TW200307686A - Pharmaceutical combination - Google Patents

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TW200307686A
TW200307686A TW092113322A TW92113322A TW200307686A TW 200307686 A TW200307686 A TW 200307686A TW 092113322 A TW092113322 A TW 092113322A TW 92113322 A TW92113322 A TW 92113322A TW 200307686 A TW200307686 A TW 200307686A
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TW
Taiwan
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aze
pab
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Application number
TW092113322A
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English (en)
Inventor
Ann-Charlotte Roth-Rosendahl
Elisabeth Svernhage
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Description

200307686 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具醫藥活性化合物之新穎組合。特定士之， 本發明係關於-種特定種類之凝血酶抑制劑或其藥學上可 接受之衍生物’與某些抗節律不齊藥氧雙㈣或其藥學上 可接受鹽之組合。 【先前技術】 心房纖維顫峰)之特徵為大體上混亂之心房電活性，其 在速率與節律兩方面均為不規則。患有从之病人，當藉由 表面ECG度量時，或在藉由導f電極記錄之電描記圖順序中 ，於〜房電活性上’未具有視覺上可識別之計時圖樣。 在AF期間，心房之規則泵送作用係被心房組織之不規則 /m亂及顏抖痙♦置換。此等痙攣可歷經不規則心搏動、 0季不舒服、眩暈及/或心狡痛。再者，心臟之無效率果 ㈣用傾向於導致相關^降低血液流量之可觀發病率。更 嚴重的是，降低心臟輸出可能會導致血液匯集在左心房， 並形成血凝塊。血凝塊，大多數來自於左心房，可逐出及 經過血流運行至器盲’例如腦部、脾臟、腎臟等。若血凝 塊運行至腦部，這可能會造成腦中風，且甚至死亡。 單單在美國，AF就影嚮估計二百萬人，其中每年診斷出 大約160,000件新病例。在美國，據估計每年μ係負責超過 70,000位中風者，且治療此等病患之花費，每年係超過% fe、。每年全世界，AF單獨之藥物治療花費據估計已超過us$ 4 84983 200307686 AF可被分類成兩種廣泛定義之組群：π瓣膜n AF與π非瓣膜 ” AF (NVAF)。於瓣膜AF中，係經歷節律不齊，此係由於一或 個心臟瓣膜之病症（例如瓣膜疾病）或機械（彌補）心臟瓣膜之 存在所致。反之，於顯著瓣膜疾病或彌補物不存在之情況 中，NVAF係歷經AF。 國際專利申請案WO 01/28992之氧雙吡啶化合物，顯示可用 於心節律不齊之治療。WO 01/28992係併於本文供參考。 WO 01/28992之申請專利範圍第1項記載著： 一種式I化合物
其中 R1表示Cb12烷基（該烷基係視情況被一或多個基團取代及 /或封端，該基團選自齒基、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(0)R5a 、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(0)XR7、-C(0)N(R8)R5d 及-S(0)2R9)，或 R1 表示-C(0)XR7、-C(0)N(R8)R5d 或-S(0)2R9 ; R5a至R5d在每一存在處係獨立表示H、烷基（此後述基 團係視情況被一或多個取代基取代及/或封端，取代基選自 -OH、鹵基、氰基、硝基、芳基及Het2)、芳基或Het3，或R5d 84983 200307686 與R8 —起表示c3_6次烷基（此次烷基係視情況被〇原子插入 ’及/或視情況被一或多個Ci-3烷基取代）； R6表示Η、Ci_6烷基（視情沉被一或多個取代基取代及/或 封端，取代基選自-OH、_基、氰基、硝基及芳基）、芳基 、-qCOR10 a、-CCOPR10 b 或-CCCONO^R10 c ; R1Ga、以⑽及““係獨立表示(^-6烷基（視情況被一或多個 取代基取代及/或封端，取代基選自-OH、_基、氰基、硝 基及芳基）、芳基，或R1Ga表示H; R7表示q i 2 基（視情況被一或多個取代基取代及/或封 端，取代基選自-OH、_基、氰基、硝基、芳基、（^_6烷氧 基及Het4); R表TF Η、Ci _i2燒基、Ci_6 氧基（該後述兩個基團係視情 況被一或多個取代基取代及/或封端，取代基選自-OH、鹵 基、氰基、硝基、Ci_4烷基及Ci_4烷氧基）、 •D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het5、-D-N(H)C(0)Rlla、-0-8(0)21112a 、-D-C(0)Rllb、-D_C(0)0R12b、-D-C(0)N(Rllc)Rlld，或{^與！^ 一起表示C3 _ 6次燒基（此次燒基係視情況被〇原子插入，及/ 或視情況被一或多個q _3燒基取代）； R1 1 a至R1 1 d係獨立表不Η、Cl - 6規基（視情況被一或多個取 代基取代及/或封端，取代基選自-OH、齒基、氰基、硝基 及芳基）、芳基，或以卜與“^一起表示C3-6次烷基； R9、R1及R12 b係獨立表示Ci - 6燒基（視情況被一或多個取 代基取代及/或封端，取代基選自-OH、函基、氰基、硝基 及芳基）或芳基； 84983 200307686 D表示直接键結或Ci-6次燒基； X表0或S， R2表示Η、鹵基、Ch烷基、-OR13、_E-N(R14)R15，或與R3 -起表 TF =0 , R3表示Η、Cb6烷基，或與r2—起表示=〇; R13 表示 Η、C! · 6 烷基、芳基、-E-Het6、-CCCOR1 6 a、_q〇pRi 6 b 或7b ;
Ri 4 表不 H、Ci - 6 燒基、·Ε·芳基、_E-Het6、-C(0)Ri 6 a、_c(〇)〇Rl 6 b 、-S(0)2R16c、-[C(0)]pN(R17a)R171^-C_)NH2 ; R15 表示 H、（V6烷基、-E-芳基或 _C(0)R16d ; R10a至Rl6d當於本文中使用時，在每一存在處係獨立表示 Q烷基（視情況被一或多個取代基取代及/或封端，取代 基選自鹵基、芳基及Het7)、芳基、Het8，或係獨 立表示H; R1 7 a與R1 7b當於本文中使用時，在每一存在處係獨立表示 烷基（視情況被一或多個取代基取代及/或封端，取 代基選自鹵基、芳基及Het9)、芳基、Het10，或一起表示c3_6 次燒基，視情況被〇原子插入； E當於本文中使用時，在每一存在處係表示直接鍵結或 Ci _4次燒基； p表示1或2 ;
Het1至Het1G係獨立表示五-至十二-員雜環族基團，含有一 或多個雜原子，選自氧、氮及/或硫，該基團係視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自-OH、酮基、自基、氰基、 84983 -9- 200307686 硝基、Ci_6烷基、Ci_6烷氧基、芳基、芳氧基、_N(Rl8a)Rl8b 、-C(0)R1 8 C、七⑼⑽ 8 d、_c(〇)N(Rl 8 e )Rl 8 f、_N(Ri 8 g )c(〇)Ri 8 h 及 _N(R18i)s(〇)2R18j ; R18a至R18j係獨立表示Cl_6烷基、芳基，或係獨 立表示Η ; Α表示直接鍵結、-J-、-j-N(Rl9)_或小〇_(其中後述兩個基團 N(R19)-或〇 -係連接至帶有R2與R3之礙原子）； B表示、-Z-N(R20)-、-N(R20)-Z_、-Z-S(0)n_、_ζ·〇_(其中後 述兩個基團Ζ係連接至帶有圮與圮之碳原子）、_n(r2q)c(〇)〇_ Z-(其中後述基團，-N(R20)係連接至帶有R2與r3之碳原子）或 -C(0)N(R 0)-(其中後述基團，-c(〇)係連接至帶有R2與R3之碳 原子）； J表不C^6次烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自-OH、鹵基及胺基； Z表示直接鍵結或（^_4次烷基； η表示〇、1或2 ; R19與R2G係獨立表示Η或烷基； G表示CH或N ; R4表示一或多個選用取代基，選自-0H、氰基、鹵基、硝 基、烷基（視情況被_N⑻C(〇)〇R21a封端）、Ci6烷氧基、 -N(R22a)R22b、-C(0)R22c、-C(0)0R22d、-C(0)N(R22e)R22f、 -N(R2 2 g )C(0)R2 2 h、-N(R2 21 )C(0)N(R2 2 】)R2 2 k、-N(R2 2 m )S(0)2 R21 b 、-S(0)2R21c及 / 或-〇S(〇)2R21d ; R2la至R2id係獨立表示Ci6烷基； 84983 -10- 200307686 或一起表示c3 _ 6次燒 及 R22a與R22b係獨立表示H、〔Μ燒基 基’而造成四-至七-員含氮環； R22(^R22m係獨立表示烷基 R 土 R 6係獨立表示η或Ci _ 3燒基； 其中各万基與方氧基’除非另有指明，否則係視情況經取 代； 其條件是 ⑻化合物不為： 3,7-二苯甲醯基-9-氧-3,7-二氮雙環并[3·31]壬烷； ⑼當Α表示-J_n(R19)-或-J-0-時，則： ①J不表示C!次烷基；且 ⑼當R2與R3不一起表示=〇時，表示·N(R2〇)_、_n(r2〇) Z-(其中後述基團N(R2〇)係連接至帶有^與反3之碳原子）、 -S(0)n-、-〇-或-N(R20)C(O)O-Z_;及 (c)當 R2表示 _〇Rl3 4_N(R14)(R15)時，則： ①A不表示-J-l^R1 9 )·或-J_〇·;且 ⑼B不表示-N(R2〇)-、-N(R2〇>Z·(其中後述基團N(R2〇)係連 接至帶有 R2 與 R3 之碳原子）、_S(0)n_、_〇_ 或·N(R2〇)c(〇)〇_z_; 或其藥學上可接受之衍生物。 此定義將在後文稱為如WO01/28992之申請專利範圍第1項 中所足義之化合物。Π其藥學上可接受之衍生物I，之定義， 為在WO 01/28992中所使用者，現在重複該定義。藥學上可接 受之衍生物包括鹽與溶劑合物。可指出之鹽包括酸加成鹽 。可指出之特定鹽包括芳基磺酸鹽，譬如甲苯磺酸鹽，且 84983 -11 - 200307686 尤其疋苯磺酸鹽。可指出之溶劑合物包括水合物，譬如本 發明化合物之單水合物。 藥學上可接受之衍生物，在氧雙吡啶或（當G表示贝時）吡 哫基氮上，亦包括C^4烷基四級銨鹽與协氧化物，其條件是 ，當N-氧化物存在時： 無 Het (Het1，Het2，Het3，Het4，Het5，Het6，Het7，Het8，Het9 及 Het10) ^ 未被乳化之S-原子；及/或 當B表示-Z-S(0)n-時，η不表示〇。 本發明化合物可顯示互變異構現象。所有互變異構形式及 其混合物，均包含在本發明之範圍内。 WO 01/28992之申請專利範圍第34項，係提供化合物清單， 如下述 化合物係為： 4_{2-[7-(3,3·二甲基-2_酮基丁基）_9氧 _3,7_二氮雙環并[3.3.1]壬 _3_ 基]乙基}苯甲腈； 7-[4-(4-氰基苯基）-4-(3,4-二甲氧基苯氧基）丁基•乙基斗氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬烷-3-羧醯胺； 4-({3_[7-(3,3-二甲基-2-酮基丁基）_9_氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]丙基}胺基）苯甲腈； 4-{3-[7-(4•氟基苄基）·9-氧_3,7_二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]_2_羥基 丙氧基}苯甲腈； 4-(2-{7-[2-(4-甲氧苯基）_2_酮基乙基]斗氧-3,7-二氮雙環并[3·3·1] 壬-3-基}乙氧基）苯甲腈； 4-[((2S)-2-胺基-3-(7-[2-(1Η_吡咯-1_基）乙基]冬氧_3,7_二氮雙環并_ 84983 -12- 200307686 [3·3·1]壬-3-基}丙基）氧基]苯甲赌； 2·{7-[3-(4-氰基苯胺基）丙基]-9-氧_3,7_二氮雙環并[3.3.1]·壬-3-基} 乙基胺基甲酸第三-丁酯； 2-{7-[4-(4-氰基苯基）丁基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]-壬-3-基} 乙基胺基甲酸第三-丁酯； 2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基）-2-經丙基]冬氧_3,7_二氮雙環并 [3.3.1]壬-3-基}乙基胺基甲酸第三· 丁酿； 4-(2_{7-[4-(4·吡啶基）丁基]-9-氧-3,7_二氮雙環并[3.3.1]壬-3_基}乙 氧基）苯甲腈； 2-{7-[4-(4-吡啶基）丁基]_9-氧_3,7_二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基}乙基 胺基甲酸第三-丁酯； 4-{3-[7-(3,3_二甲基-2-酮基丁基）斗氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3_ 基]-2-羥基丙氧基}苯甲腈； 4-{3-[7-(3,4-二甲氧苯乙基）_9_氧_3,7_二氮雙環并[3 3 η壬-3_基]_ 2邊基丙氧基}苯甲腈； 4-{2-[7-(3,3_二甲基-2-酮基丁基）·9-氧·3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬 _3- 基]乙氧基}苯甲腈； 4-({3-[7-(丁基磺醯基）冬氧-3,7-二氮雙環并[3 31]壬_3_基]丙基卜 胺基）苯甲腈； 4_({3-[7-(3,4-二甲氧苯乙基）斗氧-3,7二氮雙環并[3_31]壬_3_基] 丙基}胺基）苯甲腈； 4-[4_[7-(丁基磺醯基）_9_氧·3,7^氮雙環并[3 31]壬_3•基]W· 二甲氧基苯氧基）丁基;1苯甲腈； 4-{1·(3,4-二甲氧基苯氧基）冰[7_(3，>二甲基_2_酮基丁基）_9•氧-84983 -13- 200307686 3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬_3_基]丁基}苯甲腈； 4-[4-[7_(3,4_二甲氧苯乙基)_9_氧_3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]小 (3,4-二甲氧基苯氧基）丁基]苯甲腈； 7-[3-(4-氰基苯氧基）-2-羥丙基-氧-3,7-二氮雙環并|；3.3.1]壬烷_ 3-羧酸2-(4_乙醯基小六氫吡畊基）乙酿； 7-[3_(4_氰基苯氧基）-2_羥丙基]_N-乙基_9_氧_3,7_二氮雙環并_ [3.3.1]壬烷-3-羧醯胺； 4_{3·[7_(丁基磺醯基）-9-氧-3,7_二氮雙環并[3.3.1]壬-3_基]-2-輕基 -丙氧基}苯甲腈； 7-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]斗氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬烷-3-羧 酸2_(4_乙酿基小六氫外卜井基）乙酯； 7-[2-(4_氰基苯氧基）乙基]乙基_9_氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]-壬 烷-3-羧醯胺； 4-{2-[7·(丁基磺醯基）_9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]乙氧基 卜苯甲腈； 4-{2-[7_(3,4-二甲氧苯乙基）-9-氧-3,7·二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基] 乙氧基}苯甲腈； 7-[3_(4-氰基苯胺基）丙基]_9-氧_3,7_二氮雙環并[3.3.1]壬烷-3-羧 酸2-(4_乙醯基小六氫吡畊基）乙酯； 7-[3-(4-氰基苯胺基）丙基]-Ν·乙基-9·氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]-壬 坑-3-叛酸胺； 7-[4-(4-氰基苯基）-4·(3,4-二甲氧基-苯氧基）丁基]-9-氧-3,7-二氮 雙$衣并[3.3.1]壬燒·3-竣酸2-(4_乙驢基-1-7Τ氮峨ρ井基）乙酉旨； 4-{3-[7-(%丙基甲基)-9-氧_3,7_二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]_2-藉基 84983 -14- 200307686 丙氧基}苯甲腈； 4-(3-{7-[2-(2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸圜烯各基>2_酮基乙基]_9_氧 _3,7_二氮雙環并[3.3.1]壬_3_基卜2_幾基丙氧基）苯甲腈； 4-(3-{7-[3-(4·乙醯基-1-六氫吡畊基）丙基]冬氧·3,7-二氮雙環并 [3.3.1]壬-3-基}-2-幾基丙氧基）苯甲赌； 2_{7-[3-(4-氰基苯氧基丙基]_9_氧_3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬- 3-基}-N-異丙基乙酿胺； 4-(3_{7·[3_(乙基磺醯基）丙基]冬氧_3,7_二氮雙環并[3 31]壬士基 }-2邊基丙氧基）苯甲腈； 4-(2-羥基-3-{7-[2·(2-甲氧基乙氧基）乙基]冬氧_3,7_二氮雙環并_ [3·3·1]壬-3-基}丙氧基）苯甲腈； 4-(2-羥基·3-{7-[2-(4-甲氧苯基）-2-酮基乙基]冬氧_3,7_二氮雙環 并[3.3.1]壬-3-基}丙氧基）苯甲腈； 4-({3_[7-(環丙基甲基）_9-氧-3,7-二氮雙環并[3·3·1]壬_3·基]丙基} 胺基）苯甲腈； 4-[(3_{7-[2-(2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸圜晞_6_基）_2_酮基乙基]冬 氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基}丙基）胺基]苯甲腈； 4-[(3-{7-[2-(4-甲基-1，3_峰唑-5·基）乙基]-9_氧_3,7-二氮雙環并- Ρ.3.1]壬-3-基}丙基）胺基]苯甲腈； 4·[(3-{7-[3-(4-乙醯基-1-六氫ρ比呼基）丙基]_9_氧_3,7-二氮雙環并 Ρ.3.1]壬-3-基}丙基）胺基]苯甲腈； 2_{7_[3-(4-氰基苯胺基）丙基]-9_氧-3,7_二氮雙環并[3.3.1]壬-3_基 }-Ν-異丙基乙醯胺； 4-[(3-{7-[3-(乙基磺醯基）丙基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3- 84983 -15- 200307686 基卜丙基)胺基]苯甲腈； 4-[(3-{7-[2_(2_甲氧基乙氧基）乙基]_9_氧-3,7_二氮雙環并[3 31]壬 -3-基}丙基）胺基]苯甲赌； 4-({3-[7-(4-氟基苄基)冬氧_3,7-二氮雙環并[3·3·1]壬-3·基]丙基}-胺基）苯甲腈； 4-[(3-{7-[2-(4-甲氧苯基）_2_酮基乙基]_9_氧-3,7-二氮雙環并 [3·3_1]-壬-3-基}丙基）胺基]苯甲腈； 4-{2-[7-(環丙基甲基）冬氧-3,7_二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]-乙氧 基}苯甲腈； 4-(2_{7-[2-(2,3-二氫_1，4_苯并二氧陸圜烯_6_基）-2-酮基乙基]-9-氧 -3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基}乙氧基）苯甲腈； 4-(2-{7_[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基）乙基]-9-氧·3,7-二氮雙環并 [3·3·1]-壬_3_基}乙氧基）苯甲腈； 4-(2-{7-[3-(4-乙醯基-1-六氫外井基）丙基]_9_氧-3,7-二氮雙環并 [3·3·1]-壬-3-基}乙氧基）苯甲赌； 2_{7-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]_9_氧·3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基 異丙基乙醒胺； 4-(2_{7-[3_(乙基磺醯基）丙基]_9_氧-3,7-二氮雙環并[3·3·1]壬-3-基 }-乙氧基）苯甲腈； 4-(2-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]斗氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基}乙氧基）苯甲腈； 4-{2-[7·(4_氟基苄基)_9·氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]乙氧基} 苯甲腈； 4-({3-[7-(3,3-二甲基-2-酮基丁基）-9-氧-3,7-二氮雙環并[3·3·1]壬- 84983 -16- 200307686 3-基]丙基}磺醯基）苯甲腈； 4-({3-[7_(環丙基甲基）-9-氧-3,7_二氮雙環并[3.3.1]壬-3·基]丙基} 磺醯基）苯甲腈； 4_[(3_{7_[2-(2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸圜晞-6-基）-2-酮基乙基]-9-氧_3,7_二氮雙環并|；3.3·1]壬-3-基}丙基）績酸基]苯甲腈； 4-[(3-{7-[2-(4-甲基-1，3-魂吃-5-基）乙基]-9-氧-3,7-二氮雙環并 Ρ.3.1]壬-3-基}丙基）磺醯基]苯甲腈； 4-[(3-{7-[3-(4-乙縫基_1_六氫ρ比ρ井基）丙基]_9•氧-3,7-二氮雙環并 [3.3.1]·壬-3-基}丙基)磺醯基]苯甲腈； 2_(7-{3-[(4-氰基苯基）績醯基]丙基}_9_氧-3,7-二氮雙環并[3·3·1]_ 壬-3-基）-Ν-異丙基乙酸胺； 4-[(3-{7_[3-(乙基磺醯基）丙基]-9-氧_3,7_二氮雙環并[3.3.1]壬-3- 基卜丙基）橫醯基]苯甲腈； 4-[(3-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬 -3-基}丙基)續醯基]苯甲腈； 4-({3-[7-(4-氟基爷基）_9_氧-3,7·二氮雙環并[3.3.1]壬-3_基]丙基}-磺醯基）苯甲腈； 4-[(3-{7-[2-(4-甲氧苯基）-2-酮基乙基]-9-氧-3,7-二氮雙環并 [3·3·1]_壬_3-基}丙基）績醯基]苯甲腈； 4-[(3-{7-[2-(4_氟苯基）-2-酮基乙基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬 •3_基}丙基)胺基]苯甲腈； 4-(2-{7-[2-(4·氟苯基）_2_酮基乙基]_9·氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬- 3-基}乙氧基）苯甲腈； 4-{2-[7-(四氫-2Η-哌喃-2-基甲基)斗氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]-壬- 84983 -17- 200307686 3-基]乙氧基}苯甲赌； 4-(3·{7-[2-(4-氟苯基）-2-酮基乙基]也 3-基}-2-經基丙氧基）苯甲腈； 4-{2_羥基-3-[7_(四氳-2Η-哌喃丨基甲基外氧_3,7_ [3.3.1]壬-3-基]丙氧基}苯甲腈； 4-({3-[7-(2-氟基-3,3_二甲基 丁基）_9_氧 _3 7 3-基]丙基}胺基）苯甲腈； 4-({3-[7-(2-羥基 _3,3-二甲基 丁基）_9_氧 _3,7 3-基]丙基}胺基）苯甲腈； 4-({3_[7-(3,3_二甲基 丁基）_9_氧 _3,7_二 基}胺基）苯甲腈； 氧_3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬- 氮-雙環并 氮雙環并[3.3.1]壬 氮雙環并Ρ.3.1]壬 氮雙環并[3.3.1]壬_3-基]-丙 4-({3-[7-(2-嗣基丙基>9_氧_3,7_二氮雙環并[3·3 ^壬冬基]丙基卜 胺基）苯甲腈； 4仰-[3-(4-氰基苯胺基）丙基]冬氧π:氮雙環并印阳各 基}乙氧基）苯甲腈； 4-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]_9_氧_3,7_二氮雙環并[3 31]壬j 基}乙氧基）苯甲腈； 4-(2-{7·[2-(4-氰基苯氧基）乙基]斗氧办二氮雙環并[3 3壬！ 基}乙基）苯甲腈； 4 {4 [7 (3,3·一甲基-2-酮S 丁基）冬氧_3,7二氮雙環并[3·3 ΐ]壬士 基]-丁基}苯甲腈； 4-{2仰苯氧基乙基）冬氧办二氮雙環并[3·3•巧壬各基]乙氧 基}-苯甲腈； 2 {7 [2 (4氰基苯氧基）乙基]斗氧-3,7_二氮雙環并[m]壬各基 84983 -18- 200307686 }-N，N-二乙基乙酸胺； 4-[(3-{7·[4-(4-氟苯基）_4_酮基 丁基]-9_氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬 -3-基}丙基）胺基]苯甲腈； 4-({7-[3普氰基笨胺基）丙基]_9_氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基} 甲基）苯甲腈； 4-{2_[7-(2,4-二氟苄基）-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]-乙氧 基}苯甲腈； 4-[(3_{7-[4-(二氟甲氧基）爷基]_9-氧_3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基}丙基)胺基]苯甲腈； 4-[(3-{7-[2-(1Η-吡哈-1-基）乙基]斗氧·3,7·二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基}-丙基)胺基]苯甲腈； 4-[(3·{7-[3-(4-溴苯基）-3-酮基丙基]_9_氧_3,7_二氮雙環并[3.3.1]壬 -3_基}丙基）胺基]苯甲腈； 4-{2-[7-(2,2_二氟乙基）-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]乙氧 基}-苯甲赌； 4-({3_[7-(2-苯氧基乙基)-9-氧_3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬·3_基]丙基 }-胺基）苯甲腈； 4-(2·{7-[2-(1Η-吡咯-1-基）乙基]_9_氧 _3,7_二氮雙環并[3·3·1]壬·3·基 }-乙氧基）苯甲腈； 4-[((2S)-3-{7-[(2S)_3-(4-氰基苯氧基 >2-幾丙基;]_9_氧-3,7-二氮雙環 并[3·3·1]壬-3-基}-2-經丙基）氧基]苯甲腈； 4-[((2S)-2-經基-3-{7·[2-(1Η-吡咯-1-基）乙基]冬氧_3,7-二氮雙環并 -[3.3.1]壬-3-基}丙基）氧基]苯甲腈； 4-{2_[7-(3,3-二甲基_2_酮基丁基)斗氧_3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3- 84983 -19- 200307686 基]-乙氧基}間苯二腈； 4_(2-{7-[2-(4-甲氧苯基）-2-g同基乙基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3_3·1]-壬_3_基}乙氧基）間苯二腈； 4-(2-{7_[2-(1Η-吡咯-1-基）乙基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基 }乙氧基）間苯二腈； 2-{7-[2-(2,4-二氰基苯氧基）乙基]斗氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬- 3-基}乙基胺基甲酸第三-丁酯； 4_({(2S)-2-胺基-3_[7-(3,3-二甲基-2-酮基丁基）冬氧-3,7-二氮雙環 并-[3·3·1]壬-3·基]丙基}氧基）苯甲腈； 4-[((2S)-2·胺基-3-{7-[2-(4-甲氧苯基）-2酮基乙基]_9_氧-3,7_二氮-雙壤并[3.3.1]壬-3-基}丙基）氧基]苯甲赌； 4-{3-[7-(3,3·二甲基-2-酮基丁基）冬氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]-丙氧基}苯甲腈； 4-(3-{7-[2-(4-氟苯基）-2·酮基乙基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基}丙氧基）苯甲腈； 4-(3-{7-[2-(1Η-吡咯小基）乙基]_9_氧_3,7_二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基 }-丙氧基）苯甲腈； 4-(4-{7-[2-(111_吡咯小基）乙基]_9_氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬_3_基 卜丁基）苯甲腈； 4-{[(2S)-3-(7-{2-[4-(第三-丁氧基）苯氧基]乙基卜9_氧_3,7_二氮雙 環并-[3.3.1]壬-3-基）-2-經丙基]氧基}苯甲腈； 4-[((2S)-3-{7_!>(3,5_二甲基-1H-吡唑小基）乙基]_9-氧 _3,7_二氮·雙 環并[3.3.1]壬_3_基卜2-羥丙基）氧基]苯甲腈； 4-{3·[7-(咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲基）-9-氧-3,7·二氮雙環并 84983 -20- 200307686 [3·3·1]-壬_3_基]丙氧基}苯甲腈； 4-{3-[7-(2-苯氧基乙基>9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]丙氧 基卜苯甲腈； 4-(3-{7_[2-(3,5-二甲基_1Η·吡唑-1-基）乙基]-9-氧-3,7-二氮雙環并-[3_3_1]壬-3-基}丙氧基）苯甲腈； 4-({3-[7-(咪唑并[i，2-a]吡啶-2-基甲基）-9-氧-3,7-二氮雙環并- [3.3.1] 壬-3-基]丙基}胺基）苯甲腈； 4-({3-[7-(2,4_二氟苄基)_9_氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]-丙基} 胺基）苯甲腈； 4-{[3_(7-{2-[4-(第三-丁氧基）苯氧基]乙基}_9_氧-3,7-二氮雙環并 [3.3.1] 壬-3·基）丙基]胺基}苯甲腈； 4-{2-[7-(咪唑并[l，2-a]吡啶-2·基甲基）冬氧-3,7-二氮雙環并 [3·3·1]-壬-3-基]乙氧基}苯甲腈； 2-{7-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基} 乙基胺基甲酸第三·丁酯； 4-{[3<7·{2-[4-(第三-丁氧基）苯氧基]乙基卜9-氧-3,7-二氮雙環并 卩.3.1]壬-3-基）丙基]磺醯基}苯甲腈； 4-[(3-{7-[2-(3,5·二甲基-1Η-吡唑-1-基）乙基]-9-氧-3,7-二氮雙環并_ Ρ.3.1]壬-3-基}丙基）磺醯基]苯甲腈； 4·({3-[7-(2,4-二氟苄基)-9-氧 _3,7_二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基 >丙基} 磺醯基）苯甲腈； 4-{2-[7-(咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲基）冬氧-3,7-二氮雙環并 [3.3.1] -壬-3-基]乙氧基}間私二月青； 4-[2-(7-{2-[4-(第三-丁氧基）苯氧基]乙基}冬氧_3,7_二氮雙環并 84983 -21 - 200307686 1：3·3·1]-壬各基）乙氧基]間苯二腈； 4-(2-{7-[2-(3,5-二甲基-1Η-吡唑小基）乙基];氧-3,7-二氮雙環并_ [3·3·1]壬-3_基}乙氧基）間苯二腈； 4-(4-{7·[2-(1Η-咪峻-4-基）乙基]斗氧_3,7—二氮雙環并壬各基} 丁基）苯甲腈； 4-{4-[7-(咪唆并[l，2-a]峨淀-2-基甲基）-9-氧-3,7-二氮雙環并 [3.3.1] -壬-3-基]丁基}苯甲月膏； 4-{4-[7·(2-苯氧基乙基）冬氧_3,7-二氮雙環并[3·3·ι]壬_3_基]丁基 }-苯甲腈； 4-(4-{7·[2-(3,5-二甲基-1Η-峨 基）乙基]_9-氧 _3,7-二氮雙環并- [3.3.1] 壬-3-基}丁基）苯甲腈； 4-[3-(7-{2-酮基-2-[4-(1_四氫吡咯基）苯基]乙基卜9-氧_3,7_二氮雙 環并-[3·3·1]壬_3_基）丙氧基]苯甲腈； 4-(3-{7-[2-(4-务木基）-2•酮基乙基]冬氧_3,7-二氮雙環并[3.3.1]-士 -3-基}丙氧基）苯甲腈； 4-(3-{7·[2-(4-甲基苯基）-2-酮基乙基]冬氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]- 壬各基}丙氧基）苯甲腈； 4-(3-{7-[2-(4-甲氧苯基）-2-酮基乙基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]- 壬各基}丙氧基）苯甲腈； 4-(3-{7_[2-(2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸圜烯各基>2-酮基乙基]冬氧 -3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基}丙氧基）苯甲腈； 4-(2-{7-[2-(2,6-二甲基苯氧基）-1-甲基乙基]斗氧_3,7_二氮雙環并 -[3.3.1]壬-3-基}乙氧基）苯甲月青； 4-(3-{7-[2-酮基-2·(3-酮基-3,4-二氫-2Η_1，4-苯并 口咢喷-6-基）乙基]- 84983 -22- 200307686 9-氧-3,7-二氮雙環并_3_基}丙氧基）苯甲腈； 2-{7-[3-(4_氰基苯氧基）丙基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3_1]-壬-3_基} 乙基胺基甲酸第三-丁酯； N-(第三丁基)-Ν，-(2·{7-[3·(4_氰基苯氧基）丙基]-9-氧_3,7_二氮雙_ 環[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲； 2-({7_[2-(4_氰基苯氧基）乙基]_9-氧_3,7_二氮雙環并[3.3.1]-壬_3- 基}甲基）-1-四氫吡咯羧酸第三-丁酯； 4·{[3-(7-苄基-9-氧·3,7-二氮雙環并[3·3·1]壬·3·基）丙基]胺基}-苯 甲腈； 4-[(3-{7_[3-(4-氰基苯胺基）丙基]-9-氧-3,7_二氮雙環并[3.3.1]壬！ 基}丙基)胺基]苯甲腈； 2-{7-[2-(4-硝基苯氧基）乙基]-9-氧-3,7-二氮雙環并|；3·3_1]-壬-3-基} 乙基胺基甲酸第三· 丁酉旨（m/z=437); 2-[7-(2-{4-[(甲磺醯基）胺基]苯氧基}乙基）冬氧·3,7_二氮雙環并 [3.3.1]壬-3·基]乙基胺基甲酸第三-丁酯； 2-{7-[2_(4·胺基苯氧基）乙基]-9-氧-3,7_二氮雙環并[3·3·1]壬-3-基} 乙基胺基甲酸第三-丁酯； 4-({3-[7-(苯磺醯基）_9氧_3,7_二氮雙環并[3.3.1]壬_3_基]丙基}胺 基）苯甲腈；或 4-({3_[7-(3,3_二甲基-2-酮基丁基）-9_氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]丙基}胺基）苯甲醯胺。 如WO 01/28992中所定義之化合物及包括此等化合物之藥學 上可接受衍生物之此清單，將於後文被稱為WO 01/28992之申 睛專利範圍第34項之化合物。 84983 -23- 200307686 PCT/SE02/00724揭示下列化合物之經修正釋出配方，其係描 述於 WO 01/28992 中： (&)4_({3-[7-(3,3-二甲基-2-酮基丁基）_9_氧_3,7-二氮雙環并[3.3.1] 壬_3_基]丙基}胺基）苯甲腈：
該化合物係於後文稱為化合物A。化合物a係詳細地揭示於 WO 01/28992中，呈自由態鹼形式及呈苯磺酸鹽形式； (b) 2-{7-[3-(4-氰基苯胺基）丙基]-9_氧_3,7-二氮雙環并-[3.3.1]壬-3-基}乙基胺基甲酸第三-丁酿··
呈自由態鹼形式，該化合物係於後文稱為化合物B ; (c) 2-{7-[4-(4-氰基苯基）丁基]冬氧-3,7_二氮雙環并_[3.3.1；^ _3_基} 乙基胺基甲酸第三-丁酯： 84983 -24- 200307686
•，及 氮雙環并 呈自由態鹼形式，該化合物係於後文稱為化合物c (d) 2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基）-2-羥丙基]斗氧_3,7_二 [3·3·1]壬-3-基}乙基胺基甲酸第三-丁酯：
呈自由態鹼形式，該化合物係於後文稱為化合物D。 目前對於AF之藥物療法，包括抗節律不齊藥物，其投藥 目的疋為再建互及保持正常心搏動或為控制心跳速率，及 抗凝血劑及/或溶解血栓藥物，其投藥目的是為預防血栓性 插塞及/或腦中風。 凝血為一系列複雜酵素反應之結果。在此系列反應中，最 終步騾之一為酵素原凝血酶原轉化成活性酵素凝血酶。 已知凝血酶在凝血中係扮演一項中樞角色。其會使血小板 活化，導致血小板凝集，使血纖維蛋白原轉化成纖維蛋白 84983 -25- 200307686 早m ’其會自然地聚合成纖維蛋白聚合體，以及使因子Xu! ’舌化其依次會使聚合體父聯’以形成不溶性纖維蛋白。 再者，凝血酶會使因子V與因子VIII活化，導致凝血酶自凝 血酶原之’’正反饋”發生。 國際專利申請案PCT/SE01/02657揭示下式抑制凝血酶之化合物
其中
Ra 表示·ΟΗ 或-CH2 OH ; R1表示至少一個選用之_基取代基； R2表示一或兩個C!_3烷氧基取代基，其中取代基之烷基部份 本身係被一或多個氟基取代基取代（意即R2表示一或兩個氟 基烷氧基（Ci-3)基團）； Y 表示-CH2-或-(CH2)2_;及 R3表示式I(i)或I⑻結構片段：
X§-X4 NH R4
Ki) 其中 R4表示Η或一或多個氟基取代基；且 84983 -26- 200307686 X1、X2、X3及X4之一或兩個係表示-N-，而其他係表示-CH-， 或其在申請專利範圍第1項中之藥學上可接受之衍生物。此 種化合物係於後文稱為PCT/SE01/02657之申請專利範圍第1項 之化合物。 PCT/SE01/02657之申請專利範圍第20項係揭示下列化合物： Ph(3-Cl)(5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab ；
Ph(3-Cl)(5-OCF3 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab ；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2 HS)CH(CH2 0H)C(0)-Aze-Pab ；
Ph(3-Cl)(5-OCF3 HS)CH(CH2 0H)C(0)-Aze-Pab ； Ph(3-OCHF2HR)CH(OH)-CO-Aze-Pab ； Ph(3-OCF3HR)CH(OH)-CO-Aze-Pab ；
Ph(3-Cl)(5-OCH2 CF3 MR)CH(OH)C(0)-Aze-Pab ;
Ph(3-Cl)(5-OCH2 CHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab ；
Ph(3-Cl)(5-OCH2 F)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab ；
Ph(3-Cl)(5-OCH2 CH2 F)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab ；
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2 F)2 HR)CH(OH)C(0)-Aze-Pab ;
Ph(3-F)(5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab ；
Ph(3-Br)(5-OCH2 F)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab ；
Ph(3-Br)(5-OCHF2 HR)CH(OH)C(0)-Aze-Pab ;
Ph(3-Cl，5-OCHF2 HR)CH(OH)C(0)-Pro-Pab ;
Ph(3_Cl，5-OCHF2 )-(R)CH(OH)C(0)-Aze-NH-CH2 -((2-甲脒基)-5-吡啶基）； Ph(3-Cl，5-OCHF2 MR)CH(OH)C(0)-Aze-NH-CH2 -((5-甲脒基)-2-嘧啶基）； Ph(3-Cl，5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(3-F);
Ph(3-Cl，5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(2,6-diF); 84983 -27- 200307686
Ph(3-Cl?5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(2?5-diF)； Ph(3-Cl)(5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Et)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0nPr)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0iPr)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0cBu)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0H)； Ph(3-Cl)(5-0CHF2HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(C00c戊基）； Ph(3-Cl)(5-OCHF2 )-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(Z);
Ph(3-Cl)(5-OCF3 HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)； Ph(3-Cl)(5-0CF3HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0CH2-3-(5-Me-異嘮唑））； Ph(3-Cl)(5_0CF3HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0CH2-3-口比啶）； Ph(3-Cl)(5-OCF3 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0iBu)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Et)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3 )-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OBn)； Ph(3-Cl)(5-0CF3)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0c己基）；
Ph(3-Cl)(5-OCF3 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0cBu)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0CH2 CH2 OPh(3-CF3))； Ph(3-Cl)(5-OCF3 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Bn(4-Cl))； Ph(3-Cl)(5-OCF3 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Bn(3-Me0))； Ph(3-Cl)(5-OCF3 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Bn(2-Br))； Ph(3-Cl)(5-OCF3 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Bn(4-Me))； Ph(3-Cl)(5-0CF3HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0-4-庚基）； Ph(3-Cl)(5-OCF3 )-(S)CH(CHZ0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)； 84983 -28- 200307686
Ph(3-Cl)(5-OCH2 CF3 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)；
Ph(3-Cl)(5-OCH2 CHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)；
Ph(3-Cl)(5-OCH2 F)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me);
Ph(3-Cl)(5-OCH2 CH2 F)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)； Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2 F)2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)； Ph(3-F)(5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)；
Ph(3-Br)(5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)；
Ph(3-Cl，5-OCH2 CHF2 HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0H);
