JP5114212B2 - ピリダジン誘導体および治療剤としてのその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2004年7月29日出願の米国特許出願番号10/901,563の一部係属出願であり、これは2003年7月30日出願の米国仮特許出願番号60/491,095;2004年2月23日出願の米国仮特許出願番号60/546,820;2004年3月16日出願の米国仮特許出願番号60/553,416;2004年2月23日出願の米国仮特許出願番号60/546,934;2004年3月16日出願の米国仮特許出願番号60/553,446;2004年2月23日出願の米国仮特許出願番号60/546,786;2004年3月16日出願の米国仮特許出願番号60/553,403;2004年2月23日出願の米国仮特許出願番号60/546,898;2004年3月16日出願の米国仮特許出願番号60/553,404;2004年2月23日出願の米国仮特許出願番号60/546,815;および2004年3月16日出願の米国仮特許出願番号60/553,491の優先権を主張しており;これらの記載はそれら全体を引用により本明細書に包含させる。本出願はまた2004年7月29日出願のPCT出願PCT/US2004/024658の優先権の利益も主張しており、これは2003年7月30日出願の米国仮特許出願番号60/491,095の優先権を主張しており、これらの記載はその全体を引用により本明細書に包含させる。
本発明は、一般に、ピリダジン誘導体のようなステアロイル−CoAデサチュラーゼ阻害剤、およびステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)酵素、好ましくはSCD1が仲介する疾患を含む、種々のヒト疾患、とりわけ上昇した脂質レベル、心血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームなどが関連する疾患の処置および/または予防のためのこのような化合物の使用を含む。
アシルデサチュラーゼ酵素は、食事起源または肝臓での新規合成のいずれかに由来する脂肪酸における二重結合の形成を触媒する。哺乳動物は、デルタ−9、デルタ−6、およびデルタ−5位で二重結合の付加を触媒する鎖長特異性が異なる少なくとも3種の脂肪酸デサチュラーゼを合成する。ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)は、飽和脂肪酸のC9−C10位に二重結合を挿入する。好ましい基質はパルミトイル−CoA(16:0)およびステアロイル−CoA(18:0)であり、これらは各々パルミトレオイル−CoA(16:1)およびオレオイル−CoA(18:1)に変換される。得られるモノ−不飽和脂肪酸は、リン脂質、トリグリセリド、およびコレステリルエステルへの取り込みのための基質である。
米国特許6,677,452は、新規ピリジンカルボキサミドまたはスルホンアミド誘導体化合物を記載する。PCT公開特許出願、WO03/075929、WO03/076400およびWO03/076401は、ヒストンデアセチラーゼ阻害性酵素活性を有する化合物を記載する。
本発明は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼの活性を調節するピリダジン誘導体を提供する。ステアロイル−CoAデサチュラーゼの活性を調節するためのこのような誘導体の使用、およびこのような誘導体を含む医薬組成物も含む。
xおよびyは、各々独立して1、2または3であり;
Wは−C(O)N(R1)−;−C(O)N[C(O)R1a]−、−N(R1)C(O)N(R1)−または−N(R1)C(O)−であり;
Vは−C(O)−、−C(S)−、または−C(R10)Hであり;
各R1は、水素;ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群から選択される1個以上の置換基で所望により置換されているC1−C6アルキル;ならびにメトキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される1個以上の置換基で所望により置換されているC2−C6アルキルから成る群から独立して選択され;
R1aは、水素、C1−C6アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択され;
R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C1−C12アルコキシ、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C12アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか;
またはR2は、2〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく;
R3は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C1−C12アルコキシ、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C12アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールおよびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか;
またはR3は、2〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく;
R4およびR5は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R12)2から選択され;
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択されるか;
またはR6およびR6aが一緒になって、またはR7およびR7aが一緒になって、またはR8およびR8aが一緒になって、またはR9およびR9aが一緒になって、オキソ基である。ただし、Vが−C(O)−であるとき、R7およびR7aが一緒になってまたはR8およびR8aが一緒になってオキソ基を形成せず、残りのR6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択されるか;
またはR6、R6a、R7、およびR7aの1個がR8、R8a、R9およびR9aの1個と一緒になってアルキレン架橋を形成し、残りのR6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択され;
R10は水素またはC1−C3アルキルであり;そして
各R12、独立して水素またはC1−C6アルキルから選択される。〕
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、薬学的に許容されるその塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを提供する。
xおよびyは、各々独立して1、2または3であり;
