KR100977903B1 - Ⅶａ 인자 억제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 VIIa, IXa, Xa, XIa 인자, 특히 VIIa 인자의 신규한 억제제, 이러한 억제제들을 포함하는 약제 조성물, 및 혈전색전 질환, 암 또는 류마티스성 관절염의 치료 또는 예방을 위해 이러한 억제제들을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이러한 억제제들을 제조하는 방법이 또한 기술되어 있다.

Description

ⅦＡ 인자 억제제 {FACTOR VIIA INHIBITOR}

본 발명은 VIIa 인자의 신규한 억제제, 이러한 억제제들을 포함하는 약제 조성물, 및 VIIa 인자에 의해 매개된 질환을 치료하거나 예방하기 위해 이러한 억제제들을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이러한 억제제들을 제조하는 방법이 또한 기술되어 있다.

혈전증은, 응고 연쇄반응(coagulation cascade)으로서 알려진 생화학적 사건이 복합적으로 연속하여 발생됨에 기인한다. 응고 유발 작용은 순환에서 확인되는 세린 프로테아제 VIIa 인자 (FVIIa)가, 손상 또는 염증 반응 후에 혈관 표면 상에서 확인되는 수용체인 조직 인자 (TF)에 결합함으로써 일어난다. TF에 결합되기만 하면, VIIa 인자는 세린 프로테아제 Xa 인자의 형성을 촉매화하며, 이는 후속하여 연쇄반응으로 최종 프로테아제, 즉 트롬빈을 형성한다.

혈전증의 임상 소견은, 심장 (심장 맥관)의 주요 혈관에서 일어나는 급성 심근 경색증 (AMI 또는 심장 마비) 및 불안정성 앙기나(angina)(UA)에서, 다리에서 혈전이 형성되어 종종 엉덩이 및 무릎에서 정형외과적 수술 뿐만 아니라 일반적인 복부 수술 및 마비를 일으키는 심 정맥 혈전증 (DVT: deep vein thrombosis)에까지 다양하다. DVT의 형성은 다리에서 형성된 혈전의 일부가 분해되어 폐로 이동한 다음, 여기서 혈액 흐름을 차단하는 폐 색전증 (PE)을 진행시키는 위험한 요인이다. PE의 예기치못한 진행은 종종 치명적인 결과를 야기한다. 미세혈전이 전체 혈관계를 통해 형성될 수 있기 때문에, 혈전증은 또한 전신적으로 나타날 수 있다. 파종 혈관내 응고 (DIC)로서 알려진 이러한 증상은 에볼라, 특정 암, 패혈증 및 류마티스성 관절염과 같은 특정의 바이러스성 질환에서 나타날 수 있다. 중증 DIC는, 응고 반응의 과도한 활성화로 인해 응고 인자를 급격하게 감소시킬 수 있어, 다발성 장기 부전, 출혈 및 사망에 이르게 할 수도 있다.

뇌 혈관에서의 혈전형성 또는 색전형성은 허혈성 뇌졸중에 이르게 하는 주요한 요인이 된다. 뇌졸중을 일으키는 유발 인자는 심방의 이상리듬(abnormal rhythm) 또는 심방세동, 및 죽상경화증에 이어, 심장에서 뇌로 이어지는 주요 동맥 (목 동맥)에서의 혈전증이다. 미국에서는 매년 60만 명이 넘는 개인이 뇌졸중을 앓고 있다. 이러한 뇌졸중 희생자의 2/3는 경미한 정도의 장애를 앓고 있고, 나머지 1/3은 영구적이며 중증의 장애를 앓고 있다. 따라서, 다양한 혈전증을 치료하기 위한 항혈전증제가 필요한 실정이다. 본 발명은 이러한 그리고 관련된 요구사항을 충족시킨다.

발명의 개요

일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 쯔비터이온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이나, 단 화학식 (I)의 화합물은 (RS)-2-{2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-설파모일비페닐-3-일]아세틸아미노}석신산, (RS)-2-{2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-설파모일비페닐-3-일]-2-메틸프로피오닐아미노}석신산, 및 (RS)-2-{2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-우레이도메틸비페닐-3-일]-2-메틸프로피오닐아미노}석신산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 아니다:

상기 식에서,

X¹, X², X³ 및 X⁴는 독립적으로 -N 또는 -CR⁴이며, 여기서 R⁴는 수소, 알킬 또는 할로이고, 단 X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 3개 이하는 -N-이며;

R¹은 수소, 알킬, 할로, 카르복시 또는 아미노카르보닐이며;

R²는 수소, 알킬 또는 할로이며;

R³은 디카르복시알킬아미노카르보닐알킬 또는 디카르복시알킬아미노카르보닐시클로알킬이며;

R^x는 수소, 알킬, 알킬티오, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐 또는 니트로이며;

R^y는 수소, 알킬 또는 할로이며;

R^z는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알킬티오, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, 시아노, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 히드록시알킬옥시, 아미노알킬옥시, 카르복시알킬옥시, 아미노카르보닐알킬옥시, 할로알콕시, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 시아노알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 카르밤이미도일, 히드록시-카르밤이미도일, 알콕시카르밤이미도일, 알킬설포닐아미노, 알킬설포닐아미노알킬, 알콕시설포닐아미노, 알콕시설포닐아미노알킬, 헤테로시클로알킬알킬아미노카르보닐, 히드록시알콕시알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐-알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 옥소헤테로시클로알킬, 옥소헤테로시클로알킬-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 우레이도, 알킬우레이도, 디알킬우레이도, 우레이도알킬, 알킬우레이도알킬, 디알킬우레이도알킬, 티오우레이도, 티오우레이도알킬, -COR¹² (여기서, R¹²는 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이다), -(알킬렌)-COR¹² (여기서, R¹²는 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이다), -CONR¹⁴R¹⁵ (여기서, R¹⁴는 수소 또는 알킬이고, R¹⁵는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다), -(알킬렌)-CONR¹⁶R¹⁷ (여기서, R¹⁶은 수소, 알킬 또는 히드록시알킬이고, R¹⁷은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다), -NR¹⁸R¹⁹ (여기서, R¹⁸은 수소 또는 알킬이고, R¹⁹는 수소, 알킬, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다), -(알킬렌)-NR²⁰R²¹ (여기서, R²⁰은 수소, 알킬 또는 히드록시알킬이고, R²¹은 수소, 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다), -SO₂NR²²R²³ (여기서, R²²는 수소 또는 알킬이고, R²³은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나, R²² 및 R²³은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 헤테로시클로아미노를 형성한다), -(알킬렌)-SO₂NR²⁴R²⁵ (여기서, R²⁴는 수소 또는 알킬이고, R²⁵는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나, R²⁴ 및 R²⁵는, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 헤테로시클로아미노를 형성한다), -NR²⁶SO₂NR²⁷R²⁸ (여기서, R²⁶ 및 R²⁷은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R²⁸은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나, R²⁷ 및 R²⁸은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 헤테로시클로아미노를 형성한다), -(알킬렌)-NR²⁹SO₂NR³⁰R³¹ (여기서, R²⁹ 및 R³⁰은 독 립적으로 수소 또는 알킬이고, R³¹은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나, R³⁰ 및 R³¹은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 헤테로시클로아미노를 형성한다), -CONH-(알킬렌)-NR³²R³³ (여기서, R³²는 수소 또는 알킬이고, R³³은 알킬이다), 또는 아르알킬이며;

R¹³은 수소, 히드록시, (C_{1 -10})알콕시, -C(O)R³⁵ (여기서, R³⁵는 알킬, 아릴, 할로알킬, 또는 시아노알킬이다), 또는 -C(O)OR³⁶ (여기서, R³⁶은 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아실, 아릴 또는 할로알킬이다)이다. 화합물 명은 오토놈 (AutoNom) 버전 2.2를 이용하여 명명된 것이다.

제 2 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 및 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 쯔비터이온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.

제 3 양태에서, 본 발명은 VIIa, IXa, Xa 및/또는 XIa 인자, 바람직하게는 VIIa 인자에 의해 매개되는 동물에서의 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 쯔비터이온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 질환은 혈전색전 질환 또는 암 또는 류마티스성 관절염이며, 보다 바람직하게는 혈전색전 질환, 보다 더 바람직하게는 상기 질환은 심 정맥 혈전 증이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 예방을 목적으로 투여된다.

제 4 양태에서, 본 발명은 동물에서의 혈전색전 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이, 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 쯔비터이온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 트롬빈 억제제, IXa 인자 억제제, Xa 인자 억제제, 아스피린^® 및 플라빅스^®로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 다른 항응고제와 함께 상기 동물에게 투여하는 것을 포함한다.

제 5 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 쯔비터이온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 생물학적 샘플 (예를 들어, 저장된 혈액 생성물 및 샘플)의 응고를 억제시키는 방법에 관한 것이다.

제 6 양태에서, 본 발명은 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 쯔비터이온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 동물에서의 혈전색전 질환 또는 암 또는 류마티스성 관절염의 치료에 유용하다. 바람직하게는, 상기 질환은 심 정맥 혈전증과 같은 혈전색전 질환이다.

제 7 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 중간체에 관한 것이다:

상기 식에서,

PG¹은 적합한 산소 보호기이며, PG²는 적합한 아미노 보호기이다. 바람직 하게는, PG¹은 알킬 또는 아르알킬이고, 보다 바람직하게는 벤질이다. 바람직하게는, PG²는 알킬, 보다 바람직하게는 3차-부틸이다.

제 8 양태에서, 본 발명은 R³이 디카르복시알킬아미노카르보닐알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법이

(i) 화학식

의 화합물 (상기 식에서, R¹, R², R¹³, R^x, R^y, R^z, X¹ 내지 X⁴는 상기한 본 발명의 개요란에서 정의된 바와 같다) 또는 이의 적합하게 보호된 유도체와, 카르복시기가 보호되거나 보호되지 않은 디카르복시알킬아미노를 반응시키는 단계;

(ii) 임의의 보호기를 제거하거나 제거하지 않는 단계;

(iii) R¹, R², R¹³, R^x, R^y 및 R^z 기 중 임의의 것을 변형시키거나 변형시키지 않는 단계;

(iv) 상기한 단계 (ii) 또는 (iii)으로부터의 생성물을 산 부가염으로 전환시키거나 전환시키지 않는 단계;

(v) 상기한 단계 (ii) 또는 (iii)으로부터의 생성물을 유리 염기로 전환시키 거나 전환시키지 않는 단계; 및

(vi) 상기한 단계 (ii) 또는 (iii)으로부터의 생성물을 쯔비터이온으로 전환시키거나 전환시키지 않는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

제 9 양태에서, 본 발명은 화학식

의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법이,

(i) 화학식

의 화합물을, 카르복시기가 보호되거나 보호되지 않은 (R) 또는 (S) 아스파르트 산과 각각 반응시키는 단계;

(ii) 임의의 보호된 카르복시기(들)를 탈보호시키거나 탈보호시키지 않는 단계;

(iii) 상기한 단계 (i) 또는 (ii)로부터의 생성물을 산 부가염으로 전환시키거나 전환시키지 않는 단계;

(iv) 상기한 단계 (i) 또는 (ii)로부터의 생성물을 유리 염기로 전환시키거나 전환시키지 않는 단계;

(v) 상기한 단계 (i) 또는 (ii)로부터의 생성물을 쯔비터이온으로 전환시키거나 전환시키지 않는 단계; 및

(vi) 임의의 보호된 카르복시기(들)를 탈보호시키거나 탈보호시키지 않는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

바람직하게는, 카르복시기는 벤질기로 보호되며, 제조된 이러한 화합물은 화학식 (Ib)로 표시된다.

제 10 양태에서, 본 발명은 하기 화학식

(상기 식에서, PG¹은 적합한 산소 보호기이며, PG²는 적합한 아미노 보호기이다)의 중간체를 제조하는 방법으로서, 상기 방법이

(i) 화학식 (III):

의 화합물 (상기 식에서, PG¹ 및 PG²는 상기 정의된 바와 같고, X는 할로이다)과, 화학식 RLi 또는 RMgX¹ (여기서, R은 알킬 또는 아릴이며, X¹은 할로이다)의 유기금속화제 1 당량을 반응시켜, -SO₂NHPG² 기를 탈양성자화시키는 단계;

(ii) 상기한 단계 (i)에서 형성된 화합물을, 화학식 RLi 또는 RMgX¹ (여기 서, R은 알킬 또는 아릴이다)의 유기금속화제 1당량을 사용하여 금속치환(transmetallate)시키는 단계;

(iii) 상기한 단계 (ii)에서 형성된 화합물을 트리알킬보레이트로 처리하여, 화학식 (II)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

바람직하게는, 메틸마그네슘 브로마이드가 상기한 단계 (i)에서 사용되며; i-프로필마그네슘 브로마이드가 상기한 단계 (ii)에서 사용되고, 트리알킬보레이트는 트리메틸보레이트이다. 바람직하게는, 상기 화합물 (III)에서, PG¹은 벤질이고, PG²는 3차-부틸이며, X는 요오도이다.

정의

달리 언급되거나 화합물을 명명하는 데 사용되지 않는 한, 본원의 명세서 및 청구범위에 사용된 하기 용어들은 이하에서 정의된 의미를 갖는다.

"알킬"은, 1개 내지 6개의 탄소 원자로 된 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자로 된 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 나타내며, 이의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸 (모든 이성질체 형을 포함하여), 펜틸 (모든 이성질체 형을 포함하여) 등이 있다.

"알킬렌"은, 1개 내지 6개의 탄소 원자로 된 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자로 된 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 나타내며, 이의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등이 있다.

"알킬티오"는 라디칼 -SR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)을 나타내며, 이의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 (이의 모든 이성질체 형을 포함하여), 부틸티오 (이의 모든 이성질체 형을 포함하여) 등이 있다.

"아미노"는 라디칼 -NRR' (여기서, R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 -COR^a이고, 여기서 R^a는 알킬이다)을 나타내며, 이의 예로는 -NH₂, 메틸아미노에틸, 1,3-디아미노프로필, 아세틸아미노프로필 등이 있다.

"알킬아미노"는 라디칼 -NHR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)을 나타내며, 이의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 (이의 모든 이성질체 형을 포함하여) 등이 있다.

"아실"은 라디칼 -COR' (여기서, R'는 본원에서 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 또는 알콕시알킬이다)를 나타내며, 이의 예로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 히드록시메틸카르보닐 등이 있다.

"아미노설포닐" 또는 "설파모일"은 라디칼 -SO₂NH₂를 나타낸다.

"알킬아미노설포닐"은 라디칼 -SO₂NHR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)을 나타내며, 이의 예로는 메틸아미노설포닐, 에틸아미노-설포닐 등이 있다.

"알킬설포닐"은 라디칼 -SO₂R (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)을 나타내며, 이의 예로는 메틸설포닐, 에틸설포닐, n- 또는 이소-프로필설포닐 등이 있다.

"알킬설포닐알킬"은 라디칼 -(알킬렌)-SO₂R (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)을 나타내며, 이의 예로는 메틸설포닐메틸, 에틸설포닐메틸, n- 또는 이소-프로필설포닐에틸 등이 있다.

"알킬설포닐아미노"는 라디칼 -NHSO₂R (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)을 나타내며, 이의 예로는 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, n- 또는 이소-프로필설포닐아미노 등이 있다.

"알킬설포닐아미노알킬"은 라디칼 -(알킬렌)-NHSO₂R (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)을 나타내며, 이의 예로는 메틸설포닐아미노메틸, 에틸설포닐아미노메틸, n- 또는 이소-프로필설포닐아미노에틸 등이 있다.

"알콕시설포닐아미노"는 라디칼 -NHSO₂R (여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시이다)을 나타내며, 이의 예로는 메톡시설포닐아미노, 에톡시설포닐아미노 등이 있다.

"알콕시설포닐아미노알킬"은 라디칼 -(알킬렌)-NHSO₂R (여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시이다)을 나타내며, 이의 예로는 메톡시설포닐아미노메틸, 에톡시설포닐아미노메틸 등이 있다.

"알콕시"는 라디칼 -OR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)을 나타내며, 이의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 2-프로폭시, n-, 이소-, 또는 3차-부톡시 등이 있다.

"알콕시카르보닐"은 라디칼 -COOR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)을 나타내며, 이의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등이 있다.

"알콕시카르보닐알킬"은 라디칼 -(알킬렌)-COOR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)을 나타내며, 이의 예로는 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸 등이 있다.