Ph(3-Cl55-OCH2 CH2 F)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0H)；
Ph(3-Cl，5-OCHF2 HR)CH(OH)C(0)-Pro-Pab(OMe); ?11(3_(^1，5_00^2)-(11)0：11(011)(：(0)_八261<[11-012_((2-甲氧基-甲脒基）-5-外匕淀基）；
Ph(3-Cl，5-0CHF2KR)CH(0H)C(0)-Aze-NH-CH2-((5-甲氧基-甲脒基）-2-嘧啶基）；
Ph(3-Cl，5-OCHF2HR)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(2,6-diF)(OMe);或 Ph(3-Cl，5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(2,5-diF)(0Me)。 此種化合物及此等化合物之藥學上可接受之衍生物，係於 後文稱為PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第20項之化合物。 下列化合物係表示PCT/SE01/02657之申請專利範圍第20項化 合物之子集1 :
Ph(3-Cl)(5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(0Me)；
Ph(3-Cl)(5-OCHF2 )-(R)CH(OH)C(〇HS)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe); Ph(3-Cl)(5-OCH2 CH2 FHR)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(0Me)； Ph(3-Cl)(5-OCHF2 )-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab ； 84983 -29- 200307686
Ph(3-a)(5-OCHF2 HR)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(0H);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-diF); Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2FHR)CH(OH)C(〇HS)Aze-Pab ;或 Ph(3-Cl)(5-OCH2 CH2 F)-(R)CH(OH)C(〇HS)Aze-Pab(OH)。 下列化合物表示PCT/SE01/02657之申請專利範圍第20項化合 物之子集2 :
Ph(3-Cl)(5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(2?6-diF)(0Me)； Ph(3-Cl)(5-0CH2CH2FMR)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(0Me);或 φ
Ph(3-Cl)(5-OCHF2 。 下列化合物表示PCT/SE01/02657之申請專利範圍第20項化合 物之子集3 :
Ph(3-Cl)(5-OCHF2 )-(R)CH(OH)C(〇HS)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe)。 得自任一子集1、2及3之化合物，與化合物A、B、C或D 之組合，係為本發明之特定組合。 PCT/SE01/02657中之π藥學上可接受之衍生物π —詞，係包括 藥學上可接受之鹽（例如酸加成鹽）。 _ 在PCT/SE01/02657中，式I化合物之藥學上可接受之衍生物 ，亦包括式I化合物之"經保護”衍生物及/或充作前體藥物 之化合物。 可指出之可充作式I化合物前體藥物之化合物，係包括式la 化合物，
84983 -30- 200307686 其中R3a表示式I(iii)或I(iv)結構片段： N一 R、
N—R'
XFX, NH0 R4 l(iii) I(iv) 其中R5表示OR6或C(0)0R7 ; R6表示H、基、C!-3燒基芳基或Ci_3燒氧基芳基（其中 後述兩基團之烷基部份，係視情況被一或多個氧原子插入 ，而其中後述兩基團之芳基部份係視情況被一或多個取代 基取代，取代基選自i基、苯基、甲基或甲氧基，此後述 三個基團亦視情況被一或多個||基取代基取代）； R7表示C1 -1 0烷基（此後述基團係視情況被一或多個氧原子插 入）’或燒基芳基或烷氧基芳基（其中後述兩基團之 ’元基邵份’係視情況被一或多個氧原子插入，而其中後述 兩基團之芳基部份係視情況被一或多個取代基取代，取代 k自ώ基木基、甲基或甲氧基，此後述三個基團亦視 情況被一或多個_基取代基取代）；及
Ra、R1、R2、γ、R4、Χι、χ2、χ3及χ4均如前文定義， 及其藥學上可接受之衍生物。 式la化合物之”藥學上可接受之衍生物，，一 _，包括藥學上 可接受之鹽（例如酸加成鹽）。 术 、在式I(ni)與I(iv)片段中，於键結上之波狀線，係 之鍵結位置。 、 特定言之，本發明化合物係為凝血酶之有效抑制劑，無論 84983 -31- 200307686 是本身及/或(例如在前體藥物之情況中)在投藥後經代謝以 形成凝血酶之有效抑制劑，例如其可在下文所述之試驗中 証實。 所謂”凝血酶抑制劑之前體藥物"’係包括在口服或非經腸 投藥後（參閱，例如下文試驗E)，或者，於肝臟微粒體存在 下，在培養後（參閱，例如下文試驗G)，以實驗上可測得之 量，及在敎時間（例如W小時）内，會形成凝血酶抑制劑 之化合物。 但是，應該會得利於抗凝血劑治療之患有处之病人中， 據估計只有40%確實如此，這是由於伴隨著現有治療藥品之 危險所致。这亦包括病患之抗凝血劑治療係併用心臟轉向 術（電或化學）者。特定言之，在目前可採用之口服抗凝血 劑中，哇華靈（warfarin)( —種維生素κ拮抗劑）帶有出血之危 險，且必須不斷之實驗室控制。矣隹生素£枯&劑亦紐實與其 他藥物及某些食品（例如富含維生素&者）交互作用之值得注 意之危險，且其使用需要監測病患之血液凝固狀態。含有 乙醯柳酸（破壞血小板劑）之藥物，亦帶有出血之危險。血 液凝固為涉及止血（意即防止血液從受傷血管流失）與血栓 形成（意即在血管中形成血凝塊，有時會導致血管阻塞）之 關鍵過程。 仍然需要抗節律不齊藥物與抗凝血劑藥物之組合，其比現 行療法具有較少副作用，且將促進此種組合使用於較高百 刀比之AF病患中，因此降低此病患組群中之發病率與死亡 率。 84983 -32- 200307686 上文指出之文件均未揭示或指出PCT/SE01/02657中之申請專 利範圍第1項之化合物，搭配如WO 01/28992之申請專利範圍 第1項中所定義化合物之投藥。令人驚訝的是，只有此種組 合之投藥才會導致令人意外之有利作用。 【發明内容】 根據本發明之第一方面，係提供一種組合產物，其包含： (1) PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第1項之化合物； 與 (2) 如WO 01/28992之申請專利範圍第1項中所定義之化合物。 根據本發明之第二方面，係提供一種組合產物，其包含： (1) PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第20項之化合物； 與 (2) WO 01/28992之申請專利範圍第34項之化合物。 根據本發明之第三方面，係提供一種組合產物，其包含： (1) PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第20項之化合物； 與 (2) ⑻ 4-({3-[7-(3,3-二甲基 _2_酮基丁基）_9_氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1] 壬-3-基]丙基}胺基）苯甲腈：
84983 -33- 200307686 該化合物係於後文稱為化合物A，或其藥學上可接受之瞒· 或 (b)2-{7-[3-(4_氰基苯胺基）丙基]-9-氧_3,7-二氮雙環并_[3·3.ι]壬-3 基}乙基胺基甲酸第三·丁酯：
主自由悲驗形式’该化合物係於後文稱為化合物Β，或其藥 學上可接受之鹽；或 (c)2-{7-[4-(4-氰基苯基）丁基]冬氧-3,7_二氮雙環并_[3·31]壬各基} 乙基胺基甲酸第三-丁酯：
呈自由態驗形式，該化合物係於後文稱為化合物C，或其藥 學上可接受之鹽；或 (d)2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基>2-輕丙基]-9-氧_3,7-二氮雙環并 84983 -34 - 200307686 [3·3·1]壬-3-基}乙基胺基甲酸第三-丁酯：
呈自由態鹼形式，該化合物係於後文稱為化合物D，或其藥 學上可接受之鹽； 其中各成份（1)與（2)係經調配，與藥學上可接受之佐劑、稀 釋劑或載劑混合。 根據本發明之組合產物係提供PCT/SE01/02657中之申請專利 範圍第1項之化合物或PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第20 項之化合物，搭配⑴如WO 01/28992之申請專利範圍第1項中 所定義之化合物或（2) WO 01/28992之申請專利範圍第34項之化 合物或（3)化合物Α或Β或C或D(或其藥學上可接受之鹽）之 投藥，且因此可呈現為無論是個別配方，其中至少一種此 等配方係包含PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第1項之化合 物或PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第20項之化合物，及至 少一種係包含（1)如WO 01/28992之申請專利範圍第1項中所定 義之化合物或（2) WO 01/28992之申請專利範圍第34項之化合物 或化合物A或B或C或D(或其藥學上可接受之鹽），或者可 呈現（意即經調配）為合併製劑（意即呈現為單一配方，包含 PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第1項之化合物或 84983 -35- 200307686 PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第20項之化合物，及（1)如 WO 01/28992之申請專利範圍第1項中所定義之化合物或 (2) WO 01/28992之申請專利範圍第34項之化合物或（3)化合物A 或B或C或D(或其藥學上可接受之鹽））。 因此，其係進一步提供： (1) 醫藥配方，包含PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第1項 之化合物或PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第20項之化合物 或其藥學上可接受之衍生物，與⑴如WO01/28992之申請專利 範圍第1項中所定義之化合物或（2) WO 01/28992之申請專利範 圍第34項之化合物或⑶化合物A或B或C或D (或其藥學上可 接受之鹽），與藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合（ 此配方係於後文稱為”合併製劑"）；及 (2) 配件之套組，其包含以下成份： (a) 醫藥配方，包含PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第1項之 化合物或PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第20項之化合物或 其藥學上可接受之衍生物，與藥學上可接受之佐劑、稀釋 劑或載劑混合；及 (b) 醫藥配方，包含⑴如WO 01/28992之申請專利範圍第1項中 所定義之化合物或（2) WO 01/28992之申請專利範圍第34項之化 合物或（3)化合物A或B或C或D(或其藥學上可接受之鹽）， 與藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合， 該成份⑻與（b)各以適用於搭配另一種投藥之形式提供。 根據本發明之另一方面，係提供一種製造如上文定義之配 件套組之方法，此方法包括致使如上文定義之成份⑻與如 84983 -36- 200307686 上文定義之成份（b)結合，因此使得此兩種成份適合搭配彼 此投藥。 所謂致使兩種成份彼此’’結合”，係包括配件套組之成份（a) 與（b)可： (i)以個別配方（意即互相獨立地）提供，接著使其合在一起， 以彼此搭配使用於組合療法中；或 ⑼一起以’’組合包裝’’之個別成份包裝及呈現，以彼此搭配 使用於組合療法中。 因此，係進一步提供配件之套組，其包含： (I) 如本文中定義之成份⑻與(b)之一；伴隨著 (II) 使用該成份搭配兩種成份中之另一種之說明書。 本文中所述之配件套組可包含超過一種配方，包含適當量 /劑量之PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第1項之化合物或 PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第20項之化合物或其衍生物 ，及/或超過一種配方，包含適當量/劑量之（1)如WO 01/28992 之申請專利範圍第1項中所定義之化合物或（2) WO 01/28992之 申請專利範圍第34項之化合物或（3)化合物A或B或C或D (或 其藥學上可接受之鹽），以提供重複服藥。若有超過一種配 方（包含任一種活性化合物）存在，則此種配方可為相同， 或可為不同，以PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第1項之化 合物或PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第20項之化合物（或 衍生物）或（1)如WO 01/28992之申請專利範圍第1項中所定義 之化合物或（2) WO 01/28992之申請專利範圍第34項之化合物或 (3)化合物A或B或C或D (或其藥學上可接受之鹽）之劑量、 84983 -37- 200307686 化學組成及/或物理形式為觀點。 本發明之另一方面係提供一種治療其中需要抗凝血劑療法 之症狀之方法，其包括投予一種醫藥配方，其包含 PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第1項之化合物或 PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第20項之化合物（或其藥學 上可接受之衍生物），與⑴如WO 01/28992之申請專利範圍第 1項中所定義之化合物或（2) WO 01/28992之申請專利範圍第34 項之化合物或（3)化合物A或B或C或D (或其藥學上可接受之 鹽），並與藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。 本發明之另一方面係提供一種治療其中需要抗凝血劑療法 之症狀之方法（吾人係意謂其中需要藉其進行抗凝聚作用） ，其包括對患有或容易感染此種症狀之病人投予： ⑷醫藥配方，其包含PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第1項 之化合物或PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第20項之化合物 或其藥學上可接受之衍生物，與藥學上可接受之佐劑、稀 釋劑或載劑混合；並搭配 (b)醫藥配方，其包含⑴如WO 01/28992之申請專利範圍第1項 中所定義之化合物或（2) WO 01/28992之申請專利範圍第34項之 化合物或（3)化合物A或B或C或D(或其藥學上可接受之鹽） ，與藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。 為避免疑惑，於本文中使用之”治療’’ 一詞，係包括治療及 /或預防治療。 關於如本文中所述之配件套組，所謂M搭配投藥"，係包括 個別配方，其包含PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第1項之 84983 -38- 200307686 化合物或PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第20項之化合物（ 或其衍生物），與⑴如WO 01/28992之申請專利範圍第1項中 所定義之化合物或（2) WO 01/28992之申請專利範圍第34項之化 合物或（3)化合物A或B或C或D(或其藥學上可接受之鹽）， 係相繼、個別及/或同時投藥，歷經有關聯症狀之治療過程 ，該症狀可為急性或慢性。 因此，關於根據本發明組合產物，’’搭配投藥”一詞，係包 括將組合產物之兩種成份（PCT/SE01/02657中之申請專利範圍 第1項之化合物或PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第20項之 化合物，與⑴如WO 01/28992之申請專利範圍第1項中所定義 之化合物或（2) WO 01/28992之申請專利範圍第34項之化合物或 (3)化合物A或B或C或D (或其藥學上可接受之鹽））投予（視情 況重複），無論是（在合併製劑之情況中）一起，或（在配件套 組之情況中）於時間上足夠接近，以使得能夠對病患提供有 利作用，在有關聯症狀之治療期間内，該作用係大於若無 論是包含PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第1項之化合物或 PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第20項之化合物之配方，或 包含⑴如WO 01/28992之申請專利範圍第1項中所定義之化合 物或（2) WO 01/28992之申請專利範圍第34項之化合物或（3)化 合物A或B或C或D(或其藥學上可接受之鹽）之配方，係於 其他成份不存在下單獨投予（視情況重複），歷經相同治療 期間之作用。關於特定症狀且歷經治療期間，一種組合是 否提供較大有利作用之測定，係依待治療或預防之症狀而 定，但可例行性地由熟練人員達成。 84983 -39- 200307686 再者，在根據本發明配件套組之内文中，π搭配"一詞係包 括兩種配方之一或另一種，可在以另一種成份投藥之前、 之後及/或同時投予（視情況重複）。當使用於本文中時，” 同時投予’’和’’同一時間投予”術語，係包括將PCT/SE01/02657 中之申請專利範圍第1項之化合物或PCT/SE01/02657中之申請 專利範圍第20項之化合物（或其衍生物），與⑴如WO 01/28992 之申請專利範圍第1項中所定義之化合物或（2) WO 01/28992之 申請專利範圍第34項之化合物或（3)化合物Α或Β或C或D (或 φ 其藥學上可接受之鹽）之個別劑量，在彼此之48小時内（例 如24小時）投予。 PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第1項之化合物或 PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第20項之化合物（或其衍生 物）在人類治療處理中之化合物適當日服劑量，在經口投藥 下係為約0.001-100毫克/公斤體重，而在非經腸投藥下係為 0.001-50毫克/公斤體重。 (1)如WO 01/28992之申請專利範圍第1項中所定義之化合物 秦 或（2) WO 01/28992之申請專利範圍第34項之化合物或（3)化合 物A或B或C或D(或其藥學上可接受之鹽），在哺乳動物， 尤其是人類病患之治療及/或預防治療中之適當劑量，可例 行性地由醫藥業者或其他熟練人員測定，且包括在WO01/28992 中所討論之個別劑量，其係據此併於本文供參考。 在抗節律不齊藥氧雙吡啶之情況中，⑴如WO 01/28992之申 請專利範圍第1項中所定義之化合物或（2) WO01/28992之申請 專利範圍第34項之化合物或（3)化合物A或B或C或D (或其藥 84983 -40- 200307686 學上可接受之鹽）之典型日服劑量，係在10至2000毫克之範 圍内，例如25，譬如30至1200毫克之自由態鹼（意即在鹽之 情況中，排除由於抗衡離子之存在所造成之任何重量），不 考慮在當天之過程期間所投予組合物之數目（例如片劑）。 較佳日服劑量係在50至1000毫克之範圍内，譬如100至500毫 克，例如150毫克、200毫克、250毫克、300毫克、350毫克 、400毫克或450毫克。在本發明個別組合物（例如片劑）中之 典型劑量，因此係在15至500毫克之範圍内，例如40至400毫 克，例如150毫克、200毫克、250毫克、300毫克、350毫克 或400毫克。 明確地於本文中請求者，係為特定固定劑量組合，其中係 將關於PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第1項之化合物或 PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第20項之化合物（或其衍生 物）所述之任何劑量，與關於抗節律不齊藥氧雙吡啶所述之 任何劑量合併，包括被敘述為關於所述範圍極限之劑量。 無論如何，醫師或熟練人員將能夠測定出實際劑量，其將 最適合個別病患，其同樣地會隨著欲被治療之症狀，以及 欲被治療特定病患之年齡、體重、性別及回應而改變。上 文所指出之劑量係為一般情況之舉例；當然可以有個別情 況，其中需要較高或較低劑量範圍，且其係在本發明之範 圍内。 當投予個別配方時，其中可投予包含PCT/SE01/02657中之申 請專利範圍第1項之化合物或PCT/SE01/02657之申請專利範圍 第20項之化合物（或其衍生物）與抗節律不齊藥氧雙吡啶（或 84983 -41 - 200307686 八行生物）之配方，其順序（意即，是否，及在那一時點， 進仃相繼、個別及/或同時投藥）可由醫師或熟練人員測定 例如，順序可係依許多因素而t，其係為熟練技術人員 斤月白㊂如疋否在治療過程或期間之任何時間下，配方 :或另種係因爲用上之理由而不能被投予病患（例如， 病%、為操知覺且因此不能夠服用包含無論是pct/s則祕7中 =申請專利範®第i項之化合物或pct/se_657之中請專利 範圍弟2 G項《化合物（或其衍生物）或抗節律不齊藥氧雙咐 哫之口服配方）。 本文中所述之方法可具有之優點是，在其中需要抗凝金劑 療法之症狀治療中，與先前技藝中已知用於治療此種症狀 《類似方法相較’對醫料/或病患可更核，更有效，較 :毒性’具有較寬廣活性範圍’更有⑧，產生較少副作用 或可具有其他有用藥理學性質。 PCT/SEOi/O%57中之中請專利範 pct/SE_肅中之中請專利範圍第2q項之化二二= 物）及其衍生物，可使用孰練技術λ β 1^/、何生 投藥，供系統傳輸。 心田仅术万式 因此，根據本發明，PCT/SE〇1/〇2657 赶？、A人此4 中 < 申請專利範圍第1 項又化合物或PCT/SE01/02657中之申社直4丨_ ^ ^ 〒專利範園第20項之化合 物（或其衍生物）及其衍生物，可 士 ^以口服万式、靜脈内方式 、皮下万式、面頰方式、直腸方 、 皮膚万式、έ里S古夫 、氣管方式、枝氣管方式、局部方A，— ' 、，二^万式 诠菸七π山 , ’精任何其他非經腸 途仫，或經由吸入投樂，呈醫藥製 J /式，包含活性成份 84983 -42- 200307686 在藥學上可接受之劑量形式中。依欲被治療之病症與病患 ’以及投藥途徑而定，組合物可在不同劑量下投藥。 較佳傳輸模式為系統性。對pCT/SE〇1/〇2657中之申請專利範 圍第1項之化合物或PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第20項 足化合物（或其衍生物）而言，較佳投藥模式為口服、非經 腸，更佳為靜脈内，且尤其是皮下。較佳投藥模式為口服。 在哺乳動物且尤其是人類之治療處理中，pct/se〇1/〇2657中 之申請專利範圍第1項之化合物或PCT/SE〇1/〇2657中之申請專 利範圍第20項之化合物（或其衍生物），可單獨投藥，但一 般係與藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合，以醫藥 配方投藥，其可關於所意欲投藥途徑與標準醫藥實務之預 定事項而經選擇。 適當配方之製備可非發明性地由熟練人員使用例行技術達 成。 本發明之組合可用於預防與治療心節律不齊，特別是心房 與心室節律不齊（譬如心房纖維顫動（例如心房撲動乃及 NVAF 0 因此，本發明之組合係顯示在心臟疾病之治療或預防上， 或在與心臟疾病有關聯之適應徵上，其中咸認節律不齊係 扮演一項主要角色，包括絕血性心臟病症、突然心臟病發 作、心肌梗墓、心臟衰竭、心臟手術及血栓性插塞事件。 熟If此蟄者將明瞭”絕血性病症” 一詞係包括任何症狀，其 結果包括在一邵份身體中限制血液流動。關於此點，亦應 明瞭此術焐係包括在血液及/或器官、組織等之中之血栓形 84983 -43- 200307686 成與過高血液凝固性。 熟諳此藝者將明瞭”血栓形成"一詞係包括血栓在包括人麵 之動物中形成、發展或存在，且其可能造成栓塞及/或絕血 。因此’此術語可包括-些症狀’譬如萎縮性血栓形成、 動脈血栓形成、㈣血㈣成、冠狀動脈血栓形成、螺變 血栓形成、傳染性血㈣成、腸,㈣血栓形成、胎盤血检 形成、傳播性血栓形<、外傷性血检形成及靜脈血检形成。 ”過高血液凝固性"-詞包括其中血液比平常更易於凝固之 任何狀態。 熟諳此藝者可明瞭”謂” 一詞，係意謂大體上混亂之心房 私活丨生，其在關於速率與節律兩者上係為不規則，導致過 高可凝固狀態，及增加源自左心室，且特別是左心房之血 栓形成之危險。因此，亦可明瞭此術語係包括於心臟瓣膜 疾病（主要為風濕性心臟瓣膜疾病，例如盔瓣狹窄）或彌補 物不存在下之AF(慢性、持久性、永久性及/或間歇性（陣 發性））’且排除患有風濕性盔瓣狹窄之病人。 可指出之特定疾病狀態包括在患有或處於危險下之 病人中預防/治療絕血性心臟疾病、心肌梗塞，系統插塞事 件，在例如腎臟、脾臟等之中，且更特定言之為大腦絕血 ，包括大腦血栓形成、大腦插塞及/或與非大腦血栓形成或 插塞有關聯之大腦絕血（換言之，為血栓形成或絕血性中風 及短暫絕血性發作（TIA)之治療/預防）。熟練人員將明瞭患 有NVAF而處於中風危險下之病人，係'包括一般年長病患(例 如具有大於75歲年齡者）；具有複雜健康因素之病人，譬如 84983 -44- 200307686 咼血壓，左心皇機能障礙（例如左心室噴出分率（lvef)低於4〇 % )，欲狀露血性心衰竭，糖尿病（尤其是在65歲或較年長 之病患中）及/或冠狀心臟或動脈疾病（尤其是在65歲或較年 長之病患中）；及/或具有中風、ΉΑ及/或系統性插塞病歷 之病人，所有此等因素均可使此種病患易罹患中風及/或血 栓性插塞事件。 根據本發明之另-方面，係提供一種治療節律不齊之方法 ’此万法包括將本發明之組合投予患有，戈容易豸染此種症 狀之人們。 、根據本發月之另_方面’係提供—種治療心房纖維顫動之 方法，此方法包括將本發明之組合投予患有或容易感染此 種症狀之人們。 根據本發明《另一方面，係提供一種治療心房撲動之方法 此万法包括將本發明之組合投予患有或容易感染此種症 狀之人們。 、、免旋匕所渭’’治療"係包括症狀之治療處理以及預防。 、,：、,、本發月之組合可提供一或多種下列優點。於成份間之 增效作用，係以下列為觀點： •回應速率 -病患存活率 -至疾病進展之時間 ^有相同功效之較低劑量之劑量/回應作用。 或：，預期本發明之組合可提供一或多種下列優點： 又低母性/減少之副作用，具有類似/經改良之功效； 84983 -45- 200307686 、、工改良（物理性質’例如儲存安定性、流動性質等； 易於調配，例如減少藥物/藥物不相容性問題； 減/在投藥時之藥物/藥物交互作用問題，例如—種藥物因 另一種藥物之作用所造成新陳代謝上之可能改變； 經改良之病患順應性； 經改良之生命品質； 方便之服藥使用法； 或 不會有一種藥物因另-種藥物存在所造成之減縮作用。 預期本發明之組合將會導致在懷疑會因心房纖維顏動之治 療與預防而致中風之病患中，降低中風之發生率。 經改良之病患順應性可藉熟讀此藝者已知之方法註實，例 如對病人供應含有本發明組合之氣泡包裝，其中係記錄從 氣泡包裝移除藥物之日期與時間。 於另一方面，本發明係提供一種製備如前文所述組合產物 之方法，其包括將⑴PCT/SE0廳57中之申請專利㈣第Η 之化合物或謂Ε_2657中之申請專利範圍第2〇項之化合物 (或其衍生物）與藥學上可接受之稀釋劑或載劑一起調配； 然後，將（1)如PCT/SE01/02657之申請專利範圍第工項中所定義 之化合物或PCt/SE01/02657中之申請專利範圍第2〇項之化合物 (或其衍生物）或（2)WO01/28992之申請專利範圍第34項之化合 物或⑶化合物A或B或C或D(或其藥學上可接受之鹽）以如 前文所述之劑量’與藥學上可接受之稀釋劑或載劑一起調 配；接著將此等配方合併，以提供如前文所述之組合產物。 84983 -46- 200307686 WO 01/28992之化合物可按其中所述製備。 PCT/SE01/02657之化合物可如下文及其類似方法所述製備。 【實施方式】 一般實驗細節 TLC係於矽膠上進行。對掌性HPLC分析係使用具有5公分 防護管柱之46毫米X250毫米ChiralcelOD管柱進行。柱溫係保 持在35°C下。使用1.0毫升/分鐘之流率。使用228毫微米下 之Gilson 115 UV偵測器。流動相包含己烷類、乙醇及三氟醋 酸，且列示關於各化合物之適當比例。典型上，係使產物 溶於最少量之乙醇中，並將其以流動相稀釋。 LC-MS/MS係使用裝有CTC-PAL注射器與5微米4x100毫米 The_Quest，Hypersil BDS-C18 管柱之 HP-1100 儀器進行。使用 API-3000 (Sciex)MS 偵測器 。流 率為 L2 毫升 / 分鐘 ，而 流動相 （梯 度液）包含10-90%乙腈與90-10% 4mM醋酸銨水溶液，皆含有0.2 %甲酸。 iHNMR光譜係使用四甲基矽烷作為内標準進行記錄。 13CNMR光譜係使用所列示之氘化溶劑作為内標準進行記錄。 實例1 PHn-Ciy5-OCHF^Vr；R^CHr〇mCi；OVAze-Pabr〇cBu^ (i) 3-氯基-5-甲氣基笨甲醛 於25°c下，將THF (200毫升）中之3,5-二氯甲苯醚（74.0克，419 毫莫耳）逐滴添加至THF (100毫升）中之鎂金屬（14.2克，585毫 莫耳，以0.5NHC1預洗滌）内。於添加後，逐滴添加1，2-二溴 乙烷（3.9克，20.8毫莫耳）。將所形成之深褐色混合物於回流 84983 -47- 200307686 下加熱3小時。使混合物冷卻至〇χ：，並以一份添加^^^二甲 基甲驗胺（60毫升）。將混合物以乙醚（3 x400毫升）與6NHC1 (5〇0笔升）進行分液處理。將合併之有機萃液以鹽水（300毫升） 洗滌’脫水乾燥（N^SO4)，過濾，及在真空中濃縮，而得油 狀物。於矽膠上急驟式層析（2χ)，以己烷：Et〇Ac(4 ··丨）溶離 ，獲得次標題化合物（38.9克，54%)，為黃色油。 1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 9.90 (s，1Η)，7.53 (s，1Η)，7·38 (s，1Η)，7.15 (s， 1Η)，3·87 (s，3Η). (ϋ) 3-氣基-5-轉甚笨甲趁 使3-氯基-5-甲氧基苯甲醛（22·8克，134毫莫耳；參閱上文步 驟（1))在CH2C12(250毫升）中之溶液冷卻至〇。〇。於15分鐘内， 逐滴添加三溴化硼（15.8毫升，167毫莫耳）。將反應混合物攪 拌2小時後，慢慢添加h20 (50毫升）。然後以Et20 (2 X 100毫升） 萃取此溶液。將有機層合併，脫水乾燥（NhSOj，過濾，及 在真空中濃縮。於矽膠上急驟式層析，以己烷：Et0Ac(4:；[) 溶離，獲得次標題化合物（5.2克，25%)。 1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 9.85 (s，1H)，7·35 (s，1H)，7.20 (s，1H)，7.10 (s， 1Η)，3·68 (s，1Η) (in) 3-氪基-5_二氟甲氣某1甲醛 將3-氯基-5-羥基苯甲醛（7.5克，48毫莫耳；參閱上文步驟（ii)) 在2-丙醇（(250毫升）與30% KOH (100毫升）中之溶液，加熱至 回流。趁揽拌時，使CHC1F2起泡進入反應混合物中，歷經2 小時。使反應混合物冷卻，以IN HC1酸化，並以EtOAc (2 X 1〇〇 毫升）萃取。將有機物質以鹽水（1〇〇毫升）洗滌，脫水乾燥 84983 -48- 200307686 (Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮。於矽膠上急騾式層析， 以己烷：EtOAc (4 : 1)溶離，獲得次標題化合物（4.6克，46% )。 1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 9.95 (s，1H)，7.72 (s，1H)，7.52 (s，1H)，7.40 (s，1H)，6.60 (t，JH_F= 71·1Ηζ，1H)
(iv) Phn-nVS-OCHF^WRffHrOTMACN 使3-氯基-5-二氟甲氧基苯甲醛（4.6克，213毫莫耳；參閱上 文步騾（iii))在CH2C12(200毫升）中之溶液冷卻至〇°C。添加Znl2 (1.8克，5_6毫莫耳）與氰化三甲基矽烷（2·8克，27.9毫莫耳）， 並使反應混合物溫熱至室溫，及攪拌15小時。使混合物在 真空中部份濃縮，產生次標題化合物，為液體，將其直接 使用於下文步騾（ν)中，無需進一步純化或特徵鑒定。 將 Ph(3-Cl)(5-OCHF2HR，S)CH(OTMS)CN(6.82 克，假定為 22.3 毫 莫耳；參閱上文步騾（iv))逐滴添加至HCl/EtOH (500毫升）中。 將反應混合物攪拌15小時，然後在真空中部份濃縮，產生 次標題化合物，為液體，將其使用於步騾（vi)中，無需進一 步純化或特徵鑒定。 (vi) Phr^-cixs-ocHF^vrR.s^CHromr/o^QKt 使 Ph(3-Cl)(5_OCHF2MR，S)CH(OH)C(NH)OEt(6.24 克，假定為 22·3 毫莫耳；參閱上文步騾（ν))溶於THF (250毫升）中，添加〇·5Μ H2S04(400毫升），並將反應物於40t下攪拌65小時，冷卻， 然後在真空中部份濃縮，以移除大部份THF。接著將反應混 合物以Et20(3xl00毫升）萃取，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及 在真空中濃縮，而得次標題化合物，為固體，將其使用於 84983 -49- 200307686 步騾（vii)中，無需進一步純化或特徵鑒定。 將 Ph(3-Cl)(5-0CHF2HR，S)CH(0H)C(0)0Et(6.25 克，假定為 22·3 毫 莫耳；參閱上文步騾（vi))在2-丙醇（175毫升）與20% KOH (350 毫升）中之溶液，於室溫下攪拌15小時。然後，使反應物在 真空中部份濃縮，以移除大部份2-丙醇。使殘留混合物以 lMH2S〇4酸化，以Et20(3xl00毫升）萃取，脫水乾燥（Na2S04) ，及在真空中濃縮，而得固體。於矽膠上急驟式層析，以chci3 :MeOH :濃NH4OH (6 : 3 ·· 1)溶離，獲得次標題化合物之銨 鹽。接著使此銨鹽溶於EtOAc (75毫升）與H20 (75毫升）之混合 物中，並以2N HC1酸化。分離有機層，並以鹽水（50毫升）洗 滌，脫水乾燥（Na2S04)，及在真空中濃縮，而得次標題化合 物（3.2 克，57%，從步騾（iv)至（vii))。 1HNMR(300MHz,CD3OD) δ 7.38 (s, 1H)5 7.22 (s, 1H),7.15 (s51H)5 6.89 (t? Jh_f=71.1Hz，1H)，5.16(s，1H) (viii) PhG-ClX5-OCHF? MR)CH(0H)C(0)0H (a)與 Ph(3-Cl)(5-OCHF。
rs^cHroAc^cro^QH 將 Ph(3_Cl)(5-0CHF2MR，S)CH(0H)C(0)0H(3.2 克，12.7 毫莫耳； 參閱上文步驟（vii))與脂肪酶PS "Amano"(〜2.0克）在醋酸乙烯酯 (125毫升）與ΜΤΒΕ (125毫升）中之混合物，於回流下加熱48小 時。使反應混合物冷卻，經過Celite®過濾，並將濾餅以EtOAc 洗滌。使濾液在真空中濃縮，並使其在矽膠上接受急騾式 層析，以CHC13 : MeOH :濃NH4OH(6 : 3 : 1)溶離，產生次標 題化合物（a)與（b)之銨鹽。使化合物（a)以鹽溶於H20中，以 84983 -50- 200307686 2NHC1酸化，並以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌，脫水 乾燥(Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮，而得次標題化合物 ⑻(1.2 克，37%)。 對次標題化合物⑻ 1H NMR (300 MHz, CD3 0D) δ 7.38 (s51H)5 7.22 (s, 1H), 7.15 (s5 1H), 6.89 (t，Jh-f= 71·1 Hz，1H)，5·17 (s，1H) (ix) PhrS-CnrS-OCHF^-rR^CHromcrOVAze-PahrTeoc) 於 Ph(3-a)(5-0CHF2HR)CH(0H)C(0)0H(l.l 克，4.4 毫莫耳；參 閱上文步驟（viii))與H-Aze-Pab(Teoc)(參閱國際專利申請案 WO 00/42059，2·6克，5·7毫莫耳）在DMF (50毫升）中之溶液内 ，於0°C下，添加PyBOP(2_8克，5.3毫莫耳）與三甲基吡啶（1·3 克，10.6毫莫耳）。將反應物在0°C下攪捽2小時，然後於室 溫下再攪拌15小時。使反應混合物在真空中濃縮，並於矽 膠上急驟式層析（3x)，首先以CHC13 : EtOH (9 : 1)溶離，接著 以 EtOAc: EtOH(20: 1)，及最後以 CH2C12 : CH3OH(95: 5)溶離 ，而得次標題化合物（1.0克，37% )，為白色固體。 1H NMR (300 MHz，CD3 OD，旋轉異構物之混合物）6 7.79-7.85 (d，J = 8.7 Hz，2H)，7·157·48 (m，5H)，6·89 與 6.91 (t，JH_F= 71.1 Hz，1H)，5.12 與 5.20(s，lH)，4.75-4.85 (m，lH)，3_97-4.55 (m，6H)，2.10-2.75(m，2H)，1.05-1.15 (m，2H)，0.09 (s，9H) MS(m/z)611(M+l)+ (x) Phn-aXS-OCHF^VrR^rHromrrOVAze-PabrQcBu^eo^ 使 Ph(3-Cl)(5-OCHF2)_(R)CH(OH)C(O)_Aze-Pab(Teoc)(0.051 克，0.08 毫莫耳；參閱上文步騾（ix))溶於3毫升乙腈中，並添加0.062 84983 -51- 200307686 克（0.5毫莫耳）0-環丁基羥胺鹽酸鹽。將混合物於70°C下加熱 4.5小時。蒸發溶劑，並使殘留物於水與醋酸乙酯之間作分 液處理。將水相以醋酸乙酯再萃取兩次，並將合併之有機 相以水、鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2 S〇4)，過滤，及蒸發。產 量：0.054 克（95% )。 1H-NMR (400 MHz ; CD3 OD) : δ 8.66-8.50 (m5 1H)5 7.45 (d5 2H)? 7.29 (m5 3H)，7.15 (m，2H)，6.88 (t，1H，主要之旋轉異構物），6.85 (t，1H，較少之 旋轉異構物），5.18 (s，1H，主要之旋轉異構物），5.12 (s，1H，較少之 · 旋轉異構物），5.16 (m，1H，較少之旋轉異構物），4.78 (m，1H，主要之 旋轉異構物），4.70 (m，1H)，4.50-4.30 (m，3H)，4.19-3.93 (m，3H)，2.71-2.44 (m，1H)，2·34-2·11 (m，5H)，1·78 (m，1H)，1·62 (m，1H)，0.96 (m，2H)，0.01 (s， 9H) (xi) Phn-Ciy5-OCHF^VrR^CHr〇mcr〇VAze-Pab(；OcBu^ 使 Ph(3-Cl)(5-OCHF2HR)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu，Teoc)(0.054 克， 0.08毫莫耳；參閱上文步驟（x))溶於0.5毫升CH2C12與3毫升TFA 中。使反應進行60分鐘。蒸發TFA，並將殘留物使用預備之 籲 HPLC純化。匯集吾人感興趣之溶離份，並凍乾（2x)，產生23 毫克（54% )標題化合物。 MS(m/z)536(M-l)· ； 538 (M+l)+ 1 H-NMR (400 MHz ; CD3 OD) ·· δ 7.56 (d，2H)，7.33 (m，3H)，7.15 (m，2H)， 6.89 (t，1H，主要之旋轉異構物），6.86 (t，1H，較少之旋轉異構物）， 5.18 (s，1H，主要之旋轉異構物；與m，1H，較少之旋轉異構物）， 5.11 (s，1H較少之旋轉異構物），4.77 (m，1H，主要之旋轉異構物）， 4.58 (m，1H)，4.42 (m，2H)，4.34 (m，1H，主要之旋轉異構物），4.15 (m，1H， 84983 -52- 200307686 主要之旋轉異構物），4.06 (m，1H，較少之旋轉異構物），3.97 (m，1H， 較少之旋轉異構物），2.66 (m，1H，較少之旋轉異構物），2.52 (m，1H, 主要之旋轉異構物），2.33-2.25 (m，3H)，2.01-2.20 (m，2H), 1·75 (m，1H)， 1.59(m，1H) 13C-NMR(100MHz; CD; OD)(羰基及/或脒碳旋轉異構物）5 172.4, 172.3, 171.9, 171.4, 152.3 實例2
