KR20090119755A - 시클로파민 유사체의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
Description
관련 출원
본 출원은 2006년 12월 28일자 미국 출원 제60/878,018호 및 2007년 6월 1일자 미국 출원 제60/941,596호의 우선권을 주장하며, 이들 출원은 모두 그 전체를 본 명세서에 참조로 포함시킨다.
정부의 자금 제공
본 명세서에 설명되어 있는 몇 가지 연구는 NIH/NCI가 부여한 승인 번호 K23 CA107040하에 정부 보조로 수행되었다. 정부는 본 발명에 대하여 일정한 권리를 가진다.
본 발명은 일반적으로 헤지호그 경로 (hedgehog pathway)에 대한 길항 작용 및 시클로파민 유사체류를 이용하여 여러 가지 질병 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일정한 여러 가지 암에 있어서의 헤지호그 경로를 억제하는 것은 종양 성장을 억제하는 결과를 낳는다는 사실이 입증된 바 있다. 예컨대, 항헤지호그 항체는 헤지호그 경로에 길항 작용을 하고 종양 성장을 억제한다는 사실이 입증된 바 있다. 헤지호그 경로 활성의 소분자 억제는 다수의 암 타입에서의 세포 사멸의 결과 로 된다는 사실도 역시 입증된 바 있다.
이 분야에서의 연구는, 주로 헤지호그 경로 생물학의 규명 및 새로운 해지호그 경로 억제제들의 발견에 초점이 맞추어져 왔다. 헤지호그 경로 억제제들이 확인된 바 있으나, 더 강력한 헤지호그 경로 억제제를 확인할 필요성이 여전히 존재한다.
2006년 3월 8일자로 공개되고 본 출원과 동일한 출원인에게 양수된 PCT 출원 WO 제2006/026430호는 A환(環) 또는 B환에 불포화가 있는 것들에 초점을 맞춘 광범위한 각종 시클로파민 유사체를 개시하고 있다. 본 출원에서는, 놀라울 정도로 강력한 유사체들은 완전히 포화된 A환 및 B환들을 포함하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 과증식 질환 및 헤지호그 경로에 의하여 매개되는 질병 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 가지 관점에 있어서, 본 발명은 과증식 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 다음 화학식으로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 치료 대상에게 투여하는 방법을 포함한다.
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, -OR, 아미노, 술폰아미도, 술파미도, -OC(O)R5, -N(R5)C(O)R5 또는 당류이고,
R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 니트릴 또는 헤테로시클로알킬이거나, 또는
R1 및 R2는 함께 =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR2), =C(R)2를 형성하고,
R3은 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고,
R4는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 할로알킬, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2R5, -C(O)N(R5)(R5), -[C(R)2]q-R5, -[(W)-N(R)C(O)]qR5, -[(W)-C(O)]qR5, -[(W)-C(O)O]qR5, -[(W)-OC(O)]qR5, -[(W)-SO2]qR5, -[(W)-N(R5)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R5)]qR5, -[(W)-O]qR5, -[(W)-N(R)]qR5, -W-NR5 3 +X- 또는 -[(W)-S]qR5 인데,
여기서, 각 W는 각각의 경우에 독립적으로 디라디칼이고,
각 q는 각기 나타나는 경우에는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,
X-는 할로이고,
각 R는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬 또는 아랄킬이며,
각 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬 또는 -[C(R)2]p-R6인데,
여기서, p는 0 내지 6이거나, 또는
동일한 치환기에서 R5가 2번 나타나는 경우 함께 N, S, O 및 P로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 8원을 형성하는 임의 치환된 환일 수 있고,
각 R6은 독립적으로 하이드록실, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) 또는 -P(O)(OR)(OR)이다.
몇 가지 실시 상태에 있어서, R2, R3 및 R4가 H일 경우에는, R1은 하이드록실 또는 당류가 아니다.
어떤 실시 상태에 있어서, R4가 하이드록실일 경우에는, R1은 당류 또는 하이드록실이 아니고, R1 및 R2는 함께 C=O가 아니다.
몇 가지 실시 상태에 있어서, R1은 술폰아미도이다.
상기 질병 상태는 피부암, 중추 신경계암, 위장관암, 폐계통암, 비뇨 생식기암, 유방암, 간세포암, 뇌암 및 조혈계암으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
또 한가지 관점에 있어서, 본 발명은 헤지호그 경로에 의하여 매개되는 질병 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 다음의 화학식으로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 치료 대상에 투여하는 방법을 포함한다.
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, -OR, 아미노, 술폰아미도, 술파미도, -OC(O)R5, -N(R5)C(O)R5 또는 당류이고,
R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 니트릴 또는 헤테로시클로알킬이거나, 또는
R1 및 R2는 함께 =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR2), =C(R)2를 형성하고,
R3은 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며,
R4는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 할로알킬, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2R5, -C(O)N(R5)(R5), -[C(R)2]q-R5, -[(W)-N(R)C(O)]qR5, -[(W)-C(O)]qR5, -[(W)-C(O)O]qR5, -[(W)-OC(O)]qR5, -[(W)-SO2]qR5, -[(W)-N(R5)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R5)]qR5, -[(W)-O]qR5, -[(W)-N(R)]qR5, -W-NR5 3 +X- 또는 -[(W)-S]qR5인데,
여기서, 각 W는 각각의 경우에 독립적으로 디라디칼이고,
각 q는 각기 나타나는 경우에는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,
X-는 할로이고,
각 R는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬 또는 아랄킬이며,
각 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬 또는 -[C(R)2]p-R6인데,
여기서, p는 0 내지 6이거나, 또는
동일한 치환기에서 R5가 2번 나타나는 경우 함께 N, S, O 및 P로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 8원을 형성하는 임의 치환된 환일 수 있고,
각 R6은 독립적으로 하이드록실, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) 또는 -P(O)(OR)(OR)이다.
몇 가지 실시 상태에 있어서, R2, R3 및 R4가 H일 경우에는, R1은 하이드록실 또는 당류가 아니다.
어떤 실시 상태에 있어서, R4가 하이드록실일 경우에는, R1은 당류 또는 하이드록실이 아니고, R1 및 R2는 함께 C=O가 아니다.
몇 가지 실시 상태에 있어서, R1은 술폰아미도이다.
상기 질병 상태는 피부암, 중추 신경계암, 위장관암, 폐계통암, 비뇨 생식기암, 유방암, 간세포암, 뇌암 및 조혈계암으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 상세한 예에는 소세포 폐암, 췌장암, 수모 세포종, 다발성 골수종, 백혈병, 골수 이형성 증후군, 비호지킨 림프종 및 호지킨병을 들 수 있다. 상기 화합물은 경구, 정맥내 또는 국소 투여될 수 있다.
또 한가지 관점에 있어서, 본 발명은 치료 대상 내의 헤지호그 경로를 길항 작용하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 다음의 화학식으로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 치료 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, -OR, 아미노, 술폰아미도, 술파미도, -OC(O)R5, -N(R5)C(O)R5 또는 당류이고,
R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 니트릴 또는 헤테로시클로알킬이거나, 또는
R1 및 R2는 함께 =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR2), =C(R)2를 형성하고,
R3은 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고,
R4는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 할로알킬, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2R5, -C(O)N(R5)(R5), -[C(R)2]q-R5, -[(W)-N(R)C(O)]qR5, -[(W)-C(O)]qR5, -[(W)-C(O)O]qR5, -[(W)-OC(O)]qR5,-[(W)-SO2]qR5, -[(W)-N(R5)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R5)]qR5, -[(W)-O]qR5, -[(W)-N(R)]qR5, -W-NR5 3 +X- 또는 -[(W)-S]qR5인데,
여기서, 각 W는 각각의 경우에 독립적으로 디라디칼이고,
각 q는 각기 나타나는 경우에는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,
X-는 할로이고,
각 R는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬 또는 아랄킬이며,
각 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬 또는 -[C(R)2]p-R6인데,
여기서, p는 0 내지 6이거나, 또는
동일한 치환기에서 R5가 2번 나타나는 경우 함께 N, S, O 및 P로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 8원을 형성하는 임의 치환된 환일 수 있고,
각 R6은 독립적으로 하이드록실, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) 또는 -P(O)(OR)(OR)이다.
몇 가지 실시 상태에 있어서, R2, R3 및 R4가 H일 경우에는, R1은 하이드록실 또는 당류가 아니다.
몇 가지 실시 상태에 있어서, R4가 하이드록실일 경우에는, R1은 당류 또는 하이드록실이 아니고, R1 및 R2는 함께 C=O가 아니다.
전술한 실시 상태들에 있어서, 상기 화합물은 다음 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
또 한 가지 관점에 있어서, 본 발명은 치료 대상 내의 헤지호그 경로를 길항 작용시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 다음의 화학식으로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, -OR, 아미노, 술폰아미도, 술파미도, -OC(O)R5, -N(R5)C(O)R5 또는 당류이고,
R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 니트릴 또는 헤테로시클로알킬이거나, 또는
R1 및 R2은 함께 =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR2), =C(R)2을 형성하며,
R3은 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고,
R4는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 할로알킬, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2R5, -C(O)N(R5)(R5), -[C(R)2]q-R5, -[(W)-N(R)C(O)]qR5, -[(W)-C(O)]qR5, -[(W)-C(O)O]qR5, -[(W)-OC(O)]qR5, -[(W)-SO2]qR5, -[(W)-N(R5)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R5)]qR5, -[(W)-O]qR5, -[(W)-N(R)]qR5, -W-NR5 3 +X- 또는 -[(W)-S]qR5인데,
여기서, 각 W는 각각의 경우에 독립적으로 디라디칼이고,
각 q는 각기 나타나는 경우에는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,
X-는 할로이고,
각 R는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬 또는 아랄킬이며,
각 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬 또는 -[C(R)2]p-R6인데,
여기서, p는 0 내지 6이거나, 또는
동일한 치환기에서 R5가 2번 나타나는 경우 함께 N, S, O 및 P로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 8원을 형성하는 임의 치환된 환일 수 있고,
각 R6은 독립적으로 하이드록실, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) 또는 -P(O)(OR)(OR)인데,
여기서, 각 R는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬 또는 아랄킬이며,
R7 및 R7'는 각각 H이거나, 또는 R7 및 R7'은 함께 =O를 형성하고,
R8 및 R9는 각각 H이거나, 또는 R8 및 R9은 함께 하나의 결합을 형성하며,
다만, R3, R4, R8 및 R9가 H 이고, R7 및 R7'가 함께 =O를 형성하는 경우, R1은 하이드록실이 될 수 없고, R2는 H가 될 수 없으며,
다만, R3, R4, R8 및 R9가 H이고, R7 및 R7'가 함께 =O를 형성하는 경우에는, R1은 아세테이트가 될 수 없고, R2는 H가 될 수 없으며,
다만, R3, R4, R8 및 R9가 H이고, R7 및 R8이 H일 경우에는, R1 및 R2는 함께 =O가 될 수 없고,
다만, R3, R4, R8 및 R9가 H이고, R7 및 R7'가 H일 경우에는, R1 및 R2는 H가 될 수 없다.
몇 가지 실시 상태에 있어서, R1은 술폰아미도이다.
정의
본 명세서에 사용되는 용어들의 정의는 화학 및 제약 분야에서 각각의 용어로서 인식되는 현재의 기술 수준의 정의를 포함하는 것을 의미한다. 적절한 경우, 예시가 제공된다. 특정의 경우에 있어서 개별적으로 또는 보다 큰 그룹의 일부로서 한정되지 않는 한, 이들 정의는 본 명세서 전체를 통하여 이들이 사용되는 바와 같이 상기 용어들에 적용된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 각 표현의 정의, 예컨대, 알킬, m, n 등은 이것이 어떤 구조 중에서 1회 이상 나타나는 경우, 동일한 구조 중의 어디에나 그것의 정의와는 무관하도록 하려는 것이다.
"아실아미노"라는 용어는 다음의 일반식으로 나타내는 부분을 이르는 것이다.
상기 식에서,
R50 및 R54는 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R61이고,
R61은 아킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로환 또는 폴리환으로 나타내며,
m은 0 또는 1 내지 8의 범위의 정수이다.
"알케닐" 및 "알키닐"이라는 용어는 길이가 유사한 불포화 지방족기와 전술한 알킬에 가능한 치환을 이르는 것이나, 이들은 각각 적어도 1개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함한다.
"알콕실" 또는 "알콕시"라는 용어는 산소 라디칼이 결합되어 있는 전술한 알킬기를 이르는 것이다. 대표적인 알콕시기에는 메톡시, 에톡시, 프로필록시, tert-부톡시 등을 들 수 있다.
"알킬"이라는 용어는 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 시클로알킬 (알리시클릭)기, 알킬 치환 시클로알킬기 및 시클로알킬 치환 알킬기를 비롯한 포화 지방족기의 라디칼을 이르는 것이다. 어떤 실시 상태에 있어서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 골격 중의 탄소 원자 수가 30 이하 (예컨대, 직쇄에 대해서는 C1 내지 C30, 분지쇄에 대해서는 C3 내지 C30)이거나, 또는 20 이하이다.
이와 유사하게, 어떤 시클로알킬은 그의 환구조 중의 탄소 원자 수가 3 내지 10개이고, 다른 시클로알킬은 환구조 중의 탄소 원자 수가 5, 6 또는 7개이다.
"알킬티오"라는 용어는 전술한 바와 같은 알킬기에 황 라디칼이 결합되어 있는 것을 말한다. 어떤 실시 상태에 있어서, "알킬티오" 부분은 -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐 및 -S-(CH2)m-R61 중의 하나로 나타낸다 (여기서, m 및 R61은 전술한 바와 같다). 대표적인 알킬티오기로서는 메틸티오, 에틸티오 등이 있다.
"아미도"라는 용어는 이 기술 분야에서 아미노 치환 카르보닐이라고 인식되어 있으며 다음 일반식으로 나타낼 수 있는 부분을 포함한다.
상기 식에서, R50 및 R51은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R61 이거나, 또는 R50 및 R51은 이들이 결합된 N 원자와 함께 환구조에 4 내지 8개의 원자를 가진 완전 헤테로환을 나타내고, R61은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로환 또는 폴리환을 나타내며, m은 0 또는 1 내지 8 범위의 정수이다. 본 발명에 있어서, 상기 아미드의 특정의 실시 상태는 불안정할 수도 있는 이미드를 포함하지 않을 것이다.
"아민" 또는 "아미노"라는 용어는 이 기술 분야에서 인식되고 있으며, 비치환 및 치환 아민, 예컨대 다음의 일반식으로 나타내는 부분을 말한다.
상기 식에서, R50, R51 및 R52은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R61을 나타내거나, 또는 R50 및 R51은 이들이 결합된 N 원자와 함께 환구조에 4 내지 8개의 원자를 가진 완전 헤테로환을 나타내고, R61은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로환 또는 폴리환을 나타내며, m은 0 또는 1 내지 8 범위의 정수이다. 따라서, "알킬아민"은 치환 또는 비치환 알킬이 결합되어 있는 전술한 아민, 즉 R50 및 R51 중 적어도 1개가 알킬기인 아민을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "아랄킬" 이라는 용어는 아릴기로 치환된 알킬기를 말한다 (예컨대, 방향족기 또는 헤테로 방향족기).
본 명세서에서 사용되는 "아릴" 이라는 용어는 0 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5, 6 및 7원의 단일한 방향족기, 예컨대 벤젠, 안트라센, 나프탈렌, 피렌, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 말한다. 환구조에 헤테로 원자가 있는 이들 아릴기들은 또한 "아릴 헤테로환" 또는 "헤테로 방향족"이라고 불러도 좋다. 방향족 환은 전술한 치환체, 예컨대 할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로 방향족 부분, -CF3, -CN 등의 치환기에 의하여 1개 이상의 환위치에서 치환될 수 있다. "아릴"이라는 용어는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접환 (상기 환은 "축합환"이다)에 공통인, 적어도 1개의 환은 방향족이고, 다른 쪽 시클릭 환은, 예컨대 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴인 2개 이상의 시클릭 환을 가지는 폴리환도 역시 포함한다.
"브뢴스테드산"은 수소 이온 (양성자) 공여체로서 행동하는 물질을 말한다.
"카르복실"이라는 용어는 다음 일반식으로 나타내는 부분을 포함한다.
상기 식에서, X50은 결합이거나, 또는 산소 또는 황을 나타내고, R55 및 R56은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R61 (m 및 R61은 전술한 바와 같다) 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다
"디라디칼"이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬기로부터 선택되는 일련의 2가의 기를 말한다. 예를 들어, 는 알킬 디라디칼, 도 역시 알킬 디라디칼, 는 아랄킬 디라디칼이고, 는 (알킬)헤테로아랄킬 디라디칼이다. 전형적인 예에는 일반 구조식 (CH2)x (여기서, X는 1 내지 6이다)의 알킬렌, 이에 대응하는 알킬렌, 탄소 원자 수가 2 내지 6개이고 이중 결합 또는 삼중 결합이 1개 이상인 알킬렌 연결자, 3 내지 8원이 있는 시클로알킬렌기이며, 1개의 개방된 가전자(價電子)는 상기 아릴환에 있고, 다른 1개는 일킬 부분에 있는 와 그의 이성질체 등의 아랄킬기를 들 수 있다.