"알콕시알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 알콕시기, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 알콕시기로 치환된, 1개 내지 6개의 탄소 원자로 된 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자로 된 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 나타내며, 이의 예로는 2-메톡시에틸, 1-, 2- 또는 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸 등이 있다.

"아미노알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 -NRR' (여기서, R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 -COR^a이고, 여기서 R^a는 알킬이다)로 치환된, 1개 내지 6개의 탄소 원자로 된 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자로 된 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 나타내며, 이의 예로는 아미노메틸, 메틸아미노에틸, 1,3-디아미노프로필, 아세틸아미노프로필 등이 있다.

"아미노카르보닐알킬"은 하나 또는 두 개의 -CONRR' (여기서, R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬 또는 -COR^a이고, 여기서 R^a는 알킬이다)로 치환된, 1개 내지 6개의 탄소 원자로 된 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자로 된 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 나타내며, 이의 예로는 아미노카르보닐메틸, 메틸아미노카르보닐메틸, 아세틸아미노카르보닐프로필 등이 있다.

"알콕시알킬옥시"는 라디칼 -OR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알콕시알킬이다)을 나타내며, 이의 예로는 2-메톡시에틸옥시, 1-, 2- 또는 3-메톡시프로필옥시, 2-에톡시에틸옥시 등이 있다.

"아미노알킬옥시"는 라디칼 -OR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아미노알킬이다)을 나타내며, 이의 예로는 2-아미노에틸옥시, 1-, 2- 또는 3-메틸아미노프로필옥시 등이 있다.

"아미노카르보닐" 또는 "카르바모일"은 라디칼 -CONH₂을 나타낸다.

"아미노카르보닐알킬옥시"는 라디칼 -O-(알킬렌)-CONRR" (여기서, R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)을 나타내며, 이의 예로는 2-아미노카르보닐에틸옥시, 아미노카르보닐메틸옥시 등이 있다.

"알킬우레이도"는 라디칼 -NRCONHR' (여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 알킬이다)를 나타내며, 이의 예로는 메틸우레이도 등이 있다.

"알킬우레이도알킬"은 라디칼 -(알킬렌)-NRCONHR' (여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 알킬이다)를 나타내며, 이의 예로는 메틸우레이도메틸 등이 있다.

"아릴"은 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로, 니트로, -COR (여기서, R은 알킬이다), 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 카르복시, 또는 -COOR (여기서, R은 알킬이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 하나, 두 개, 또는 세 개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은, 6 내지 12개의 고리 원자로 된 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 라디칼이다. 이의 대표 예로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 페닐, 비페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸, 및 이들의 유도체가 있다.

"아릴설포닐"는 라디칼 -SO₂R (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴이다)을 나타내며, 이의 예로는 페닐설포닐 등이 있다.

"아르알킬"은 라디칼 -(알킬렌)-R (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴기이다)을 나타내며, 이의 예로는 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 있다.

"알콕시카르밤이미도일"은 라디칼 -C(=NH)NHOR 또는 -C(=NOR)NH₂ (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)를 나타내며, 이의 예로는 메톡시카르밤이미도일이 있다.

"시클로알킬"은 3개 내지 6개의 탄소 원자로 된 시클릭 포화 1가 탄화수소 라디칼을 나타내며, 이의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸 등이 있으며, 바람직하게는 시클로프로필이다.

"카르복시알킬"은 라디칼 -(알킬렌)-COOH을 나타내며, 이의 예로는 카르복시메틸, 카르복시에틸, 1-, 2- 또는 3-카르복시프로필 등이 있다.

"카르복시알킬옥시"는 라디칼 -O-(알킬렌)-COOH를 나타내며, 이의 예로는 카르복시메틸옥시, 카르복시에틸옥시 등이 있다.

"카르밤이미도일"은 라디칼 -C(=NH)NH₂, 또는 이의 보호된 유도체를 나타낸다.

"시아노알킬"은 라디칼 -(알킬렌)-CN을 나타내며, 이의 예로는 시아노메틸, 시아노에틸, 시아노프로필 등이 있다.

"디카르복시알킬아미노카르보닐알킬"은 2개의 카르복시기로 치환된 라디칼 -(알킬렌)-CONHR (여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다)을 나타내며, 이의 예로는 -CH₂CONHCH(COOH)(CH₂COOH), -CH₂CONHCH(CH₂COOH)₂, -C(CH₃)₂-CONHCH(COOH)(CH₂COOH), -C(CH₃)₂-CONHCH(CH₂COOH)₂ 등이 있다.

"디카르복시알킬아미노"는 2개의 카르복시기로 치환된 라디칼 -NHR (여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다)을 나타낸다.

"디카르복시알킬아미노카르보닐시클로알킬"은 2개의 카르복시기로 치환된 화학식

(여기서, n은 1 내지 4이며, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다)의 라디칼을 나타낸다.

"디알킬아미노"는 라디칼 -NRR' (여기서, R 및 R'는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)를 나타내며, 이의 예로는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노 (이의 모든 이성질체 형을 포함하여) 등이 있다.

"디알킬아미노설포닐"은 라디칼 -SO₂NRR' (여기서, R 및 R'는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)를 나타내며, 이의 예로는 디메틸아미노설포닐, 메틸에틸아미노-설포닐 등이 있다.

"디알킬우레이도"는 라디칼 -NRCONR'R" (여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R' 및 R"는 독립적으로 알킬이다)를 나타내며, 이의 예로는 디메틸우레이도 등이 있다.

"디알킬우레이도알킬"은 라디칼 -(알킬렌)-NRCONR'R" (여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R' 및 R"는 독립적으로 알킬이다)를 나타내며, 이의 예로는 디메틸우레이도메틸 등이 있다.

"구아니디노알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 -NRC(NRR')NRR' (여기서, R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬 또는 -COR^a이고, 여기서 R^a는 알킬이다)로 치환된, 1개 내지 6개의 탄소 원자로 된 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자로 된 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 나타내며, 이의 예로는 구아니디노메틸, N'-메틸아미노에틸, 2-(N', N', N", N"-테트라메틸-구아니디노)-에틸 등이 있다.

"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타내며, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.

"할로알킬"은 상이한 할로겐으로 치환된 알킬을 포함하여, 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1개 내지 3개의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소로 치환된 알킬을 나타내며, 이의 예로는 -CH₂Cl, -CF₃, -CHF₂ 등이 있다.

"할로알콕시"는 라디칼 -OR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 할로알킬이다)을 나타내며, 이의 예로는 -OCH₂Cl, -OCF₃, -OCHF₂ 등이 있다.

"히드록시알킬"은 1개 내지 5개의 히드록시기로 치환된, 1개 내지 6개의 탄소 원자로 된 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자로 된 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 나타내며, 단 2개의 히드록시기가 존재하는 경우, 이들은 동시에 동일한 탄소 원자 상에 위치하지 않는다. 이의 대표예로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필, 바람직하게는 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필 및 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸이 있다.

"히드록시알콕시"는 라디칼 -OR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 히드록시알킬이다)을 나타내며, 이의 예로는 2-히드록시에틸옥시, 3-히드록시프로필옥시 등이 있다.

"히드록시알콕시알킬아미노카르보닐"은 라디칼 -CONH-(알킬렌)-O-(알킬렌)OH (여기서, 알킬렌은 상기에서 정의된 바와 같다)를 나타내며, 이의 예로는 -CONH-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂OH 등이 있다.

"헤테로시클로알킬"은 하나 또는 두 개의 고리 원자가 N, O 또는 S(O)n (여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)으로부터 선택된 헤테로원자이며 나머지 고리 원자는 C인, 3개 내지 8개의 고리 원자로 된 포화 또는 불포화 1가 시클릭 기를 나타낸다. 헤테로시클로알킬 고리는, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 3,5,6-트리히드록시-2-히드록시메틸-테트라히드로피란-3-일, 4,5-디히드록시-2-히드록시메틸-6-(4,5,6-트리히드록시-2-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3-일옥시)-테트라히드로-피란-3-일, 헤테로아르알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 구아니디노알킬, 할로, 시아노, 카르복시, -COOR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다), 또는 -CONR^aR^b (여기서, R^a 및 R^b는 독립적으로 수소 또는 알킬이다), 또는 이들의 보호된 유도체로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로시클로알킬에는 이들에 한정되는 것은 아니나, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, 테트라히드로피라닐, 및 티오모르폴리노가 있다.

"헤테로시클로알킬카르보닐"은 라디칼 -COR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬이다)을 나타낸다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로시클로알킬카르보닐에는 이들에 한정되는 것은 아니나, 1-피롤리디노카르보닐, 1-피페리디노카르보닐, 4-모르폴리노카르보닐, 1-피페라지노카르보닐, 2-테트라히드로피라닐카르보닐 및 4-티오모르폴리노카르보닐 및 이들의 유도체가 있다.

"헤테로시클로알킬카르보닐알킬"은 라디칼 -(알킬렌)-COR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬이다)을 나타낸다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로시클로알킬카르보닐알킬에는 이들에 한정되는 것은 아니나, 1-피롤리디노카르보닐메틸, 1-피페리디노카르보닐메틸, 4-모르폴리노카르보닐에틸, 1-피페라지노카르보닐메틸 및 이들의 유도체가 있다.

"헤테로시클로알킬알킬"은 라디칼 -(알킬렌)-R (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬이다)을 나타낸다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로시클로알킬알킬에는 이들에 한정되는 것은 아니나, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 2-모프롤린-1-일에틸, 피페라진-1-일에틸, 및 이들의 유도체가 있다.

"헤테로시클로알킬알킬아미노카르보닐"은 라디칼 -CONH-(알킬렌)-R (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬이다)을 나타낸다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로시클로알킬알킬아미노-카르보닐에는 이들에 한정되는 것은 아니나, 1-피롤리디노에틸-아미노카르보닐, 1-피페리디노에틸-아미노카르보닐, 4-모르폴리노에틸카르보닐, 1-피페라지노에틸아미노카르보닐, 및 4-티오모르폴리노프로필아미노카르보닐 등이 있다.

"헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 5개 내지 10개의 고리 원자 및 나머지 고리 원자가 C인 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 라디칼을 나타낸다. 이러한 헤테로아릴 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 구아니디노알킬, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬 또는 디알킬아미노, 히드록시, 카르복시, 또는 -COOR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로아릴에는 이들에 한정되는 것은 아니나, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 피라진, 피리미딘, 피라디진, 옥사졸, 이속사졸릴, 벤즈옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조피라닐, 및 티아졸릴이 있다.

"헤테로아릴설포닐"은 라디칼 -SO₂R (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기이다)을 나타내며, 이의 예로는 피리딜설포닐, 푸라닐설포닐 등이 있다.

"헤테로아르알킬"은 라디칼 -(알킬렌)-R (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기이다)을 나타내며, 이의 예로는 피리딜메틸, 푸라닐메틸, 인돌릴메틸, 피리미디닐메틸 등이 있다.

"헤테로시클로아미노"는 하나 또는 두 개의 고리 원자가 N, O 또는 S(O)n (여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)으로부터 선택된 헤테로원자이며 나머지 고리 원자가 C인, 3개 내지 8개의 고리 원자로 된 포화 또는 불포화 1가 시클릭 기를 나타내며, 단 상기한 헤테로원자 중 하나 이상은 질소이고, 하나 또는 두 개의 탄소 원자는 카르보닐기로 임의로 대체된다. 이 헤테로시클로아미노 고리는, 알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 구아니디노알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 할로알킬, 할로, 시아노, 카르복시, 또는 -CONR^aR^b (여기서, R^a 및 R^b는 독립적으로 수소 또는 알킬이다), 또는 -COOR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로시클로아미노에는 이들에 한정되는 것은 아니나, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 및 티오모르폴리노, 및 이들의 유도체가 있다.

"히드록시카르밤이미도일"은 라디칼 -C(=NH)NHOH 또는 -C(=NOH)NH₂를 나타낸다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 전구약물은, 이 전구약물이 포유동물 피검체에 투여되는 경우, 화학식 (I)의 활성 성분을 방출할 수 있는, 공유결합된 담체를 나타낸다. 활성 성분의 방출은 생체내에서 일어난다. 전구약물은 당업자에게 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기술은 주어진 화합물에서 적절한 작용기를 전반적으로 변형시킨다. 그러나, 변형된 이러한 작용기는 일반적인 조작 또는 생체내에서 원래 작용기를 재생시킨다. 화학식 (I)의 화합물의 전구약물은, 히드록시, 카르밤이미도일, 구아니디노, 아미노, 카르복실, 또는 이와 유사한 기가 변형된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예에는 이들에 한정되는 것은 아니나, 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 화학식 (I)의 화합물에서의 히드록시기의 카르바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐) 등이 있다. 화학식 (I)의 화합물의 전구약물은 또한 본 발명의 범주 내에 있다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 유도체 및 보호된 유도체를 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물이 산화가능한 질소 원자를 함유하는 경우에 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물이 피리딘, 아미노, 알킬아미노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노 또는 디알킬아미노 기를 함유하는 경우에), 이 질소 원자는 당업자에게 공지된 방법으로 N-옥사이드로 전환될 수 있다.

또한, 화학식 (I)의 화합물이 히드록시, 카르복시, 카르보닐, 티올 또는 질소 원자를 함유하는 임의의 기와 같은 기를 함유하는 경우에, 이들 기는 적합한 보호기로 보호될 수 있다. 적합한 보호기의 포괄적 리스트는 그 내용이 본원에 참조로 포함된 문헌 (T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1999)에서 확인할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되면서 모 화합물의 목적하는 약리 활성을 지닌 염을 의미한다. 이러한 염은, 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나, 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메틸설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등에 의해 형성된 산 부가염, 또는 모 화합물 내에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 알루미늄 이온으로 대체되거나, 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등으로 배위되는 경우에 형성된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 비독성임이 이해된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염에 대한 추가 정보는, 그 내용이 본원에 참고로 포함된 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985)에서 확인할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 광학적으로 활성 형태를, 예컨대 물질의 분할에 의해 제조하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 올레핀, C=C 이중 결합 등의 다수의 기하 이성질체는 본원에 기술된 화합물 내에 존재할 수 있으며, 그러한 모든 안정한 이성질체가 본원에서 고찰된다. 본원의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기술되어 있고, 이들은 이성질체의 혼합물로서, 또는 개별적인 이성질체 형태로서 분리될 수 있다. 특정의 입체화학성 또는 이성질체 형태가 구체적으로 언급되지 않는 한, 일정 구조 (화학식 (I)의 화합물을 나타내는)의 모든 키랄, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미 형태, 및 모든 기하 이성질체 형태가 의도된다.

화학식 (I)의 특정 화합물은 호변이성질체 평형으로 존재한다. 화학식 (I)의 화합물은, 하나의 가능한 호변이성질체로서 본원에서 명명되거나, 예시되거나, 기술되어 있는 호변이성질체로서 존재한다. 그러나, 모든 가능한 호변이성질체가 그러한 명칭, 예시 및 설명에 의해 포함되며, 본 발명의 범주 내에 포함된다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물에서, 기 -C(=NR¹³)NH₂는 -C(=NH)NHR¹³ 기로 호변이성질체화될 수 있다. 또한, 본원에 사용된 용어 알킬은 단지 일부 예만이 예시되었다 하더라도, 상기한 알킬 기의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 또한, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬과 같은 시클릭 기가 치환되는 경우, 이들은 단지 일부 예만이 예시되어 있다 하더라도 모든 가능한 위치 이성질체를 포함한다.

용액의 pH에 따라 달라지긴 하나 아민 부분과 같은 염기성 부분과, 카르복실산 부분과 같은 산성 부분을 함유하는 특정 화합물은, 아민이 양성자화되어 암모늄 이온을 형성하고 카르복실산이 탈양성자화되어 카르복실레이트 이온을 형성하는 쯔비터이온으로서, 또는 유리 아민 및 유리 카르복실산으로서 존재할 수 있다. 그러한 모든 쯔비터이온이 본 발명에 포함된다.

"옥소헤테로시클로알킬"은 하나 또는 두 개의 고리 원자가 N, O 또는 S(O)n (여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)으로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 C인, 3개 내지 8개의 고리 원자로 된 포화 또는 불포화 (단 방향족은 아님) 1가 시클릭 기를 나타내며, 여기서 탄소 원자의 하나 또는 두 개는 옥소 (C=O) 기로 치환된다. 옥소헤테로시클로알킬 고리는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 할로알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 구아니디노알킬, 알콕시, 시아노, 카르복시, 또는 -COOR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로시클로알킬에는 이들에 한정되는 것은 아니나, 2 또는 3-옥소피롤리딘-1-일, 2-, 3-, 또는 4-옥소피페리디노, 3-옥소모르폴리노, 2-옥소-피페라지노, 2-옥소테트라히드로피라닐, 3-옥소티오모르폴리노, 2-이미다졸리돈, 및 이들의 유도체가 있다.