Wは直接結合、−C(O)N(R1)−;−C(O)N[C(O)R1a]−、−N(R1)C(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−OC(O)N(R1)−、−N(R1)S(O)p−(ここで、pは1または2である)、−S(O)pN(R1)−(ここで、pは1または2である)、−C(O)−、−OS(O)2N(R1)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R1)C(O)O−、−N(R1)C(=NR1a)N(R1)−、−N(R1)C(=S)N(R1)−、−N(R1)C(=NR1a)−、または−C(=NR1a)N(R1)−であり;
Vは−C(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(O)N(R1)−、−S(O)t−(ここで、tは0、1または2である)、−S(O)pN(R1)−(ここで、pは1または2である)、−C(R10)H−、または−C(=NR1a)−であり;
各R1は、水素;ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群から選択される1個以上の置換基で所望により置換されているC1−C6アルキル;ならびにメトキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される1個以上の置換基で所望により置換されているC2−C6アルキルから成る群から独立して選択され;
R1aは、水素、−OR1、シアノ、C1−C6アルキルおよびシクロアルキルアルキルから成る群から選択され;
R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C1−C12アルコキシ、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C12アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか;
またはR2は、2〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく;
R3は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C1−C12アルコキシ、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C12アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールおよびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか;
またはR3は、2〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく;
R4およびR5は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R12)2から選択され;
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択されるか;
またはR6およびR6aが一緒になって、またはR7およびR7aが一緒になって、またはR8およびR8aが一緒になって、またはR9およびR9aが一緒になって、オキソ基である。ただし、Vが−C(O)−であるとき、R7およびR7aが一緒になってまたはR8およびR8aが一緒になってオキソ基を形成せず、残りのR6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択されるか;
またはR6、R6a、R7、およびR7aの1個がR8、R8a、R9およびR9aの1個と一緒になってアルキレン架橋を形成し、残りのR6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択され;
R10は水素またはC1−C3アルキルであり;そして
各R12、独立して水素またはC1−C6アルキルから選択される。〕
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、薬学的に許容されるその塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを提供する。
xおよびyは、各々独立して1、2または3であり;
Wは−C(O)N(R1)−および−N(R1)C(O)−から選択され;
各R1は、水素;ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群から選択される1個以上の置換基で所望により置換されているC1−C6アルキル;およびメトキシおよびヒドロキシから成る群から選択される1個以上の置換基で所望により置換されているC2−C6アルキルから成る群から独立して選択され;
R2は、C7−C12アルキル、C3−C12アルケニル、C7−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12ヒドロキシアルケニル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C13−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか;
またはR2は、2〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく;
R3は、C3−C12アルキル、C3−C12アルケニル、C3−C12ヒドロキシアルキル、C3−C12ヒドロキシアルケニル、C3−C12アルコキシ、C3−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C12アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C5−C12ヘテロアリールおよびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか;
またはR3は、2〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく;
R4およびR5は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され;そして
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択されるか;
またはR6およびR6aが一緒になって、またはR7およびR7aが一緒になって、またはR8およびR8aが一緒になって、またはR9およびR9aが一緒になって、オキソ基である。ただし、Vが−C(O)−であるとき、R7およびR7aが一緒になってまたはR8およびR8aが一緒になってオキソ基を形成せず、残りのR6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択されるか;
またはR6、R6a、R7、およびR7aの1個がR8、R8a、R9およびR9aの1個と一緒になってアルキレン架橋を形成し、残りのR6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択される。〕