"유효량"이라는 용어는 요망되는 복용법의 일부로서 투여시 목적하는 효과, 예컨대 세포 증식률 및/또는 치료하려는 질환에 대하여 임상적으로 허용 가능한 기준에 따라 세포의 생존률에 변화를 가져오는 화합물의 양을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 "할로알킬"이라는 용어는 어디에서나 1개 내지 모든 수소가 할로겐에 의하여 치환된 알킬기를 이른다. "퍼할로알킬"이라는 용어는 모든 수소가 할로겐에 의하여 치환된 것을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 "헤테로 원자"라는 용어는 탄소 또는 수소 이외의 다른 원소의 원자를 말한다. 헤테로 원자의 예로서는, 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄이 있다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릴기"라는 용어는 구조 내에 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 10원환 구조를 말하는데, 어떤 경우에는 3 내지 7원환을 가리킨다. 헤테로환은 역시 폴리환일 수도 있다. 헤테로시클릴기는, 예컨대 티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산텐, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥소란, 티오란, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 락톤, 아제티디논 및 피롤리디논 등의 락탐, 술탐, 술톤 등을 들 수 있다. 헤테로시클환은 1개 이상의 위치에서 전술한 치환체, 예컨대 할로겐, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 하이드록실, 아미노, 니트로, 술프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로 방향족 부분, -CF3, -CN 등의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물과 관련된 "단리된"이라는 용어는 상기 화합물이 세포 또는 유기체 내에 없고 상기 화합물이 사실상 전형적으로 수반되는 구성 성분 중의 몇 개 또는 전부로부터 분리되는 것을 의미한다.
"루이스산"이라는 용어는 전자쌍 수여체로 행동할 수 있는 물질을 말한다.
탄소 수가 명시되지 않으면, 본 명세서에 사용되는 "저급 알킬"이라는 용어는 탄소 수가 1 내지 10개 뿐인 전술한 알킬기를 의미하는데 어떤 실시 상태에 있어서는 골격 구조에 탄소 원자가 1 내지 6개 있는 알킬기를 의미한다. 마찬가지로, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 사슬 길이가 유사하다. 어떤 알킬기는 저급 알킬이다. 어떤 실시 상태에 있어서, 본 명세서에서 알킬로 지정된 치환기는 저급 알킬이다.
본 명세서에 사용되는 "니트로"라는 용어는 -NO2를 의미하고, "할로겐"이라는 용어는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 의미하며, "술프하이드릴"이라는 용어는 -SH를 의미하고, "하이드록실"이라는 용어는 -OH를 의미하며, "술포닐"이라는 용어는 -SO2를 의미한다.
"옥소"라는 용어는 카르보닐 산소 (=O)를 이르는 것이다.
"폴리환" 또는 "폴리환기"라는 용어는 2개 이상의 탄소가 인접환, 예컨대 "축합환"에 공통인 2개 이상의 환 (예컨대, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)을 이른다. 인접하지 않은 원소를 통하여 결합된 환은 "가교"환이라고 명명한다. 상기 폴리환의 각 환은 전술한 치환기, 예컨대 할로겐, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 하이드록실, 아미노, 니트로, 술프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로 방향족 부분, -CF3, -CN 등에 의하여 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물과 관련하여 "에피머상 순수한"이라는 용어는 상기 화합물이 R3이 결합되어 있는 입체 중심의 배열이 반대인 화합물의 입체 이성질체가 실질적으로 존재하지 않는다는 것을 의미한다. 예를 들면, 다음의 화학식으로 나타내는, 에피머상 순수한 화합물은 (여기서, R1, R2, R3, R4, R7, R7', R8 및 R9가 아래에 정의되는 바와 같다),
다음 화학식으로 나타내는 화합물이 실질적으로 존재하지 않는다 (여기서, R1, R2, R3, R4, R7, R7', R8 및 R9가 아래에서 정의되는 바와 같다)
에피머상 순수한 화합물들은 상기 화합물에 비하여 R3이 결합되어 있는 입체 중심의 배열이 반대인 입체 이성질체를 20 질량% 미만, 15 질량% 미만, 10 질량% 미만, 5 질량% 미만 또는 3 질량% 미만을 함유한다.
본 명세서에서 사용되는 "보호기"라는 용어는 잠재적으로 반응성 관능기를 목적하지 않는 화학적 변형으로부터 보호하는 임시 치환기이다. 이들 보호기의 예로서는 카르복실산의 에스테르, 알코올의 실릴 에테르 및 알데하이드와 케톤의 아세탈과 케탈을 각각 들 수 있다. 보호기 화학 분야는 문헌 [Greene, T. W.; Wuts, P.G.M., Protective Group in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991]에 개관되어 있다. 어떤 경우에는 보호되는 관능기 및 보호기는 함께 1개의 부분으로 일컫게 된다. 예를 들면, 아래에 나타낸 단편은 때때로 벤질 카보네이트라고 부른다. 즉, 보호된 O (밑줄 그은 부분)는 상기 카보네이트의 일부를 구성한다.
이와 유사하게, 보호된 N이 상기 카바메이트의 일부를 이루는 아래에 나타낸 단편은 벤질 카바메이트라고 부른다.
본 명세서에서 사용되는 "당류"라는 용어는 1 이상의 피라노스환 또는 푸라노스환을 포함하는 천연 또는 합성 단당류, 이당류 또는 올리고당을 말한다. 상기 당류는 에테르 결합 또는 알킬 결합을 통하여 본 발명의 스테로이드성 알칼로이드에 공유 결합될 수 있다. 어떤 실시 상태에 있어서, 당류 부분이 본 발명의 스테로이드성 알칼로이드의 당류환의 아노머 (anomer) 중심에 공유 결합되는 수가 있다. 당류로서는 리보스, 아라비노스, 자일로스, 라이소스, 알로스, 알트로스, 글루코스, 만노스, 굴로스, 아이도스, 갈락토스, 탈로스 및 트레할로스를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 "술폰아미도" 또는 "술폰아미드"라는 용어는 다음 화학식 중 어느 하나를 가지는 부분을 들 수 있다 (여기서, R50이 전술한 바와 같다).
"트리플릴", "토실", "메실" 및 "노나플릴"이라는 용어는 각각 트리플루오로메탄술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 메탄술포닐기 및 노나플루오로부탄술포닐기를 이른다. "트리플레이트", "토실레이트", "메실레이트" 및 "노나플레이트"는 각각 트리플루오로술포네이트 에스테르, p-톨루엔술포네이트 에스테르, 메탄술포네이트 에스테르 및 노나플루오로부탄술포네이트 에스테르 관능기 및 이들 기를 포함하고 있는 분자를 이른다.
"티오옥소"라는 용어는 카르보닐 황 (=S)을 말한다.
"치환" 또는 "치환된"이라는 용어는 치환된 원자 및 치환체의 허용되는 가전자에 따라 치환이 이루어지고, 치환의 결과 안정한 화합물, 예컨대 재배열 반응, 환화(環化) 반응, 제거 반응 등 변형을 동시에 일으키지 않는다는 암시적 조건을 포함한다는 것을 이해하게 될 것이다.
본 발명의 어떤 화합물들은, 특히 기하 이성질체 또는 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 발명의 범위에 포함되는 것으로서, 시스 및 트랜스 이성질체, R 및 S 거울상체, 부분 입체 이성질체, (D) 이성질체, (L) 이성질체, 이들의 라세믹 혼합물 및 이들의 기타 혼합물을 비롯한 모든 화합물을 포함시키고자 한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬기 등의 치환체에 존재할 수 있다. 전술한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물을 본 발명에 포함시키고자 하는 것이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 어떤 실시 상태는 아미노 또는 알킬아미노 등의 기본적인 관능기를 포함할 수 있으므로 약학적으로 허용되는 산과 더불어 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 관점에서 상기 "약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 본 발명 화합물의 비교적 비독성, 무기산 및 유기산의 부가염을 말한다. 이들 염은 투여 부형약(賦刑藥) 또는 복용 형태를 제조하는 과정 자체에서, 또는 유리 염기 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 적절한 유기산 또는 무기산과 반응시켜 또는, 후 정제 도중에 형성되는 염을 분리하여 제조될 수 있다. 대표적인 염으로서는 브롬산염, 염산염, 황산염, 아황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 벤조산염, 락트산염, 토실산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타산염, 나프틸산염, 메실산염, 글루코헵톤산염, 락토비온산염 및 라우릴황산염 등을 들 수 있다. 문헌 [Berge, et al . "Pharmaceutical Salts", J. Pharm . Sci . (1977) 66:1-19] 참조.
본 발명의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 예컨대 비독성 유기산 또는 무기산으로부터 유도되는 기존의 비독성염 또는 4차 암모늄염이 있다. 예를 들면, 그러한 기존의 비독성염은 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도되는 염과, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 옥살산, 이소티온산 등의 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다.
다른 경우에 있어서, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 산 관능기를 함유할 수 있으므로, 약학적으로 허용되는 염기와 약학적으로 허용되는 염을 생성할 수 있다. 이들 예에 있어서, "약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 본 발명 화합물의 비독성, 무기염기 및 유기염기 부가염을 말한다. 마찬가지로, 이들 염은 투여 부형약 또는 복용 형태로 제조 공정 현장에서 제조되거나 유리산 형태의 정제 화합물을 약학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 등의 적절한 염기 또는 암모니아, 약학적으로 허용되는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염으로서는, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 및 알루미늄염 등을 들 수 있다. 유기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민으로서는, 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 들 수 있다. 문헌 [예컨대, Berge, et al., 전술한 바 있음. 참조].
스테로이드성
알칼로이드 화합물의 제조
전술한 환 확장형 스테로이드성 알칼로이드 유도체는 천연적으로 발생하는 스테로이드성 알칼로이드 또는 그의 합성 유사체로부터 직접 제조될 수 있다. 어떤 경우에 있어서, 상기 스테로이드성 알칼로이드 출발 물질은 시클로파민 또는 제르빈 (jervine)일 수 있다. 이들 스테로이드성 알칼로이드는 시중에서 구매하거나 또는 페라트룸 칼리포르니쿰 (Veratrum Californicum)으로부터 추출할 수 있다. 간단히 말해서, 본 발명의 공정은 적절한 출발 스테로이드성 알칼로이드 유도체의 시클로프로판화 단계 후 시클로프로필 유도체의 환 확장 재배열 단계를 포함한다. 몇몇의 예에 있어서, 분자에 존재하는 반응성 관능기를 시클로프로판화 전에 적절하게 보호하거나 또는 변형하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, R1에 존재하는 알코올 및 축합된 푸라노-피페리딘 환에 존재하는 2차 질소는 시클로프로판화 전에 보호될 수 있다. 어떤 실시 상태에 있어서, 효율적으로 부가하여 알칼로이드로부터 제거되는 보호기는 합성 공정에서 취급성이 개선된 중간체를 생성하며, 형성된 합성 중간체의 효율적인 정제를 가능하게 하는 보호기가 선호될 수 있다.
산소 보호기의 예로서는, 포름산염, 아세트산염, 클로로아세트산염, 디클로로아세트산염, 트리클로로아세트산염, 피발로산염, 벤조산염, 알킬 탄산염, 알케닐 탄산염, 아릴 탄산염, 아랄킬 탄산염 (예컨대, 벤질 탄산염), 2,2,2-트리클로로에틸 탄산염, 알콕시메틸 에테르, 아랄콕시메틸 에테르, 알킬티오메틸 에테르, 아랄킬티오 에테르, 아릴티오 에테르, 트리알킬실릴 에테르, 알킬아릴실릴 에테르, 벤질 에테르, 아릴메틸 에테르 및 알릴 에테르를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
질소 보호기의 예로서는, 포르밀, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐 아세틸, 벤조일, 벤즈아미드, 알킬 카바메이트, 아랄킬 카바메이트 (예컨대, 벤질 카바메이트), 아릴 카바메이트, 알릴, 아랄킬, 알콕시메틸, 아랄콕시메틸, N-2-시아노에틸, 디아릴포스핀아미드, 디알킬포스핀아미데이트, 디아릴포스핀아미데이트 및 트리알킬실릴을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 그 밖의 보호기는 문헌 [Green, T. W.; Wuts, P.G., Proctective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999]에 기재되어 있다.
스테로이드성 알칼로이드를 시클로프로판화하는 데 사용될 수 있는 시클로프로판화제로서는 여러 가지가 있다. 카베노이드라고 부르는 1,1-할로알킬 금속 착물 및 반응성종들이 올레핀을 시클로프로판화하는 데 통상 사용된다. 전형적으로 디요오도알칸 또는 디아조알칸 및 Et2Zn, iBu3Al, 사마륨, 구리, 로듐 또는 팔라듐 등의 금속 또는 유기 금속을 사용하여 이들 시약을 제조한다. 어떤 실시 상태에서는, 1,1-할로알킬메탈종을 생산하는 데 Et2Zn 및 디요오도메탄이 사용된다.
1,1-할로알킬아연 착물의 반응성 및 취급 용이성은 산 등의 시약을 첨가하여 개선시킬 수 있다. 1,1-할로알킬아연종에 산을 첨가하면, 알킬 아연 혼합염이 생성되는 것으로 생각된다. 후술하는 실시예들에서, 바이아릴인산은 디요오도메탄 및 디에틸아연과 혼합되어 추정되는 인산 할로알킬 아연 시클로프로판화 시약을 생성한다. 추정되는 인산 할로알킬 아연을 생성하는 데에는 여러 가지 인산이 사용될 수 있다.
카르보닐에 컨쥬게이트된 올레핀과 반응시키기 위하여 황일리드를 사용하여 CH2 또는 CH-알킬 또는 CH-아릴기를 첨가하는 기타 기지의 시클로프로판화법과 디아조메탄 및 에틸 디아조아세테이트 등의 디아조알킬 및 α-디아조-카르보닐 화합물의 금속 촉매 분해법도 역시 사용될 수 있다. 즉, 이들 방법은 알킬, 아릴, 알콕시카르보닐 (-COOR) 또는 아실 치환체를 보유하는 시클로프로판을 손쉽게 제공한다.
그 밖의 시클로프로판화 시약은 문헌 [Masalov, et al ., Organic Letters (2004) 6:2365-2368 and Hansen, et al ., Chem . Comm . (2006)) 4838-4840]에 기재되어 있다.
시클로프로필환은 치환시키거나 또는 치환시키지 않아도 좋다. 시클로프로필환을 치환시키는 경우에, 시클로프로판의 메틸렌에 부착된 기는 재배열 반응 및 환 확장 반응 후에 D환에 결합하게 된다.
상기 시클로프로판화 반응은 비양성자성 용매에서 수행될 수 있다. 적절한 용매로서는 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임, t-부틸 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란 등의 에테르류, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 할로겐화 용매, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 펜탄 등의 지방족 또는 방향족 탄화수소 용매, 아세트산 에틸, 아세톤 및 2-부탄온 등의 에스테르 및 케톤, 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드 등의 극성 비양성자성 용매 또는 이들 용매의 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다. 어떤 실시 상태에 있어서, 디클로로메탄은, 디알킬 아연 및 디요오도메탄이 사용될 때 시클로프로판화를 위하여 사용되는 용매이다.
후술하는 실시예들에 있어서, 시클로프로판화 시약을 함유하는 용액은 먼저 인산 용액을 디에틸 아연 용액에 첨가한 다음, 그 반응액에 디요오도메탄을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 이 용액에 시클로프로판화 기질을 첨가한다. 별법으로서, 상기 시클로프로판화 시약은 시클로프로판화 기질 존재하에 상기 시약들의 첨가 순서를 바꿈으로써 제조될 수 있다. 몇 가지 실시 상태에 있어서, 시클로프로판화 반응은 먼저 인산을 디알킬아연 용액에 첨가한 다음, 시클로프로판화 기질을 첨가하고, 마지막으로 디할로알칸을 첨가함으로써 수행할 수 있다. 이 방법을 이용하여, 상기 시클로프로판화 시약이 제어된 조건하에 생성되고, 즉시 시클로프로판화 기질과 반응한다.
시클로프로판화한 스테로이드성 알칼로이드핵의 합성 후에, 상기 화합물은 기술 분야에 알려져 있는 여러 가지 관능화 반응을 이용하여 유도시킬 수 있다. 대표적인 예로서는 알케닐할라이드 또는 아릴 할라이드에 대한 팔라듐 커플링 반응, 산화 반응, 환원 반응, 친핵체와의 반응, 친전자체와의 반응, 페리사이클 반응, 라디칼 반응, 보호기의 결합 및 제거 등을 들 수 있다.
시클로프로필 유사체는 루이스산 또는 브뢴스테드산의 존재하에 재배열 반응 및 환 확장 반응을 일으켜서 D환이 탄소 1개에 의하여 확장된 스테로이드성 알칼로이드 유사체를 생성한다.
시클로프로판화 및 환 확장 반응은 2 단계 1 반응조 공정 또는 2 단계 2 반응조 공정으로 일어날 수 있다. 상기 시클로프로판화 및 환 확장이 동일 반응조에서 수행되는 경우, 환 확장 재배열 반응을 개시하는 데 사용되는 산은 시클로프로판화 종결 후에 첨가된다. 어떤 조건에서는, 스테로이드성 알칼로이드를 시클로프로판화 하는 과정중에 생성되는 아연염은 그 자체가 환확장 재배열 반응에 촉매로 작용하는 루이스산으로서 작용할 수 있다. 시클로프로판화 후 생성되는 아연염의 반응성은 더 활성있는 루이스산을 생성시키기 위하여 첨가되는 산에 의하여 개선될 수 있다.
실시예들 부분에서 후술되는 바와 같이, 메탄술폰산은 시클로프로판화의 종결 후 시클로프로판화 반응조에 첨가된다. 그 밖에 적절한 산의 예에는 아연염, 붕소 화합물, 마그네슘염, 티타늄염, 인듐염, 알루미늄염, 주석염, 란탄염, 트리플루오로메탄술폰산, 디아랄옥시인산, 아세트산 및 염산을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 몇 가지 실시 상태들에 있어서, 사용되는 루이스산은 아연염 또는 BF3이다.
이들 환 확장된 유사체는 이 기술 분야에 알려진 여러 가지 관능화 반응을 이용하여 더 관능화될 수 있다. 대표적인 예에는 팔라듐과 알케닐할라이드 또는 아릴할라이드의 커플링 반응, 산화 반응, 환원 반응, 친핵체와의 반응, 친전자체와의 반응, 페리시클릭 반응, 라디칼 반응, 보호기의 결합 및 제거 반응 등을 들 수 있다.