"옥소헤테로시클로알킬알킬"은 라디칼 -(알킬렌)-R (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 옥소헤테로시클로알킬알킬 기이다)을 나타낸다. 더욱 구체적으로, 용어 옥소헤테로시클로알킬알킬에는 이들에 한정되는 것은 아니나, 2- 또는 3-옥소피롤리딘-1-일-(메틸, 에틸 또는 프로필), 2-, 3-, 또는 4-옥소피페리딘-1-일-(메틸, 에틸 또는 프로필), 3-옥소모르폴린-4-일-(메틸, 에틸, 또는 프로필), 2-옥소피페라진-1-일-(메틸, 에틸 또는 프로필), 2-옥소테트라히드로-피란-3-일-(메틸, 에틸 또는 프로필), 3-옥소티오모르폴린-4-일-(메틸, 에틸 또는 프로필), 2-이미다졸리돈-1-일-(메틸, 에틸 또는 프로필), 및 이들의 유도체가 있다.

"임의적" 또는 "임의로"는 후속하여 기술된 사건 또는 상황이 반드시 일어나지 않을 수 있음을 의미하며, 여기에는 어떠한 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않는 경우가 포함된다. 예를 들어, "알킬기로 임의로 일치환 또는 이치환되는 헤테로시클로알킬기"는 알킬이 반드시 존재할 필요는 없으며, 여기에는 헤테로시클로알킬 기가 알킬기로 일치환 또는 이치환되는 상황과, 헤테로시클로알킬기가 알킬기로 치환되지 않은 상황이 모두 포함된다.

"약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로 또는 다르게도 부적절하지 않은, 약제 조성물을 제조하는 데 유용한 담체 또는 부형제를 의미하며, 여기에는 가축 및 사람의 약제학적 용도에 대해 허용되는 담체 또는 부형제가 포함된다. 본원의 명세서 및 특허청구범위에 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체/부형제"는 하나, 및 하나 초과의 그러한 부형제 모두를 포함한다.

질병을 "치료하는" 또는 질병의 "치료"에는 하기 개념들이 포함된다:

(1) 질병의 예방, 즉 질병의 임상적 증상들이, 질병에 노출되거나 이러한 질병에 걸리기 쉬울 수는 있으나 질병의 증상들을 아직은 경험하거나 나타내지 않는 포유동물에게서 진행하지 않도록 하는 것;

(2) 질병의 억제, 즉 질병 또는 이의 임상적 증상들의 진행을 저지하거나 감소시키는 것; 또는

(3) 질병의 완화, 즉 질병 또는 이의 임상적 증상들을 퇴행시키는 것.

"치료학적 유효량"은, 화학식 (I)의 화합물을 질병을 치료하기 위해 포유동물에게 투여하는 경우 이 화합물이 질병을 치료하기에 충분한 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 질병 및 이의 중증도, 및 치료할 포유동물의 나이, 체중 등에 따라 달라질 것이다.

"티오우레이도"는 라디칼 -NRC(S)NR'R" (여기서, R, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이다)를 나타낸다.

"티오우레이도알킬"은 라디칼 -(알킬렌)-NRC(S)NR'R" (여기서, 알킬렌은 상기 정의된 바와 같다)를 나타낸다. 이의 대표 예에는 이들에 한정되는 것은 아니나, 티오우레이도메틸, 티오우레이도에틸 등이 있다.

"우레이도"는 라디칼 -NHCONH₂를 나타낸다.

"우레이도알킬"은 라디칼 -(알킬렌)-NHCONH₂ (여기서, 알킬렌은 상기 정의된 바와 같다)를 나타낸다. 이의 대표 예로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 우레이도메틸, 우레이도에틸 등이 있다.

R¹, R² 및 R^y가 수소이고; X¹이 -N-이고, X², X³ 및 X⁴가 탄소인 본 발명의 대표 화합물은 하기 표 1에 기재되어 있다.

표 1

바람직한 구체예

본 발명의 가장 광범위한 정의가 본 발명의 개요에 설명되어 있으나, 특정의 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다. 예를 들어,

(I) 하나의 바람직한 군의 화합물은 하기 화학식 (Ia)로 표시된다:

상기 식에서, R³, R¹³ 및 R^z는 본 발명의 개요 부분에서 정의된 바와 같다.

상기 화학식 (Ia)의 화합물의 군에서, R³이 디카르복시알킬아미노카르보닐알킬, 바람직하게는 -CH₂CONHR 또는 -C(CH₃)₂CONHR (여기서, R은 디카르복시알킬이다), 더욱 바람직하게는 1,2-디카르복시에틸 또는 1,3-디카르복시프로프-2-일, 더욱 더 바람직하게는 (R)-1,2-디카르복시에틸 또는 (S)-1,2-디카르복시에틸인 화합물의 군이 바람직하다.

상기한 바람직한 군 및 그 내에 포함된 더욱 바람직한 군에서, 더욱 더 바람직한 군의 화합물은,

R^z가 할로, 히드록시알킬, 알킬설포닐아미노, 알킬설포닐아미노알킬, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 헤테로시클로알킬카르보닐알킬, 옥소헤테로시클로알킬, 카르복시알킬, 옥소헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아르알킬, 우레이도, 알킬우레이도, 디알킬우레이도, 우레이도알킬, 알킬우레이도알킬, 디알킬우레이도알킬, 티오우레이도, 티오우레이도알킬, -COR¹² (여기서, R¹²는 알킬, 히드록시알킬 또는 할로알킬이다), -(알킬렌)-COR¹² (여기서, R¹²는 알킬 또는 할로알킬이다), -CONR¹⁴R¹⁵ (여기서, R¹⁴는 수소 또는 알킬이고, R¹⁵는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다), -(알킬렌)-CONR¹⁶R¹⁷ (여기서, R¹⁶은 수소 또는 알킬이고, R¹⁷은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다), -NR¹⁸R¹⁹ (여기서, R¹⁸은 수소 또는 알킬이고, R¹⁹는 수소, 알킬, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다), -(알킬렌)-NR²⁰R²¹ (여기서, R²⁰은 수소 또는 알킬이고, R²¹은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다), -SO₂NR²²R²³ (여기서, R²² 및 R²³은 독립적으로 알킬이다), -NR²⁶SO₂NR²⁷R²⁸ (여기서, R²⁶ 및 R²⁷은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, R²⁸은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이거나, R²⁷ 및 R²⁸은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 헤테로시클로아미노를 형성한다), 또는 (알킬렌)-NR²⁹SO₂NR³⁰R³¹ (여기서, R²⁹ 및 R³⁰은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, R³¹은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이거나, R³⁰ 및 R³¹은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 헤테로시클로아미노를 형성한다)인 화합물, 또는 이의 쯔비터이온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

바람직하게는, R^z는 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노알킬, 할로, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 헤테로시클로알킬카르보닐알킬, 우레이도, 우레이도알킬, 알킬우레이도알킬, 디알킬우레이도알킬, -CONR¹⁴R¹⁵ (여기서, R¹⁴는 수소 또는 알킬이고, R¹⁵는 수소 또는 알킬이다), -(알킬렌)-CONR¹⁶R¹⁷ (여기서, R¹⁶은 수소 또는 알킬이고, R¹⁷은 수소, 알킬 또는 히드록시알킬이다), 또는 -(알킬렌)-NR²⁰R²¹ (여기서, R²⁰은 수소 또는 알킬이고, R²¹은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 또는 아실이다)이다.

더욱 바람직하게는, R^z는 플루오로, 아미노설포닐, 우레이도메틸, 3차-부틸우레이도메틸, 3,3-디메틸우레이도메틸, 아미노메틸, 피페라진-1-일카르보닐-메틸, 카르복시메틸, 히드록시메틸카르보닐아미노메틸, 아미노카르보닐, 아세틸아미노메틸, 아미노카르보닐메틸, 메틸아미노카르보닐메틸, 디메틸아미노카르보닐메틸, 2-히드록시에틸아미노카르보닐메틸, 모르폴린-4-일-카르보닐메틸, 메톡시카르보닐아미노메틸, R 또는 S, 또는 RS-1-히드록시에틸카르보닐-아미노메틸, 히드록시메틸, 또는 메틸설포닐아미노메틸이다.

상기한 바람직한 군 및 이 내에 함유된 더욱 바람직한 군 및 더욱더 바람직한 군의 화합물에서, 특히 바람직한 군의 화합물은,

R¹³이 수소, 히드록시, 메톡시, 또는 에톡시카르보닐, 더욱 바람직하게는 수소인 화합물이다.

가장 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ib) 또는 (Ic)로 표시되는 화합물, 또는 이의 쯔비터이온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

(II) 화학식 (I)의 화합물의 또 다른 바람직한 군은,

부분이, 3'-아세틸페닐, 3'-히드록시페닐, 2'-히드록시페닐, 3'-아미노카르보닐페닐, 3'-시아노페닐, 5'-플루오로-2'-히드록시페닐, 5'-클로로-2'-히드록시페닐, 2'-히드록시-메틸페닐, 2'-히드록시페닐, 5'-카르복시-2'-히드록시페닐, 2',5'-디히드록시페닐, 5'-시아노-2'-메톡시페닐, 5'-아미노카르보닐-2'-메톡시페닐, 2',6'-디히드록시페닐, 2'-히드록시-5'-니트로페닐, 2'-시아노페닐, 3'-히드록시메틸페닐, 5'-시아노-2'-히드록시-페닐, 5'-아미노카르보닐-2'-히드록시페닐, 2',6'-디히드록시페닐, 5'-아미노메틸-2'-히드록시페닐, 2'-히드록시-5'-우레이도메틸페닐, 2'-히드록시-5'-이미다졸-2-일페닐, 5'-아미노-2'-히드록시페닐, 2'-히드록시-5'-우레이도페닐, 2'-히드록시-5'-(2-모르폴린-4-일에틸)아미노카르보닐-페닐, 3'-브로모-2'-히드록시-5'-히드록시메틸페닐, 5'-(2-시아노에틸)-2'-히드록시페닐, 3'-브로모-5'-카르복시메틸-2'-히드록시페닐, 5'-(2-카르복시에틸)-2'-히드록시페닐, 5'-아미노카르보닐메틸-2'-히드록시페닐, 3',5'-디클로로-2'-히드록시페닐, 2'-히드록시-5'-[2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노카르보닐]페닐, 5'-디메틸아미노설포닐아미노-2'-히드록시-페닐, 3'-브로모-5'-클로로-2'-히드록시-페닐, 2'-히드록시-5'-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)페닐, 2'-히드록시-5'-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 5'-카르밤이미도일-2'-히드록시페닐, 5'-(2-디메틸아미노에틸아미노카르보닐)-2'-히드록시페닐, 또는 5'-아미노카르보닐-2'-히드록시페닐인 화합물이다. 바람직하게는, 상기 부분은 2'-히드록시페닐, 5'-플루오로-2'-히드록시페닐, 5'-클로로-2'-히드록시페닐, 2'-히드록시메틸페닐, 2'-히드록시페닐, 5'-카르복시-2'-히드록시-페닐, 2',5'-디히드록시페닐, 2',6'-디히드록시-페닐, 2'-히드록시-5'-니트로페닐, 5'-시아노-2'-히드록시페닐, 5'-아미노카르보닐-2'-히드록시페닐, 2',6'-디히드록시페닐, 5'-아미노메틸-2'-히드록시페닐, 2'-히드록시-5'-우레이도메틸페닐, 2'-히드록시-5'-이미다졸-2-일페닐, 5'-아미노-2'-히드록시페닐, 2'-히드록시-5'-우레이도페닐, 2'-히드록시-5'-(2-모르폴린-4-일에틸)아미노카르보닐-페닐, 3'-브로모-2'-히드록시-5'-히드록시메틸페닐, 5'-(2-시아노에틸)-2'-히드록시페닐, 3'-브로모-5'-카르복시메틸-2'-히드록시페닐, 5'-(2-카르복시에틸)-2'-히드록시페닐, 5'-아미노카르보닐메틸-2'-히드록시페닐, 3',5'-디클로로-2'-히드록시페닐, 2'-히드록시-5'-[2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노카르보닐]페닐, 5'-디메틸아미노설포닐아미노-2'-히드록시-페닐, 3'-브로모-5'-클로로-2'-히드록시페닐, 2'-히드록시-5'-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)페닐, 2'-히드록시-5'-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 5'-카르밤이미도일-2'-히드록시페닐, 5'-메틸아미노카르보닐메틸-2'-히드록시페닐, 5'-(2-디메틸아미노에틸아미노카르보닐)-2'-히드록시페닐, 또는 5'-아미노카르보닐-2'-히드록시페닐이다. 더욱 바람직하게는, 상기 부분이 2',6'-디히드록시페닐, 5'-플루오로-2'-히드록시페닐, 3'-아미노설포닐페닐, 5'-아미노카르보닐-2'-히드록시페닐, 5'-아미노카르보닐메틸-2'-히드록시페닐, 5'-메틸아미노카르보닐메틸-2'-히드록시페닐, 5'-히드록시메틸-2'-히드록시페닐, 5'-아세틸아미노메틸-2'-히드록시페닐, 2'-히드록시-5'-우레이도페닐, 2'-히드록시-5'-우레이도메틸페닐, 2'-히드록시-5'-N-메틸우레이도메틸-페닐, 2'-히드록시-5'-N,N-디메틸우레이도메틸페닐, 또는 5'-메틸설포닐아미노-2'-히드록시페닐이다.

이러한 군의 화합물에서, 더욱 바람직한 군의 화합물은, R¹ 및 R²가 수소이고, X¹이 질소이고, X² 내지 X⁴가 탄소이며, R³이 디카르복시아미노카르보닐알킬, 바람직하게는 -CH₂CONHR 또는 -C(CH₃)₂CONHR (여기서, R은 1,2-디카르복시에틸 또는 1,3-디카르복시프로프-2-일이다), 더욱 바람직하게는 (R)-1,2-디카르복시에틸인 화합물이다.

(III) 화학식 (I)의 화합물의 또 다른 바람직한 군은,

부분이 화학식

의 기인 화합물이며,

상기 화학식에서, R^z는 플루오로, 아미노설포닐, 우레이도메틸, -CH₂NHCONCH₃-, -CH₂NHCONHC(CH₃)₃, N,N-디메틸우레이도메틸, 아미노메틸, 피페라진-1-일카르보닐메틸, 카르복시메틸, -CH₂NHCOCH₂OH, 아미노카르보닐, 아세틸아미노메틸, 아미노카르보닐메틸, 메틸아미노카르보닐메틸, 디메틸아미노카르보닐메틸, 2-히드록시에틸아미노카르보닐메틸, 모르폴린-4-일카르보닐메틸, 메톡시카르보닐아미노메틸, 히드록시메틸, 또는 메틸설포닐아미노메틸이다.

상술된 바람직한 구체예에 대한 참고사항에는 달리 언급되지 않는 한 구체적이고 바람직한 기의 모든 조합이 포함된다.

일반적인 합성 방법

본 발명의 화합물은 하기된 반응 도식에 설명된 방법으로 제조될 수 있다.

이들 화합물을 제조하는 데 사용된 출발물질 및 시약은 알드리히 케미컬 코프. (Aldrich Chemical Co.: Milwaukee, Wis), 바켐 (Bachem: Torrance, Calif.), 또는 시그마 (Sigma: St. Louis, Mo.)와 같은 상업적 공급처로부터 입수가능하거나, 하기한 문헌들에 기재된 방법에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다 [참조: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]. 이러한 방법들은, 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법의 예시에 불과하며, 상기한 방법들에 대해 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 다양한 변형은 상기 문헌에 개시된 내용을 참고로 당업자에게 제안될 것이다.

반응의 출발물질 및 중간체는 분리될 수 있으며, 이는 필요에 따라, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는 통상적인 기술을 이용하여 정제될 수 있다. 그러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 사용하여 특성화될 수 있다.

달리 언급되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 대기압 하 약 -78℃ 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 및 가장 바람직하게는 약 실온 (또는 주변 온도), 예를 들어 약 20℃의 온도에서 수행된다.