の化合物(その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、薬学的に許容されるその塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを含む)を提供する。
xおよびyは、各々独立して1、2または3であり;
Aは酸素または硫黄であり;
Wは−C(O)N(R1)−および−N(R1)C(O)−から選択され;
各R1は、水素;ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群から選択される1個以上の置換基で所望により置換されているC1−C6アルキル;およびメトキシおよびヒドロキシから成る群から選択される1個以上の置換基で所望により置換されているC2−C6アルキルから成る群から独立して選択され;
R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C12アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールおよびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか;
またはR2は、2〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく;
R3は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6トリハロアルキル、C1−C6トリハロアルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル、−N(R11)2、−OC(O)R11、−C(O)OR11、−S(O)2N(R11)2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群から選択される1個以上の置換基で所望により置換されているフェニルである。ただし、R3は、所望により置換されているチエニルで置換されているフェニルではなく;
R4およびR5は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され;
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択されるか;
またはR6およびR6aが一緒になって、またはR7およびR7aが一緒になって、またはR8およびR8aが一緒になって、またはR9およびR9aが一緒になって、オキソ基である。ただし、Vが−C(O)−であるとき、R7およびR7aが一緒になってまたはR8およびR8aが一緒になってオキソ基を形成せず、残りのR6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択されるか;
またはR6、R6a、R7、およびR7aの1個がR8、R8a、R9およびR9aの1個と一緒になってアルキレン架橋を形成し、残りのR6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択され;そして
各R11は独立して水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される。〕
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、薬学的に許容されるその塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを提供する。
xおよびyは、各々独立して1、2または3であり;
各R1は、水素;ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群から選択される1個以上の置換基で所望により置換されているC1−C6アルキル;およびメトキシおよびヒドロキシから成る群から選択される1個以上の置換基で所望により置換されているC2−C6アルキルから成る群から独立して選択され;
R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、アリール、C7−C12アラルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか;
またはR2は、2〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく;
R3は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C1−C12アルコキシ、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C12アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールおよびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか;
またはR3は、2〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく;
R4およびR5は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され;そして
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択されるか;
またはR6およびR6aが一緒になって、またはR7およびR7aが一緒になって、またはR8およびR8aが一緒になって、またはR9およびR9aが一緒になって、オキソ基である。ただし、Vが−C(O)−であるとき、R7およびR7aが一緒になってまたはR8およびR8aが一緒になってオキソ基を形成せず、残りのR6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択されるか;
またはR6、R6a、R7、およびR7aの1個がR8、R8a、R9およびR9aの1個と一緒になってアルキレン架橋を形成し、残りのR6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択される。〕
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、薬学的に許容されるその塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを提供する。
xおよびyは、各々独立して1、2または3であり;
Wは−C(O)N(R1)−;−N(R1)C(O)N(R1)−または−N(R1)C(O)−であり;
各R1は、水素;ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群から選択される1個以上の置換基で所望により置換されているC1−C6アルキル;およびメトキシおよびヒドロキシから成る群から選択される1個以上の置換基で所望により置換されているC2−C6アルキルから成る群から独立して選択され;