약학적 조성물
본 명세서에 개시된 화합물은 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체 (부형제) 및/또는 희석제를 사용하여 투여에 적절한 조성물로 제제될 수 있다. 약학적 조성물은 (1) 경구 투여, 예컨대 물약 (수성 또는 비수성 용액제 또는 현탁제) 또는 정제 (예컨대 경구, 설하 및 전신 흡수를 목적으로 하는 것), 캡슐제, 환약, 분말제, 과립제, 혀 도포용 연고, (2) 비경구 투여, 예컨대 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사제 (예컨대, 멸균 용액제, 멸균 현탁제) 또는 서방형 제제, (3) 국소 도포, 예컨대 크림제, 연고제 또는 조절 방출형 패치 또는 피부에 도포하는 스프레이제, (4) 질내 (intravaginally) 또는 직장내, 예컨대 질좌제, 크림제 또는 거품제, (5) 설하, (6) 안구, (7) 경피, (8) 폐 또는 (9) 비강용 제제를 비롯한 고체형 또는 액체형으로 투여를 위하여 특별히 제제될 수 있다.
상기 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적절한 수성 및 비수성 담체의 예에는 물, 에탄올, 폴리올 (글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 그의 적절한 혼합물, 올리브 기름 등의 식물성 기름 및 올레산 에틸 등의 주사 가능한 유기 에스테르를 들 수 있다. 레시틴 등 피복 물질을 사용, 산포를 위하여 요구되는 입도의 유지 및 계면 활성제에 의하여 유동성을 적절하게 유지할 수 있다.
이들 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제, 윤활제 및/또는 항산화제 등 보조제를 역시 함유할 수도 있다. 여러 가지 항균 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 함유시킴으로써 본 명세서에 개시된 화합물 내에서 미생물의 작용을 예방할 수도 있다. 설탕, 염화나트륨 등 등장제를 상기 조성물에 포함시키는 것이 역시 바람직할 수 있다. 그 외에, 모노스테아르산 알루미늄 및 젤라틴 등 흡수를 느리게 하는 약제를 포함시켜 주사가능한 약학 형태의 지속적인 흡수를 이끌어 낼 수 있다.
이들 제제 또는 조성물의 제조 방법에는 화합물을 담체 및 1종 이상의 임의 부가 성분을 결합시키는 단계가 포함된다. 일반적으로, 상기 제제는 화합물을 액체 담체 또는 미분(微分)된 고체 담체 또는 양자 모두를 균일 및 직접 결합하여 제조하는데, 그 다음 필요하다면 제품을 성형한다.
본 발명의 화합물이 인간 또는 동물에게 의약으로 투여될 때에는, 그 자체 또는 약학 조성물, 예컨대 약학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 성분을 약 0.1 내지 99%, 약 10 내지 50%, 약 10 내지 40%, 약 10 내지 30% 또는 약 10 내지 15% 함유하도록 혼합하여 투여할 수 있다.
약학 조성물 중의 활성 성분의 실제 복용 수준은, 환자에게 유독하지 않고 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 목적하는 치료 반응을 달성하는 데 효율적인 활성 성분의 양을 얻기 위하여 변동되는 수가 있다.
선택되는 복용 수준은 의약 분야에서 잘 알려진, 사용되는 특정 화합물 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물 배설율 또는 대사율, 흡수율 및 흡수 정도, 치료 기간, 기타 약제, 사용되는 특정 화합물과 혼합에 사용되는 화합물 및/또는 물질, 치료받을 환자의 연령, 성별, 상태, 일반 건강 및 이전 병력 등을 비롯한 여러 가지 요인에 좌우된다.
일반적으로, 본 발명 화합물의 적절한 1일 복용량은 치료 효과를 발생하는 데 효율적인 최소 유효 복용량인 상시 화합물의 양이 될 것이다. 그러한 유효 복용량은 일반적으로 전술한 요인에 좌우될 것이다. 일반적으로 환자를 위한 화합물의 경구, 정맥내 및 피하 투여량은, 지시된 효과를 위하여 사용시, 체중 kg 당 1일 약 0.0001 내지 약 200 mg, 0.001 내지 약 100 mg, 0.01 내지 100 mg, 0.1 내지 100 mg 또는 1 내지 50 mg의 범위가 될 것이다.
화합물은 매일, 격일, 1주에 1회, 1주에 3회, 1주에 2회, 1주에 1회 또는 2주에 1회 투여될 수 있다. 복용 일정은 2주간 계속 투여하고 1주 쉬고 또는 3주간 계속 투여하고 1주 쉬고 또는 4주간 계속 투여하고 1주 쉬는 등 "휴약기"를 가지거나, 또는 휴약기 없이 계속 투여할 수 있다. 상기 화합물은 경구, 정맥내, 복막내, 국소, 경피, 근육내, 피하, 비강, 설하 또는 다른 어떠한 경로에 의해서도 투여될 수 있다.
일반적으로, 본 치료를 받는 치료 대상은 영장류, 특히 인간 및 말, 소, 돼지 및 양 등 기타 포유류 및 가금류 및 애완 동물을 비롯한 도움을 필요로 하는 임의의 동물도 대상이 된다.
치료 방법
헤지호그 신호는 발전기, 특히 좌우 대칭의 형성에 있어 필수적이다. 헤지호그 신호의 손실 또는 감소는 다중 발달 결핍 및 기형을 초래하는데, 그 중에서 가장 현저한 것은 단안증이다.
다수의 종양 및 증식 상태는 헤지호그 경로에 의존하는 것으로 밝혀졌다. 그러한 세포의 생장 및 생존은 본 발명의 화합물로 치료하는 것에 영향을 받는다. 최근에, 산발성 기저세포암 [Xie, et al., Nature (1998) 391:90-92] 및 중추 신경계의 원시 신경 외배엽 종양 [Reifenberger, et al ., Cancer Res (1998) 58:1798-1803]에서 헤지호그 경로 돌연변이의 활성화가 발생하는 것으로 보고되었다. 췌장암, 식도암, 위암을 비롯한 위장관암 [Berman, et al ., Nature (2003) 425:846-851, Thayer, et al ., Nature (2003) 425:851-856], 폐암 [Watkins, et al ., Nature (2003) 422:313-317], 전립선암 [Karhadkar, et al ., Nature (2004) 431:717-712 Sheng, et al., Molecular Cancer (2004) 3:29-42, Fan, et al ., Endocrinology (2004)145:3961-3970], 유방암 [Kubo, et al ., Cancer Research (2004) 64:6071-6074, Lewis, et al ., Journal of Mammary Cland Biology and Neoplasia (2004) 2:165-181] 및 간세포암 [Sicklick, et al., ASCO conference (2005), Mohini, et al., AACR conference (2005)]등 수많은 암종에서 헤지호그 경로의 비조절 활성화가 역시 나타났다.
예를 들어, 헤지호그 경로의 소분자 억제는 기저세포암 [Williams, et al., PNAS (2003)100:4616-4621], 수모 세포종 [Berman, et al., Science (2002) 297:1559-1561], 췌장암 [Berman, et al ., Nature (2003) 425:846-851], 위장관암 [Berman, et al ., Nature (2003) 425:846-851, PCT 공개 공보 WO 05/013800], 식도암 [Berman, et al ., Nature (2003) 425:846-851], 폐암 [Watkins, et al ., Nature (2003) 422:313-317] 및 전립선암 [Karhadkar, et al ., Nature (2004)]의 생장을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
그 밖에, 다수의 암종, 예컨대 유방암 [Kubo, et al ., Cancer Research (2004) 64:6071-6074], 간세포암 [Patil, et al., 96th Annual AACR conference, abstract #2942 (2005), Skcklick, et al., ASCO annual meeting, abstract #9610 (2005)], 혈액암 (Watkins and Matsui, 결과는 출간되지 않음), 기저세포암종 [Bale & Yu, Human Molec . Genet. (2001) 10:757-762, Xie, et al ., Nature (1998) 391:90-92 ], 수모 세포종 [Pietsch, et al ., Cancer Res. (1997) 57:2085-2088] 및 위암 [Ma, et al ., Carcinogenesis, May 19, 2005 (Epub) (2005)]은 헤지호그 경로의 비조절 활성화가 있다는 것이 알려졌다. 그 밖에, 연구자들은 헤지호그 경로의 소분자 억제는 건선의 증후군을 개선시키는 것을 발견하였다 [Tas, et al ., Dermatology (2004) 209:126-131]. 실시예들에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 헤지호그 경로를 개선하고 선별된 화합물은 종양의 생장을 억제하는 것으로 나타났다. 따라서 이들 화합물은 여러 가지 암 등 여러 가지 과증식 질환을 치료하는 데 유용할 수 있는 것으로 믿어진다.
본 발명의 방법을 사용하여 치료할 수 있는 과증식 질환에는, 폐암 (소세포폐암, 및 비소세포암), 기타 폐계통 암, 수모 세포종 등의 뇌암, 취장암, 기저세포암, 유방암, 전립선암 등의 비뇨기암, 위장관 기질 종양 (GIST) 등의 위장관 암, 대장암, 직장결장암, 난소암, 조혈계 암 (다발성 골수종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종), 진성 적혈구 증가증, 왈덴스트롬 마크로불린혈증, 중고리병, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 중피종, 유잉 육종, 평활근육종, 횡문근육종, 편형세포암, 기저세포암, 흑색종 기타 세포암 등의 연조직육종, 샘암종, 한선암종, 피지샘암종, 유두암종, 유모모양샘 암종, 낭선암, 수질암종, 기관지원샘 암종, 콩팥세포암종, 간암, 담관암종, 융모막암종, 정상피종, 배아암종, 윌름스종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 방광암종 등 비뇨생식기 암, 상피암종, 신경아교종, 별아교세포종, 수모 세포종, 머리인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 신경모세포종, 망막모세포종, 자궁내막암, 소포림프종, 미만성 거대 B세포 림프종, 외투층 세포 림프종, 간세포암종, 감상선암, 위암, 식도암, 두경부암, 소세포암, 본태성 혈소판 증가증, 원인불명 골수과생증, 과호산구증가 증후군, 전신비만 세포증, 가족성 과다호산구증가, 만성 호산구성 백혈병, 갑상선암, 신경내분비암 및 카르시노이드 종양을 들 수 있다. 아울러 골린 증후군 및 건선을 들 수 있다.
본 치료를 받는 대상은 일반적으로, 영장류, 특히 사람 및 기타 말, 소, 돼지 및 양 등 포유류 및 가금류 및 애완 동물을 비롯한 도움이 필요한 동물이다.
본 발명의 헤지호그 억제제는 기타 암 치료와 조합할 수 있다. 예를 들어, 외과 수술, 방사선 치료, 바이오 요법 (인터페론, 시토킨, 예컨대 인터페론 α, 인터페론 γ 및 종양 괴사 인자, 조혈 성장 인자, 단일클론 혈청 요법, 백신 및 면역 자극제 등), 항체 (예컨대, 아바스틴, 얼비툭스, 리툭산 및 벡사르), 내분비 요법 (펩티드 호르몬, 코르티코스테로이드, 에스트로겐, 안드로겐 및 아로마타제 억제제 등), 항에스트로겐 (예컨대, 타목시펜, 라록시펜 및 메게스트롤), LHRH 작용제 (예컨대, 고세렐린 및 아세트산 류프롤라이드), 항안드로겐 (예컨대, 플루타미드 및 비칼루타미드), 유전자 요법, 골수 이식, 광역학 요법 [예컨대, 베르테포르핀 (BPD-MA), 프탈로시아닌, 광감각제 Pc4 및 디메톡시하이포크렐린 A (2BA-2-DMHA)] 및 화학 요법과 조합할 수 있다.
화학 요법의 예에는 젬시타빈, 메토트렉세이트, 탁솔, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 하이드록시우레아, 시타라빈, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 시스플라틴, 카르보플라틴, 미토마이신, 다카르바진, 프로카르바진, 에토포시드, 프레드니손, 덱사메타손, 시타라빈, 캄프토테신, 블레오마이신, 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 미톡산트론, 아스파라기나제, 빈블라시틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈을 들 수 있다. 그 밖의 약제에는 질소 머스터드 (예컨대, 시클로포스파미드, 이프소파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 에스트라부스틴 및 멜팔란), 니트로소우레아 [예컨대, 카르무스틴 (BCNU) 및 로무스틴 (CCNU)], 술폰산 알킬 (예컨대, 부술판 및 트레오술판), 트리아젠 (예컨대, 다카르바진 및 테모졸로마이드), 백금 함유 화합물 (예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴), 빈카 알칼로이드 (예컨대, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈), 탁소이드 (예컨대, 파클리탁셀 및 도세탁솔), 에피포도필린 (예컨대, 에토포시드, 테니포시드, 토포테칸, 9-아미노캄프토테신, 캄프토 이리노테칸, 크리스나톨, 마이토마이신 C 및 마이토마이신 C), 항대사물질, DHFR 억제제 (예컨대, 메토트렉세이트 및 트리메트렉세이트), IMP 탈수소효소 억제제 (예컨대, 마이코페놀산, 티아조푸린, 리바비린 및 EICAR), 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제 (예컨대, 하이드록시우레아 및 데페록사민), 우라실 유사체 (예컨대, 플루오로우라실, 플록수리딘, 독시플루리딘, 랄티트렉세드 및 카페시타빈), 시토신 유사체 [예컨대, 시타라빈 (아라 C), 시토신 아리비노시드 및 플루다라빈], 푸린 유사체 (예컨대, 메르캅토푸린 및 티오구아닌), 비타민 D3 유사체 (예컨대 EB 1089, CB 1093 및 KH 1060), 단백질 지질화 억제제 (예컨대, 로바스타틴), 도파민성 신경독성 (예컨대, 1-메틸-4-페닐피리미디늄 이온), 세포 주기 억제제 (예컨대, 스타우로스포린), 악티노마이신 (예컨대, 악티노마이신 D 및 닥티노마이신), 블레오마이신 (예컨대, 블레오마이신 A2, 블레오마이신 B2 및 페플로마이신), 안트라시클린 (예컨대 다오누루비신, 독소루비신(아드리아마이신, 이다루비신, 에페루비신, 피라루비신, 조루루비신 및 미톡산트론), MDR 억제제 (예컨대 베라파밀), Ca2 + APTase 억제제 (예컨대, 탑시가르진), 이마티닙, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 에를로티닙, 게피티닙, 소라페닙 및 수니타닙 및 보르테조밉을 비록한 프로테아좀 억제제를 들 수 있다.
본 발명의 헤지호그 억제제를 추가 치료 요법 또는 방사선 요법 또는 수술 등 다른 치료와 조합하여 투여할 때, 대부분의 경우, 각 약제의 복욕량 또는 치료 요법은 단일 약제 복용량에 상응하는 양보다 낮아야 한다. 또한, 일반적으로, 본 발명의 헤지호그 억제제 및 제2 치료 약제를 동일한 약학 조성물로 투여할 필요는 없으며, 상이한 이화학 특성 때문에 상이한 경로로 투여할 수 있다. 예를 들어, 한 가지 화합물은 경구 투여할 수 있는 반면에, 두 번째 치료제는 정맥내 투여가 가능하다. 동일한 약학 조성물인 경우에 가능한 투여 방식의 결정 및 권장 투여는 통상의 지식을 구비한 임상의에게 잘 알려져 있다. 초기 투여는 당해 기술 분야에서 알려진 확립된 프로토콜에 따라 하고, 그 다음, 관찰된 효과에 근거하여 투여량, 투여 방식 및 투여 시간은 숙련된 임상의에 의하여 변경될 수 있다.
상기 헤지호그 억제제 및 제2 치료제 및/또는 방사선 요법은 과증식 질환의 속성, 환자의 상태 및 투여할 제2 치료제 및/또는 방사선 요법의 실제 선택에 따라 동시에 (예컨대, 동시에, 필수적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜의 내에) 또는 순차적 (예컨대, 하나를 투여 후 최적의 시간 간격을 두고 다른 하나를 투여)으로 투여할 수 있다.
만약 헤지호그 억제제 및 제2 치료 용법 및/또는 방사선 요법이 동시에 또는 필수적으로 동시에 투여되지 않는다면, 최적의 투여 순서는 상이한 상태에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 어떤 상황에 있어서는, 헤지호그 억제제를 처음 투여하고 제2 치료제 및/또는 방사선 요법을 투여할 수 있고, 다른 상황에 있어서는, 제2 치료제 및/또는 방사선 요법을 먼저 투여하고, 헤지호그 억제제를 투여할 수 있다. 이 별법의 투여는 단일 투여 프로토콜 중 반복될 수 있다. 치료할 질환 및 환자의 질병 상태를 평가한 후 치료 프로토콜 중 투여 순서 및 각 치료제의 투여 반복 횟수의 결정하는 것은 숙련된 임상의에게 달려 있다. 예컨대, 특히 제2 치료제 및/또는 방사선 요법이 세포 독성이면 제2 치료제 및/또는 방사선 요법을 먼저 투여하고 그 다음, 헤지호그 억제제를 투여하여 치료를 계속하고 유리하다고 결정하면 제2 치료제 및/또는 방사선 요법을 투여하고 치료 프로토콜이 완료될 때까지 계속한다.
지금 개괄적으로 설명하고 있는 본 발명은 다음의 실시예들을 참고로 하여 용이하게 이해될 것인 바, 이들 실시예는 단지 본 발명의 어떤 특징 및 실시 상태들을 예시하기 위한 것일 뿐 발명을 한정하기 위한 것이 아니다.
