JP2012503025A - 精製されたポリペプチド組成物を調製するための方法 - Google Patents
精製されたポリペプチド組成物を調製するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012503025A JP2012503025A JP2011528083A JP2011528083A JP2012503025A JP 2012503025 A JP2012503025 A JP 2012503025A JP 2011528083 A JP2011528083 A JP 2011528083A JP 2011528083 A JP2011528083 A JP 2011528083A JP 2012503025 A JP2012503025 A JP 2012503025A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acid
- peptidomimetic macrocycle
- composition
- peptidomimetic
- macrocycle
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2008年9月22日に出願された、米国仮出願第61/099,099号(この出願は、本明細書に参考として援用される)の利益を主張する。
本発明は、これらおよび他の必要性に取り組む。一局面では、本発明は、精製されたペプチド模倣大環状分子組成物を調製するための方法を提供する。一実施形態では、この方法は、ペプチド模倣前駆体を接触させる工程と、粗ペプチド模倣大環状分子を精製して、精製されたペプチド模倣大環状分子組成物を得る工程とを包含する。このような実施形態では、このペプチド模倣前駆体は、粗ペプチド模倣大環状分子を生成するために、メタセシス触媒を用いるメタセシス反応を受けることができる少なくとも2つの部分を含んでもよい。
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個々の刊行物、特許、または特許出願が、具体的にかつ個々に参照により組み込まれて示されるのと同程度まで、参照により本明細書に援用される。
本明細書において用いる場合、「大環状分子(macrocycle)」という用語は、少なくとも9個の共有結合された原子によって形成されるリングまたはサイクルを含む化学構造を有する分子を指す。
いくつかの実施形態において、本発明のペプチド模倣大環状分子は、式(I):
式中:
A、C、D、およびEはそれぞれ独立して、天然または非天然のアミノ酸であり;
Bは、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、
R1およびR2は独立して、非置換であるかもしくはハロ−で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R3は、必要に応じてR5で置換される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり;
Lは、式−L1−L2−の大環状分子形成リンカーであり;
L1およびL2は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれ、必要に応じてR5で置換され;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり;
R6はそれぞれ独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり;
R7は、必要に応じてR5で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリール、またはD残基を有する環状構造の一部であり;
R8は、必要に応じてR5で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリール、またはE残基を有する環状構造の一部であり;
vおよびwは独立して1〜1000の整数であり;
u、x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり;かつ
nは1〜5の整数である。
式中、「AA」は、任意の天然または非天然アミノ酸側鎖を表し、かつ
他の実施形態において、本発明は、式(IV)または(IVa)のペプチド模倣大環状分子
式中:
A、C、DおよびEはそれぞれ独立して、天然または非天然のアミノ酸であり;
Bは、天然もしくは非天然のアミノ酸、アミノ酸アナログ、
R1およびR2は独立して、非置換であるかもしくはハロ−で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであるか、あるいはE残基を有する環状構造の一部であり;
R3は、必要に応じてR5で置換される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり;
L1およびL2は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれ、必要に応じてR5で置換され;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R5はそれぞれ、独立して、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり;
R6はそれぞれ、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体、または治療剤であり;
R7は、必要に応じてR5で置換される、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり;
vおよびwは独立して1〜1000の整数であり;
u、x、yおよびzは独立して0〜10の整数であり;かつ
nは1〜5の整数である。
生物学的活性を付与すると考えられる二次構造を含む既知の一次アミノ酸配列を有する任意のタンパク質またはポリペプチドは、ペプチド模倣前駆体として有用である。例えば、ポリペプチドの配列は、分析されてもよく、そして大環状分子化試薬と反応性の基を含むアミノ酸アナログを適切な位置で置換してもよい。適切な位置は、二次構造のどの分子表面(単数または複数)が生物学的活性に必要であり、従ってそれのまたがる本発明の大環状分子形成リンカーの他のどの表面(単数または複数)が生物学的活性に必要な表面(単数または複数)を立体的にブロックすることなく大環状分子を形成し得るかを確認することによって決定される。このような決定は、活性に重要な残基(および表面)を可視化するための、二次構造と天然の結合パートナーとの間の複合体のX線結晶学的分析(または他の構造的方法)などの方法を用いて;活性に重要な残基(および表面)を機能的に特定するための、二次構造における残基の連続的な変異誘発によって;または他の方法によって行われる。このような決定によって、適切なアミノ酸を、本発明のアミノ酸アナログおよび大環状分子形成リンカーで置換する。例えば、α−らせん二次構造については、らせんの一表面(例えば、らせんの軸にそって長軸方向におよびらせんの軸に対して放射状に45〜135°に伸びる分子表面)が、生物学的活性についてインビボまたはインビトロで別の生体分子と接触する必要があり得る。このような場合に、大環状分子形成リンカーは、活性に直接必要でないその表面の部分においてらせんの表面にそって長軸方向に伸びながら、そのらせんの2つのα−炭素を連結するように設計される。
概して、本発明のペプチド模倣大環状分子の調製における最初の工程は、メタセシスを受けることができる部分を有するアミノ酸を含むペプチド模倣前駆体の合成である。このペプチド模倣前駆体は、その合成後に精製されてもよいし、精製されなくてもよい。次の工程は、このペプチド模倣前駆体と、環を閉じる(ring−closing)メタセシス触媒などの大環状分子形成試薬とを接触させて2つのアミノ酸の間の少なくとも1つの架橋を含む粗ペプチド模倣大環状分子を生成する工程である。引き続き、この粗ペプチド模倣大環状分子を精製して、不純物および金属、例えば、触媒由来の金属残渣を除去する。
架橋されるアミノ酸部分として2つのオレフィンを含む実施形態のために、環を閉じるオレフィンメタセシスを用いて、環化反応を行ってもよい。一実施形態では、オレフィンメタセシス反応は、環を閉じるオレフィンメタセシス反応を包含する。環を閉じるオレフィンメタセシスは、オレフィンメタセシス反応を利用して大環状分子を形成する。この反応では、鎖内の2つの二重結合が接続される。
式中:MがOsおよびRuからなる群より選択され;RおよびR1が独立して水素および官能基からなる群より選択され;XおよびX1は、アニオン性リガンドであり;かつLおよびL1は中性の電子供与体である触媒が挙げられる。さらに詳細には、LおよびL1は、式PR3R4R5のホスフィンであってもよく、ここでR3は二級アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され、かつR4およびR5は独立して、アリール、C1−C10一級アルキル、二級アルキルおよびシクロアルキルから選択される。N−複素環リガンド、例えば、イミダゾリンおよびトリアゾリンリガンド(例えば、Grubbs’触媒,第二世代)もまた適切である。他の例としては、Strem Chemicals,Inc.およびZannan Pharma,Ltd.が販売するメタセシス触媒が挙げられる。
一般には、本発明のペプチド模倣大環状分子を、精製工程の組み合わせを用いて精製する。本発明のいくつかの実施形態では、ペプチド模倣大環状分子前駆体を固相支持体上で合成する。環化後、固相支持体を単離して、DMSO、DMSO/ジクロロメタン混合物、またはDMSO/NMP混合物などの溶媒の溶液中に懸濁してもよい。DMSO/ジクロロメタンまたはDMSO/NMP混合物は、約30%、40%、50%または60%のDMSOを含んでもよい。特定の実施形態では、50%/50%のDMSO/NMP溶液を用いる。この溶液を1、6、12または24時間の期間インキュベートして、その後に樹脂を、例えば、ジクロロメタンまたはNMPを用いて洗浄してもよい。一実施形態では、この樹脂をNMPで洗浄する。振盪しながらその溶液中への不活性ガスのバブリングを行ってもよい。
本発明のペプチド模倣大環状分子の特性は、例えば、下に記載される方法を用いることによってアッセイされる。いくつかの実施形態では、本発明のペプチド模倣大環状分子は、本明細書に記載の置換基を欠く対応するポリペプチドに対して生物学的特性が改善されている。