Phn-ClYg-OCHF^VrR^CHromcrOVAze-PabCOm (i) Phn-Ciy5-OCHF^VrR^CHr〇mcr〇VAze-Pab(OH.Teoc) 使 Ph(3-Cl)(5-OCHF2HR)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.148 克，0·24 毫莫耳；參閱上文實例l(ix))溶於9毫升乙腈中，並添加0_101 克（1.45毫莫耳）羥胺鹽酸鹽。將混合物於70°C下加熱2.5小時 ，經過Celite®過濾，及蒸發。將粗產物（0.145克；75%純）直 接使用於下一步騾，無需進一步純化。 ⑼ Phn-ax5-〇CHF^vrR^cHromcroVAze-Pahrom 使 Ph(3-Cl)(5-OCHF2HR)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH，Teoc)(0.145 克， 0.23毫莫耳；參閱上文步騾①）溶於0.5毫升CH2C12與9毫升TFA 中。使反應進行60分鐘。蒸發TFA，並使用預備之HPLC使 殘留物純化。匯集吾人感興趣之溶離份，並凍乾（2x)，產生 72毫克（歷經兩個步騾之產率為62% )標題化合物。 MS(m/z)482(M-l)· ; 484(M+1)+ 1H-NMR (400 MHz ; CD3 0D) : 5 7·58 (d，2H)，7·33 (m，3H)，7.15 (m，2H)， 6.89 (t，1H，主要之旋轉異構物），6.86 (t，1H，較少之旋轉異構物）， 5.18 (s，1H，主要之旋轉異構物；與m，1H，較少之旋轉異構物）， 84983 -53- 200307686 5.12 (s，1H，較少之旋轉異構物），4.77 (m，1H，主要之旋轉異構物）， 4·42 (m，2H)，4·34 (m，1H，主要之旋轉異構物），4.14 (m，1H，主要之旋 轉異構物），4.06 (m，1H，較少之旋轉異構物），3.95 (m，1H，較少之旋 轉異構物），2·66 (m，1H較少之旋轉異構物），2.50 (m，1H，主要之旋 轉異構物），2.27 (m，1H，主要之旋轉異構物），2.14 (m，1H，較少之旋 轉異構物） 13 C-NMR (100 MHz ; CD? OD):(羰基及/或脒碳旋轉異構物）占 172.4,172.3, 172.0,171.4 152.3, 152.1 實例3 二 Cl¥5-0CHF，：^CH(OfnrYOVA7fi_T^ 使 Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.045 克，〇·〇74 毫莫耳；參閱上文實例l(ix))溶於3毫升TFA中，並使其反應 1小時。蒸發TFA，並使殘留物自水/乙腈凍乾，而產生0.043 克（100% )次標題化合物，為其TFA鹽。 1H-NMR (400 MHz ; CD3 OD)旋轉異構物：6 7.8-7.75(111，211)，7.55-7.5 (m，2H)，7.35 (m，1H，主要之旋轉異構物），7_31 (m，1H，較少之旋 轉異構物），7.19 (m，1H主要之旋轉異構物），7.15 (m，1H)，7·12 (m，1H， 較少之旋轉異構物），6.89 (t，1H，主要之旋轉異構物），6.87 (t，1H， 較少之旋轉異構物），5.22 (m，1H，較少之旋轉異構物），5.20 (s，1H， 主要之旋轉異構物），5.13 (s，1H，較少之旋轉異構物），4.80 (m，1H， 主要之旋轉異構物），4.6-4.4 (m，2H)，4·37 (m，1H，主要之旋轉異構 物），4· 19 (m，1H，主要之旋轉異構物），4·07 (m，1H，較少之旋轉異構 物），3·98 (m，1H，較少之旋轉異構物），2·70 (m，1H，較少之旋轉異構 物），2.55 (m，1H，主要之旋轉異構物），2.29 (m，1H，主要之旋轉異構 84983 -54- 200307686 物），2 · 15 (m，1H，較少之旋轉異構物） 13C-NMR(100MHz; CDsOD):(羰基及/或脒碳旋轉異構物）占 172.6,172.5, 172.0, 171.7, 167.0 MS (m/z) 465 (M-l)', 467 (M+l)+ 實例4 £b(3-Cl)(5_QCtiF? )-(R)CH(0H)C(0VAze-Pab(C00c戊基） 於 Ph(3-Cl)(5-0CHF2)_(R)CH(0H)C(0)-Aze-PabxTFA(74 毫克，0.13 毫莫耳；參閱上文實例3)與氯甲酸環戊酯（44毫克，0.30毫莫 耳）在二氯甲烷（5毫升）中之溶液内，添加Na0H水溶液（〇·5毫 升，2Μ，1毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌，並以hplc監 測反應。2.5小時後，添加水，並分離液相。將水相以二氯 甲烷萃取兩次。使合併之有機相脫水乾燥（MgSOj，並於矽 膠上純化（首先是二氯甲烷，然後是Et0Ac)。在真空中移除 溶劑後’使固體殘留物溶於水/乙腈中，並凍乾，而得標題 化合物，為白色固體。產量：33毫克（44% ) MS (m/z) 579 (M+l)+ iHNMR^OOMHz; CD3〇D): Λ 7.79(d，2H)，7.43-7.30 (m，5H)，7.20-7.11 (m，2H)，6.90 (t，1H，主要之旋轉異構物），6 87 (t，1H，較少之旋轉異 構物），5.19 (dd，1H，較少之旋轉異構物），518 (s，m，主要之旋轉異 構物），5.13 (m，1H)，5·11 (s，iH，較少之旋轉異構物），4·78 (dd，1H，主 要之旋轉異構物），4·45 (m，2H)，4.35 (m，1H，主要之旋轉異構物）， 4.16 (s，1H，主要之旋轉異構物），4 〇6 (s，m，較少之旋轉異構物）， 3.97 (s，1H，較少之旋轉異構物），2·68 (m，m，較少之旋轉異構物）， 2·52 (S，1H，主要之旋轉異構物），2.28 (s，1H，主要之旋轉異構物）， 84983 -55- 200307686 2·16 (s，1H，較少之旋轉異構物），丨 9〇 (m，2η)，ι·77 (m，4H)，1·61 (m，2H) 13 C NMR (羰基及 / 或脒質子；loo mHz): Λ 173.6, 173.1，172.6, 170.3, 165.6 實例5 £h(3-Cl)( 5-QCHF, )^R)cmnmc(ny a 7) 標題化合物係根據上文實例4中所述之程序製成，自ph(3_cl) (5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-PabxTFA(73 毫克，〇·13 毫莫耳； 參閱上文實例3)與氯甲酸苄酯（35毫克，0.21毫莫耳）開始。 藉由逆相HPLC之另外純化（〇·ΐΜ醋酸銨/ MeCN 40/60)是必須 的。使適當溶離份在真空中濃縮，並以EtOAc萃取。產量：24 毫克（32% )。 MS (m/z) 602 (M+l)+ ^NMRC^OMHz； CD3OD)： Λ 7.80 (d?2H)5 7.43-7.25 (m?8H)5 7.20-7.10 (m，2H)，6.90 (t，1H，主要之旋轉異構物），6.88 (t，1H，較少之旋轉異 構物），5.18 (dd，1H，較少之旋轉異構物），5.18 (s，2H)，5·17 (s，1H，旋 轉異構物），5·11 (s，1H，旋轉異構物），4.78 (dd，1H，主要之旋轉異構 物），4.45 (m，2H)，4·34 (m，1H，主要之旋轉異構物），4.15 (s，1H，主要 之旋轉異構物），4.06 (s，1H，較少之旋轉異構物），3.97 (s，1H，較少 之旋轉異構物），2.66 (m，1H，較少之旋轉異構物），2.51 (s，1H，主要 之旋轉異構物），2.27 (s，1H，主要之旋轉異構物），2.15 (s，1H，較少 之旋轉異構物） 13CNMR(羰基及 / 或脒質子；100MHz): Λ173·6，173·1，172·6，170·5, 164.9 實例6 84983 -56- 200307686 ^3-C1)(5-〇rF3_)^)CH(〇H—KYOVA7〜PahxT1FA (i) 硝基_5_三氟甲氣某竿甲两台 於三氟甲氧基苯甲酸(49.0克，0·24莫耳）在硫酸(5〇〇毫升） 中之溶液内，於20分鐘内，在低於〇。〇 (冰-Me〇H浴）下，添 加硝酸鉀（31.3克，〇·31莫耳）在硫酸（200毫升）中之溶液。將 所形成之溶液在〇°C下攪拌2小時，然後溫熱至室溫，並攪拌 18小時。將反應物倒入冰中，並以Et〇Ac萃取所形成之酸性 溶液(5x)。將合併之有機物質以H2〇(1x)、鹽水(2χ)、Η2〇(ΐχ) 及鹽水（lx)洗滌，脫水乾燥（NhS。4)，過濾，及在真空中濃 縮，獲彳于粗製次標題化合物（65.7克），為受HOAc污染之固體 。使粗製次標題化合物溶於Et〇Ac與甲苯中，並在真空中濃 縮’而得不含HOAc之固體（58·4克，97% )，將其使用於下一 步騾，無需進一步純化。 H NMR (3〇〇 MHz，CDC13):八 10.10 (br s，1Η)，8·02 (d5 1Η，J = 8 Ηζ)，7.69 (d，1H，J = 2 Hz)，7.54 (dd，1H，J = 2 Hz，J = 8 Hz) ⑼1胺基_5·三攀.甲氧基裟甲酩 於2-硝基-5-二氟甲氧基苯甲酸(56·8克，〇·23莫耳；參閱上文 步驟（1))在EtOH (1000毫升）中之溶液内，添加1〇% pd/c (5 7克） 。將所形成之溶液以％沖洗5小時，經過Celite®過濾，及在 真空中濃縮，獲得粗製次標題化合物（49 7克，98% )，為固 體，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 1H NMR (300 MHz, CD3 OD)： Λ 7.66 (m, 1H), 7.17 (d, 1H5 J = 8 Hz), 6.77 (d5 1H，J = 8 Hz) 邱)1胺基·3-氯基·5_三氟甲氣甚革甲够 84983 -57- 200307686 於2_胺基_5_三氟甲氧基苯甲酸(49.0克，0.22莫耳；參閱上文 步驟⑽SHOAc陶毫升）中之溶液内，慢十曼添加二氯化硫 醯（41·8克，〇·31莫耳）。發現氣體釋出。將所形成之不均勻 混合物於室溫下攪拌丨小時。添加另外之H〇Ac (3㈧毫升）， 以幫助擾拌，接著是5毫升數份二氯化硫gi，直到起始物質 消耗為止，以TLC分析為基準。使反應物在真空中濃縮，獲 得固體，將其在迴轉式蒸發器上以Et〇Ac(2x)，接著以恥〇(㈨ 沖洗，以移除HOAc。使所形成之固體進一步乾燥，而得粗 製次標題化合物之HCI鹽（60.5克，94% )，將其使用於下一步 驟，無需進一步純化。 1H NMR (300 MHz，CD3 OD): Λ 7.72 (s，1H), 7_44 (s，1H)，7.22 (s，可交換: (iv) 1：氯基三氟甲氡某苽甲_ 於2-胺基各氯基_5_三氟甲氧基苯甲酸（60·5克，假定為〇22莫 耳；參閱上文步驟（iii))在丨，4_二氧陸圜（1000毫升）中之溶液内 ，添加6NHC1 (750毫升）。一部份有機物質油析出此溶液。使 二氧陸圜溶液冷卻至低於〇°C (冰-Me〇H浴）。於15分鐘内， t由添液漏斗添加亞硝酸鈉（18·2克，〇·26莫耳）在％ 〇 (25〇毫 升）中之溶液。將所形成之溶液攪拌45分鐘。經由添液漏斗 慢慢添加次亞磷酸（221.5毫升，在H20中之50重量％，291.2 克’ 2.20莫耳）。將此溶液在0它下攪拌15小時，然後溫熱至 主(發現氣體釋出），並擾拌18小時。將粗製溶液轉移至 分液漏斗，並以EhO萃取(4x)。以NaHC03水溶液萃取合併之 有機物質（3x)。小心地以6N HC1使驗性水層酸化，並以ch2 0¾ 萃取(3x)。使CH2 Cl?萃液脫水乾燥(Na2 S04)，過濾，及在真空 84983 -58- 200307686 中濃縮，獲得粗製次標題化合物（26·5克，46%，得自3-三氟 甲氧基苯甲’為固體’將其使用於下一步驟，無需進一 步純化。 1H NMR (300 MHz，CD3 OD) : Λ 7.98 (s，1H)，7·83 (s，1H)，7·58 (s，1H) (ν) 3-氯基-5-三氟甲氣基笨甲醇 於3-氯基-5-三氟甲氧基苯甲酸(22.5克，93.5毫莫耳；參閱上 文步騾（iv))在無水THF(1200毫升）中之溶液内，於ν2大氣及室 溫下’添加ΒΗ3 · THF複合物（140毫升，1Μ，在THF中，；140.3 毫莫耳）之溶液。使此溶液回流2小時，冷卻至室溫，並攪 拌18小時，以Η2〇小心使反應淬滅，及在真空中濃縮，以移 除大部份THF。以EtOAc稀釋殘留物，並將有機物質以鹽水 洗滌（3x)，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮，而 得粗製次標題化合物（2L2克，1〇〇%)為油狀物，使用之而無 需進一步純化。 1H NMR (300 MHz，CDC13):八 7.33 (s，1H)，7.17 (s，1H)，7.14 (s，1H)，4.72 (s，2H)，2.05(brs，1Η) (vi) 3·氯基_5_三氟甲氧某苯甲鼸 使DMSO (16.1克’ 205.9毫莫耳）在無水ch2C12(300毫升）中之 溶液冷卻至-78°C。經由注射器慢慢添加氯化草醯（131克，1〇3〇 毫莫耳）(發現氣體釋出）。將所形成之溶液於下攪拌15 分鐘。經由添液漏斗添加3-氯基-5-三氟甲氧基苯甲醇（21·2克 ,93.6毫莫耳；參閱上文步驟在CH2Cl2(2〇〇毫升）中之溶液 ，歷經15分鐘期間。將混濁溶液於-78它下攪拌4〇分鐘，並 在ίο分鐘内，經由添液漏斗添加DIPEA (60 5克，468〇毫莫耳） 84983 -59- 200307686 。將所形成之均勻溶液於_78°C下攪拌1.5小時，然後溫熱至 室溫，並攪拌18小時。使粗製溶液在真空中濃縮，將殘留 物以 EtOAc 稀釋，並以 H20 (lx)、2NHC1 (lx)、鹽水（lx)、NaHC03 水溶液（lx)及鹽水（lx)洗滌。使有機物質脫水乾燥(Na2S04)， 過濾，及在真空中濃縮，獲得粗製次標題化合物（19.9克，95 % )，將其使用於下一步騾，無需進一步純化。 1H NMR (300 MHz，CDC13): Λ 10.00 (s，1H)，7.83 (s，1H)，7·66 1H)，7.51 (s，1Η)
(vii) Phn-C1Y5-OCF^VrR.S^CHr〇TMS)CN 於3-氯基-5-三氟甲氧基苯甲醛（19.9克，88.6毫莫耳；參閱上 文步騾（vi))在CH2C12(600毫升）中之溶液内，於0°C下，添加Znl2 (1.4克，4.4毫莫耳）與氰化三甲基矽烷（9·7克，97.5毫莫耳）。 於〇°C下攪拌1.5小時，及在室溫下2小時後，TLC分析顯示只 有起始物質。分次添加Znl2直到反應進行為止（合計添加超 過30.0克Znl2)。在室溫下擾拌18小時後，以水使反應淬滅， 並分離有機物質。使有機物質脫水乾燥（Na2 S04)，過濾、，及 在真空中濃縮，而得粗製次標題化合物（27.7克，96% )，為 液體，使用之而無需進一步純化。 1H NMR (300 MHz，CDC13): Λ 7.43 (s，1H)，7.28 (s，1H)，7.25 (s，1H)，5·49 (s， 1Η)，0.38 (s，9Η)
(viii) Phn-Ciy5-QCF1VrR.S^CHr〇mC(；0)OH 使 Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R，S)CH(OTMS)CN(27.7克，85·6 毫莫耳；參 閱上文步驟（vii))在濃HC1 (300毫升）中之懸浮液回流3小時。 使所形成之褐色不均勻混合物冷卻至室溫，並以Et20萃取（2x) 84983 -60- 200307686 。將最初有機物質以2NNaOH萃取（2x)，然後以2NHC1使鹼性 層酸化，並以Et20萃取。使Et20脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾， 及在真空中濃縮，獲得粗製次標題化合物（4·9克，21% )。最 初有機物質之TLC分析顯示次標題化合物仍然存在，因此使 用6NNaOH重複鹼性萃取/酸化作用，而得另外之粗製次標 題化合物（2.8克，12% )。最初有機物質之TLC分析顯示次標 題化合物仍然存在，因此使有機物質乾燥（Na2S04)，及在真 空中濃縮，獲得次標題化合物之鈉鹽（18.3克），為油狀物。 接著使此鹽再溶解於Et2 Ο中，並以2N HC1使有機物質酸化’ 且以鹽水洗滌。使所形成之有機物質脫水乾燥（Na2S04)，以 活性炭處理，經過Celite®過濾，及在真空中濃縮，而得粗製 次標題化合物（14.3克，62% )，為固體，將其使用於下一步 驟，無需進一步純化。 1H NMR (300 MHz，CD3 OD) : Λ 7·53 (s，1H)，7.38 (s，1H)，7.29 (s，1H)， 5·23 (s，1Η)
(ix) Phn-ClX5-OCF2MR)CH(OH)C(0)OH (a)與 PhO-CDQOCF^V
rs^CHroAc^cro^oH 將 Ph(3-Cl)(5-0CF3HR，S)CH(0H)C(0)0H(7.7 克，28.5 毫莫耳；參 閱上文步騾（viii))與脂肪酶PS nAmanon (3.8克）在MTBE (100毫升） 與醋酸乙烯酯（50毫升）中之混合物，於60 °C下攪拌26小時。 使反應物冷卻，並經過Celite®過遽，並將滤餅以EtOAc洗條。 使合併之有機物質在真空中濃縮。於矽膠上急騾式層析， 以CHC13 : MeOH :濃NH40H (6 : 3 : 1)溶離，提供次標題化合 物⑻與次標題化合物（b)之銨鹽（6.7克）和次標題化合物⑻之 84983 -61 - 200307686 銨鹽純試樣（1_2克）之混合物，具有小於95% e.e.。使個別溶離 份溶於Et20中，並以2NHC1 (lx)及鹽水（lx)洗滌，脫水乾燥 (Na2S04)，過濾，及濃縮，獲得其相應之羧酸類（個別為6.7 克與1·1克）。然後，使此等離份個別再接受解析條件，且當 需要時，於矽膠上經由層析再純化，以CHC13: MeOH:濃ΝΗ4ΟΗ (6 : 3 : 1或75 : 20 : 5或145 : 45 : 10)溶離，按需要而定。在 進一步使用之前，使已純化之次標題化合物⑻以HC1水溶液 或檸檬酸水溶液酸化。使用次標題化合物（b)之銨鹽，無需 特徵鑒定。 對次標題化合物⑻ 1H NMR (300 MHz，CD3 OD): Λ 7.53 (s，1H)，7.38 (s，1H)，7.29 (s，1H)，5.23 (s，1Η) 13 C NMR (75 MHz，CD3 OD) : Λ 174.9,150.9, 145.4, 136.3, 126.8, 122.0， 120.6,118·9, 72·9 MS (m/z) 269 (M-l)* (x) Phr^-nXS-OCF^-r^CHromcrOVAze-PabfTeoc^ 使 Ph(3-Cl)(5-OCF3)_(R)CH(OH)C(O)OH(0.73 克，2.70 毫莫耳；參 閱上文步驟（ix))在DMF (40毫升）中之溶液，於氮大氣下冷卻 至0°C。於此溶液中’添加H-Aze-Pab(Teoc)(1.46克，3.24毫莫耳） 、三甲基吡啶（〇·82克，6.75毫莫耳）及PyBOP (1.83克，3.51毫 莫耳）。將此溶液在〇°C下攪拌2小時，溫熱至室溫，並攪拌18 小時，以水使反應淬滅，及在真空中濃縮。將殘留物以EtOAc 稀釋，並以H20(lx)、NaHC03水溶液（lx)、擰檬酸水溶液（lx) 及鹽水（lx)洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在真空中濃 84983 -62- 200307686 縮，獲得粗製次標題化合物。於矽膠上急騾式層析（2x)，以 EtOAc : MeOH(30 : 1)，然後以 CH2C12 : MeOH(93 : 7)溶離，獲 得次標題化合物（0.73克，43% )，為可壓碎之泡沫物。 iHNMRpOO MHz，CD3OD，旋轉異構物之複雜混合物）：八7.78-7.82 (d，2H，J = 8 Hz)，7.25-7.54 (m，5H)，5.25 與 5.16 (s，1H)，5·22 與 4.79 (m， 1H)，3.92-4.58 (m，6H)，2.20-2.76 (m，2H)，1·04-1·13 (m，2H)，0.08 (s，9H) MS (m/z) 629 (M+l)+ (xi) Phr3-ClX5-OCFrVrR^CHr〇mcr〇VAze-Pab 將三氟醋酸（L〇 毫升）添加至 Ph(3-Cl)(5-0CF3)_(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(Teoc)(101毫克；160微莫耳；參閱上文步騾（x))在二氯 甲烷（10毫升）中之經攪拌冰/水冷卻溶液内。1小時後，移 除冷卻浴。於室溫下1.5小時後，添加乙腈（30毫升），並在 減壓下小心移除溶劑。使殘留物溶於水中，並凍乾，而得90 毫克（92% )標題化合物，為其TFA鹽。 MS(m/z)483 (M-iy ； 485 (M+l)+ iHNMRpOOMHz; CD3OD):(由於非對映異構物/旋轉異構物 之複合物）：Λ 7.70-7.80 (m，2H)，7·45_7·58 (m，3H)，7.24-7.38 (m，2H)，5.26 (s，1H)，5.17 (m，1H，較少之旋轉異構物），4_82 (m，1H，主要之旋轉異 構物），4.35-4.6 (m，3H)，4.22 (m，1H，主要之旋轉異構物），3·92-4_ 12 (m， 2Η，較少之旋轉異構物），2·70 (m，1Η，較少之旋轉異構物），2.55 (m， 1H，主要之旋轉異構物），2.30 (m，1H，主要之旋轉異構物），2.16 (m， 1H，較少之旋轉異構物） 13CNMR(100MHz; CD3OD):(羰基及/或脒碳旋轉異構物）： Λ 173.7,173.4,173.0, 172.8,168.1 84983 -63- 200307686 實例7
Ph(；3-C1X5-OCF^VrR)CHr〇mcr〇VAze-Pab(；OMe) 將HATU(71毫克；0·19毫莫耳）添加至Php-aXS-OCFO-CigCHCOEOCCOpH (39 毫克； 0.14 毫 莫耳； 參閱上 文實例 6(ix)) 在 DMF (3毫升）中之經攪拌冰/水冷卻溶液内。30分鐘後，添 加H-Aze-Pab(OMe) X 2HC1 (69毫克；0.21毫莫耳；參閱國際專利 申請案WO 00/42059)與2,4,6-三甲基吡啶（0.080毫升；0.58毫莫 耳）在DMF (1·5毫升）中之溶液。將反應混合物留置過夜，並 使溫度慢慢上升至周圍環境。在真空中移除溶劑，並使粗 產物純化，使用逆相HPLC (乙腈：0·1Μ醋酸銨水溶液），使 適當溶離份凍乾後，獲得標題化合物（61毫克，97% )，為無 色固體。 MS (m/z) 513 (Μ-1)' 515 (M+l)+ 1H NMR (500 MHz ; CD3 OD) : Λ 7.97 (bt，1Η)，7.53 (d，2Η)，7·27 (t，1Η)， 7.22 (d，2H)，7.19 (t，1H)，7·11 (t，2H)，6.77 (s，1H)，4·92 (s，1H)，4.9 (bs，3H)， 4.81 (m，2H)，4·40 (m，2H)，4.09 (m，1H) 3.87 (s，3H)，2.58 (m，1H)，2.37 (m， 1H) 13CNMR(125MHz; CD3OD):(羰基及 / 或脒碳）：Λ 171.8,169.9, 156.8 實例8 烷氣基胱類之平行合成 此合成係在96-井Robbins板塊中進行。於含有適當量0-取代 之羥胺（指定於下文；其全部均為市購可得，或使用習知文 獻程序製成）之井中，添加 Ph(3-a)(5-0CF3HR)CH(0H)C(0)-Aze- 84983 -64- 200307686
Pab(Teoc)(10毫克；17微莫耳；參閱上文實例6(χ))在乙腈（1.0毫 升）中之溶液。將板塊密封，並使反應混合物於烘箱中，在60 °C下旋轉過夜。於冷卻及過濾後，將此固體以乙腈（3 X 0.3毫 升）洗滌。使合併之液體離份於真空離心機中濃縮。使殘留 物於水（0.4毫升）與醋酸乙酯（0.4毫升）之間作分液處理。於液 體-液體萃取完成後，使每一份均經過HydromatrixTM管柱過濾 · 。以醋酸乙酯洗滌三次後，使合併之濾液於真空離心機中 ： 濃縮。藉由添加二氯甲烷(0·1毫升）與三氟醋酸(〇·3毫升）進行 去除保護。於室溫下攪拌3小時後，在真空中移除溶劑。使 殘留物於飽和碳酸氫鈉水溶液(〇·5毫升）與醋酸乙酯（0.5毫升） 之間作分液處理。於萃取，經過HydromatrixTM過濾，及濃縮（ 見下文）後，使殘留物溶於異丙醇/水（7/3)(1毫升）中。移除 約2%此溶液，並以異丙醇/水（7/3)(1毫升）稀釋，以供LC-MS 分析。在真空中移除溶劑後，將固體殘留物轉移至96-井板 ，使用乙腈與醋酸乙酯溶解此化合物。於真空離心機中蒸 發溶劑，而得下列標題化合物： _
Ph(3-Cl)(5-0CF3HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0CH2-3-(5-Me-異嘮唑）） (得自3-[(胺氧基）甲基]-5-甲基異哼唑xHCl(18毫克；0.11毫莫 籲 耳)）。產量：3.64毫克（35%)(MS(m/z)596(M+l)+); * ·
Ph(3-Cl)(5-OCF3 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0CHZ-3-吡啶） (得自3-[(胺氧基）甲基]批啶x2HCl(19毫克；96微莫耳）。產量 :5.14 毫克(50% )(MS (m/z) 592 (M+l)+); Ph(3-Cl)(5-0CF3HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0iBU) (得自〇-異丁基羥胺xHCl(17毫克；140微莫耳）。產量：4·4 84983 -65- 200307686 毫克（45% )。MS (m/z) 557 (M+l)+); Ph(3-Cl)(5-0CF3)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Et) (得自0-乙基羥基胺xHCl(14毫克；140微莫耳）。產量：4·04 毫克(42% )。MS (m/z) 529 (M+l)+); Ph(3-Cl)(5-0CF3)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Bn) (得自0-苯并羥胺xHCl (17毫克；110微莫耳）。產量：3.22毫 ·· 克(29% )。MS (m/z) 591 (M+l)+) ; ··
Ph(3-Cl)(5-OCF3 )-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(Oc 己基） _ (得自0-環己基羥胺xHCl (15毫克；99微莫耳）。產量：2.9毫 克（26% )。MS (m/z) 583 (M+l)+); Ph(3-Cl)(5-0CF3HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0cBu) (得自0-環丁基羥胺xHCl (17毫克；140微莫耳）。產量：3.3 毫克（30% )。MS (m/z) 555 (M+l)+);
Ph(3-Cl)(5-OCF3 )-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OCH2 CH2 OPh(3-CF3)) (得自〇-[2-[3-(三氟甲基）苯氧基]乙基]羥胺xHCl(24毫克；93微 莫耳）。產量：6.52 毫克（46% )。MS (m/z) 689 (M+l)+) ; _
Ph(3-Cl)(5-0CF3)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Bn(4-Cl)) (得自0-(4-氯苄基）羥胺xHCl (16毫克；82微莫耳）。產量：3.47 毫克（29% )。MS (m/z) 625 (M+l)+); 镢«
Ph(3-Cl)(5-0CF3)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Bn(3-Me0)) (得自0-(3-甲氧基芊基）羥胺xHCl(18毫克；94微莫耳）。產量 :4.33 毫克（36% )。MS (m/z) 621 (M+l)+); Ph(3-Cl)(5-0CF3)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Bn(2-Br)) (得自0-(2-溴基苄基)羥胺xHCl (23毫克；96微莫耳）。產量：3.87 84983 -66- 200307686 毫克（30% )。MS (m/z) 671 (M+l)+); Ph(3-Cl)(5-0CF3)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Bn(4-Me)) (得自0-(4-甲芊基）羥胺xHCl(14毫克；81微莫耳）。產量：2·91 毫克（25% )。MS (m/z) 605 (M+l)+);及 Ph(3_Cl)(5-0CF3HR)CH(0H)C(0)_Aze_Pab(0-4_庚基） (得自0(4-庚基）羥胺xHCl (15毫克；89微莫耳）。產量：17毫 克（100%)。MS(m/z)599(M+l)+). 實例9
Phn-CiyS-OCHF^VrS^CHrCH^OmCrOVAze^Pab X HQ Ac (i)3_氯基·5·甲氣基笨甲酸 將鎂錄屑（Fluka purum供Grignard反應用）以下述方式預處理 :將镟屑置於玻璃燒結之漏斗中，並將0.1 Μ鹽酸傾倒於其 上。將镟屑以玻璃棒攪拌數秒鐘，然後以3份水洗除此酸。 最後，以2份丙酮洗滌镟屑，並裝瓶。藉由添加RedAl (1克， 在甲苯中之70%重量）使四氫呋喃（100毫升，99.95% )脫水乾 燥。將預處理之鎂镟屑（5克，200毫莫耳）放置在圓底燒瓶中 ，並以氮沖洗3次。使二氯甲苯醚（26克，146毫莫耳）溶於THF (100毫升，經RedAl脫水乾燥），並添加二溴乙烷（1·8克，10毫 莫耳）。將反應混合物以氮沖洗，然後回流2小時。中斷加 熱，並於2分鐘内，分次添加乾冰（10克）。當全部乾冰溶解 時，將反應混合物倒入含有鹽酸之冰(400毫升，2 Μ)中。萃 取處理（醚，300毫升）獲得11.2克，60.2毫莫耳（產率：41%) 次標題化合物。 1H-NMR (500 MHz;丙酮-d6): Λ 7.57 (m，1Η)，7·49 (m，1Η)，7.23 (m，1Η)， 84983 -67- 200307686 3·91 (s，3H) ⑹3-氯某-5-鞀笨甲酸 使氧化銘（L65克’ 60毫莫耳）與硤（21克，82毫莫耳）在甲苯 (200耄升）中回流2小時。然後一起添加已溶於甲苯（5〇毫升） 中之3_氣基-5-甲乳基苯甲酸（11.2克，60.2毫莫耳；參閲上文 步驟（1))與破化四丁基铵（1.5克，4毫莫耳），並使混合物再回 流2小時。於冷卻至環境溫度後，萃取處理獲得8·7克，5〇毫 莫耳（產率：83% )次標題化合物。 1H-NMR (300 MHz;丙酮 _d6): Λ 9.27 (s，1Η)，7.48 (m，1Η)，7.44 (m，1Η)， 7·11 (m，1H) (iii) 3-氯基-5-二氟甲氣基茇甲_ 將已溶於氯仿（200毫升）中之3-氯基-5-羥苯甲酸（6.4克，37.2 毫莫耳；參閱上文步驟（ii))轉移至裝有乾冰冷凝器與氣體入 口管之500毫升三頸圓底燒瓶中。添加氫氧化鈉（100毫升，5 M) ，並激烈攪拌。於環境溫度下，經過氣體入口管，分次添 加氯基二氟甲烷（氟利昂22 ; 25克，290毫莫耳）。2小時後反 應已完成。萃取處理獲得6.2克，28毫莫耳（產率：75% )次 標題化合物。 1H-NMR(500 MHz;丙酮-d6): Λ 7.87 (m，1H)，7.74 (m，1H), 7·54 (m，1H)， 7.19(t，lH，JH_F73Hz) (iv) 3-氣基-5-二氟甲氧羞_N_甲氣基-N-甲某茇甲afe眩 使3-氯基-5-二氟甲氧基苯甲酸（1.8克，8毫莫耳；參閱上文 步騾（iii))與氯化草醯（1.5克，11.8毫莫耳）溶於二氯甲烷（50毫 升）中。添加DMF (2滴），並將反應混合物於環境溫度下攪拌 84983 •68- 200307686 30分鐘。然後，添加n，0-二甲基羥基胺（1克，1〇·2毫莫耳）與 二乙胺（3克，30毫莫耳），並於環境溫度下再攪拌1〇分鐘後 ’使反應混合物於減壓下濃縮。使殘留物溶於醚（丨⑻毫升） 與f (50毫升）中。於分離後，將有機相以鹽水洗滌，以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使此殘留物於矽膠上層析（己 烷/醋酸乙酯2 ·· 1)，獲得2克，7_5毫莫耳（93% )次標題化合 物0 1H-NMR (400 MHz ; CDC13) : Λ 7.54 (m，1H)，7·37 (m，1H), 7_27 (m，1H)， 6.53(t，lH，JH.F73Hz) (v) 3-氯基-5-二氟甲氳基笨乙酮 使3-氯基_5_二氟甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺（2克，7.5 毫莫耳；參閱上文步騾（iv))溶於醚（100毫升）中，並在氮氣下 冷卻至-70°C。將甲基鋰（7毫升，11毫莫耳，1.6M，在醚中） 於1分鐘内，以注射器逐滴添加至經攪拌之反應混合物中。 移除乾冰浴，並使混合物達到環境溫度，然後以氯化銨溶 液（50毫升，在水中之5% NH4C1)使反應淬滅。將有機相以鹽 水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使 殘留物於矽膠上層析（己烷：醋酸乙酯2 : 1)，獲得1.5克，6.8 毫莫耳（產率：90%)次標題化合物。 1H-NMR (600 MHz ; CDC13) : Λ 7.77 (m，1H)，7.59 (m，1H)，7.35 (m，1H)， 6.56 (t，1H，JH _ F 73 Hz)，2.60 (s，3H) (Vi) 3-氯基-5-二氟甲氫笨墓醋酸甲酯 使3-氣基-5-二氟甲氧基苯乙酮（1·5克，6_8毫莫耳；參閱上 文步驟（ν))溶於二氯甲烷（200毫升）中。添加Κ-10蒙脫石上之 84983 -69- 200307686 硝酸鉈（III)x3MeOH(6克，10毫莫耳（約0·6毫莫耳/克）；參閱 J· Am· Chem· Soc·，98, 6750 (1976))，並將混合物於環境溫度下攪 拌20小時。過濾此混合物，並將濾液以碳酸氫鈉（100毫升， 0·5 M)洗務，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 使殘留物於矽膠上層析（己烷/醋酸乙酯2 ·· 1)，獲得1克，4 毫莫耳（產率：56%)次標題化合物。 1H-NMR (500 MHz ; CDC13) : Λ 7.14 (m，1H)，7·06 (m，1H)，6.96 (m，1H)， 6.50 (t，1H，JH_F73 Hz)，3·72 (s，3H)，3·60 (s，1H) (vii) 甲醯基（3-氪基-5-二氟甲氣茉基）醋酸甲酯 使3-氯基-5-二氟甲氧苯基醋酸甲酯（1克，4毫莫耳；參閱上 文步驟（vi))與甲酸甲酯（1克，16毫莫耳）溶於醚（100毫升）中 ，並在冰浴中冷卻（約2°c )。然後，添加微細切削之鈉（180毫 克，7.8毫莫耳）與甲醇（1毫升），並將混合物留置在冰浴中 ，及攪拌過夜。小心添加水（100毫升），並分離液相。使含 有液相之水以鹽酸（2 M)酸化至pH 1，並以醚（2 X 100毫升）萃 取。使萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 使殘留物於矽膠上層析（己烷：醋酸乙酯（1 : 1))，獲得4〇〇毫 克，1·4毫莫耳（產率：36%)次標題化合物。 1H-NMR (400 MHz) : Λ 12.10 (d，1Η)，7·32 (d5 1Η)，7·11 (m，1Η)，7.07 (m， 1H)，6·94 (m，1H)，6.51 (t，1H JF_H 73)，3.83 (s，3H) (viii) 3-氣基-5-二氟甲氫某托品酸 使I-甲醯基（3-氯基-5-二氟甲氧苯基）醋酸甲酯（400毫克，1.4 毫莫耳；參閱上文步騾（vii))溶於THF :甲醇(50毫升，9 : 1)中 。添加硼氫化鈉，並將混合物於環境溫度下攪拌3〇分鐘。 84983 -70- 200307686 添加水，並使混合物濃縮，產生含水懸浮液，使其溶於醋 酸乙酯與水中。分離液相，並將有機相以氯化鈉（在水中之15 %)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使 殘留物溶於甲醇（30毫升）中，並以氫氧化鈉（1毫升，i〇m)在 環境溫度下水解ίο分鐘。萃取處理獲得180毫克，〇68毫莫 耳（產率：48% )次標題化合物。 1H-NMR (500 MHz ； CDC13) ： Λ 7.18 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (m. 1H), 6.5〇 (t，1H，JF.H73)，4·11 (m，1H)，3·90 (m，1H)，3.84· (m，1H) ⑻ Eh(3-Cl)〇OCHF2HS)CHiaLQma〇VA7fi-T^ Y 使3-乳基-5-一氟甲氧基托品酸（180毫克，〇·7毫莫耳；參閱 上文步驟（viii))、H-Aze-Pab(Teoc) X HC1 (450 毫克，1 毫莫耳）及 PyBOP (530毫克，1毫莫耳）溶於DMF (10毫升）中，然後添加 DIPEA (550毫克’ 3.9毫莫耳）。將混合物於環境溫度下揽摔1 小時，然後將其以鹽水（20毫升，15% NaCl)稀釋，並以醋酸 乙酯（40毫升）萃取。使萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過滤，並蒸 發至乾涸。使殘留物溶於二氣甲烷（5毫升）中，並添加三氣 酷酸（5毫升）。在環境溫度下1小時後，使非對映異構物之 混合物蒸發至乾涸，並使殘留物於逆相管柱上層析（乙腈： 水(30 : 70)，緩衝劑：醋酸銨〇.1 M)。凍乾獲得36毫克，0.067 毫莫耳（產率·· 10.4%)標題化合物。 MS(ES) 481(M+1)+ 1 H-NMR (400 MHz; CDC13): Λ 7.77 (d，2H)，7.57 (d，2H)，7·30 (m，1H)，7·13 (m，2H)，6.87 (t，1H，JF_H 73 Hz)，4·76 (m，1H)，4.55 (s，2H)，4.37 (m，1H)， 4.03 (m，2H)，3·82 (m，1H)，3.72 (m，1H)，2.53 (m，1H)，2_28 (m，1H)，1.92 (s， -71- 84983 200307686 1，5H) 13 C-NMR (100 MHz; CD3 OD):(羰基及 / 或脒碳）Λ 172.3, 171.9,167·2 實例10 ⑴甲烷磺酸3-氯基-5-三氟甲氣基芊酯 於3-氯基-5-三氟甲氧基苯甲醇（6.1克，26.9毫莫耳；參閱上 文實例6(v))在CH2C12(250毫升）中之溶液内，於〇°C及氮大氣 下，添加DIPEA(4.2克，32.3毫莫耳）與氯化甲烷磺醯（3.4克， 29.6毫莫耳）。將此溶液在〇°c下攪拌1.5小時，並以H20使反 應淬滅。分離有機物質，然後以H20 (lx)、1NHC1 (lx)、H20 (lx) 及NaHC〇3水溶液（lx)洗滌，接著脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾， 及濃縮，而得次標題化合物（8.2克，99%)，為油狀物。 1H NMR (300 MHz，CDC13) : Λ 7.37 (s，1H)，7.28 (s，1H)，7.18 (s，1H) 5.23 (s，2Η)，3·07 (s，3Η) (ii)氰化3_氯基-5-三氟甲氣某芊 於甲烷磺酸3-氯基-5-三氟甲氧基芊酯（8·2克，26.8毫莫耳； 參閱上文步騾（i))在DMSO (50毫升）中之溶液内，添加氰化鈉 (2.6克，53.6毫莫耳）。使所形成之不均勻溶液溫熱至5〇〇c， 並音振1小時。使反應物冷卻，並於Et2 Ο與Η2 Ο之間作分液 處理。將有機物質以氏0 (2x)及鹽水(2χ)洗滌。以％〇萃取合 併之水相（lx)。使合併之有機物質脫水乾燥（Na2S〇4)，過滤 ，及在低熱與部份真空下濃縮，而得次標題化合物（6·3克，1〇〇 %)，為帶紅色揮發油’將其使用於下一步騾，無需進一步 純化。 84983 -72- 200307686 1H NMR (300 MHz, CDC13) Λ 7.32 (s5 1Η), 7.24 (s? 1H), 7.12 (s5 1H), 3.78 (s，2H) ㈣h氯基-5-三氟甲氣苯某酷旦 於氰化3-氯基-5-三氟甲氧基苄（6·3克，26·7毫莫耳；參閱上 文步騾（ii))在2-丙醇（100毫升）中之溶液内，添加水（2〇〇毫升） 與氳氧化鉀（7_5克，133.5毫莫耳）。使此溶液回流18小時， 冷卻至室溫，並於真空中移除2-丙醇。將水相以CH2Cl2(2x) 洗滌，並拋棄洗液。使鹼性水相以2NHC1酸化，並以CH2Cl2 萃取（3x)。使CH2C12萃液脫水乾燥(]^23〇4)，過濾，及在真空 中濃縮’而得次標題化合物（5.2克，76% )，為油狀物，將其 使用於下一步騾，無需進一步純化。 1H NMR (300 MHz，CDC13) ·· Λ 7·25 (s，1H)，7.19 (s，1H)，7.08 (s，1H)，3.68 (s，2Η) (iv) 3-氯基-5-三氟甲氧笨基酷_ λ醋 於3-氯基·5-三氟甲氧苯基醋酸（5.2克，20.4毫莫耳；參閱上 文步騾（iii))在EtOH (600毫升）中之溶液内，添加硫酸（數滴）。 使此溶液回流18小時，冷卻至室溫，以固體NaHC03中和， 並於真空中移除EtOH。將殘留物以EtOAc稀釋，然後以H20 (lx) 、NaHC03水溶液（lx)及鹽水（ΐχ)洗滌。使有機物質脫水乾燥 (Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮，而得次標題化合物（5.5 克，96% )，為油狀物，將其使用於下一步驟，無需進一步 純化。 4.22 (q，J = 8 Hz，2H)，3.63 (s，2H)，1.24-1.32 (t，J = 8 Hz，3H) 84983 -73- 200307686 (v) Phr3-C1X5-OCF1VrR.S^CHrCHO^Cr〇^ORt 於3-氯基-5-三氟甲氧苯基醋酸乙酯（4.5克，15.9毫莫耳；參 閱上文步騾（iv))在無水THF (400毫升）中之溶液内，於氮大氣 及低於〇°C (冰-MeOH浴）下，添加乙醇鈉（4.5克，63.6毫莫耳） 。將冷溶液攪拌40分鐘，並添加甲酸乙酯（8.1克，111.3毫莫 耳）。將此溶液在〇°C下攪拌30分鐘，溫熱至室溫，並攪拌2 小時。然後，於真空中移除THF。將殘留物以Et20稀釋，並 以Η20(1χ)與0.5MNaOH(3x)萃取。以2NHC1使含水萃液酸化， 並以CH2C12萃取（3x)。使合併之有機物質脫水乾燥（Na2S04)， 過濾，及在真空中濃縮，而得粗製次標題化合物（3.9克）。 於矽膠上急驟式層析，以己烷：EtOAc (4 : 1)溶離，獲得次 標題化合物（3.0克，61%)，為油狀物。 1H NMR (300 MHz，CDC13，異構物之混合物）：Λ 12.30 與 12.25 (s，1H)， 7.39 與 7.34 (s，1Η)，7.21 (s，1Η)，7.17 (s，1Η)，7.08 (s，1Η)，4.27-4.37 (q，J = 8 Hz，2H)，1.28-1.38 (t，J = 8 Hz，3H) (vi) Phn-C1X5-OCF1)-rRTS^CHrCH1QH)C(；O^OEt 於 Ph(3-Cl)(5-OCF3HR，S)CH(CHO)C(O)OEt(3.0 克，9.66 毫莫耳； 參閱上文步騾（v))在MeOH(200毫升）中之溶液内，於-10°C(冰-MeOH浴）下，在5分鐘内，分次添加硼氫化鈉（0_7克，19.32 毫莫耳）。將此溶液在-l〇°C下攪拌45分鐘，並添加另外之硼 氫化鈉（0.4克）。再15分鐘後，以氯化銨水溶液使反應淬滅 ，以2NHC1使其成為弱酸性，並於真空中移除MeOH。將殘 留物以EtOAc稀釋，並以H20 (lx)、NaHC03水溶液（lx)及鹽水（lx) 洗滌。使有機物質脫水乾燥(Na2S04)，過濾，及在真空中濃 84983 -74- 200307686 縮，而得粗製次標題化合物。於矽膠上急·驟式層析，以己 烷：EtOAc (5 : 1)溶離，獲得次標題化合物（2.0克，66% )，為 油狀物。 1H NMR (300 MHz，CDC13) : Λ 7.26 (s，1H)，7.19 (s，1H)，7.07 (s51H)，4 16 4.28 (m，2Η)，4.04-4.15 (m，1Η)，3.76-3.94 (m，2Η)，2.33 (t，J == 6 Ηζ，1Η)，1 18 1.30(t，J = 8Hz，3H)
(vii) Ph(3-Cl¥5-OCFrVrRTS^CHrCH^〇mcr〇)OH 於 Ph(3_Cl)(5_OCF3HR，S)CH(CH2OH)C(O)OEt(2.0 克，6.24 毫莫耳 ;參閱上文步騾（vi))在THF(50毫升）與H2〇(25毫升）中之溶液 内，添加氫氧化鋰單水合物（0.5克，12.48毫莫耳）。將此溶 液在室溫下攪拌1小時，並於真空中移除THF。將殘留物以 %0稀釋，然後以CHCI3洗滌（2x)，並拋棄洗液。以2NHC1使 鹼性水層酸化，並以CHCI3萃取（4x)。使CHCI3萃液脫水乾燥 (NaaSO4)，過濾，及在真空中濃縮，而得粗製次標題化合物（1 5 克），為油狀物。於矽膠上急騾式層析，以CHCU : MeOU : 濃NH4OH(梯度液7.0: 15 : 0·5至6: 3 ·· 1)溶離，獲得次標題 化合物之銨鹽（1.1克）。使銨鹽於1NHC1與CHCI3之間作分液 處理。使有機物質脫水乾燥(Na2 SO4 )，過滤，及在真空中濃 縮，而得次標題化合物（亦稱為3-氯基-5-三氟基甲氧基托品 酸），為油狀物（1.1克，62% )。 1H NMR (300 MHz，CD3 OD) : Λ 7.41 (s，1H)，7·27 (s，1H)，7.24 (s，1H)， 4·03 (m，1Η)，3·75_3·87 (m，2Η) (viii) PhG_nX5-OCFLV(S)CH(；CH9OH)a〇VAze-Pab(Teocya)與 Ph(3-
CiyS-OCF^VrR^CHrC^OmcrOVAze-PahfTeocXb^ -75- 84983 200307686 於 Ph(3-Cl)(5-OCF3HR，S)CH(CH2OH)C(O)OH(0.65 克，2·28 毫莫耳 ;參閱上文步騾（vii))在DMF中之溶液内，在低於0°C (冰-MeOH 浴）下，添加H-Aze_Pab(Teoc)(0.90克，2.39毫莫耳）、三甲基吡 啶(0.71克，5.70毫莫耳）及PyBOP (1.31克，2.51毫莫耳）。將所 形成之溶液在低於〇°C下攪拌1小時，溫熱至室溫，並攪拌1 小時。然後在真空中移除DMF。將殘留物以EtOAc稀釋，並 以稀HC1水溶液（lx)、鹽水（lx)、NaHC03水溶液（lx)及鹽水（lx) 洗滌。使有機物質脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在真空中濃 縮，而得粗製次標題化合物（2.1克），為非對映異構物之混 合物。於矽膠上急騾式層析（3x)，首先以EtOAc : MeOH (95 : 5) ，然後以 CH2C12 : MeOH(97: 3)，及最後以 CH2C12 : MeOH(95 :5)溶離，提供次標題化合物非對映異構物⑻(0·51克，35%) 與非對映異構物（b)(0.45克，31%)，為可壓碎之泡沫物。 對次標題化合物非對映異構物⑻ 1H NMR (300 MHz，CD3 OD，旋轉異構物之複雜混合物）Λ 7·79-7_85 (d? J = 8 Hz, 2H)5 7.22-7.49 (m, 5H), 5.17-4.77 (m, 1H), 4.53-4.18 (m5 4H), 3.58 4.11 (m，5H)，2.47-2.73 (m，1H)，2·11-2·34 (m，1H)，1.08-1.12 (m，2H)，0.07 (s， 9H) MS (m/z) 643 (M+l)+ (ix) Phn-CiyS-OCF^VrS^CHfCH^Omr/OVAze-Pab x TFA 使 Ph(3-a)(5-OCF3)_(S)CH(CH2OH)C(0)-Aze-Pab(Teoc)(78 毫克，0.121 毫莫耳；參閱上文步驟（viii)-非對映異構物（a))溶於5毫升三 氟醋酸中。10分鐘後，反應結束，並蒸發溶劑。使殘留物 自水與乙腈凍乾，而得所要之產物。產量：70毫克（94% )。 84983 -76- 200307686 MS(m/z)483 (M-iy ； 485 (M+l)+ 1H-NMR (400 MHz ; D2 O)旋轉異構物 1 : 1 : 5 8.83 (bt，1H)，7·79 (d， 1H)，7.72 (d，1H)，7.54 (d，1H)，7.43 (d，2H)，7·35 (m，1H，旋轉異構物）， 7.28 (m，1H，旋轉異構物），7.20 (m，1H，旋轉異構物），7·05 (m，1H，旋 轉異構物），5.22 (m，1H，旋轉異構物），4.83 (m，1H，旋轉異構物）， 4.57 (m，2H，旋轉異構物），4.38 (m，2H，旋轉異構物），4.3-3.7 (m，5H)， 2.77 (m，1H，旋轉異構物），2.55 (m，1H，旋轉異構物），2.27 (m，1H) 13C-NMR(100MHz ; D20):(羰基及/或脒碳旋轉異構物）δ 172.9,172.2, 172_0, 171.8, 166.9 實例11
Phn-CIXS-OCF^VrS^CHrCH^mcrOVAze-PabrOMe^ (i) Phn-nVS-OCF^VrS^CHrCH^OmcrOVAze-PabrOMe^Teoc^ 使 Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze_Pab(Teoc)(100 毫克， 0.155毫莫耳；參閱上文實例10 (viii))溶於12毫升四氫呋喃中 。添加0-甲基羥胺鹽酸鹽（44毫克，0.53毫莫耳），並將反應 物於50°C下加熱過夜。蒸發反應混合物，並使殘留物藉預備 之1^1^純化（(31130>1/0.1]^见140人(：（70/30))。蒸發適切溶離份， 並使殘留物溶於少量乙腈與水中，及凍乾。重複凍乾一次 。產量：80毫克（76% )純物質。 iH-NMRWOOMHz; CD30D)旋轉異構物：（5 7·5-7·4(ιη，3Η)，7·35-7·2 (m，4H)，5·15 (m，1Η，較少之旋轉異構物），4.74(m，1Η，主要之旋轉 異構物），4.5-4.25 (m，3H)，4.2-3.95 (m,4H)，3.91 (b，3H)，3.9-3.6 (m，2H)， 2.63 (m，1H，較少之旋轉異構物），2.50 (m，1H，主要之旋轉異構物）， 2.3-2.1 (m，1H)，0·95 (m，2H)，0_02 (s，9H，主要之旋轉異構物），0·01 (s， 84983 -77- 200307686 9H，較少之旋轉異構物） (ii) Phn-CIXS-OCF^-rS^CHrCH^OmcrOVAze-PabrOMe^ 使 Ph(3-Cl)(5-OCF3HS)CH(CHZOH)C(O)_Aze-Pab(OMe，Teoc)(80 毫克 ，0.12毫莫耳；參閱上文步騾⑼溶於1毫升二氯甲烷中，並 在冰浴中冷卻。添加三氟醋酸3毫升，並使反應燒瓶在冰浴 中保持兩小時。蒸發混合物，並溶於酷酸乙醋中，且以 NaHC03(水溶液）洗滌三次，然後以水及鹽水洗滌。使有機 相脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及蒸發。使殘留物自少量乙腈 與水凍乾。產量：60毫克（95%)純標題產物。 MS (m/z) 528 (M-l)' ； 531 (M+l)+ 1H-NMR (500 MHz ; CD3 OD)旋轉異構物：（5 7.65-7.55 (m，3H，旋轉 異構物），7.45 (m，1H，主要之旋轉異構物），7.4-7.2 (m，4H)，5.15 (m，1H， 較少之旋轉異構物），4.74 (m，1H，主要之旋轉異構物）,4.5-4.3㈣ 3H)，4.05-3.95 (m，2H)，3.85 (m，1H，主要之旋轉異構物），3.82 (s，3H，主 要之旋轉異構物），3.81 (s，3H，較少之旋轉異構物），3·73 (m，1H，主 要之旋轉異構物），3.67 (m，1H，較少之旋轉異構物），3.62 (m，1H，較 少之旋轉異構物），2.63 (m，1H，較少之旋轉異構物），2.50 (m，1H，主 要之旋轉異構物），2.24 (m，1H，主要之旋轉異構物），2J6 (m，1H，較 少之旋轉異構物） 13C-NMR(125MHz; CD3OD):(羰基及/或脒碳旋轉異構物）5 174·0,173.2,172.7,172.6,155.1 實例12