실시예
1
단계 A
무수 DCM (70 ㎖) 및 무수 MeOH (29 ㎖)에 재결정화된 시클로파민 2 (14.1 g, 34.0 mmol, 1 당량)를 용해시킨다. 투명한 용액을 냉각시키고 트리에틸아민 (10.4 g, 102.7 mmol, 3 당량)을 첨가한 후 클로로포름산 벤질 (6.20 g, 36.3 mmol, 1.1 당량)을 첨가한다. 첨가 완료 후, 상기 용액을 냉각 욕조에서 30 분간 교반한다. 3 시간 이상 클로로포름산 벤질을 3 회로 (3×0.35 g, 3.46 mmol, 0.03 당량) 나누어 첨가한다. 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 반응 생성물을 물 (71 ㎖)로 서냉시킨다. 층이 형성되고 분리될 때까지 상기 혼합액을 15분간 교반한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과시킨다. 한데 모은 여과액을 무수 피리딘 (30 ㎖)으로 완충시키고 농축한 후, 추가의 무수 피리딘 (43 ㎖)으로 용매 교환하여 농축한다.
화합물의 피리딘 (43 ㎖) 용액에 추가의 무수 피리딘 (85 ㎖)으로 더 희석시킨다. 상기 반응 혼합액에 염화트리메틸아세틸 (8.3 g, 68.7 mmol, 2 당량)을 서서히 첨가하고, 45℃까지 가열한다. 상기 반응액을 45℃에서 30 분간 교반한다. 상기 반응액에 무수 MeOH (4.5 ㎖)를 첨가하여 냉각 및 급냉시킨다. 냉각된 반응 혼합액을 실온에서 40 분간 교반하고, 이어서 톨루엔 (97 ㎖)으로 희석하고, 그 다음 차례로 물 (35 ㎖) 및 10 중량% 탄산나트륨 용액 (100 ㎖)으로 처리한다. 격렬하게 교반한 후 층을 분리하고 유기층을 물로 2회 세척 (2×100 ㎖)하고 황산나트륨으로 건조하여 여과한다. 여과 케익 (filter cake)을 톨루엔 (40 ㎖)으로 헹구고 경사(傾瀉) 처리한다. 한데 모은 여과액을 농축하고 톨루엔 (145 ㎖)으로 용매 교환하고 더 농축하여 건고시킨다. 생성물을 톨루엔 및 헵탄으로부터 재결정시킨다. 결정형 생성물을 흡입 여과법으로 분리하여 차가운 헵탄으로 세척하고, 일정 중량이 될 때까지 건조시켜서 목적 생성물 15.1 g을 얻는다.
단계 B
비스(2,6-디메틸페닐)포스페이트 (10.65 g, 34.8 mmol, 3.1 당량)을 무수 DCM (42 ㎖)으로부터 농축하여 건고하고 질소 분위기 하에 둔다. 그 다음, 상기 인산염을 무수 DCM (110 ㎖)에 다시 용해시킨다. 분별 플라스크에서, 순수한 디에틸아연 (4.17 g, 33.8 mmol, 3.0 당량)의 무수 DCM (35 ㎖) 용액을 제조하고 -25℃까지 냉각시킨다. 온도를 -10℃ 이하로 유지하면서 상기 인산염 용액을 서서히 디에틸아연 용액이 담긴 용기에 1 시간 이상 첨가한다. 투명한 인산 에틸아연 용액을 0℃로 가온하고 15 분간 교반한다. 반응 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서, 디요오도메탄 (9.25 g, 34.5 mmol, 3.0 당량)을 에틸아연 인산염 용액에 서서히 첨가한다. 첨가를 완료한 후, 아연 카베노이드 용액을 추가로 20 분간 교반한다.
분별 플라스크에서, 화합물 3 (7.20 g, 11.4 mmol, 1 당량)을 무수 DCM (36 ㎖)에 용해시키고 반응 플라스크에 옮긴다. 첨가를 완료한 후, 냉각 욕조를 제거하고 반응 혼합액을 실온에서 가온되도록 한다. 6 시간 후 플라스크의 내용물을 -53℃로 냉각시킨다. 반응 온도를 -45℃로 유지하면서 무수 DCM (3 ㎖) 용액 중의 메탄술폰산 (3.38 g, 35.2 mmol, 3.1 당량)을 첨가한다. 10 분 후, 반응 온도를 -40℃ 이하로 유지하면서 모르폴린 (20 g, 230 mmol, 20 당량)을 반응 혼합액에 첨가 한다. 반응액을 철야로 실온에서 가온되도록 한다. 모르폴린염을 여과에 의하여 제거하고, 여과 케익을 DCM (22 ㎖)로 헹구어준다. 한데 모은 여과액을 2 N 염산 (2×140 ㎖) 용액, 5% 탄산나트륨 (140 ㎖) 용액, 5% 탄산나트륨 (70 ㎖) 용액, 5% 중아황산나트륨 (70 ㎖) 용액 및 식염수 (144 ㎖)로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한다. 건고시키는 일이 없이, 상기 DCM 용액을 농축시키고 메탄올 (280 ㎖)로 용매 교환을 행한다. 현탁액을 냉각 욕조로 냉각시키고 40 분간 교반한다. 고체를 여과에 의하여 분리하고 차가운 메탄올로 2회 세척 (2×25 ㎖)하고, 일정 중량이 될 때까지 건조시켜 목적 생성물 5.94g을 얻는다.
단계 C
둥근바닥 플라스크에서, 화합물 4 (11.67 g, 18.1 mmol, 1 당량) 및 습식 탄소에 담지시킨 20% 수산화팔라듐 (2.4 g, 1.71 mmol, 0.09 당량)을 질소 분위기하에 두고 EtOAc (115 ㎖) 및 톨루엔 (60 ㎖)에 희석시킨다. 상기 용액을 질소 (3×) 배기/퍼지 순환으로 탈기하고, 수소에 대하여 상기 과정을 반복한다. 현탁액을 실온에서 1.5 시간 격렬하게 교반한다. 수소 분위기를 질소로 교체한다. 에틸렌디아민 (0.57 g, 9.5 mmol, 0.52 당량)을 반응액에 첨가하고 이 반응 혼합액을 20 분간 교반한다. 질소 분위기 하에 여과하고, 여과액을 2% (wt/wt) 에틸렌디아민 수용액 (125 ㎖)으로 세척하고, 물 (130 ㎖)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조한다. 상기 건조제를 여과에 의하여 제거하고 여과액을 진공하에서 농축하여 건고시킨다. 잔류 고체는 회전식 증발기에서 톨루엔으로 (2×55 ㎖)로 구축(驅逐)하고 그 결과 얻은 물질은 다음 단계에서 더 정제함이 없이 사용한다.
전단계에서 얻은 물질을 무수 DCM (26 ㎖)에 용해시킨다. 그 결과 얻은 투명한 용액을 온도를 -10 내지 -25℃를 유지하면서 1 M DIBAL의 DCM 용액 (65 ㎖, 65 mmol, 3.6 당량)에 첨가한다. 30 분 후, 반응 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 아세톤 (13 ㎖)으로 반응액을 급냉시킨다. 급냉시킨 반응 혼합액을 17 분간 교반한 후, 교반된 20% (wt/wt) 로셸염 수용액의 차가운 수용액에 소량씩 첨가한다. 생성된 젤라틴성 현탁액을 실온에서 15 시간 교반한다. 교반 후, 투명한 층을 분리하고 수성층을 DCM (30 ㎖)으로 역추출한다. 한데 모은 유기층을 물 (60 ㎖)로 세척하고 황산나트륨으로 건조한다. 건조제를 여과에 의하여 제거하고 경사 처리한다. 여과액을 진공 농축하고 톨루엔 (소량씩 225 ㎖ 첨가)으로 용매 교환을 행한다. 생성된 용액을 더 농축시켜 현탁액 (50 ㎖)을 얻고 헵탄 (115 ㎖)으로 희석시킨다. 생성된 혼합액이 균일하게 될 때까지 가열한다 (92℃). 용액을 12 시간 이상 15℃까지 서냉시키고, 이어서, 추가로 16 시간 놓아둔다. 결정형 생성물을 흡입 여과법으로 분리하고 헵탄으로 세척 (2×75 ㎖)하고, 일정 중량이 될 때까지 건조시켜서 목적 생성물 7.70 g을 얻는다.
둥근바닥 플라스크에 균일 알릴 알콜 (7.50 g, 17.6 mmol, 1 당량), 알루미늄 트리-tert-부톡사이드 (6.10g, 24.8 mmol, 1.4 당량), 무수 톨루엔 (115 ㎖) 및 2-부탄온 (90 g, 1.24 mol, 7 당량)을 차례로 투입한다. 상기 현탁액을 질소 분위기하에 75℃에서 16 시간 가열한다. 그 다음 반응 온도가 49℃가 되도록 냉각시킨다. 20% (w/w) 타르타르산 칼륨 나트륨 수용액 (226 g)을 교반된 현탁액에 첨가한다. 현탁액을 실온에서 3.5 시간 교반한다. 층을 분리한다. 유기층을 20% 수성 로셸염 (2×250 ㎖) 및 물 (225 ㎖)로 세척하고 이어서, 황산나트륨으로 건조하고 여과한다. 잔사를 톨루엔 (30 ㎖)으로 헹구고 경사 처리한다. 한데 모은 유기물은 농축하여 건고시킨다. 잔류한 반응 용매는 2-프로판올 (250 ㎖을 소량씩 첨가)으로부터 농축함으로써 물질로부터 분리하여 최종 용액 질량이 44 g이 되도록 한다. 2-프로판올로부터 헵탄 (275 ㎖를 소량씩 첨가)으로 용매 교환하여 목적하는 생성물이 완전히 침전된 최종 용액 질량이 41 g이 되도록 한다. 현탁액을 추가의 헵탄 (40 ㎖)로 희석하고 실온에서 1시간 교반하고 여과시킨다. 생성물은 n-헵탄 (17 ㎖)으로 세척하고 건조하여 목적 생성물 5.4 g을 얻는다.
단계 D
둥근바닥 플라스크에 출발 물질 (110 mg, 0.26 mmol, 1 당량) 및 탄소에 담지시킨 10% 팔라듐 (106 mg)을 투입한다. 피리딘 (4 ㎖)에 상기 고체를 현탁시킨다. 상기 현탁액을 수소 분위기 (1 기압)하에 두고 실온에서 철야 교반한다. 반응 혼합액을 셀라이트®를 통과시켜 여과하고 여과액은 진공 농축한다. 조(粗)물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 5:95)를 이용하여 정제하여 목적 화합물 93 g을 얻는다 ([M+H]=426.6 m/z)
실시예
2
단계 A
시클로파민 2 (5.02 g, 12.2 mmol, 1.0 당량)를 무수 피리딘 (25 ㎖)에 용해시킨다. DMAP (300 mg, 2.44 mmol, 0.2 당량) 및 트리에틸아민 (5.5 ㎖, 39.1 mmol, 3.2 당량)을 첨가한 후, BtO-Cbz (10.5 g, 39.1 mmol, 3.2 당량)을 첨가하고 40℃에서 2 시간 가열한다. 상기 혼합액을 실온으로 냉각시키고 물 30 ㎖로 처리하고 가열하여 균일 용액을 얻고 실온까지 냉각되도록 한다. 형성된 백색 침전을 여과하여 수집하고 여과 케익을 물 (3×50 ㎖)로 나누어 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 조물질 9.53 g을 얻고, 이것을 톨루엔/헵탄 (1:9, 70 ㎖)으로부터 결정화하여 목적 생성물 6.75 g을 얻는다.
단계 B
-20 ℃에서 DCM 5.0 ㎖ 용액 중의 디에틸 아연 (572 mg, 482 ㎕, 4.63 mmol, 3.00 당량)에 반응 온도를 -8℃ 이하로 유지하면서 비스-(2,6-디메틸페닐)인산 (1.42 g, 4.63 mmol, 3 당량)의 DCM (15 ㎖) 용액을 첨가한다. 0℃에서 15 분간 상기 용액을 숙성시키고, 순수한 디오요도메탄 (1.24 g, 374 ㎕, 3.0 당량)을 첨가하여, BisCBz시클로파민 (1.05 g, 1.54 mmol, 1.0 당량)의 DCM (10 ㎖) 용액을 첨가하기 전에 0℃에서 15 분간 숙성시킨다. 실온에서 냉각 욕조를 수욕조로 교체하고 실온에서 4.5 시간 유지한다. 상기 혼합액을 건식 얼음-아세톤 욕조를 사용하여 -76℃로 냉각시키고, 반응 온도를 -74℃ 이하로 유지하면서 메탄술폰산의 DCM 용액 (0.5 ㎖ 50% v/v 용액 4.63 mmol, 3.0 당량)으로 점적 처리한다. 상기 혼합액을 15 내지 20 분간 숙성시키고, 반응 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서 모르폴린 (2.69 g, 2.70 ㎖, 20 당량)으로 점적 급냉시킨다. 상기 냉각 욕조를 제거하고, 상기 반응 혼합액을 16 내지 18 시간 교반하여, 백색 침전을 여과에 의하여 제거하고, 여과액을 2.0 M HCl (2×20 ㎖), 포화 중탄산나트륨 (2×20 ㎖), 물 (2×20 ㎖) 및 식염수 (2×20 ㎖)로 연속하여 세척한다. 황산마그네슘으로 건조하고, 진공 농축하 여 건고시키며, 조물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 17:3 → 4:1)로 정제하여 목적 화합물 924 mg (1.33 mmol, 86%)을 얻는다.
단계 C
EtOAc:톨루엔 (2:1, 60 ㎖) 용액 중의 화합물 7 (4.05 g, 5.83 mmol, 1 당량)의 용액에 탄소에 담지시킨 20 % 수산화팔라듐 (823 mg, 0.583 mmol, 0.1 당량)을 첨가한다. 플라스크를 비우고 수소로 3회 채운다. 상기 혼합액을 수소 분위기하에 1 시간 교반한다. 순수한 에틸렌 디아민 (0.38 ㎖)을 첨가하고, 1 시간 교반한 다음, 상기 촉매를 여과에 의하여 제거한다. 여과 케익을 EtOAc:톨루엔 (2:1, 12 ㎖)으로 2회 세척한다. 한데 모은 여과액을 2% 에틸렌 디아민 수용액으로 (3×20 ㎖) 세척하여, 황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하여 백색 결정형 고체로서 2.46 g을 얻는다.
단계 D
둥근바닥 플라스크에 균일 알릴 알코올 8 (7.50 g, 17.6 mmol, 1 당량), 알루미늄 tri-tert-부톡사이드 (6.10 g, 24.8 mmol, 1.4 당량), 무수 톨루엔 (115 ㎖) 및 2-부탄온 (90 g, 1.24 mol, 1.4 당량)을 차례로 투입한다. 현탁액을 질소 분위기하에 75℃까지 16 시간 가열한다. 그 다음 반응 온도를 49℃까지 냉각되도록 한다. 20 % 타르타르산 칼륨 나트륨 수용액 (226 g)을 교반된 현탁액에 첨가한다. 상기 현탁액을 실온에서 3.5 시간 교반한다. 층을 분리한다. 유기층을 20 % 로셸염 수용액 (2×250 ㎖) 및 물 (225 ㎖)로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조하고 여과한다. 잔사를 톨루엔 (30 ㎖)으로 헹구고 경사 처리한다. 한데 모은 유기층을 농축하여 건고시킨다. 잔류 반응 용매를 2-프로판올 (250 ㎖를 소량씩 첨가)로부터 농축함으로써 생성물로부터 제거하여 최종 용액 질량이 44 g이 된다. 2-프로판올로부터 n-헵탄 (275 ㎖를 소량씩)으로 용매 교환하여 목적 생성물이 완전히 침전된 질량이 41 g인 용액을 얻는다. 상기 현탁액을 추가의 n-헵탄 (40 ㎖)으로 희석시키고, 1 시간 교반 후 여과한다. 생성물을 n-헵탄 (17 ㎖)으로 세척하고 건조하여 목적 생성물을 5.4 g 얻는다.
단계 E
둥근바닥 플라스크에 출발 물질 (110 mg, 0.26 mmol, 1 당량) 및 탄소에 담 지시킨 10% 팔라듐 (106 mg)을 투입한다. 상기 고체를 피리딘 (4 ㎖)에 현탁시킨다. 상기 현탁액을 수소 분위기 (1 기압) 하에 두고 상기 혼합액을 실온에서 철야 교반한다. 반응 혼합액을 셀라이트®를 통과시켜 여과하고 여과액을 진공 농축한다. 조물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 9:95)를 이용하여 정제하여 목적 화합물 93 mg을 얻는다 ([M+H]=426.6 m/z).
실시예
3
밀봉된 관에 케톤 6 (85 mg, 0.199 mmol, 1 당량)을 투입하고 트리에틸렌글리콜 (2 ㎖)를 첨가한 다음 하이드라진 일수화물 (500 mg, 10 mmol, 50 당량) 및 탄산칼륨 (138 mg, 1 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 상기 관을 밀봉하고 반응액을 150℃에서 16 시간 가열하였다. 상기 반응액을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하였다. 잔사를 클로로포름 (3×)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물로 세척, Na2SO4로 건조 및 농축하여 건고시켰다. 무색의 기름을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 96:4)를 이용하여 정제하였다. 정제된 부분을 모아서 농축하여 건고시켰다. 생성된 기름을 MTBE에 용해시키고 물 (2×), 2N NaOH 및 식염수로 세척하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4로 건조하여 여과 및 증발시켜 백색 거품 모양의 목적 물질 64 mg을 얻는다 ([M+H] = 412.7 m/z).