R2は、C7−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C7−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C1−C12アルコキシ、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C13−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され;
R3は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C1−C12アルコキシ、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C12アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールおよびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され;
R4およびR5は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R12)2から選択され;
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択されるか;
またはR6およびR6aが一緒になって、またはR7およびR7aが一緒になって、またはR8およびR8aが一緒になって、またはR9およびR9aが一緒になって、オキソ基である。ただし、Vが−C(O)−であるとき、R7およびR7aが一緒になってまたはR8およびR8aが一緒になってオキソ基を形成せず、残りのR6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択されるか;
またはR6、R6a、R7、およびR7aの1個がR8、R8a、R9およびR9aの1個と一緒になってアルキレン架橋を形成し、残りのR6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択され;
R10は水素またはC1−C3アルキルであり;そして
各R12、独立して水素またはC1−C6アルキルから選択される。
ただし、R2はピラジニル、ピリジノニル、ピロリジノニルまたはイミダゾリルではない。〕
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、薬学的に許容されるその塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを提供する。
xおよびyは、各々独立して1、2または3であり;
Wは−C(O)N(R1)−;−N(R1)C(O)N(R1)−または−N(R1)C(O)−であり;
各R1は、水素;ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群から選択される1個以上の置換基で所望により置換されているC1−C6アルキル;およびメトキシおよびヒドロキシから成る群から選択される1個以上の置換基で所望により置換されているC2−C6アルキルから成る群から独立して選択され;
R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C1−C12アルコキシ、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C12アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され;
R3は、C7−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C1−C12アルコキシまたはC2−C12アルコキシアルキルから成る群から選択され;
R4およびR5は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R12)2から選択され;
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択されるか;
またはR6およびR6aが一緒になって、またはR7およびR7aが一緒になって、またはR8およびR8aが一緒になって、またはR9およびR9aが一緒になって、オキソ基である。ただし、Vが−C(O)−であるとき、R7およびR7aが一緒になってまたはR8およびR8aが一緒になってオキソ基を形成せず、残りのR6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択されるか;
またはR6、R6a、R7、およびR7aの1個がR8、R8a、R9およびR9aの1個と一緒になってアルキレン架橋を形成し、残りのR6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択され;
R10は水素またはC1−C3アルキルであり;そして
各R12、独立して水素またはC1−C6アルキルから選択される。〕
の化合物(その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、薬学的に許容されるその塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグとして)を提供する。
定義
ここに記載のある化学基は、示す化学基において見られる、炭素原子の総数を示す省略記号が前に付く。例えば;C7−C12アルキルは、合計7〜12個の炭素原子を有する下記に定義の通りのアルキル基を記載し、そしてC4−C12シクロアルキルアルキルは、合計4〜12個の炭素原子を有する下記に定義の通りのシクロアルキルアルキル基を記載する。省略記号での総炭素数は、記載の基の置換基に存在し得る炭素は含まない。
“メトキシ”は−OCH3ラジカルを意味する。
“シアノ”は−CNラジカルを意味する。
“ニトロ”は−NO2ラジカルを意味する。
“トリフルオロメチル”は−CF3ラジカルを意味する。
“オキソ”は=O置換基を意味する。
“チオキソ”は=S置換基を意味する。
“ハロ”はブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを意味する。
“薬学的に許容される酸付加塩”は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の意味で望ましくないものではなく、無機酸、例えば、非限定的に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば、非限定的に、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などと形成される塩を意味する。
(i)哺乳動物において、特に、このような哺乳動物が該状態の素因があるが、まだそれを有すると診断されていないとき、該疾患または状態が起こるのを予防する;
(ii)該疾患または状態を阻止する、すなわち、その発症を阻止する;または
(iii)該疾患または状態を軽減する、すなわち、該疾患または状態の緩解をもたらす
ことを含む。