Phn-C1¥5-OCHFrVm^CH(r〇mcr〇VAze--Pab(；OMe^ (i) Phr^-C1V5>QCHF^VrR^CH(；〇mcr〇VA7e-Pabr〇Me.Teoc^ 84983 -78- 200307686 使 Ph(3-Cl)(5-OCHF2HR)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.40 克，0.65 毫 莫耳；參閱上文實例l(ix))溶於20毫升乙腈中，並添加0.50克 (6.0毫莫耳）0-甲基羥胺鹽酸鹽。將混合物於70°C下加熱2小 時。蒸發溶劑，並使殘留物於水與醋酸乙酯之間作分液處 理。以醋酸乙酯再萃取水相兩次，並將合併之有機相以水 、鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及蒸發。產量：0.41 克(91%)。 1H-NMR (400 MHz ； CDC13 ) ： δ 7.83 (bt, 1H), 7.57 (bs5 1H), 7.47 (d5 2H)? 7.30 (d，2H)，7.20 (m，1H)，7.14 (m，1H)，7·01 (m，1H)，6_53 (t，1H)，4·89 (s，1H)， 4.87 (m，1H)，4.47 (m，2H)，4.4-4.2 (b，1H)，4.17-4.1 (m5 3H)，3.95 (s，3H)，3.67 (m，1H)，2.68 (m，1H)，2.42 (m，1H) 0·97 (m，2H)，0.01 (s，9H)· (ii) Phn-nxs-ocHF^vrR^CHromcrovAze-PabroMe) 使 Ph(3-Cl)(5-OCHF2HR)CH(OH)C(O)-Aze_Pab(OMe，Teoc)(0.40 克， 0.62毫莫耳；參閱上文步騾（i))溶於5毫升TFA中，並使其反 應30分鐘。蒸發TFA，並使殘留物於醋酸乙酯與NaHC03 (水 溶液）之間作分液處理。以醋酸乙酯再萃取水相兩次，並將 合併之有機相以水、鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾， 及蒸發。使產物自水/乙腈凍乾。無須純化。產量：0.28克（85 %)。 1H-NMR (600 MHz ; CDC13) ·· δ 7.89 (bt，1H)，7.57 (d，2H)，7.28 (d，2H)， 7.18 (m，1H)，7.13 (m，1H)，6.99 (m，1H)，6.51 (t，1H)，4·88 (s，1H)，4.87 (m， 1H)，4.80 (bs，2H)，4.48 (dd，1H)，4.43 (dd，1H)，4.10 (m，1H)，3.89 (s，3H)， 3.68 (m，1H)，2.68 (m，1H)，2.40 (m，1H). 13C-NMR(125MHz; CDC13):(羰基及/或脒碳旋轉異構物）5 84983 -79- 200307686 172.9,170.8, 152.7, 152.6 MS (m/z) 495 (M-l)·，497 (M+l)+ 實例13
Phn-QCHF^-rR^CHromcrOV Aze-Pab x HOAc 使 Ph(3_Cl)(5_0CHF2HR)CH(0H)C(0)-Aze_Pab(0Me)(13 毫克，0.026 毫莫耳；參閱上文實例12)溶於無水乙醇（5毫升）中，並添加 30毫克10% Pd/C。最後，添加醋酸（5微升），並使混合物在 大氣壓力下氫化20小時。使混合物經過Celite®過濾，蒸發’ 並藉逆相HPLC (0.1M醋酸銨水溶液/ MeCN)純化。使適當溶 離份凍乾，而得標題化合物，為白色固體：8.5毫克（66% )。 1H-NMR (400 MHz ; CD3 OD)旋轉異構物：（5 7.73-7.78 (m，2H)，7.55 (d52HX7J9-743(m53H),7O6-7J3(m, lH),6.83(t, 1H,Jhf=74Hz? i ^ 之旋轉異構物），6.81 (t，1H，主要之旋轉異構物），5.20 (s，1H，主要 之旋轉異構物），5·19 (m，1H，較少之旋轉異構物），5·15 (s，1H，較少 之旋轉異構物），4.78 (m，1H，主要之旋轉異構物），4.4-4.6 (數個吸 收峰，2H)，4.35 (m，1H，主要之旋轉異構物），4.08 (m，1H)，3·99 (m，1H， 較少之旋轉異構物），2.70 (m，1H，較少之旋轉異構物），2·52 (m，1H， 主要之旋轉異構物），2·30 (叫1H，主要之旋轉異構物），2·15 (m，1H， 較少之旋轉異構物），1.89 (s，3H). 13C-NMR(100MHz; CD3OD):(羰基及/或脒碳旋轉異構物）占 173.7,172.9,168.3. MS (m/z) 433 (M+l)+ ； 431 (UAJ 實例14
PhrS-OCF^-rR^CHromcrOVAze-Pah X TFA 84983 -80- 200307686 使 Ph(3_Cl)(5_0CF3HR)CH(0H)C(0)-Aze-PabxTFA(34 毫克，0.057 毫莫耳，得自實例6)溶於5毫升乙醇中，並添加20毫克10% Pd/C。使混合物在大氣壓力下氫化過夜。使混合物經過Celite® 過濾，蒸發，並自水/乙腈凍乾。 1H-NMR (400 MHz ; CD3 OD)旋轉異構物：6 7.8-7.7 (m，2H)，7.55 (m， 2H)，7.5-7.2 (m，4H)，5.24 (s，1H，主要之旋轉異構物），5·23 (m，1H，較 少之旋轉異構物），5.18 (s，1H，較少之旋轉異構物），4.77 (m，1H，主 要之旋轉異構物），4.6-4.45 (m，2H)，4·36 (m，1H，主要之旋轉異構物 )，4·08 (m，1H)，3.99 (m，1H，較少之旋轉異構物），2.70 (m，1H，較少之 旋轉異構物），2·52 (m，1H，主要之旋轉異構物），2.30 (m，1H，主要之 旋轉異構物），2.15 (m，1H，較少之旋轉異構物）. 13C-NMR(100MHz; CDsOD):(羰基及/或脒碳旋轉異構物）占 174.1，173.9, 173.5, 172.9, 168.2· 19 -F NMR (282 MHz ; CD3 OD) : -59.8 與 _59_9 (3F，個別為較少與主 要之旋轉異構物），-77.4(3F)顯示該鹽為TFA. MS (m/z) 451.3 (M+l)+ 實例15
Ph(3.-C1)(5OCH? CE, H£)CH(QH)Cr〇V A7e-P,h v tfA (0 3·氣基-5-三氣乙乳基笨甲酸 於3-氯基-5-經基苯甲酸(2.0克，12·8毫莫耳；參閱上文實例1⑽ 與碳酸鉀（2.3克，16.6毫莫耳）在DMF (35毫升）中之磁攪拌溶 液内，於氮氣及室溫下，添加對-甲苯磺酸2,2,2-三氟乙酯（4.2 克，16.6毫莫耳）。將混合物加熱至n(rc，歷經7小時，然後 於▲ 下攪:摔過夜。使反應物冷卻至，倒入冰冷2n HC1 (100 84983 -81 - 200307686 毫升）中，並以EtOAc (2 x 75毫升）萃取。將合併之有機萃液以 0.5NHCl(2x50毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在 真空中濃縮。使褐色油於矽膠上層析，以己烷：EtOAc (6 : 1) 溶離，而得次標題化合物（1.9克，61% )，為黃色油。 1H NMR (300 MHz，CDC13) Λ 9.44 (s，1H)，7.56 (s，1H)，7.33 (s，1H)，7.28 (s， 1Η)，4.42 (q，J = 8 Ηζ，2Η)
(ii) Ph(；3-C1X5-OCH1CF1VrRrS^CH(；OTMS>>CN 於3-氯基-5-三氟乙氧基苯甲醛（5.2克，21.7毫莫耳；參閱上 文步騾（i))與碘化鋅（1·7克，5.4毫莫耳）在CH2C12(200毫升）中 之溶液内，於氮氣及〇°C下，經由注射器，逐滴添加氰化三 甲基矽烷（4.3克，43.3毫莫耳）。將混合物在0°C下攪拌3小時 ，然後以H20 (150毫升）稀釋。將有機層分離，脫水乾燥 (Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮，而得次標題化合物（6.9 克，95% )，為黃色油，使用之而無需進一步純化。 1H NMR (300 MHz，CDC13) Λ 7.27 (s，1H)，6.98 (s，2H)，5.44 (s，1H)，4·38 (q， J = 8 Ηζ，2Η)，0_30 (s，9Η)
(ϋΐ) Phn-avs-ocH^CF^vrR.s^CHromcro^oH 將濃鹽酸（170 毫升）添加至 Ph(3-C1)(5_0CH-)CF3 )-(R，S)CH(OTMS)CN (6.9克，20.4毫莫耳；參閱上文步騾（ii))中，並於100°C下攪拌 1小時。於冷卻至室溫後，使反應物進一步冷卻至0°C，並以 3NNaOH (300毫升）慢慢鹼化。以Et20 (2 X 100毫升）洗滌此混合 物，並以2NHC1 (50毫升）使水層酸化。然後，將水層以EtOAc (2乂100毫升）萃取，脫水乾燥@&2804)，過濾，及在真空中濃 縮，而得次標題化合物（5.3克，92% )，為淡黃色油，使用之 84983 •82- 200307686 而無需進一步純化。 1H NMR (300 MHz，CD3 OD) Λ 7·18 (s，1H)，7.07 (s，1H)，7.02 (s，1H)，5.13 (s， lH)，4.58(q，J = 8Hz，2H) (iv) PhG-ClXS-OCH^CF, V(R)CH(0H)C(0)0H ω M PhG-CDrSOCH^CFQ-(S)CH(；0Ac)C(0)0H (b) 將 Ph(3-Cl)(5_OCH2CF3)_(R，S)CH(OH)C(O)OH(7.06 克，24.8 毫莫耳 ;參閱上文步驟（iii))與脂肪酶PS "Amano" (4.30克）在醋酸乙缔 酯（250毫升）與ΜΤΒΕ (250毫升）中之溶液，於70°C及氮大氣下 加熱40小時。使反應物冷卻至室溫，藉過濾移除酶，以EtOAc 洗滌，並使濾液在真空中濃縮。於矽膠上層析，以CHC13 : MeOH : Et3N (92 : 6 : 2)溶離，獲得次標題化合物之三乙胺鹽 ⑻(3.02克），為黃色油。使次標題化合物⑻之鹽溶於h2〇 (150 毫升）中，以2NHC1酸化，並以EtOAc(2x75毫升）萃取。使合 併之有機萃液脫水乾燥(Na2 S04)，過濾，及在真空中濃縮， 而產生次標題化合物⑻(2.18克），為灰白色固體。此外，次 標題化合物（b)之三乙胺鹽（4.73克）係得自上文所提及之管柱 層析。 對次標題化合物⑻之數據：
熔點·· 98-103°C 1H NMR (300 MHz，CD3 OD) Λ 7·18 (s，1H)，7.07 (s，1H)，7.02 (s，1H)，5.13 (s，lH)，4.58(q，J = 8Hz，2H). 13 C NMR (75 MHz，CD3 OD) Λ 175_4,159.6, 144.6, 136.2,125.0 (q，J = 277 Hz)，121.8,115.9, 113.1，73.3, 67.0 (q，J = 35 Hz) HPLC 分析：98.6%，>99% ee，Chiralcel OD 管柱（97 ·· 3 : 0·5 己燒： 84983 -83- 200307686
EtOH: TFA流動相） [I]2 5 d = _81 ·50 (c = 1 ·0, MeOH) APCI-MS ： (M-l) = 283 m/z (v) PhrS-ClXS-OCH^CF^ymCHromcrOVAze-PabrTeoc^ 於 Ph(3_a)(5-OCH2CF3HR)CH(OH)C(O)OH(0.50 克，1.8 毫莫耳； 參閱上文步騾（iv)(化合物（a)))在DMF (20毫升）中之溶液内，於 氮氣及0°(：下，添加1^26孑&1)〇^〇(〇111<：1(1.03克，2.3毫莫耳）、 PyBOP(1.01 克，1.9 毫莫耳）及 DIPEA(0.57 克，4.4 毫莫耳）。將 反應物於〇°C下攪拌2小時，然後在室溫下20小時。使混合物 在真空中濃縮，並使殘留物於矽膠上層析兩次，首先以CHC13 :EtOH (10 ·· 1)，然後以 EtOAc : EtOH (10 : 1)溶離，而得次標 題化合物（0.55克，48% )，為可壓碎之白色泡沫物。
熔點：90-95°C
Rf=0.42(10： 1CHC13 ： EtOH) 1H NMR (300 MHz，CD3 OD，旋轉異構物之複雜混合物）Λ 7.78-7.81 (m，2Η)，7.387.41 (m，2Η)，7.12-7.16 (m，1Η)，7.00-7.06 (m，2Η)，5.09-5.22 與 4.75-4.79 (m，2H)，3·94-4·61 (m，8H)，2.09-2.75 (m，2H)，1.04-U 1 (m，2H)， 0.70 (s，9H) APCI-MS： (M+l) = 643m/z
(vi) Phn-ClVS-OCH^CF^-rR^CHromcrOVAze-Pab x TFA 使 Ph(3-a)(5-OCH2CF3)_(R)CH(OH)C(O)_Aze-Pab(Teoc)(0.066 克， 0.103毫莫耳；參閱上文步驟（v))溶於3毫升TFA中，並使其反 應30分鐘。蒸發TFA，並使殘留物自水/乙腈凍乾，而產生 0.060克（94%)標題化合物，為其TFA鹽。 84983 -84- 200307686 1H-NMR (400 MHz; CD3 OD)旋轉異構物：5 7.8-7.7 (m，2H)，7.6-7.5 (m， 2H)，7.2-7.0 (m，3H)，5.21 (m，1H 較少之旋轉異構物），5.17 (s，1H，主要 之旋轉異構物），5·11 (s，1H，較少之旋轉異構物），4.81 (m，1H，主要 之旋轉異構物），4.6-4.4(m，4H)，4.37(m，1H，主要之旋轉異構物）， 4· 16 (m，1H，主要之旋轉異構物），4.06 (m，1H，較少之旋轉異構物）， 3.99 (m，1H，較少之旋轉異構物），2.70 (m，1H，較少之旋轉異構物）， 2.54 (m，1H，主要之旋轉異構物），2.29 (m，1H，主要之旋轉異構物）， 2.15 (m，lH，較少之旋轉異構物） 13C_NMR(100MHz; CD3OD):(羰基及/或脒碳旋轉異構物 172.2,171.8, 171.7, 167.0. MS(m/z) 499.3 (M+l)+ 實例16
Ph(3-Cl)(5-QC%CF1V(；mCH(；〇mcr〇VAze--Pabr〇Me^
於 Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3HR)CH(OH)C(O)OH(0.48克，1.7 毫莫耳； 參閱上文實例15(iv)(化合物⑻）在DMF (20毫升）中之溶液内， 於氮氣及0°(：下，添加11-八26?&1)(〇]\^)1211(：1(0.74克，2.2毫莫耳） 、PyBOP(0.97 克，1.9 毫莫耳）及 DIPEA(0.55 克，4.2 毫莫耳）。 將反應物於0°C下攪拌2小時，然後在室溫下20小時。使混合 物在真空中濃縮，並使殘留物於矽膠上層析兩次，首先以 CHC13 : EtOH(10 : 1)，而第二次以 EtOAc : EtOH(10 : 1)溶離， 而得標題化合物（0.62克，69%)，為可壓碎之白色泡沫物。 熔點：75-80°C
Rf= 0.43 (10 ： 1 CHC13 ： EtOH) 1H NMR (300 MHz，CD3 OD，旋轉異構物之複雜混合物）Λ 7.57-7.60 84983 -85» 200307686 (m，2H)，7.32-7.36 (m，2H)，7·13-7·17 (m，1H)，7.00-7.06 (m，2H)，5·09-5·ΐ9 與 4.74-4.80 (m5 2H), 3.93-4.62 (m, 6H), 3.81 (s, 3H), 2.10-2.73 (m5 2H) APCI-MS ： (M+l) = 529m/z 實例17
PhG-ClXS-OCH^CHF^VmCHromrrOVAze-Pab x TFA (i) 2,2-二氟乙基酯甲烷碏酸 於2,2_二氟乙醇（1.52克，18·5毫莫耳）在CH2C12(20毫升）中之 磁攪拌溶液内，於氮氣及0°C下，添加三乙胺（5·61克，55.5毫 莫耳）與氯化甲烷磺醯(2·54克，22.2毫莫耳）。將混合物在〇。〇 下攪拌1·5小時，以CH2C12(50毫升）稀釋，並以2NHC1 (50毫升） 洗滌。以CH2C12(30毫升）萃取水層，並將合併之有機萃液以 鹽水（30毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在真空中 濃縮’而得次標題化合物（2.52克，85% )，為黃色油，使用 之而無需進一步純化。 1H NMR (300 MHz，CDC13) Λ 6.02 (tt，J = 3 Hz，J = 55 Hz，1H)，4.39 (dt，J = 3 Hz，J=13Hz，2H)，3.13(s，3H) (ii) 3·氯基-5-二氟乙氧基茉甲醛 於3-氣基-5-羧基苯甲醛（1.50克，9.6毫莫耳；參閱上文實例ι(ϋ)) 與碳酸鉀（1·72克，12·5毫莫耳）在DMF(10毫升）中之溶液内， 於氮氣及室溫下，逐滴添加甲烷磺酸2,2-二氟乙酯（2.0克，12.5 毫莫耳；參閱上文步驟（i))在DMF (10毫升）中之溶液。將混合 物加熱至100°C，歷經6小時，然後於室溫下攪拌過夜。使反 應物冷卻至0°C，倒入冰冷2NHC1(100毫升）中，並以Et0Ac (2 X 75 φ升）萃取。將合併之有機萃液以〇·5 n hci (2 X 50毫升） 84983 -86 - 200307686 洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮。使褐色 油於矽膠上層析，以己烷：EtOAc (5 : 1)溶離，而得次標題 化合物（1.35克，64% )，為黃色油。 1H NMR (300 MHz, CDC13) Λ 9.92 (s，1H)，7.52 (s，1H)，7.31 (s，1H)，7·22 (s， 1Η), 6.12 (tt, J = 3 Hz, J = 55 Hz, 1H), 4.26 (dt, J = 3 Hz, J = 15 Hz, 2H) (iii) PhG-ClX5-OCHrCHF^)-(R.S)CH(；OTMS)CN · 於3-氯基-5-二氟乙氧基苯甲醛（1.35克，6.1毫莫耳；參閱上 ’ 文步騾⑼）與碘化鋅（0.48克，1·5毫莫耳）在CH2C12(50毫升）中 · 之溶液内，於〇°C及氮氣下，逐滴添加氰化三甲基矽烷（1.21 克，12.2毫莫耳）。將混合物在0°C下攪拌3小時，然後以H20 (50 毫升）稀釋。將有機層分離，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及 在真空中濃縮，而得次標題化合物（1.85克，95% )，為褐色 油，使用之而無需進一步純化。 1H NMR (300 MHz，CDC13) Λ 7.13 (s，1H)，6.94 (s，2H)，6·10 (tt，J = 3 Hz， J = 55 Ηζ，1Η)，5.43 (s，1Η)，4·20 (dt，J = 3 Ηζ，J = 15 Ηζ，2Η)，0.28 (s，9Η) (iv) Ph(3-ClX5-0CHiCHFiWR-Sm；〇mrYO、OH ·
將濃鹽酸(60 毫升）添加至 Ph(3-Cl)(5-OCH2 CHF2 )-(R，S)CH(OTMS)CN (1·85克，5·8毫莫耳；參閱上文步騾（iii))中，並於l〇〇°C下攪拌 、 * 1小時。於冷卻至室溫後，使反應物進一步冷卻至〇。〇，以 3NNaOH(〜180毫升）慢慢鹼化，並以Et20(2x75毫升）洗滌。以 ” 2NHC1 (20毫升）使水層酸化，並以EtOAc (2x75毫升）萃取。使 合併之有機萃液脫水乾燥(NaaSO4)，過濾，及在真空中漢縮 ，而得次標題化合物（1.50克，97% )，為淡黃色固體，使用 之而無需進一步純化。 84983 -87 - 200307686 1H NMR (300 MHz，CD3 OD) Λ 7·15 (s，1H)，7.05 (s，1H)，6.98 (s，1H)，6.19 (tt，J = 4 Hz，J = 55 Hz，1H)，5.12 (s，1H)，4·25 (dt，J = 4 Hz，J = 17 Hz，2H) (v) Php-CIXS-OCHiCHF，MS)CH(0Ac)C(0)0H (a)輿 ocH^CHF^vrR^CHromcro^QH (b^ 將 Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2HR，S)CH(OH)C(O)OH(3.90 克，14.6 毫莫 耳；參閱上文步騾（iv))與脂肪酶PS nAmano”（2·50克）在醋酸乙 烯酯（140毫升）與ΜΤΒΕ (140毫升）中之溶液，於70 °C及氮氣下 加熱40小時。使反應物冷卻至室溫，藉過濾移除酶，以EtOAc 洗滌，並使濾液在真空中濃縮。於矽膠上層析，以CHC13 ·· MeOH : Et3N (92 : 6 : 2)溶離，獲得次標題化合物⑻之三乙胺 鹽，為黃色油。此外，獲得次標題化合物（b)之三乙胺鹽（1.47 克），並使鹽溶於H20(100毫升）中，以2NHC1酸化，並以EtOAc (2x75毫升）萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥（Na2S04)，過 滤，及在真空中濃縮，而產生次標題化合物（b)(1.00克），為 灰白色固體。 對次標題化合物（b)之數據：
熔點：103-106°C
Rf =0.39(90: 8: 2CHC13 : MeOH ·· Et3N) 1H NMR (300 MHz，CD3 OD) Λ 7.13 (s，1H)，7.04 (s，1H)，6.97 (s，1H)，6·17 (tt, J = 4 Hz, J = 55 Hz, 1H), 5.12 (s51H)? 4.24 (dt, J = 4 Hz, J = 8 Hz? 2H). 13CNMR(75MHz，CD3OD) Λ 175.5,160.3,144.5,136.1，121.3, 115.7， 115.3, (t，J = 240 Hz)，112.9, 73.4, 68·6 (t，J = 29 Hz) HPLC 分析·· 96·2%，>95.0% ee，Chiralpak AD 管柱（95 ·· 5 : 0.5 己烷 :EtOH : TFA 流動相） 84983 -88- 200307686 [I]2 5 D = -84.0° (c = 0.85 MeOH) APCI-MS '· (M-l) = 265 m/z (vi) PhG-CiyS-OCH^CHF^VrR^CHromcrQVAze-PabrTeoc^ 於 Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)_(R)CH(OH)C(O)OH(0.35 克，1.3 毫莫耳 ;參閱上文步驟（v)(化合物（b)))在DMF (18毫升）中之溶液内， 於氮氣及〇°(：下，添加11-^6-?&1)〇^〇(〇\11(：1(0.76克，1.7毫莫耳） 、PyBOP (0.75 克，1.4 毫莫耳）及 DIPEA(0.43 克，3.3 毫莫耳）。 將反應物於0°C下攪捽2小時，然後在室溫下20小時。使混合 物在真空中濃縮，並使殘留物於矽膠上層析兩次，首先以 CHC13 : EtOH(10 : 1)，接著以 EtOAc : EtOH(10 ·· 1)溶離，而得 次標題化合物（0.69克，84%)，為可壓碎之白色泡沫物。 熔點：108-118°C Rf=0.48(10 ： 1CHC13 ： EtOH) 1H NMR (300 MHz，CD3 OD，旋轉異構物之複雜混合物）Λ 7.78-7.81 (m，2Η)，7.40-7.43 (m，2Η)，7.09-7.12 (m，1Η)，6.96-7.02 (m，2Η)，6.16 (t，J = 57 Hz，1H)，5.09-5.20 與 4.75-4.80 (m，2H)，3.95-4.55 (m，8H)，2.10-2.75 (m， 2H)，1.04-U1 (m，2H)，0.07 (s，9H) APCI-MS ： (M+l) = 625 m/z
(vii) Phn-riV5-OCH1CHFL；KR)CH(OH)aQ)-Aze-Pab x TEA 使 Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2HR)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.086 克， 0.138毫莫耳；參閱上文步騾（vi))溶於3毫升TFA中，並使其 反應1小時。蒸發TFA，並使殘留物自水/乙腈凍乾，而產 生0·080克（98% )標題化合物，為其TFA鹽。 1H-NMR (300 MHz ; CD3 OD)旋轉異構物：5 7.8-7.7 (m，2Η)，7.6-7.5 84983 -89- 200307686 (m，2H)，7.15-6.95 (m，3H)，6.35-5.95 (m，1Η)，5·20 (m，1H，較少之旋轉異 構物），5.14 (s，1H主要之旋轉異構物），5.10 (s，1H，較少之旋轉異 構物），4·80 (m，1H，主要之旋轉異構物），4.6-4.0 (m，6H)，2_70 (m，1H， 較少之旋轉異構物），2.53 (m，1H，主要之旋轉異構物），2.29 (m，1H， 主要之旋轉異構物），2.15 (m，1H較少之旋轉異構物）. 13C-NMR(100MHz; CD3OD):(羰基及/或脒碳旋轉異構物 174.0,173.8, 173.4, 172.9,168.2 MS(m/z) 481.2 (M+l)+ 實例18
Phn-C1V5-OCH^CHF^V(；R^CHr〇mcr〇VAze-Pab(；OMe^ 於 Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2HR)CH(OH)C(O)OH(0_30 克，1.7 毫莫耳 ;參閱上文實例17 (v)(化合物（b)))在DMF (15毫升）中之溶液内 ，於氮氣及 0°C 下，添加 H-Aze-Pab(OMe) X 2HC1 (0.49 克，1.5 毫莫 耳）、PyBOP(0.65 克，1·2 毫莫耳）及DIPEA(0.36 克，2.8 毫莫耳） 。將反應物於〇°C下攪拌2小時，然後在室溫下20小時。使混 合物在真空中濃縮，並使殘留物於矽膠上層析三次，首先 以 CHC13 : EtOH(10 : 1)，然後以 EtOAc : EtOH(10 : 1)，及最後 以CHC13 ·· MeOH (20 ·· 1)溶離，而得標題化合物（0.47克，81% ) ，為可壓碎之白色泡沫物。
熔點·· 65-75°C
Rf= 0.37 (10 ： 1 CHC13 ： EtOH) 1H NMR (300 MHz，CD3 OD，旋轉異構物之複雜混合物）（5 7.58-7.60 (m，2H)，7.32-7.35 (m，2H)，7.09-7.12 (m，1H)，6.96-7.02 (m，2H)，6.16 (t，J = 55 Hz，1H)，5.08-5.18 與 4.74A80 (m，2H)，3·96-4·50 (m，6H)，3.80 (s5 3H)， 84983 -90- 200307686 2.10-2.75 (m，2H) APCI-MS ： (M+l) = 511 m/z. 實例19
Phn-CIXS-OCH^FVrR^CHromcrOVAze-Pah X TFA r^Phn-C1X5-TMSQVrR.S^CH(；OTMS^CN 於3-氯基-5-羥基苯甲醛（9.8克，62.6毫莫耳；參閱上文實例l(ii)) 與Znl2(5.0克，15.7毫莫耳）在無水CH2C12(500毫升）中之溶液 内，於〇°C下，添加氰化三甲基矽烷（13.7克，138毫莫耳）。 使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。添加水（250毫升） ，並分離液層。將水層以CH2C12(2x300毫升）萃取。使合併 之有機萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮，而 得次標題化合物（16.9克，83% )，為黃色油，使用之而無需 進一步純化。
Rf = 0.42 (3 ·· 1 己烷：EtOAc) 1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 7.06 (s，1H)，6.86 (s，2H)，5·40 (s，1H)，0.30 (s， 9H)，0.24 (s，9H).
Phn-n¥5-〇HvrR.s^CHromcro^〇H 使 Ph(3-Cl)(5_OTMSHR，S)CH(OTMS)CN (22.6 克，68.8 毫莫耳；參 閱上文步騾①）在濃HC1 (200毫升）中之溶液，於氮氣下回流3 小時。使反應冷卻至〇°C，並以2NNaOH慢慢鹼化。將混合物 以Et20 (3 X 100毫升）洗滌，以移除有機雜質。以2NHC1使水 層酸化，並以EtOAc萃取（3 x200毫升）。使合併之有機萃液脫 水乾燥（Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮，而得次標題化合 物（9.3克，67% )，為褐色油，使用之而無需進一步純化。 84983 -91- 200307686
Rf=0.23 (6 : 3 : 1 CHC13 : MeOH :濃 NH4OH) 1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 7.05 (s，1H)，6.94 (s5 1H)，6·73 (s，1H)，5.03 (s，1H). (iii) Phr3-C1X5-OHVrR.S^CHr〇mcr〇^QRt 於 Ph(3-Cl)(5-0H)-(R，S)CH(0H)C(0)0H (9.3 克，46.0 毫莫耳；參閱 上文步騾（ii))在無水EtOH (200毫升）中之溶液内，添加濃硫酸 · (0.25毫升），並使反應物於氮氣下回流4小時。使反應物冷 卻至0°C，並添加固體NaHCO3(0.2克）。使反應物在真空中濃 φ 縮，並以飽和NaHCO3(100毫升）與Et2O(3x50毫升）進行分液 處理。使合併之有機萃液脫水乾燥(Na2S04)，過濾，及在真 空中濃縮，獲得次標題化合物（6.9克，65% )，為黃色油，使 用之而無需進一步純化。
Rf=0.62(6: 3: 1CHC13 : MeOH:濃NH4OH). 1HNMR(300MHz，CDC13)5 6.99(s，1H)，6.81(s，2H)，5.07(s，1H)，4.16-4.32 (m，2H)，1.23 (t，J = 7 Hz，3H). (iv) Phrs-ciys-ocH^FvrR.s^cHromcrQ^OEt · 在密封燒瓶中，於 Ph(3-Cl)(5_0H)-(R，S)CH(0H)C(0)0a(6.1 克， 26·8毫莫耳；參閱上文步騾（iii))在DMF (100毫升）中之溶液内 ， 訇 ，於氮氣及0°C下，添加碳酸铯（13.1克，40.2毫莫耳）。將反 • _ 應混合物在0°C下攪拌15分鐘，接著添加碘化鉀（0.5克，2.7 毫莫耳）。使反應物冷卻至-78°C，並使氯基氟甲烷（18.4克，268 毫莫耳）起泡進入容器中。然後，使密封之燒瓶溫熱至室溫 ，並攪拌18小時。使反應混合物冷卻至0°C，小心排氣，以 移除任何過量氯基氟甲烷，並以H20 (20毫升）與Et20 (3 X 50毫 84983 -92· 200307686 升）進行分液處理。將合併之有機物質以鹽水（2 x 50毫升）洗 滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮。於矽膠上 急騾式層析，以己烷：EtOAc (梯度液9 : 1至3 : 1)溶離，獲 得次標題化合物（2.4克，35% )，為淡黃色油。注意：化合物 於TLC上為微弱uv-可見。其可經由將TLC以溴甲酚綠染色而 見及。
Rf = 0.46 (2 : 1 己烷：EtOAc) 1H NMR (300 MHz，CDC13 ) 5 7.21 (s，1H)，7.08 (s，1H)，7.05 (s，1H)，5·70 (d， JH.F= 54 Hz，2H)，5.12 (d，J = 5 Hz，1H)，3.80-4.35 (m，2H)，3·50 (d，J = 5 Hz， 1H)，1.26(t，J = 7Hz，3H).
(v) Phn^C1¥5-QC%FV(；RrS^CH(；〇mcr〇^OH 於 Ph(3-Cl)(5_0CH2F)_(R，S)CH(0H)C(0)0Et(1.8 克，6.8 毫莫耳； 參閱上文步騾（iv))在H20 : THF (30毫升，1 : 2)中之溶液内， 於〇°C及氮氣下，添加氫氧化鋰單水合物（0.40克，10.3毫莫耳） 。將混合物在〇°C下攪拌2小時。使反應混合物在真空中濃縮 ，並以H20(5毫升）與Et2O(2x20毫升）進行分液處理。使水 層於〇°C下以0.2NHC1小心酸化，並以EtOAc (3 X 30毫升）萃取 。使合併之有機物質脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在真空中 濃縮，而得次標題化合物（1.4克，87%)，為無色油，其係在 靜置時固化成白色固體。
Rf=0.43(6： 2： ICHCI3 ： MeOH： Et3N) 1H NMR (300 MHz，CD3 OD) δ 7.24 (s，1H)，7.17 (s，1H)，7.07 (s，1H)，5.78 (d，JH_F= 54 Hz，2H)，5.13 (s，1H). (vi) Phn-nX5-OCH，FMI0CH(OH)C(O)OH (a)與 Ph(3-Cl)(5-OCH9 F)； 84983 -93- 200307686 (；S、CH(；OAc、a〇、OH (v> 將 Ph(3-Cl)(5-0CH2FHR，S)CH(0H)C(0)0H(3.2 克，13.9 毫莫耳； 參閱上文步騾（v))與脂肪酶PS ’’胺基”（1.9克）在醋酸乙晞酯 (150毫升）與ΜΤΒΕ(150毫升）中之混合物，於70°C及氮大氣下 ，加熱3天。使反應混合物冷卻，經過Celite®過濾，並將滤 餅以EtO Ac洗滌。使濾液在真空中濃縮，並使其在矽膠上接 受急騾式層析，以CHC13 : MeOH : Et3N(15 : 1 : 0.5)溶離，而 得次標題化合物⑻之三乙胺鹽（0.50克，21% )，使用之而無 需中和。此外，獲得次標題化合物（b)之三乙胺鹽（0.46克，20 %)。 對次標題化合物⑻之數據：
Rf=0.19(15 ： 1 ： 0.5CHC13 ： MeOH： Et3N) 1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 7·26 (s，1H)，7.18 (s，1H)，6.97 (s，1H)，5·74 (d，JH-F= 54 Hz，2H)，4.81 (s，1H)，3.17 (q，J = 7 Hz，6H)，1.28 (t，J = 7 Hz, 9H). 對次標題化合物（b)之數據 Rf=0.33(15 ： 1 ： 0.5CHC13 ： MeOH： Et3N) 1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 7.28 (s，1H)，7.19 (s，1H)，7.09 (s，1H)，5.76 (d，JH-F= 54 Hz，2H)，5·75 (s，1H)，3.17 (q，J = 7 Hz，6H)，2.16 (s，3H)，1.28 (t，J = 7Hz，9H). (vii) PhG-ClVS-OC^FVrR^CHrnmr/OVAze-PabrTeoc^ 於 Ph〇Cl)(5-0CH2FHR)CH(0H)C(0)0H 之三乙胺鹽（0.50 克，1.50 毫莫耳；參閱上文步騾（vi))與 HAze-Pab(TeOC)*HCl(0.87 克，1.90 毫莫耳）在無水DMF (15毫升）中之溶液内，於氮氣及0°C下， 84983 -94- 200307686 添加PyBOP (0.85克，2.60毫莫耳）與DIPEA (0.48克，3.70毫莫耳） 。使反應物溫熱至室溫，並攪拌過夜。使反應混合物在真 空中濃縮，並於矽膠上急騾式層析兩次，首先以CHC13 : EtOH (9 :1)，而第二次以EtOAc : EtOH (20 : 1)溶離，獲得次標題化 合物（0.23克，26% )，為可壓碎之白色泡沫物。
熔點：88-92°C
Rf=0.61(9 ： 1CHC13 ： EtOH) 1H NMR (300 MHz，CD3 OD，旋轉異構物之複雜混合物）δ 7·81 (d， J = 8 Hz, 2H)5 7.407.42 (m5 2H)5 7.06-7.23 (m, 3H)5 5.76 (d5 JH-f= 51 Hz? 2H), 5.10-5.16 與 4.77-4.83 (m，2H)，3.80-4.49 (m，6H)，2.30-2.53 (m，2H)，1.08 (t， J = 7Hz，2H)，0.08(s，9H). APCI-MS (M+l) = 593 m/z
(viii) Phn-CIVS-OCH^FVrR^CHromcrOVAze-Pab X TFA 使 Ph(3-Cl)(5-OCH2FHR)CH(OH)C(O)_Aze-Pab(Teoc)(0.051 克，0.086 毫莫耳；參閱上文步騾（vii))溶於3毫升TFA中，並使其反應20 分鐘。蒸發TFA，並使殘留物自水/乙腈凍乾。產物為95% 純，具有5%脫氟甲基化物質。嘗試藉由預備之RPLC，使用 CH3CN : 0.1MNH4OAc使其純化卻失敗，使部份為醋酸酯之此 物質溶於5毫升TFA中，蒸發，及凍乾，而產生26毫克（51%) 標題化合物，為其TFA鹽。純度：95%。 1H-NMR (600 MHz ; CD3 OD)旋轉異構物：（57.8_7.7(m，2H)，7.6-7.5 (m，2H)，7.21 (s，1H，主要之旋轉異構物），7.17 (s，1H，較少之旋轉 異構物），7.13 (s，1H，主要之旋轉異構物）,7.09 (s，1H，較少之旋轉 異構物），7.07 (m，1H，主要之旋轉異構物），7.04 (m，1H，較少之旋轉 84983 -95- 200307686 異構物），5.73 (d，2H)，5·18 (m，1H，較少之旋轉異構物），5.16 (s，1H，主 要之旋轉異構物），5.09 (s，1H，較少之旋轉異構物），4.78 (m，1H，較 少之旋轉異構物），4.56 (d，1H主要之旋轉異構物），4.50 (d，1H，較 少之旋轉異構物），4.46 (d，1H，較少之旋轉異構物），4.45 (d，1H，主 要之旋轉異構物），4.35 (m，1H，主要之旋轉異構物），4.14 (m，1H，主 要之旋轉異構物），4.05 (m，1H，較少之旋轉異構物），3.97 (m，1H，較 少之旋轉異構物），2.68 (m，1H，較少之旋轉異構物），2.52 (m, 1H，主 要之旋轉異構物），2.28 (m，1H，主要之旋轉異構物），2.19 (m，1H，較 少之旋轉異構物）· 13C-NMR(150MHz; CD3OD):(羰基及/或脒碳，旋轉異構物）5 173.9,173.3,172.9, 168.2. ESI-MS+ ： (M+1) = 449 (m/z) 實例20
Phn-C1V5-QC%FVrR^CH(；〇mcrQVAze-Pab(；OMe^ 於 Ph(3-Cl)(5-0CH2FHR)CH(0H)C(0)0H 之三乙胺鹽（0.60 克，1·80 毫莫耳；參閱上文實例19 (vi))與HAze-Pab(OMe) · 2HC1 (0·79克， 2.30毫莫耳）在DMF (15毫升）中之溶液内，於氮氣及0°C下， 添加PyBOP(1.04克，1.90毫莫耳）與DIPEA(0.58克，4.50毫莫耳） 。使反應物溫熱至室溫，並攪拌過夜。使反應混合物在真 空中濃縮，並於矽膠上急驟式層析三次，首先以CHC13 : EtOH(9 :1)溶離，然後以EtOAc : EtOH (20 : 1)溶離兩次，而得標題 化合物（0·22克，26% )，為可壓碎之白色泡沫物。
熔點：66-70°C
Rf = 0_45 (9 ·· 1 CHC13 : EtOH) 84983 -96- 200307686 iHNMRpOO MHz，CD3OD，旋轉異構物之複雜混合物）δ 7·59 (d， J = 8 Ηζ，2Η)，7.32 (d，J = 7 Ηζ，2Η)，7-06-7.23 (m，3Η)，5·75 (s，JH-F= 54 Ηζ， 1H)，5.10-5.16 與 4.78-4.84 (m，2H)，4_11·4·45 (m，4H)，3·80 (s，3H)，2.10-2.75 (m，2H). 13C-NMR(150MHz; CD3OD):(羰基及/或脒碳，旋轉異構物）5 173.0, 170.8, 170.7, 152.5· APCI-MS ： (M+l) = 479m/z 實例21
PhG-ClXS-OCH^CH^FVrR^CHrOmcrOVAze-Pah X TFA (i)甲烷磺酸（2-單氟基乙基）酿 於2-氟基乙醇(5.0克，78.0毫莫耳）在CH2C12(90毫升）中之磁 攪拌溶液内，於氮氣及0°C下，添加三乙胺（23·7克，234毫莫 耳）與氯化甲烷磺醯（10.7克，93.7毫莫耳）。將混合物在〇。(：下 攪拌1.5小時，以CH2C12(100毫升）稀釋，並以2NHC1(100毫升） 洗條。以CH2 C12 (50毫升）萃取水層，並將合併之有機萃液以 鹽水（75毫升）洗務，脫水乾燥（Na2 S04 )，過濾，及在真空中 濃縮’而得次標題化合物（9·7克，88% )，為黃色油，使用之 而無需進一步純化。 1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 4·76 (t，J = 4 Ηζ，1Η)，4.64 (t，J = 4 Ηζ，1Η)， 4.52 (t，J = 4 Ηζ，1Η)，4·43 (t，J = 4 Ηζ，1Η)，3·09 (s，3Η). ⑻3-氯基-5-單氟基乙氣基茉甲醛 於3_氯基-5-經基苯甲醛（8.2克，52.5毫莫耳；參閱上文實例1⑽ 與碳酸鉀（9.4克，68.2毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液内， 於氮氣及室溫下，逐滴添加甲烷磺酸(2-單氟基乙基）酯（9.7克 84983 -97- 200307686 ，68.2毫莫耳；參閱上文步驟①)在DMF (120毫升）中之溶液。 將混合物加熱至l〇〇°C，歷經5小時，然後在室溫下攪拌過夜 。使反應物冷卻至〇°C，倒入冰冷2NHC1中，並以EtOAc萃取 。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾 ，及在真空中濃縮。使褐色油於矽膠上層析，以己烷：EtOAc(4 :1)溶離，而得次標題化合物（7.6克，71%)，為黃色油。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.92 (s，1H)，7.48 (s，1H)，7.32 (s，1H)，7.21 (s， 1Η)，4.87 (t，J = 4 Ηζ，1Η)，4·71 (t，J = 3 Ηζ，1Η)，4·33 (t，J = 3 Ηζ，1Η)，4·24 (t， J = 3Hz，lH).
(iii) Ph(3-Cl¥5-OCH1C%FVrR.S^CHr〇TMS^rN 於3-氯基-5-單氟基乙氧基苯甲醛（7.6克，37.5毫莫耳；參閱 上文步驟⑻）與碘化鋅（3·0克，9·38毫莫耳）在CH2C12(310毫升） 中之溶液内，於〇°C及氮氣下，逐滴添加氰化三甲基矽烷（7.4 克，75.0毫莫耳）。將混合物於〇°C下攪拌3小時，並在室溫 下過夜。以H20 (300毫升）稀釋反應物，分離有機層，脫水 乾燥(Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮，而得次標題化合物（10.6 克，94% )，為褐色油，使用之而無需進一步純化或特徵鑒 定。 (iv) 將濃鹽酸(100 毫升）添加至 Ρ1ι(3-(：1)(5_0(：Η2αί2Ρ：ΚΙ^：)(：Η(0ΤΜ3：^Ν (10·ό克，5·8毫莫耳；參閱上文步騾（iii))中，並將此溶液在1〇〇 °C下攪拌3小時。於冷卻至室溫後，使反應物進一步冷卻至〇 °C，以3NNaOH (〜300毫升）慢慢鹼化，並以Et20 (3 X 200毫升） 洗滌。以2NHC1 (80毫升）使水層酸化，並以EtOAc (3 X 300毫升） 84983 -98- 200307686 萃取。使合併之EtOAc萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在 真空中濃縮，而得次標題化合物（8.6克，98%)，為淡黃色固 體，使用之而無需進一步純化。
Rf=0.28(90: 8: 2CHC13 : MeOH:濃NH40H) 1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 7.09 (s，1H)，7.02 (s，1H)，6.93 (s，1H)，5·11 (s，1H)，4.77-4.81 (m，1H)，4.62-4.65 (m，1H)，4.25-4.28 (m，1H)，4·15_4·18 (m， 1H). (v) ⑷輿 Ph(3-ClX5· QCH^CH^FvrR^CHromcro^oH ^ 將 Ph(3-Cl)(5-0CH2CH2FMR，S)CH(0H)C(0)0H(8.6 克，34.5 毫莫耳 ;參閱上文步騾（iv))與脂肪酶PS ’’Amano" (4.0克）在醋酸乙烯酯 (250毫升）與MTBE (250毫升）中之溶液，於70°C及氮氣下，加 熱3天。使反應物冷卻至室溫，並經過Celite®，藉過濾移除 酶。將濾餅以EtOAc洗滌，並使濾液在真空中濃縮。於矽膠 上層析，以CHC13 ·· MeOH: Et3N(90: 8: 2)溶離，獲得次標題 化合物⑻之三乙胺鹽，為黃色油。此外，獲得次標題化合 物（b)之三乙胺鹽（4·0克）。使次標題化合物（b)之鹽溶於H20 (250毫升）中，以2NHC1酸化，並以EtOAc(3x200毫升）萃取。 使合併之有機萃液脫水乾燥(Na2S04)，過濾，及在真空中濃 縮，而產生次標題化合物（b)(2.8克，32% )，為黃色油。 對次標題化合物（b)之數據：
Rf=0.28(90: 8: 2CHC13 : MeOH·•濃NH4OH) 1H NMR (300 MHz，CD3 OD) δ 7.09 (s，1H)，7.02 (s，1H)，6.93 (s，1H)，5·11 (s，1H)，4·77-4_81 (m，1H)，4.62-4.65 (m，1H)，4.25-4.28 (m，1H)，4.15-4.18 (m， 84983 •99- 200307686 1H). (vi) Phn-ClXS-QCH^CH^FVrR^CHromcrOVAze-PahrTpnr^ 於 Ph(3-Cl)(5_OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH(940 毫克，3.78 毫莫 耳；參閱上文步騾（v))在DMF(30毫升）中之溶液内，於氮氣 及 0°C 下，添加 HAze-Pab(TeOC) · HC1 (2.21 克，4.91 毫莫耳）、PyBOP (2·16克，4.15毫莫耳）及DIPEA(1.22克，9.45毫莫耳）。將反應 ： 物於〇°C下攪拌2小時，然後在室溫下4小時。使混合物在真 ， 空中濃縮，並使殘留物於矽膠上層析兩次，首先以CHC13 : φ
EtOH (15 : 1)，而第二次以 EtOAc : EtOH (20 : 1)溶離，獲得次 標題化合物（450毫克，20%)，為可壓碎之白色泡沫物。
熔點：80-88°C
Rf=0.60(10 ： 1CHC13 ： EtOH) 1H NMR (300 MHz，CD3 OD，旋轉異構物之複雜混合物）5 7.79 (d， J = 8 Hz，2H)，7.42 (d，J = 8 Hz，2H)，7.05-7.08 (m，1H)，6.93-6.99 (m，2H)， 5.08-5.13 (m，1H), 4.75-4.80 (m，2H)，4·60-4·68 (m，1H)，3·95-4·55 (m，8H)， 2.10-2.75 (m，2H)，1.05-1.11 (m，2H)，0.08 (s，9H). · APCI-MS ： (M+l) = 607m/z.