실시예
4
10
밀봉된 관에 화합물 5 (223 mg, 0.52 mmol, 1 당량) 및 DMF (1 ㎖)를 투입하였다. 2-브로모프로판 (1.3 g, 10.5 mmol, 20 당량) 및 Na2CO3 (73 mg, 0.68 mmol, 1.3 당량)를 첨가하고 플라스크를 밀봉한 후 50℃로 가열하였다. 상기 혼합액을 ~70%의 변환이 관찰될 때까지 16 시간 교반하였다. 추가로 2-브로모프로판 (0.26 g, 2.12 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 반응액을 2 시간 교반하고 추가로 2-브로모프로판 (0.13 g 1.1 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응액을 또 다시 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하였다. 잔사를 MTBE (3×)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하여 여과 및 농축하여 건고시켰다. 백색 거품 모양을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 99:1)를 이용하여 정제하여 백색 거품 모양인 N-이소프로필 유도체 206 mg을 얻었다.
N-이소프로필 유도체 (205 mg, 0.44 mmol, 1 당량)를 4-메톡시피리딘 (1.5 ㎖)에 용해시켰다. 플라스크를 불활성 기체하에 두고 Pd/C 10% [습식, 알드리치 데구사 (Aldrich Degussa) 제조 E101형, 40 mg]를 첨가하였다. 상기 플라스크를 밀봉하고 수소로 3회 퍼지하고 수소 1 기압 하에 16 시간 두었다. 셀라이트®를 반응 혼합액에 첨가하였다. 상기 혼합액을 셀라이트® 소형 패드를 통하여 여과시키고 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 1N HCl 수용액 (2×)으로 세척한 다음 물로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 면(綿)을 통하여 여과시키고 증발시켜 조물질 34 mg을 얻었다. 수성층을 2N KOH로 중화하고 DCM (3×)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 면을 통하여 여과시키고 초기 조물질 34 mg과 혼합하였다. 조물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 6:4)를 이용하여 정제하여 목적 생성물 80 mg을 얻었다 ([M+H] = 468.7 m/z).
실시예
5
둥근바닥 플라스크에서, 화합물 6 (88 mg, 0.21 mmol, 1 당량)을 무수 THF (1 ㎖)에 용해시켰다. 상기 혼합액을 0℃로 냉각시켰다. 피리딘 (84 ㎕, 1 mmol, 5 당량) 및 벤조일페록사이드 (150 mg, 0.62 mmol, 3 당량)을 연속하여 첨가하였다. 균일 혼합액을 2 시간 이상 실온으로 서서히 가온하고 실온에서 철야 교반하였다. 상기 반응액에 포화 NaHCO3를 첨가하여 급냉시켰다. 잔사를 MTBE로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하여 여과 및 감압 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/EtOAc (9:1 내지 4:1)]를 이용하여 정제하여 N-O 유도 생성물 (60 mg, 0.11 mmol)을 백색 거품 모양으로 얻었다. 이 거품 모양을 MeOH 2 ㎖에 용해시킨 다음 2N KOH 수용액 (0.4 ㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합액을 1 시간 교반하였다. 대부분의 MeOH를 질소 기류하에 증발시키고 1 N HCl (500 ㎕)을 첨가하였다. DCM (3×)으로 물질을 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하여 여과하고 감압 농축하였다. 조물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/EtOAc (88:12 내지 1:1)]를 이용하여 정제하여 목적 생성물을 11 mg 얻었다 ([M+H] = 442.5 m/z).
실시예
6
단계 A
둥근바닥 플라스크에서, 화합물 6 (89 mg, 0.209 mmol, 1 eq) 및 N-(벤질옥시카르보닐)-아미노아세트알데하이드 (148 mg, 0.85 mmol, 4 당량)을 DCM (2 ㎖)에 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (177 mg, 0.85 mmol, 4 당량)를 첨가하고 반응액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 상기 혼합액을 포화 NaHCO3 수용액에 주가(注加)하고, 잔사를 DCM (3×)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물로 세척하여 Na2SO4로 건조하고, 면을 통하여 여과하여 증발시켜서 거품 모양의 고체 (247 mg)를 얻었다. 조물질을 EtOAc (2 ㎖)에 용해시키고 4 M HCl (156 ㎕)로 처리하였다. 30 분 후, 백색 침전물이 천천히 생성되었다. 생성된 슬러리를 15 분간 교반하였다. 여과하여 백색 고체 120 mg을 얻었다. 상기 물질을 EtOAc에 용해시키고 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하였다. 유기층을 수집하고 수성층은 EtOAc (2×)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 식염수로 세척, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 증발시켜 목적 중간체를 얻었다. 이 물질을 정제함이 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B
단계 A의 모든 물질을 EtOAc (3 ㎖)에 용해시키고 10% Pd/C (습식, 알드리치 데구사 제조 E101형)로 처리하였다. 플라스크를 밀봉하고 수소로 3회 퍼지하고 철야로 수소 1기압 하에 두었다. 16 시간 후, 상기 혼합액을 셀라이트®의 작은 패드를 통하여 여과하고 EtOAc로 세척하여 백색 거품 모양의 아민 52 mg를 얻었다.
단계 C
아민 14 (52 mg, 0.11 mmol, 1 당량)가 들어있는 둥근바닥 플라스크에 1H-테트라졸-5-아세트산 (21 mg, 0.166 mmol, 1.5 당량), DCM (2 ㎖), EDCI (42 mg, 0.22 mmol, 2 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (57 mg, 0.44 mmol, 4 당량)을 투입하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 4 시간 교반하였다. 상기 반응액을 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 급냉시키고, 잔사를 DCM (3×)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4로 건조, 면을 통하여 여과 및 증발시켜 회백색 고체 62 mg를 얻었다. 이 물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 5:95→10:90)를 이용하여 정제하여 목적 물질 31 mg를 얻었다 ([M+H] = 579.7 m/z).
실시예
7
둥근바닥 플라스크에 출발 물질 (47 mg, 0.110 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (150 mg, 1.09 mmol, 10 당량)을 투입하였다. 고체를 DCM 2 ㎖에 현탁시켰다. 요오도메탄 (14 ㎕, 0.22 mmol, 2 당량)을 첨가하고 이 혼합액을 실온에서 2 시간 교반하였다. TLC (DCM/MeOH 95:5)는 >90% 종결되었다는 것을 나타내었다. 요오도메탄 (14 ㎕, 0.22 mmol, 2 당량)을 반응 혼합액에 첨가하고 2 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 물에 가하였다. 층을 분리하고 유기층을 건조 및 농축하여 건고시켰다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100:0 → 98:2)를 이용하여 정제하여 목적 생성물 34 mg을 얻었다 ([M+H] = 440.5 m/z).
실시예
8
둥근바닥 플라스크에 출발 물질 (59 mg, 0.126 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (350 mg, 2.5 mmol, 20 당량)을 투입하였다. 상기 고체를 DCM 3 ㎖에 현탁시켰다. 상기 반응액에 요오도메탄 (80 ㎕, 1.29 mmol, 10 당량)을 투입하고 이 혼합액을 실온에서 철야 교반하였다. 상기 반응 혼합액에 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 역추출하였다. 한데 모은 유기층을 건조한 다음 농축하여 건고시켰다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 [DCM/MeOH (95:5→90:10)]를 이용하여 정제하여 목적 생성물 52 mg을 얻었다 ([M+H]= 639.5 m/z)
실시예
9
단계 A
둥근바닥 플라스크에서, 화합물 5 (50 mg, 0.12 mmol, 1 당량) 및 N-(t-부톡시카르보닐-아미노아세트알데하이드 (6 mg, 0.38 mmol, 3.1 당량)를 DCM (2 ㎖)에 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (8 mg, 0.38 mmol, 3.1 당량)를 첨가하고 이 반응 혼합액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 상기 혼합액을 포화 NaHCO3 수용액에 주가하고 잔사를 DCM (3×)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 면을 통하여 여과 및 증발시켜 거품 모양의 고체 (95 mg)를 얻었다. 조물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:1)을 이용하여 정제하여 화합물 18을 55 mg 얻었다.
단계 B
둥근바닥 플라스크에 출발 물질 18 (800 mg, 1.4 mmol, 1 당량)을 투입하였다. 상기 고체를 DCM 및 TFA (10 ㎖, 1:1)의 용액에 용해시켰다. 상기 용액을 실온 에서 45 분간 교반하였다. 상기 반응액을 10% 탄산나트륨 용액 및 DCM 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 10% 탄산나트륨으로 세척하였다. 상기 유기층을 농축 건고시켰다. 잔사를 정제함이 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C
둥근바닥 플라스크에서, 출발 물질 (300 mg, 0.64 mmol, 1 당량)을 THF/ACN (1:1, 4 ㎖)에 용해시켰다. 상기 반응액에 37% 포름알데히드 수용액 (240 ㎕, 3.22 mmol, 5 당량) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (64 mg, 1 mmol, 1.6 당량)를 투입하였다. 상기 혼합액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응액을 포화 중탄산나트륨 용액 및 DCM 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조 및 농축하여 건고시켰다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (MEOH/DCM 5:95→10:90)를 이용하여 정제하여 목적 물질을 얻었다.
단계 D
둥근바닥 플라스크에 출발 물질 20 (30 gm 0.06 mmol, 1 당량) 및 탄소에 담 지시킨 10% 팔라듐 (30 mg)을 투입하였다. 상기 고체를 피리딘 (2 ㎖)으로 현탁시켰다. 상기 현탁액을 수소 분위기하에 놓고 실온에서 철야 교반하였다. 상기 반응 혼합액을 셀라이트®로 여과하고 여과액을 농축하여 건고시켰다. 조물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 5:95→10:90)를 이용하여 정제하여 목적 물질을 얻었다 ([M+H] = 497.7 m/z).
실시예
10
둥근바닥 플라스크에 DCM (4 ㎖)에 용해된 출발 물질 (85 mg, 0.20 mmol, 1 당량)을 투입하였다. 상기 반응액에 N-(2-옥소에틸)아세트아미드 (80 mg, 0.70 mmol, 3.5 당량) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (170 mg, 0.80 mmol, 4 당량)를 투입하였다. 상기 혼합액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 상기 반응액을 포화 중탄산나트륨 용액 및 DCM 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리, 건조 및 농축하여 건고시켰다. 조물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 5:95)를 이용하여 정제하여 목적 물질을 얻었다 ([M+H] = 511.7 m/z).
실시예
11
실시예 9에 기재된 공정에 따라, N-(2-옥소에틸)아세트아미드 대신 N-메틸-N-(2-옥소에틸)아세트아미드를 사용하여 화합물 22를 합성하였다 ([M+H] = 525.7 m/z).
실시예
12
실시예 10에 기재된 공정에 따라, N-(2-옥소에틸)아세트아미드 대신 N-(2-옥소에틸)-3-페닐프로판아미드를 사용하여 화합물 23을 합성하였다 ([M+H] = 601.8 m/z).
실시예 13
실시예 10에 기재된 공정에 따라, N-(2-옥소에틸)아세트아미드 대신 N-메틸-N-(2-옥소에틸)-3-페닐프로판아미드를 사용하여 화합물 24를 합성하였다 ([M+H] = 615.9 m/z).
실시예
14
단계 A
둥근바닥 플라스크에 화합물 6 (4.23 g, 9.94 mmol, 1 당량) 및 THF (60 ㎖)를 투입하였다. 트리에틸아민 (6.92 ㎖, 49.7 mmol, 5.0 당량) 및 클로로포름산 벤 질 (1.54 ㎖, 10.93 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고 이 혼합액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합액을 포화 중탄산나트륨 수용액 (100 ㎖) 및 EtOAc (100 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하고 유기층을 Na2SO4로 건조한 다음, 농축하여 건고시켰다. 조물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 2:98→14:86)를 이용하여 정제하여 목적 물질을 3.75 g 얻었다.
단계 B
삼염화세륨 7수화물 (260 mg, 0.69 mmol, 1.3 당량)의 MeOH 용액 (10 ㎖)을 0℃에서 수소화붕소나트륨 (24 mg, 0.65 mmol, 1.2 당량)으로 처리, 15 분간 교반한 다음 -78℃로 냉각시켰다. 케톤 26 (300 mg, 0.54 mmol, 1 당량)의 THF 용액 (10 ㎖)을 첨가하고 이 혼합액을 1 시간 교반하고 그 다음 실온으로 가온하였다. 물 (50 ㎖) 및 EtOAc (50 ㎖)을 첨가하고 혼합한 다음 층을 분리하였다. 유기층을 수집, 식염수로 세척 (30 ㎖)하여 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 백색 잔사를 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에테르/헥산 2:3→1:1)로 정제하여 3-베타 알코올 27을 235 mg 얻었다.
단계 C
교반 자석 및 고무로 된 셉텀 (rubber septum)을 구비한 플라스크에 화합물 27 (235 mg, 0.42 mmol, 1 당량)을 EtOAc (7 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 질소를 분사하고 Pd/C 10% (습식, 알드리치 데구사 제조 E101형, 50 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합액에 질소를 분사하고, 이어서 수소를 분사하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 상기 혼합액에 질소를 분사하고, 0.45 ㎛ 폴리에틸렌막을 통하여 여과 및 농축하여 투명한 기름을 얻었다. 상기 기름을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (NH4OH(aq)/MeOH/DCM 0.5:2:97.5→0.5:6:93.5)에 의하여 정제하여 백색 분말인 화합물 25를 130 mg 얻었다. ([M+H] = 427.4 m/z)
실시예
15
단계 A
케톤 26 (300 mg, 0.54 mmol, 1 당량)의 THF 용액을 -78℃에서 K-셀렉트리드® (칼륨 tri-sec-부틸수소화붕소) (0.58 ㎖, 0.58 mmol, 1.1 당량)로 처리하고 60 분간 교반하였다. 메탄올 (1 ㎖)을 첨가하고 이 용액을 실온으로 가온하였다. 물 (50 ㎖) 및 EtOAc (50 ㎖)를 첨가하고 혼합한 다음 층을 분리하였다. 유기층을 식염수 (30 ㎖)로 세척, 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 백색 잔사를 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에테르/헥산 2:3→1:14)로 정제하여 순수한 3-알파 알코올 29를 170 mg 얻었다.
단계 B
교반 자석 및 고무로 된 셉텀을 구비한 플라스크에서 화합물 29 (170 mg, 0.30 mmol, 1 당량)를 EtOAc (5 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 질소를 분사하고 Pd/C 10% (습식, 알드리치 데구사 제조 E101형, 35 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합액 에 질소를 분사하고, 이어서 수소를 분사하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 이어서, 상기 혼합액에 질소를 분사하고, 0.45 ㎛ 폴리에틸렌막을 통하여 여과 및 농축하여 투명한 기름을 얻었다. 상기 기름을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (NH4OH(aq)/MeOH/DCM 0.5:2:97.5→0.5:6:93.5)로 정제하여 백색 분말인 화합물 28을 76 mg 얻었다. ([M+H] = 427.4 m/z)
실시예
16
단계 A
화합물 27 (100 mg, 0.18 mmol, 1 당량)을 염화벤질트리에틸암모늄 (8 mg, 0.36 mmol, 0.2 당량)과 함께 DCM (5 ㎖)에 용해시키고 황산디메틸 (130 ㎕, 1.43 mmol, 8 당량) 및 50% 수산화 칼륨 수용액 (0.5 ㎖)과 함께 실온에서 18 시간 격렬하게 교반하였다. 상기 혼합액을 물 (30 ㎖) 및 EtOAc (30 ㎖) 사이에 분배시키고 이어서 유기층을 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 투명한 기름 을 얻었다. 조에테르를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에테르/헥산 3:7→9:113)로 정제하여 투명한 기름 상태의 메틸 에테르를 75 mg 얻었다.
단계 B
교반 자석 및 고무 셉텀을 구비한 플라스크에서 화합물 31 (66 mg, 0.115 mmol, 1 당량)을 EtOAc (5 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 질소를 분사하고 Pd/C 10% (습식, 알드리치 데구사 제조 E101형 20 mg)을 첨가하였다. 이 혼합액에 질소를 분사하고 이어서, 수소를 분사하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 그 다음 상기 혼합액에 질소를 분사하고, 0.45 ㎛ 폴리에틸렌막을 통하여 여과 및 농축하여 투명한 기름을 얻었다. 상기 기름을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (NH4OH(aq)/MeOH/DCM 0.5:2:97.5→0.5:6:93.5)로 정제하여 백색 분말인 화합물 30을 22 mg 얻었다. ([M+H] = 441.4 m/z)
실시예
17
단계 A
화합물 27 (100 mg, 0.18 mmol, 1 당량)을 DCM (5 ㎖)에 용해시키고 4-디메틸아미노피리딘 (4 mg, 0.35 mmol, 0.2 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 ㎖, 0.9 mmol, 5 당량) 및 아세트산 무수물 (0.070 ㎖, 0.72 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 실온에서 12 시간 교반 후, 상기 용액을 EtOAc (30 ㎖) 및 5% 중탄산나트륨 (15 ㎖)사이에 분배시켰다. 유기층을 식염수로 세척, 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 투명한 기름을 얻었다. 조에스테르를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에테르/헥산 3:7→9:113)로 정제하여 투명한 기름 상태의 에스테르 100 mg을 얻었다.
단계 B
교반 자석 및 고무 셉텀을 구비한 플라스크에 화합물 33 (100 mg, 0.18 mmol, 1 당량)을 EtOAc (5 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 질소를 분사하고 Pd/C 10% (습식, 알드리치 데구사 제조 E101형, 20 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합액에 질소를 분사하고 이어서 수소를 분사하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 상기 혼합액에 질소를 분사하고, 0.45 ㎛ 폴리에틸렌막을 통하여 여과 및 농축하여 투명한 기름을 얻었다. 상기 기름을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (NH4OH(aq)/MeOH/DCM 0.5:2:97.5→0.5:6:93.5)로 정제하여 백색 분말인 화합물 32를 45 mg 얻었다. ([M+H] = 469.4 m/z)
실시예
18
실시예 16에 기재된 공정에 따라, 화합물 27 대신 화합물 29를 사용하여 화 합물 34를 합성하였다 ([M+H] = 441.4 m/z).