溶液中で、α−らせんドメインを有するポリペプチドの二次構造は、ランダムコイル構造とα−らせん構造との間の動的平衡に到達し、「ヘリシティパーセント(percent helicity)」として表される場合が多い。従って、例えば、未改変のプロアポトーシス性BH3ドメインは大部分が、溶液中で通常25%未満のα−らせん含量を有するランダムコイルである。一方、最適化されたリンカーを有するペプチド模倣大環状分子は、例えば、対応するR置換基を欠く大環状分子のそれよりも少なくとも2倍高いα−ヘリシティを有する。いくつかの実施形態において、本発明の大環状分子は、50%より高いα−ヘリシティを有する。本発明のペプチド模倣大環状分子(例えば、BH3ドメインベースの大環状分子)のヘリシティをアッセイするために、上記化合物を、水性溶液(例えば、pH7の50mMのリン酸カリウム溶液、または蒸留水(distilled H2O)、25〜50μMの濃度まで)に溶解する。標準的な測定パラメーター(例えば、温度、20℃;波長、190〜260nm;ステップ分解能、0.5nm;速度、20nm/秒;蓄積、10;応答、1秒;帯域幅、1nm;光路長(path length)、0.1cm)を用いて、分光偏光計(例えば、Jasco J−710)において円二色性(CD)スペクトルを得る。平均残基楕円率(例えば、[Φ]222obs)をらせんデカペプチドモデル(Yangら(1986)、Methods Enzymol.130:208)について報告されている値で割ることによって、各ペプチドのα−らせん含量を計算する。
α−らせんなどの二次構造を含む本発明のペプチド模倣大環状分子は、例えば、対応するR置換基を欠く大環状分子よりも高い融解温度を示す。代表的には、本発明のペプチド模倣大環状分子は、水性溶液中で高度に安定な構造を表す60℃超のTmを示す。融解温度に対する大環状分子形成の影響をアッセイするために、ペプチド模倣大環状分子または非改変ペプチドを、蒸留水中に溶解(例えば、50μMの最終濃度で)し、分光偏光計(例えば、Jasco J−710)において標準的なパラメーター(例えば、波長222nm;ステップ解像度、0.5nm;速度、20nm/秒;蓄積、10;応答、1秒;帯域幅、1nm;温度上昇速度:1℃/分;光路長、0.1cm)を用いて、ある温度範囲(例えば、4〜95℃)にわたって楕円率の変化を測定することによって、Tmを決定する。
ペプチド骨格のアミド結合は、プロテアーゼによる加水分解を受けやすく、そのためペプチド性化合物は、インビボでの急速な分解に対して脆弱になる。しかし、ペプチドらせん形成は、代表的にはアミド骨格を埋没させ、従って、タンパク質分解性の切断からアミド骨格を保護することができる。本発明のペプチド模倣大環状分子をインビトロのトリプシンタンパク質分解に供して、対応するR置換基を欠く大環状分子と比較した分解速度の変化について評価し得る。例えば、ペプチド模倣大環状分子および対応するR置換基を欠く大環状分子を、トリプシンアガロースでインキュベートし、遠心分離によって種々の時点で反応をクエンチして、その後HPLC注入して、280nmでの紫外線吸収により残存基質を定量する。簡潔に述べると、ペプチド模倣大環状分子およびペプチド模倣物前駆体(5μg(mcg))を、トリプシンアガロース(Pierce)(S/E約125)で0、10、20、90、および180分間インキュベートする。高速での卓上遠心分離によって反応をクエンチし、HPLCによる280nmでのピーク検出によって単離した上清中の残存している基質を定量する。タンパク質分解反応は一次反応速度式(first−order kinetics)を示し、時間に対するln[S](k=−1X勾配)のプロットから速度定数、kを決定する。
最適化されたリンカーを有するペプチド模倣大環状分子は、例えば、対応するR置換基を欠く大環状分子のそれよりも少なくとも2倍高いエキソビボ半減期を有し、かつ12時間以上のエキソビボ半減期を有する。エキソビボの血清安定性研究には、種々のアッセイを用いてもよい。例えば、ペプチド模倣大環状分子および対応するR置換基を欠く大環状分子(2μg)を、新鮮なマウス血清、ラット血清および/またはヒト血清(2mL)とともに、37℃で0、1、2、4、8、および24時間インキュベートする。インタクトな化合物のレベルを決定するために、以下の手順を用いてもよい:100μlの血清を2mlの遠心管に移すこと、その後に10μLの50%ギ酸および500μLのアセトニトリルを添加し、4±2℃で10分間、14,000RPMで遠心分離することによって、サンプルを抽出する。次いで上清を新しい2mlのチューブに移し、TurbovapにおいてN2<10psi下、37℃でエバポレートさせる。サンプルを100μLのアセトニトリル:水(50:50)中で再構成し、LC−MS/MS分析にかける。
アクセプタータンパク質に対するペプチド模倣大環状分子およびペプチド模倣物前駆体の結合および親和性を評価するために、例えば、蛍光偏光アッセイ(FPA)を用いる。FPA技術は、偏光および蛍光トレーサーを用いて分子の配向および運動性を測定する。偏光によって励起されると、高い見かけの分子量を有する分子に結合している蛍光トレーサー(例えば、FITC)(例えば、大きなタンパク質に結合したFITC標識ペプチド)は、より小さい分子に結合している蛍光トレーサー(例えば、溶液中で遊離しているFITC標識ペプチド)と比較してそのより遅い回転速度のために、より高いレベルの偏光蛍光を発する。
ペプチド(例えば、BH3ペプチドまたはp53ペプチド)とアクセプタータンパク質との間の相互作用をアンタゴナイズする化合物の結合および親和性を評価するために、例えば、ペプチド模倣物前駆体配列に由来するフルオレセイン化ペプチド模倣大環状分子を利用する蛍光偏光アッセイ(FPA)を用いる。このFPA技術は、偏光および蛍光トレーサーを用いて分子の配向および運動性を測定する。偏光によって励起されるとき、高い見かけの分子量を有する分子に結合している蛍光トレーサー(例えば、FITC)(例えば、大きなタンパク質に結合したFITC標識ペプチド)は、より小さい分子に結合している蛍光トレーサー(例えば、溶液中で遊離しているFITC標識ペプチド)と比較してそのより遅い回転速度のために、より高いレベルの偏光蛍光を発する。フルオレセイン化ペプチド模倣大環状分子とアクセプタータンパク質との間の相互作用をアンタゴナイズする化合物は、競合的結合FPA実験において検出される。
インタクトな細胞における、それらの天然アクセプターに対するペプチドまたはペプチド模倣大環状分子の結合は、免疫沈降実験によって測定することが可能である。例えば、インタクトな細胞を、血清の非存在において、フルオレセイン化(fluoresceinated)(FITC標識)化合物とともに4時間インキュベートし、その後血清補充(serum replacement)を行い、さらに4〜18時間の範囲でインキュベートする。次いで細胞をペレットにして、溶解緩衝液(50mMのTris[pH7.6]、150mMのNaCl、1%CHAPSおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル)中で、10分間4℃でインキュベートする。抽出物を14,000rpmで15分間遠心分離にかけ、上清を回収して10μlのヤギ抗FITC抗体と4℃で回転させながら2時間インキュベートし、その後さらに4℃で2時間、プロテインA/Gセファロース(50μlの50%ビーズスラリー)とインキュベートする。短時間の遠心分離の後、ペレットを、漸増する塩濃度(例えば、150、300、500mM)を含有する溶解緩衝液中で洗浄する。次いで、ビーズを、150mMのNaClで再平衡化させて、その後SDS含有サンプル緩衝液の添加および煮沸を行う。遠心分離後、上清を必要に応じて、4%〜12%勾配Bis−Trisゲルを用いて電気泳動し、その後Immobilon−Pメンブレンに移す。ブロッキング後、必要に応じて、ブロットを、FITCを検出する抗体と、また、ペプチド模倣大環状分子に結合するタンパク質(BCL2、MCL1、BCL−XL、A1、BAX、BAK、MDM2またはMDMXを含む)を検出する1つ以上の抗体とともに、インキュベートする。
ペプチド模倣大環状分子は、例えば、R−置換基を欠く対応する大環状分子に比較して、さらに細胞透過性である。いくつかの実施形態では、このペプチド模倣大環状分子は、R−置換基を欠く対応する大環状分子よりも細胞透過性である。最適化されたリンカーを有するペプチド模倣大環状分子は例えば、R−置換基を欠く対応する大環状分子よりも少なくとも2倍大きい細胞透過性を保有し、かつ適用した(applied)ペプチド模倣大環状分子のうち20%以上が4時間後に細胞を透過したことが観察される場合が多い。ペプチド模倣大環状分子およびR−置換基を欠く対応する大環状分子の細胞透過性を測定するために、インタクトな細胞を、フルオレセイン化したペプチド模倣大環状分子またはR−置換基を欠く対応する大環状分子(10μM)とともに4時間、無血清培地中で37℃でインキュベートし、培地を用いて2回洗浄し、トリプシン(0.25%)とともに10分間37℃でインキュベートする。細胞を再度洗浄し、PBS中に再懸濁する。細胞の蛍光を、例えば、FACSCaliburフローサイトメーター、またはCellomics’KineticScan(登録商標)HCS Readerのいずれかを用いることによって分析する。
特定のペプチド模倣大環状分子の効力は、例えば、ヒトまたはマウス細胞集団に由来する種々の腫瘍形成性および非腫瘍形成性の細胞系統ならびに初代細胞を用いる細胞ベースの死滅アッセイにおいて決定される。細胞生存率を、例えば、ペプチド模倣大環状分子(0.5〜50μM)による24〜96時間のインキュベーションにわたってモニターして、EC50<10μMで死滅させるペプチド模倣大環状分子を特定する。細胞生存率を測定するいくつかの標準的なアッセイが市販されており、ペプチド模倣大環状分子の効力を評価するために必要に応じて用いられる。さらに、ペプチド模倣大環状分子がアポトーシス機構を活性化することによって細胞を死滅させるか否かを評価するために、アネキシンVおよびカスパーゼ活性化を測定するアッセイが必要に応じて用いられる。例えば、細胞内ATP濃度の関数として細胞生存率を決定するCell Titer−gloアッセイが用いられる。
ペプチド模倣大環状分子のインビボ安定性を検討するために、化合物を、例えば、マウスおよび/またはラットに、IV、IP、POまたは吸入経路によって0.1〜50mg/kgの範囲の濃度で投与し、注入後0分、5分、15分、30分、1時間、4時間、8時間および24時間で血液検体を採取する。次いで25μLの新鮮血清中のインタクトな化合物のレベルをLC−MS/MSによって上記のとおり測定する。
インビボでの本発明のペプチド模倣大環状分子の抗腫瘍形成活性を決定するために、化合物を、例えば、単独で(IP、IV、PO、吸入または鼻腔内経路によって)または最適以下の用量の関連する化学療法(例えば、シクロフォスファミド、ドキソルビシン、エトポシド)と組み合わせて投与する。一例において、ルシフェラーゼを安定に発現する5×106個のRS4;11細胞(急性リンパ芽球性白血病患者の骨髄から樹立した)を、NOD−SCIDマウスの尾静脈内に、全身照射を受けてから3時間後に注入する。治療しないまま放置した場合、この形態の白血病はこのモデルにおいて3週間以内に死に至る。白血病は、例えば、マウスにD−ルシフェリン(60mg/kg)を注入し、麻酔をかけた動物をイメージングする(例えば、Xenogen In Vivo Imaging System、Caliper Life Sciences、Hopkinton、MA)ことによって、容易にモニターされる。全身の生物発光を、Living Image Software(Caliper Life Sciences、Hopkinton、MA)による光子フラックス(光子/秒)の積分によって定量する。単独のまたは最適以下の用量の関連する化学療法剤と組み合わせたペプチド模倣大環状分子を、例えば、白血病マウス(注入の10日後/実験の1日目、14〜16の生物発光範囲内)に尾静脈またはIP経路で0.1mg/kg〜50mg/kgの範囲の用量で7〜21日間投与する。必要に応じて、実験中1日おきにマウスをイメージングし、実験期間中、毎日生存をモニターする。死亡したマウスを必要に応じて、実験終了の時点で解剖する。別の動物モデルは、ルシフェラーゼを安定に発現する、ヒト濾胞性リンパ腫に由来する細胞系統DoHH2の、NOD−SCIDマウスへの移植である。これらのインビボ試験では必要に応じて、予備的な薬物動態的、薬力学的および毒性データを作成する。