X¹이 -N-이고, R¹³이 수소이며, R³이 디카르복시알킬아미노카르보닐알킬이며, X², X³, X⁴, R¹, R², R^x, R^y 및 R^z가 상기한 본 발명의 개요 부분에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응 도식 I에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다:

반응 도식 I

화학식 (1)의 페놀 유도체 (여기서, R은 수소 또는 히드록시 보호기, 바람직하게는 히드록시이고, R'는 알킬이다)를 포르밀화시키면 화학식 (2)의 화합물이 수득된다. 상기한 포르밀화 반응은 염화마그네슘 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 등의 존재하 및 아세토니트릴 등과 같은 적합한 유기 용매 중에서 수행된다. N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드 등과 같은 적합한 할로겐화제를 사용하여 그리고 디메틸포름아미드 등과 같은 적합한 유기 용매 중에서 화학식 (2)의 화합물을 할로겐화시키면, X가 할로인 화학식 (3)의 화합물이 수득된다.

화학식 (1)의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 이들은 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 4-히드록시페닐-아세테이트는 상업적으로 입수가능하다.

화학식 (3)의 화합물 (여기서, R은 수소이다)에서의 히드록시기를 적합한 히드록시 보호기, 예컨대 알킬, 메톡시에톡시메틸, 벤질 등으로 보호하면, 화학식 (4)의 화합물이 수득된다. 다른 적합한 히드록시 보호기의 포괄적인 리스트는, 그 내용이 본원에 참조로 포함된 문헌 (T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1999)에서 확인할 수 있다. 바람직한 히드록시 보호기는 2-메톡시에톡시메틸 및 벤질이다. 이 반응은 전형적으로 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기의 존재하 및 디클로로로메탄, 사염화탄소, 클로로포름 등과 같은 할로겐화된 유기 용매 중에서 수행된다.

화학식 (5)의 화합물을, R^x, R^y 및 R^z가 상기한 본 발명의 개요 부분에서 정의된 바와 같은 화학식 (5)의 붕산 화합물 또는 이의 보호된 유도체로 처리하면, 화학식 (6)의 비페닐 화합물이 수득된다. 이 반응은 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에서 그리고 적합한 유기 용매, 예컨대 톨루엔 또는 디메톡시에탄, 및 염기, 예컨대 탄산나트륨 수용액, 탄산칼륨 수용액 등 중에서 수행된다. 대안적으로, 이 반응은 PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ 착물 및 디이소프로필아민의 존재하에서 그리고 테트라히드로푸란 등과 같은 적합한 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 화학식 (5)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 이들은 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 5-플루오로-2-메톡시붕산은 상업적으로 입수가능하다. 또한, 화학식 Ph-(R^x, R^y, R^z)X (여기서, X는 할로이며, R^x, R^y 및 R^z는 상기한 본 발명의 개요 부분에서 정의된 바와 같다)의 할로겐화된 벤젠을, 유기 금속 시약, 예컨대 n-부틸 리튬으로 처리하여 유기 금속종을 형성시킨 후에, 이것을 트리메틸보레이트로 처리하여 상응하는 붕산을 수득함으로써 그 밖의 것들을 제조할 수 있다. 화학식 Ph-(R^x, R^y, R^z)X의 할로겐화된 벤젠은 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 2-브로모-4-플루오로페놀은 상업적으로 입수가능하다. 1-(3-브로모-4-메톡시에톡시메톡시벤질)-3-3차-부틸 우레아는, 디이소프로필아민 등과 같은 염기의 존재하에서 3-브로모-4-히드록시벤조니트릴을 메톡시에톡시메틸 클로라이드로 처리한 후에, 생성되는 3-브로모-4-메틸에톡시메톡시벤조니트릴을 디보란과 같은 적합한 환원제를 사용하여 3-브로모-4-메톡시에톡시메톡시벤질아민으로 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 그런 다음, 3-브로모-4-메틸에톡시벤질아민을 3차-부틸이소시아네이트로 처리하면, 목적하는 화합물이 수득된다. 1-(3-브로모-4-메톡시에톡시메톡시벤질)-3-3차-부틸 우레아는, 산성의 가수분해 반응 조건 하에서 3차-부틸 기를 제거함으로써 1-(3-브로모-4-메톡시에톡시메톡시벤질)우레아로 전환될 수 있다.

화학식 (6)의 화합물을 적합한 산화제, 예컨대 벤조퀴논, 공기에 의한 산화, 또는 FeCl₃ 및 O₂의 존재하에서 그리고 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 등 중에서 화학식 (7)의 1,2-디아미노 화합물로 축합시키면 화학식 (8)의 화합물이 수득되고, 염기성 가수분해 반응 조건 하에서 상기 화합물 (8)로부터 R' 기를 제거하면 화학식 (9)의 화합물이 수득된다. 대안적으로, 상기 반응은 이소프로판올과 같은 알코올 용매 중에서 그리고 산소의 존재하에서 나트륨 메타비설파이트의 수용액을 사용하여 수행된다.

화학식 (9)의 화합물을 디카르복시 보호된 디카르복시알킬아미노와 반응시키면 화학식 (I)의 디카르복시 보호된 화합물이 수득되며, 이 화합물로부터 디카르복시 보호기를 제거하면, X¹이 -N-인 화학식 (I)의 화합물이 수득된다. 이 아미노화 반응은 적합한 커플링제, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP^®), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 또는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)의 존재하에서, 임의로 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT)의 존재하에서, 그리고 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재하에서 반응시킴으로써 수행된다. 상기 반응은 전형적으로 20 내지 30℃, 바람직하게는 약 25℃에서 수행되며, 반응 완료를 위해서는 2 내지 24시간이 필요하다. 적합한 반응 용매는 불활성 유기 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등이다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하는 기타 방법은 휴, 후이용 (Hu, Huiyong) 등의 미국 특허 출원 공보 번호 2003/0114457 A1호 (공개일: 2003년 6월 19일)에 개시되어 있으며, 상기 출원서의 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.

X¹이 -CH-이고, R¹³이 수소이며, R³이 디카르복시알킬아미노카르보닐알킬이고, X², X³, X⁴, R¹, R², R^x, R^y 및 R^z가 상기한 본 발명의 개요 부분에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응 도식 II에 기술된 바대로 제조될 수 있다:

반응 도식 II

화학식 (7)의 화합물에서의 히드록시 기를 적합한 히드록시 보호기로 보호하면, 화학식 (11)의 화합물이 수득된다. 적합한 히드록시 보호기의 포괄적인 리스트는, 그 내용이 본원에 참조로 포함된 문헌 (T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1999)에서 확인할 수 있다. 바람직한 히드록시 보호기는 2-메톡시에톡시메틸이다. 이 반응은 전형적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에서 그리고 디클로로메탄, 사염화탄소, 클로로포름 등과 같은 할로겐화된 유기 용매 중에서 수행된다.

문헌 (Muller, S.; Liepold, B.; Roth G. J.; Bestmann H. J. Synlett 1996, 6, 521-522)에 기술된 변형 과정을 이용하여 화학식 (11)의 화합물을 에티닐화시키면 화학식 (12)의 에티닐비페닐 화합물이 수득된다.

화학식 (12)의 화합물을, 문헌 (Sakamoto, T; Kondo, Y.; Iwashita, S.; Nagano, T.; Yamanaka, H. Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 1305)에 기술된 반응 조건을 이용하여, PG¹이 적합한 질소 보호기, 예컨대 메틸설포닐, 3차-부톡시카르보닐, 트리플루오로아세틸 등이며, X가 할로인 화학식 (13)의 시아노 화합물과 반응시키면, 화학식 (14)의 5-시아노-2-비페닐-3-일인돌 화합물 (여기서, X¹, X², X³ 및 X⁴는 탄소이며, PG¹은 수소가 아니다)이 수득된다. 화학식 (14)의 화합물에서의 아미노기를 탈보호시키면, 화학식 (15)의 5-시아노-2-(비페닐-3-일)-1H-인돌 화합물이 수득된다. 탈보호 단계에 사용된 반응 조건은 질소 보호기의 성질에 따라 달라진다. 예를 들어, 보호기가 메틸설포닐이면, 이것은 염기성 가수분해 반응 조건 하에서 제거된다. 적합한 염기는 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등이다. 상기 반응은 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올성 용매 중에서 수행된다. 보호기가 3차-부톡시카르보닐인 경우에 이것은 산성 가수분해 반응 조건 하에서 제거된다. 화학식 (13)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 이들은 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

그런 다음, 화학식 (15)의 화합물에서의 히드록시 보호기를 제거하면 5-시아노-2-(2-히드록시비페닐-3-일)-1H-인돌 (16)이 수득된다. 탈보호 반응에 사용된 반응 조건은 히드록시 보호기의 성질에 따라 달라진다. 예를 들어, 보호기가 2-메톡시에톡시메틸이면, 이것은 상기 화합물 (16)을 적합한 알코올성 용매 중에서의 비수성 반응 조건 하에서 산으로 처리함으로써 제거된다.

이후, 화합물 (16)에서의 시아노기는, 먼저 화합물 (16)을 메탄올, 에탄올 등과 같은 무수 알코올성 용매 중에서 염화수소 기체로 처리한 다음, 생성되는 (5-메톡시카본이미돌릴)-2-(2-히드록시비페닐-3-일)-1H-인돌 (17)을 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올성 용매 중에서 무기 염기, 예컨대 탄산암모늄 등으로 처리하거나 과량의 암모니아로 처리하여 화학식 (18)의 (5-카르밤이미돌릴)-2-(2-히드록시비페닐-3-일)-1H-인돌을 수득한 다음, 이것을 상기 반응 도식 I에 기술된 화학식 (I)의 화합물로 전환시킴으로써, 카르밤이미도일 기로 전환된다.

화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 그 밖의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, R^x가 알콕시인 화학식 (I)의 화합물은 브롬화수소산 등과 같은 적합한 탈알킬화제에 의해 알콕시기의 가수분해에 의해, R^x가 히드록시인 화학식 (I)의 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. R^z가 시아노인 화학식 (I)의 화합물은, 가수분해 반응 조건 하에서 R^z가 아미노카르보닐인 화학식 (I)의 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 상기 시아노기는 또한 아미노메틸기로 환원될 수 있으며, 이후 이것을 이소시아네이트 또는 티오시아네이트로 처리하여, R^z가 각각 우레이도메틸 또는 티오우레이도메틸인 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 수득할 수 있다. R¹³이 수소인 화학식 (I)의 화합물은, 이것을 당업자에게 공지된 조건 하에서 히드록실아민 또는 알콕시아민과 반응시킴으로써, R¹³이 히드록시 또는 알콕시인 화학식 (I)의 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.

유용성

본 발명의 화합물은 VIIa, IXa, Xa 및 XIa 인자, 특히 VIIa 인자를 억제하기 때문에, 이는 포유동물에서의 혈전색전 질환의 치료 또는 예방을 위한 항응고제로서 유용하게 사용된다.

언급될 수 있는 구체적인 질환 상태에는, 정맥 혈전증 (예를 들어, DVT) 및 폐 색전증, 동맥 혈전증 (예를 들어, 심근 경색, 불안정성 앙기나, 혈전증에 기초한 뇌졸중 및 말초 동맥 혈전증에서), 및 대개 심방세동 동안 심방으로부터 또는 전층 심근경색 후에 좌심실로부터 비롯되거나, 또는 울혈성 심부전으로부터 야기되는 전신 색전증의 치료적 및/또는 예방적 치료; 혈전증, 경피 경혈관 확장술 (PTA) 및 심장동맥 바이패스 수술 후의 재폐색 (예, 혈전증)의 예방; 일반적으로 미세수술 및 혈관 수술 후의 재혈전증의 예방이 포함된다.

추가적 용도에는, 박테리아, 다발성 외상, 중독, 또는 임의의 기타 메커니즘에 의해 야기된 파종 혈관내 응고의 치료적 및/또는 예방적 치료; 혈액이 신체 내에서 이물성 표면, 예컨대 혈관 이식물, 혈관 스텐트, 혈관 카테터, 기계적 및 생물학적 보철 밸브 또는 임의의 기타 의학적 장치와 접촉하는 경우의 항응고제 처리; 및 혈액이 예컨대 심장-폐 장치를 이용한 심장혈관 수술 동안 또는 헤모다이알리시스(haemodialysis) 중에 신체 밖에서 의학적 장치와 접촉하는 경우의 항응고제 처리; 특발성 및 성인 호흡곤란 증후군, 방사선 또는 화학요법을 사용한 치료 후의 폐 섬유증, 패혈 쇼크, 패혈증, 부종을 포함하나 이에 한정되는 않은 염증 반응, 심장 동맥 질환 및 죽상경화판의 형성과 같은 급성 또는 만성 죽상경화증, 뇌 동맥 질환, 뇌 경색, 뇌 혈전증, 뇌 색전증, 말초 동맥 질환, 허혈증, 앙기나 (불안정성 앙기나를 포함하여), 재관류 손상, 경피 경혈관 확장술 (PTA) 및 심장동맥 바이패스 수술 후의 재협착의 치료적 및/또는 예방적 치료가 포함된다.

화학식 (I)의 화합물은 또한 암 또는 류마티스성 관절염의 치료에 사용될 수 있다.

시험

본 발명의 화합물의 VIIa 및 Xa 인자를 억제하는 능력은 하기 생물학적 검정 실시예 1 및 2에 기술된 시험관 내 및 생체 내 검정에서 시험될 수 있다.

투여 및 약제 조성물

일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 제제에 대해 허용되는 투여 방법 중 임의의 것에 의해 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 본 발명의 화합물, 즉 활성 성분의 실제적인 양은 치료할 질환의 중증도, 피검체의 나이 및 상대적 건강 수준, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 기타 인자와 같은 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.

화학식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량은 일당 투여자의 체중 (kg) 당 대략 0.01 내지 50 mg; 바람직하게는 약 0.1 내지 20 mg/kg/day, 더욱 바람직하게는 약 0.25 mg/kg/day 내지 10 mg/kg/day의 범위 내일 수 있다. 따라서, 70 kg의 개인에게 투여하는 경우에, 투여량 범위는 가장 바람직하게는 일당 약 7 mg 내지 약 1.4 g일 것이다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기한 경로 중 어느 하나에 의해 약제 조성물로서 투여될 것이다: 경구, 전신 (예를 들어, 경피, 비내 또는 좌약에 의해), 또는 비경구 (예를 들어, 근육 내, 정맥 내, 또는 피하) 투여. 바람직한 투여 방식은 통상적인 일일 투여 계획을 이용하여 경구 또는 비경구적으로 투여하는 것이며, 상기 투여 계획은 질병 정도에 따라 조절될 수 있다. 경구용 조성물은 정제, 환약, 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형, 용액, 현탁액, 엘릭서, 에어로졸, 또는 임의의 기타 적합한 조성물의 형태를 취할 수 있다.

제형의 선택은 약물 투여 방법 (예를 들어, 경구 투여에 대해서는, 정제, 환약 또는 캡슐 형태의 제형을 사용하는 것이 바람직하다) 및 약물의 생체이용율과 같은 다양한 인자에 따라 다르다. 최근에, 생체이용율이 표면적을 증가시킴으로써, 즉 입도를 감소시킴으로써 증가될 수 있다는 원리에 기초하여, 특히 불량한 생체이용률을 나타내는 약물에 대한 약제 제형이 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,107,288호에는, 활성 물질이 매크로분자의 가교된 매트릭스 상에서 지지되는 10 내지 1,000 nm 범위의 입도를 갖는 약제 제형이 기술되어 있다. 미국 특허 제 5,145,684호에는, 약물이 표면 개질제의 존재하에 나노입자 (평균 입도 400 nm)로 분쇄된 다음, 액체 매질 내에 분산되어 현저히 높은 생체이용률을 갖는 약제 제형을 제공하는 약제 제형의 제조 방법이 개시되어 있다.

본 발명의 약제 조성물은 일반적으로 화학식 (I)의 화합물과 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제로 구성된다. 허용되는 부형제는 비독성이고 투여를 보조해야 할 뿐 아니라, 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 유익성에 부정적인 영향을 미치지 않아야 한다. 그러한 부형제는 고체, 액체, 반-고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우에는 당업자에게 일반적으로 입수가능한 기체 부형제일 수 있다.

고체 상태의 약제 부형제에는 전분, 셀룰로오스, 탤크, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조시킨 탈지유 등이 있다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올, 및 페트롤럼, 동물, 식물 또는 합성 유래의 오일을 포함하는 다양한 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등으로부터 선택될 수 있다. 특히 주사가능한 용액에 대한 바람직한 액체 담체로는 물, 식염수, 수성 덱스트로오스 및 글리콜이 있다.