실시예
19
실시예 17에 기재된 공정에 따라, 화합물 27 대신 화합물 29를 사용하여 화합물 35를 합성하였다 MS ([M+H] = 469.4 m/z).
실시예
20
단계 A
화합물 26 (185 mg, 0.3 mmol, 1 당량)의 에탄올 용액 (5 ㎖)을 염산하이드록실아민 (140 mg, 2 mmol, 6 당량), 아세트산나트륨 (160 mg, 2 mmol, 6 당량) 및 물 (0.5 ㎖)로 처리하고 이 혼합액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 상기 혼합액을 EtOAc 및 물 (각 50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 식염수 (30 ㎖)로 세척, 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 백색 잔사를 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에테르/헥산 2:3→1:1)로 정제하여 옥심 37을 193 mg 얻었다.
단계 B
교반 자석 및 고무 셉텀을 구비한 플라스크에 화합물 37 (65 mg, 0.113 mmol)을 EtOAc (7 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 질소를 분사하고 Pd/C 10% (습식, 알드리치 데구사 제조 E101, 20 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합액에 질소를 분사하고, 이어서 수소를 분사하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 상기 혼합액에 질소를 분사하고, 0.45 ㎛ 폴리에틸렌막을 통하여 여과 및 농축하여 투명한 기름을 얻었다. 상기 기름을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (NH4OH(aq)/MeOH/DCM 0.5:2:97.5→0.5:6:93.5)로 정제하여 시스 및 트랜스 옥심 이성질체 백색 분말인 화합물 36을 15 mg 얻었다. ([M+H] = 440.3 m/z)
실시예
21
단계 A
화합물 27 (42 mg, 0.075 mmol, 1 당량)을 DCM (5 ㎖)에 용해시키고 4-디메틸아미노피리딘 (2 mg, 0.02 mmol, 0.2 당량), N-Cbz 글리신 (23 mg, 0.110 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필카르보디이미드 (0.023 ㎖, 0.150 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반 후, 상기 용액을 EtOAc (30 ㎖) 및 5% 중탄산나트륨 용액 (15 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 식염수로 세척, 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 투명한 기름을 얻었다. 조에스테르는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에테르/헥산 2:3→1:1)로 정제하여 투명한 기름 상태의 에스테르를 35 mg 얻었다.
단계 B
교반 자석 및 고무 셉텀을 구비한 플라스크에 화합물 39 (235 mg, 0.42 mmol, 1 당량)를 EtOAc (7 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 질소를 분사하고 Pd/C 10% (습식, 알드리치 데구사 제조 E101, 50 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합액에 질소를 분사하고, 이어서 수소를 분사하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 상기 혼합액에 질소를 분사하고, 0.45 ㎛ 폴리에틸렌막을 통하여 여과 및 농축하여 투명한 기름을 얻었다. 상기 기름을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (NH4OH(aq)/MeOH/DCM 0.5:2:97.5→0.5:6:93.5)로 정제하여 백색 분말인 목적 생성물을 17 mg 얻었다. ([M+H] = 452.4 m/z)
실시예
22
실시예 21에 기재된 공정에 따라, 화합물 27 대신 화합물 29를 사용하여 화합물 40를 합성하였다 ([M+H] = 452.4 m/z).
실시예
23
실시예 10에 기재된 공정에 따라, 화합물 N-(2-옥소에틸)아세트아미드 대신 N-(2-옥소에틸)-2-페닐아세트아미드를 사용하여 화합물 41를 합성하였다 ([M+H] = 587.7 m/z).
실시예
24
42
단계 A
둥근바닥 플라스크에 알코올 29 (7.60 mg, 13.53 mmol, 1 당량)를 DCM (115 ㎖)에 용해시켰다. 상기 반응액에 트리에틸아민 (8.21 g, 81 mmol, 6.0 당량)을 투 입하였다. 상기 혼합액을 0℃로 냉각시키고 염화메탄술포닐 (1.86 g, 16.2 mmol, 1.2 당량)을 투입하였다. 30 분 후, 상기 반응 혼합액을 포화 중탄산나트륨 용액 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 식염수로 세척, 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 건고시켰다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 10% → 25%)로 정제하여 목적 메실산염을 얻었다.
둥근바닥 플라스크에 메실산염 (9.1 g, 14.22 mmol, 1 당량)을 투입하고 DMPU 50 ㎖에 용해시켰다. 상기 반응액에 아지드나트륨 (4.62 g, 71.1 mmol, 5.0 당량)을 투입하고 60℃로 가열하였다. 상기 혼합액을 17 시간 교반하였다. 이어서 상기 반응 혼합액을 실온으로 냉각시키고 물을 투입하였다. 상기 혼합액을 30 분간 교반하였다. 상기 혼합액을 진공 여과, 물로 헹굼 및 공기 건조하여 정제함이 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B
둥근바닥 플라스크에 아지드 43 (8.35 g, 14.23 mmol, 1 당량)을 투입하고 THF (120 ㎖)를 첨가하였다. 이어서 상기 반응액에 트리페닐포스핀 (11.2 g, 42.7 mmol, 3.0 당량)을 투입하였다. 상기 혼합액을 50℃로 가열하고 20 시간 교반하였다. 이어서 상기 반응 혼합액을 실온으로 냉각시키고 진공하에 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 10% →20%)로 정제하여 아민을 얻었다.
둥근바닥 플라스크에 상기 아민 (5.10 g, 9.09 mmol, 1 당량)을 투입하고 DCM (60 ㎖)에 용해시켰다. 상기 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.88 g, 45.5 mmol, 5.0 당량)을 투입하였다. 상기 혼합액을 0℃로 냉각시키고염화 메탄술포닐 (2.08 g, 18.2 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 30 분 후, 상기 반응 혼합액을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집, 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 건고시켰다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 10% → 30%)로 정제하여 Cbz 보호 메탄술폰아미드를 얻었다.
단계 C
둥근바닥 플라스크에 상기 Cbz 보호 메탄술폰아미드 (5.37 g, 8.41 mmol, 1 당량) 및 탄소에 담지시킨 10% 팔라듐 (1.0 g)을 투입하였다. 상기 고체를 2-프로판올 (50 ㎖)에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 수소 분위기하에 두고 25℃에서 4 시간 교반하였다. 이어서 상기 반응 혼합액을 셀라이트®로 여과하고 여과액을 농축하여 건고시켰다. 이어서 잔사를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 0% → 5%) 로 정제하여 목적 생성물을 얻었다 ([M+H] = 505.6 m/z).
화합물 42의 별법의 합성
재결정화된 시클로파민 (2.07 g)을 적절한 크기의 반응조에 투입하고 불활성 분위기하에 둔다. EtOAc (7.6 g), 트리에틸아민 (1.53 g) 및 DMAP (307 mg)를 차례로 첨가한다. 상기 현탁액을 40℃로 가온한다. 내부 온도를 45℃ 이하로 유지하면서, Cbz-OBt를 90 분 이상 3회로 나누어 첨가한다. 상기 반응 혼합액을 40℃에서 90 분간 교반한다. 메탄올 (26.4 g)을 천천히 반응 혼합액에 첨가하는 동안 온도를 유지한다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고 최소 15 시간 교반한다. 조생성물을 여과하여 수집하고 메탄올 (5 g)로 헹군다. 백색 고체를 진공 건조시켜 일정한 중량이 되도록 하고 헵탄 (30.3 g) 및 톨루엔 (3.2 g)으로부터 재결정화하여 화합물 24a (3.0 g)를 얻는다.
고체 인산수소비스(2,6-디메틸페닐) 및 24a를 예비 건조하여 질소 분위기하 에 둔다. 순수한 디에틸 아연 (722 mg)을 DCM (9.0 g)이 있는 적절한 크기의 반응조에 투입한다. 25℃ 이하에서 인산염의 DCM 용액 (1.79 g 내 1.83 g) 및 IPI-332690 (3.6 g 내 1.34 g)을 차례로 첨가한다. 디요오도메탄 (1.58 g)을 투입하고 이 반응액을 28℃에서 4 내지 6 시간 교반한다. 상기 반응액을 -45℃로 냉각시키고 메탄술폰산 (1.5 g 내 566 mg)의 DCM 용액을 투입한다. 15 분 후, 모르폴린 (1.711 g)을 첨가하고 이 혼합액을 실온으로 철야 가온한다. 유기층을 2N HCl (2×13.6 g)으로 2회 세척하고 이어서 4.8 중량% 탄산나트륨(aq), 4.8 중량% 아황산나트륨 (aq), 4.8 중량% 식염수 (각각 13.6 g)로 차례로 세척한다. 유기층을 건조 및 여과, 농축하여 4 g을 얻고 이소프로판올 (4 g)로 희석한다. 생성물을 메탄올 (9.3 g)을 천천히 첨가하여 용액으로부터 결정화한다. 메탄올 헹굼액 (2.6 g)로 여과 및 건조하여 24b을 1.09 g (단리된 수율 79%) 얻는다.
존슨 매티 (Johnson Matthey)사 Pd/C 촉매 A-305038-5 (890 mg)을 적절한 크기의 반응조에 투입한 다음 24b (2.24 g)를 투입한다. 상기 반응조를 N2로 퍼지하고 톨루엔 (21.8 g) 및 2-프로판올 (6.7 g)을 차례로 첨가한다. 상기 계를 탈기 (degas)한 다음 질소 분위기하에 두고, 상기 과정을 수소에 대하여 반복한다. 상기 계를 격렬하게 교반하고 수소 분위기 (hydrogen blanket)를 1 기압에서 4 내지 5 시간 유지한다. 반응액을 TLC 또는 HPLC로 모니터한다. 반응이 종결되면, 상기 반응액을 불활성 기체하에 두고, 추가로 촉매 (145 g)를 투입하고 또 다시 1 시간 수소 분위기하에 둔다. 에틸렌디아민 (12.9 g)을 투입하고 상기 혼합액을 15 분간 교반한다. 촉매를 톨루엔:IPA (3:1) 헹굼액으로 여과에 의하여 제거한다. 여과액 및 헹굼액을 농축하고 톨루엔으로 용매 교환을 행한다. 생성물을 톨루엔 (19.0 g) 및 헵탄 (18.0 g)으로부터 결정화하여 백색 결정형 상태의 고체인 24c를 얻는다 (1.34 g, 수율 98%)
24c (644 mg)를 적절한 크기의 반응조에 투입하고 알루미늄 tert-부톡사이드 (525 mg), 톨루엔 (8.34 g, 15 vol) 및 2-부탄온 (7.83 g, 15 vol)을 투입한다. 플라스크의 내용물을 배출/수소 퍼지 순환으로 탈기하여 산소를 제거하고 반응 혼합액을 16 내지 18 시간 격렬하게 교반하면서 75℃로 가열한다. 상기 반응액을 로셸염 수용액 (물 10.3 g 내 2.6 g)을 첨가하여 급냉시키고 이 혼합액을 45℃에서 1 시간 격렬하게 교반한다. 수성층과 유기층을 분리한다. 수성층을 톨루엔 (2.9 g) 및 EtOAc (2.9 g)의 혼합액으로 역추출한다. 유기층을 한데 모으고 새 로셸염 용액 (물 10.3 g 내 2.6 g)으로 세척한 다음 물 (12.9 g)로 세척한다. 생성된 유기층을 황산나트륨 (1.97 g)으로 건조하여 여과 및 진공 농축한다. 생성물을 충전 및 농축을 통하여 처음에는 IPA (6.5 g) 그리고 다음에는 헵탄 (7.7 g)으로 용매 교환을 행하여 결정화한다. 걸쭉한 헵탄 슬러리 (~ 2.7 g)를 철야 교반하고 고체를 여과하여 수집한다. 진공 건조하여 24d (550 mg)를 85%의 수율로 얻는다.
상기 엔온 24d (459 mg) 및 존슨 매티사의 탄소에 담지시킨 5% 팔라듐 (A503023-5, 101 mg)을 입구가 여러 개인 적절한 크기의 반응조에 투입한다. 상기 용기를 질소로 퍼지하고 3-피콜린 (2.2 g)을 용매로서 투입한다. 교반을 시작하고 먼저 질소를 사용하여 퍼지하고 그 다음 수소 대기압하에 8 시간 교반한다. 반응 종말점에, 촉매를 0.2 마이크론 매체를 통하여 여과하여 제거하고, ACN (1.4 ㎖)으로 헹군다. 여과액 및 헹굼액을 기계적 교반, 내부 온도 탐침 및 질소 분위기를 갖춘 있는 깨끗한 반응조에 한데 모은다. 30℃ 이하에서 시트르산 (3.7 g) 수용액 (9.2 ㎖)을 상기 반응조에 투입하고 20℃에서 IPI-335989가 시트르산염으로 상기 용액으로부터 서서히 결정화되도록 하고 이어서 0℃에서 결정화한다. 결정형 생성물을 흡입 여과법에 의하여 회수하고 물 (3.7 ㎖)로 세척한다. 건조 후, β:α 비율이 90:1에 근접한 수화물 (물이 3 내지 5 중량%)인 시트르산염 24e를 분리한다.
상기 24e (1.50 g)를 2-메틸테트라하이드로푸란 (7.7 g) 및 1 M 탄산나트륨 (9 ㎖)과 적절한 크기의 반응기에 투입한다. 클로로포름산벤질 (454 mg)의 2-메틸테트라하이드로푸란 (300 mg) 용액을 적가 깔데기를 통하여 첨가하고 반응액을 1 내지 2 시간 실온에 둔다. 반응이 종결되었을 때, 교반을 중지하고 층을 분리하며 유기층을 물 (2×6 g)로 2회 세척한다. 유기층을 황산나트륨 (3 g)으로 건조하여 여과 및 농축한다. 잔류한 물은 새 2-메틸테트라하이드로푸란 (6.5 g)으로부터 농축하여 더 감소시키고 생성물은 무수 2-메틸테트라하이드로푸란 용액으로 다음 반응으로 옮긴다.
시판되는 1M K-셀렉트리드의 THF (1.2 g) 용액을 질소 분위기하에 건조시킨 반응조에 투입하고 무수 2-메틸테트라하이드로푸란 (2.10 g)에 희석시킨 후 -65℃로 냉각시킨다. 이어서 내부 온도를 65±5℃로 조절하면서 24f (0.41 g)의 2-메틸테트라하이드로푸란 (1.5 g) 용액을 서서히 상기 반응조에 첨가한다. 상기 반응액 을 2 시간 교반하고 약 1 시간 이상 가온하여 -20℃가 되도록 하고 추가로 1 시간 교반한다. 반응액을 HPLC로 모니터하고 종결되지 않은 반응은 추가로 K-셀렉트리드를 첨가하여 종결시킨다. 반응액을 -20℃에서 MeOH (0.33 g), 이어서 3M NaOH (2.4 g), 그리고 5℃ 이하에서 물 (1.04 g)에 용해된 15% 과산화수소를 사용하여 저온에서 급냉시킨 다음, 철야 교반한다. 층을 분리하고, 유기층을 1M NaOH (20 ㎖), 0.5 M Na2SO3 (2 ㎖) 및 HCl에 의하여 pH가 3으로 조절된 물 (2 ㎖)로 차례로 세척한다. 상기 유기층을 황산나트륨 (0.82 g)으로 건조하여 여과 및 농축한다. 생성물 24g (0.457 g)를 DCM (0.9 g)으로부터 재농축하여 다음의 반응에 사용한다.
24g (1.36 g)를 무수 DCM (18.1 g)과 함께 적절한 크기의 반응조에 투입하고 불활성 분위기하에 두고 -20℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민 (0.61 mg)을 투입하고 염화메탄술포닐 (373 mg)의 무수 DCM (300 mg) 용액을 서서히 첨가한다. 상기 반응액을 -20℃에서 1 시간 교반한다. 반응을 HPLC로 모니터한다. 종결되지 않은 반응은 추가로 염화메탄술포닐을 첨가하여 종결시킨다. 반응이 종결되었을 때, 반응액을 물 (13.6 g)로 급냉시킨 다음 가온한다. 층을 분리하고 유기층을 2.5 중량% 중탄산나트륨 (13.8 g)으로 세척한 다음 물 (10.9 g)로 세척한다. 상기 유기층을 황산나트륨 (4 g)으로 건조하여 여과 및 농축한다. 생성된 용액을 충전 및 농축을 통 하여 처음에는 tert-부틸 메틸 에티르 (10.9 ㎖)로, 다음에는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU, 4.7 ㎖)으로 용매 교환을 행한다. 상기 DMPU 용액을 다음 반응에 직접 사용한다.
아지드나트륨 (0.74 g)을 적절한 크기의 반응조에 투입한다. DMPU (5.9 g) 용액 중의 24h (1.46 g)를 반응조에 투입하고 추가로 DMPU (1.9 g)로 헹구어준다. 전체 반응 시간 동안 질소 스윕 (nitrogen sweep)을 유지하면서 상기 현탁액을 15 시간 60℃로 가열한다. 상기 반응액을 실온으로 냉각시키고 MTBE (11.7 g)로 희석시킨다. 상기 유기 용액을 2% 살린 (3 × 8 g)으로 3회 세척한 다음 황산나트륨 (4.4 g)으로 건조하여 여과 및 농축한다. 생성물을 THF (6.4 g)으로부터 농축하고 다음 반응에 직접 사용한다.
조(粗) 24i (1.34 g)를 THF (12.6 g)에 용해시키고 적절한 크기의 반응조에 옮긴다. 트리페닐포스핀 (0.70 g) 및 물 (0.44 g)을 투입하고 반응액을 15 내지 24 시간 55℃로 가열한다. 반응이 종결되면 반응액을 실온으로 냉각시키고, 황산마그네슘 (1.4 g)으로 건조하여, 여과 및 농축시킨다. 상기 고체를 용해시키고 DCM (3 × 9 g)으로 세 번에 걸쳐 농축하고 DCM/MeOH/Et3N 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 반응 시약에 근거한 불순물을 제거한다. 한데 모은 부분을 농축하여 건고시키고, DCM (6.8 g)에 용해하여 다시 농축하여 건고시켜서 다음 반응에 사용되는 무정형 고체 (1.12 g)를 얻는다.
