JP2012503025A5

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Publication number: JP2012503025A5
Application number: JP2011528083A
Authority: JP
Filing date: 2009-09-22
Publication date: 2013-04-25

Description

本発明のペプチド模倣大環状分子組成物は、賦形剤を含んでもよい。一実施形態では、このペプチド模倣大環状分子はさらに、薬学的に受容可能なキャリアを含む。このペプチド模倣大環状分子組成物は、溶媒の存在または非存在において様々な形態、例えば、粉末、塩、液体、または凍結乾燥された形態で存在し得る。一実施形態では、このペプチド模倣大環状分子組成物は、ペプチド模倣大環状分子の薬学的に受容可能な塩を含む。このペプチド模倣物の薬学的に受容可能な塩は、例えば、塩酸塩または酢酸塩を含んでもよい。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
精製されたペプチド模倣大環状分子組成物を調製するための方法であって：
ａ）メタセシス反応を受けることができる少なくとも２つの部分を含むペプチド模倣前駆体と、金属を含むメタセシス触媒とを接触させて粗ペプチド模倣大環状分子を作製する工程と；
ｂ）該粗ペプチド模倣大環状分子を精製して、重量で３０ｐｐｍ未満の該金属を含む精製されたペプチド模倣大環状分子組成物を得る工程と、
を包含する、方法。
（項目２）
前記精製工程がＤＭＳＯでの洗浄工程を包含する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記精製工程がさらに、例えば、ＨＰＬＣによる少なくとも２回のクロマトグラフィー精製工程を含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記精製工程が結晶化を包含しない、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記ペプチド模倣大環状分子組成物が重量で２０、１０、５または１ｐｐｍ未満の前記金属を含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記ペプチド模倣大環状分子が、らせんを含み、例えば、ここで該らせんがα−らせんである、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記ペプチド模倣大環状分子がＢＣＬ−２ファミリーのメンバーのα−らせんドメインを含み、例えば、ここで該ペプチド模倣大環状分子がＢＨ３ドメインを含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記ペプチド模倣大環状分子が、表１、２、３または４中の配列のうち少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％を含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記ペプチド模倣大環状分子が第二のアミノ酸に対して第一のアミノ酸を接続する架橋剤を含む、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記ペプチド模倣大環状分子が約１８原子〜約２６原子の環、または約２９原子〜約３７原子の環を含む、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記ペプチド模倣大環状分子がｐＨ７．４で正味の正の電荷を担持する、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記第一のアミノ酸および前記第二のアミノ酸が３つまたは６つのアミノ酸によって隔てられる、項目９に記載の方法。
（項目１３）
前記架橋剤が、６個と１４個との間の連続的な結合、または８個と１６個との間の連続的な結合を含む、項目９に記載の方法。
（項目１４）
前記架橋剤がα−らせんの１ターン〜５ターンにまたがる、項目９に記載の方法。
（項目１５）