ヒトの治療に対する本発明のペプチド模倣大環状分子の適合を決定するために、臨床試験を行う。例えば、癌と診断されかつ治療を必要とする患者を選択して、治療群および1つ以上のコントロール群に分け、治療群には本発明のペプチド模倣大環状分子を投与し、一方コントロール群には、プラセボ、または公知の抗癌剤を与える。従って、本発明のペプチド模倣大環状分子の治療の安全性および効力は、生存およびクオリティー・オブ・ライフなどの因子に関して患者群の比較を行うことによって評価することができる。この例において、ペプチド模倣大環状分子で治療した患者群は、プラセボで治療した患者コントロール群と比較して長期生存の改善を示す。
本発明のペプチド模倣大環状分子はまた、薬学的に受容可能な誘導体またはそのプロドラッグも含む。「薬学的に受容可能な誘導体」とは、レシピエントへの投与の際、本発明の化合物を(直接的または間接的に)提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグまたは他の誘導体を意味する。特に好ましい薬学的に受容可能な誘導体は、哺乳動物に投与される場合、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加させる(例えば、経口投与された化合物の血液中への吸収を増加させることによって)か、またはその親種と比較して生物学的区画(例えば、脳またはリンパ系)への活性な化合物の送達を増加させるものである。いくつかの薬学的に受容可能な誘導体は、水溶解度(aqueous solubility)または胃腸粘膜の能動輸送を増大する化学基を含む。
一局面では、本発明は、ペプチド模倣大環状分子がモデリングされる、タンパク質またはペプチドの天然のリガンド(単数または複数)に結合する剤を特定するために競合的結合アッセイで有用な新規なペプチド模倣大環状分子を提供する。例えば、p53 MDM2の系では、p53に基づく標識され安定化されたペプチド模倣大環状分子を、MDM2に競合的に結合する低分子と一緒にMDM2結合アッセイで用いる。競合的な結合研究によって、p53/MDM2の系に特異的である薬物候補の迅速なインビトロでの評価および決定が可能になる。BH3/BCL−XL抗−アポトーシスの系においてと同様、BH3に基づく標識されたペプチド模倣大環状分子を、BCL−XLに対して競合的に結合する低分子とともにBCL−XL結合アッセイに用いてもよい。競合的結合研究によって、BH3/BCL−XL系に特異的な薬物候補を迅速にインビトロで評価および決定することが可能になる。本発明はさらに、ペプチド模倣大環状分子に対する抗体の生成をもたらす。いくつかの実施形態では、これらの抗体はペプチド模倣大環状分子およびp53またはBH3ペプチド模倣前駆体(ペプチド模倣大環状分子が由来する)の両方に対して特異的に結合する。このような抗体は、例えば、それぞれ、p53/MDM2またはBH3/BCL−XL系を破壊する。
ペプチド模倣大環状分子の合成
ペプチド模倣大環状分子は、Walenskyら、(2004),Science 305:1466;およびWalenskyら.,米国特許出願公開第2005/0250680号に記載されるように固体支持体上で調製した。この手順を以下のようにさらに示す。
$ α−Me S5オレフィンアミノ酸
$r8 α−Me R8オレフィンアミノ酸 。
ペプチド模倣大環状分子の精製
樹脂に結合したらせんペプチドからのルテニウムのスカベンジングのための一般的手順:NMP中で膨潤した樹脂上でらせんメタセシス化ペプチド(helical metathesized peptide)を含む懸濁液に、DMSOを添加して1:1のNMP−DMSO混合物を得た。得られた混合物を16時間振盪して、濾過し、3つに分けたNMPで(with three portions of NMP)、3つに分けたジクロロメタンでおよび3つに分けたジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
Claims (38)
- 精製されたペプチド模倣大環状分子組成物を調製するための方法であって:
a)メタセシス反応を受けることができる少なくとも2つの部分を含むペプチド模倣前駆体と、金属を含むメタセシス触媒とを接触させて粗ペプチド模倣大環状分子を作製する工程と;
b)該粗ペプチド模倣大環状分子を精製して、重量で30ppm未満の該金属を含む精製されたペプチド模倣大環状分子前駆体を得る工程と、
を包含する、方法。 - 前記精製工程がDMSOでの洗浄工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記精製工程がさらに、例えば、HPLCによる少なくとも2回のクロマトグラフィー精製工程を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記精製工程が結晶化を包含しない、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣大環状分子組成物が重量で20、10、5または1ppm未満の前記金属を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、らせんを含み、例えば、ここで該らせんがα−らせんである、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣大環状分子がBCL−2ファミリーのメンバーのα−らせんドメインを含み、例えば、ここで該ペプチド模倣大環状分子がBH3ドメインを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、表1、2、3または4中の配列のうち少なくとも60%、70%、80%、または90%を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣大環状分子が第二のアミノ酸に対して第一のアミノ酸を接続する架橋剤を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣大環状分子が約18原子〜約26原子の環、または約29原子〜約37原子の環を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣大環状分子がpH7.4で正味の正の電荷を担持する、請求項1に記載の方法。
- 前記第一のアミノ酸および前記第二のアミノ酸が3つまたは6つのアミノ酸によって隔てられる、請求項9に記載の方法。
- 前記架橋剤が、6個と14個との間の連続的な結合、または8個と16個との間の連続的な結合を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記架橋剤がα−らせんの1ターン〜5ターンにまたがる、請求項9に記載の方法。
- 前記架橋剤が前記α−らせんの1ターンあたり約5Å〜約9Åの長さを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記第一または第二のアミノ酸のα位置がさらに置換されている、請求項9に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、治療剤、ハロゲン、アルキル基、蛍光性部分、アフィニティー標識、標的化部分、または放射性同位体のうちの1つ以上を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣大環状分子組成物が、重量で約0.5ppmと約10ppmとの間の濃度の金属を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記メタセシス触媒がルテニウム触媒またはオスミウム触媒を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記メタセシス触媒が、ヨウ素、臭素、塩素、フェニル、カルベン、シクロヘキシル、ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、イミダゾール、またはベンジリデンからなる群より選択される1つ以上の置換基を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣前駆体が固体支持体に結合される、請求項1に記載の方法。
- 前記メタセシス触媒が固体支持体に結合される、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣大環状分子組成物が、該ペプチド模倣大環状分子の薬学的に受容可能な塩、例えば、塩酸塩または酢酸塩を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣大環状分子組成物が、被験体に対して安全に投与され得る、請求項1に記載の方法。
- αらせんペプチド模倣大環状分子組成物であって:
a)第一のアミノ酸と第二のアミノ酸を接続する架橋剤を含む、α−らせんペプチド模倣大環状分子と;
b)重量で約0.5ppmと約30ppmとの間の濃度のルテニウムまたはオスミウムとを含む、組成物。 - 請求項25に記載の組成物であって、さらにここで前記アミノ酸のうち少なくとも1つがα,α−二置換アミノ酸であって、例えば、ここで前記第一または第二のアミノ酸がα,α−二置換である、組成物。
- 前記第一のアミノ酸および前記第二のアミノ酸が3つのアミノ酸によって隔てられる、請求項25に記載の組成物。
- 前記架橋剤が6個と14個との間の連続的な結合、または8個と12個との間の連続的な結合を含む、請求項27に記載の組成物。
- 前記第一のアミノ酸および前記第二のアミノ酸が6個のアミノ酸によって隔てられる、請求項25に記載の組成物。
- 前記架橋剤が8個と16個との間の連続的な結合、または10個と13個との間の連続的な結合を含む、請求項29に記載の組成物。
- 前記架橋剤が前記α−らせんの1ターン〜5ターン、例えば、該αらせんの1ターンまたは2ターンにまたがる、請求項25に記載の組成物。
- 前記架橋剤の長さが前記α−らせんの1ターンあたり約5Å〜約9Åである、請求項31に記載の組成物。
- 前記ペプチド模倣大環状分子がpH7.4で正味の正の電荷を担持する、請求項32に記載の組成物。
- 前記ペプチド模倣大環状分子が、治療剤、ハロゲン、アルキル基、蛍光性部分、アフィニティー標識、標的化部分、または放射性同位体のうちの1つ以上を含む、請求項25に記載の組成物。
- 前記金属が、メタセシス触媒またはメタセシス触媒の誘導体を含む、請求項25に記載の組成物。
- 前記メタセシス触媒が、ヨウ素、臭素、塩素、フェニル、カルベン、シクロヘキシル、ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、イミダゾール、またはベンジリデンを含む、請求項35に記載の組成物。