24j (1.09 g)를 무수 DCM (15.8 g)에 용해시키고 적절한 크기의 반응조에 옮긴 다음 질소 분위기하에 둔다. 상기 용액을 0℃로 냉각시킨다. 온도를 5℃ 이하로 유지하면서, N-디이소프로필에틸아민 (357 mg) 및 순수한 염화 메탄술포닐 (0.165 ㎖)을 연속하여 투입한다. 반응을 HPLC로 모니터한다. 종결되지 않은 반응은 추가로 염화메탄술포닐을 첨가하여 종결시킨다. 상기 반응액을 0.4 M 중탄산나트륨 (11.4 g) 수용액으로 급냉시키고 실온으로 가온한다. 층을 분리하고 수성층을 DCM (5.8 g)으로 역추출한다. 한데 모은 유기층을 황산마그네슘 (0.55 g)으로 건조하여 여과 및 농축한다. 생성물 24k를 2-프로판올 (4.0 g)에 용해한 후 회수함으로써 잔 류하는 DCM을 제거하여 다음 반응에서 직접 사용한다.
알드리치 데구사 제조 E 101형 NE/W 10% Pd/C (249 mg)를 적절한 크기의 반응조에 넣고 질소 분위기하에 둔다. 24k (1.24 g)의 2-프로판올 (9.8 g) 용액을 상기 반응조에 투입한다. 상기 계를 탈기하고 질소 분위기하에 두고, 수소에 대하여 상기 과정을 반복한다. 상기 반응액을 수소 1 기압하에 실온에서 8 시간 교반한다. 불활성 기체를 반응조에 투입하고 2-프로판올 (0.5 g)에 현탁된 촉매 (125 mg)를 두 번째로 반응조에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 탈기하여 질소 분위기하에 두고, 수소에 대하여 상기 과정을 반복한다. 반응액을 수소 1 기압하에 15 시간 실온에서 교반한다. 반응을 HPLC로 모니터한다. 반응이 종결되지 않으면 추가로 촉매 및 수소로 처리한다. 반응이 종결되면, 반응액을 여과하여 증기 활성화 탄소 (200 mg)로 처리하고, 다시 여과한다. 상기 용액을 부분 농축에 의하여 건조하여 반응조에 옮기고, 무수 2-프로판올로 희석하여 이론적 수율에 기초하여 0.09 M로 되도록 한다. 20 분 이상 2-프로판올 (1.64 g) 용액 중의 1.25 M HCl을 투입한다. 염산염은 온화하게 교반하면서 서서히 결정화시키고 여과하여 단리한다. 결정을 2-프로판올 (2.5 g)로 세척하고 진공 건조하여 1:1 IPA 용매화물인 화합물 42 (916 mg, 수율 80%)를 얻는다.
실시예
25
단계 A
둥근바닥 플라스크에 아민 42 (1.1 g, 2.1 mmol, 1 당량), 건식 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 및 피리딘 (880 ㎕, 10.9 mmol, 5 당량)을 투입하였다. 냉각된 (0℃) 혼합액을 벤조일페록사이드 (1.6 g, 6.5 mmol, 3 당량)로 처리하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2 시간 교반하고 25 ℃에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE로 희석하고 층 분리가 일어날 때까지 포화 NaHCO3 수용액 및 1 N NaOH의 혼합액으로 세척하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 MTBE로 재추출하였다. 한데 모은 유기층을 식염수로 세척, Na2SO4로 건조하여 여과 및 농축하여 건고시켰다. 조기름을 CH2Cl2 5 ㎖에 용해시킨 다음 SiO2 (40 g) 컬럼에 적재하고 헥산/EtOAc (10% 내 지 50%)로부터 용리하여 벤조일 유도체 48 (380 mg)을 얻었다 ([M+H] = 625.4 m/z).
단계 B
둥근바닥 플라스크에 48 (374 mg, 0.6 mmol, 1 당량) 및 MeOH (5 ㎖)을 투입하였다. 상기 용액을 25℃에서 2 N KOH (0.3 ㎖, 0.6 mmol, 1 당량) 존재하에 처리하였다. 상기 혼합물을 3 시간 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하였다. 잔사에 MTBE를 첨가하고, 1N HCl로 중화하였다. 층분리를 행하고 CH2Cl2를 사용하여 2회 수성층을 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4로 건조하여 여과 및 농축 건고시켰다. 조물질 (380 mg)을 CH2Cl2에 용해시킨 다음, SiO2 (12 g) 컬럼에 적재하고 헥산/EtOAc (0% 내지 100%)로부터 용리하여 하이드록실아민 47을 얻었다. 상기 물질을 t-BuOH/7% H2O로부터 동결 건조하여 백색 분말인 47을 213 mg 얻었다 ([M+H] = 521.4 m/z).
실시예
26
단계 A
히트 건 (heat-gun)으로 건조시킨 플라스크에 건식 CH2Cl2 (5 ㎖) 및 벤질알코올 (785 ㎕, 7.58 mmol, 1.3 당량)을 투입하였다. 냉각된 (0℃) 용액을 이소시안산 클로로술포닐 (506 ㎕, 5.83 mmol, 1 당량)으로 처리하였다. 이어서, DMAP (1.4 g, 11.6 mmol, 2 당량)를 첨가하고 이 혼합액을 25℃에서 1 시간 교반하였다. DMAP의 용해를 완료한 후, 반응액은 잠시 투명해졌다. 이어서, 백색의 보풀 모양의 침전이 형성되었다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 (30 ㎖)로 희석하여 물로 3회 세척하였다 (각 30 ㎖). 유기층을 Na2SO4로 건조하여 여과 및 증발하여 건고시켰다. 목적하는 백색 고체 51을 정제함이 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B
둥근바닥 플라스크에 52 (30 mg, 0.053 mmol, 1 당량) 및 51 (18 mg, 0.053 mmol, 1 당량)을 투입하였다. 이들 2 가지 시약을 모두 CH2Cl2 (2 ㎖)에 용해시키고, 이 용액을 25℃에서 교반하였다. 조물질을 SiO2 컬럼 (4 g)에 적재하고, 헥산/EtOAc (0% 내지 50%)로 용리하여 술파모일화 유도체 53을 16 mg 얻었다 ([M+Na] = 796.4 m/z).
단계 C
53 50
둥근바닥 플라스크에 53 (16 mg, 0.021 mmol, 1 당량) 및 10 % Pd/C (습식, 알드리치 데구사 제조 E101형) 11 mg을 투입하였다. 상기 물질을 2-프로판올 (3 ㎖)에 현탁시켰다. 플라스크를 밀봉하고 수소로 3회 퍼지하고 수소 1 기압하에 철 야로 두었다. 슬러리를 0.2 마이크론 아크로디스크 (Acrodisc)를 통하여 여과한 다음, 2-프로판올로 세척하고 진공하에 용매를 제거하였다. 잔사를 SiO2 컬럼 (1 g)에서 CH2Cl2/MeOH (5% 내지 10%)로부터 용리함으로써 정제하였다. 주생성물을 t-BuOH/7% H2O로부터 동결 건조하여 술파미드 50을 9 mg 얻었다 ([M+H] = 506.4 m/z).
실시예
27
단계 A
둥근바닥 플라스크에 시클로파민 4-엔-3-온 (3.5 g, 8.5 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (70 ㎖)을 투입하였다. 반응기에 Pd/C (10% Pd, 500 mg)를 투입하였다. 반응액을 수소 1 기압하에 두었다. 3.5 시간 후, LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었다는 것을 나타내었다. 촉매를 아크로디스크 0.2 마이크론 필터로 여과에 의하여 제거하고 톨루엔으로 세척하였다. 용매를 톨루엔 (2×10 ㎖)으로 공비 제거하였다. 목적 물질 56 ([M+H] = 412.5 m/z) 3.5 g을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 B
둥근바닥 플라스크에 56 (1.2 g, 2.8 mmol, 1 당량), CH2Cl2 (10 ㎖) 및 트리에틸아민 (1.9 ㎖, 14.2 mmol, 5 당량)을 투입하였다. 냉각된 (0℃) 용액을 Cbz-Cl (440 ㎕, 2.8 mmol, 1 당량)로 처리하였다. 1 시간 후, LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었다는 것을 나타내었다. 상기 혼합물을 물에 희석시켰다. 층을 분리하고 유기층을 물로 2회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하여 여과 및 농축하여 건고시켰다. 생성물을 헥산/EtOAc (0% 내지 20%)으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 40 g)로 정제하여 57 (891 mg)을 얻었다 ([M+Na] = 468.4 m/z).
단계 C
둥근바닥 플라스크에서, 케톤 57을 CH2Cl2와 2회 공비하고 진공하에서 1 시간 건조하였다. 질소 분위기하에, 케톤 2 (693 mg, 1.27 mmol, 1 당량)를 무수 THF (20 ㎖)에 용해시키고 이 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 1 M K-셀렉트리드의 THF (1.9 ㎖, 1.9 mmol, 1.5 당량) 용액을 점적 첨가하였다. 1 시간 후, TLC로 반응 종결을 확인하였다. 반응 생성물에 5 N NaOH 2.6 ㎖를 첨가하여 급냉시키고 H2O2 30 중량% 2.6 ㎖를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 철야 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 역추출하였다. 한데 모은 유기층을 먼저 물 (염화암모늄으로 일부 완충)로 세척하고 그 다음 식염수로 세척하였다. 유기층을 건조하여 여과 및 농축하여 조질 거품 모양 (840 mg)을 얻었다. 조물질을 CH2Cl2에 용해시키고 SiO2 컬럼 (40 g)에 적재하고 헥산/EtOAc (0% 내지 50%)로 용리하여 58 (565 mg)을 얻었다.
단계 D
질소 분위기하에 둥근바닥 플라스크에서, 알코올 58 (530 mg, 0.98 mmol, 1 당량)을 무수 CH2Cl2 5 ㎖ 및 트리에틸아민 (800 ㎕, 5.81 mmol, 6 당량)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 Ms-Cl (112 ㎕, 1.45 mmol, 1.5 당량)을 점적 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반하였다. TLC (헥산/EtOAc, 7:3)는 ~70% 변환을 나타내었다. 트리에틸아민 (70 ㎕, 0.5 당량) 70 ㎕ 및 Ms-Cl (10 ㎕, 0.1 당량)을 반응조에 투입하였다. 90 분 후, 포화 중탄산염을 첨가하고 잔사를 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조 및 농축하여 회백색의 거품 모양을 얻었다. 상기 물질을 CH2Cl2에 용해하여 SiO2 (40 g)로 정제하고 헥산/EtOAc (0% 내지 50%)로 용리시켜 59 (430 mg)를 얻었다.
단계 E
둥근바닥 플라스크에서, 메실산염 59 (420 mg, 0.67 mmol, 1 당량)을 DMPU 2 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 60℃에서 5 시간 아지드나트륨 (218 mg, 3.4 mmol, 5 당량)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 이어서 냉수를 주가하여 백색 고체를 생성하였다. MTBE로 화합물을 추출하였다 (3회). 한데 모은 유기층을 물로 세척 (2×)한 다음 식염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하여 여과 및 농축하여 백색 거품 모양 (342 mg)을 얻었다. 목적 물질 60을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 F
응축기가 구비된 둥근바닥 플라스크에서, 아지드 60 (336 mg, 0.58 mmol, 1 당량)을 THF 7 ㎖ 및 물 140 ㎕에 용해시키고 트리페닐포스핀 (462 mg, 1.76 mmol, 3 당량)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 철야 가열하였다. TLC (헥산/EtOAc, 7:3)로 반응이 종결된 것을 확인하였다. 반응액을 농축하여 건고시켰다. 조물질을 CH2Cl2에 용해시켜, SiO2 12 g에 적재하고 CH2Cl2/MeOH (0% 내지 20%)로 용리시켜 아민 61 (254 mg)을 얻었다.
단계 G
질소 분위기하에 둥근바닥 플라스크에서, 아민 61 (248 mg, 0.45 mmol, 1 당량)을 무수 CH2Cl2 7 ㎖ 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (237 ㎕, 0.91 mmol, 2 당량)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 Ms-Cl (70 ㎕, 1.45 mmol, 1.5 당량)을 점적하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2 시간 교반하였다. TLC (헥산/EtOAc, 7:3)로 아민이 소량 있다는 것을 확인하였다. 상기 혼합물에 Ms-Cl 10 ㎕ (0.2 당량)를 투입하고 1 시간 25℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시킨 다음 포화 NaHCO3로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 1회 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물로 세척, Na2SO4로 건조하여 여과 및 농축하여 건고시켰다. 조물질 (326 mg)을 SiO2 컬럼 (12 g)에 적재하여 헥산/EtOAc (0% 내지 50%)로 용리시킴으로써 술폰아미드 62 (256 mg)를 얻었다.
단계 H
둥근바닥 플라스크에 술폰아미드 62 (250 mg, 0.4 mmol, 1 당량) 및 10% Pd/C (습식, 알드리치 데구사 제조 E101형 lot 08331KC) 50 mg을 투입하였다. 상기 물질을 EtOAc (5 ㎖)에 현탁시켰다. 상기 플라스크를 밀봉하고 수소로 3회 퍼지하고 1 기압 수소하에 교반하였다. 3 시간 후, 변환이 약간 관찰되었으나 출발 물질이 다량 남아있었다. 슬러리를 0.2 마이크론 아크로디스크를 통하여 여과, 2-프로판올로 세척하였다. 여과액에 촉매를 54 mg을 첨가하여 다시 반응하도록 하였다. 3 시간 후 반응이 종결되었다. 현탁액을 0.2 마이크론 아크로디스크를 통하여 여과, 2-프로판올로 세척 및 용매를 농축하여 건고시켰다. 조물질 (200 mg)을 SiO2 컬럼 (12 g)에 적재하고 화합물을 CH2Cl2/MeOH (0% 내지 10%) 구배를 이용하여 용리하여 유리 아민을 얻었다. 상기 물질을 t-BuOH.7% H2O 로부터 동결 건조하여 백색 분말인 55를 175 mg 얻었다 ([M+H] = 491.3 m/z).
실시예
28
세포 환경에서
헤지호그
경로의 억제
헤지호그 경로 특정 암 세포사 효과는 다음 분석법을 이용하여 확인할 수 있다. C3H10T1/2 세포들은 초음파 헤지호그 (sonic hedgehog) 펩티드 (Shh-N)와 접촉시 조골 세포로 분화한다. 분화 즉시, 이들 조골 세포는 효소 분석법으로 측정 가능한 고농도의 알칼리성 인산 (AP)을 생산한다 [Nakamura, et al ., BBRC (1997) 237:465]. 따라서 C3H10T1/2 의 조골 세포로의 분화 (Shh 의존 현상)를 방해하는 화합물은 AP 생산의 감소에 의하여 확인될 수 있다 [van der Horst, et al ., Bone (2003) 33:899]. 분석법의 상세한 설명은 후술되어 있다. 분화 분석법 결과의 근사값 (억제에 대한 EC50)은 아래 표 1에 기재되어 있다.
분석법
세포 배지
마우스 배 중배엽 섬유 아세포 C3H10T1/2 세포 (ATCC로부터 얻은 것)를 37℃에서 공기 중의 CO2 5%와 함께 열불활성화 FBS (Hyclone) 10%, 페니실린 50 unit/㎖ 및 스트렙토마이신 50 ㎍/㎖ (Glbco/Invitrogen)로 보충시킨 기저(基底) MEM 배지 (Glbco/Invitrogen)에서 배양하였다.
알칼리성 인산염 분석법
C3H10T1/2 세포를 8×103 세포/웰의 밀도로 96 웰에 이식하였다. 세포들은 생장하여 융합성으로 되었다 (72 시간). 초음파 헤지호그 (250 ng/㎖) 및/또는 화합물 처리 후, 상기 세포들은 용해 완충액 (50 mM Tris pH 7.4, 0.1% TritonX 100) 100 ㎕ 중에 용해시키고, 플레이트들을 초음파처리하여 용해물을 0.2 ㎛ PVDF 플레이트 (Corning)을 통하여 방사하였다. 용해물 40 ㎕를 인산p-니트로페닐 1 mg/㎖를 함유하는 알칼리성 완충 용액 (Sigma) 중에서 AP 활성도를 분석하였다. 37 ℃에서 30 분간 배양 후, 405 nm에서 인비전 플레이트 리더 (Envision plate reader)에서 플레이트를 판독하였다. 제조사의 설명서에 따라, 총단백질을 피어스 (Pierce)로부터 구득한 BCA 단백질 분석 키트를 사용하여 정량하였다. AP 활성도를 총 단백질에 대하여 표준화하였다. "A"는 IC50이 20 nM 미만, "B"는 IC50이 20 내지 100 nM, "C"는 IC50>100 nM 이라는 것을 나타낸다는 점에 주목하라.
표 1. 분화 억제 분석법에 대한 EC50의 근사값
실시예
29
췌장암 모델
화합물 42의 활성은 인간 췌장 모델에서 더 검사할 수 있다. BXPC-3 세포를 쥐의 오른쪽 다리 옆의 피하에 이식하였다. 종양 이식 후 42 일째, 2 개의 군으로 무작위로 나누어 부형약 (30% HPBCD) 또는 화합물 42를 투여하였다. 화합물 42는 40 mg/kg/day를 경구 투여하였다. 25 일 복용 후, 화합물 42를 섭취한 군은 부형약 대조군과 비교시 통계적으로 종양 체적 생장이 40% 감소하였다 (p=0.0309). 이 연구의 말기에, HH 경로 유전자의 q-RT-PCR 분석법에 의한 목표 응답 (target response)을 평가하기 위하여 마지막 투여 4 시간 후에 종양을 채취하였다. 인간 Gli-1 결과 어떠한 조정도 없었다. 쥐 Gli-1 mRNA 수준의 분석 결과 부형약 처리군과 비교시 화합물 처리군에서 확고한 조절 억제를 나타내었다. 인간 세포가 아닌, 쥐 세포에서 헤지호그 경로의 억제는 헤지호그 억제제의 효과가 종양-기질 상호작 용에 영향을 주는 것으로 나타났다.