(vii) Ph(3-C1X5-QCH1CH1FVrR^CHr〇mr/OVAze--Pah x TFA · n 使 Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2FHR)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.357 克， B " 0.589毫莫耳；參閱上文步驟（vi))溶於10毫升TFA中，並使其 反應40分鐘。蒸發TFA，並使殘留物自水/乙腈來乾，而產 生0.33克（93%)標題化合物，為其TFA鹽。 1H-NMR (600 MHz ; CD3 OD)旋轉異構物：δ 7.8-7.7 (m，2H)，7.54 (d， 2H)，7.08 (s，1H，主要之旋轉異構物），7.04 (s，1H，較少之旋轉異構 84983 -100- 200307686 物），6.99 (s，1H，主要之旋轉異構物），6.95 (s，1H)，6.92 (s，1H，較少之 旋轉異構物），5·18 (m，1H，較少之旋轉異構物），5·14 (s，1H主要之 旋轉異構物），5·08 (s，1H，較少之旋轉異構物），4.80 (m, 1H，主要之 旋轉異構物），4·73 (m，1H)，4.65 (m，1H)，4.6-4.4 (m，2H)，4.35 (m，1H，主 要之旋轉異構物），4·21 (多重峰之二重峰，2Η)，4·12 (m，1H，主要 之旋轉異構物），4·06 (m，1H，較少之旋轉異構物），3.99 (m，1H，較少 之旋轉異構物），2·69(ιη，1Η，較少之旋轉異構物），2.53(m，lH，主要 之旋轉異構物），2.29 (m，1H主要之旋轉異構物），2·14 (m，1H，較少 之旋轉異構物）. 13 C-NMR (150 MHz ; CD3 OD):(羰基及 / 或脒碳）5 172.8, 172.1， 167.4. ESI-MS+： (M+l) = 463 (m/z) 實例22
Phr^-C1V5-QCH：LCH：LF)-rR^CHr〇mcr〇VA7e--Pabr〇Me^ 於 Ph(3-Cl)(5-0CH2CH2FHR)CH(0H)C(0)0H(818 毫克，3.29 毫莫 耳；參閱上文實例21(v))在DMF(30毫升）中之溶液内，於氮氣 及 0°C 下，添加 HAze-Pab(OMe) · 2HC1 (1.43 克，4.27 毫莫耳）、PyBOP (1·89克，3.68毫莫耳）及DIPEA(1.06克，8·23毫莫耳）。將反應 物於〇°C下攪拌2小時，然後在室溫下過夜。使混合物在真空 中濃縮，並使殘留物於矽膠上層析兩次，首先以CHC13 : EtOH (15 : 1)，而第二次以 EtOAc : EtOH (20 ·· 1)溶離，獲得標 題化合物（880毫克，54% )，為可壓碎之白色泡沫物。
熔點：65-72°C
Rf= 0.60 (10 ·· 1CHC13 : EtOH) 84983 -101- 200307686 1H NMR (300 MHz，CD3 OD，旋轉異構物之複雜混合物）5 7.58-7.60 (d，J = 8 Hz，2H)，7.34 (d，J = 7 Hz，2H)，7.05-7.08 (m，2H)，6.95-6.99 (m，1H)， 5.08-5.13 (m，1H)，4.77-4.82 (m，1H)，4.60-4.68 (m，1H)，3.99-4.51 (m，7H)， 3.82 (s，3H)，2.10-2.75 (m，2H). 13 C-NMR (150 MHz ; CD3 OD):(羰基及 / 或脒碳）5 173.3, 170.8， 152.5· APCI-MS ： (M+l) = 493 m/z. 實例23
Phn-rJYS-OCHrCH^FV VrR^CHromcrOVAze-Pab X TFA (i) 甲fe績酸1,3-二氣異丙酉旨 於1，3-二氟冬丙醇（7.0克，72.8毫莫耳）在CH2C12(100毫升）中 之磁攪拌溶液内，於氮氣及〇°C下，添加三乙胺（22.1克，219 毫莫耳）與氯化甲烷磺醯（1〇·〇克，87.4毫莫耳）。將混合物在0 °C下攪拌3小時。以2NHC1 (150毫升）洗滌混合物，並分離液 層。以CH2C12 (200毫升）萃取水層，並將合併之有機萃液以鹽 水（100毫升）洗滌，脫水乾燥(Na2S04)，過濾，及在真空中濃 縮，而得次標題化合物（11.5克，91% )，為黃色油，使用之 而無需進一步純化。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.97-5.08 (m51Η)5 4.75-4.77 (m5 2H), 4.59- 4.61 (m，2H)，3.12 (s，3H).
(ii) Phn-CIYS-OCHrCH^F^CHO 於3-氯基-5-羥基苯甲醛（8.0克，50.7毫莫耳；參閱上文實例l(ii)) 與碳酸鉀（9·1克，66.0毫莫耳）在DMF (75毫升）中之溶液内， 於氮氣及室溫下，逐滴添加甲烷磺酸1，3-二氟異丙酯（11.5克 84983 -102- 200307686 ，66.0毫莫耳；參閱上文步驟（i))在DMF (75毫升）中之溶液。 將混合物加熱至110°C，歷經18小時。使反應物冷卻至0°C， 倒入冰冷2NHC1(200毫升）中，並以EtOAc(3 x250毫升）萃取。 使合併之有機萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在真空中濃 縮。使褐色油於矽膠上層析，以己烷：EtOAc (4 : 1)溶離， 而得次標題化合物（4.4克，37% )，為黃色油。 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.92 (s, 1Η), 7.51 (s, 1H)5 7.36 (s5 1H), 7.26 (s, · 1H)，4.70-4.89 (m，3H)，4·63-4·68 (m，2H). _
(iii) Phr^>C1X5-OCHrCH^F)：L)-(RTS)CH(OTMS)CN 於 Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)CHO(4.4克，18.7 毫莫耳；參閱上文 步騾（ii))與碘化鋅（1.5克，4·67毫莫耳）在CH2C12(200毫升）中之 溶液内，於〇°C及氮氣下，逐滴添加氰化三甲基矽烷（3.7克， 37.3毫莫耳）。將混合物於0°C下攪拌3小時，並在室溫下過 夜，然後以H20 (200毫升）稀釋。將有機層分離，脫水乾燥 (Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮，而得次標題化合物（5.5 克，87% )，為褐色油，使用之而無需進一步純化。 馨 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.12 (s51H)5 7.00 (s? 2H)5 5.42 (s5 1H)5 4.70- 4.80 (m，3H)，4.59-4.64 (m，2H)，0.26 (s，9H)· ^ (iv) 將濃鹽酸(50 毫升）添加至 Ph(3-Cl)C5-OCH(CH2 F)2)(R，S：)CHC〇TMS)CN (5_5克，16.3毫莫耳；參閱上文步騾（iii))中，並將溶液在i〇〇°c 下攪拌1.5小時。於冷卻至室溫後，使反應物進一步冷卻至〇 。(：，以3NNaOH (〜200毫升）慢慢鹼化，並以Et20 (3 X 200毫升） 洗滌。以2NHC1(75毫升）使水層酸化，並以EtOAc(3 x200毫升） 84983 -103- 200307686 萃取。使合併之EtOAc萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在 真空中濃縮，而得次標題化合物（4·6克，100% )，為褐色油 ，使用之而無需進一步純化。 1H NMR (300 MHz, CD3 0D) 5 7.14 (s，1Η)，7.08 (s，1Η)，7.02 (s，1Η)，5.12 (s, 1H)，4·70-4·90 (m，3H)，4.52-4.67 (m，2H). (v) PhG-ClV5-0CH(；CHiFb V(S)CH(0Ac)C(0)0H ⑷與 Ph(3-ClV5-0CH(C%%WR謂出、 將 Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R，S)CH(OH)C(0)OH(4.6 克，16.4 毫莫 耳；參閱上文步驟（iv))與脂肪酶PS ”Amanoft (3.0克）在醋酸乙晞 酯（150毫升）與MTBE(150毫升）中之溶液，於70°C及氮氣下， 加熱2·5天。使反應物冷卻至室溫，經過Celite®，藉過濾移除 酶。將濾餅以EtOAc洗滌，並使濾液在真空中濃縮。於矽膠 上層析，以CHC13 : MeOH : Et3N (90 : 8 : 2)溶離，提供次標題 化合物⑻之三乙胺鹽，為黃色油。此外，獲得次標題化合 物（b)之三乙胺鹽（2.2克），並使此鹽溶於H20 (100毫升）中， 以2NHC1酸化，並以EtOAc (3 x200毫升）萃取。使合併之有機 萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮，而產生次 標題化合物（b)(1.4克，29% )，為黃色油。 對次標題化合物（b)之數據： 1HNMR (300 MHz，CD3 OD) δ 7.14 (s，1H)，7.08 (s，1H)，7.02 (s，1H)，5.12 (s，1Η)，4·70·4_90 (m，3Η)，4·52·4_67 (m，2Η). 於 Ph(3-C1)(5_0CH(CH2F)2HR)CH(0H)C(0)0H(824 毫克，2.94 毫莫 耳；參閱上文步騾（v))在DMF (30毫升）中之溶液内，於氮氣 84983 -104- 200307686 及 0°C 下，添加 HAze-Pab(TeOC) · HCl (1.71 克，3.81 毫莫耳）、PyBOP (1·68克，3.23毫莫耳）及DIPEA (949毫克，7.34毫莫耳）。將反 應物於0°C下揽拌2小時，然後在室溫下過夜。使混合物在真 空中濃縮，並使殘留物於矽膠上層析兩次，首先以CHC13 : EtOH (15 : 1)，而第二次以 EtOAc : EtOH (20 : 1)溶離，獲得次 標題化合物（720毫克，38% )，為可壓碎之白色泡沫物。
熔點：78-84°C
Rf= 0.62 (10 ·· 1CHC13 ·· EtOH) iHNMRpOO MHz，CD3OD，旋轉異構物之複雜混合物）5 7·79 (d， J = 8 取 2H)，7·42 (d，J = 8 Hz，2H)，7·00_7·12 (m，3H)，5.08-5.20 (m，1H)， 3.97-4.80 (m, 12H), 2.10-2.75 (m, 2H), 1.05-1.11 (m, 2H), 0.08 (s, 9H). APCI-MS ： (M+l) = 639 m/z.
(vii) Phn>C1X5-OCHrCH^F^VrR^CHr〇mcr〇VA7e-Pah X TFA 使 Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.129 克， 0.202毫莫耳；參閱上文步驟（vi))溶於3毫升TFA中，並使其 反應20分鐘。蒸發TFA，並使殘留物自水/乙腈凍乾，而產 生0.123克（100%)標題化合物，為其TFA鹽。 1H-NMR (400 MHz ; CD3OD)旋轉異構物：δ 7.8-7.7 (m，2H)，7.55 (d， 2H)，7_2_7·0 (m，3H)，5.18 (m，1H，較少之旋轉異構物），5·15 (s，m，主 要之旋轉異構物），5·08 (s，1H，較少之旋轉異構物），4·80 (m，1H，主 要之旋轉異構物，部份被CD3 OH吸收峰遮蔽），4.75-4.4 (m 7H)，4.38 (m，1H，主要之旋轉異構物），4.15 (m，1H，主要之旋轉異構 物），4·1-3·9 (m，2H，得自較少旋轉異構物之2個信號），2.7〇 (m，1H 較少之旋轉異構物），2.53 (m，1H，主要之旋轉異構物），2.30 (m， 84983 -105- 200307686 主要之旋轉異構物），2.15 (m，1H，較少之旋轉異構物）. 13C-NMR(100MHz; CD3OD):(羰基及/或脒碳，旋轉異構物） 5 172.9, 172.6, 172.2, 171.7, 167丄 ESI-MS+ ： (M+1) = 495 (m/z) 實例24
Phn-CIXS-QCHrCH^F^VrR^CHromcrOVAze-PahrOMe^ 於 Ph(3-a)(5_0CH(CH2F)2)-(R)CH(0H)C(0)0H(513毫克，1.83毫莫 耳；參閱上文實例23(v))在DMF (30毫升）中之溶液内，於氮氣 及 0°C 下，添加 HAze-Pab(OMe) · 2HC1 (797 毫克，2.38 毫莫耳）、 PyBOP(1.04 克，2·01 毫莫耳）及 DIPEA(591 毫克，4.57 毫莫耳）。 將反應物於〇°C下攪拌2小時，然後在室溫下過夜。使混合物 在真空中濃縮，並使殘留物於矽膠上層析兩次，首先以CHC13 :EtOH(15 : 1)，而第二次以 EtOAc : EtOH(20 : 1)溶離，獲得 標題化合物（370毫克，39% )，為可壓碎之白色泡沫物。
熔點·· 58-63°C
Rf=0.66(10： 1CHC13 ： EtOH) 1H NMR (300 MHz，CD3 OD，旋轉異構物之複雜混合物）6 7·58-7·60 (d, J = 8 Hz, 2H)5 7.34 (d,J = 8 Hz5 2H), 7.00-7.12 (m, 3H), 5.08-5.20 (m? 1H)5 4.65-4.82 (m，3H)，4.28-4.65 (m，5H)，3.92-4.18 (m，2H)，3.82 (s，3H)，2_10- 2.75 (m, 2H). 13 C-NMR (150 MHz ; CD3 OD):(羰基及 / 或脒碳）5 173.2,170.8， 152.5. APCI-MS ： (M+1) = 525 m/z. 實例25 84983 -106- 200307686
PhG-FyS^OCHFO-rR^CHrOmcrOVAze^Pah X TFA ⑴1-溴基-3-氟基-5-芊氣基笨 將氫化鈉（於油中之60%分散液，24.0克，〇·48莫耳）分次添 加至無水苄醇（64.5克，0.60莫耳）在THF (1.0升）中之經攪拌溶 液内。將混合物攪拌1小時後，逐滴添加1-溴基_3,5-二氟化苯 (76.8克，0.40毫莫耳）在THF (100毫升）中之溶液，歷經1小時 期間。將反應物於室溫下擾拌2天。添加水(400毫升），並於 真空中移除THF。以己烷（3 X 150毫升）萃取水層。將合併之 有機萃液以2NNaOH (2 X 100毫升）洗滌，然後脫水乾燥(Na2s〇4) ，過濾，及在真空中濃縮，而得次標題化合物（110.7克，98 % )，為淡黃色油，使用之而無需進一步純化。
Rf=〇.47(己烷） 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.36-7.41 (m, 5Η)? 6.94 (bs? 1Η)5 6.87 (d5 JH - F =8 Hz，1H)，6_63 (d，JH-F = 10 Hz，1H)，5.03 (s，2H). ⑼1"溴基-5-氟基驗 於1-溴基-3-氟基-5-芊氧基苯（11〇·〇克，〇·39莫耳；參閱上文 步·驟⑼與Ν，Ν-二甲苯胺(474·0克，3.92莫耳）在無水CH2 Cl2 (1.0 升）中之溶液内，於0°C下，添加氯化鋁（156.0克，1.17莫耳） 。10分鐘後，移除冰浴，並持續攪拌2小時。藉由小心添加 3NHC1(600毫升）使反應淬滅。分離液層，並gCH2Cl2(2xl5〇 毫升）萃取水層。將合併之有機萃液以2NHC1 (250毫升）與H20 (3 X 250毫升）洗滌。於有機層中添加15% K〇H (5〇〇毫升），並 分離液層。將有機層進一步以2N KOH (2 X 70毫升）萃取。將 合併之水層以CH2C12(3x100毫升）洗滌，然後以4NHC1酸化。 84983 •107- 200307686 以Et2 Ο (3 χ 125毫升）年取水層’接者使合併之段2 〇萃液脫水 乾燥（Na；2 SO4 )’過滤’及在真空中丨辰縮’而得次標題化合物（69 〇 克，92% )，為褐色油，使用之而無需進一步純化。 熔點：33-35°C Rf=0.25 (CHC13) 1H NMR (300 MHz，DMS0-d6) 6 10.38 (s，1H)，6·90 (dd，JH _F = 11 Hz，J = 2HZ，lH)，6.81(S，lH)，6.59(dt，JH.F=llHZ，J = 2HZ，lH)· APCI-MS： (M-l)=189m/z (iii) 1-溴基-3-氣基-5-二氟甲氣基笨 將3-溴基-5-氟基酚（6.1克，31.0毫莫耳；參閱上文步騾（沿) 與氣基二氟甲烷（13.0克，150·0毫莫耳）在i-pr〇H (100毫升）與30 % K0H (80毫升）中之混合物，於密封燒瓶中，在8〇_85°C下， 加熱18小時。使反應混合物冷卻至室溫，並分離液層。使 有機層在真空中濃縮，而得無色油。以Et2 Ο (3 X 30毫升）萃取 水層。將粗製油與合併之有機萃液以2NNaOH (3 X 30毫升）與 H2O(3x30毫升）洗滌。然後，使有機物質脫水乾燥（Na2S04) ，經過小矽膠填充柱過濾，及在真空中濃縮，而得次標題 化合物（6·1克，79% )，為無色油，使用之而無需進一步純化。 1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 7.11-7.14 (m，2Η)，6.84 (dt，J = 9 Hz，J = 2 Ηζ， lH)，6.50(t，JH.F=72Hz，lH)· (iv) 1·敗基-3·二氣甲氧基乙餘某笨 於氮氣及65°C下，將三（丁基）乙烯基錫烷（7.0克，22.2毫莫 耳）添加至1-溴基-3-氟基-5-二氟甲氧基苯（4.9克，20.2毫莫耳 ;參閱上文步騾（iii))、二氯雙（三苯膦)飽⑼（1.42克，2.02毫莫 84983 -108- 200307686 耳）及無水氯化鋰（0.90克，20.2毫莫耳）在THF (40毫升）中之懸 浮液内，並將混合物攪拌5小時。使反應混合物冷卻至， 並添加INNaOH (90毫升）。將兩相混合物激烈攪拌1小時，然 後分離液層。以％ Ο (3 X 70毫升）萃取水層。將合併之有機層 以2NNaOH(2x40毫升）與H2〇(40毫升）洗滌，接著脫水乾燥 (Na2SO4)，過濾，及在真空中濃縮。於矽膠上急驟式層析， 以己烷溶離，提供次標題化合物（2.2克，57% )，為無色油。 Rf= 0.47 (己燒） 1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 6.93-6.99 (m，2H)，6.73-6.78 (m，1H)，6.67 (dd， J = 18 Hz，J = 11 Hz，1H)，6·51 (t，JH_F= 73 Hz，1H)，5.77 (d，J = 18 Hz，1H)， 5.36 (d,J=llHz, 1H). (v) Ph(3-FX5-OCHF^ViR>>CHrQmCH1OH 將2-甲基_2-丙醇（140毫升）、H20 (140毫升）及AD-混合石（39.2 克）合併在一起，並冷卻至0°C。立即添加已溶於少量2-甲基-2-丙醇中之1-氟基-3-二氟甲氧基-5-乙烯基苯(5.0克，26.4毫莫 耳；參閱上文步騾（iv))，並將不均勻漿液在〇°C下激烈攪拌 ，直到TLC顯示起始物質不存在為止。於〇°C下，藉由添加 亞硫酸鈉（42.0克）使反應淬滅，然後溫熱至室溫，並攪拌60 分鐘。將反應混合物以Et20 (3 X 120毫升）萃取。使合併之有 機萃液脫水乾燥(Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮。於矽膠 上急騾式層析，以CHC13 : EtOAc (3 ·· 2)溶離，獲得次標題化 合物（5.8克，98% )，為無色油。
Rf=0.41(3： 2CHC13 ： EtOAc) 1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 6.96-6.99 (m，2H)，6.77-6.82 (m，1H)，6·51 (t5 84983 -109- 200307686 JH-F = 73 Hz，1Η)，4·79_4·85 (m5 1H)，3.76-3.84 (m，1H)，3.58-3.66 (m，1H)， 2.66 (d，J = 3 Hz，1H)，2.00 (t，J = 6 Hz，1H)·
HPLC 分析：89.2%，>99% ee，Chiralpak AD 管柱（95 : 5 己烷：EtOH 流動相）.
(vi) PhrS-FYS-OCHF^ymCHromCH^OTBS 使 Ph(3_F)(5-OCHF2HR)CH(OH)CH2OH(5.5 克，24·7 毫莫耳；參 · 閱上文步騾（ν))、4-(二甲胺基）吡啶（121毫克，1.0毫莫耳）及 ’ 三乙胺（3.0克，29·6毫莫耳）在無水CH2C12(100毫升）中之溶液 _ ，冷卻至0°C。逐滴添加氯化第三丁基二甲基矽烷在CH2C12 中之1.0 Μ溶液（26.0毫升，26.0毫莫耳），並使反應混合物溫 熱至室溫，及攪拌過夜。添加飽和氯化銨溶液（60毫升），並 分離液層。將有機層以飽和氯化銨溶液(60毫升）與Η20 (2 X 35 毫升）洗滌，然後脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在真空中濃 縮。於矽膠上急驟式層析，以CHC13 :己烷（3 ·· 1)溶離，獲得 次標題化合物（7.9克，85% )，為黃色油。
Rf = 0.47 (3 : 1 CHC13 :己烷） _ 1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 6.95-6.98 (m，2H)，6.76-6.79 (m，1H)，6.51 (t， JH-F= 73 Hz，1H)，4.71·4·74 (m，1H)，3·75_3·80 (m，1H)，3.48-3.54 (m，1H)，
I 2.99 (bs，1H)，0.91 (s，9H)，0.05 (s，3H)，0·00 (s，3H). ^
(vii) Phn-FVS-OCHF^VrR^CHrOMEM^CH^OTBS 於 Ph(3-F)(5-OCHF2HR)CH(OH)CH2OTBS(7.9 克，0.51 毫莫耳； 參閱上文步騾（vi))與DIPEA(4_9克，48.1毫莫耳）在無水CH2C12 (50毫升）中之溶液内，於〇°C及氮氣下，逐滴添加2-甲氧基乙 氧基氣化甲烷（6.6克，48.1毫莫耳）。將混合物攪拌24小時。 84983 -110- 200307686 添加飽和氯化銨溶液（70毫升），並分離液層。將有機層以飽 和氯化銨溶液（70毫升）與H2O(3x60毫升）洗滌，然後脫水乾 燥(Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮，而得次標題化合物（8.8 克，99% )，為黃色油，使用之而無需進一步純化。 Rf=0.41(4： ICHCI3 ： EtOAc) 1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 7.20 (s，1H)，7·06 (s，1H)，7.02 (s，1H)，6.50 (t，JH_F= 73 Hz，1H)，4.79-4.81 (m，1H)，4.66-4.68 (m，2H)，3.47-3.82 (m，6H)， 3.36 (s，3H)，0.85 (s，9H)，0.01 (s，3H)，0·00 (s，3H).
(viii) Phn-FYS-OCHF^yrR^CHrOMEM^CH^OH 於 Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OTBS(9.3 克，21.9 毫莫耳 ;參閱上文步驟（vii))在THF (60毫升）中之溶液内，於室溫下 ，添加氟化四丁基銨在THF中之1.0M溶液（70.0毫升，70.0毫 莫耳），並在氮氣下將混合物攪拌過夜。使反應物在真空中 濃縮。使黃色殘留物溶於Et20 (100毫升）與己烷（100毫升）中 ，並以飽和氯化銨溶液（2 X 150毫升）與H20 (3 X 70毫升）連續 洗條。使有機層脫水乾燥(Na2 S〇4)，過滤，及在真空中濃縮 。於矽膠上急騾式層析，以己烷：EtOAc (1 : 1)溶離，獲得 次標題化合物（4·2克，62% )，為黃色油。
Rf = 0·42 (1 : 1 己烷：EtOAc) 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.91-6.95 (m5 2H)5 6.75-6.81 (m5 1H)5 6.51.(t? JH-F= 73 Hz，1H)，4.80-4.82 (m，1H)，4.70-4.74 (m，2H)，3.88-3.93 (m，1H)， 3.67-3.71 (m，3H)，3.53-3.56 (m，2H)，3.39 (s，3H)，2.96-2.99 (m51H).
(ix) Phr^-FYS-OCHF^-rR^CHrOMEM^CrO^OH 將Ph(3-F)(5-OCHF2MR)CH(OMEM)CH2OH(4·2克，13·4毫莫耳； 84983 -111- 200307686 參閱上文步驟（viii))在丙酮（100毫升）中之溶液，添加至 NaHC〇3水溶液（35毫升）中。使此磁攪拌不均勻混合物冷卻至 〇°C，並添加溴化鉀（159毫克，1·3毫莫耳）與2,2,6,6-四甲基七 六氫吡啶基氧自由基（2·2克，14·1毫莫耳）。然後，逐滴添加 次氯酸鈉（5.25%，30毫升），歷經20分鐘期間，同時將混合 物激烈攪拌，並保持在0°C下。1小時後，添加另外之次氯酸 鈉（30毫升）與5%NaHC03溶液(35毫升），並於〇°C下持續攪拌2 小時。於真空中移除丙酮。將水層以Et20 (4 X 40毫升）洗滌。 以10%擰檬酸使水層酸化至pH 3.5，並以EtOAc (4 X 50毫升）萃 取。將合併之EtOAc萃液以H2〇 (4 X 30毫升）及鹽水（60毫升）連 績洗滌，然後脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮， 而得次標題化合物（4.3克，98% )，為無色油，使用之而無需 進一步純化。
Rf= 0.74 (8.0： 1.5： 0.5CHC13 ： MeOH ： Et3N) iHNMROOOMHz，丙酮-d6) 6 7.16-7.18(m，2H)，7.16(t，JH-F=89Hz， 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 5.30 (s? 1H), 4.88 (d5 J = 7 Hz, 1H), 4.80 (d5 J = 7 Hz5 1H)，3.54-3.75 (m，2H), 3.46_3_49 (m，2H)，3.28 (s，3H)· (x) Php-FXS^QCHF^-dFOCHiOMElVnaOVAze-Pabrreoc^ 於 Ph(3_F)(5-0CHF2HR)CH(0MEM)C(0)0H(U 克，3.4 毫莫耳； 參閱上文步騾（ix))在DMF (20毫升）中之溶液内，於氮氣及〇。〇 下，添加 HAze-Pab(TeOC) · HC1 (2·0 克，4.4 毫莫耳）、PyBOP (1.9 克，3.7毫莫耳）及DIPEA(1.1克，8·4毫莫耳）。將反應物於〇°C 下攪拌2小時，然後在室溫下過夜。使混合物在真空中濃縮 ，並使殘留物於矽膠上層析兩次，首先以CHC13 ·· EtOH (15 : 1) 84983 -112- 200307686 ，而第二次以EtOAc : EtOH (20: 1)溶離，獲得次標題化合物（1.3 克，56%)，為可壓碎之白色泡沫物。
Rf=0.65(15： ICHCI3 ： EtOH) 1H NMR (300 MHz，CD3 OD，旋轉異構物之複雜混合物）5 7.80-7.84 (m，2H)，7.40-7.46(m，2H)，6.95-7.16(m，3H)，6.92 與 6.88(t，JH_F=73Hz， 1H), 5.28 # 5.08 (s? 1H)3 5.18-5.22 # 4.70-4.78 (m5 1H), 4.50-4.75 (m? 1H), 4.30-4.49 (m，2H)，4.21-4.26 (m，3H)，3.97-4.08 (m，1H)，3.35-3.72 (m，6H)， 3.30 (s，3H)，2.10-2.75 (m，2H)，1.05-U1 (m，2H)，0.08 (s，9H). (xi) PhG-FX5-QCHFi刚 CH(OmcrQVAze 撼 使 Ph(3-F)(5-OCHF2HR)CH(OMEM)C(O)-Aze_Pab(Teoc)(590 毫克， 0.87毫莫耳；參閱上文步騾（x))與四溴化碳（287毫克，0.87毫 莫耳）在2-丙醇（20毫升）中之混合物，回流1·5小時。使混合 物在真空中濃縮，然後以Η20 (50毫升）與EtOAc (3 X 50毫升）進 行分液處理。以另外之EtOAc (2 X 10毫升）萃取水層。將合併 之有機萃液以鹽水（30毫升）洗滌，接著脫水乾燥（Na2S04)， 過濾，及在真空中濃縮。於矽膠上急驟式層析，以CHC13 : EtOH (15: 1)溶離，獲得次標題化合物（60毫克，12%)，為可壓碎 之白色泡沫物。
Rf=0.46(15： ICHCI3 ： EtOH) iHNMRpOO MHz，CD3OD，旋轉異構物之複雜混合物）5 7.74 (d， J = 8 Hz, 2H)5 7.35-7.37 (m5 2H)5 6.97-7.07 (m5 2H), 6.80-6.84 (m51H)5 6.82 與 6.80 (t，JH_F= 73 Hz，1H)，5.10 與5.06(8，1印，4.68-4/70(111，111)，3.97- 4.60 (m，6H)，2.10-2.75 (m，2H)，1.05-U 1 (m，2H)，0.08 (s，9H). APCI-MS ： (M+l) = 595m/z 84983 -113- 200307686
(xii) PhG-FXS-OCHF^-rR^CHromcrOVAze-Pab x TFA 使 Ph(3-F)(5-OCHF2)_(R)CH(OH)C(O)-Aze_Pab(Teoc)(0.053 克，0.089 毫莫耳；參閱上文步驟（xi))溶於3毫升TFA中，並使其反應80 分鐘，同時在冰浴上冷卻。蒸發TFA，並使殘留物自水/乙 腈凍乾，而產生0.042克（80% )標題化合物，為其TFA鹽。 1H-NMR (300 MHz; CD3 OD)旋轉異構物：5 7·7_7·6 (m，2H)，7.5-7.4 (m， ： 2H)，7·1_6·6 (m，4H)，5.2-5.0 (m, 1H，加上較少旋轉異構物之 1H)，約 · 4·8(主要之旋轉異構物，先前信號被CD3OH信號遮蔽），4.6- · 4·3 (m，2H)，4.26 (m，1H，主要之旋轉異構物），4.10 (m，1H，主要之旋 轉異構物），3.96 (m，1H，較少之旋轉異構物），3.89 (m，1H，較少之旋 轉異構物），2.60 (m，1H較少之旋轉異構物），2.44 (m，1H，主要之旋 轉異構物），2· 19 (m，1H，主要之旋轉異構物），2.05 (m，1H，較少之旋 轉異構物）· 、 13 C-NMR (100 MHz ; CD3 OD) ··(羰基及 / 或脒碳）δ 172.8, 172.0， 167.0. ESI-MS+： (M+l) = 451 (m/z) ® 實例26
Phn-FV5-OCHF^-(mCHr〇mr/OVA7e-Pab(；OMe^ i (i) Phn-FyS-OCHF^VrR^CHrOMRM^CrOVAze-PahrOMe^ r 於 Ph(3_F)(5-OCHF2)_(R)CH(OMEM)C(O)OH(1.0 克，3.1 毫莫耳； 參閱實例25 (ix))在DMF (30毫升）中之溶液内，於氮氣及〇°C下 ，添加 HAze_Pab(OMe) · 2 HC1 (1.4 克，4·1 毫莫耳）、PyBOP (1.8 克 ，3·4毫莫耳）及DIPEA(1.0克，7·8毫莫耳）。將反應物於〇°C下 攪拌2小時，然後在室溫下過夜。使混合物在真空中濃縮， 84983 -114- 200307686 並使殘留物於矽膠上層析兩次，首先以CHC13 ·· EtOH (15 : 1) ，而第二次以EtOAc溶離，獲得次標題化合物（1.5克，79% ) ，為可壓碎之白色泡沫物。
Rf = 0.24 (EtOAc) 1H NMR (300 MHz，CD3 OD，旋轉異構物之複雜混合物）5 7.58-7.62 (m，2H)，7·32_7·38 (m，2H)，7.03-7.16 (m，3H)，6.92 與 6·88 (d，JH_F= 73 Hz， 1H)，5.27 與 5.08 (s，1H)，5.22-5.15 與 4.75-4.80 (m，1H)，4.38-4.65 (m，5H)， 3.92-4.27 (m5 1H)? 3.82 (s? 3H)5 3.43-3.68 (m5 4H)5 3.29 (s, 3H)5 2.28-2.85 (m5 2H). (ii) PhG-FyS-OCHF^VrR^CHromcrOVAze-PabrOMe^ 使 Ph(3_F)(5_0CHF2)-(R)CH(0MEM)C(0)-Aze-Pab(0Me)(828 毫克， 2.33毫莫耳；參閱上文步騾（i))與四溴化碳（525毫克，2.33毫 莫耳）在2-丙醇（20毫升）中之混合物回流8小時，然後在室溫 下攪拌過夜。使混合物在真空中濃縮，並使殘留物以H20 (70 毫升）與EtOAc (50毫升）進行分液處理。以EtOAc (2 X 25毫升） 萃取水層。將合併之有機萃液以鹽水（35毫升）洗滌，接著脫 水乾燥（Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮。於矽膠上急騾式 層析，以CHC13 ·· EtOH (15 : 1)溶離，獲得標題化合物（520毫 克，74% )，為可壓碎之白色泡沫物。
熔點：73-81°C
Rf=0.43(15 ： 1CHC13 ： EtOH) 1H NMR (300 MHz, CD3 OD，旋轉異構物之複雜混合物）ά 7.59 (d， J = 8 Hz, 2H), 7.32-7.37 (m? 2H)? 7.05-7.14 (m5 2H)5 6.87-6.92 (m5 1H), 6.90 與 6.86 (t，JH-F= 73 Hz，1H)，5.13-5.18 與 4.75-4.85 (m，2H)，4.15-4.45 (m， 84983 -115- 200307686 4H)，3.81 (s，3H)，2.10-2.75 (m，2H). 13 C-NMR (100 MHz ; CD3 OD):(羰基及 / 或脒碳）5172.0, 171.4， 153.9. APCI-MS ： (M+l) = 481m/z 實例27
Phn-BrXS-QCH^FVrR^CHromCfQVAze-Pab x TFA (i) 1，3-二溪基-5-窄氧基苯 將氫化鈉（9.9克，0_414莫耳，95%無水）於室溫及氮大氣下 ，分次添加至芊醇（41.0克，0.394莫耳）在THF (1.0升）中之經 攪摔溶液内，並攪拌1小時。於此溶液中逐滴添加1，3-二溴基 -5-氟基苯（100.0克，0.394莫耳）。於攪拌過夜後，將混合物以 H20(600毫升）與EtOAc(4x600毫升）進行分液處理。使合併之 有機萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮。於矽 膠上急騾式層析，以己烷溶離，提供次標題化合物（101.3克 ，75% )，為黃色油。 1H NMR (300 MHz，CDC13) 6 7.30-7.48 (m，5H)，7.18 (s，1H)，7.06 (s，2H)， 4.99 (s, 2H). (ii) 3,5-二溴酚 將氯化鋁（11.7克，87.6毫莫耳）於室溫及氮大氣下，分次添 加至1，3-二溴基-5-芊氧基苯（10.0克，29.2毫莫耳；參閱上文步 騾⑼與N，N-二甲苯胺（35.4克，292毫莫耳）在CH2C12(100毫升） 中之溶液内。30分鐘後，將混合物以1NHC1 (300毫升）與EtOAc (5 X 150毫升）進行分液處理。將合併之有機萃液以飽和NaHC03 (150毫升）及鹽水（150毫升）洗滌，然後脫水乾燥（Na2S04)，過 84983 -116- 200307686 濾’及在真空中濃縮。於矽膠上急驟式層析，以己烷·· Et0Ac (9 :1)溶離，獲得次標題化合物（6·1克，82% )，為白色固體。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.21 (s, 1Η), 6.97 (s, 2H)? 5.88 (bs51H). (iii) 1，3-二溴某-5-箪氟基甲氫篡笨 於含有3,5-二溴酚（10.0克，39·7毫莫耳；參閱上文步騾（ϋ)) 與CS2C〇3(20.7克，63·5毫莫耳）在DMF (150毫升）中之懸浮液 之經稱量皮重密封350毫升圓底壓力燒瓶中，在-78°C下，經 由起泡5分鐘經過中隔，添加氯基氟甲烷。以Teflon塞子置換 中隔，然後密封燒瓶，並使其溫熱至室溫，其中燒瓶係經 稱重，且測定包含9.0克（131毫莫耳）氯基氟甲烷。將此溶液 在設定於70°C下之油浴中加熱過夜。使燒瓶冷卻至室溫，小 心釋出壓力，並將内容物以水（1〇〇毫升）稀釋。將水層以Et2〇 (3x200毫升）萃取，接著使合併之有機物質脫水乾燥 ，過濾，及在真空中濃縮。於矽膠上急驟式層析，以己烷 溶離，提供次標題化合物（7·9克，71% )，為白色固體。 1H NMR (300 MHz, CDC13 ) δ 7.40 (s, 1H)5 7.18 (s5 2H)5 5.67 (d5 JH. F = 53 Hz, 2H). (iv) 1-溴基-3-單氟基甲氣某乙締葚苯 將三（丁基）乙晞基錫（1〇·〇克，31·4毫莫耳），於氮氣下逐滴 添加至1，3-二溴基-5-單氟基甲氧基苯（8·5克，29.9毫莫耳；參 閱上文步驟（iii))、肆（三苯膦）鈀⑼(69〇毫克，0.599毫莫耳）及2,6-二-第三-丁基-4-甲基酚（刮勺尖量）在甲苯（1〇〇毫升）中之溶液 内。將混合物在70°C下攪拌8小時。使混合物冷卻至〇°C，並 添加INNaOH (70毫升）。1小時後，將混合物以Ch2C12(3 χ 3〇〇 84983 -117- 200307686 毫升）萃取，然後使合併之有機物質脫水乾燥（Na2S04)，過 濾，及在真空中濃縮。於矽膠上急騾式層析，以己烷溶離 ，提供次標題化合物（4·3克，57% )，為無色油。 1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.30 (s，1Η)，7.16 (s，1Η)，7.01 (s，1Η)，6.60 (dd，J = 6 Hz，J = 11 Hz，1H)，5·74 (d，J = 16 Hz，1H)，5.67 (d，JH -F = 53 Hz， 2H), 5.32 (d? J = 8 Hz, 1H).
(v) Phr^-BrXS-OCH^FVrR^CHromCH^OH 將2_甲基_2•丙醇（100毫升）、H20 (100毫升）及AD-混合-/3 (27.5 克）合併在一起，並冷卻至0°C。立即添加1-溴基-3-單氟基甲 氧基-5-乙烯基苯(4.3克，17.3毫莫耳；參閱上文步騾（iv))，並 將不均勻漿液在〇°C下激烈攪拌，直到TLC顯示起始物質不 存在為止。於0°C下，藉由添加飽和亞硫酸鈉（200毫升）使反 應淬滅，然後溫熱至室溫，並攪拌60分鐘。將反應混合物 以EtOAc (3 X 150毫升）萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥 (Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮，而得次標題化合物（4.9 克，100% )，為無色油，使用之而無需進一步純化。 1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 7.30 (s，1H)，7.15 (s，1H)，7·11 (s，1H)，5.70 (d，JH.F= 53 Hz，2H)，4.62-4.70 (m，1H)，3.52-3.70 (m，2H). HPLC 分析：92.1%，96.9% ee，Chiralpak AD 管柱（95 : 5 己烷：EtOH 流動相）.