- 重量で約30、20、10、5または1ppm未満の金属の総濃度を含む、請求項25に記載の組成物。
- 前記ペプチド模倣大環状分子がその薬学的に受容可能な塩、例えば、塩酸塩または酢酸塩を含む、請求項25に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9909908P | 2008-09-22 | 2008-09-22 | |
US61/099,099 | 2008-09-22 | ||
PCT/US2009/057931 WO2010034032A2 (en) | 2008-09-22 | 2009-09-22 | Methods for preparing purified polypeptide compositions |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015037711A Division JP6196640B2 (ja) | 2008-09-22 | 2015-02-27 | 精製されたポリペプチド組成物を調製するための方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012503025A true JP2012503025A (ja) | 2012-02-02 |
JP2012503025A5 JP2012503025A5 (ja) | 2013-04-25 |
Family
ID=41693036
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011528083A Withdrawn JP2012503025A (ja) | 2008-09-22 | 2009-09-22 | 精製されたポリペプチド組成物を調製するための方法 |
JP2015037711A Active JP6196640B2 (ja) | 2008-09-22 | 2015-02-27 | 精製されたポリペプチド組成物を調製するための方法 |
JP2017118507A Pending JP2017155063A (ja) | 2008-09-22 | 2017-06-16 | 精製されたポリペプチド組成物を調製するための方法 |
JP2019153604A Pending JP2019214614A (ja) | 2008-09-22 | 2019-08-26 | 精製されたポリペプチド組成物を調製するための方法 |
JP2019172908A Pending JP2020015748A (ja) | 2008-09-22 | 2019-09-24 | 精製されたポリペプチド組成物を調製するための方法 |
Family Applications After (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015037711A Active JP6196640B2 (ja) | 2008-09-22 | 2015-02-27 | 精製されたポリペプチド組成物を調製するための方法 |
JP2017118507A Pending JP2017155063A (ja) | 2008-09-22 | 2017-06-16 | 精製されたポリペプチド組成物を調製するための方法 |
JP2019153604A Pending JP2019214614A (ja) | 2008-09-22 | 2019-08-26 | 精製されたポリペプチド組成物を調製するための方法 |
JP2019172908A Pending JP2020015748A (ja) | 2008-09-22 | 2019-09-24 | 精製されたポリペプチド組成物を調製するための方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9206223B2 (ja) |
EP (2) | EP3492492A1 (ja) |
JP (5) | JP2012503025A (ja) |
CN (2) | CN104961795A (ja) |
AU (1) | AU2009294875C1 (ja) |
BR (1) | BRPI0918838A2 (ja) |
CA (1) | CA2737921C (ja) |
IL (2) | IL211837A (ja) |
WO (1) | WO2010034032A2 (ja) |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015509940A (ja) * | 2012-02-15 | 2015-04-02 | エイルロン セラピューティクス,インコーポレイテッド | ペプチドミメティック大環状化合物 |
JP2016537413A (ja) * | 2013-10-28 | 2016-12-01 | ノーレックス インコーポレイテッド | Nmda受容体モジュレーター及びプロドラッグ、塩、並びにこれらの使用 |
JP2017513826A (ja) * | 2014-04-02 | 2017-06-01 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | アルファヘリックスを模倣した大環状ペプチドミメティック |
US10023613B2 (en) | 2015-09-10 | 2018-07-17 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles as modulators of MCL-1 |
US10202431B2 (en) | 2007-01-31 | 2019-02-12 | Aileron Therapeutics, Inc. | Stabilized P53 peptides and uses thereof |
US10227380B2 (en) | 2012-02-15 | 2019-03-12 | Aileron Therapeutics, Inc. | Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles |
US10246491B2 (en) | 2013-03-06 | 2019-04-02 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and use thereof in regulating HIF1alpha |
US10253067B2 (en) | 2015-03-20 | 2019-04-09 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
US10301351B2 (en) | 2007-03-28 | 2019-05-28 | President And Fellows Of Harvard College | Stitched polypeptides |
US10308699B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-06-04 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
US10471120B2 (en) | 2014-09-24 | 2019-11-12 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
US10703780B2 (en) | 2010-08-13 | 2020-07-07 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
US10905739B2 (en) | 2014-09-24 | 2021-02-02 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5656407B2 (ja) * | 2006-12-14 | 2015-01-21 | エイルロン セラピューティクス,インコーポレイテッド | ビス−スルフヒドリル大環状化系 |
US7981998B2 (en) * | 2006-12-14 | 2011-07-19 | Aileron Therapeutics, Inc. | Bis-sulfhydryl macrocyclization systems |
TWI433674B (zh) | 2006-12-28 | 2014-04-11 | Infinity Discovery Inc | 環杷明(cyclopamine)類似物類 |
US7981999B2 (en) | 2007-02-23 | 2011-07-19 | Aileron Therapeutics, Inc. | Triazole macrocycle systems |
ES2610130T3 (es) | 2007-12-27 | 2017-04-26 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Métodos para reducción estereoselectiva |
EP2342222B1 (en) | 2008-09-22 | 2018-03-21 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
JP2012503025A (ja) | 2008-09-22 | 2012-02-02 | エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 精製されたポリペプチド組成物を調製するための方法 |
AU2009316288B2 (en) | 2008-11-24 | 2016-05-19 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles with improved properties |
AU2010204648B2 (en) | 2009-01-14 | 2016-09-01 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
WO2011017551A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Enzymatic transamination of cyclopamine analogs |
AU2010298338A1 (en) | 2009-09-22 | 2012-04-12 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
WO2012037217A1 (en) * | 2010-09-14 | 2012-03-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs |
WO2012083078A2 (en) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | The Research Foundation Of State University Of New York | Croos-linked peptides and proteins, methods of making same, and uses thereof |