실시예
30
수모 세포종 모델
수모 세포종 유전자를 이식한 쥐 모델에서 화합물 42의 활성도도 역시 측정하였다. 종양 억제자 Patched1 (Ptch1) 중에서의 기능 돌연변이 상실에 대하여 이형성(異型性)이고 종양 내에서 고도 메틸화화형 (Hic1)인 쥐는 자발적인 수모 세포종을 나타내었다. 인간 수모 세포종과 유사하게, 이들 종양은 잔류 Hic1 대립 유전자의 완전한 포로모터 고도메틸화뿐만 아니라, 야생형 Ptch1 대립 유전자의 발현 상실을 나타내었다. 피하 동종 이식으로서 통과시, 이들 종양은 공격적으로 생장하고 헤지호그 경로 의존성이다. 이 모델은 경구 투여된 화합물의 효능을 평가하는데 사용될 수 있고, 혈장 및 종양에 약을 노출시 활성도를 관련시키는데 사용될 수 있다. 화합물 42의 단일 복용량의 경구 투여 (PO)는 1 회분 투여 8 시간 후 Gli-1 mRNA 발현 감소 측정시 피하 이식 종양에서 HH 경로의 복용 의존성 억제 조절을 유도한다.
화합물 PO 투여의 일일 (QD) 투여는 높은 복용에서 보이는 명백한 종양 퇴보와 함께 복용 의존성 종양 생장 억제를 유도한다. 50% 종양 생장의 억제 (ED50)에 효과적인 대략의 일일 경구 복용량은 4 mg/kg이다. 동물을 QD로 21 일간 치료했을 때, 종양의 재생장 없이 치료 중지 후 (>60 일) 장기 생존을 보였다. 이것은 헤지호그 억제제 화합물 42가 헤지호그 경로 및 유전자 변이에 기한 헤지호그 경로 의존성 종양 생장 양자를 억제하는 것을 증명한다.
실시예
31
폐암 모델
인간 SCLC 종양 모델에서 화합물 42의 활성을 시험하기 위하여, 쥐의 오른쪽 다리 옆의 피하에 LX22 세포를 이식하였다. LX22는 화학 요법을 받지 않은 환자 기원의 SCLC의 일차적인 이종 이식 모델인데, 이것은 쥐들간의 패시징 (passaging)에 의하여 유지되어 왔다. 이 종양은 임상 환경에 가깝게 유사한 방식의 에토포시드/카르보플리틴 화학요법에 반응한다. LX22는 화학요법 치료중 퇴행하고, 경감기를 거쳐, 재발한다. LX22 모델에서 화합물 단일 약제 활성도 및 화학요법 내성 재발 조절 능력을 시험하였다. 종양 이식 후 32일 째, 쥐를 3개의 군으로 무작위로 나누어 부형약 (HBPCD 30%), 상기 화합물 또는 에토포사이드 및 카보플라틴의 화학 요법 조성물 (E/P)을 투여하였다. 화합물 42는 40 mg/kg/일의 투여량으로 경구 투여하였으며, 연속하여 16회 투여 후 치료군과 부형약군간에 측정할만한 차이는 없었다. 종양 이식 후 34, 41 및 48일에 정맥 주사로 카보플라틴을 60 mg/kg의 양으로 투여하는 반면, 종양 이식 후, 34, 35, 36 및 48일에 정맥 주사로 에토포사이드를 12 mg/kg의 양으로 투여하였다. 50일 째, E/P 치료 쥐를 더 무작위로 선별하여 후속 치료로서 부형약 (HPBCD 30%) 또는 화합물을 받았다. 화합물은 40 mg/kg/일의 경구 다중 복용 MTD로 투여하고 연속하여 35 회 투여 후, 부형약군에 비교시 치료군에서 종양 재발에서 실질적인 지연이 있었다 (p=0.0101).
실시예
32
다발성 골수종
인간 다발성 골수종 세포주 (NCI-H929 및 KMS12) 및 MM 환자로부터 얻은 제1기 임상 골수 표본를 이용하여 다발성 골수종 세포 (MM)의 생장을 억제하는 화합물 42의 능력을 체외에서 시험하였다. 상기 세포를 상기 화합물로 96 시간 치료하고, 세척한 다음, 메틸셀룰로오스 중에서 평판 배양하였다. 치료 후의 세포 생장 포텐셜의 지표인 종양 콜로니를 10 내지 21일 후에 정량하였다. 세포주 또는 제1기 환자 표본은 치료 결과, 치료하지 않은 대조군에 비하여 세포 생장이 감소하였다. 치료하지 않은 대조군은 100% 세포 생장을 보인 반면에, 치료받은 세포주 각각 뿐만 아니라 임상적 시료는 25% 미만의 생장을 나타내었다.
실시예
33
급성 골수성 백혈병 및
골수이형성
증후군
급성 골수성 백혈병 (AML, 세포주 U937) 및 골수이형성 증후군 (MDS, 세포주 KG1 및 KG1a) 환자로부터 얻은 인간 세포주의 생장을 억제하는 화합물 42의 능력을 체외에서 연구하였다. 모든 세포주 각각을 화합물 42 (1.0 μM)로 72 시간 치료 후 메틸셀룰로오스에 평판 배양하였다. 화합물 42에 의하여 이들 세포주의 생장이 억제되었으며 그 결과는 아래 표에 정리되어 있다.
표 2. AML 및 MDS에서 세포 생장의 억제
질환 | AML | MDS | |
세포주 | U937 | KG1 | KG1a |
화합물 42로 치료시의 콜로니 형성률 % (부형약 대조군에 대한 상대값) | 43.4 | 25.1 | 34.6 |
실시예
34
비호지킨
림프종 (
NHL
) 및 호지킨병 (
HD
)
체외에서 비호지킨 림프종 (세포주 RL 및 Jeko-1) 및 호지킨병 (세포주 L428) 환자로부터 얻은 인간 세포주의 생장을 억제하는 화합물 42의 능력을 연구하였다. 화합물 42 (1.0 μM)로 72 시간 각 세포주를 치료한 다음 메틸셀룰로오스에 평판 배양하였다. 화합물 42에 의하여 이들 세포주의 생장이 억제되었으며 그 결과는 아래 표에 정리되어 있다.
표 3. HD 및 NHL에서 세포 생장의 억제
질환 | HD | NHL | |
세포주 | L428 | RL | Jeko-1 |
화합물 42로 치료시의 콜로니 형성률 % (부형약 대조군에 대한 상대값) | 21.4 | 14.3 | 27.4 |
실시예
35
pre
-B 세포 급성
임파구
백혈병
Gli 반응 루시퍼라제 리포터가 일시적으로 세포주에 주입되는 일시 주입 분석법을 이용하여 3개의 pre-B 세포 급성 임파구 백혈병 세포주 (REH, RS4-11 및 Nalm-6)에 대한 화합물 42 (1 μM)의 활성을 연구하였다. 화합물 42 치료군은 부형약 치료군에 비하여 루시퍼라제 활성의 억제가 나타났다. 이것은 화합물 42가 헤지호그 경로에 효과적이라는 것을 나타낸다.
표 4. 루시퍼라제 활성의 억제
세포주 | REH | RS4-11 | Nalm-6 |
상대적인 루시퍼라제 활성 (부형약 단독) | 6.73 | 12.97 | 8.42 |
상대적인 루시퍼라제 활성 (+ 화합물) | 1.12 | 1.31 | 1.44 |
체외에서 72 시간 치료시, 이들 세포주 중 2 개의 생장에 대한 화합물 42의 영향도 역시 연구하였다. 치료 후, 세포를 세척하고 메틸셀룰로오스에 평판 배양하였다. 콜로니 형성을 억제는 거의 없었으나, 콜로니의 후속되는 재평편 배양은 세 포 생장의 유의(有意)한 억제를 나타내었다 (표 5).
표 5. ALL에서 세포 생장의 억제
세포주 | REH | RS4-11 |
화합물로 처리시의 콜로니 형성률 % (부형약 대조군에 상대적인 값)-1˚평판 배양 | 63 | 71 |
화합물로 처리시의 콜로니 형성률 % (부형약 대조군에 상대적인 값)-2˚평판 배양 | 9 | 11 |
참조로 포함
본 명세서에 인용된 모든 미국 특허 및 미국 공개 특허 출원은 본 명세서에 의하여 참조로 포함되어 있다.
균등물
이 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 단지 통상의 실험을 사용하여 본 명세서에 기재된 특정의 실시 상태에 대한 다수의 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이들 균등물들은 다음의 청구항들에 포함시키려고 한다.
Claims (21)
- 과증식 질환 치료용 의약의 제조를 위한 다음 화학식 (1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.상기 식에서,R1은 H, 알킬, -OR, 아미노, 술폰아미도, 술파미도, -OC(O)R5, -N(R5)C(O)R5 또는 당류이고,R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 니트릴 또는 헤테로시클로알킬이거나, 또는R1 및 R2는 함께 =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR2), =C(R)2를 형성하고,R3은 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고,R4는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄 킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 할로알킬, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2R5, -C(O)N(R5)(R5), -[C(R)2]q-R5, -[(W)-N(R)C(O)]qR5, -[(W)-C(O)]qR5, -[(W)-C(O)O]qR5, -[(W)-OC(O)]qR5, -[(W)-SO2]qR5, -[(W)-N(R5)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R5)]qR5, -[(W)-O]qR5, -[(W)-N(R)]qR5, -W-NR5 3 +X- 또는 -[(W)-S]qR5 인데,여기서, 각 W는 각각의 경우에 독립적으로 디라디칼이고,각 q는 각기 나타나는 경우에는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,X-는 할로이고,각 R는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬 또는 아랄킬이며,각 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬 또는 -[C(R)2]p-R6인데,여기서, p는 0 내지 6이거나, 또는동일한 치환기에서 R5가 2번 나타나는 경우 함께 N, S, O 및 P로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 8원을 형성하는 임의 치환된 환일 수 있고,각 R6은 독립적으로 하이드록실, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) 또는 -P(O)(OR)(OR)이다.
- 제1항에 있어서, 상기 R2, R3 및 R4가 H일 경우에는, 상기 R1은 하이드록실 또는 당류가 아니고,상기 R4가 하이드록실일 경우에는, 상기 R1은 당류 또는 하이드록실이 아니며,상기 R4가 하이드록실일 경우에는, 상기 R1 및 R2는 함께 C=O가 아닌 것인 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 R1은 술폰아미도인 것인 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 질환은 피부암, 중추 신경계 암, 위장관 암, 폐계통암, 비뇨 생식기암, 유방암, 간세포암, 뇌암 및 조혈계암으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 헤지호그 경로에 의하여 매개되는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.상기 식에서,R1은 H, 알킬, -OR, 아미노, 술폰아미도, 술파미도, -OC(O)R5, -N(R5)C(O)R5 또는 당류이고,R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 니트릴 또는 헤테로시클로알킬이거나, 또는R1 및 R2은 함께 =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR2) 또는 =C(R)2를 형성하고,R3은 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며,R4는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 할로알킬, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2R5, -C(O)N(R5)(R5), -[C(R)2]q-R5, -[(W)-N(R)C(O)]qR5, -[(W)-C(O)]qR5, -[(W)- C(O)O]qR5, -[(W)-OC(O)]qR5, -[(W)-SO2]qR5, -[(W)-N(R5)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R5)]qR5, -[(W)-O]qR5, -[(W)-N(R)]qR5, -W-NR5 3 +X- 또는 -[(W)-S]qR5인데,여기서, 각 W는 각각의 경우에 독립적으로 디라디칼이고,각 q는 각기 나타나는 경우에는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,X-는 할로이고,각 R는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬 또는 아랄킬이며,각 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬 또는 -[C(R)2]p-R6인데,여기서, p는 0 내지 6이거나, 또는동일한 치환기에서 R5가 2번 나타나는 경우 함께 N, S, O 및 P로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 8원을 형성하는 임의 치환된 환일 수 있고,각 R6은 독립적으로 하이드록실, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) 또는 -P(O)(OR)(OR)이다.
- 제5항에 있어서, 상기 R2, R3 및 R4가 H일 경우에는, 상기 R1은 하이드록실 또는 당류가 아니고상기 R4가 하이드록실일 경우에는, 상기 R1은 당류 또는 하이드록실이 아니며,상기 R4가 하이드록실일 경우에는, 상기 R1 및 R2는 함께 C=O가 아닌 것인 용도.
- 제5항에 있어서, 상기 R1은 술폰아미도인 것인 용도.
- 제5항에 있어서, 상기 질환은 소세포 폐암인 것인 용도.
- 제5항에 있어서, 상기 질환은 췌장암인 것인 용도.
- 제5항에 있어서, 상기 질환은 수모 세포종인 것인 용도.
- 제5항에 있어서, 상기 질환은 다발성 골수종, 백혈병, 골수 이형성 증후군, 비호지킨 림프종 및 호지킨병으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물을 경구 투여하는 것인 용도.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물을 정맥내로 투여하는 것인 용도.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물을 국소 투여하는 것인 용도.
- 치료 대상 내의 헤지호그 경로를 길항 작용하는 의약의 제조를 위한 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.상기 식에서,R1은 H, 알킬, -OR, 아미노, 술폰아미도, 술파미도, -OC(O)R5, -N(R5)C(O)R5 또는 당류이고,R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 니트릴 또는 헤테로시클로알킬이거나, 또는R1 및 R2는 함께 =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR2), =C(R)2를 형성하고,R3은 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고,R4는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 할로알킬, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2R5, -C(O)N(R5)(R5), -[C(R)2]q-R5, -[(W)-N(R)C(O)]qR5, -[(W)-C(O)]qR5, -[(W)-C(O)O]qR5, -[(W)-OC(O)]qR5, -[(W)-SO2]qR5, -[(W)-N(R5)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R5)]qR5, -[(W)-O]qR5, -[(W)-N(R)]qR5, -W-NR5 3 +X- 또는 -[(W)-S]qR5인데,여기서, 각 W는 각각의 경우에 독립적으로 디라디칼이고,각 q는 각기 나타나는 경우에는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,X-는 할로이고,각 R는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬 또는 아랄킬이며,각 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬 또는 -[C(R)2]p-R6인데,여기서, p는 0 내지 6이거나, 또는동일한 치환기에서 R5가 2번 나타나는 경우 함께 N, S, O 및 P로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 8원을 형성하는 임의 치환된 환일 수 있고,각 R6은 독립적으로 하이드록실, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) 또는 -P(O)(OR)(OR)이다.
- 제15항에 있어서, 상기 R2, R3 및 R4가 H일 경우에는, R1은 하이드록실 또는 당류가 아니고,상기 R4가 하이드록실일 경우에는, 상기 R1은 당류 또는 하이드록실이 아니며,상기 R4가 하이드록실일 경우에는, 상기 R1 및 R2는 함께 C=O가 아닌 것인 용도.
- 치료 대상 내의 헤지호그 경로를 길항 작용하는 의약의 제조를 위한 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.상기 식에서,R1은 H, 알킬, -OR, 아미노, 술폰아미도, 술파미도, -OC(O)R5, -N(R5)C(O)R5 또는 당류이고,R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 니트릴 또는 헤테로시클로알킬이거나, 또는R1 및 R2는 함께 =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR2), =C(R)2를 형성하고,R3은 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고,R4는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 할로알킬, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2R5, -C(O)N(R5)(R5), -[C(R)2]q-R5, -[(W)-N(R)C(O)]qR5, -[(W)-C(O)]qR5, -[(W)-C(O)O]qR5, -[(W)-OC(O)]qR5,-[(W)-SO2]qR5, -[(W)-N(R5)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R5)]qR5, -[(W)-O]qR5, -[(W)-N(R)]qR5, -W-NR5 3 +X- 또는 -[(W)-S]qR5인데,여기서, 각 W는 각각의 경우에 독립적으로 디라디칼이고,각 q는 각기 나타나는 경우에는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,X-는 할로이고,각 R5 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬 또는 -[C(R)2]p-R6인데,여기서, p는 0 내지 6이거나, 또는동일한 치환기에서 R5가 2번 나타나는 경우 함께 N, S, O 및 P로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 8원을 형성하는 임의 치환된 환일 수 있고,각 R6은 독립적으로 하이드록실, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) 또는 -P(O)(OR)(OR)인데,여기서 각 R는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬 또는 아랄킬이고,R7 및 R7'는 각각 H이거나, 또는 R7 및 R7'은 함께 =O를 형성하며,R8 및 R9는 각각 H이거나, 또는 R8 및 R9은 함께 하나의 결합을 형성하는데,다만, R3, R4, R8 및 R9가 H 이고, R7 및 R7'가 함께 =O를 형성하는 경우에는, R1은 하이드록실이 될 수 없고, R2는 H가 될 수 없으며,다만, R3, R4, R8 및 R9가 H이고, R7 및 R7'가 함께 =O를 형성하는 경우에는, R1은 아세테이트가 될 수 없고, R2는 H가 될 수 없으며,다만, R3, R4, R8 및 R9가 H이고, R7이 H2일 경우에는, R1 및 R2는 함께 =O가 될 수 없고,다만, R3, R4, R8 및 R9가 H이고, R7 및 R7'가 H일 경우에는, R1 및 R2는 H가 될 수 없다.
- 제20항에 있어서, 상기 R1은 술폰아미도인 것인 용도.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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