(vi) Phr^-BrXS-OCH^VrR^CHrOMEM^CH^TBS 於 Ph(3-Br)(5_OCH2FHR)CH(OH)CH2OH(4.9克，18.6 毫莫耳；參 閱上文步驟（v))、4-(二甲胺基）吡啶（453毫克，3.71毫莫耳）及 DffEA (8.9克，93.0毫莫耳）在無水CH2C12(200毫升）中之溶液 84983 -118- 200307686 内，逐滴添加氯化第三丁基二甲基矽烷在CH2Cl2中之1〇M溶 液（22.3毫升，22.3毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌1〇 小時。於混合物中，逐滴添加Ε)ΙΡΕΑ(8·9克，93·〇毫莫耳）與2-甲氧基乙氧基氯化甲烷（13_9克，111毫莫耳）。16小時後，添 加另外之2-甲氧基乙氧基氯化甲烷（2·2克），並將反應物攪拌 過夜。將混合物以Η2Ο(100毫升）稀釋，並分離液層。將水 層以CHiCl2 (3 X 200毫升）萃取，然後使合併之有機層脫水乾 燥OS^SO4)，過濾，及在真空中濃縮。於矽膠上急驟式層析 ’以己烷：EtOAc (5 : 1)溶離，獲得次標題化合物（4.8克，55 % )，為無色油。 1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·29 (s，1H)，7.22 (s，1H)，7.05 (s，1H)，5·74 (d， JH-F = 53 Ηζ，2Η)，4·84 (d5 J = 7 Ηζ，1Η)，4·70_4.74 (m，2Η)，3.50-3.91 (m，6Η)， 3·42 (s，3H)，0.90 (s，9H)，0·05 (s，3H)，0·01 (s，3H)· (Vii) Bh(3-Br)f 於 Ph(3-Br)(5-OCH2FHR)CH(OMEM)CH2OTBS(4.7 克，10.1 毫莫耳 ;參閱上文步騾（vi))在THF (100毫升）中之溶液内，於室溫下 ，添加氟化四丁基銨在THF中之1.0 Μ溶液（13.1毫升，13.1毫 莫耳），並將混合物攪拌1小時。將混合物以Η20 (100毫升） 與EtOAc (3 X 100毫升）進行分液處理，然後使合併之有機物質 脫水乾燥(Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮，而得次標題化 合物（3.3克，92% )，為無色油，使用之而無需進一步純化。 1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 6 7.22 (s，1H)，7.14 (s，1H)，7.03 (s，1H)，5.71 (d，JH_F= 53 Hz，2H)，4·80-4·82 (m，1H)，4·58-4·66 (m，2H)，3·71-3·77 (m，1H)， 3.39-3.65 (m，5H)，3.27 (s，3H). 84983 -119- 200307686
(viii) PhCS-BryS-OCH^FVrR^CHrOMKM^r/O^OH 將 Ph(3-Br)(5-OCH2FHR)CH(OMEM)CH2OH(2.1 克，6.0毫莫耳’ 參閱上文步驟（vii))在丙酮（40毫升）中之溶液，添加至 NaHC03水溶液（15毫升）中。使此磁攪拌不均勻混合物冷卻至 0°C，並添加溴化鉀（70毫克，0.60毫莫耳）與2,2,6,6-四甲基小 六氫吡啶基氧自由基（976毫克，5.8毫莫耳）。然後逐滴添加 次氯酸鈉（5.25%，15毫升），歷經10分鐘期間，同時將混合 物激烈攪拌，並保持在0°C下。1小時後，添加另外之次氣酸 鈉（10毫升）與NaHC03溶液(20毫升），並於0°C下再持續攪摔4 小時。於迴轉式蒸發器上移除丙酮。將水層以10% NaHCCb落 液（30毫升）稀釋，並以Et20 (3x20毫升）洗滌。以擰檬酸 使水層酸化至ρΗ3·5，並以EtOAc萃取（3x40毫升）。將合併之 EtOAc萃液以H2O(3x50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌，然後脫水 乾燥(Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮，而得次標題化合物（1.7 克，78% )，為無色油，使用之而無需進一步純化。 1H NMR (300 MHz，CD3 OD) (5 7.38 (s，1H)，7.25 (s，1H)，7.18 (s，1H)，5.76 (d，JH - F = 53 Hz，2H)，5·21 (s，1H)，4·83 (d，J = 7 Hz，1H)，4.75 (d，J = 7 Hz， 1H)，3.62-3.78 (m，2H)，3.48-3.52 (m，2H)，3.32 (s，3H). (ix) Ph(3-Br)(5-OC%FVrR^CHr〇MRM^r/OVAze-Pab(；TeQC^ 於 Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM)C(O)OH(1.0 克，2.72 毫莫耳 ;參閱上文步驟（viii))在DMF (20毫升）中之溶液内，於氮氣及 0°C 下，添加 HAze-Pab(TeOC) · HC1 (1.6 克，3.5 毫莫耳）、PyBOP (1.6 克，3.0毫莫耳）及DIPEA(880毫克，6·81毫莫耳）。將反應物 於0°C下攪拌2小時，然後在室溫下過夜。使混合物在真空中 84983 •120- 200307686 濃縮，並使殘留物於矽膠上層析兩次，首先以CHC13 : EtOH(15 :1)，而第二次以EtOAc ·· EtOH (20 ·· 1)溶離，獲得次標題化 合物（1.2克，62% )，為可塵碎之白色泡沫物。 1H NMR (300 MHz, CD3 OD，旋轉異構物之複雜混合物）5 7.80-7.84 (m，2H)，7.407.46 (m，2H)，7.13-7.32 (m，3H)，5.84-5.87 (m，1H)，5.67-5.69 (m， 1H)，5.25 與 5.07 (s，1H)，5.18-5.23 與 4.80-4.88 (m，1H)，3.97-4.79 (m，8H)， 3.60-3.71(m，2H)，3.40_3.53(m，2H)，3.32(s，3H)，2.10-2.75(m，2H)，1.05-Ul(m，2H)，0.08(s，9H). (x) Phn-BrXS-QCH^VrR^CHromcrOVAze-PahrTeoc^ 使 Ph(3-Br)(5_OCH2F)-(R)CH(OMEM)C(0)-Aze-Pab(Teoc)(347 毫克， 0.478毫莫耳；參閱上文步驟（ix))與四溴化碳（159毫克，0.478 毫莫耳）在2-丙醇（10毫升）中之混合物，回流1.5小時。使混 合物在真空中濃縮，然後以H20 (20毫升）與EtOAc (3 X 30毫升） 進行分液處理。使合併之有機物質脫水乾燥（Na2S04)，過濾 ，及在真空中濃縮。於矽膠上急驟式層析，以CHC13 ·· EtOH (15 :1)溶離，獲得次標題化合物（59毫克，19%)，為可壓碎之 白色泡沫物。
熔點：81-87°C
Rf=0.58(9 ： 1CHC13 ： EtOH) 1H NMR (300 MHz，CD3 OD，旋轉異構物之複雜混合物）5 7·84 (d， J = 8 Hz, 2H)5 7.407.48 (m, 2H)7.18-7.30 (m5 3H), 5.80 (d5 Jh.f= 53 Hz? 2H), 5.21 與 5.15 (s，1H)，5.18-5.24 與4.80-4.88(111，111)，3.98-4.54(111，611)，2.10-2.70(m，2H)，1.05-l.ll(m，2H)，0.08(s，9H)· APCI-MS ： (M+l) = 637m/z 84983 -121- 200307686
(xi) Phn-BrXS-OCH^FVrR^CHromrrOVAze-Pah x TFA 使 Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.073 克，0.11 毫莫耳；參閱上文步騾（x))溶於5毫升TFA中，並使其反應90 分鐘，同時在冰浴上冷卻。蒸發TFA，並使殘留物藉預備之 RPLC純化，使用 CH3CN: 0.1MNH4OAc(30: 70)。蒸發適切溶 離份，並自水/乙腈凍乾，而產生49毫克（77% )標題化合物 ，為其醋酸酯。 1H-NMR(300MHz ; CD3OD)旋轉異構物：占 7.8-7.7 (m，2H)，7.54(m， 2H)，7.37 (s，1H，主要之旋轉異構物），7.33 (s，1H，較少之旋轉異構 物），7.25-7.1 (m，2H)，5.75 (d，2H)，5.22 (m，1H，較少之旋轉異構物）， 5.18 (s，1H，主要之旋轉異構物），5·11 (s，1H，較少之旋轉異構物）， 4.80 (m，1Η，主要之旋轉異構物），4.6-4.4 (m，2Η)，4.37 (m，1Η，主要之 旋轉異構物），4.16 (m，1H，主要之旋轉異構物），4.1-3.9 (m，2H，較少 旋轉異構物得自之兩個信號），2.70 (m，1H，較少之旋轉異構物）， 2.52 (m，1H，主要之旋轉異構物），2.30 (m，1H，主要之旋轉異構物）， 2.15 (m，1H，較少之旋轉異構物），1.89(3,311)· ESI-MS+： (M+l) = 493/495 (m/z) 實例28
Phn-BrV5-OCHF^-mCHr〇mC(OVAze-Pab x TFA (i) U-二溴基-5-二氟甲氧基苯 於含有3,5-二溴酚（10.0克，39.7毫莫耳；參閱上文實例27(ii)) 在2-丙醇（100毫升）與30% K0H (80毫升）中之溶液之經稱量皮 重密封350毫升圓底壓力燒瓶中，於-78°C下，經由起泡15分 鐘經過中隔，添加氯基二氟甲烷。以Teflon塞子置換中隔， 84983 • 122· 200307686 然後密封燒瓶，並使其溫熱至室溫，其中係將燒瓶稱重， 且測定包含12.0克（138毫莫耳）氯基二氟甲烷。使此溶液在設 定於80 C下之油浴中回流過夜。使燒瓶冷卻至室溫，小心釋 出壓力，並將内容物以H20 (200毫升）稀釋。將水層以CHC13 (2x150毫升）萃取，接著使合併之有機物質脫水乾燥 ，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於80°C及0.2毫米Hg下 ，藉矽藻土蒸餾純化，而得次標題化合物（9.6克，80% )，為 透明液體。 1H NMR (300 MHz，CDC13 ) (5 7.55 (s，1H)，7.26 (s，2H)，6.52 (t，JH - F = 68 Hz， 1H). ⑻1-溴基-3-二氟甲氧基-5-乙餘基笨 將三（丁基）乙烯基錫（10·5克，33.1毫莫耳）於氮氣下逐滴添 加至1，3-二溴基-5-二氟甲氧基苯（9·1克，30.1毫莫耳；參閱上 文步驟⑼、肆（三苯膦）飽（0)(700毫克，0·60毫莫耳）及2,6-二-第三-丁基-4-甲基酚（刮勺尖量）在甲苯（125毫升）中之溶液内 。將混合物在50°C下攪拌過夜。使混合物冷卻至〇。(：，並添 加INNaOH (70毫升）。1小時後，將混合物以CH2C12(3 X 300毫 升）萃取，然後使合併之有機物質脫水乾燥（Na2S04)，過濾 ，及在真空中濃縮。於矽膠上急騾式層析，以己烷溶離， 提供次標題化合物（5.1克，68%)，為無色油。 1Η 丽R (綱 MHz，CDC13 ) δ 7.53 (s，1H)，7.18 (s，1H)，7_08 (s，1H)，6.60 (dd，J = 6 Hz，J = 11 Hz, 1Η)，6·57 (t，JH.F = 68 Ηζ，1Η)，5.77 (d，J = 11 Ηζ， lH)，5.36(d，J = 8Hz，lH), (iii) PhG-BrXS-OCHFJ-Om·謂:0η 84983 -123- 200307686 將2-甲基-2-丙醇（150毫升）、H20 (150毫升）及AD-混合-/5 (27.8 克）合併在一起，並冷卻至0°C。立即添加1-溴基-3-二氟甲氧 基-5-乙烯基苯（4.6克’ 18·6毫莫耳；參閱上文步驟（ϋ))，並將 不均勻漿液在〇°C下激烈攪拌，直到TLC顯示起始物質不存 在為止，然後使溶液溫熱至室溫，並攪拌過夜。於〇°C下， 藉由添加飽和亞硫酸鈉（300毫升）使反應淬滅，接著溫熱至 室溫，並攪拌60分鐘。將反應混合物以EtOAc (3 x200毫升）萃 取。使合併之有機萃液脫水乾燥(Na2S04)，過濾，及在真空 中濃縮，而得次標題化合物（5.0克，95% )，為無色油，使用 之而無需進一步純化。 1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 7.43 (s，1H)，7·23 (s，1H)，7·16 (s，1H)，6.86 (t， JH_F = 75 Ηζ，1Η)，4.64-4.67 (m，1Η)，3.54-3.59 (m，2Η).
HPLC 分析：88.6%，96.3% ee，Chiralpak AD 管柱（95 : 5 己燒：EtOH 流動相）. (iv) PhQ-BrXS-OCHF^WtOCWOlVTKTVnriHiOTRS 於 Ph(3-Br)(5_OCHF2)_(R)CH(OH)CH2OH(4.9 克，17.3 毫莫耳；參 閱上文步騾（iii))、4-(二甲胺基）吡啶（420毫克，3.5毫莫耳）及 DIPEA(11.2克，86.3毫莫耳）在無水CH2C12(250毫升）中之溶液 内，逐滴添加氯化第三丁基二甲基矽烷在CH2C12中之1·〇 Μ溶 液（20_7毫升，20·7毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌過 夜。於混合物中，逐滴添加DIPEA (11.2克，86.3毫莫耳）與2_ 甲氧基乙氧基氯化甲烷（12.9克，104毫莫耳）。3天後，添加 另外之2-甲氧基乙氧基氯化甲烷(3.3克），並將反應物攪拌過 夜。以水（250毫升）稀釋混合物，並分離液層。將水層以 84983 -124- 200307686 CH2C12 (2 X 250毫升）萃取，然後使合併之有機物質脫水乾燥 (Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮。於矽膠上急騾式層析， 以己烷：EtOAc (4 : 1)溶離，獲得次標題化合物（4.3克，51% ) ，為無色油。 1H NMR (300 MHz5 CDC13) (5 7.40 (s, 1H)5 7.25 (s, 1H)? 7.08 (s5 1H), 6.58 (t? JH_F = 75 Hz，1H)，4.84 (d，J = 7 Hz，1H)，4.70-4.74 (m，2H)，3.50-3.91 (m，6H)， 3.42 (s，3H)，0.90 (s，9H)，0·12 (s，3H)，0·05 (s，3H).
(v) Phr^-BrXS-QCHF^VrR^CHrOMEM^CH^OH 於 Ph(3-Br)(5-OCHF2HR)CH(OMEM)CH2OTBS(3.3 克，6.9 毫莫耳 ;參閱上文步騾（iv))在THF (60毫升）中之溶液内，於室溫下 ，添加氟化四丁基銨在THF中之1·0Μ溶液（9.0毫升，9.0毫莫 耳）。將反應物攪拌45分鐘，然後使混合物以水（150毫升）與 EtOAc (2 X 120毫升）進行分液處理。使合併之有機物質脫水乾 燥(Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮，而得次標題化合物（2.5 克，98% )，為黃色油，使用之而無需進一步純化。 1H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 7.35 (s, 1H), 7.21 (s5 1H), 7.08 (s, 1H), 6.83 (t, JH.F= 73 Hz，1H)，4_73 (d，J = 7 Hz，1H)，4·59_4·68 (m，2H)，3.40-3.80 (m，6H)， 3.26 (s, 3H).
(vi) Phn-RrVS-OCHF^VrR^CHrOMEM^CrO^OH 將 Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OH(3.0克，8·1 毫莫耳； 參閱上文步騾（ν))在丙酮（60毫升）溶液，添加至5% NaHC03水 溶液（25毫升）中。使此磁攪拌不均勻混合物冷卻至〇°C，然 後添加溴化鉀（1〇〇毫克，〇·81毫莫耳）與2,2,6,6-四甲基-1-六氫 吡啶基氧自由基（1·3克，8.5毫莫耳）。接著，逐滴添加次氯 84983 -125- 200307686 酸鈉（5.25%，19毫升），歷經10分鐘期間，同時將混合物激 烈攪拌，並保持在0°C下。1小時後，添加另外之次氯酸鈉（17 毫升）與NaHC03溶液（34毫升），並於0°C下再持績攪拌4小時 。於迴轉式蒸發器上移除丙酮。將水層以10% NaHC03溶液（30 毫升）稀釋，並以Et20 (3 x20毫升）洗滌。以10%擰檬酸使水 層酸化至ρΗ3·5，並以EtOAc(3x40毫升）萃取。將合併之EtOAc 層以H20 (3 X 50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌，然後脫水乾燥 (Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮，而得次標題化合物（2·1 克，66% )，為無色油，使用之而無需進一步純化。 1H NMR (300 MHz，CD3 0D) 5 7.51 (s，1Η)，7·32 (s，1Η)，7.24 (s，1Η)，6.88 (t， JH.F= 73 Ηζ，1Η)，5·21 (s，1Η)，4.84 (d，J = 7 Ηζ，1Η)，4_76 (d，J = 7 Ηζ，1Η)， 3.62-3.80 (m，2H)，3.48-3.52 (m，2H)，3·32 (s，3H). (vii) Phr^-RryS-OCHF^VrR^CHrOMFM^r/OVAze-PabrTeoc^ 於 Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)OH(1.0 克，2.62 毫莫耳 ;參閱上文步驟（vi))在DMF (50毫升）中之溶液内，於氮氣及0 °C 下，添加 HAze-Pab(TeOC) · HC1 (1.5 克，3.38 毫莫耳）、PyBOP (1.5 克，2·9毫莫耳）及DIPEA(840毫克，6·50毫莫耳）。將反應物 於〇°C下攪拌2小時，然後在室溫下過夜。使混合物在真空中 濃縮，並使殘留物於矽膠上層析，以CHC13 : EtOH(15 : 1)溶 離，而得次標題化合物（1.1克，59% )，為可壓碎之白色泡沫 物。 1H NMR (300 MHz，CD3 0D，旋轉異構物之複雜混合物）5 7.79-7.83 (m，2H)，7.26-7.52 (m，5H)，6.94 與 6·91 (t，JH-F= 73 Hz，1H)，5.27 與 5.07 (s， 1H)，5.20-5.23 與 4.80-4.88 (m，1H)，4·01·4·79 (m，8H)，3.60-3.71 (m，2H)，3·40 84983 -126- 200307686 3.53 (m，2H)，3.32 (s，3H)，2·10·2·75 (m，2H)，1.05-Lll (m，2H)，0·08 (s，9H). (viii) PhrS-BrXS-QCHF^VrR^CHromcrOVAze-PabrTeoc^ 使 Ph(3-Br)(5_OCHF2MR)CH(OMEM)C(0)-Aze-Pab(Teoc)(369 毫克， 0.496毫莫耳；參閱上文步騾(vii))與四溴化碳（165毫克，0.496 毫莫耳）在2-丙醇（10毫升）中之混合物回流12小時。使混合 物在真空中濃縮，然後以H20(15毫升）與EtOAc(5x20毫升）進 行分液處理。使合併之有機物質脫水乾燥（Na2S04)，過濾， 及在真空中濃縮。於矽膠上急驟式層析，以CHC13 : EtOH (15 :1)溶離，獲得次標題化合物（134毫克，41%)，為可壓碎之 白色泡末物。
熔點：92-98°C
Rf=0.37(9 ： 1CHC13 ： EtOH) 1H NMR (300 MHz，CD3 OD，旋轉異構物之複雜混合物）5 7.80-7.86 (m，2H)，7.40-7.48 (m，2H) 7_10-7·33 (m，3H)，6.92 與6.88 (t，JH_F= 73 Hz，1H)， 5.18 與 5.11 (s，1H)，5.18-5.24 與 4.76-4.80(111，111)，3.98-4.54(111，611)，2.10- 2.70 (m，2H)，1.05-1.11 (m，2H)，0.08 (s，9H). APCI-MS ： (M+l) = 655m/z
(ix) Phn-Bryg^OCHF^VrR^CHromcrOVAze-Pab x TFA 使 Ph(3-Br)(5-OCHF2HR)CH(OH)C(O)_Aze-Pab(Teoc)(0.081 克，0.124 毫莫耳；參閱上文步騾（viii))溶於5毫升TFA中，並使其反應80 分鐘，同時在冰浴上冷卻。蒸發TFA，並使殘留物藉預備之 RPLC 純化，使用 CH3CN : 0.1MNH4OAc (30 : 70)。蒸發適切溶 離份，並自水/乙腈凍乾，而產生59毫克（83% )標題化合物 ，為其醋酸鹽。 84983 -127- 200307686 1H-NMR (300 MHz; CD3 OD)旋轉異構物·· 6 7.8-7.7 (m，2H)，7.6_7·4 (m， 3H)，7.3-7.2 (m，2H)，6·89 (t，1H，主要之旋轉異構物），6·87 (t，1H，較少 之旋轉異構物），5.23 (m，1H，較少之旋轉異構物），5.21 (s，1H，主要 之旋轉異構物），5·13 (s，1H，較少之旋轉異構物），4.80 (m，1H，主要 之旋轉異構物），4.64.4(m，2H)，4.38(m，1H，主要之旋轉異構物）， 4.20 (m，1H，主要之旋轉異構物），4·1_3·9 (m，2H，得自較少旋轉異 構物之兩個信號），2.70 (m，1H，較少之旋轉異構物），2.54 (m，1H，主 要之旋轉異構物），2.29 (m，1H，主要之旋轉異構物），2.15 (m，1H，較 少之旋轉異構物），1.89 (s，3H)· 13 C-NMR (75 MHz; CD3 OD):(羰基及 / 或脒碳）5 172_0, 171.7, 167.0. MS (m/z) 511/513 (M+l)+ 實例29
Phn-Bryg-OCHF^yrR^CHromcrOVAze-PabrOMe^ (i) Phn-BrXS-QCHF^VrR^CHrOMRM^CrOVAze-PabrQMe^ 於 Ph(3-Br)(5-0CHF2HR)CH(0MEM)C(0)0H(957 毫克，2·48 毫莫 耳；參閱上文實例28(vi))在DMF (30毫升）中之溶液内，於氮 氣及 0°C 下，添加 HAze-Pab(OMe) · 2HC1 (1.1 克，3·2 毫莫耳）、PyBOP (1.4克，2.7毫莫耳）及DIPEA (804毫克，6.2毫莫耳）。將反應 物於0°C下攪拌2小時，然後在室溫下過夜。使混合物在真空 中濃縮，並使殘留物於矽膠上層析兩次，首先以CHC13 : EtOH (9 ·· 1)，而第二次以EtOAc ·· EtOH (15 : 1)溶離，獲得次標題化 合物（1·1克，72% )，為可壓碎之白色泡沫物。 1H NMR (300 MHz，CD3 OD，旋轉異構物之複雜混合物）5 7·59-7·65 (m, 2H), 7.20-7.55 (m, 5H), 6.95 # 6.91 (t, 73 Hz5 1H)5 5.27 # 5.07 (s5 84983 •128· 200307686 1H)，5.18-5.23 與 4.75-4.84 (m，1H)，3.87-4.89 (m，6H)，3.84 (s，3H)，3·60_3.71 (m，2H)，3.40-3.53 (m，2H)，3.32 (s，3H)，2.10-2.75 (m，2H). (ii) PhrS-BrXS-OCHF^VrR^CHromrrOVAze-PahrOMe^ 使 Ph(3-Br)(5-0CHF2HR)CH(0MEM)C(0)-Aze-Pab(0Me)(l.l 克，1.8 毫莫耳；參閱上文步驟（0)與四溴化碳（583毫克，1·8毫莫耳） 在2-丙醇（30毫升）中之混合物回流2.5天。在此段期間内，添 加另外之四溴化碳（5份，50毫克，隔一定時間，提供另外〇·90 毫莫耳），以確保反應完全。使混合物在真空中濃縮，然後 以Η2Ο(50毫升）與EtOAc(5x25毫升）進行分液處理。使合併之 有機物質脫水乾燥(Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮。於矽 膠上急騾式層析，以CHC13 : EtOH(15 : 1)溶離，獲得標題化 合物（460毫克，50% )，為可壓碎之白色泡沫物。
熔點：71_75°C
Rf=0.63(9 ： 1CHC13 ： EtOH) iHNMRpOOMHiCDsOD，旋轉異構物之複雜混合物）5 7.59(d， J = 8Hz，2H)，7.20-7.54(m，5H)，6.90 與 6.87(t，JH_F=73Hz，lH)，5.18 與 5.11 (s，1H)，4·76-4·80 (m，1H)，3·98·4·54 (m，4H)，3·82 (s，3H)，2·10-2·70 (m， 2Η). 13C-NMR(100MHz; CD3OD):(羰基及/或脒碳旋轉異構物）δ 172·5，172.1，171·6，154·1· APCI-MS： (M+l) = 542m/z · 實例30
Phn-nV5-OCH1CHF1VrR^CH(；〇mC(；0)-Aze-Pab(；〇m (i) Phn-CiyS-OCH^CHF^Vm^CHromcrOVAze-PabrZ^ 84983 -129- 200307686 使Boc-Aze-Pab(Z)(參閱國際專利申請案w〇 97/02284，92毫克 ，0.197毫莫耳）溶於以HC1 (氣體）飽和之1〇毫升EtOAc中，並 使其反應10分鐘。蒸發溶劑，並將殘留物與Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)_(R)CH(OH)C(O)OH(50 毫克，0.188 毫莫耳；參閱實例 17(v))、PyBOP (109毫克，0.209毫莫耳）及最後是二異丙基乙 胺(96毫克，0.75毫莫耳）在2毫升DMF中混合。將混合物攪摔 2小時，然後倒入50毫升水中，並以EtOAc萃取三次。將合 併之有機相以水洗滌，脫水乾燥(NazSO4)，並蒸發。使粗產 物於矽膠上急騾式層析，使用EtOAc : MeOH (9 ·· 1)。產量：1〇〇 毫克（87%)。 1H NMR (300 MHz，CD3 OD，旋轉異構物之混合物）5 7.85-7.75 (m， 2H)，7.45-7.25 (m，7H)，7_ 11 (m，1H，主要之旋轉異構物），7·08 (m，m， 較少之旋轉異構物），7·05-6·9 (m，2H)，6_13 (bt，1H)，5.25_5.〇5 (m， 4.77 (m，1H，被 CDs OH 信號部份遮蔽），4·5_3·9 (m，7H)，2.64 (m，1H，較 少之旋轉異構物），2.47(m，lH，主要之旋轉異構物），2.25(m，lH，主 要之旋轉異構物），2.13 (m，lH，較少之旋轉異構物） (ii) Phr^-Ciyg-OCH^CHF^^R^CHromcrOVAze-PabrOH) 將羥胺鹽酸鹽（65毫克，0.94毫莫耳）與三乙胺（0.319克，3.16 毫莫耳）在8毫升THF中混合，並於40°C下音振1小時。添加 Ph(3-Cl)(5-0CH2CHF2MR)CH(0H)C(0)-AZe-Pab(Z)(96 毫克，0156 毫 莫耳；參閱上文步騾⑼及再8毫升之THF。將混合物於4(rc 下攪拌4·5天。蒸發溶劑，並粗產物藉預備之RPLC純化，以 CH3CN: 0.1MNH4OAc(40: 60)。產量：30 毫克（38%)。純度： 99%。 84983 -130- 200307686 1H NMR (300 MHz，CD3 OD，旋轉異構物之混合物）5 7.6-7.55 (m，2H)， 7.35-7.3 (m，2H)，7.12 (m，1H，主要之旋轉異構物），7·09 (m，1H，較少 之旋轉異構物），7.05-6.9 (m，2H)，6·15 (多重峰之三重峰，1H)，5.15 (m，1H，較少之旋轉異構物），5.13 (s，1H，主要之旋轉異構物），5.08 (s，1H，較少之旋轉異構物），4.77 (m，1H，主要之旋轉異構物），4.5-4_2 (m，5H)，4.08 (m，1H，主要之旋轉異構物），3.97 (m，1H，較少之旋 轉異構物），2_66 (m，1H，較少之旋轉異構物），2.50 (m，1H，主要之旋 轉異構物），2·27 (m，1H，主要之旋轉異構物），2.14 (m，1H，較少之旋 轉異構物）. 13C-NMR(100MHz; CD3OD):(羰基及/或脒碳旋轉異構物之 混合物）（5 172.8,172.2,171.4,159.1，158.9,154.2· APCI-MS ： (M+l) = 497/499 m/z 實例31 (i) Phr^-CIVS-OCH^CH^FVrR^CHromcrOVAze-PabrZl 使Boc-Aze-Pab(Z)(130毫克，0.279毫莫耳）溶於15毫升以HC1 ( 氣體）飽和之EtOAc中，並使其反應10分鐘。蒸發溶劑，並將 殘留物與 Ph(3-Cl)(5-0CH2CH2FHR)CH(0H)-C(0)0H(63 毫克，0.188 毫莫耳；參閱上文實例21(v))在3毫升DMF、PyBOP (147毫克 ，0.279毫莫耳）及最後是二異丙基乙胺（134毫克，1.03毫莫耳） 中混合。將混合物攪拌130分鐘，然後倒入75毫升水中，並 以EtOAc萃取三次。將合併之有機相以水洗滌，脫水乾燥 (Na2S04)，並蒸發。使粗產物於矽膠上急驟式層析，使用 EtOAc/MeOH = 95/5。產量：119 毫克（79%)。 84983 -131- 200307686 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.06 (bt, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.45-7.25 (m5 5H), 7.18 (d，2H)，6.89 (m，1H)，6.84 (m，1H)，6.76 (m，1H)，5·16 (s，2H)，4.84 (s，1H )，4.79 (m，1H)，4.66 (多重峰之二重峰，2H)，4.4-4.3 (m，2H)，4.10 (多重 峰之二重峰，2H)，4_02 (m，1H)，3.67 (m，1H)，2·46 (m，1H)，2.28 (m，1H)_ (ii) Phn-Ciy^-OrH^CH^FVrR^CHrQmcrOVAze-Pabrom 將羥胺鹽酸鹽（80毫克，1.16毫莫耳）與三乙胺(0.392克，3.87 毫莫耳）在9毫升THF中混合，並於40°C下音振1小時。添加 Ph(3-Cl)(5-0CH2CH2F)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(Z)(96 毫克，0.156 毫 莫耳；參閱上文步驟①）及再9毫升之THF。將混合物於40°C 下攪拌48小時，並在室溫下3天。蒸發溶劑，並將粗產物藉 預備之 RPLC 純化，使用 CH3CN : 0.1MNH4OAc (30 : 70)。產量 :72 毫克（78%)。純度：100%。 1H NMR (400 MHz，CD3 OD，旋轉異構物之混合物）5 7.6-7.55 (m，2H)， 7.35-7.25 (m，4H)，7.07 (m，1H，主要之旋轉異構物），7·04 (m，1H，較少 之旋轉異構物），7·0-6.9 (m，2H)，5.12 (m，1H，較少之旋轉異構物）， 5.08 (s，1H，較少之旋轉異構物），5.04 (s，1H)，4.78 (m，1H，主要之旋 轉異構物），4·68(多重峰之二重峰，211)，4.5-4.25(111，3印，4.20(多重 峰之二重峰，2Η) 4.06 (m，1Η，主要之旋轉異構物），3.97 (m，1Η，較 少之旋轉異構物），2.65(m，lH，較少之旋轉異構物），2.48(m，lH，主 要之旋轉異構物），2.27 (m，1H，主要之旋轉異構物），2.14 (m，1H，較 少之旋轉異構物） 13C-NMR(100MHz; CD30D):(羰基及/或脒碳，旋轉異構物之 混合物）δ 172.3, 171.5,159.8,154.3 APCI-MS： (M+l) = 479/481 m/z 84983 -132- 200307686 實例32 (i) Boc-Pro-Pab(Teoc) 使Boc-Pro-Pab(Z)(參閱國際專利申請案w〇 97/02284，15.0克， 0.0321莫耳）溶於150毫升乙醇中，並添加200毫克10% Pd/C (50 %水份）。將混合物於大氣壓力下攪拌並氫化2小時，經過 Hyflo過濾，及濃縮。使用此產物，無需進一步純化。於此 產物中採取10克（0.029莫耳），使其溶於3〇〇毫升THF中。添加 碳酸Teoc-對·硝基苯酯（10克，〇·〇35莫耳）。於3分鐘内，添加 碳酸鉀（5_2克，0_038莫耳）在50毫升水中之溶液，並將所形 成之溶液攪拌3天，濃縮，並將其餘部份以Et〇Ac萃取三次 。將合併之有機層以水洗滌，脫水乾燥，並蒸發。 使粗產物於矽膠上急騾式層析，使用二氯甲燒：丙酮(4 : 1) 。產量：9_8 克（69% )。 ⑼ Ph(3-Cl)(5r_QCHI^m)CH(OH)-C(iIbPm_pahrrec^ 使Boc-Pro-Pab(Teoc)(107毫克，0.218毫莫耳；參閱上文步騾⑼ 溶於以HC1 (氣體）飽和之10毫升EtOAc中，並使其反應10分鐘 。蒸發溶劑，並將殘留物與 Ph(3-ClX5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)0H (50毫克，0.198毫莫耳；參閱上文實例l(viii))在3毫升DMF、 PyBOP (115毫克，0.218毫莫耳）及最後是二異丙基乙胺（104毫 克，0.80毫莫耳）混合。將混合物攪拌2小時，然後倒入75毫 升水中，並以EtOAc萃取三次。將合併之有機相以水洗滌， 脫水乾燥(Na〗S〇4) ’並蒸發。使粗產物於碎膠上急驟式層析 ，使用 EtOAc : MeOH (95 : 5)。產量：89 毫克（72%)。 84983 -133- 200307686 1H NMR (400 MHz，CDC13 ) 5 7.54 (bt，1H)，7.47 (d，2H)，7.12 (m，1Η)，7.08 (d，2H)，7.02 (m，1H)，6·95 (m，1H)，6.50 (t，1H)，5.21 (s，1H)，4.42 (m，1H)， 4.35-4.15 (m，3H)，3.59 (m，1H)，2.94 (m，1H)，2.1-1.7 (m，4H)，1.06 (m，2H)， 0.04 (s5 9H).
(iii) Phri-CIXS-OCHF^-rR^CHrOHVCrOVPro-Pab x TFA 使 Ph(3-Cl)(5-OCHF2HR)CH(OH)C(0)_Pro-Pab(Teoc)(85 毫克，0.136 ‘ 毫莫耳；參閱上文步驟（ii))溶於1毫升二氯甲烷中，並在冰 ’ 浴上冷卻。添加TFA (4毫升），並將反應物攪拌90分鐘。蒸 _ 發TFA，並使殘留物自水與乙腈凍乾。產量：79毫克（92% ) 。純度：94%。 1H NMR (400 MHz，CD3 OD，旋轉異構物之混合物）5 7.85-7.7 (m，2H)， 7.58 (d，2H，主要之旋轉異構物），7.47 (d，2H，較少之旋轉異構物）， 7.35 (m，1H，主要之旋轉異構物），7.27 (m，1H，較少之旋轉異構物）， 7.2-7.1 (m，2H)，6.88 (t，1H)，5.38 (s，1H，主要之旋轉異構物），5.22 (s5 1H， 較少之旋轉異構物），4·58 (d，1H)，4.5-4.2 (m，2H)，3.8-3.5 (m，1H)，3.35 (m? 1H)5 2.2-1.8 (m, 4H). _ 13C-NMR(100MHz ; CD30D):(羰基及 / 或脒碳）5 173.6, 171.1， 167.0. Μ APCI-MS ： (M+l) = 481/483 m/z 實例33
Phn-CnrS-QCHF^VrR^CHrOHVCrOVPro-PabrQMe^ (i) 4-疊氮基甲基-N-甲氣基-笨甲脒 使4-疊氮基甲基苯甲腈（17.3克，0.109莫耳；Nishiyama等人 ;Chem· Lett· (1982) 1477)溶於500毫升甲苯與200毫升無水乙醇 84983 -134- 200307686 中。使此溶液冷卻至-l〇°C，並使HC1(氣體）起泡經過，直到 飽和為止。當大部份溶劑被蒸發時，將混合物在冷藏室中 保持2天。添加乙酸，並傾析。使產物再溶於〇_甲基禮胺（ίο』 克，0.125莫耳）與三乙胺（56毫升）在200毫升甲醇中之溶液内 。使混合物靜置3天，使甲醇隨著添加Et0Ac而自其蒸發。 將有機相以水、稀HOAc及碳酸氫鈉水溶液洗條，脫水乾燥 (Na2S〇4)，並以更多EtOAc稀釋至總體積為500毫升。使25毫 升試樣蒸發至乾涸。其餘部份為932毫克。總產量：18·6克（83 %)。 (ii) l胺基甲基-Ν-甲氫某-苽甲Μ 於4-疊氮基甲基-Ν-甲氧基-苯甲脒（11.3克，〇·〇55莫耳；參閱 上文步驟（i))在200毫升乙醇中之溶液内，添加2〇〇毫克pt〇2。 使混合物以固定起泡之氫氣，進行氫化4小時，接著經過 Celite®過濾，及蒸發。產量：7·34克（74%)。 (iii) Boc-Pro-PabrOMe) 於Boc_Pro_〇H (9·7克，0.045莫耳）、4-胺基甲基·Ν-甲氧基苯甲 脒(7.34克，〇·〇41莫耳；參閱上文步騾⑼）及二甲胺基吡啶（7.8 克’ 0.064莫耳）在300毫升乙腈中之懸浮液内，添加EDC鹼（11.7 毫升，0.068莫耳）。將混合物攪拌18小時，濃縮，並於水與 EtOAc之間作分液處理。將有機層以水、碳酸氫鈉水溶液洗 滌，脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。使粗產物於矽膠上急驟式 層析，使用EtOAc。產量：9.73克（63% )。 Γίν) H-Pro-PabrOM^ y 使Boc-Pro-Pab(OMe)(9.7克，0.026莫耳；參閱上文步驟（iii))溶 84983 -135- 200307686 於250毫升EtOAc中。使冰冷溶液以HC1 (氣體），藉由起泡5分 鐘而被飽和。產物立即沉澱，並添加125毫升無水乙醇。使 混合物音振，直到大部份物質已經固化為止。添加乙醚（200 毫升），並過濾此懸浮液。將尚未固化之少數團塊以無水乙 醇與乙醚再一次處理。使固體乾燥。產量：7.57克（86% )。 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 7.74 (d，2H)，7·58 (d，2H)，4.55 (s，2H)，4.38 (m，1H)，3.98 (s，3H)，3.45-3.3 (m，2H)，2.50 (m，1H)，2.15-2.0 (m，3H) (v) Phn-nvs-ocHF^vrR^CHrom-crovPro-PabroMe^ 使 Ph(3-Cl)(5_OCHF2)_(R)CH(OH)C(O)OH(50毫克，0.198 毫莫耳； 參閱上文實例l(viii))、H-Pro-Pab(OMe)(76毫克，0.218毫莫耳， 參閱上文步騾（iv))及PyBOP (115毫克，0.218毫莫耳）溶於2毫 升DMF中。添加二異丙基乙胺（104毫克，0.80毫莫耳），並將 混合物攪拌15小時。將混合物倒入50毫升水中，並以EtOAc 萃取三次，及將合併之有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2S04) ，及蒸發。使殘留物於矽膠上，以EtOAc ·· MeOH (95 : 5)急驟 式層析。產量：37毫克（36% )。純度：98%。 1H NMR (400 MHz，CD3 OD，旋轉異構物之混合物）5 7.60 (d，2H，主 要之旋轉異構物），7.57 (d，2H，較少之旋轉異構物），7.4-7.1 (m，5H)， 6.89 (t，1H，主要之旋轉異構物），6.87 (t，1H，較少之旋轉異構物）， 5.35 (s，1H，主要之旋轉異構物），5.21 (s，1H，較少之旋轉異構物）， 4.72 (m，1H，較少之旋轉異構物），4.5-4.35 (m，lH，與2H，主要之旋轉 異構物），4.3-4.25 (m，2H，較少之旋轉異構物），3.814 (s，3H，主要之 旋轉異構物），3.807 (s，3H，較少之旋轉異構物），3.75-3.5 (m，1H)， 3.35(m，lH)，2.2-1.8(m，4H) 84983 -136- 200307686 13C-NMR(100MHz; CD3OD):(羰基及/或脒碳，旋轉異構物之 混合物）（5 173.3, 173.2, 171.3, 171.0, 153.9, 152.4 APCI-MS ： (M+1) = 511/513 m/z 實例34
Php-ClXS-OCHFrViTQCHromaOVAze-NH-CHrm·甲脒基）-5-吡啶基）
(i) 6-氰基菸鹼酸 於菸鹼酸N-氧化物（51克，0.37莫耳）在1.2升DMF中之溶液 内，添加NaCN (54克，U莫耳），接著是三乙胺（255毫升，1.83 莫耳）與TMSC1 (185毫升）。將反應混合物在110°C下攪拌10小 時，過濾，並使濾液濃縮。使殘留物溶於100毫升2NHC1中 ，並以二氯甲烷萃取。將有機層合併，濃縮，並自水再結 晶，而產生12克（22% )產物。 巍甲基）吡啶-2-甲腈 於6-氰基菸鹼酸（12克，0.081毫莫耳；參閱上文步騾⑼在THF 中之溶液内，於〇°C下，添加Et3N(12.4毫升，0.0892莫耳）， 接著是氯甲酸乙酯（8.53毫升，0.0892莫耳）。將反應混合物攪 拌15分鐘，並添加NaBH4 (6.14克，0.162莫耳）。然後，將混合 物在室溫下攪拌過夜，以水使反應淬滅，並以二氯甲烷萃 取。使有機層濃縮，並藉管柱層析純化，而產生4克（20% ) 84983 -137- 200307686 醇。 (iii) W暴Ιί.基甲基）吡啶_2_甲腈 使5-(經甲基Η啶_2_甲腈(4克，〇·〇3莫耳；參閱上文步驟⑼) 溶於25毫升二氯甲燒中，並在冰浴中冷卻。逐滴添加氯化 甲烷磺醯（2.32毫升，0.0300莫耳），然後是三乙胺(4·6毫升，〇·〇33 莫耳）。將反應混合物攪拌，並在處理後，將粗製甲烷磺酸 鹽以NaN3(7.35克，0.113莫耳）在20毫升DMF中處理。將反應 混合物於40°C下攪拌2小時，以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取 。使有機層濃縮，而產生3·95克（83% )粗製疊氮化物。 (iv) 5-(第三-丁氧羰基胺基甲某Vtk徐甲η青 於5-(疊氮基甲基风啶-2-甲腈（3.95克，0.0248莫耳；參閱上 文步驟（in))在30耄升THF與1〇毫升水中之溶液内，添加三苯 膦（7·8克，0.0298莫耳），並將所形成物攪拌24小時。然後， 添加三乙胺（3.8毫升，0.027莫耳），接著是Boc酐（5·4克，0.025 莫耳），並攪拌2小時。使反應混合物於水與醋酸乙酯之間 作分液處理。使有機層濃縮，並藉管柱層析純化，而產生 克（36%)次標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.6 (s, 1Η), 8.0 (d, 1H)5 8.9 (d51H), 4.1 (m5 2H)，1.4(s，9H) (v) 士(胺基甲基）吡啶-2-甲賠 使5-(第二-丁氧羰基胺基甲基）p比啶_2_甲腈（〇·2⑻克，〇·86毫 莫耳’參閱上文步騾（iv))溶於1〇毫升以HC1 (氣體）飽和之 EtOAc中，並攪拌30分鐘。蒸發溶劑，並獲得〇175克（99% ) 次標題化合物，為其二鹽酸鹽。 84983 -138- 200307686 1H NMR (500 MHz, D2 Ο) δ 8.79 (s31H)? 8.17 (d, 1H), 8.05 (d? 1H), 4.38 (s, 2H)
Rnr-A7e-NH-CH22-5-Pv(；2-CN) 於5-(胺基甲基）吡啶-2-甲腈x2HCl (0.175克，0.85毫莫耳；參 閱上文步驟（v))、Boc-Aze_OH (0.201 克，1.00 毫莫耳）及 TBTU (0·321 克，1.00毫莫耳）在5毫升DMF中之混合物内，添加二甲胺基 吡啶（0.367克，3.00毫莫耳）。將混合物攪拌過夜’接著倒入 水中，並以EtOAc萃取三次。將合併之有機相以碳酸星納水 溶液洗滌，脫水乾燥(Na2S04)，及蒸發。粗產物開始結晶’ 並以本身使用在下一步騾中。產量：0.23克（73% ) ° 1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 8.66 (s，1H)，8·2·7_8 (寬廣，1H)，7·79 (d，1H)， 7.67(d，lH)，4.73(m，lH)，4.65-4.5(m，2H)，3.94(m，lH)，3.81(m，lH)，2.6· 2·35 (m，2H)，1·8 (寬廣，1H)，1·45 (s，9H) (vii) H-Aze-NH-C%-5-Pyr2-CN^ x 2 HC1 使 Boc_Aze_NH_CH2-5-Py(2_CN)(0.23 克，0.73 毫莫耳；參閱上文 步騾（vi))溶於10毫升以HC1 (氣體）飽和之EtOAc中’並攪摔30 分鐘。蒸發溶劑，並獲得0.21克（100% )次標題化合物’為其 二鹽酸鹽。 1H NMR (500 MHz, D2 Ο) δ 8.64 (s51Η)? 8.0-7.9 (m5 2Η), 5.19 (m5 1H)? 4.65- 4·55 (m，2H)，4·20 (m，1H)，4·03 (m，1H)，2.88 (m，1H)，2·64 (m，1H) (viii) 於 H-Aze-NH-CH2-5-Py(2-CN)x2HCl(0.206 克，0.713 毫莫耳；參 閱上文步騾（vii))、Ph(3-C1)(5_0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)0H (0.180 克， 0.713毫莫耳；參閱上文實例1 (viii))及PyBOP (0.408克，0.784毫 84983 -139- 200307686 莫耳）在5毫升DMF中之混合物内，添加二甲胺基吡啶（0.367 克，3.00毫莫耳）。將混合物攪拌過夜，接著倒入水中，並 以EtOAc萃取三次。將合併之有機相以碳酸氫鈉水溶液洗滌 ，脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發。使粗產物於矽膠上急驟式層 析，使用EtOAc，獲得純產物。產量：0.197克（61%)。 1H NMR (500 MHz, CDC13 ) δ 8.63 (m, 1Η), 8.22 (bt5 1H), 7.78 (m? 1H), 7.67 (m，1H)，7.21 (m，1H)，7·16 (m，1H)，7·04 (m，1H)，6.56 (t，1H)，4.97 (bd，1H)， · 4·92 (m，1H)，4.6-4.5 (m，2H)，4.40 (bd，1H)，4.18 (m，1H)，3.80 (m，1H)，2.69 # (m，1H)，2.46 (m，1H)，1·92 (s，1H) APCI-MS ： (M+l) = 451/453 m/z (ix) Phn_ClV5-OC：HFiWR¥：H(；OHVa〇VAze-NH-CH9 -((2-甲月米基 V5-吡 啶基）xHOAc 將 Ph(3-Cl)(5_OCHF2 )-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-NH-CH2 -5-Py(2-CN)(0.200 克，0.444毫莫耳；參閱上文步騾（viii))、醋酸銨（1.00克，0.0130 莫耳）及N-乙醯半胱胺酸（2·00克，0.0122莫耳）在10毫升甲醇 中，於50°C下加熱2天。預備之RPLC，使用CH3CN: 0.1MNH4Oac _ (30 : 79)，並再一次以 CH3CN : 0.1MNH4OAc (5 : 95 -40 : 60)操 作適當溶離份，自水與乙腈凍乾後，獲得60毫克（26% )純標 題化合物，為其醋酸鹽鹽。純度：100%。 ΑΝΜΙφΟΟΜΗζ,ΟζΟ,旋轉異構物之混合物）5 8.68 (s，1H，主 要之旋轉異構物），8.62 (s，1H，較少之旋轉異構物），8.05-7.9 (m，2H)，7.33 (m，1H，旋轉異構物），7.27 (m，1H，旋轉異構物），7.22 (m，1H，旋轉異構物），7·17 (m，1H，旋轉異構物），7.01 (m，1H，旋轉異 構物），6·84 (t，1H)，5.32 (s，1H，主要之旋轉異構物），5.20 (m，1H，較少 84983 -140- 200307686 之旋轉異構物），5·13 (s，1H，較少之旋轉異構物），4.88 (m，1H，主要 之旋轉異構物），4.65-4.55 (m，2H，主要之旋轉異構物），4.45-4.35 (m，1H，旋轉異構物加上1H，較少之旋轉異構物）,4.31 (d，1H，較 少之旋轉異構物），4·2_4·05 (m，1H，加上1H，旋轉異構物），2.80 (m， 1H，較少之旋轉異構物），2·61 (m，1H，主要之旋轉異構物），2.33 (m，1H，主要之旋轉異構物），2·24 (m，1H較少之旋轉異構物）， 1.93 (s，3H) 13C_NMR(100MHz; D20):(羰基及/或脒碳，旋轉異構物之混 合物）5 181.6, 173.3, 172_7, 172.6,172.3,162.6,162.3 APCI-MS · (M+1) = 468/470 m/z 實例35