US9540406B2 (en) | 2011-06-03 | 2017-01-10 | Hetero Research Foundation | Process for fosaprepitant |
AU2013337388B2 (en) | 2012-11-01 | 2018-08-02 | Aileron Therapeutics, Inc. | Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof |
HUE034308T2 (en) | 2013-03-21 | 2018-02-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Preparation of hydantoin-containing peptide products |
MX365465B (es) | 2013-03-21 | 2019-06-04 | Sanofi Aventis Deutschland | Sintesis de productos peptidicos que contienen imida ciclica. |
US9890239B2 (en) | 2013-09-04 | 2018-02-13 | California Institute Of Technology | Functionalized linear and cyclic polyolefins |
JP6822839B2 (ja) | 2013-09-13 | 2021-01-27 | ザ・スクリップス・リサーチ・インスティテュート | 修飾された治療剤、及びその組成物 |
EP4212180A1 (en) | 2013-12-18 | 2023-07-19 | The Scripps Research Institute | Modified therapeutic agents, stapled peptide lipid conjugates, and compositions thereof |
AU2016271468B2 (en) | 2015-06-04 | 2020-01-02 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof |
WO2017004548A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
WO2017165299A2 (en) * | 2016-03-21 | 2017-09-28 | Aileron Therapeutics, Inc. | Companion diagnostic tool for peptidomimetic macrocycles |
CN111836632A (zh) | 2017-11-09 | 2020-10-27 | 温特瑞克斯制药有限公司 | Bcl9肽和其变体 |
WO2020023502A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006503891A (ja) * | 2002-10-24 | 2006-02-02 | ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド | オレフィン複分解生成混合物の安定化 |
JP2008501623A (ja) * | 2003-11-05 | 2008-01-24 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート インク. | 安定化させたαヘリックスペプチドおよびその使用法 |
Family Cites Families (89)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4730006A (en) | 1986-01-27 | 1988-03-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Derivatives of 2,6-diamino-3-haloheptanedioic acid |
US5094951A (en) * | 1988-06-21 | 1992-03-10 | Chiron Corporation | Production of glucose oxidase in recombinant systems |
US5120859A (en) | 1989-09-22 | 1992-06-09 | Genentech, Inc. | Chimeric amino acid analogues |
US5712418A (en) | 1989-10-23 | 1998-01-27 | Research Corporation Technologies, Inc. | Synthesis and use of amino acid fluorides as peptide coupling reagents |
EP0488258B1 (en) | 1990-11-27 | 1996-04-17 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Propenamide derivatives, polymers, copolymers and use thereof |
US5364851A (en) | 1991-06-14 | 1994-11-15 | International Synthecon, Llc | Conformationally restricted biologically active peptides, methods for their production and uses thereof |
US5312940A (en) | 1992-04-03 | 1994-05-17 | California Institute Of Technology | Ruthenium and osmium metal carbene complexes for olefin metathesis polymerization |
AU691645B2 (en) | 1992-04-03 | 1998-05-21 | California Institute Of Technology | High activity ruthenium or osmium metal carbene complexes for olefin metathesis reactions and synthesis thereof |
US5411860A (en) | 1992-04-07 | 1995-05-02 | The Johns Hopkins University | Amplification of human MDM2 gene in human tumors |
AU5594294A (en) * | 1992-11-18 | 1994-06-08 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | Cyclic compounds linked by a heterocyclic ring useful as inhibitors of platelet glycoprotein iib/iiia |
US5446128A (en) | 1993-06-18 | 1995-08-29 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Alpha-helix mimetics and methods relating thereto |
US5622852A (en) | 1994-10-31 | 1997-04-22 | Washington University | Bcl-x/Bcl-2 associated cell death regulator |
US5824483A (en) | 1994-05-18 | 1998-10-20 | Pence Inc. | Conformationally-restricted combinatiorial library composition and method |
IL109943A (en) | 1994-06-08 | 2006-08-01 | Develogen Israel Ltd | Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs |
US6407059B1 (en) | 1994-06-08 | 2002-06-18 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs |
US7553929B2 (en) | 1994-06-13 | 2009-06-30 | Vanderbilt University | Cell permeable peptides for inhibition of inflammatory reactions and methods of use |
US5807746A (en) | 1994-06-13 | 1998-09-15 | Vanderbilt University | Method for importing biologically active molecules into cells |
US5770377A (en) | 1994-07-20 | 1998-06-23 | University Of Dundee | Interruption of binding of MDM2 and P53 protein and therapeutic application thereof |
US5672584A (en) | 1995-04-25 | 1997-09-30 | The University Of Kansas | Cyclic prodrugs of peptides and peptide nucleic acids having improved metabolic stability and cell membrane permeability |
US6184344B1 (en) | 1995-05-04 | 2001-02-06 | The Scripps Research Institute | Synthesis of proteins by native chemical ligation |
SI0832096T1 (en) | 1995-05-04 | 2001-12-31 | Scripps Research Inst | Synthesis of proteins by native chemical ligation |
US5730723A (en) | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Visionary Medical Products Corporation, Inc. | Gas pressured needle-less injection device and method |
US6051554A (en) | 1995-06-07 | 2000-04-18 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