본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키는 데 압축 기체가 사용될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다.

그 밖의 적합한 약제 부형제 및 이들의 제형은 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)에 기재되어 있다.

제형 내 화합물의 양은 당업자에 의해 채택된 전체 범위 내에서 달라질 수 있다. 전형적으로, 상기 제형은 중량 퍼센트 (wt%) 기준에 대해, 전체 제형을 기준으로 하여 약 0.01 내지 99.99 wt%의 화학식 (I)의 화합물 및 잔여량의 하나 이상의 적합한 약제 부형제를 함유할 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 약 1 내지 80 wt%의 수준에서 존재한다. 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 대표적인 약제 제형은 하기되어 있다.

화학식 (I)의 화합물은 단독으로, 또는 기타 화학식 (I)의 화합물과 함께 또는 하나 이상의 기타 활성 성분(들)과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은, 트롬빈 억제제, IXa 인자 억제제, Xa 인자의 억제제로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 다른 항응고제와 함께 투여될 수 있다. 바람직하게는, 트롬빈 억제제는 이노가트란(Inogatran)^®, 멜라가트란(Melagatran)^® 또는 이의 전구약물이며, 이들은 PCT 출원 공보 제 WO 94/29336호 및 WO 97/23499호에 기술되어 있고, 상기 출원서의 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다. 본 발명에 따른 생성물과 함께 사용될 수 있는 Xa 인자 억제제로는, 문헌 (Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173-1179); 국제 특허 출원서

미국 특허 번호

일본 특허 출원 번호 JP 99152269, JP 10017549, JP 10001467, JP 98017549, JP 00178243, JP 11140040, JP 12143623, JP 12204081, JP 12302765, JP 6327488 및 JP 98001467; 및 유럽 특허 출원 EP 937 723, EP 937 711, EP 874 629, EP 842 941, EP 728 758, EP 540 051, EP 419 099, EP 686 642, EP 1 016 663 및 EP 529 715; 및 독일 특허 출원 번호 DE 19845153, DE 19835950, DE 19743435, DE 19829964, DE 19834751, DE 19839499, DE 19900355, DE 19900471 및 DE 19530996에 개시된 것들이 있으며, 이들 특허 출원서는 모두 그 내용이 본원에 참조로 포함되어 있다.

Xa 인자 억제제로는 또한 국제 특허 출원 WO 96/10022, WO 97/28129, WO 97/29104, WO 98/21188, WO 99/06371, WO 99/57099, WO 99/57112, WO 00/47573, WO 00/78749, WO 99/09027, 및 WO 99/57113에 기술된 것들, 4-{4-[4-(5-클로로인돌-2-일설포닐)피페라진-1-카르보닐]페닐}-피리딘-1-옥시드 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체가 있으며, 상기 출원서의 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다. 바람직한 Xa 인자 억제제로는, 안티스타틴, 틱(tick) 항응고제 단백질, 및 SQ-311 및 SQ-315 (참조: 국제 특허 출원 WO 98/57951); SN-292 (참조: 국제 특허 출원 WO 98/28282); SN-429 및 SN 116 (참조: 국제 특허 출원 WO 98/28269); RPR-208707 (참조: 국제 특허 출원 WO 98/25611의 실시예 48); XU-817 (참조: 국제 특허 출원 WO 98/01428); SF-324 및 SF-303 (참조: 국제 특허 출원 WO 97/23212); YM 60828 (참조: 국제 특허 출원 WO 96/16940의 실시예 75); FACTOREX (참조: 미국 특허 번호 5,783,421); SF-324 (참조: 유럽 특허 출원 EP 874 629); DX9065A (참조: 유럽 특허 출원 EP 540 051의 실시예 39); 1-(4-카르밤이미도일벤질)-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-피페라진-2-온 (참조: JP 12204081의 실시예 2); M55555 (참조: 국제 특허 출원 WO 99/33805의 실시예 39); DPC423 (1-(3-카르밤이미도일페닐)-2-(2'-아미노설포닐[1,1'-비페닐]-4-일아미노카르보닐)-4-브로모피롤 (참조: 국제 특허 출원 WO 98/28269); 3-(3,5-디플루오로-6-[3-(4,5-디히드로-1-메틸-이미다졸-2-일)-페녹시]-4-[2,3-디히드록시-프로폭시]-피리딘-2-일옥시)-4-히드록시-벤즈아미딘 (참조: 국제 특허 출원 WO 00/31068); ZK-807834 (참조: 국제 특허 출원 WO 7/29067); 1,4-디아자-4-(6-클로로나프탈렌-2-일설포닐)-6-(메톡시메틸)-7-옥사-1'-(피리딘-4-일)-스피로[비시클로-[4.3.0]-노난-8,4'-피페리딘]-2-온 (참조: 국제 특허 출원 WO 01/02397); (S)-1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로티엔-2-일옥시)아세틸]-3-메톡시-메틸피페라진-2-온 (참조: 국제 특허 출원 WO 00/32590); 3-(2-[4-(2-아미노설포닐-페닐)벤조일페녹시)-벤즈아미딘 (참조: 국제 특허 출원 WO 01/19788); 및 4-(2-[4-(5-클로로인돌-2-일-설포닐)-2-(피롤리딘-1-일카르보닐메틸)피페라진-1-일-카르보닐]-티아졸-5-일)피리딘 N-옥사이드 (참조: 일본 특허 출원 번호 JP 12143623); 국제 특허 출원 WO 98/21188의 실시예 7의 화합물, 국제 특허 출원 WO 99/57113의 실시예 3 및 6의 화합물, 국제 특허 출원 WO 00/78747의 실시예 6의 화합물, 미국 특허 번호 6,080,767의 실시예 188, 211 및 167의 화합물, 국제 특허 출원 WO 99/33805의 실시예 40, 54 및 55의 화합물, 국제 특허 출원 WO 01/05784의 실시예 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16 및 17의 화합물, 국제 특허 출원 WO 01/12600의 실시예 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 38, 39, 40, 41, 42 및 43의 화합물, 및 국제 특허 출원 WO 00/35886의 실시예 802 및 877의 화합물로서 공지된 것들이 있다. 병용 치료에 사용될 수 있는 그 밖의 항응고제로는, 미국 특허 출원 공보 번호

에 개시된 것들이 있으며, 상기 출원서는 모두 그 내용이 본원에 참조로 포함되어 있다.

멜라가트란 및 이의 유도체 (전구약물을 포함하여)를 투여하는 데 사용하기에 적합한 제형에는 문헌, 예를 들어 특히 국제 특허 출원 WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/12043, 및 WO 00/13671에 기술된 것들이 있으며, 상기 출원서는 그 내용이 모두 본원에 참조로 포함되어 있다.

마찬가지로, Xa 인자 억제제 및 이의 유도체 (전구약물을 포함하여)를 투여하는 데 사용하기에 적합한 제형은 문헌, 예를 들어 상기 언급된 Xa 인자 억제제에 관한 선행 기술의 문헌에 기술되어 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함되어 있다. 그렇지 않으면, 적합한 제형의 제조물, 특히 멜라가트란/유도체 및 Xa 인자 억제제/유도체 모두를 포함하는 조합된 제조물은 통상적인 기술을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 멜라가트란, Xa 인자 억제제, 또는 이들 중 어느 하나의 유도체의 각 제형 내의 양은 증상의 중증도 및 치료할 환자, 및 사용된 화합물에 따라 달라질 것이나, 상기 양은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

포유동물, 특히 사람, 환자의 치료적 및/또는 예방적 치료에 있어서 멜라가트란, Xa 인자 억제제, 및 이들 중 어느 하나의 유도체의 적합한 투여량은 의약 분야 종사자 또는 기타 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있으며, 여기에는 멜라가트란 (또는 이의 (전구약물을 포함하는) 유도체), 및 Xa 인자 억제제에 관해 상기 언급된 선행 기술의 문헌에서 논의된 각각의 투여량이 포함되며, 상기 선행 기술의 문헌은 그 내용이 본원에 참조로 포함되어 있다.

실시예

모든 용매 및 시약은 알드리히로부터 구입한 것이며, 명시된 경우를 제외하고는 구입한 그대로 사용하였다. 모든 반응 및 생성물은, 양극 어레이 검출기 및 페노메넥스 프로디지(Phenomenex Prodigy) 5μ ODS-3 100A 컬럼, 150 mm × 3.0 mm ID [페노메넥스 카탈로그 #00D4096-Y0]이 장착된 아질런트 (Agilent) HP1100 시스템을 사용하는 HPLC를 이용하여 분석하였다. 크로마토그래피는 40℃의 컬럼 온도에서 실시하였으며, 화합물 검출은 214 nm 및 254 nm 모두에서 실시하였다. 기울기 용리는 산 완충액으로서 TFA를 사용하는 아세토니트릴-수 이동 상 시스템을 사용하여 전형적으로 5 내지 10분의 기울기에서 실시하였다. 반응 생성물 및 시약의 수분 함량을 EM-싸이언스 모델 V-200 AQUASTAR 체적 카를 피셔(Karl Fischer) 적정기를 사용하여 측정하였다. 연소 분석은 로버슨 마이크롤릿 라보라토리즈, 인크. (Robertson Microlit Laboratories, Inc.: Madison, NJ)에 의해 실시되었다.

참고예 A

메틸 (3-브로모-5-포르밀-4-히드록시페닐)아세테이트의 합성

방법 A

단계 1

오버헤드형(overhead) 교반기, 응축기, 열전쌍 및 가열 맨틀을 구비한 12 L 둥근바닥 플라스크에 메틸 4-히드록시페닐아세테이트 (302 g, 1.82 mol) 및 아세토니트릴 (3 L)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 고형물질이 용해될 때까지 교반시킨 다음, 트리에틸아민(1015 ㎖, 737 g, 7.28 mol)을 첨가하였다. 그런 다음, 무수 염화마그네슘 (346 g, 3.63 mol)을 5분의 기간에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였더니, 내부 온도가 약 55℃까지 증가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 (내부 온도: 68℃)로 가열하여, 백색 고형물이 일부 현탁된 갈색 용액이 생성되었다. 파라포름알데히드 (382 g, 12.7 mol, 알드리히 카탈로그 번호 44, 124-4)를 첨가하고, HPLC-UV 분석으로부터 메틸 4-히드록시페닐아세테이트가 95% 초과로 소비되었음이 확인될 때까지 계속해서 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (3 L)로 희석시키고, 1 N HCl 수용액 (3 L)을 첨가하여 마그네슘 염을 용해시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 상을 1N HCl 수용액에 이어 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기물을 건조 (Na₂SO₄)시키고 농축시켜, (3-포르밀-4-히드록시페닐)아세트 산 메틸 에스테르 (308 g; 87.3 %)를 황갈색 오일로서 수득하였다.

단계 2

자기 교반기, 열전쌍 및 빙수 욕을 구비한 2 L 둥근바닥 플라스크에 (3-포르밀-4-히드록시페닐)아세트 산 메틸 에스테르 (308 g, 1.59 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 L)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 교반시키고 -5℃로 냉각시켰다. DMF (1.5 내지 2 L) 중의 N-브로모숙신이미드 (311 g, 1.75 mol)의 용액을, 내부 온도가 5 내지 10℃로 유지되게 하는 속도로 적가시켰다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, HPLC 분석으로 반응 완료를 모니터링하였다. 반응 시간은 약 4시간이었다. 반응 혼합물을 이소프로필아세테이트 (3 L)로 희석시키고, 생성되는 용액을 물로 추출하여 DMF를 제거하였다. 유기 상을 농축시켜 붉은색 고형물을 수득하고, 이것을 고온 이소프로판올 (400 ㎖)에 용해시키고 교반하면서 냉각시켰다. 생성되는 회백색 결정질 생성물을 여과하고, 냉 IPA (-20℃; 400 ㎖)로 세척하여, 메틸 (3-브로모-5-포르밀-4-히드록시페닐)아세테이트 (368 g, 84.7%)를 회백색 결정으로서 수득하였다.

방법 B: 메틸 (3- 브로모 -5- 포르밀 -4- 히드록시페닐 )-아세테이트의 대안적 합성 방법:

단계 1

오버헤드형 교반기, 온도계, 환류 응축기 및 N₂ 공급관이 구비된 3구의 3L 둥근바닥 플라스크에 (4-히드록시페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (알드리히; 166.2 g, 1.00 mol) 및 아세토니트릴 (1000 ㎖)을 넣었다. 트리에틸아민 (121.4 g, 1.20 mols, 1.2 당량)을 교반 중인 용액에 한번에 첨가한 다음, 염화마그네슘 (98% w/w; 115.2 g, 1.10 mols, 1.1 당량)을 15분에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반시킨 후에, 마그네슘 염이 용해되도록 1시간 동안 75℃로 가열하였다. 파라포름알데히드 (프릴(prills)로서 95% w/w; 알드리히 #44, 124-4; 63.2 g, 2.00 mols, 2.00 당량)를 30분에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였다. 2시간 동안 80℃로 가열시킨 후에, 반응이 완료되지 않았음을 확인하였기 때문에, 추가 분획의 파라포름알데히드 (6.00 g, 0.20 mols, 0.2 당량)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 동일 반응계 (T _내부 ≤ 70℃; 대략 30 내지 40 Torr)에서 원래 부피의 대략 1/3로 농축시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물 (500 ㎖)을 몇 분에 걸쳐 첨가하였더니, 진한 황색의 슬러리가 형성되었다. 대략 30℃로 복귀시킨 직후에, 진한 인산 (85% w/w; 230.7 g, 2.00 mols)을 조금씩 나누어 첨가하고, 이 혼합물을 세게 교반시켰다. 고형물의 대부분을 용해시키고, 냉각 (T _내부 = 대략 20℃)시킨 후에, 이소프로필 아세테이트 (500 ㎖)를 한번에 첨가하였다. 모든 고형물질이 용해되고 층이 완전히 분리될 때까지 혼합물을 세게 교반시켰다. 이 용액을 분별 깔대기로 옮기고, 수성 층을 분리시켰다. 유기 층을, 물과 진한 인산 (115 g, 1.00 mol)의 혼합물로 세척하고, 메틸 3-포르밀-4-히드록시페닐아세테이트와 메틸 4-히드록시페닐아세테이트의 혼합물을 함유하는 유기 층을 분리시키고 이것을 다음 단계에 사용하였다.

단계 2

메틸 3-포르밀-4-히드록시페닐아세테이트와 메틸 4-히드록시페닐아세테이트의 혼합물을 함유하는 용액 (500 ㎖의 이소프로필 아세테이트 및 약 300 ㎖의 아세토니트릴을 함유하는, 총 부피 약 900 ㎖)을 원래 반응 용기로 다시 옮기고, 아세토니트릴 (900 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 교반시키고, 60℃로 가열시킨 다음, 물 (175 ㎖)에 용해시킨 아황산수소나트륨의 혼합물 (NaHSO₃; 알드리히 # 24, 397-3, 58.5% SO₂; 109.4 g, 1.00 mols)을 교반중인 반응물에 한번에 첨가하고, 계속하여 가열하였다. 5분 내에, 백색 침전물이 형성되었다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 서서히 T_내부: 약 5℃로 냉각시켰다. 침전물을 수거하고, 필터 케이크를 1:1의 냉 아세토니트릴-이소프로필 아세테이트로 세척하고 건조시켜, 4-히드록시-3-(히드록시설포메틸)페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (208 g, 70%)의 나트륨 염을 수득하였다.

단계 3

4-히드록시-3-(히드록시설포메틸)페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (205.2 g, 0.688 mol)의 나트륨 염을 실온에서 물 (2 L)에 용해시키고 교반하였다. 진한 인산 (400 ㎖)을 한번에 첨가하였더니, 혼합물이 몇분 내에 탁하게 변하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합쳐진 추출물을 농축시켜, 메틸 (3-포르밀-4-히드록시페닐)아세테이트 (112 g, 58%)를 수득하고, 이것을 상기한 방법 A의 단계 2에 기술된 바와 같이 표제 화합물로 전환시켰다.