Eh(3-Cl)(5-OCHF2HR)CH(0H)C(0)-AzfcNH-CHr((2-甲氣基甲脒基 吡啶某）
(i) B〇£rNH-CH9 胺基（巍基亞胺基）甲基）V5-毗诠某1 使5_(第三-丁氧羰基胺基甲基）峨啶-2-甲腈（ΐ·〇〇克，4.29毫莫 耳；參閱上文實例34(iv))溶於10毫升乙醇中，並添加羥胺鹽 酸鹽（0.894克，0·0129莫耳）與三乙胺（1.30克，0.0129莫耳）。將 混合物於室溫下攪拌6天。使混合物於水與二氯甲燒之間作 分液處理。以二亂甲燒萃取水層’並將合併之有機相以水 84983 -141- 200307686 洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發。產量：0.96克（84%)。 1H NMR (400 MHz，丙酮-d6) 5 9.01 (bs，1H)，8.50 (bs，1H)，7.87 (m，1H)， 7.70 (m，1H)，6.58 (寬廣，1H)，5·70 (寬廣，2H)，4.31 (d，2H)，1·41 (s，9H) (ii) Boc-Aze-NH-Cl^e-f甲脒基 V5-吡啶基）xHOAc 此反應係根據Judkins等人，Synth. Comm. (1998) 4351中所述之方 法進行。使Boc-NH-CH2 -[(2-(胺基（羥基亞胺基）甲基）)-5-吡啶基] (0.910克，3.42毫莫耳；參閱上文步騾（i))、醋酸酐（0.35毫升 ，3.7毫莫耳）及〇·35克10% Pd/C (50%水份）在100毫升醋酸中之 懸浮液，於5大氣壓力下氫化5小時。將混合物經過矽藻土 過濾，及濃縮。使殘留物自水與乙腈凍乾，獲得0.97克（92% ) 次標題化合物。 1H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (d51H), 4.38 (s，2H)，1.92 (s，3H)，1.46 (s，9H) (iii) Bqc-NH-CH2 -(2-(胺基（三甲基矽烷某乙基亞胺某评基）-54 啶基） 於 Boc-NH_CH2 -(2-(甲脒基）-5-说啶基）X HOAc (0.96 克，3.1 毫莫 耳；參閱上文步.驟（ii))在75毫升THF中之懸浮液内，添加碳 酸鉀（1.07克，7.7毫莫耳）與碳酸Teoc-對-硝基苯酯（U4克，4.02 毫莫耳）在15毫升水中之溶液。將混合物攪拌過夜。添加過 量甘胺酸與碳酸4甲，並使反應持續2小時。蒸發thF，並將 其餘部份以EtOAc萃取三次。將合併之有機相以水洗滌，脫 水乾燥(Na；2 S〇4) ’並蒸發。可使用此產物，無需進一步純化。 1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 9.31 (寬廣，1H)，8·52 (s，1H)，8.41 (d，1H)， 8·35 (寬廣，1H)，7·74 (d，1H)，4·97 (寬廣，1H)，4·39 (m，2H)，4·26 (m，2H)， 84983 -142- 200307686 1.46 (s，9H)，1.14 (m，2H)，0·07 (s，9H) (iv) 基（三甲基矽烷基乙基亞胺某）甲基）-5-吡啶 基）X 2 HC1 使Boc-NH-CH2-(2-(胺基（三甲基矽烷基乙基亞胺基）甲基）-5-吡 啶基）(0.23克，0·58毫莫耳；參閱上文步驟（iii))溶於25毫升以 HC1(氣體）飽和之EtOAc中，並攪拌30分鐘。蒸發溶劑，並使 用此產物，無需進一步純化。產量：〇·21克（98%)。 1H NMR (500 MHz, D2 Ο) δ 8.89 (s, 1Η), 8.25 (s, 2H)? 4.55 (m, 2H), 4.42 (s, 2H)，1.20 (m，2H)，0.09 (s，9H) (v) Boc_Aze-NH-CH2-(2-(胺基（三甲基矽烷基乙基亞胺基）甲基）-5· 吡啶基） 於H2N-CH2 -(2-(胺基（三甲基矽烷基乙基亞胺基）甲基）-5-吡啶 基）X 2HC1 (0.21克，0.57毫莫耳；參閱上文步騾（iv))、Boc-Aze-OH (0.127克，0.631毫莫耳）及TBTU (233毫克，0.726毫莫耳）在5毫 升DMF中之溶液内，添加二甲胺基吡啶（269毫克，2.20毫莫 耳）。將混合物攪拌過夜，倒入100毫升水中，並以EtOAc萃 取三次。將合併之有機相以碳酸氫鈉水溶液與水洗滌，脫 水乾燥(Na2S04)，並蒸發。使粗產物於矽膠上急騾式層析， 使用EtOAc，獲得170毫克（56% )所要之產物。 1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 9.33 (寬廣，1H)，8.54 (s，1H)，8.41 (d，1H)， 8·36 (寬廣，1H)，7.75 (m，1H)，4·72 (m，1H)，4·56 (m，2H)，4·26 (m，2H)，3·93 (m，1H)，3.80 (m，1H)，2·6-2·4 (m，2H)，1·42 (s，9H)，1.14 (m，2H)，0.07 (s，9H) (vi) H-Aze-NH-CH9 -(2-(胺基（三甲基矽烷基乙基亞胺基）甲基V5-吡 啶基）x2HCl 84983 143- 200307686 使Boc-Aze-NH-CH^ -(2-(胺基（三甲基碎健基乙基亞胺基）甲基）-5-吡啶基）(170毫克，0.356毫莫耳；參閱上文步驟（v))溶於25 毫升以HC1(氣體）飽和之EtOAc中，並攪拌30分鐘。蒸發溶劑 ，並使用此產物，無需進一步純化。產量：160毫克（100% )。 1H NMR (500 MHz，CD3 0D) 5 9·00 (m，1H)，8.84 (m，1H)，8.23 (d，2H)， 8.10 (m，1H)，5.09 (m，1H)，4.7-4.6 (m，2H)，4·51 (m，2H)，4.14 (m，1H)，3.97 (m，1H)，2·86 (m，1H)，2·58 (m，1H)，1.22 (m，2H)，0·11 (s，9H) (vii) ΡΤιΠ-ΠΜ-ΟΓΉΡ^να^ΓΉίΟΗίαονΑπ-ΝΗ-ΓΉ，-(2-(胺基（三甲基 矽烷基乙基亞胺基）甲基V5-吡啶基） 於H-Aze-NH_CH2 -(2-(胺基（三甲基矽烷基乙基亞胺基）-甲基）-5-吡啶基）x2HCl(160毫克，0.462毫莫耳；參閱上文步騾（vi))、 Ph(3-C1)(5_0CHF2HR)CH(0H)C(0)0H(131 毫克，0.462 毫莫耳；參 閱上文實例1 (viii))及PyBOP (263毫克，0.505毫莫耳）在5毫升 DMF中之溶液内，添加二異丙基乙胺（0.30毫升，1.71毫莫耳） 。將混合物攪拌過夜，倒入100毫升水中，並以EtOAc萃取三 次。將合併之有機相以礙酸氫鋼水溶液與水洗滌，脫水乾 燥（Na2S04)，並蒸發。使粗產物於矽膠上急驟式層析，使用 EtOAc : MeOH (95 : 5)，而得148毫克（52% )所要之產物。 (viii) PhG-Cr^-OCHFiVifOCHfpmCCCQ-Aze-NH-CH^ai 甲氣基-胺基 (三甲基矽烷基乙基亞胺基）甲基V5-吡啶基） 將 Ph(3-Cl)(5-0CHF2HR)CH(0H)-C(0)-Aze-NH_CH2-(2-(甲氧基胺基 (三甲基矽烷基乙基亞胺基）甲基）-5-吡啶基）(148毫克，0.242毫 莫耳；參閱上文步騾（vii))與0-甲基羥胺（202毫克，2.42毫莫 耳）在10毫升乙腈中之懸浮液，於70°C下加熱3小時。使混合 84983 -144- 200307686 物於水與EtOAc之間作分液處理。將水層以EtOAc萃取兩次， 並將合併之有機相以水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發。 使粗製物質於矽膠上急驟式層析，使用EtOAc : MeOH (95 : 5) ，獲得44毫克（28% )純物質。 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.55 (m, 1Η), 8.05 (bt5 1H), 7.70 (m? 1H), 7.58 (s，1H)，7.56 (d，1H)，7.22 (m，1H)，7·16 (m，1H)，7.03 (m，1H)，6.50 (t，1H)， · 4.92 (s，1H)，4.89 (m，1H)，4.55-4.45 (m，2H)，4.38 (寬廣，1H)，4.2-4.1 (m， · 3H)，4.00 (s，3H)，3.73 (m，1H)，2·69 (m，1H)，2.44 (m，1H)，0.97 (m，2H)，0.02 _ (s，9H) (ix) PhG-ClXS-OCHF^VilOCHiOmaOVAze-NH-CH，-((2-甲氣基甲脒 基)-5-口比淀基） 使 Ph(3-Cl)(5-0CHF2HR)CH(0H)C(0)-Aze-NH-CH2_(2-(甲氧基胺基（ 三甲基矽烷基乙基亞胺基）甲基）-5-吡啶基）(44毫克，0.069毫 莫耳；參閱上文步驟（viii))溶於2毫升TFA中，並使其反應1 小時。蒸發TFA，並使殘留物於EtOAc與碳酸氫鋼水溶液之 間作分液處理。以EtOAc萃取水層，並將合併之有機相以水 ® 洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發。產量：30毫克（88% )。 純度：>95%。 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.44 (m, 1H)5 8.03 (bt5 1H)? 7.91 (m5 1H)? 7.60 m (m，1H)，7.19 (m，1H)，7.13 (m, 1H)，7.00 (m，1H)，6.52 (t，1H)，5.6-5.45 (寬 廣，2H)，4.90 (s，1H)，4.89 (m，1H)，4·55_4·4 (m，2H)，4.27 (寬廣，1H)，4.12 (m，1H)，3.92 (s，3H)，2.68 (m，1H)，2.41 (m，1H) 13 C-NMR (100 MHz; CDC13):(羰基及 / 或脒碳）5 173.0, 170.9, 152.6 APCI-MS ： (M+l) = 498/500 m/z 84983 -145- 200307686 實例36 m3-ClX5_:QCmi)-⑻ CH(〇H)CX0)_AZ£zNH：£H2_((5-甲肤某）_2_喊淀基）
⑴胺基甲酸2-胺基-2-亞胺基乙酯· AcOH 使N-Boc-胺基乙腈（40·2克，257.4毫莫耳）與N-乙醯半胱胺酸 (42.0克，257.4毫莫耳），在60°C下溶於甲醇（300毫升）中，並 使氨通過，歷經18小時。於真空中移除溶劑。離子交換層 析法（Amberlite IRA-400 (AcOH))且自丙酮再結晶後，獲得28.4克 (53% )次標題化合物，為白色固體。 1H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 4.41 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.91 (d, J = 5·0 Hz，2H)，2.01 (s，3H)，1.46 (s，9H) ⑻1>雙（二甲胺基V2-氰基三甲銨過氯酸鹽 將3-二甲胺基丙晞腈(25·0克，260·0毫莫耳）在氯仿（75毫升） 中之溶液，於0°C下，逐滴添加至（氯基亞甲基）二甲基氯化銨 (50.0克，390.1毫莫耳）在氯仿（175毫升）中之溶液内。將反應 混合物於0°C下再攪拌2小時，然後使其溫熱至室溫過夜，接 著在回流下加熱8小時。於真空中移除溶劑。將殘留物添加 至過氯酸鈉（110克，0.898毫莫耳）在水（150毫升）與乙醇（300毫 升）中之混合物内。使混合物於回流下加熱15分鐘，然後冷 卻，並使其在冷藏室中靜置過夜。收集沉澱物，並自乙醇 84983 -146· 200307686 再結晶，而得23·8克（52% )次標題化合物，為無色針狀物。
熔點：140-141°C 1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8·24 (s，2H)，3.59 (s，6H)，3·51 (s，6H) (iii) Boc-NH-C%#-氰基）-2-嘧啶 將2-胺基-2-亞胺基乙基胺基甲酸第三-丁酯· AcOH (5.0克， 23.8毫莫耳；參閱上文步驟⑼與1，3-雙（二甲胺基）-2-氰基三甲 · 銨過氯酸鹽（6.0克，23.8毫莫耳；參閱上文步騾（ii))在吡啶（300 ^ 毫升）中之混合物，於氮氣及7〇-75°C下，攪拌16小時，然後 _ 於回流下加熱6小時。使混合物冷卻至室溫，並於真空中移 除溶劑。將殘留物以醋酸乙酯與氯仿之熱混合物（1 ·· 1)萃取 ，經過小矽膠墊過濾，及濃縮，而得粗產物。於矽膠上急 騾層析，以氯仿溶離，獲得4.0克（71% )標題化合物，為無色 油，其係於靜置時固化。熔點：86-87°C Rf=0.77(矽膠，3: 2醋酸乙酯/氯仿） 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.25 (s, 2Η), 7.39 (bt51H)? 4.39 (d, J = 6 Hz, 2H)，1.38(s，9H). 肇 13 CNMR(750MHz，DMSO-d6) δ 170_4,160.3,155.8,115.2,106.9, 80.0, 46.3， 28.1 APCI-MS ： (M+l) = 235 m/z (iv) Boc-Aze-NH-CH，-((5-氰基密淀基）
使BooNH-CH2-(5-氰基）-2-嘧啶（U4克，4.87毫莫耳；參閱上 文步騾（iii))溶於50毫升以HC1(氣體）飽和之EtOAc中，並使其 反應1小時，及濃縮。使殘留物溶於20毫升DMF中，並在冰 浴中冷卻。添加二異丙基乙胺（3.5毫升，0.020莫耳）、Boc-Aze-OH 84983 -147- 200307686 (1·〇8克，5·37毫莫耳）及HATU(2.80克，5.38毫莫耳），並將反 應混合物於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並將產物藉預備 之 RPLC，使用 CH3CN : 0.1MNH4OAc (40 : 60)純化。蒸發乙赌 ，並將水層以EtOAc萃取三次。使合併之有機層脫水乾燥 (MgS04)，並蒸發。產量：1.12 克（72%)。 1H NMR (400 MHz，CDC13 ) 6 8·95 (s，2H)，4.82 (d，2H)，4·74 (m，1H)，3.95 (巩 1Η)，3·84 (m，1Η)，2·6-2·4 (m，2Η)，1.47 (s，9Η) (v) g〇c7Aze_NH-r：H9 -((5-甲脒基 V2-嘧啶基）x HOAc 將Boc-Aze-NH_CH2_((5-氰基）-2-卩密啶基）(0.83克，2.6毫莫耳；參 閱上文步騾（iv))、N-乙醯半胱胺酸（0.43克，2.6毫莫耳）及醋 酸銨(0.60克，7·8毫莫耳）在10毫升甲醇中之溶液，於6〇°C及 氮氣下，加熱2天。蒸發溶劑，並使粗製物質藉預備之rplc ，使用 CH3CN: 0.1MNH4OAc(5: 95 至 100: 〇)之梯度液純化。 使吾人感興趣之溶離份凍乾，獲得1.0克（93%)所要之物質。 1H NMR (300 MHz，D2 0,信號被 HDO 信號遮蔽）占9.17(8,211)，4.1-3.9 (m, 2H)5 2.60 (m? 1H)5 2.29 (m, 1H), 1.93 (s5 3H)51.44 (s, 9H) (vi) B〇c-Aze-NH-CH? 4(5-(胺基（三甲基矽烷基乙基亞胺基）甲基）)-2-嘧啶基1 於 Boc_Aze-NH-CH2 -((5_ 甲脒基）-2-喃啶基）X HOAc (0·95 克，2.41 毫莫耳；參閱上文步騾（ν))在50毫升THF中之懸浮液内，添 加碳酸Teoc-對-硝基苯酯（0.85克，3.0毫莫耳）與碳酸鉀（1·〇克 ，7.2毫莫耳）在10毫升水中之溶液。將混合物攪拌24小時， 濃縮，並於水與二氯甲烷之間作分液處理。將有機層以飽 和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，脫水乾燥(Na2S04)，並蒸發。 84983 -148- 200307686 使粗產物於矽膠上急驟式層析，使用庚烷：EtOAc (1 : 1)。 產量：1.04 克（90%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.16 (s，2H)，4.80 (d，2H)，4.73 (m，1H)，4.26 (m，2H)，4.03.8 (m5 2H)，2.6-2.4 (m，2H)，1·47 (s，9H)，1·12 (m，2H)，0.07 (s5 9H) (vii) PhG-ClX5-OCHFiV(；R；)CH(〇mC(0)-Aze-NH-CH9-[Y5-(胺基（三甲基 矽烷基乙基亞胺基）甲基）V2-嘧啶基1 使Boc-Aze-NH-CH2-[(5-(胺基（三甲基矽烷基乙基亞胺基）甲基 ))-2-嘧啶基](0.209克，0.437毫莫耳；參閱上文步騾（vi))溶於25 毫升以HC1 (氣體）飽和之EtOAc中，並使其反應15分鐘。蒸發 溶劑，並使其餘部份溶於4毫升DMF中。添加Ph(3-Cl)(5-OCHF2HR)CH(OH)C(O)OH(0.100 克，0.396 毫莫耳；參閱上文實 例 l(viii))、PyBOP (0.231 克，0.444 毫莫耳）及二異丙基乙胺(0.208 克，1.61毫莫耳），並將混合物攪拌80分鐘。將反應混合物 倒入100毫升水中，並以EtOAc萃取三次。將合併之有機層以 鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，並蒸發。使粗產物藉預備之 RPLC，使用 CH3CN : 0.1MNH4OAc (1 : 1)純化。產量：63 毫克（26 iHNMRGOO MHz，CDC13，旋轉異構物之混合物）5 9.3 (寬廣，1H)， 9.03 (s，2H，較少之旋轉異構物），9.00 (s，2H，主要之旋轉異構物）， 8.25 (m，1H，主要之旋轉異構物），7.9 (寬廣，1H)，7.80 (m，1H，較少之 旋轉異構物），7.2-6.9 (m，3H)，6.50 (t，1H)，5.14 (s，1H，較少之旋轉異 構物），5.08 (m，1H，較少之旋轉異構物），4.94 (s，1H，主要之旋轉異 構物），4.80 (m，1H，主要之旋轉異構物），4.7-4.4 (m，2H)，4·3·3·9 (m， 84983 -149- 200307686 3H)，3.74 (m，1H，主要之旋轉異構物），2·7-2·1 (m，2H)，1·03 (m，2H)， 0.01 (s，9Η)
(viii) Pb(3_ClV5-OCHFiV(TOCH(Omcr〇VAze-NH-CH7-((5-甲脒基 V2-嘧 啶基）x TFA 使 Ph(3-Cl)(5-0CHF2HR)CH(0H)C(0)-Aze-NH-CH2-[(5·(胺基（三甲 基-夕烷基乙基亞胺基）甲基))-2-嘧啶基](21毫克，0.034毫莫耳 ’ ;參閱上文步騾（vii))溶於0.5毫升二氯甲烷中，並在冰浴中 ’ 冷卻。添加TFA(2毫升），並將混合物攪拌60分鐘，然後濃 籲 縮。使產物自水與乙腈凍乾。產量：20毫克（100% )。純度 :100%。 WNMRGOO MHz，CD3OD，旋轉異構物之混合物，信號被HDO信 號遮蔽）5 9.08 (s，2H)，7·4_7·1 (m，3H)，6·88 (t，1H，主要之旋轉異構物 )，6.85(t，lH，較少之旋轉異構物），5.30(m，lH，較少之旋轉異構物）， 5.22 (s，1H，較少之旋轉異構物），5.20 (s，1H，主要之旋轉異構物）， 4.73 (m，1H，主要之旋轉異構物），4.34(m，1H，旋轉異構物），4.21 (m，1H，旋轉異構物），4.15_3.95 (m，2H，旋轉異構物），2.73 (m，1H，旋 _ 轉異構物），2.57 (m，1H，旋轉異構物），2.45-2.25 (m，2H，旋轉異構物） 13C-NMR(100MHz; CD3OD):(羰基及/或脒碳，旋轉異構物之 混合物）（5 173.0,172.6,172.1，171.0,163.4· APCI-MS ： (M+1) = 469/471 m/z 實例37
PhG-aX5-OCHF2>iR)CHr〇ma〇VAze-NH-CH，-((5-甲氣基甲脒基）-2-嘧啶基） 84983 -150· 200307686
(i) PhG-ClM-OCHFiKIOCHiOmaOVAze-NH-CT^ 彳(5_(甲氣基胺基-( 三甲基矽烷基乙基亞胺基）甲基τ»-2-嘧啶基1 將 Ph(3-Cl)(5_0CHF2HR)CH(0H)C(0)-Aze-NH-CH2-[(5_(胺基（三甲 基矽烷基乙基亞胺基）甲基）)-2-嘧啶基](40毫克，0.065毫莫耳 ;參閱上文實例36 (vii))與0-甲基羥胺（33毫克，0.40毫莫耳） 在3毫升乙腈中之懸浮液，於70°C下，加熱3小時。使混合物 於水與EtOAc之間作分液處理。將水層以EtOAc萃取兩次，並 將合併之有機相以水洗滌，脫水乾燥(Na2S04)，及蒸發。產 量：33毫克（79% )。 iHNMRGOOMHiCDClh旋轉異構物之混合物）5 8.76(s，2H，主 要之旋轉異構物），8.70 (s，2H，旋轉異構物），8.18 (m，1H)，7.62 (s，1H)， 7.4-6.9 (m5 4H),6.50 (bt51H), 5.3-4.5 (m, 4H), 4.2-4.05 (m5 3H), 3.96 (s5 3H), 3.68 (m，1H)，2.8-2.2 (m，2H)，2·1 (寬廣，1H)，0·96 (m，2H)，0.01 (s，9H) (ii) Phn-CIVS-OCHFiVn^CHfOmaOVAze-NH-CH，-((5-甲氣基甲脒基 密淀基） 使 Ph(3-Cl)(5-0CHF2HR)CH(0H)C(0)-Aze-NH-CH2_[(5-(甲氧基胺基 (三甲基矽烷基乙基亞胺基）甲基）)-2-嘧啶基](33毫克，0.052毫 莫耳；參閱上文步驟⑼溶於0.5毫升二氣甲烷中，並在冰浴 中冷卻。添加TFA (2毫升），並將混合物攪拌2小時，然後濃 縮。使產物自水與乙腈凍乾。產量：31毫克（81% )。純度： 84983 -151- 200307686 100% 0 1H NMR (400 MHz，CD3 OD，旋轉異構物之混合物，信號被HDO信 號遮蔽）5 8.96 (s，2H，旋轉異構物），8.94 (s，2H，旋轉異構物），7.4-7.3 (m，1H)，7.2-7.1 (m，2H)，6.88 (t，1H，旋轉異構物），6·85 (t，1H，旋轉 異構物），5.29 (m，1H，旋轉異構物），5.24 (s，1H，旋轉異構物），5.20 (s，1H，旋轉異構物），4.75-4.55 (m，2H)，4·33 (m，1H，旋轉異構物），4.19 (m，1H，旋轉異構物），4.15-3.95 (m，2H，旋轉異構物），3·88 (s，3H，旋轉 異構物），3.86 (s，3H，旋轉異構物），2.72 (m，1H，旋轉異構物），2.56 (m， 1H，旋轉異構物），2·45-2·25 (m，2H，旋轉異構物） 13C-NMR(100MHz; CD3OD):(羰基及/或脒碳，旋轉異構物之 混合物）5 172.8, 172.6, 172.1，171.8, 167.8, 167/7, 155.1，152.3,152.1 APCI-MS： (M+l) = 499/501 m/z 實例38
PhQzCl¥5-QCHF^(R)CHr〇mcr〇VA7e-Pabn^
⑴1氟基-4-乙烯基笨甲月_ 使4-溴基-2-氟基苯甲腈（4.92克，0.0246莫耳）、乙烯基三丁 基錫（0.78克，0.246莫耳）及肆三苯膦(〇·67克，0.58毫莫耳）在250 毫升甲苯中之溶液，於氮氣下回流過夜。蒸發溶劑，並使 殘留物於矽膠上急騾式層析，使用庚烷：CH2Cl2(1 : i)至純 84983 -152- 200307686 CH2C12。獲得無色油，其係形成結晶。產量：3.0克（82%)。 1H NMR (300 MHz，CDC13 ) 5 7·56 (m，1H)，7.3-7.2 (m，2H)，6.69 (m，1H)， 5.89 (d，1H)，5·51 (d，1H) (ii) 2-氟基-4-沒甲基苯甲月奮 於2-氟基-4-乙晞基苯甲腈（1.3克，8·8毫莫耳；參閱上文步 驟⑼在40毫升CH2C12與5毫升甲醇中之已冷卻溶液（_78°C )内 ，以臭氧起泡（50升/小時，29克/立方米）30分鐘。接著使 氬起泡通過，以移除過量臭氧。添加硼氫化鋼（0.67克，0.018 莫耳），並移除冰浴。將混合物攪拌，並使其反應1小時。 蒸發混合物，並添加2M HC1。將混合物以乙醚萃取兩次，並 將合併之醚離份脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發。粗產物結晶。 產量：1.1 克（81%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.59 (m, 1Η), 7.3-7.2 (m5 2H)5 4.79 (d5 2H)? 2.26 (t, 1H) (iii) 甲烷磺酸4-氰基-3-氟基芊酯 使2-氟基·4·羥甲基苯甲腈（1·3克，8.6毫莫耳；參閱上文步 驟出)）溶於50毫升CH2C12中，並在冰浴上冷卻。添加三乙胺 (〇·87克，8·6毫莫耳）與氯化甲烷磺醯（0.99克，8·7毫莫耳）。 在攪拌1.5小時後，將反應混合物以1MHC1洗滌。使有機相 脫水乾燥（Na2 S〇4)，並蒸發。可使用此產物，無需純化。無 色油之產量：1.8克（92%)。 1H NMR (400 MHz? CDC13) δ 7.66 (m51H)5 7.35-7.3 (m5 2H), 5.26 (s5 2H)5 3.07 (s5 3H) (iv) 4-疊氣.某甲基-2-氟基茉甲腈 84983 •153· 200307686 於甲燒續酸4-氰基-3-氟基爷醋（1·8克’ 7·9毫莫耳；參閱上 文步騾（iii))之冰冷溶液中，添加疊氮化鈉（0·80克，〇 〇12莫耳） 。將混合物攪拌過夜，然後倒入200毫升水中，並以乙醚萃 取三次。將合併之醚相以水洗滌五次，脫水乾燥（Na2S〇4)， 並蒸發。可使用粗製無色油，無需進一步純化。產量：1·2 克(87% )。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.64 (m，1Η)，7.25-7.18 (m，2Η)，4.47 (s，2Η) (v) 4-胺基甲某-2-氮基笨甲腈 於氯化亞錫二水合物（0.45克，2.4毫莫耳）在20毫升乙腈中 之懸浮液内，於攪拌下添加硫酚（1·〇7克，9.7毫莫耳）與三乙 胺（0·726克，7·17毫莫耳）。然後，添加4-疊氮基甲基-2-氟基 苯甲腈（0.279克，1.58毫莫耳；參閱上文步驟（iv))在數毫升乙 腈中之溶液。1.5小時後，疊氮化物耗盡，並蒸發溶劑。使 殘留物溶於二氯甲烷中，並以2M NaOH洗滌三次。將有機相 以1M HC1萃取兩次。將合併之酸性水相以二氯甲燒洗滌，接 著以2M NaOH使其呈鹼性，並以二氯甲烷萃取三次。使有機 相脫水乾燥（Na2S04)，並蒸發，而得〇·172克（72% )所要之次 標題化合物，可使用之而無需純化。 1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.58 (m，1Η)，7.3-7.2 (m，2Η)，3.98 (s，2Η)， 1·55·1·35(寬廣，2H) (vi) RQC-Aze-NHCH^-PhG-F^-CN) 於Boc-Aze-OH (0.194克，0.96毫莫耳）在5毫升DMF中之冰冷 溶液内，添加TBTU (0.50克，9.6毫莫耳）。30分鐘後，添加另 一種溶液，其包含7毫升DMF中之4-胺基甲基-2-氟基苯甲腈 84983 •154· 200307686 (0.17克，0.81毫莫耳；參閱上文步騾（v))與diiiso丙基乙胺（0.326 克，2.53毫莫耳）。將所形成之溶液於室溫下攪拌過夜。蒸 發溶劑，並使產物藉預備之RPLC，使用CH3CN: 0.1MNH4OAc (50 :50)純化。冷凍乾燥獲得0.237克（74%)所要之次標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CD3 0D) δ 7.70 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 4.65-4.35 (m5 3H)，4.03.85 (m，2H)，2.51 (m，1H)，2·19 (m，1H)，1.40 (s，9H) (vii) Phn-CIXS-OCHF^VmCHromr/QVAze-NHCH^PhrS-F^-CN) 使 Boc-Aze-NHCH2_Ph(3-F，4_CN)(0.118 克，0.354 毫莫耳；得自上 文步騾（vi))溶於30毫升以HC1 (氣體）飽和之EtOAc中。將反應 物攪拌20分鐘，並蒸發。使所形成之二鹽酸鹽與HATU(0.152 克，0.400毫莫耳）溶於5毫升DMF中。將此溶液添加至Ph(3-Cl)(5-OCHF2)_(R)CH(OH)C(O)OH(0.101 克，0·400 毫莫耳；參閱上 文實例l(viii))在5毫升DMF中之冰冷溶液内。將反應物於環 境溫度下攪拌過夜。蒸發溶劑，並使產物藉預備之RPLC， 使用CH3CN: 0.1MNH4OAc(50: 50)純化。冷凍乾燥，獲得0.130 克（77%)所要之次標題化合物。 1H NMR (500 MHz，CD3 OD 旋轉異構物之混合物）6 7.7-7.6 (m，1H)， 7·35-7·1 (m，5H)，6.88 (t，1H，旋轉異構物），6.86 (t，1H，旋轉異構物）， 5.25-5.1 (m，lH加上較少之旋轉異構物，得自下列質子），4.80 (m， 1H，主要之旋轉異構物），4.6-4.4 (m，2H)，4.36 (m，1H，主要之旋轉異 構物），4.18(m，lH，主要之旋轉異構物），4.07(m，lH，較少之旋轉異 構物），3.98 (m，1H，較少之旋轉異構物），2.70 (m，1H，較少之旋轉異 構物），2.53 (m，1H，主要之旋轉異構物），2·29 (m，1H，主要之旋轉異 構物），2 · 16 (m，1Η，較少之旋轉異構物） 84983 -155- 200307686 (viii) Ph(3-Cl)(5-QCHF1V(rR>>CHr〇mrr〇VAzp-P^hr^-F^ 使 Ph(3_Cl)(5-OCHF2 )-(R)CH(OH)C(0)-Aze-NHCH2 -Ph(3_F，4-CN)(0.130 克，0.278毫莫耳；參閱上文步騾（vii))溶於80毫升以HC1 (氣體） 飽和之乙醇中。使混合物在室溫下反應過夜。蒸發溶劑， 並使殘留物再溶於100毫升以NH3(氣體）飽和之乙醇中。使 反應在室溫下慢慢進行兩天。使溫度升高至50°c，並使反應 β 再繼績3天。起始物質耗盡，並蒸發溶劑。使產物藉預備之 ’ RPLC純化，並凍乾，獲得17毫克（13%)標題化合物，為其HOAc φ 鹽。 1H NMR (600 MHz，CD3 OD 旋轉異構物之混合物）5 7·65_7·6 (m，1H)， 7.4-7.3 (m, 3H), 7.25-7.1 (m? 2H), 7.15-6.7 (m, 1H), 5.25-5.1 (m5 m, ^ ± y 列質子之較少旋轉異構物），4.8 (m，1H，被CD3 OH部份隱藏之主 要旋轉異構物），4·6-3·95 (m，4H)，2·69 (m，1H，較少之旋轉異構物）， 2.56(111，111，主要之旋轉異構物），2.28(111，111，主要之旋轉異構物）， 2.14 (m，1H，較少之旋轉異構物），1·90 (s，3H) 13C-NMR(100MHz; CD3〇D):(羰基及/或脒碳，旋轉異構物之 修 混合物）δ 180_6,173.4, 173.1，172.9,164.5,162.3,159.8 APCI-MS： (M+l) = 485/487 m/z 實例39 ’
84983 156- 200307686 ⑴2,6-二氟-4-f(甲1亞磺醯某V甲硫基）甲基1笨甲腈 使（甲基亞磺醯基）(甲硫基）甲烷（7.26克，0.0584莫耳）在氬氣 下，溶於100毫升無水THF中，並冷卻至-78°C。逐滴添加己 烷中之丁基鋰（16毫升，1·6Μ，0·0256莫耳），並攪拌。將混 合物攪拌15分鐘。此時，使3,4,5-三氟苯甲腈(4.0克，〇·〇25毫 莫耳）在100毫升無水THF中之溶液，於氬氣下冷卻至_78°C， 並將前述溶液經過套管添加至後述溶液中，歷經35分鐘期 間。30分鐘後，移除冷卻浴，且當反應已達到室溫時，將 其倒入400毫升水中。蒸發THF，並將其餘水層以乙醚萃取 三次。將合併之醚相以水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，並蒸發 。產量：2·0 克（30% )。 1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 7.4-7.25 (m，2Η)，5.01 (s，1Η，非對映異構 物），4·91 (s，1H，非對映異構物），2.88 (s，3H，非對映異構物），2.52 (s， 3H，非對映異構物），2·49 (s，3H，非對映異構物），2·34 (s，3H，非對映 異構物），1.72(寬廣，1H) (ϋ)之，6-—乱-4-甲酿基苯甲腊 使2,6_二氟-4-[(甲基亞績醯基）(甲硫基）甲基]苯甲腈(217克， 8.32毫莫耳；參閱上文步騾①）溶於9〇毫升Τίσ中，並添加35 毫升濃硫酸。將混合物在室溫下留置3天，接著倒入45〇毫 升水中。然後以EtOAc萃取二次，並將合併之醚相以碳酸氫 鈉水溶液洗滌兩次，且以鹽水洗滌，脫水乾燥^s〇4)，及 蒸發。產量：U6克（98%)。甲醯基之位置係藉由13〇^]^&確 互。得自氟化碳之信號，在162.7 ppm下，係顯示所預期之偶 合圖樣’具有兩個偶合常數，在260Hz與6·3Ηζ之譜，個別相 84983 -157- 200307686 應於氟原子之同位與間位偶合。 1H NMR (400 MHz，CDC13 ) 5 10·35 (s，1H)，7.33 (m，2H) (iii) L6-二氟-4-巍甲基苯甲賠 使2,6-二氟-4-甲醯基苯甲腈（1·36克，8.13毫莫耳；參閱上文 步驟（ii))溶於25毫升甲醇中，並在冰浴上冷卻。分次添加硼 氫化鈉（0.307克，8.12毫莫耳），並攪拌，且將反應物留置65 分鐘。蒸發溶劑，並使殘留物於乙醚與碳酸氫鈉水溶液之 間作分液處理。將含醚層以更多碳酸氫鋼水溶液及鹽水洗 滌’脫水乾燥（Na2S04)，並蒸發。粗產物很快地形成結晶， 且可使用之而無需進一步純化。產量：1.24克（90% )。 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7·24 (m，2H)，4.81 (s，2H)，2.10 (寬廣，1H) (iv) f烷磺酸4-氰某-26-二氟芊酯 於2,6-二氟斗羥甲基苯甲腈（1.24克，7.32毫莫耳；參閱上文 步驟（iii))與氯化甲烷磺醯（〇·93克，8.1毫莫耳）在60毫升二氯 甲烷中之冰冷溶液内，添加三乙胺（0.81克，8·1毫莫耳），並 攪拌。在〇°C下3小時後，將混合物以1MHC1洗滌兩次，並以 水一次，脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發。可使用此產物，而無 需進一步純化。產量：1.61克（89% )。 1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.29 (m，2H)，5.33 (s，2H)，3.07 (s，3H) (ν)ϋ氮基甲基-2,6_二氣笨甲腈 將甲烷磺酸4-氰基-2,6-二氟苄酯（1.61克，6.51毫莫耳；參閱 上文步騾（iv))與疊氮化鈉（0.72克，0.0111莫耳）在10毫升水與2〇 毫升DMF中之混合物，於室溫下攪拌過夜。接著將所形成 物倒入200毫升水中，並以乙醚萃取三次。將合併之含随相 84983 -158- 200307686 以水洗滌五次，脫水乾燥（Na2S04)，並蒸發。蒸發一份小試 樣供NMR目的使用，並使產物結晶。使其餘小心蒸發，但 並未達到完全乾涸。產量（理論上為1.26克）係假定為幾乎定 量，以NMR與分析HPLC為基準。 1H NMR (400 MHz3 CDC13) δ 7.29 (m, 2H)5 4.46 (s5 2H) (vi) 4-胺基甲基·2,6·二氟苯甲腈 此反應係根據J· Chem· Res· (Μ) (1992) 3128中所述之程序進行 。於520毫克10% Pd/C (50%水份）在20毫升水中之懸浮液内， 添加硼氫化鈉（0.834克，0.0221莫耳）在20毫升水中之溶液。 造成一些氣體釋出。使4-疊氮基甲基-2,6-二氟苯甲腈（1.26克 ，6.49毫莫耳；參閱上文步騾（v))溶於50毫升THF中，並於冰 浴上，在15分鐘内，添加至含水混合物中。將混合物攪拌4 小時，然後添加20毫升2M HC1，並使混合物經過矽藻土過濾 。以更多水沖洗矽藻土，並將合併之水相以EtOAc洗滌，接 著以2MNaOH使其呈鹼性。然後以二氯甲烷萃取三次，並將 合併之有機相以水洗滌，脫水乾燥(Na2S04)，及蒸發。產量 :〇_87 克（80%)。 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.20 (m，2H)，3.96 (s，2H)，1.51 (寬廣，2H) (vii) 2,6_二氟·4-第三-丁氧談基胺基甲基苯甲腊 使4-胺基甲基-2,6-二氟苯甲腈之溶液(0.876克，5.21毫莫耳； 參閱上文步驟（vi))溶於50毫升THF中，並添加10毫升THF中 之二碳酸二-第三-丁酯（1.14克，5.22毫莫耳）。將混合物攪拌3.5 小時。蒸發THF，並使殘留物於水與EtOAc之間作分液處理 。將有機層以0.5 MHC1與水洗滌三次，脫水乾燥（Na2S04)， 84983 -159- 200307686 並蒸發。可使用此產物，而無需進一步純化。產量：1·38克（99 %)。 1H NMR (300 MHz，CDC13 ) 5 7.21 (m，2Η)，4.95 (寬廣，1Η)，4.43 (寬廣， 2H)，1.52 (s，9H) (viii) Roc-Pabr2f6-diF)(OH) 將2,6-二氟-4-第三·丁氧羰基胺基甲基苯甲腈（L38克，516毫 莫耳；參閲上文步騾（vii))、羥胺鹽酸鹽（1.08克，〇·〇ΐ55莫耳） 及三乙胺（1.57克，0.0155莫耳）在20毫升乙醇中之混合物，於 室溫下攪拌36小時。蒸發溶劑，並使殘留物於水與二氯甲 烷之間作分液處理。將有機層以水洗滌，脫水乾燥（Na2S04) ，並蒸發。可使用此產物，而無需進一步純化。產量：1.43 克(92% ) 〇 1H NMR (500 MHz，CD3 OD) δ 7.14 (m，2H)，4.97 (寬廣，1H)，4.84 (寬廣， 2Η)，4·40(寬廣，2H)，1.43(s，9H) (ix^ x HO Ac 此反應係根據由Judkins等人，Synth. Comm· (1998) 4351所述之程 序進行。使3〇〇?&1?(2,6-舰)(011)(1.32克，4.37毫莫耳；參閱上文 步驟（viii))、醋酸酐（0.477克，4·68毫莫耳）及442毫克10% Pd/C (50 %水份）在100毫升醋酸中，於5大氣壓力下，氫化3.5小時。 使混合物經過矽藻土過濾，以乙醇沖洗，並蒸發。使殘留 物自乙腈與水及數滴乙醇凍乾。可使用此次標題產物，而 無需進一步純化。產量·· 0.1.49克（99% )。 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 7.45 (m，2H)，4·34 (s，2H)，1.90 (s，3H)，1.40 (s，9H) 84983 -160· 200307686 M Boc-Pab(；2:6-diFXTeoc) 於8〇〇卩&1)(2,6_(^)\110八(：（1.56克，5.49毫莫耳；參閱上文步 騾（ix))在100毫升THF與1毫升水中之溶液内，添加碳酸2-(三 甲基矽烷基）乙基對-硝基苯酯（1.67克，5.89毫莫耳）。於5分 鐘内，逐滴添加碳酸鉀（1.57克，0.0114莫耳）在20毫升水中之 溶液。將混合物攪拌過夜。蒸發THF，並使殘留物於水與二 氯甲烷之間作分液處理。以二氯甲烷萃取水層，並將合併 之有機相以碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，脫水乾燥（Na2S04)， 及蒸發。於矽膠上急騾式層奸，使用庚烷/ EtOAc = 2/l，獲 得1.71克（73%)純化合物。 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.43 (m，2H)，4.97 (寬廣，1H)，4.41 (寬廣， 2H)，4·24 (m，2H)，1.41 (s，9H)，1·11 (m，2H)，0·06 (s，9H) (xi) BoC"Aze-Pab(2J6-diF)(Teoc) 使 Boc-Pab(2,6-diF)(Teoc)(1.009 克，2.35 毫莫耳；參閱上文步騾（x)) 溶於50毫升以HC1 (氣體）飽和之EtOAc中。將混合物留置10分 鐘，蒸發，並溶於18毫升DMF中，然後在冰浴上冷卻。添 加 Boc-Aze-OH (0.450 克，2.24 毫莫耳）、PyBOP (1.24 克，2.35 毫莫 耳）及最後是二異丙基乙胺（1.158克，8.96毫莫耳）。將反應混 合物攪拌2小時，然後倒入350毫升水中，並以EtOAc萃取三 次。將合併之有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2S04)，並蒸 發。於矽膠上急騾式層析，使用庚烷：EtOAc (1: 3)，獲得1.097 克（96%)所要之化合物。 1H NMR (500 MHz，CDC13) δ 7.46 (m，2H)，4.65-4.5 (m，3H)，4.23 (m，2H)， 3·87 (m，1H)，3.74 (m，1H)，2.45-2.3 (m，2H)，1.40 (s，9H)，1.10 (m，2H)，0.05 84983 -161· 200307686 (S，9H) (xii) Phn-ClX5-OCHF^-rR^rHr〇mcr〇VAze-Pab(；2.6-diFyTeoc) 使 Boc-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc)(0.256 克，0.500 毫莫耳；參閱上文 步驟（xi))溶於20毫升以HC1 (氣體）飽和之EtOAc中。將混合物 留置10分鐘，並蒸發，及溶於5毫升DMF中。添加Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.120 克，0.475 毫莫耳；參閱上文實 · 例l(viii))、PyBOP (0.263克，0.498毫莫耳）及最後是二異丙基乙 · 胺（0.245克，1.89毫莫耳）。將反應混合物攪拌2小時，然後 φ 倒入350毫升水中，並以EtOAc萃取三次。將合併之有機相以 鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2S04)，並蒸發。於矽膠上急驟式層 析，使用EtOAc，獲得0.184克（60%)所要之次標題化合物。 1H NMR (400 MHz，CD3 OD，旋轉異構物之混合物）5 7.55-7.45 (m， 2H)，7.32 (m，1H，主要之旋轉異構物），7·27 (m，1H，較少之旋轉異構 物），7.2-7.1 (m，2H)，6·90 (t，1H，主要之旋轉異構物），6·86 (t，1H，較少 之旋轉異構物），5·15 (s，1H，主要之旋轉異構物），5·12 (m，1H，較少 之旋轉異構物），5.06 (s，1H，較少之旋轉異構物），4·72 (m，1H，主要 _ 之旋轉異構物），4.6-4.45 (m，2H)，4.30 (m，1H，主要之旋轉異構物）， 4.24 (m，2H), 4.13 (m，1H，主要之旋轉異構物），4.04 (m，1H，較少之旋 轉異構物），3.95 (m，1H，較少之旋轉異構物），2.62 (m，1H，較少之旋 轉異構物），2·48 (m，1H，主要之旋轉異構物），2·22 (m，1H，主要之旋 轉異構物），2.10(m，1H，較少之旋轉異構物），1.07(m，2H)，0.07 (m，9H) (xiii) Phn-nYS-OCHF^yrR^HromcrOVAze-Paba^-diF) 使 Ph(3_a)(5-OCHF2HR)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc)(81 毫克 84983 -162- 200307686 ，0.127毫莫耳；參閱上文步驟（xii))溶於〇·5毫升二氯甲烷中 ’並在冰浴上冷卻。添加TFA (3毫升），並將反應物留置75 分鐘。蒸發TFA，並使殘留物自水與乙腈凍乾。使粗產物藉 預備之 RPLC 純化，使用 CH3CN : 0.1MNH4OAc (35 : 65)，以產 生39毫克（55% )標題化合物，為其h〇Ac鹽，純度：99%。 1H NMR (400 MHz，CD3 OD 旋轉異構物之混合物）3 7.5-7.4 (m，2H)， 7·32 (m，1H，主要之旋轉異構物），7.28 (m，1H，較少之旋轉異構物）， 7·2-7·1 (m，3H，）0.90 (t，1H，主要之旋轉異構物），ό.8ό (t，較少之旋轉 異構物），5.15 (s，1H，主要之旋轉異構物），5.14 (m，1H，較少之旋轉 異構物），5.07 (s，1H，較少之旋轉異構物），4.72 (m，1H，主要之旋轉 異構物），4.65-4.45 (m，2H)，4.30 (m，1H，主要之旋轉異構物），4.16 (m， 1H，主要之旋轉異構物），4·03 (m，1H，較少之旋轉異構物），3.95 (m， 1H，較少之旋轉異構物），2.63 (m，1H，較少之旋轉異構物），2.48 (m， 1H，主要之旋轉異構物），2·21 (m，1H，主要之旋轉異構物），2.07 (m， 1H，較少之旋轉異構物），1.89 (s，3H) 13C-NMR(75MHz; CD3OD):(羰基及/或脒碳，旋轉異構物之 混合物）6 171.9,171.2, 165.0,162.8,160.4 APCI-MS： (M+l) = 503/505 m/z. 實例40