US5811515A (en) | 1995-06-12 | 1998-09-22 | California Institute Of Technology | Synthesis of conformationally restricted amino acids, peptides, and peptidomimetics by catalytic ring closing metathesis |
US5831108A (en) | 1995-08-03 | 1998-11-03 | California Institute Of Technology | High metathesis activity ruthenium and osmium metal carbene complexes |
EP0880357A4 (en) * | 1996-01-17 | 1999-05-12 | California Inst Of Techn | SYNTHESIS OF CONFORMATORICALLY RESTRICTED AMINO ACIDS, PEPTIDES AND PEPTIDOMIMETIC COMPOUNDS BY CATALYTIC RINGCLOSE METATHESIS |
GB9607549D0 (en) | 1996-04-11 | 1996-06-12 | Weston Medical Ltd | Spring-powered dispensing device |
US5663316A (en) | 1996-06-18 | 1997-09-02 | Clontech Laboratories, Inc. | BBC6 gene for regulation of cell death |
US7083983B2 (en) | 1996-07-05 | 2006-08-01 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Inhibitors of the interaction between P53 and MDM2 |
US5955593A (en) | 1996-09-09 | 1999-09-21 | Washington University | BH3 interacting domain death agonist |
US20020064546A1 (en) | 1996-09-13 | 2002-05-30 | J. Milton Harris | Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor |
US5965703A (en) | 1996-09-20 | 1999-10-12 | Idun Pharmaceuticals | Human bad polypeptides, encoding nucleic acids and methods of use |
US5856445A (en) | 1996-10-18 | 1999-01-05 | Washington University | Serine substituted mutants of BCL-XL /BCL-2 associated cell death regulator |
US6271198B1 (en) | 1996-11-06 | 2001-08-07 | Genentech, Inc. | Constrained helical peptides and methods of making same |
CA2272865A1 (en) | 1996-11-21 | 1998-05-28 | Promega Corporation | Alkyl peptide amides and applications |
EP0993465B1 (en) | 1997-06-25 | 2002-11-20 | Ciba SC Holding AG | Ruthenium and osmium carbene catalysts |
WO1999014321A1 (en) | 1997-09-17 | 1999-03-25 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Novel therapeutic molecules |
US6165732A (en) | 1997-10-14 | 2000-12-26 | Washington University | Method for identifying apoptosis modulating compounds |
US6875594B2 (en) | 1997-11-13 | 2005-04-05 | The Rockefeller University | Methods of ligating expressed proteins |
US6362276B1 (en) | 1998-01-07 | 2002-03-26 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Degradable heterobifunctional poly(ethylene glycol) acrylates and gels and conjugates derived therefrom |
IT1298087B1 (it) | 1998-01-08 | 1999-12-20 | Fiderm S R L | Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni |
US6030997A (en) | 1998-01-21 | 2000-02-29 | Eilat; Eran | Acid labile prodrugs |
AU767185B2 (en) | 1998-03-23 | 2003-11-06 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of compounds and libraries of compounds |
DE19815275B4 (de) | 1998-04-06 | 2009-06-25 | Evonik Degussa Gmbh | Alkylidenkomplexe des Rutheniums mit N-heterozyklischen Carbenliganden und deren Verwendung als hochaktive, selektive Katalysatoren für die Olefin-Metathese |
CZ20003798A3 (cs) | 1998-04-15 | 2001-08-15 | Aventis Pharmaceuticals Products, Inc. | Způsob výroby cyklických peptidů vázaných k polymernímu nosiči |
US6326354B1 (en) | 1998-08-19 | 2001-12-04 | Washington University | Modulation of apoptosis with bid |
US7173005B2 (en) | 1998-09-02 | 2007-02-06 | Antyra Inc. | Insulin and IGF-1 receptor agonists and antagonists |
PT1165613E (pt) | 1999-03-29 | 2008-07-29 | Procter & Gamble | Ligantes do receptor de melanocortina |
US6713280B1 (en) | 1999-04-07 | 2004-03-30 | Thomas Jefferson University | Enhancement of peptide cellular uptake |
US7192713B1 (en) | 1999-05-18 | 2007-03-20 | President And Fellows Of Harvard College | Stabilized compounds having secondary structure motifs |
MXPA01012033A (es) | 1999-05-24 | 2002-11-04 | California Inst Of Techn | Catalizador de metatesis de metal-carbeno basado en inidazolidina. |
US6348558B1 (en) | 1999-12-10 | 2002-02-19 | Shearwater Corporation | Hydrolytically degradable polymers and hydrogels made therefrom |
US6495674B1 (en) | 2000-02-25 | 2002-12-17 | The Salk Institute For Biological Studies | Evectins and their use |
US7049290B2 (en) | 2000-07-28 | 2006-05-23 | Universität Zürich | Essential downstream component of the wingless signaling pathway and therapeutic and diagnostic applications based thereon |
EP1313559B2 (en) | 2000-08-10 | 2012-10-24 | Trustees of Boston College | Recyclable metathesis catalysts |
US6703382B2 (en) | 2000-08-16 | 2004-03-09 | Georgetown University Medical Center | Small molecule inhibitors targeted at Bcl-2 |
CA2432111A1 (en) | 2000-12-19 | 2002-08-22 | The Johns Hopkins University | Jfy1 protein induces rapid apoptosis |
CA2471719A1 (en) | 2001-12-31 | 2003-07-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Method of treating apoptosis and compositions thereof |
DE60320780D1 (de) | 2002-04-22 | 2008-06-19 | Univ Florida | Funktionalisierte nanopartikel und verwendungsverfahren |
SE0201863D0 (en) | 2002-06-18 | 2002-06-18 | Cepep Ab | Cell penetrating peptides |