上記発明の要約に示す本発明の一つの態様において、式(II)の化合物の群は、xおよびyが各1であり;Wが−C(O)N(R1)−および−N(R1)C(O)−から選択され;各R1が、独立して水素またはC1−C6アルキルから選択され;R2が、C7−C12アルキル、C3−C12アルケニル、C7−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12ヒドロキシアルケニル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C13−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され;各R2が所望によりハロ、C1−C3アルキル、−OR11、−C(O)OR11、C1−C6トリハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群から選択される1個以上の置換基で置換されており;R3が、C3−C12アルキル、C3−C12アルケニル、C3−C12ヒドロキシアルキル、C3−C12ヒドロキシアルケニル、C3−C12アルコキシ、C3−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C7−C12アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C5−C12ヘテロアリールおよびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され;各R3が所望によりC1−C6アルキル、C1−C6トリハロアルキル、C1−C6トリハロアルコキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−N(R12)2、−C(O)OR11、−S(O)2N(R12)2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群から選択される1個以上の置換基で置換されており;R4およびR5が、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され;そしてR6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aが、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択され;各R11が独立して水素、C1−C6アルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;そして各R12が独立して水素またはC1−C6アルキルから選択される化合物に関する。
本発明は、化合物、医薬組成物および本化合物および医薬組成物の、処置を必要とする患者に、有効量のSCD調節剤、とりわけ阻害剤を投与することによる、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)、とりわけヒトSCD(hSCD)が仲介する疾患、好ましくは異脂肪血症および脂質代謝の障害が関連する疾患、およびとりわけ上昇した血漿脂質レベル、とりわけ心血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームなどが関連する疾患の処置および/または予防のための使用法に関する。
本発明はまた、ここに記載の本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。一つの態様において、本発明は、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体中に、および動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与したときにトリグリセリドレベルを調節するまたは異脂肪血症および脂質代謝の障害が関連する疾患を処置する有効量で含む、医薬組成物に関する。このような組成物の態様において、患者は、該本発明の化合物の投与前には上昇した脂質レベル、例えば上昇したトリグリセリドまたはコレステロールを有し、本発明の化合物は該脂質レベルを低下させるのに有効な量で存在する。
下記記載において、記載の式の置換基および/または可変基の組み合わせは、このような関与が安定な化合物をもたらすときのみ可能であることは理解される。
化合物101。式(100)のカルボン酸は、当業者に既知の文献中の標準法に従い、式(101)のエステルに容易に変換できる。
化合物111。式(109)の置換6−クロロピリダジニル−3−カルボン酸(1当量)の溶媒、例えば、非限定的に、ジクロロメタン、トルエンまたはTHF中の溶液に塩基、例えば、非限定的に、トリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基(2.5当量)を添加し、続いてカップリング剤、例えばN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド(1.1当量)を添加する。得られる混合物を15分から1時間撹拌し、式(110)のアミン(1.1当量)を添加する。混合物を8−24時間撹拌し、次いで水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。カラムクロマトグラフィーまたは適当な溶媒からの結晶化による精製により、式(111)の化合物を得る。
化合物117。撹拌している式(115)のアミン(1当量)の溶媒、例えば、非限定的に、ジクロロメタンまたはトルエン中の溶液に、式(116)のクロライドまたはブロマイド(1当量)の溶媒、例えば、非限定的に、ジクロロメタンまたはトルエン中の溶液を、塩基、例えば、非限定的に、トリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基の存在下で添加する。得られる混合物を環境温度で適当な時間撹拌し、次いで水でクエンチする。有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで真空で濃縮して、式(117)の生成物を得る。
方法A。撹拌している式(120)の化合物(1当量)の溶媒、例えば、非限定的に、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはトルエン中の溶液に、式(121)の化合物(1当量)の溶液を、塩基、例えば、非限定的に、トリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基の存在下(1当量)、0℃で添加する。得られる混合物を環境温度で8−24時間撹拌し、次いで水でクエンチする。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、次いで真空で濃縮する。さらにカラムクロマトグラフィーまたは適当な溶媒からの結晶化による精製により、式(I)の化合物を得る。
式(Ia)の化合物:ルイス酸、例えば、非限定的に、トリメチルアルミニウムの溶媒、例えば、非限定的に、ベンゼンまたはトルエン(1当量)中の溶液を、(113)(1当量)の溶媒、例えば1,4−ジオキサンの溶液に、低温で添加する。添加終了後、反応混合物を環境温度に暖め、撹拌を続ける。式(125)の化合物(1.1当量)を次いで添加し、反応混合物を還流温度で8−24時間加熱し、次いで環境温度に冷却し、クロロホルム中、シリカゲルのスラリーに注ぐ。濾過および溶媒の蒸発により粗生成物を得て、それを結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより精製する。