Phn-CIXS-OCHF^VrR^CHromcrQVAze-PabQ^-HiFVOMp)
84983 -163- 200307686 (i) Phn^CIXS-QCHF^VrR^rHromcrOVAze-PahQ^-diFVOMeTeoc^ 將 Ph(3-a)(5-OCHF2)_(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc)(64 毫克 ，0.099毫莫耳；參閱上文實例39 (xii))與O-甲基羥胺鹽酸鹽（50 毫克，0.60毫莫耳）在4毫升乙腈中之混合物，於70°C下加熱 3小時。蒸發溶劑，並使殘留物於水與EtOAc之間作分液處 理。將水層以EtOAc萃取兩次，並將合併之有機相以水洗滌 ，脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發。可使用此產物，而無需進一 步純化。產量：58毫克（87% )。 1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.90 (bt，1H)，7.46 (m，1H)，7.25-6.95 (m，5H)， 6.51，t，1H)，4.88 (s，1H)，4.83 (m，1H)，4.6-4.5 (m，2H)，4.4-3.9 (m，4H)，3.95 (s，3H)，3.63 (m, 1H)，2.67 (m，1H)，2.38 (m，1H)，1.87 (寬廣，1H)，0.98 (m， 2H)，0.01，s，9H) (ii) Phn-nY5-OCHFrVrR^rHr；〇mr：r〇VAze--Pabr2T6-diFy〇Me>) 使 Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(2,6-diF)(OMe，Teoc) (58 毫克，0.086毫莫耳；參閱上文步驟⑼溶於3毫升TFA中，在 冰浴上冷卻，並使其反應2小時。使TFA蒸發，並使殘留物 溶於EtOAc中。將有機層以碳酸鈉水溶液與水洗滌兩次，脫 水乾燥（Na2S04)，並蒸發。使殘留物自水與乙腈凍乾，而得 42毫克（92% )標題化合物。純度：94%。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.95 (bt, 1Η)5 7.2-7.1 (m, 4Η)5 6.99 (m, 1Η), 6.52 (t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.85-4.75 (m, 3H), 4.6-4.45 (m, 2H)? 4.29 (t 5 1H)，4.09 (m，1H)，3.89 (s，3H)，3_69 (m，1H)，2.64 (m，1H)，2.38 (m，1H)，1.85 (寬廣，1H) 13C-NMR(100MHz; CDC13):(羰基及 / 或脒碳）（5 172.1，169.8,151.9 84983 -164- 200307686 APCI-MS : (M+l) = 533/535 m/z 實例41
Phn-CiyS-OCHF^VrR^HromcrOVAze-Pab^^-HiF^
⑴2,5-二氟-4『(甲基亞磺醯基）(甲硫基）甲某1笨甲腈 使（甲基亞磺醯基）(甲硫基）甲烷（3.16克，0.0255莫耳）在氬氣 下，溶於50毫升無水THF中，然後冷卻至-78°C。逐滴添加己 烷中之丁基鋰（16毫升，1.6M，0.0256莫耳），並攪拌。將混 合物攪拌15分鐘。同時，使2,4,5-三氟苯甲腈（2.0克；0.013莫 耳）在50毫升無水THF中之溶液，於氬氣下，冷卻至_78°C， 並將前述溶液經過套管添加至後述溶液中，歷經3-5分鐘期 間。30分鐘後，移除冷卻浴，而當反應已達到室溫時，將 其倒入200毫升水中。蒸發THF，並將其餘水層以乙醚萃取 三次。將合併之醚相以水洗滌，脫水乾燥（N^SOd，並蒸發 。粗產物開始結晶，並可以本身使用在下一步驟中。產量 ·· 2.8 克（84% )。 1H NMH (500 MHz，CDC13) 5 7.51-7.44 (m，2H，主要之非對映異構物）， 7·39 (dd，1H，較少之非對映異構物），5.00 (s，1H，較少之非對映異 構物），4·92 (s，1H，主要之非對映異構物），2.59 (s，3H，較小之非對 映異構物），2·56 (s，1Η，主要之非對映異構物），2.46 (s，1Η，較少之 84983 -165- 200307686 非對映異構物），2·40 (s，1H，主要之非對映異構物） ⑻15-二氟-4-甲碲|笨甲月眚 使2,5-二氟_4-[(甲基亞磺醯基X甲硫基）甲基]苯甲腈（2.8克， 0·0107莫耳；參閱上文步驟（〇)溶於100毫升THF中，並添加6.5 克濃疏酸。將混合物在室溫下留置6天，然後倒入500毫升 水中。接者以乙酸萃取三次，並將合併之含醜相以水洗務 數次’脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發。使粗產物於矽膠上急騾 式層析，使用庚烷：EtOAc (8 : 2)。產量：1.2克（67% )。甲醯 基之位置係利用！3CNMR確立。得自氟化碳而個別在160.1與 158.4下之碳信號，係為雙重峰，而非四重峰，若甲醯基已 在2-位置上，則其將會是。 1H NMR (300 MHz5 CDC13) δ 10.36 (d5 1Η)5 7.72 (dd5 1H), 7.54 (dd51H) (iii) 2,5_二氟4-羥甲某苯甲時 使2,5-二氟·4-甲醯基苯甲腈（3·6〇克，〇 〇215莫耳；參閱上文 步驟（ii))溶於50毫升甲醇中，並在冰浴上冷卻。分次添加硼 氫化納（0.815克’ 0.0215莫耳），並攪拌，且將反應物留置45 分鐘。添加水（300毫升），然後小心添加2M HC1，直至達到 酸性pH值為止。將混合物以乙醚萃取三次，並將合併之含 醚相以水洗滌，脫水乾燥（NhSO4)，及蒸發。粗產物很快地 結晶，且可使用之而無需進一步純化。產量：31克（85% )。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.45 (dd5 1H)? 7.30 (dd? 1H)? 4.85 (s, 2H), 2.10 (寬廣，1H) (iv) 甲烷磺酸4-氰基氟芊酯 於2,5-二氟-4·羥甲基苯甲腈（31〇克，〇 〇183莫耳；參閱上文 84983 -166- 200307686 步驟（iii))與氯化甲烷磺醯（2.21克，0.0192莫耳）在60毫升二氯 甲烷中之冰冷溶液内，添加三乙胺（1.95克，0.0192莫耳），並 攪拌。在0°C下1.5小時後，將混合物以水洗滌，脫水乾燥 (NazSO4)，並蒸發。可使用此產物，而無需進一步純化。產 量：4.5 克(99% )。 1H NMR (300 MHz，CDC13) 6 7.45-7.35 (m，2H)，5.32 (s，2H)，3.13 (s，3H) (v) 4-疊ML基甲基-2,5-二氣笨甲fl音 將甲烷磺酸4-氰基-2,5-二氟苄酯（4·5克，0.0182莫耳；參閱上 文步驟（iv))與疊氮化鈉（2·0克，〇·〇31莫耳）在20毫升水與40毫 升DMF中之混合物，於室溫下攪拌2小時。接著倒入3⑻毫 升水中’並以乙醚萃取三次。將合併之含醚相以水洗滌數 /人’脫水乾燥（Na2 S〇4) ’並蒸發。蒸發一份小試樣，供;^jr 目的使用，且產物形成結晶。使其餘部份小心蒸發，但未 達到完全乾涸。產量（理論上為3.5克）係被假定為幾乎定量 ，以NMR與分析HPLC為基準。 1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 .38 (dd，1H)，7·32 (dd，1H)，4.54 (s，2H) (vi) l胺基甲某_2-5-二I[•苯甲B杳 此反應係根據J. Chem. Res· (Μ) (1992) 3128中所述之程序進行 。於300毫克10% Pd/C(50%水份）在20毫升水中之懸浮液内， 添加硼氫化鈉（〇·779克，0.0206莫耳）在20毫升水中之溶液。 造成一些氣體釋出。使羾疊氮基甲基-2,5-二氟苯甲腈（!.〇〇克 ’ 5.15毫莫耳；得自上文步驟⑽溶於6〇毫升THF中，並在冰 浴上’添加至含水混合物中。將混合物攪拌15小時，然後 添加10毫升2MHC1，並使混合物經過矽藻土過濾。以更多水 84983 -167- 200307686 沖洗矽藻土，並將合併之水相以EtOAc洗滌，然後以2MNaOH 使其呈鹼性。接著以二氣甲烷萃取三次，並將合併之有機 相以水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發。產量：Ο·4?克（54 %)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.39 (dd5 1Η)? 7.29 (dd5 1Η)5 3.99 (s, 2Η)5 1.45 (寬廣，2Η) (vii) 2.5-二氟-4-第三-丁氫蕤某賒某甲某茉甲腈 將4-胺基甲基-2,5_二氟苯甲腈（0.46克，2·7毫莫耳；參閱上 文步驟（vi))與二碳酸二-第三·丁酯（0.60克，2.7毫莫耳）在10毫 升THF中之溶液攪拌過夜。蒸發THF，並使殘留物於水與EtOAc 之間作分液處理。將有機層以水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)， 並蒸發。可使用此產物，而無需進一步純化。產量：0·71克（97 %)。 1H NMR (300 MHz, CDC13 ) 5 7·35_7·2 (m，2Η)，5·11 (寬廣三重峰，1Η)， 4.38 (d，2H)，1.45 (s，9H) (viii) Boc-Pab(2.5-diFX〇H) 將2,5-二氟-4-第三-丁氧羰基胺基甲基苯甲腈（(no克，2.6毫 莫耳；參閱上文步驟（vii))、羥胺鹽酸鹽（〇·54克，7.8毫莫耳） 及三乙胺（0_79克，7·8毫莫耳）在1〇毫升乙醇中之混合物，於 室溫下攪拌6天。然後，於水與二氯甲烷之間作分液處理。 以二氯甲烷萃取水層，並將合併之有機相以水洗滌，脫水 乾燥(NazSO4)，及蒸發。可使用此產物，而無需進一步純化 。產量：0.72 克（92% )。 1H NMR (500 MHz，CD3 0D) 5 7_27 (dd，1H)，7.12 (dd，1H)，4.29 (s，2H)， 84983 -168- 200307686 1.47 (s，9H) (\x) Boc-Pabr2T5^diF^ x HOAc 此反應係根據由Judkins等人，Synth. Comm. (1998) 4351所述之程 序進行。使Boc-Pab(2,5-diF)(OH)(0.70克，2.3毫莫耳；參閱上文 步驟（viii))、醋酸酐（0.25克，2.4毫莫耳）及230毫克10% Pd/C (50 %水份）在70毫升醋酸中，於5大氣壓力下，氫化2.5小時。 使混合物經過矽藻土過濾，及蒸發。使殘留物自乙腈與水 凍乾。可將此產物使用於下一步騾中，而無需進一步純化 。產量：0·80 克（100% )。 1H NMR (500 MHz，CD3 OD) (5 7.49 (dd，1Η)，7.31 (dd，1Η)，4.33 (s，2Η)， 1.91 (s，3H)，1.46 (s，9H) M Boc-Pab(；2:5-diFyTeoc^ 於 Boc-Pab(2,5-diF) x HOAc (0.80 克，2.3 毫莫耳；參閱上文步騾（ix)) 在50毫升THF中之懸浮液内，添加碳酸2-(三甲基矽烷基）乙基 對-硝基苯酯（0.85克，3.0毫莫耳）。逐滴添加碳酸鉀（0.80克， 5.8毫莫耳）在10毫升水中之溶液。將混合物攪拌過夜。藉由 將甘胺酸（0_100克）與碳酸鉀（0.75克）添加至此溶液中，而使 過量Teoc試劑分解，使其再反應2小時。蒸發THF，並使殘 留物於水與二氯甲烷之間作分液處理。以二氯甲烷萃取水 層，並將合併之有機相以水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及蒸 發。於矽膠上急驟式層析，使用庚烷：EtOAc (2 : 1)，獲得0.72 克（72%)純化合物。 1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 8.00 (dd，1H)，7.15 (dd，1H)，4.98 (寬廣，1H)， 4.36 (bd，2H)，4_24 (m，2H)，1·45 (s，9H)，1.12 (m，2H)，0.07 (s，9H) 84983 -169- 200307686 (xi) H-Pab(2,5-diF)(Teoc) x 2 HCl 使 Boc-Pab(2,5-diF)(Teoc)(0.38 克，0.88 毫莫耳；參閱上文步騾（x)) 溶於50毫升以HC1 (氣體）飽和之EtOAc中。將混合物留置30分 鐘，並蒸發。 1H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.75-7.6 (m5 2H)5 4.46 (m5 2H), 4.3 (s5 2H)5 1.15 (m，2H)，0.07 (s，9H) (xii) Boc-Aze-Pahf；2T5>diF¥Teoc^ 於 Boc-Aze_OH(0.189 克，0.94 毫莫耳）、H-Pab(2,5-diF)(Teoc) x 2 HCl (0·36克，0.89毫莫耳；參閱上文步騾（xi))及PyBOP(0.54克，1.03 毫莫耳）在5毫升DMF中之經攪拌溶液内，添加二異丙基乙 胺（0.49克，3.8毫莫耳），並使混合物反應過夜。然後，將所 形成物倒入碳酸氫鈉水溶液中，並以EtOAc萃取三次。將合 併之有機相以水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，並蒸發。於矽膠 上急驟式層析，使用庚烷：EtOAc (3 : 7)，獲得足量純化合 物。產量：0·25克（48% )。 1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 7.98 (dd，1Η)，7.13 (dd，1Η)，4.69 (m，1Η)， 4.53 (m，2H)，4.22 (m，2H)，3.92 (m，1H)，3·79 (m，1H), 2.55-2.35 (m5 2H)， 1.44 (s，9H)，U1 (m，2H)，0.06 (s，9H) (xiii) H-Aze-Pabr2T5-diF¥Teoc^ x 2 HCl 使 Boc-Aze-Pab(2,5-diF)(Teoc)((X25 克，0.49 毫莫耳；參閱上文步 驟（xii))溶於50毫升以HCl (氣體）飽和之EtOAc中。將混合物留 置30分鐘，並蒸發。將產物使用於下一步騾，無需進一步 純化。產量：0.23克（97%)。 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 7.59 (dd，1H)，7.47 (dd，1H)，5.14 (m，1H)， 84983 -170- 200307686 4.54 (m，2H)，4.48 (m，2H)，4·15 (m，1H)，3.96 (m，1Η)，2·87 (m，1Η)，2·56 (m， 1H)，U7 (m，2H)，0·05 (s，9H) (xiv) £hG-ClX5-OCHF^VrR^CHr〇mcr〇VAze-Pab(；2T5-diFXTeoc^ 於 Ph(3-Cl)(5-OCHF2HR)CH(OH)C(O)OH(0.12 克，0.47 毫莫耳； 參閱上文實例 l(viii))、H-Aze-Pab(2,5-diF)(Teoc) x 2 HC1 (0.23 克，0·47 毫莫耳；參閱上文步騾（xiii))及PyBOP (0·27克，0·52毫莫耳）在 10毫升DMF中之溶液内，添加二異丙基乙胺（0.245克，1.90毫 莫耳），並將混合物攪拌過夜。將所形成物倒入水中，並以 EtOAc萃取三次。將合併之有機相以水洗滌，脫水乾燥(Na2 S〇4) ，並蒸發。於矽膠上急騾式層析，使用EtOAc，獲得100毫克 純溶離份，與30毫克90%純溶離份。總產量：0.13克（41% )。 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 9.80 (寬廣，1H)，8.05 (bt，1H)，7.94 (dd，1H)， 7·20 (m，1H)，7·2-7·1 (m，2H)，7·02 (m，1H)，6·54 (t，1H)，4·93 (s，1H)，4·91 (m， 1H)，4.51 (m，2H)，4.28 (寬廣，1H)，4.23 (m，2H)，4.13 (m，1H)，3.74 (m，1H)， 2.69 (m，1H)，2·43 (m，1H)，1.73 (寬廣，1H)，1.11 (m，2H)，U1 (s，9H) (xv) Phn-C1X5-OCHF^VmCHr〇mr/OVAze-Pab(2r5-diF) 使 Ph(3-Cl)(5-OCHF2HR)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-diF)(Teoc)(60 毫克 (0.093毫莫耳），得自上文步騾（xiv)之純溶離份）溶於3毫升TFA 中，並在室溫下留置1小時。蒸發TFA，並使殘留物自水與 乙腈凍乾，以產生55毫克（96% )標題化合物，為其TFA鹽， 純度：>99%。 1H NMR (500 MHz，CD3 OD 旋轉異構物之混合物）d 7.55-7.3 (m，3H)， 7.2-7.1 (m，2H)，6·88 (t，1H，主要之旋轉異構物），6.86 (t，1H，較少之旋 轉異構物），5.22 (m，1H，較少之旋轉異構物），5.20 (s，1H，主要之旋 84983 •171- 200307686 轉異構物），5.13 (s，1H，較少之旋轉異構物）,4·80 (m，1H，主要之旋 轉異構物），4.6-4.45 (m，2H)，4.36 (m，1H，主要之旋轉異構物），4.19 (m， 1H，主要之旋轉異構物），4.07 (m，1H，較少之旋轉異構物），3·98 (m， 1H，較少之旋轉異構物），2.70 (m，1H，較少之旋轉異構物），2·54 (m， 1H，主要之旋轉異構物），2.28 (m，1H，主要之旋轉異構物），2.14 (m， 1H，較少之旋轉異構物） 13C-NMR(75MHz; CD3OD):(羰基及/或脒碳，旋轉異構物之 混合物）5 173.0,172.6,172·1，172.0,162.4 APCI-MS： (M+l) = 503/505 m/z. 實例42
Phr^-n¥5>OCHF1Vm^CHr〇mr/OVAze-Pabr2r5-diF)(QMe^
(i) Phn-Ciy5-OCHF1VrR^CHr〇mcr〇VA7ePahr2J5-diFVOMeTTeoc^ 將 Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-diF)(Teoc)(40 毫克 ，0.062毫莫耳；參閱上文實例41(xiv))與O-甲基羥胺鹽酸鹽（58 毫克，0·70毫莫耳）在5毫升乙腈中之混合物，於70°C下加熱 2小時。蒸發溶劑，並使殘留物於水與EtOAc之間作分液處 理。以EtOAc萃取水層，並將合併之有機相以水洗滌，脫水 乾燥(Na2S04)，及蒸發。可使用此產物，而無需進一步純化 。產量·· 35毫克（84% )。 84983 -172· 200307686 1H NMR (600 MHz, CDC13 ) δ 7.99 (bt, 1H)5 7.72 (s5 1H), 7.20 (m? 1H) 7.15-7·1 (m，1H)，7.07 (dd，1H)，7.01 (m，1H)，6.53 (t，1H)，4.90 (s，1H)，4.88 m，1H)， 4·48 (m，2H)，4.2-4.1 (m，3H)，3.95 (s，3H)，3.67 (m，1H)，2.68 (m，1H)，2.41 (m， 1H)，0.97 (m，2H)，0.07 (s，9H) (ii) Phn-C1X5-OCHFrWR、CHr〇fnrYOVAze-Pab(2f5-diF)(OMe) 使 Ph(3-Cl)(5-OCHF2 HR)CH(0H)C(0)_Aze-Pab(2,5-diF)(0Me，Teoc)(35 · 毫克，0.052毫莫耳；參閱上文步驟⑼溶於3毫升TFA中，並 · 使其反應30分鐘。蒸發TFA，並使殘留物自水與乙腈凍乾， φ 而得29毫克（99% )標題化合物。純度：97%。 1H NMR (300 MHz, CDC13 ) δ 8.01 (bt, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.20 (m51H), 7.15(m，lH)，7.09(dd，lH)，7.02(m，lH)，6.54(t，lH)，5.2-5.0(m，2H)，4.95-4.85 (m，2H)，4.6-4.4 (m，2H)，4.25 (寬廣，1H)，4.13 (m，1H)，3.90 (s，3H)， 3.71 (m51H)，2.69 (m，1H)，2.43 (m，1H) 13 C-NMR (75 MHz ; CDC13):(羰基及 / 或脒碳）占 173·0, 170·9,152.6 APCI-MS ： (M+l) = 533/535 m/z. 實例43 ·
Phn-ciys-ocHF^ymcHromcrovAze-PabroEt^ (i) Phn-nVS-QCHF^VfR^CHromr/OVAze-PabfOEtTeoc^ 使 Ph(3-Cl)(5-OCHF2HR)CH(OH)C(0)_Aze-Pab(Teoc)(55 毫克，0.090 毫莫耳；參閱上文實例l(ix))與〇-乙基羥基胺鹽酸鹽（53毫克 ~ ，〇·54毫莫耳）溶於4毫升THF中。將混合物於60°C下攪拌5小 時。蒸發溶劑。使殘留物於碎膠上層析，以二氯甲燒：甲 醇(95: 5)溶離，而得55毫克（93%)次標題化合物。 1H-NMR (400 MHz ； CDC13) ： δ 7.84 (bt, 1H)5 7.59 (bs51H), 7.47 (bd, 1H), 84983 -173- 200307686 7.29 (bd，1H)，7.21 (m，1H)，7.14 (m，1Η)，7·02 (m，1Η)，6·53 (t，1H)，4.90 (s5 1H)，4.86 (m，1H)，4.55-4.4 (m，2H)，4.25-4.1 (m，5H)，3.69 (m，1H)，2·66 (m， 1H)，2.41 (m，1H)，1.33 (t，3H)，0.98 (m，2H)，0.02 (s，9H) (ii) Ph(；3--C1:5-OCHFrVrR^CHr〇mcr〇VAze--Pabr〇F^ 於 Ph(3_Cl)(5-OCHF2)_(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OEt，Teoc)(55 毫克， 0.084毫莫耳；參閱上文步騾（i))在0.5毫升二氯甲烷中之冰冷 · 溶液内，添加3毫升TFA。將混合物攪拌（冰浴）160分鐘。使 · 用預備之HPLC使物質純化。匯集吾人感興趣之溶離份，並 φ 凍乾（2x)，產生20毫克（47%)標題化合物。 1H-NMR (400 MHz ; CD3 OD)旋轉異構物：5 7.59 (bd，2H)，7.35 (m， 1H)，7·32 (bd，2H)，7.25-7.1 (m，2H)，6·89 (t，1H，主要之旋轉異構物）， 6.86 (t，1H，較少之旋轉異構物），5.18 (s，1H，主要之旋轉異構物）， 5.18 (m，1H，較少之旋轉異構物），5.11 (s，1H，較少之旋轉異構物）， 4.77 (m，1H)，4.5-4.3 (m，3H)，4.2-3.9 (m，3H)，2·67 (m，1H，較少之旋轉異 構物），2.52 (m，1H，主要之旋轉異構物），2·28 (m，1H，主要之旋轉異 構物），2.15 (m，1H，較少之旋轉異構物），1·28 (t，3H) φ 13C-NMR(100MHz; CD3OD):(羰基及/或脒碳旋轉異構物）占 172.4,171.9,171.4,153.8,152.3
A MS (m/z) 509 (M-Ι)·，511 (M+l)+ 實例44 ·
Phr3-C1¥5-QCHF^VrR^CHr〇mr/OVAze-Pabr〇nPr^ (i) Phn-CIXS-OCHF^VrR^CHromr/OVAze-PabrOTiPr.Teoc^ 使 Ph(3-Cl)(5-OCHF2HR)CH(OH)C(0)_Aze-Pab(Teoc)(53 毫克，0.087 毫莫耳；參閱上文實例l(ix))與〇-正-丙基羥胺鹽酸鹽58毫克 84983 -174- 200307686 (0·52毫莫耳）溶於4毫升IHF中。將混合物於60°C下攪拌5小 時。蒸發溶劑。使殘留物於碎膠上層析，以二氯甲燒：甲 醇（95: 5)溶離，而得51毫克（88%)次標題化合物。 1H-NMR (400 MHz ; CDC13) ·· 5 7.84 (m，1H)，7·59 (bs，1H)，7·47 (bd，2H)， 7·28 (bd，2H)，7·21 (m，1H)，7.14 (m，1H)，7.02 (m，1H)，6.53 (t，1H)，4.90 (s， 1H)，4·85 (m，1H)，4.55-4.4 (m，2H)，4.2-4.05 (m，5H)，3_69 (m5 1H)，2.65 (m， 1H)，2·41 (m，1H)，1·74 (m，2H)，1.05-0.95 (m，5H)，0.03 (s5 9H) (ii) EhG-ClXS-OCHF^VrR^CHromcrOVAze^PabrOriPr^ 於 Ph(3-Cl)(5-OCHF2MR)CH(OH)C(0)-Aze_Pab(OnPr，Teoc)(51 毫克， 0·078毫莫耳；參閱上文步驟⑼在〇·5毫升二氯甲燒中之冰冷 溶液内，添加3毫升TFA。將混合物攪拌（冰浴）11〇分鐘。使 用預備之HPLC使物質純化。蒸發吾人感興趣之溶離份，並 凍乾，產生20毫克（47% )標題化合物。 1H-NMR (500 MHz ; CD3 0D)旋轉異構物：6 7.61 (bd，2Η)，7_38 (m， 1H)，7·35 (bd，2H)，7·22 (m，1H，主要之旋轉異構物），7.18 (m，1H)，7.15 (m，1H，較少之旋轉異構物），6.92 (t，1H，主要之旋轉異構物），6.89 (t，1H，較少之旋轉異構物），5.20 (s，1H，主要之旋轉異構物），5.20 (m，1H，較少之旋轉異構物），4.80 (m，1H，主要之旋轉異構物），4·5-4.4 (m，2Η，包含較少之旋轉異構物，其係相應於在4.37下之主 要旋轉異構物），4.37 (m，1H，主要之旋轉異構物），4.18 (m，1H，主要 之旋轉異構物），4.09 (m，1H，較少之旋轉異構物），3.99 (m，2H)，2.70 (m，1H，較少之旋轉異構物），2.54 (m，1H，主要之旋轉異構物），2·30 (m，1Η，主要之旋轉異構物），2.18 (m，1Η，較少之旋轉異構物），1.73 (m，2H)，1.01 (t，3H) 200307686 13C-NMR(125MHz; CD3OD):(羰基及/或脒碳旋轉異構物）5 171.4, 153.8, 152.3 MS (m/z) 523 (Μ-1)·，525 (M+l)+ 實例45
Phn-C1V5-OCHF^VrR^CHr〇mr/QVAze-Pab(；OiPr) (i) Phn-Ciy5-QCHFrVrR^CHr〇mr/QVAze-Pab(；OiPr,Teoc) 使 Ph(3-Cl)(5-OCHF2HR)CH(OH)C(O)-Aze_Pab(Teoc)(50 毫克，0.082 毫莫耳；參閱上文實例l(ix))與〇_異-丙基羥胺鹽酸鹽55毫克 (0.49毫莫耳）溶於4毫升THF中。將混合物於60 °C下攪拌5小 時。蒸發溶劑。使殘留物於珍膠上層析，以二氯甲燒：甲 醇(95 : 5)溶離，而得46毫克（84% )次標題化合物。 1H-NMR (400 MHz ; CDC13) : 5 7.84 (m，1H)，7·57 (bs，1H)，7.48 (bd，2H)， 7·29 (bd，2H)，7.21 (m，1H)，7.14 (m，1H)，7·02 (m，1H)，6_53 (t，1H)，4.91 (s， 1H)，4.87 (m，1H)，4.55-4.45 (m，2H)，4.42 (m，1H)，4.2-4.1 (m，3H)，3.69 (m， 1H)，2·66 (m，1H)，2.42 (m，1H)，1.30 (d，6H)，0.98 (m，2H)，0.02 (s，9H) (ii) Phr^-CIXS-OCHF^VmCHromr/OVAze-PahrQiP^ 於 Ph(3_Cl)(5-OCHF2HR)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OiPr，Teoc)(46 毫克， 0.069毫莫耳；參閱上文步騾（i))在0.5毫升二氯甲烷中之冰冷 溶液内，添加3毫升TFA。將混合物攪拌（冰浴）150分鐘。使 用預備之HPLC使物質純化。蒸發吾人感興趣之溶離份，並 凍乾(2x)，產生22毫克（58%)標題化合物。 1H-NMR (400 MHz; CD3 OD)旋轉異構物：δ 7.59 (d，2H)，7.35 (m，1H)， 7·32 (d，2H)，7·19 (m，1H，主要之旋轉異構物），7_15 (m，1H)，7.12 (m，1H， 較少之旋轉異構物），6·89 (t，1H，主要之旋轉異構物），6.86 (t，1H， 84983 -176- 200307686 較少之旋轉異構物），5.18 (s，1H，主要之旋轉異構物），5.18 (m，1H， 較少之旋轉異構物），5.12 (s，1H，較少之旋轉異構物），4.78 (m，1H， 主要之旋轉異構物），4.5-3.9 (m，5H)，2.67 (m，1H，較少之旋轉異構 物），2.52 (m，1H，主要之旋轉異構物），2.28 (m，1H，主要之旋轉異構 物），2.15 (m，1H，較少之旋轉異構物），1.26 (d，6H) 13C-NMR(100MHz ; CD3OD):(羰基及/或脒碳旋轉異構物）6 Λ 171.9,171.4,153.6. _ MS (m/z) 523 (M-l)', 525 (M+l)+ · 實例46 將實例 3, 6, 9, 10,13 至 15,17,19, 21，23, 25,27, 28, 32, 34, 36, 38, 39 及 41之標題化合物，在上文試驗A中測試，且發現係顯示IC5()TT 值小於 3.5 /zM。實例 3, 6, 9,10,13,15,17, 19, 21，23, 27, 32, 34 及 39 之標題化合物，已發現係顯示小於0·02 /zM之數值；實例25 與28係小於0.03 ，實例14小於0.04 /zM ;及實例38與41小 於 0·15 μΜ。 實例47 · 將實例 3, 6,13,15,17, 19, 21，23,25,27, 28, 32 及 34 之標題化合物 ，在上文試驗D中測試，且發現係顯示IC5〇APTT值小於1ΤΜ。
A 實例48 將實例 1，2,4, 5, 7,12,16,18, 20,22,24,26, 29, 30, 33 及 43 至 45 之標 ’ 題化合物，在上文試驗E中測試，且發現係顯示口服及/或 非經腸生物利用性，在大白鼠中作為其相應活性抑制劑（自 由態脒）。 實例49 84983 -177- 200307686 將實例 1，2, 7, 8, 11，12, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 29, 33, 37, 40, 43 及 45 之 標題化合物，在上文試驗G中測試，且發現在得自人類與大 白鼠之肝臟微粒體中，係被轉化成其相應之活性抑制劑（自 由態脒）。 縮寫
Ac =乙Si基
AcOH =醋酸 APCI =大氣壓化學電離作用（關於MS) API =大氣壓電離作用（關於MS) aq. =水溶液 AUC =曲線下方面積
Aze = (S)—氮四圜-2-羧酸酯（除非另有指明）
AzeOH = 一氮四圜-2-羧酸
Bn =卞基
Boc =第二-丁乳談基 BSA =牛血清白蛋白
Bu = 丁基
Bzl =爷基 CI =化學電離作用（關於MS) d =天數 DCC =二環己基碳化二亞胺 DIBAL-H =氫化二-異丁基鋁 DIPEA =二異丙基乙胺 DMAP = 4-(N，N-二甲胺基 >比啶 84983 -178- 200307686 DMF =二甲基甲醯胺 DMSO =二甲亞石風 DVT =深靜脈血栓形成 EDC =1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 e.e. =對掌異構物過量 Et =乙基 ether =乙醚 EtOAc =醋酸乙酯 EtOH =乙醇 Et2〇 =乙醚 h =小時 HATU =六氟磷酸0-(氮苯并三唑-1·基）_1^^’，；^-四甲基錁 HBTU =[六氟磷酸N，N，N’，N’-四甲基_0-(苯并三唑小基）錄] HC1 =鹽酸，氯化氫氣體或鹽酸鹽（依内文而定） Hex =己燒 HOAc =醋酸 HPLC =高性能液相層析法 LC =液相層析法 Me =甲基 MEM =甲氧基乙氧基甲基 MeOH =甲醇 min =分鐘 MS =質量光譜 MTBE =曱基第三-丁基醚 84983 -179- 200307686 NADH =菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸，還原形式 NADPH =菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽，還原形式 NIH =國家衛生研究所（美國） NIHU =國家衛生研究單位 NMR =核磁共振
Oac =酷酸鹽
Pab =對-甲脒基芊基胺基 H-Pab =對-甲脒基芊基胺 PH =苯基
Pr =丙基
Pro = (S)-脯胺酸基
PyBOP =六氟磷酸（苯并三峻-1-基氧基）三p比洛淀基鳞 QF =氣化四丁基按
RedAl =氮化雙（2-甲乳基乙氧基）銘鋼 RPLC =逆相高性能液相層析法 rt/RT =室溫 SOP =標準操作程序 TBTU =[四氟硼酸Ν，Ν，]ΝΓ，Ν’_四甲基-0-(苯并三唑小基）錁] TEA =三乙胺
Teoc = 2-(三甲基石夕燒基）乙氧羧基 TEMPO = 2,2,6,6·四甲基-1-六氫吡啶基氧自由基 TFA =三氟醋酸 THF =四氫吱喃 ΤΗΡ =四氫喊喃基 84983 -180- 200307686 TLC =薄層層析法 TMSC1 =氯化三甲基矽烷 TMSCN =氰化三甲基矽烷 UV =紫外光 Z =苄氧羰基 異及第三。 癰 字首n、s、i及t具有其常用意義：正、第二 字首c意謂環。 84983 181-

Claims (1)

  1. 200307686 拾、申請專利範園： 1. 一種組合產物，其包含： ⑻PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第1項之化合物或其 藥學上可接受之衍生物；與 (b) (1)如WO 01/28992之申請專利範圍第1項中所定義之化 合物或（2) WO 01/28992之申請專利範圍第34項之化合物或⑶ 化合物A或B或C或D(或其藥學上可接受之鹽） 其中各成份⑻與（b)係經調配，與藥學上可接受之佐劑、 稀釋劑或載劑混合。 2. 根據申請專利範圍第1項之組合產物，其包含醫藥配方， 其包含PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第1項之化合物或 PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第20項之化合物或申請 專利範圍第20項化合物之子集1、2或3或其藥學上可接 受之衍生物，與（1)如WO 01/28992之申請專利範圍第1項中 所定義之化合物或（2) WO01/28992之申請專利範圍第34項 之化合物或⑶化合物A或B或C或D(或其藥學上可接受之 鹽）或其藥學上可接受之衍生物，與藥學上可接受之佐劑 、稀釋劑或載劑混合。 3. 根據申請專利範圍第1項之組合產物，其包含配件之套組 ，其包含以下成份： ⑻一種醫藥配方，其包含PCT/SE01/02657中之申請專利範 圍第1項之化合物或PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第20 項之化合物或申請專利範圍第20項化合物之子集1、2或 3或其藥學上可接受之衍生物，與藥學上可接受之佐劑、 200307686 稀釋劑或載劑混合；與 (b) —種醫藥配方，其包含（1)如WO 01/28992之申請專利範 圍第1項中所定義之化合物或（2) WO 01/28992之申請專利範 圍第34項之化合物或⑶化合物A或B或C或D (或其藥學上 可接受之鹽），與藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混 合， # 該成份⑻與⑼係各以適合搭配另一種投藥之形式提供。 · 4_根據申請專利範圍第3項之配件套組，其中成份⑻與（b) φ 係適合相繼、個別及/或同時用於治療其中需要抗凝血 劑療法之症狀中。 5·根據申請專利範圍第1至4項中任一項之組合產物，其包 含化合物A或B或C或D(或其藥學上可接受之鹽）。 6·根據申請專利範圍第1至5項中任一項之組合產物，其中 PCT/SE01/02657之化合物係選自： Ph(3-C1)(5_0CHF2 )_(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab ; Ph(3-Cl)(5-OCF3 )_(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab ; · Ph(3-Cl)(5-OCHF2 )-(S)CH(CH2 0H)C(0)-Aze-Pab ； Ph(3-Cl)(5-OCF3 )-(S)CH(CH2 0H)C(0)-Aze-Pab ； A Ph(3-OCHF2)-(R)CH(OH)-CO-Aze-Pab ； Ph(3-OCF3)-(R)CH(OH)-CO-Aze-Pab ； ’ Ph(3-Cl)(5-OCH2 CF3 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab ； Ph(3-Cl)(5-OCH2 CHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab ; Ph(3-Cl)(5-OCH2 FHR)CH(OH)C(0)-Aze-Pab ； Ph(3-Cl)(5-OCH2 CH2 F)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab ; 84983 200307686 Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2 F)2 HR)CH(OH)C(0)-Aze-Pab ; Ph(3-F)(5-OCHF2 >(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab ； Ph(3-Br)(5-OCH2 F)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab ； Ph(3-Br)(5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab ； Ph(3-Cl，5-OCHF2 MR)CH(OH)C(0)-Pro-Pab ; Ph(3-Cl，5-0CHF2MR)CH(0H)C(0)-Aze_NH-CH2-((2-甲脒基）-5-吡啶 基）； Ph(3-Cl，5-0CHF2)_(R)CH(0H)C(0)-Aze-NH-CH2-((5_ 甲脒基）-2-嘧啶 基）； Ph(3-Cl?5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(3-F)； Ph(3-Cl，5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(2,6-diF); Ph(3-Cl，5-OCHF2 )_(R)CH(0H)C(0)_Aze-Pab(2,5-diF); Ph(3-Cl)(5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)； Ph(3-Cl)(5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Et)； Ph(3-Cl)(5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0nPr)； Ph(3-Cl)(5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0iPr)； Ph(3-Cl)(5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0cBu)； Ph(3-Cl)(5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0H)； Ph(3-Cl)(5_0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)_Aze-Pab(C00c戊基）； Ph(3-Cl)(5-OCHF2 )-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(Z)； Ph(3-Cl)(5-OCF3 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)； Ph(3-Cl)(5_0CF3HR)CH(0H)C(0)-Aze_Pab(0CH2-3-(5-Me_異噚唑））； Ph(3-Cl)(5-0CF3)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0CH2-3·吡啶）； Ph(3-Cl)(5-OCF3 HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0iBu)； 200307686 Ph(3-Cl)(5-OCF3 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Et); Ph(3-Cl)(5-OCF3 HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Bn)； Ph(3-Cl)(5-0CF3)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0c己基）； Ph(3-Cl)(5-OCF3 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0cBu)； Ph(3-Cl)(5-OCF3 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0CH2 CH2 0Ph(3-CF3))； Ph(3-Cl)(5-OCF3 HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Bn(4-Cl))； Ph(3-Cl)(5-OCF3 HR)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OBn(3-MeO))； Ph(3-Cl)(5-OCF3 )-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OBn(2-Br))； Ph(3-C1)(5_0CF3 HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Bn(4_Me)); Ph(3-Cl)(5-0CF3HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0-4-庚基）； Ph(3-Cl)(5-OCF3 )-(S)CH(CH2 0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)； Ph(3-Cl)(5-OCH2 CF3 MR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me); Ph(3-Cl)(5-OCH2 CHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me); Ph(3-Cl)(5-OCH2 F)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)； Ph(3-Cl)(5-OCH2 CH2 FHR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me); Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2 F)2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)； Ph(3-F)(5-OCHF2 HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me); Ph(3-Br)(5-OCHF2 )-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)； Ph(3-Cl，5-OCH2 CHF2 MR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0H); Ph(3-Cl,5-OCH2 CH2 F)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0H)； Ph(3-Cl55-OCHF2 )-(R)CH(OH)C(0)-Pro-Pab(OMe)； Ph(3-Cl，5-0CHF2HR)CH(0H)C(0)_Aze_NH_CH2-((2-甲氧基甲脒基 )-5-外b淀基）； 卩11(3-(：1，5_0(：1^2)-(11)01(011)<：(0)-八26-1^11<^2-((5_甲氧基-甲脒基 200307686 )-2-喊淀基）； Ph(3-Cl，5-OCHF2 HR)CH(OH)C(0)-Aze-PaW^ Ph(3-Cl,5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(0)-Aze.Pab(2,5-diF)(OM^ 及其藥學上可接受之衍生物。 7. —種製造如申請專利範圍第3至6項中任一項所定義之配 件套組之方法，此方法包括致使如申請專利範圍第3至6 項中任一項所定義之成份⑻與如申請專利範圍第3至6項 中任一項所定義之成份(b)結合，因此使得此兩種成份適 合彼此搭配投藥。 8· —種配件套組，其包含： (I) 如申請專利範圍第3至6項中任一項所定義之成份⑻與 (b)之一；伴隨著 (II) 使用該成份以搭配此兩種成份中之另一種之說明書。 9· 一種治療節律不齊之方法，其包括對患有或容易感染此 種症狀之病患，投予如申請專利範圍第1至8項中任一項 所定義之組合產物。 10· —種如申請專利範圍第i至8項中任一項所定義之組合產 物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療或預防其中 需要抗凝血劑療法之症狀。 11· 一種PCT/SE01/02657中之申請專利範圍第1項之化合物或 PCT/SE01A)2657中之申請專利冑圍第2〇項之化合物（或其衍 生物）或其藥學上可接受之衍生物與⑴如w〇 〇1/28992之申 清專利範圍第1項中所定義之化合物或⑺w〇〇1/28992之申 4專利範圍第34項之化合物或⑶化合物A或B或c或D (或 84983 200307686 其藥學上可接受之鹽）於藥劑製造上之用途，該藥劑係用 於治療或預防其中需要抗凝血劑療法之症狀。 84983 6- 200307686 染、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    84983 doc
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