CA2496400A1 (en) | 2002-09-09 | 2004-03-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bh3 peptides and method of use thereof |
AU2003276234B2 (en) | 2002-11-08 | 2007-04-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted 4-alkoxyoxazol derivatives as PPAR agonists |
US7166575B2 (en) | 2002-12-17 | 2007-01-23 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of peptide YY and methods for treating and preventing obesity |
WO2004058804A1 (en) | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Peptides and therapeutic uses thereof |
WO2005040202A2 (en) | 2003-10-16 | 2005-05-06 | Aplagen Gmbh | Stabilized alpha-helical peptides |
GB0404731D0 (en) | 2004-03-03 | 2004-04-07 | Indp Administrative Inst Nims | Method and products for the selective degradation of proteins |
WO2005090388A1 (en) | 2004-03-19 | 2005-09-29 | The University Of Queensland | Alpha helical mimics, their uses and methods for their production |
WO2005118620A2 (en) | 2004-05-27 | 2005-12-15 | New York University | Methods for preparing internally constraied peptides and peptidomimetics |
US7501397B2 (en) | 2004-06-04 | 2009-03-10 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Helical peptidomimetics with enhanced activity |
WO2006103666A2 (en) | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Isolated bid polypeptides, polynucleotides encoding same and antibodies directed thereagainst and methods of using same for inducing cell cycle arrest or apoptosis |
CN1907992B (zh) | 2005-07-04 | 2012-03-28 | 赞南科技(上海)有限公司 | 钌络合物配体、钌络合物、固载钌络合物催化剂及其制备方法和用途 |
CN102643175B (zh) | 2005-07-04 | 2014-12-10 | 赞南科技(上海)有限公司 | 钌络合物配体、钌络合物、固载钌络合物催化剂及其制备方法和用途 |
US7538190B2 (en) | 2006-02-17 | 2009-05-26 | Polychip Pharmaceuticals Pty Ltd | Methods for the synthesis of two or more dicarba bridges in organic compounds |
US7745573B2 (en) | 2006-02-17 | 2010-06-29 | Polychip Pharmaceuticals Pty Ltd. | Conotoxin analogues and methods for synthesis of intramolecular dicarba bridge-containing peptides |
GB0611405D0 (en) | 2006-06-09 | 2006-07-19 | Univ Belfast | FKBP-L: A novel inhibitor of angiogenesis |
JP2010510236A (ja) | 2006-11-15 | 2010-04-02 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート インク. | 安定化させたmamlペプチドおよびその使用法 |
JP5656407B2 (ja) | 2006-12-14 | 2015-01-21 | エイルロン セラピューティクス,インコーポレイテッド | ビス−スルフヒドリル大環状化系 |
US7981998B2 (en) | 2006-12-14 | 2011-07-19 | Aileron Therapeutics, Inc. | Bis-sulfhydryl macrocyclization systems |
WO2008095063A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized p53 peptides and uses thereof |
US7981999B2 (en) | 2007-02-23 | 2011-07-19 | Aileron Therapeutics, Inc. | Triazole macrocycle systems |
EP2508531B1 (en) | 2007-03-28 | 2016-10-19 | President and Fellows of Harvard College | Stitched polypeptides |
EP2208061B1 (en) | 2007-09-26 | 2017-11-08 | Dana Farber Cancer Institute | Methods and compositions for modulating bcl-2 family polypeptides |
US20110144303A1 (en) | 2008-04-08 | 2011-06-16 | Aileron Therapeutics, Inc. | Biologically Active Peptidomimetic Macrocycles |
EP2310407A4 (en) | 2008-04-08 | 2011-09-14 | Aileron Therapeutics Inc | BIOLOGIC EFFECTIVE PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES |
JP2012503025A (ja) | 2008-09-22 | 2012-02-02 | エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 精製されたポリペプチド組成物を調製するための方法 |
AU2009294872A1 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
EP2342222B1 (en) | 2008-09-22 | 2018-03-21 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
AU2009316288B2 (en) | 2008-11-24 | 2016-05-19 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles with improved properties |
CA2777700A1 (en) | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Aileron Therapeutics, Inc. | Improved peptidomimetic macrocycles |
-
2009
- 2009-09-22 JP JP2011528083A patent/JP2012503025A/ja not_active Withdrawn
- 2009-09-22 CN CN201510159021.2A patent/CN104961795A/zh active Pending
- 2009-09-22 CA CA2737921A patent/CA2737921C/en active Active
- 2009-09-22 CN CN2009801425171A patent/CN102203126A/zh active Pending
- 2009-09-22 EP EP18195669.9A patent/EP3492492A1/en active Pending
- 2009-09-22 AU AU2009294875A patent/AU2009294875C1/en active Active
- 2009-09-22 EP EP09736334.5A patent/EP2342221B1/en active Active
- 2009-09-22 BR BRPI0918838A patent/BRPI0918838A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-09-22 WO PCT/US2009/057931 patent/WO2010034032A2/en active Application Filing
- 2009-09-22 US US12/564,909 patent/US9206223B2/en active Active
-
2011
- 2011-03-21 IL IL211837A patent/IL211837A/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-01-13 US US13/350,644 patent/US9394336B2/en active Active
-
2015
- 2015-02-27 JP JP2015037711A patent/JP6196640B2/ja active Active
- 2015-10-23 US US14/921,573 patent/US20160115204A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-06-16 JP JP2017118507A patent/JP2017155063A/ja active Pending
- 2017-09-14 IL IL254498A patent/IL254498B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-08-26 JP JP2019153604A patent/JP2019214614A/ja active Pending