前記架橋剤が前記α−らせんの１ターンあたり約５Å〜約９Åの長さを含む、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記第一または第二のアミノ酸のα位置がさらに置換されている、項目９に記載の方法。
（項目１７）
前記ペプチド模倣大環状分子が、治療剤、ハロゲン、アルキル基、蛍光性部分、アフィニティー標識、標的化部分、または放射性同位体のうちの１つ以上を含む、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記ペプチド模倣大環状分子組成物が、重量で約０．５ｐｐｍと約１０ｐｐｍとの間の濃度の金属を含む、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記メタセシス触媒がルテニウム触媒またはオスミウム触媒を含む、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記メタセシス触媒が、ヨウ素、臭素、塩素、フェニル、カルベン、シクロヘキシル、ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、イミダゾール、またはベンジリデンからなる群より選択される１つ以上の置換基を含む、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記ペプチド模倣前駆体が固体支持体に結合される、項目１に記載の方法。
（項目２２）
前記メタセシス触媒が固体支持体に結合される、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記ペプチド模倣大環状分子組成物が、該ペプチド模倣大環状分子の薬学的に受容可能な塩、例えば、塩酸塩または酢酸塩を含む、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記ペプチド模倣大環状分子組成物が、被験体に対して安全に投与され得る、項目１に記載の方法。
（項目２５）
αらせんペプチド模倣大環状分子組成物であって：
ａ）第一のアミノ酸と第二のアミノ酸を接続する架橋剤を含む、α−らせんペプチド模倣大環状分子と；
ｂ）重量で約０．５ｐｐｍと約３０ｐｐｍとの間の濃度のルテニウムまたはオスミウムとを含む、組成物。
（項目２６）
項目２５に記載の組成物であって、さらにここで前記アミノ酸のうち少なくとも１つがα，α−二置換アミノ酸であって、例えば、ここで前記第一または第二のアミノ酸がα，α−二置換である、組成物。
（項目２７）
前記第一のアミノ酸および前記第二のアミノ酸が３つのアミノ酸によって隔てられる、項目２５に記載の組成物。
（項目２８）
前記架橋剤が６個と１４個との間の連続的な結合、または８個と１２個との間の連続的な結合を含む、項目２７に記載の組成物。
（項目２９）
前記第一のアミノ酸および前記第二のアミノ酸が６個のアミノ酸によって隔てられる、項目２５に記載の組成物。
（項目３０）
前記架橋剤が８個と１６個との間の連続的な結合、または１０個と１３個との間の連続的な結合を含む、項目２９に記載の組成物。
（項目３１）
前記架橋剤が前記α−らせんの１ターン〜５ターン、例えば、該αらせんの１ターンまたは２ターンにまたがる、項目２５に記載の組成物。
（項目３２）
前記架橋剤の長さが前記α−らせんの１ターンあたり約５Å〜約９Åである、項目３１に記載の組成物。
（項目３３）
前記ペプチド模倣大環状分子がｐＨ７．４で正味の正の電荷を担持する、項目３２に記載の組成物。
（項目３４）
前記ペプチド模倣大環状分子が、治療剤、ハロゲン、アルキル基、蛍光性部分、アフィニティー標識、標的化部分、または放射性同位体のうちの１つ以上を含む、項目２５に記載の組成物。
（項目３５）
前記金属が、メタセシス触媒またはメタセシス触媒の誘導体を含む、項目２５に記載の組成物。
（項目３６）
前記メタセシス触媒が、ヨウ素、臭素、塩素、フェニル、カルベン、シクロヘキシル、ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、イミダゾール、またはベンジリデンを含む、項目３５に記載の組成物。
（項目３７）
重量で約３０、２０、１０、５または１ｐｐｍ未満の金属の総濃度を含む、項目２５に記載の組成物。
（項目３８）
前記ペプチド模倣大環状分子がその薬学的に受容可能な塩、例えば、塩酸塩または酢酸塩を含む、項目２５に記載の組成物。