化合物127:脱気した(118)(1当量)、(126)(1当量)、塩基、例えばK2CO3(2当量)、リガンド、例えば、非限定的に、8−ヒドロキノリンおよびCuIの溶媒、例えば、非限定的に、DMSO中の混合物を120℃で12−24時間、窒素下加熱する。反応混合物を環境温度に冷却し、濾過する。式(127)の化合物を精製後に得る。
Wが−N(R1)C(=S)N(H)−である式(Ia)の化合物:式(120)の化合物(1当量)、塩基、例えば、非限定的に、トリエチルアミン(1当量)、およびイソチオシアネート(130)(2当量)の溶媒、例えば、非限定的に、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN−メチル−2−ピロリジノン中の混合物を、10−16時間撹拌する。次いで、溶媒を真空で除去する。残渣を溶媒、例えば、非限定的に、ジクロロメタンまたは酢酸エチルに溶解する。得られる溶液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製して、式(Ia)の化合物を得る。
化合物132。式(127)の化合物(1当量)およびヒドラジン(5当量)の溶媒、例えば、非限定的に、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN−メチル−2−ピロリジノンまたはジオキサン中の混合物を90℃で5−16時間加熱する。次いで、溶媒を真空で除去する。残渣を溶媒、例えば、非限定的に、ジクロロメタンまたは酢酸エチルに溶解する。得られる溶液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、次いで精製して、式(132)の化合物を得る。
化合物139。式(120)の化合物(1当量)、シアンイソチオシアネート(2当量)の溶媒、例えば、非限定的に、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN−メチル−2−ピロリジノンまたはTHF中の混合物を、50−90℃で5から16時間加熱する。次いで、溶媒を真空で除去する。残渣を溶媒、例えば、非限定的に、ジクロロメタンまたは酢酸エチルに溶解する。得られる溶液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製して、式(139)の化合物を得る。
式(IV)の化合物:
方法C。撹拌している式(120)の化合物(1当量)の無水溶媒、例えばDMFであるがこれに限定されない溶媒中の溶液に、式(123)のイソシアネート(3当量)を添加し、混合物を次いで60−80℃で4−24時間加熱する。混合物を真空で濃縮する。粗生成物のカラムクロマトグラフィーまたは適当な溶媒からの結晶化による精製により、式(IV)の化合物を得る。
2−シクロプロピルエチルアミンの合成
濃硫酸(20.66mL)を、激しく撹拌しているリチウムアルミニウムハイドライド(764.4mmol)の800mLの無水エチルエーテル(40mL)懸濁液に0℃で少なくとも2時間滴下した。反応混合物を環境温度に暖め、1時間撹拌し、シクロプロピルアセトニトリル(246.5mmol)の100mLの無水エチルエーテル溶液を滴下した。得られる混合物を還流温度で2時間加熱し、次いで0℃に冷却し、破砕氷で注意深くクエンチした。38gのNaOHの350mLの水溶液を添加し、有機層を得られる水酸化アルミニウム沈殿からデカントした。沈殿をエチルエーテルで徹底的に洗浄した(3×600mL)。全エーテル性抽出物を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を留去して、172.5mmolの2−シクロプロピルエチルアミン無色液体として得た(bp 〜 100−108℃)。収率70%。
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸の合成
機械的に撹拌している3−クロロ−6−メチルピリダジン(155.6mmol)の140mLの濃硫酸溶液に、微粉末重クロム酸カリウム(55.40g)を、温度を50℃未満に保ちながらゆっくり添加した。添加が完了した時、撹拌をさらに4時間、50℃で続けた。粘性、暗緑色液体を次いで冷却し、破砕氷を注意深く添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した(6×400mL)。酢酸エチル抽出物を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で濃縮して、わずかに赤色の6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(106.6mmol)を得た。この物質をさらに精製することなく次反応に使用した。収率69%。m.p. 145℃(分解)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 13.1, 8.20, 8.05。
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(15.8mmol)のジクロロメタン(95mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(46.7mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(23.7mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(23.7mmol)を環境温度で窒素雰囲気下添加した。得られる混合物を15分撹拌し、2−シクロプロピルエチルアミン(20.2mmol)を添加した。36時間環境温度で撹拌後、反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、次いで水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチルのヘキサン溶液)を介した精製により、表題化合物(8.70mmol)を得た。収率55%。
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの合成
6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボン酸一水和物(3.16g;20.0mmol)、ジメチルホルムアミド(0.5mL)および塩化チオニル(5−7mL)のクロロホルム(70mL)の混合物を50−60℃で一晩維持した。反応混合物を真空で蒸発乾固した。固体残渣をジクロロメタン(70mL)に溶解し、3−メチルブチルアミン(30mmol、2.7mL)およびトリエチルアミン(5mL)のジクロロメタン(150mL)の混合物に環境温度で滴下した。混合物を30分撹拌し、10%HCl溶液、飽和NaHCO3および水で連続的に洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。最終化合物をエーテル:ヘキサン(5:1)からの単離により再結晶した(19.76mmol)。収率:98%。