참고예 B

3,4-디아미노벤즈아미딘 모노히드로클로라이드의 합성

단계 1

1,4-디옥산 (600 ㎖) 중의 4-아미노-3-니트로벤조니트릴 (63.3 g, 388 mmol)과 무수 에탄올 (600 ㎖)의 혼합물을 빙수 욕 내에서 0 내지 5℃로 냉각시키고, 1.5시간 동안 HCl 기체로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 기밀시키고, 18시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 그런 다음, 플라스크를 서서히 밀봉 해지시키고, 용액이 탁해질 때까지 반응 혼합물을 무수 디에틸 에테르 (약 2.4 L)로 희석시켰다. 이후, 투명 용액을 얻는 데 필요한 최소량의 무수 에탄올을 첨가하고, 생성되는 용액을, 4-아미노-3-니트로-벤즈이미드산 에틸 에스테르의 결정이 확인될 때까지 교반시켰다. 그런 다음, 에테르를 주의깊게 첨가하여 결정화 반응을 완료하고, 현탁액을 약 30분 동안 정치시켰다. 결정을 여과해 내고, 이것을 무수 디에틸 에테르로 세척한 다음, 흡기 진공 하에서 건조시켰다. 결정을 진공에서 건조시켜, 4-아미노-3-니트로-벤즈이미드 산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (84.6 g)를 회백색 결정으로서 수득하였다.

단계 2

4-아미노-3-니트로-벤즈이미드 산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (84.5 g, 344 mmol)를 무수 에탄올 (750 ㎖) 중에 현탁시키고, 이것을 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 암모니아를 상기 용액 내로 2시간 동안 통과시켰다. 플라스크를 기밀시키고, 교반하면서 18시간 동안 실온으로 가온시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로 결정화시키고, 생성되는 고형물을 여과시키고, 세척하고, 건조하여, 4-아미노-3-니트로벤즈아미딘 모노히드로클로라이드 (70.7 g)를 회백색 분말로서 수득하였다.

단계 3

메탄올 (200 ㎖) 중의 4-아미노-3-니트로벤즈아미딘 모노히드로클로라이드 (15 g, 69 mmol) 및 펄맨(Pearlman) 촉매 [Pd(OH)₂, 1.0 g, 7.12 mmol)의 현탁액을 수소 분위기하 50 psi에서 1.5 시간 동안 진탕시켰다. 이 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 무수 디에틸 에테르 (400 ㎖)에 적가하여, 3,4-디아미노벤즈아미딘 모노히드로클로라이드를 진갈색 고형물로서 침전시켰다.

참고예 C

N-3차-부틸 4-메톡시-5-(벤젠설폰아미도)-3-붕산의 합성

단계 1

디클로로메탄 (2.3 L) 중의 2-요오도아니솔 (221.2 g, 966 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 교반시키면서 15분에 걸쳐 클로로설폰산 (64.5 ㎖, 112.6 g, 966 mmol)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 10℃로 가온시켰다. 질소 기체를 상기 용액 위로 통과시키고, 출구를 수산화나트륨 수용액으로 버블링시켜, 반응 중에 생성된 염화수소 기체를 제거하였다. 분취량의 반응물을 HPLC로 분석하여, 이로부터 2-요오도아니솔이 소비되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 오염화인 (217.8 g, 1.045 mol)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 대부분의 휘발성 성분을 제거한 다음, 100℃의 욕 온도에서 추가로 농축시켜 반응 중에 생성된 POCl₃을 제거하였다. 생성되는 오일성 잔류물을 CH₂Cl₂ (2.8 L) 중에 용해시키고, 이 용액을 물 (3L)을 사용하여 교반시키면서, 고체 상태의 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 약 7로 유지하였다. 층을 분리시키고, 유기 상을 0℃로 냉각시킨 후에, 3차-부틸아민 (230 ㎖, 160 g)을, 내부 온도가 10℃ 이하로 유지되게 하는 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도로 가온시킨 다음, 5% 수산화나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 진공에서 농축시켜, N-3차-부틸 3-요오도-4-메톡시벤젠설폰아미드 (340 g)를 회백색 고형물로 수득하였다.

단계 2

N-3차-부틸 3-요오도-4-메톡시벤젠설폰아미드 (335 g, 907 mmol)를 디클로로메탄 (3L) 중에 용해시키고, 생성되는 용액을 -20℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 이 용액을 0.5 시간에 걸쳐 디에틸 에테르 (308 ㎖, 925 mmol) 중의 메틸마그네슘 브로마이드 3.0 M 용액으로 처리하여, 플라스크의 내부 온도를 -20 ±5℃로 유지하였다. 이 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 -20 ±5℃에서 교반시킨 다음, 여기에 디에틸 에테르 (511 ㎖, 1.09 mol) 중의 이소프로필마그네슘 브로마이드 2.13 M 용액을 약 -35℃에서 첨가하였다. 생성되는 용액을 -35 ±5℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 디에틸 에테르 (86.0 ㎖, 183 mmol) 중의 추가량의 이소프로필마그네슘 브로마이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 디에틸 에테르 (25.0 ㎖, 53.3 mmol) 중의 추가 분취량의 이소프로필마그네슘 브로마이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 THF (175 ㎖) 중의 트리메틸보레이트 (320 ㎖; 2.90 mol)로 한번에 처리하였더니, 반응 온도가 27℃로 증가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 교반시킨 후에, 이것을 물 (1.3 L)로 붓고, 용액의 pH가 2가 될 때까지 85% 인산을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기 상을 1.5N NaOH 수용액 (2 L)에 이어 1% NaOH 수용액 (2 L)으로 세척하였다. 합친 수성 상을 인산을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 생성되는 산성 용액을 9:1의 디클로로메탄/THF 용액 (2L에 이어 1L)으로 추출하였다. 유기 상을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켜, 약 250 g의 백색 고형물을 수득하였고, 이것을 에탄올 (1 L)에 용해시켰다. 이 용액을 물로 희석시켜 총 부피가 4 L가 되게 하고, 생성되는 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성되는 결정질 고형물을 여과하고, 고진공 하에서 밤새 건조시켜, N-3차-부틸 4-메톡시-5-(벤젠-설폰아미도)-3-붕산 (221 g)을 백색 고형물로서 수득하였는 데, 이것은 (대략) 이수화물이었다. 여액을 디클로로메탄/THF의 9:1 용액으로 추출하고, 추출물을 증발시켰다. 미정제 고형물 (23 g)을 물/에탄올의 3:1 용액 (500 ㎖)으로부터 재결정화하여, 추가 19g의 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다.

참고예 D

메틸 (5'-N-3차-부틸설파모일-5-포르밀-2'-메톡시-6-메톡시에톡시메톡시비페닐-3-일)아세테이트의 합성

단계 1

5 L 둥근바닥 플라스크에 메틸 (3-브로모-5-포르밀-4-히드록시-페닐)아세테이트 (210 g, 769 mmol, 상기 참고예 A에서 제조됨), 디클로로메탄 (2 L) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (161 ㎖, 119 g, 923 mmol)을 첨가하였다. 디클로로메탄 (500 ㎖) 중의 2-메톡시에톡시-메틸 클로라이드 (MEM 클로라이드, TCI America 제품; 106 ㎖; 923 mmol)의 용액을 2시간에 걸쳐 첨가 깔대기를 통해 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨 후에, HPLC 분석을 실시하여 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl 수용액 (1 L)으로 희석시키고, 용액을 주위 온도에서 0.25 시간 동안 교반시킨 후에, 층을 분리시켰다. 유기 층을 추가량의 0.5 N HCl 수용액에 이어 염화나트륨 포화 수용액 (1 L)으로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에서 농축시켜 오일을 수득하고, 이것을 정치시켜 고화시켰다. 이 고형물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정화시켜, 메틸 [3-브로모-5-포르밀-4-(2-메톡시에톡시메톡시)페닐]-아세테이트 (237 g)를 무색 고형물로서 수득하였다.

단계 2

기계 교반기, 가열 맨틀 및 환류 응축기가 구비된 12 L 둥근바닥 플라스크에 메틸 [3-브로모-5-포르밀-4-(2-메톡시에톡시메톡시)-페닐]아세테이트 (215 g, 595 mmol), N-3차-부틸 4-메톡시-5-(벤젠설폰아미도)-3-붕산 (184.5 g, 643 mmol), N,N-디이소프로필아민 (275 ㎖, 1.79 mol) 및 THF (4 L)를 첨가하였다. 이 용액을 교반시키고, 진공하에서 탈기시킨 다음, 질소 분위기 하에 두었다. 그런 다음, PdCl₂(dppf)ㆍ디클로로메탄 착물 (4.86 g, 5.95 mmol)을 한번에 첨가하고, 이 용액을 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 대부분의 THF (3.5 L)를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (4 L)로 희석시키고, 물 (3.0 L) 중의 탄산칼륨 5% 용액에 이어 염수 (2.0 L)로 세척하였다. DARCO-60 목탄 (8 g)을 유기 상에 첨가하고, 생성되는 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 용액을 황산나트륨 (200 g) 상에서 건조시킨 다음, 유기 층을 셀라이트 (300 g), 실리카 겔 (300 g) 및 셀라이트 (300 g) 층으로 덮혀진 소결 필터를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 95:5의 디클로로메탄/메탄올 (1 L)의 용액으로 세척하고, 생성되는 용액을 진공에서 농축시켜, 메탄올(약 12 g)로 오염된 미정제 메틸 (5'-N-3차-부틸설파모일-5-포르밀-2'-메톡시-6-메톡시에톡시메톡시비페닐-3-일)아세테이트를 오일로서 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.

참고예 E

4-벤질옥시-N-3차-부틸-3-붕산-벤젠설폰아미드의 합성

방법 A

단계 1

1 L 둥근바닥 플라스크에 2-요오도페놀 (50 g) 및 니트로메탄 (250 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 발연 황산 (42 ㎖, 30% SO₃)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2시간 후에, 반응을 완결시키고, 이것을 물 (400 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 세척하였다. 그런 다음, 유기 층을 물 (300 ㎖)로 다시 추출하고 오일로 농축시키고, 원래 수성 층과 합쳤다. 그런 다음, 수성 층을 5 M 수산화나트륨 수용액 (300 ㎖)을 사용하여 중화시키고, 2 L 둥근바닥 플라스크로 옮겼다. 수산화나트륨 펠릿 (11 g), 에탄올 (150 ㎖) 및 벤질 브로마이드 (50 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 82℃의 오일 욕 온도로 가열시키고, 16시간 동안 교반시켰다. 반응을 완료시키고, 에탄올을 진공 증류로 제거하여, 용액으로부터 생성물을 침전시켰다. 이 생성물을 여과하고, 고진공 하에서 건조시켜, 4-벤질옥시-3-요오도-벤젠설폰산 (61 g, 70% 수율)을 수득하였다.

단계 2

2 L 둥근바닥 플라스크에 4-벤질옥시-3-요오도-벤젠설폰산 (49.87 g) 및 디클로로메탄 (1000 ㎖)을 첨가하였다. 이 현탁액을 교반시키고, 오염화인 (53 g)을 첨가하여 반응물을 용액화하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열시킨 후에, 수산화나트륨 수용액 (400 ㎖, 20%)을 천천히 첨가하고, 수용액의 pH가 7이 될 때까지 계속해서 교반시켰다. 유기 층을 분리시키고, 이것을 50% 중탄산나트륨 포화 수용액 (125 ㎖)과 함께 30분 동안 (pH 10) 교반시켰다. 유기 층을 분리시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 2 L 둥근바닥 플라스크로 경사분리시키고, 3차-부틸아민 (34 ㎖)을 첨가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 5% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 13 내지 14로 염기성화시켰다. 유기 층을 분리시키고 고형물로 농축시킨 다음, 이것을 이소프로필 아세테이트 중의 50℃에서 슬러리화시키고, 냉각시키고, 여과시켜, 4-벤질옥시-N-3차-부틸-3-요오도-벤젠설폰아미드 (46 g, 80% 수율)를 2회 수거로 수득하였다.

단계 3

1 L 둥근바닥 플라스크에 4-벤질옥시-N-3차-부틸-3-요오도-벤젠설폰아미드 (32 g) 및 디클로로메탄 (320 ㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 교반시키고 -20 내지 -25℃로 냉각시켰다. 메틸 마그네슘 브로마이드 (24.4 ㎖, 에테르 중의 3M)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음, -35 내지 -40℃로 냉각시켰다. 이소프로필 마그네슘 브로마이드 (에테르 중의 2.13 M, 54㎖)를 적가하였다. 그런 다음, 테트라히드로푸란 (17 ㎖) 및 트리메틸 보레이트 (6 ㎖)를 첨가하였더니, 백색 고형물이 침전되었고 반응 혼합물의 내부 온도가 0℃로 상승하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 12시간 후에 인산 (500 ㎖의 물 중의 1M, 250 ㎖)을 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 2.5% 수산화나트륨 수용액 (500 ㎖)으로 염기성화시켜, 일부 생성물을 침전시켰다. 그런 다음, 침전된 고형물의 일부와 수성 층을 진한 인산을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 디클로로메탄 중의 10% 테트라히드로푸란으로 추출하였다. 이 고형물을 유기물과 함께 농축시켜 백색 고형물을 수득한 후, 이것을 30분 동안 1 L의 물 중에서 슬러리화시켰다. 고형물을 여과하고, 고진공 하에서 건조시켜, 4-벤질옥시-N-3차-부틸-3-붕산 벤젠설폰아미드 (23 g, 88% 수율)를 수득하였다.

방법 B: 표제 화합물의 대안적 합성 방법

단계 1

오버헤드형 교반기, 온도계, N₂ 공급관, 250 ㎖ 압력 평형 적하 깔대기, 및 (NaOH 용액으로의) 기체 배출 스크러버를 구비한 3구의 3 L 둥근바닥 플라스크에 N₂ 기체를 공급하고, 2-요오도페놀 (Alfa Aesar; 201.95, 0.918 mol) 및 무수 디클로로메탄 (920 ㎖)을 충전시켰다. 적합한 유속의 N₂ 스트림을 반응기의 도입부 공간에 채우고, 이 반응 용기를 염수-빙 욕 중에 침지시키고, -5℃로 냉각시켰다. 적하 깔대기에 무수 디클로로메탄 (175 ㎖) 및 클로로설폰산 (Aldrich; 106.96 g, 0.918 mol, 1.00 당량)을 채우고, 생성되는 혼합물을 테플론 막대를 사용하여 교반시켰다. 그런 다음, 클로로설폰산의 희석 용액을 약 90분의 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 상기한 첨가 중에 진한 핑크색 슬러리가 형성되었다. 첨가 종료 30분 후에, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 2시간 후에, 반응 용기를 냉수 욕 중에 침지시키고, 물 (500 ㎖)을 몇분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을, 이것을 정치시키자 마자 이상(biphasic)/균질해질 때까지 세게 교반시켰다. 혼합물을 물과 함께 분별 깔대기로 옮기고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 4-히드록시-3-요오도-벤젠설폰산을 함유하는 수성 층을 후속 단계를 위해 원래 반응 용기로 다시 옮겼다.

단계 2

수산화나트륨 (펠릿, 110 g, 2.75 mol, 3.00 당량)을, 세게 교반 중인 4-히드록시-3-요오도-벤젠설폰산 수용액에 조금씩 나누어 첨가하였다. 첨가 완료 10 내지 15분 후에, 이소프로필 알코올 (150 ㎖)을 생성되는 백색 현탁액에 첨가하였다. 적하 깔대기에 벤질 브로마이드 (Aldrich; 164.9 g, 0.964 mol, 1.05 당량)를 충전시키고, 이것을 대략 5분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 내부 온도가 80 내지 84℃가 되도록 가열시켰다. 약 25분 후에, 반응이 더 이상 진행되지 않은 것으로 측정되어, 추가량의 수산화나트륨 (3.67 g, 91.8 mmol, 0.1 당량) 및 벤질 브로마이드 (15.7 g, 91.8 mmol, 0.1 당량)를 반응 혼합물에 첨가하여 균질 용액을 수득하였다. 70분 후에, 원래의 벤질 브로마이드 첨가물로부터, 가열을 중단시키고, 반응물을 교반 중인 오일 욕 중에서 서서히 냉각시켰다. 7.5 시간 후에, 반응 혼합물은 갈색 액체 중의 미세한 반사성 침전물의 현탁액으로 나타났다. 반응 혼합물을 3:1의 물-황산으로 pH 약 13에서 pH 7.5 내지 8 (대략 70 ㎖가 필요함)로 산성화시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 약 5℃로 서서히 냉각시키고, 이 온도에서 약 1시간 동안 교반시켰다. 왁스 질감의 백색 플라크를 여과로 수거하고, 디클로로메탄으로 세척한 후에, 고진공 (동결건조기, 100 내지 200 mTorr) 하에서 약 24시간 동안 건조시켜, 나트륨 4-벤질옥시-3-요오도-벤젠설포네이트를 빛나는 백색의 결정형 고형물 (267.7 g, 71%)로서 수득하였다.