Claims

薬学的に受容可能な組成物であって、該組成物は、
第一のアミノ酸と第二のアミノ酸を接続する架橋剤を含む、α−らせんペプチド模倣大環状分子またはその薬学的に受容可能な塩であって、該架橋剤が該α−らせんの１ターン〜５ターンにまたがり、そして該架橋剤の長さが、該α−らせんの１ターンあたり約５Å〜約９Åの長さである、α−らせんペプチド模倣大環状分子またはその薬学的に受容可能な塩；および
核誘導結合プラズマ分析（ＩＣＰ）、または核誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ−ｍｓ）で測定された場合、重量で７５ｐｐｍ未満の濃度のルテニウムまたはオスミウム；
を含み、
ここで、該組成物は、ヒト被験体への投与に適している、組成物。
請求項１に記載の組成物であって、ここで前記アミノ酸のうち少なくとも１つがα，α−二置換アミノ酸であって、例えば、ここで前記第一または第二のアミノ酸がα，α−二置換である、組成物。
前記第一のアミノ酸および前記第二のアミノ酸が３つのアミノ酸によって隔てられる、請求項１に記載の組成物。
前記架橋剤が６個と１４個との間の連続的な結合、または８個と１２個との間の連続的な結合を含む、請求項３に記載の組成物。
前記第一のアミノ酸および前記第二のアミノ酸が６個のアミノ酸によって隔てられる、請求項１に記載の組成物。
前記架橋剤が８個と１６個との間の連続的な結合、または１０個と１３個との間の連続的な結合を含む、請求項５に記載の組成物。
前記架橋剤が前記α−らせんの１ターンまたは２ターンにまたがる、請求項１に記載の組成物。
前記ペプチド模倣大環状分子がｐＨ７．４で正味の正の電荷を担持する、請求項７に記載の組成物。
前記ルテニウムまたはオスミウムの濃度は、０．５ｐｐｍと７５ｐｐｍとの間である、請求項１に記載の組成物。
前記ルテニウムまたはオスミウムの濃度は、重量で約３０ｐｐｍ、２０ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、５ｐｐｍ、または１ｐｐｍ未満である、請求項１に記載の組成物。
精製されたらせんペプチド模倣大環状分子組成物を調製するための方法であって：
ａ）メタセシス反応を受けることができる少なくとも２つの部分を含むペプチド模倣前駆体と、金属を含むメタセシス触媒とを接触させて粗ペプチド模倣大環状分子を作製する工程と；
ｂ）該粗ペプチド模倣大環状分子を溶媒と接触させることによって、固体支持体に結合された該粗ペプチド模倣大環状分子を精製する工程であって、その結果、重量で７５ｐｐｍ未満の該金属を含む、精製されたペプチド模倣大環状分子組成物を得る工程と、
を包含する、方法。
前記精製工程がＤＭＳＯでの洗浄工程を包含する、請求項１１に記載の方法。
前記精製工程がさらに、好ましくは、ＨＰＬＣによる少なくとも２回のクロマトグラフィー精製工程を含む、請求項１２に記載の方法。
前記精製工程が結晶化を包含しない、請求項１１に記載の方法。
前記ペプチド模倣大環状分子組成物が重量で２０ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、５ｐｐｍまたは１ｐｐｍ未満の前記金属を含む、請求項１１に記載の方法。
前記ペプチド模倣大環状分子が、α−らせんを含む、請求項１１に記載の方法。
前記ペプチド模倣大環状分子が第二のアミノ酸に対して第一のアミノ酸を接続する架橋剤を含む、請求項１１に記載の方法。
前記ペプチド模倣大環状分子が約１８原子〜約２６原子の環、または約２９原子〜約３７原子の環を含む、請求項１１に記載の方法。
前記ペプチド模倣大環状分子がｐＨ７．４で正味の正の電荷を担持する、請求項１１に記載の方法。
前記第一のアミノ酸および前記第二のアミノ酸が３つまたは６つのアミノ酸によって隔てられる、請求項１７に記載の方法。
前記架橋剤が、６個と１４個との間の連続的な結合、または８個と１６個との間の連続的な結合を含む、請求項１７に記載の方法。
前記架橋剤がα−らせんの１ターン〜５ターンにまたがる、請求項１７に記載の方法。
前記架橋剤が前記α−らせんの１ターンあたり約５Å〜約９Åの長さを含む、請求項１１に記載の方法。
前記第一または第二のアミノ酸のα位置がさらに置換されている、請求項１７に記載の方法。
前記ペプチド模倣大環状分子組成物が、重量で約０．５ｐｐｍと約１０ｐｐｍとの間の濃度の金属を含む、請求項１１に記載の方法。
前記メタセシス触媒がルテニウム触媒またはオスミウム触媒を含む、請求項１１に記載の方法。
前記メタセシス触媒が、ヨウ素、臭素、塩素、フェニル、カルベン、シクロヘキシル、ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、イミダゾール、またはベンジリデンからなる群より選択される１つ以上の置換基を含む、請求項１１に記載の方法。
前記メタセシス触媒が固体支持体に結合される、請求項１１に記載の方法。
前記精製されたらせんペプチド模倣大環状分子組成物が、被験体に対して安全に投与され得る、請求項１１に記載の方法。