- 2019-09-24 JP JP2019172908A patent/JP2020015748A/ja active Pending
-
2021
- 2021-07-23 US US17/383,675 patent/US20220017569A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-06-02 US US18/328,029 patent/US20240124518A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006503891A (ja) * | 2002-10-24 | 2006-02-02 | ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド | オレフィン複分解生成混合物の安定化 |
JP2008501623A (ja) * | 2003-11-05 | 2008-01-24 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート インク. | 安定化させたαヘリックスペプチドおよびその使用法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
EUROPEAN MEDICINES AGENCY, GUIDELINE ON THE SPECIFICATION LIMITS FOR RESIDUES OF METAL CATALYSTS OR METAL REGENTS, JPN6014045682, February 2008 (2008-02-01), pages 1 - 34, ISSN: 0002928823 * |
ORGANIC LETTERS. 2003, VOL.5, NO.4, P.531-533, JPN6013057390, ISSN: 0002690496 * |
ORGANIC LETTERS. 2007, VOL.9, NO.10, P.1955-1957, JPN6013057393, ISSN: 0002690497 * |
泉屋信夫 他, ペプチド合成の基礎と実験, JPN6014045679, 20 January 1985 (1985-01-20), pages 171, ISSN: 0002928822 * |
Cited By (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10202431B2 (en) | 2007-01-31 | 2019-02-12 | Aileron Therapeutics, Inc. | Stabilized P53 peptides and uses thereof |
US10301351B2 (en) | 2007-03-28 | 2019-05-28 | President And Fellows Of Harvard College | Stitched polypeptides |
US11008366B2 (en) | 2010-08-13 | 2021-05-18 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
US10703780B2 (en) | 2010-08-13 | 2020-07-07 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
US10308699B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-06-04 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
JP2018111708A (ja) * | 2012-02-15 | 2018-07-19 | エイルロン セラピューティクス,インコーポレイテッド | ペプチドミメティック大環状化合物 |
US10213477B2 (en) | 2012-02-15 | 2019-02-26 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
US10227380B2 (en) | 2012-02-15 | 2019-03-12 | Aileron Therapeutics, Inc. | Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles |
JP2015509940A (ja) * | 2012-02-15 | 2015-04-02 | エイルロン セラピューティクス,インコーポレイテッド | ペプチドミメティック大環状化合物 |
US10246491B2 (en) | 2013-03-06 | 2019-04-02 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and use thereof in regulating HIF1alpha |
JP2016537413A (ja) * | 2013-10-28 | 2016-12-01 | ノーレックス インコーポレイテッド | Nmda受容体モジュレーター及びプロドラッグ、塩、並びにこれらの使用 |
JP2017513826A (ja) * | 2014-04-02 | 2017-06-01 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | アルファヘリックスを模倣した大環状ペプチドミメティック |
US10471120B2 (en) | 2014-09-24 | 2019-11-12 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
US10905739B2 (en) | 2014-09-24 | 2021-02-02 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof |
US10253067B2 (en) | 2015-03-20 | 2019-04-09 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
US10023613B2 (en) | 2015-09-10 | 2018-07-17 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles as modulators of MCL-1 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102203126A (zh) | 2011-09-28 |
US9394336B2 (en) | 2016-07-19 |
CA2737921A1 (en) | 2010-03-25 |
IL254498A0 (en) | 2017-11-30 |
IL254498B (en) | 2020-02-27 |
BRPI0918838A2 (pt) | 2015-12-08 |
WO2010034032A3 (en) | 2010-05-20 |
US20100210515A1 (en) | 2010-08-19 |
EP3492492A1 (en) | 2019-06-05 |
JP2019214614A (ja) | 2019-12-19 |
EP2342221B1 (en) | 2018-11-07 |
JP6196640B2 (ja) | 2017-09-13 |
IL211837A0 (en) | 2011-06-30 |
CA2737921C (en) | 2019-01-15 |
WO2010034032A2 (en) | 2010-03-25 |
US20220017569A1 (en) | 2022-01-20 |
US20120264674A1 (en) | 2012-10-18 |
US9206223B2 (en) | 2015-12-08 |
JP2017155063A (ja) | 2017-09-07 |
JP2020015748A (ja) | 2020-01-30 |
AU2009294875C1 (en) | 2015-05-14 |
US20160115204A1 (en) | 2016-04-28 |
CN104961795A (zh) | 2015-10-07 |
JP2015110654A (ja) | 2015-06-18 |
AU2009294875B2 (en) | 2014-12-04 |
US20240124518A1 (en) | 2024-04-18 |
EP2342221A2 (en) | 2011-07-13 |
AU2009294875A1 (en) | 2010-03-25 |
IL211837A (en) | 2017-09-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6196640B2 (ja) | 精製されたポリペプチド組成物を調製するための方法 | |
JP6067626B2 (ja) | ペプチド模倣大環状分子 | |
JP6259861B2 (ja) | ビス−スルフヒドリル大環状化系 | |
JP6194325B2 (ja) | 改善された特性を有するペプチド模倣大環状分子 | |
JP6046686B2 (ja) | トリアゾール大環状系 | |
JP2013507927A (ja) | 改善されたペプチド模倣大環状分子 | |
JP5657594B6 (ja) | トリアゾール大環状系 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120322 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120322 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130304 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131126 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140221 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140228 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140313 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140320 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140424 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20141028 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150227 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150310 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20150312 |