단계 3

오버헤드형 교반기, 환류 응축기 (NaOH 용액에 대한 기체 출구를 구비한), 및 N₂ 공급관을 구비한 압력 평형 적하 깔대기를 구비한 3구의 3 L 둥근바닥 플라스크에 N₂ 기체를 공급하고, 나트륨 4-벤질옥시-3-요오도-벤젠설포네이트 (234 g, 0.568 mol), 디클로로메탄 (1.15 L) 및 촉매량의 디메틸포름아미드 (910 mg, 11.7 mmol, 2.1 mol%)를 충전시켰다. 백색 현탁액을 적합한 유속의 질소 스트림 하에서 교반시키고, 40 내지 45℃의 오일 욕 중에서 가열하였다. 그런 다음, 옥살릴 클로라이드 (90.1 g, 0.710 mol, 1.25 당량)를 3 내지 5분에 걸쳐 첨가하였다. 2.5시간 후에, 반응물을 빙-수욕 중에서 25℃로 냉각시킨 후에, 대략 5분에 걸쳐 물 (60 ㎖)을 적가하여 켄칭시켰다. 추가 량의 물 (450 ㎖)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 5 내지 10분 동안 세게 교반시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층의 pH가 4에서 5로 증가할 때까지 물로 세척하였다. 4-벤질옥시-3-요오도-벤젠설포닐 클로라이드의 생성되는 디클로로메탄 용액을 후속 단계에 사용하였다.

단계 4

오버헤드형 교반기, 온도계 및 압력 평형 적하 깔대기를 구비한 3구의 3 L 둥근바닥 플라스크에 4-벤질옥시-3-요오도-벤젠설포닐 클로라이드의 용액을 충전시켰다. 이 플라스크를 빙수 욕 (내부 온도 = 22℃)에 침지시키고, 여기에 3차-부틸아민 (90.1 g, 0.710 mol, 2.1 당량)을 적가하였다 (내부 온도 변화없었음). 생성되는 반응 혼합물을 주위 수욕 온도에서 밤새 교반시켰다. 17시간 후에, 반응 혼합물의 반응이 완료되었고, 유기 층을 분리하고, 생성물이 침전되기 시작하는, 원래 부피의 약 1/3 (약 500 ㎖)로 농축시켰다. 반응 혼합물을, 고형물이 재용해될 때까지 대기압 하의 35 내지 40℃로 가온시켰다. 그런 다음, 용액을 완속 교반시키면서 실온으로 냉각시켰다. 2일 내에 백색 침전물이 형성되었다. 이 현탁액을 세게 교반시키면서, 헥산 (1.5 L)을 서서히 첨가한 후에, 밤새 교반시키고, 빙욕 중에서 1 내지 2시간 동안 냉각시켰다. 침전물을 여과로 수거하고, 헥산으로 세척한 다음, 흡입 하에서 건조시켜, 4-벤질옥시-N-3차-부틸-3-요오도-벤젠설폰아미드 (238 g, 94%)를 수득하였다.

단계 5

오버헤드형 교반기, 온도계, 압력 평형 적하 깔대기 및 N₂ 공급관을 구비한 3구의 2 L 둥근 바닥 플라스크에 N₂를 공급한 후에, 4-벤질옥시-N-3차-부틸-3-요오도-벤젠설폰아미드 (198.6 g, 0.446 mol) 및 디클로로메탄 (600 ㎖)을 충전시켰다. 백색 현탁액을 적합한 유속의 N₂ 스트림 하에서 교반시키고, 빙수 욕 (내부 온도 0 내지 5℃) 중에서 냉각시켰다. 이 적하 깔대기에 메틸 마그네슘 브로마이드 (Aldrich; 디에틸 에테르 중의 3.0 M, 167 g, 약 171 ㎖, 0.513 mol, 1.15 당량)를 넣고, 이것을 내부 온도가 5℃ 미만으로 유지되게 하는 속도 (냉욕으로의 염의 첨가가 필요함)로 현탁액에 적가하여, 약 1/3 첨가 전까지 무색의 균질한 혼합물을 수득하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 적하 깔대기에 이소프로필마그네슘 브로마이드 (Boulder Scientific; 디에틸 에테르 중의 2.13 M; 250 ㎖, 0.533 mol, 1.2 당량)를 충전시키고, 이것을 내부 온도가 5℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도에서 반응 혼합물에 적가하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 15 내지 20분 동안 교반시켰다. 적하 깔대기를 제거하고, 격벽 및 캐뉼러로 대체시키고, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐, 트리메틸 보레이트 (106.6 g, 1.03 mol, 2.30 당량) 및 테트라히드로푸란 (600 ㎖) 용액을 함유하는 3구의 3 L 둥근바닥 플라스크로 옮기고, 이것을 빙수욕을 이용하여 질소 분위기 하 내부 온도 5℃ 미만에서 유지하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 용액을 30분 동안 5℃ 미만에서 교반시킨 다음, 분별 깔대기로 옮기고, 이것을 등 부피의 2:1 (물:인산) 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 상기 용액에 첨가하고, 합쳐진 유기 층을 농축시켜, 4-벤질옥시-N-3차-부틸-3-붕산-벤젠설폰아미드 (129 g, 80%)를 수득하였다.

참고예 F

(4-벤질옥시-3-브로모-5-포르밀-페닐) 아세트산 메틸 에스테르의 합성

테플론 교반 바 및 환류 응축기를 구비한 250 ㎖의 둥근바닥 플라스크에 메틸 (3-브로모-5-포르밀-4-히드록시페닐)아세테이트 (23.3 g, 85.3 mmol, 상기 참고예 A에 기술된 바대로 제조함), 디클로로메탄 (100 ㎖), 벤질 브로마이드 (15.32 g, 10.64 ㎖, 89.59 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (11.6 g, 15.6 ㎖, 89.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 환류로 가열시킨 후에, 실온으로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (100 ㎖)을 첨가하고, 유기 층을 분리시킨 후에, 물 중의 NaOH 3% 용액 200 ㎖로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜, (4-벤질옥시-3-브로모-5-포르밀-페닐) 아세트산 메틸 에스테르 (30.65 g)를 오일로서 수득하였다.

실시예 1

(S)-2-{2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-설파모일비페닐-3-일]아세틸아미노}석신산의 합성

방법 A

단계 1

교반 바를 구비한 12 L 둥근바닥 플라스크에 메틸 (5'-N-3차-부틸설파모일-5-포르밀-2'-메톡시-6-메톡시에톡시메톡시비페닐-3-일)아세테이트 (324.3 g) 및 메탄올 (5.2 L)을 첨가하고, 진한 HCl 수용액 (0.29 L)을 적가하여 플라스크의 내부 온도를 25℃ 미만으로 유지하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였더니, 생성물이 용액으로부터 침전되었다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 여과한 다음, 생성되는 고형물을, 미리 -25℃로 냉각시킨 추가량의 메탄올 (750 ㎖)로 세척하였다. 회백색 고형물을 진공 챔버에서 건조시켜, 메틸 [5'-N-3차-부틸설파모일-5-포르밀-6-히드록시-2'-메톡시)비페닐-3-일]아세테이트 (205g)를 수득하였다.

단계 2

기계 교반기 및 가열 맨틀을 구비한 12 L 둥근바닥 플라스크에 메틸 [5'-N-3차-부틸설파모일-5-포르밀-6-히드록시-2'-메톡시)비페닐-3-일]아세테이트 (200.8 g, 461 mmol), 이소프로판올 (2.6 L), 및 물 (0.21 L)에 용해시킨 나트륨 메타비설파이트 (106.4 g, 553 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 2.5시간 동안 60℃로 가열하였다. 3,4-디아미노벤즈아미딘 모노히드로클로라이드 (115.2 g, 617 mmol)를 첨가하고, 공기 스트림을 플라스크를 통해 순환시켰다. 용액이 오렌지색으로 변색되었고, 0.25 시간 후에 균질해졌다. 1시간 후에, HPLC로 분석하여 반응이 70% 완료되었음을 확인하였으나, 생성물이 침전되어 반응이 완료되기 위해서는 약 18시간의 반응 시간이 필요하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 고형물을 이소프로판올 (1 L)로 세척하고, 진공 챔버에서 건조시켜, 메틸 [5'-N-3차-부틸설파모일-5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-히드록시-2'-메톡시비페닐-3-일]-아세테이트 (264 g)를 겨자색 고형물로서 수득하였다.

단계 3

3 L 둥근바닥 플라스크에 메틸 [5'-N-3차-부틸설파모일-5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-히드록시-2'-메톡시비페닐-3-일]-아세테이트 (49.9 g, 82.9 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (770 ㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후에 진공에서 농축시켰다. 메탄올 (1 L)을 겔 형상의 잔류물에 첨가하고, 이 용액을 다시 농축시킨 후에, 고진공하에서 밤새 건조시켰다. 무수 상태의 고형질 생성물을, 딘-스타크 (Dean Stark) 트랩, 교반 축 및 질소 유입구를 구비한 3 L의 3구 둥근바닥 플라스크로 옮겼다. 이 플라스크에 질소를 공급한 다음, 피리딘 히드로클로라이드 (412 g, 3.57 mol) 및 톨루엔 (100 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 가열시켜, 피리딘 염으로부터 잔류하는 물 및 용매를 제거하였다. 용액을 150℃로 가열시켜 피리딘 히드로클로라이드를 용융시킨 후에, 온도를 0.5시간에 걸쳐 180℃로 승온시켰다. 1.5시간 후에, 용액을 이것이 고화될 때까지 포지티브 압의 질소 하에서 실온으로 냉각시켰다. 물 (3 L)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 고형물을 물 (200 ㎖) 및 이소프로판올 (100 ㎖)로 세척하였다. 고형물을 진공 챔버에서 밤새 건조시켜, 약 4% 설폰산으로 오염된 [5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-설파모일-비페닐-3-일]-아세트산 (38.15 g)을 수득하였다.

[5-(5- 카르밤이미도일 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-6,2'-디히드록시-5'- 설파모일 -비페닐-3-일]-아세트산의 대안적인 합성 방법

무수 에테르 (200 ㎖) 중의 피리딘 (69.0 g, 70.4 ㎖, 0.87 mol)을 염의 침전이 완료될 때까지 디옥산 (250 ㎖, 1.0 mol) 중의 4M HCl로 처리하였다. 과량의 용매를 증발로 제거하고, 톨루엔 (500 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘-스타크 트랩을 이용하여 2 내지 3시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 톨루엔을 가능한한 완전히 증발시키고, 고형질의 피리딘ㆍHCl을 함유하는 플라스크를 180 내지 185℃로 가열된 오일 욕에 침지시켜, 함유된 물질을 용융시켰다. 용융된 피리딘ㆍHCl를 30 내지 60분 동안 180 내지 185℃에서 가열시키면서 건조 튜브에 연결시켰다. 다음, 용융된 염을 완속으로 교반하면서 메틸 [5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-히드록시-2'-메톡시-5'-설파모일-비페닐-3-일]아세테이트 (25.0 g, 29.4 mmol)(메틸 [5'-N-3차-부틸설파모일-5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-히드록시-2'-메톡시비페닐-3-일]-아세테이트를 TFA로 처리하여 수득됨)로 한번에 처리하였다. 고온 용액을 교반하면서, HPLC로 분석하여 반응이 완료될 때까지 60 내지 90분 동안 가열하였다. 냉각 후에, 고체 혼합물을 물 (800 ㎖)에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 생성되는 고형물을 여과하고 진공에서 건조시켜, [5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-설파모일-비페닐-3-일]-아세트산 (13 내지 14 g)을 수득하였는 데, 이것은 약 1 내지 2%의 설폰산 불순물을 함유하고 있었다.

단계 4

0℃에서 N,N-디메틸아세트아미드 (125 ㎖) 중의 [5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-설파모일-비페닐-3-일]-아세트산 (14.0 g, 27.1 mmol)의 기계적으로 교반시킨 용액에 N-메틸모르폴린 (5.95 ㎖, 54.2 mmol), EDC (5.71 g, 29.8 mmol) 및 HOBt (4.00 g, 29.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. DMA (25 ㎖) 중의 H-Asp-(OBn)-OBnㆍHCl (10.4 g, 29.8 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성되는 용액을 주위 온도에서 12시간 동안 교반시켰다. 이 용액을, 수욕 온도를 50℃ 미만으로 유지시켜 대부분의 DMA가 제거되도록 하면서, 고진공하에서 진공 농축시켰다. 잔류하는 오일을 아세토니트릴 (150 ㎖) 중에 현탁시키고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반시켰더니, 생성물이 용액으로부터 침전되었다. 고형물을 여과로 제거하고, 이것을 아세토니트릴로 세척하였다. 고형물을 중탄산나트륨 포화 수용액 (150 ㎖) 중에 현탁시키고, 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨 후에 여과하였다. 그런 다음, 생성되는 고형물을 10 mM HCl 수용액 (150 ㎖) 중에 현탁시키고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 이 현탁액을 여과하고 건조시켜, 디벤질 (S)-2-{2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-설파모일비페닐-3-일]아세틸아미노}숙시네이트 (18 g)를 수득하였는 데, 이것은 HPLC로 분석한 결과 순도가 80 내지 90%이었다. 미정제 디벤질 (S)-2-{2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-설파모일비페닐-3-일]아세틸아미노}숙시네이트를 추가 정제없이 후속 단계에 직접 사용하였다.

단계 5

미정제 디벤질 (S)-2-{2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-설파모일비페닐-3-일]아세틸아미노}숙시네이트 (18 g)를 초음파를 이용하여 아세트산과 물의 1:1 혼합물 (800 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 탄소상 수산화팔라듐 (펄맨 촉매, 무수 중량 기준으로는 20중량%의 Pd, 50중량%의 물을 함유함; 7.0 g)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 수소를 사용하여 30 psi로 가압시키고, 현탁액을 파르 장치 상에서 10시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제 (S)-2-{2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-설파모일비페닐-3-일]아세틸아미노}석신산을 제조용 역상 HPLC로 정제하여, (S)-2-{2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-설파모일비페닐-3-일]아세틸아미노}석신산 (7.2 g)을 수득하였다.

방법 B: [5-(5- 카르밤이미도일 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)-6,2'-디히드록시-5'-설파모일-비페닐-3-일]-아세트산의 대안적인 합성 방법

단계 1:

자기 교반 바 및 질소 환류 응축기가 구비된 1 L 둥근바닥 플라스크에 미정제 (4-벤질옥시-3-브로모-5-포르밀-페닐)아세트산 메틸 에스테르 (19.36 g, 53.31 mmol), 테트라히드로푸란 (400 ㎖), 디이소프로필 아민 (16.7 g, 23.2 ㎖, 165.1 mmol) 및 4-벤질옥시-N-3차-부틸-3-붕산-벤젠설폰아미드 (21.74 g, 59.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 위치시키고, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로로메탄 첨가생성물 (0.68 g, 0.823 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류로 가열시키고, 이 시점에서 HPLC로 분석하였더니 반응이 완료되었다. 용액을 고형물로 농축시키고, 메틸 3차-부틸 에테르 (500 ㎖)를 첨가하여 고형물을 용해시켰다. 용액을 3% 수산화나트륨 냉 수용액 (500 ㎖)으로 2회 세척하였다. 유기 층을 셀라이트 (200 g) 및 실리카 겔 (100 g)의 플러그를 통해 여과시켰다. 셀라이트를 메틸 3차-부틸 에테르와 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물 (400 ㎖)로 세척하였다. 여액을 농축시켜, (6,2'-비스벤질옥시-5'-N-3차-부틸설파모일-5-포르밀-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 (32 g)를 오일로서 수득하고, 이것을 추가 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다.

단계 2

교반 바를 구비한 250 ㎖ 둥근바닥 플라스크에 미정제 (6,2'-비스벤질옥시-5'-N-3차-부틸설파모일-5-포르밀-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 (5.00 g, 8.31 mmol), 메탄올 (50 ㎖) 및 물 (5 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가온시키고, 나트륨 메타비설파이트 (1.58 g, 8.31 mmol)를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 3,4-디아미노벤즈아미딘 히드로클로라이드 (1.80 g, 9.64 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 250 ㎖의 (3:1) 이소프로필 아세테이트:이소프로판올 용액을 첨가한 후에, 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜, [6,2'-비스벤질옥시-5'-N-3차-부틸설파모일-5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸릴-2-일)-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (5.8 g, 91%)를 연갈색 고형물로서 수득하였다.

단계 2에 대한 대안적인 방법

교반 바 및 환류 응축기가 구비된 500 ㎖ 둥근바닥 플라스크에 미정제 (6,2'-비스벤질옥시-5'-N-3차-부틸설파모일-5-포르밀-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 (20 g, 33.23 mmol) 및 3,4-디아미노벤즈아미딘 (7.44 g, 39.88 mmol), PdCl₂(MeCN)₂ (100 mg, Strem Chemicals)을 첨가한 다음, 이소프로판올: 물의 9:1 혼합물 (200 ㎖), 및 물 (30 ㎖) 중의 나트륨 메타비설파이트 (6.3 g, 33.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 오일 욕을 사용하여 환류로 가열시키고, 환류 응축기의 꼭대기를 공기에 대해 개방시켜 두었다. 이 용액을 밤새 환류로 가열시키고, 이 시점에서 HPLC로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 이 용액에 다르코 (Darco) (5 g)를 첨가하고, 용액을 셀라이트 (100 g)를 통해 고온 상태에서 여과하였다. 셀라이트를 이소프로판올 (100 ㎖)로 세척하고, 생성되는 용액을 에틸 아세테이트 (300 ㎖) 및 염수 (70 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜, [6,2'-비스벤질옥시-5'-N-3차-부틸설파모일-5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸릴-2-일)-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 비결정형 고형질로서 수득하고, 이것을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.

단계 3

50 ㎖ 둥근바닥 플라스크에 [6,2'-비스벤질옥시-5'-N-3차-부틸설파모일-5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸릴-2-일)-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.500 g, 0.651 mmol) 및 빙초산 (2.5 ㎖)을 첨가하였다. 12 N HCl (수성)(2.5 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 14시간 후에, 반응 혼합물을 물 (100 ㎖)에 첨가하고, 용액을 진공에서 5 ㎖로 농축시켜 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과로 제거하여, [5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-설파모일-비페닐-3-일]-아세트산 (365 mg)을 수득하였는 데, 이것은 물 및 2.8 당량의 HCl (93%)을 함유하고 있었으며, 이들을 상기 기술된 바와 같이 표제 화합물로 전환시켰다.

단계 3에 대한 대안적인 방법

1 L 둥근바닥 플라스크에 미정제 [6,2'-비스벤질옥시-5'-N-3차-부틸설파모일-5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸릴-2-일)-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (22.0 g, 28.65 mmol) 및 빙초산 (400 ㎖)을 첨가하였다. 이 용액에 12 N HCl (수성)(400 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃로 가열시키고, 14시간 후에 HPLC 분석에 의해 반응이 95% 초과로 완료되었음을 확인하였다. 이 용액에 다르코 (2 g)를 첨가하였다. 용액을 추가 시간 동안 55℃에서 교반시키고, 용액을 셀라이트를 통해 여과하여 목탄을 제거하였다. 용액을 감압 하에서 고형물로 농축시키고, 이것을 1N HCl (600 ㎖) 및 아세토니트릴 (200 ㎖)로 처리하였다. 가열시켜 고형물을 용해시키고, 이 시점에서 다르코 (6 g)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이것을 셀라이트를 통해 고온 상태에서 여과하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하여, [5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-설파모일-비페닐-3-일]-아세트산 (9.85 g, 66%)을 수득하였다.

실시예 2

(S)-2-{2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-설파모일비페닐-3-일]아세틸아미노}석신산 쯔비터이온의 합성

정제되고 동결건조된 (S)-2-{2-[5-(5-카르밤이미도일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,2'-디히드록시-5'-설파모일비페닐-3-일]아세틸아미노}석신산 (11 g) 분말을 130 ㎖의 2M HCl (수성)에 현탁시키고, 이것을 60℃로 가온시켰다. THF (80 ㎖)를 이 현탁액에 첨가하고, 화합물이 완전히 용해될 때까지 (용액의 pH가 대략 2.0 근방으로 유지되는) 그 온도에서 교반시켰다. 이 용액을 고온 상태에서 여과하고, 씨드 결정을 첨가한 후, 실온에서 24시간 동안 서서히 교반시켰다. 결정형 물질 (5.2 g)을 실온에서 여과하고, 세척물이 중성 (pH 7)이 될 때까지 물로 세척하였다. 원소분석 및 클로라이드 함량 분석으로부터 임의의 클로라이드 반대이온이 부재함을 확인하였는 데, 이로부터 이 물질이 쯔비터이온임을 알 수 있다.

생물학적 실시예

실시예 1

시험관내 VIIa 인자 억제제 검정

검정 매질 (NaCl, 150 mM (pH 7.4); CaCl₂, 5 mM; Tween-20, 0.05%; 데이드 이노빈(Dade Innovin) 조직 인자 [Dade Behring, Newark, DE, USA]; EDTA, 1.5 mM; 및 디메틸설폭사이드, 10%를 포함하는) 중의 사람 VIIa 인자 (전형적으로 7 nM에서 공급됨)와 시험 화합물 (다양한 농도로 존재함)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 다음으로, 기질 [500 μM의 CH₃SO₂-D-Cha-But-Arg-pNA (Centerchem, Norwalk, CT, USA)]을 첨가하여 반응을 개시하였다. 발색성 기질의 가수분해를 5분 동안 405 nm에서 분광광도계를 이용하여 실시하였다. 운동성 분석 프로그램 (Batch Ki; BioKin, Ltd., Pullman, WA)에 의해 진행 곡선으로부터 계산된 초기 속도 측정치를 겉보기 억제 상수 (겉보기 Ki)를 측정하는 데 사용하였다.

상기 기술된 검정에 의해 시험된 본 발명의 화합물은 VIIa 인자를 억제하는 것으로 나타났다.

실시예 2

시험관내 Xa 인자 억제제 검정

검정 매질 (Tris, 50 mM (pH 7.4); NaCl, 150 mM; CaCl₂, 5 mM; Tween-20, 0.05%; EDTA, 1 mM; 및 디메틸설폭사이드, 10%를 포함하는) 중의 사람 Xa 인자 (전형적으로 3 nM에서 공급됨; Haematologic Technologies, Essex Junction, VT, USA 제품)와 시험 화합물 (다양한 농도로 존재함)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 다음으로, 기질 [500 μM의 CH₃CO₂-D-Cha-Gly-Arg-pNA (Centerchem, Norwalk, CT, USA)]을 첨가하여 반응을 개시하였다. 발색성 기질의 가수분해를 5분 동안 405 nm에서 분광광도계를 이용하여 실시하였다. 표준 수학 모델을 이용하여 효소 진행 곡선으로부터 겉보기 억제 상수 (겉보기 Ki)를 계산하였다.

상기 기술된 검정에 의해 시험된 본 발명의 화합물은 Xa 인자를 억제하는 것으로 나타났다.

실시예 3

약물동력학적 검정

이동시키기 전에 헤파린/식염수/PVP 록 (lock)을 주입한, 미리 이식시킨 목정맥 카테터를 지닌 랫트 (Charles River 제품)를 사용하였다. 각각의 연구를 위해 3마리의 랫트를 선택하고, 칭량하고, 이들의 꼬리 정맥에 시험 화합물을 주사하였다. 후속 분석을 위해 임의의 잔류하는 시험 화합물을 -70℃에서 유지하고 저장하였다.

혈액 샘플 (각각 0.25 ㎖)을 120시간에 걸쳐 특정 시간에, 내재된 카테터로부터 수거하였다. 각각의 수거 직후에 카테터에 생리 식염수를 공급하고, 여기에 각각 8, 24 및 48시간의 수거 후에 헤파린첨가한 식염수를 충전시켰다. 카테터가 손상된 경우에는, 혈액 샘플을 적합한 시간에 이소플루란 마취제 하에 눈-뒤 굴(retro-orbital sinus)을 경유하여 수거하였다.

혈액 샘플을 0.5 ㎖ 마이크로테이너^® 튜브 (리튬 헤파린) 내에 위치시키고, 완만하게 진탕시킨 후에, 얼음 위에서 저장하였다. 샘플을 냉각형 원심분리기 중의 2400 rpm에서 10분 동안 원심분리시켰다. 각 튜브로부터의 혈장 샘플 (0.1 ㎖)을 0.5 ㎖의 유니슨 폴리프로필렌 바이알 (Sun-500210)로 옮기고, 이것을 LC/MS-MS에 의한 후속 분석을 위해 -70℃ 미만에서 저장하였다.

실시예 4

시험관 내에서의 응집 검정 aPTT 및 PT

응집 검정, 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT) 및 프로트롬빈 시간 (PT)을 문헌에 기술된 과정을 기초로 수행하였다 [참조: Hougie, C. Hematology (Williams, W. J., Beutler, B., Erslev, A. J., and Lichtman, M. A., Eds.), pp. 1766-1770 (1990), McGraw-Hill, New York].

간단히, 상기 검정을 정상적인 사람의 시트르화시킨 혈장을 사용하여 수행하였고, 제조업자의 지시서 (Medical Laboratory Automation - Pleasantville, New York)에 따라 응집기 (Electra 800) 상의 37℃에서 수행하였다. 상기 장치는 억제제를 함유한 샘플에 대한 응집 시간을 수집하기 직전에 혈장으로 보정되었다. aPTT 및 PT 이중배가 농도를, 변형된 버전의 힐 방정식 (Hill equation)에 대해 억제제 용량 반응 곡선을 핏팅함으로써 계산하였다.

약제 조성물 실시예

화학식 (I)의 화합물을 함유하는 대표적인 약제 제형이 하기되어 있다.

정제 제형

하기 성분을 함께 혼합시키고, 단일 정제로 압축하였다.

성분 정제 당 함량, mg

본 발명의 화합물 400

옥수수 전분 50

크로스카멜로스 나트륨 25

락토오스 120

마그네슘 스테아레이트 5

캡슐 제형

하기 성분을 함께 혼합시키고, 경질 젤라틴 캡슐 내로 적재시켰다.

성분 캡슐 당 함량, mg

본 발명의 화합물 200

락토오스 (분무건조됨) 148

마그네슘 스테아레이트 2

현탁액 제형

하기 성분을 혼합시켜 경구 투여를 위한 현탁액을 제조하였다.

성분 양

본 발명의 화합물 1.0 g

푸마르산 0.5g

염화나트륨 2.0 g

메틸 파라벤 0.15 g

프로필 파라벤 0.05 g

과립화된 당 25.5 g

소르비톨 (70% 용액) 12.85 g

비검 K (Vanderbilt Co.) 1.0 g

향미제 0.035 ㎖

착색제 0.5 mg

증류수 전체 100 ㎖가 되게 하는 양

주사가능한 제형

하기 성분을 혼합하여 주사가능한 제형을 제조하였다.

성분 양

본 발명의 화합물 1.2 g

나트륨 아세테이트 완충액 0.4M 2.0 ㎖

HCl (1 N) 또는 NaOH (1 N) 적합한 pH가 되게 하는 양

물 (멸균된 상태의 증류수) 전체 20 ㎖가 되게 하는 양

물을 제외한 상기 성분 모두를 합치고, 교반시키면서 60 내지 70℃로 가열하였다. 그런 다음, 세게 교반하면서 60℃의 충분 량의 물을 첨가하여 상기 성분들을 유화시키고, 물을 첨가하여 100g이 되게 하였다.

좌약 제형

총 중량 2.5 g의 좌약을, 본 발명의 화합물과 와이테프졸(Witepsol)^® H-15 (포화시킨 식물성 지방산의 트리글리세리드; Riches-Nelson, Inc., New York 제품)를 혼합시켜 제조하였는데, 상기 좌약은 하기 조성을 지닌다:

본 발명의 화합물 500 mg

와이테프졸^® H-15 잔여량

비경구 제형

화합물 (Ib) 40 mg/㎖

히드록시프로필-β-시클로덱스트린 200 mg/㎖

1.0N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 7.4로 조정함.

지금까지 본 발명을 명료하게 하고 이해를 목적으로 실시예에 의해 일부 상세하게 설명하였다. 첨부된 특허청구범위의 범위 내에서 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다. 그러므로, 상기한 설명은 예시를 위한 것이지 한정을 의도하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 설명을 참조로 하지 않은 대신, 이하에 첨부되는 특허청구범위 및 이러한 특허청구범위에 대한 충분한 범위의 등가물을 참조로 결정되어야 한다.

Claims (10)

1. 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 이의 쯔비터이온(zwitterion), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

   

   상기 식에서,

   R³은 디카르복시알킬아미노카르보닐알킬이고,

   R^z는 플루오로, 아미노설포닐, 우레이도메틸, -CH₂NHCONCH₃-, -CH₂NHCONHC(CH₃)₃, N,N-디메틸우레이도메틸, 아미노메틸, 피페라진-1-일카르보닐메틸, 카르복시메틸, -CH₂NHCOCH₂OH, 아미노카르보닐, 아세틸아미노메틸, 아미노카르보닐메틸, 메틸아미노카르보닐메틸, 디메틸아미노카르보닐메틸, 2-히드록시에틸아미노카르보닐메틸, 모르폴린-4-일카르보닐메틸, 메톡시카르보닐아미노메틸, 히드록시메틸, 또는 메틸설포닐아미노메틸이며,

   R¹³은 수소이다.
2. 하기 화학식 (Ib)의 화합물, 이의 쯔비터이온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

   
3. 하기 화학식 (Ic)의 화합물, 이의 쯔비터이온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

   
4. 삭제
5. (i) 화학식

   

   의 화합물 (상기 식에서, R^z는 플루오로, 아미노설포닐, 우레이도메틸, -CH₂NHCONCH₃-, -CH₂NHCONHC(CH₃)₃, N,N-디메틸우레이도메틸, 아미노메틸, 피페라진-1-일카르보닐메틸, 카르복시메틸, -CH₂NHCOCH₂OH, 아미노카르보닐, 아세틸아미노메틸, 아미노카르보닐메틸, 메틸아미노카르보닐메틸, 디메틸아미노카르보닐메틸, 2-히드록시에틸아미노카르보닐메틸, 모르폴린-4-일카르보닐메틸, 메톡시카르보닐아미노메틸, 히드록시메틸, 또는 메틸설포닐아미노메틸이고, R¹³은 수소이다) 또는 이의 보호된 유도체와, 카르복시기가 보호되거나 보호되지 않은 디카르복시알킬아미노를 반응시키는 단계;

   (ii) 보호된 카르복시기(들)를 탈보호시키거나 탈보호시키지 않는 단계;

   (iii) R¹³ 기, R^z 기 또는 이 2개의 기 모두를 변형시키거나 변형시키지 않는 단계;

   (iv) 상기한 단계 (ii) 또는 (iii)로부터의 생성물을 산 부가염으로 전환시키거나 전환시키지 않는 단계;

   (v) 상기한 단계 (ii) 또는 (iii)로부터의 생성물을 유리 염기로 전환시키거나 전환시키지 않는 단계;

   (vi) 상기한 단계 (ii) 또는 (iii)로부터의 생성물을 쯔비터이온으로 전환시키거나 전환시키지 않는 단계; 및

   (vii) 보호된 카르복시기(들)를 탈보호시키거나 탈보호시키지 않는 단계를 포함하는, R³이 디카르복시알킬아미노카르보닐알킬인 제 1항에 따른 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법.
6. (i) 화학식

   

   의 화합물을, 카르복시기가 보호되거나 보호되지 않은 (R) 또는 (S) 아스파르트 산과 각각 반응시키는 단계;

   (ii) 보호된 카르복시기(들)를 탈보호시키거나 탈보호시키지 않는 단계;

   (iii) 상기한 단계 (i) 또는 (ii)로부터의 생성물을 산 부가염으로 전환시키거나 전환시키지 않는 단계;

   (iv) 상기한 단계 (i) 또는 (ii)로부터의 생성물을 유리 염기로 전환시키거나 전환시키지 않는 단계;

   (v) 상기한 단계 (i) 또는 (ii)로부터의 생성물을 쯔비터이온으로 전환시키거나 전환시키지 않는 단계; 및

   (vi) 보호된 카르복시기(들)를 탈보호시키거나 탈보호시키지 않는 단계를 포함하는, 제 2항에 따른 화학식 (Ib)의 화합물 또는 제 3항에 따른 화학식 (Ic)의 화합물의 제조 방법.
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