[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチル−フェニル)メタノンの合成
A. 撹拌している1−Boc−ピペラジン(1.96g、10.5mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、2−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド(2.09g、10.0mmol)をジクロロメタン溶液として、トリエチルアミン(3mL)存在下0℃で添加した。得られる混合物を環境温度で18時間撹拌し、次いで水(25mL)でクエンチした。有機相を水で洗浄し、飽和NaCl、MgSO4で乾燥させ、次いで真空で濃縮して、所望の生成物を薄(pall)黄色固体として得て、さらに精製することなく次反応工程に使用した。
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イルメタノンの合成
A. 1−ベンジルピペラジン(4.65g、4.58mL、26.4mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(4.65g、6.2mL、36.0mmol)、続いて5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(5.43g、3.63mL、23.9mmol)を0℃で添加した。反応溶液を環境温度で16時間撹拌し、次いでジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(3×100mL)で洗浄した。溶媒を真空で除去後、生成物(9.81g、定量的収率)を粘性油状物として得て、それをさらに精製することなく次反応工程に使用した。
6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成
ピペラジン(1.48g、17.2mmol)および6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(1.29g、5.73mmol)のアセトニトリル(60mL)中の混合物を還流温度で16時間加熱した。反応混合物を冷却後、ガム状物質をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(2×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過後、濾液を真空で濃縮した。粗物質をジクロロメタン(100%)、次いでメタノール:ジクロロメタン(1:9)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、1.18g(75%)の生成物を固体として得た。
2−アミノ−1−シクロプロピルエタノールの合成
A. 撹拌しているシクロプロパンカルボキシアルデヒド(1.00g、14.3mmol)およびニトロメタン(0.765g、14.3mmol)のMeOH中の混合物に、0℃でNaOH(0.57g)の水溶液を滴下した。反応混合物を1時間撹拌し続け、白色固体が沈殿した。氷酢酸(0.807mL)を次いでこの混合物に滴下した。有機層をエーテル(3×7mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、2−ニトロ−1−シクロプロピルエタノールを得て、それをさらに精製することなく次反応工程に使用した。
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの合成
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(375mg、2.37mmol)の5mLのジオキサン溶液に、塩化チオニル(420mg、3.56mmol)を添加した。混合物を4時間還流し、溶媒を真空で除去した。2−アミノ−1−シクロプロピルエタノール(479mg、4.73mmol)の5mLのジオキサン溶液を残渣に添加し、続いてトリエチルアミン(0.2mL)を添加した。混合物を環境温度で一晩撹拌した。水を混合物に添加し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を分離し、水および塩水で洗浄し;Na2SO4で乾燥させた。溶媒除去後の残渣を酢酸エチル:ヘキサン(70:30)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、58mgの白色所望の生成物を得た。
ピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成
A. 2−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドを、冷却し(0℃)、撹拌している1−Boc−ピペラジン(0.100mol)およびトリエチルアミン(0.12mol)のジクロロメタン(250mL)溶液に、15分にわたり滴下した。得られる混合物を環境温度で6時間撹拌した。水(100mL)を次いで混合物に添加し、水性相をジクロロメタンで抽出し(2×100mL)、合わせた有機相を水および塩水で洗浄し;Na2SO4で乾燥させ、次いで真空で濃縮して、生成物を定量的収率で得た。
6−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの合成
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド(2.52g、11.0mmol)およびピペラジン(2.83g、32.8mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液を還流温度で2時間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、残渣を水(50mL)に溶解し、ジクロロメタンで抽出した(3×100mL)。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、次いで蒸発した。残渣をシリカゲルのパッドを通し、濃縮して、6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド(2.68g、88%収率)を得た。MS(ES+)m/z 278(M+1)。
6−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(7.8g、34mmol)およびピペラジン(8.93g、103mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液を、還流温度で2時間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、残渣を水(100mL)に溶解した。水性溶液をジクロロメタン(5×100mL)で抽出し、有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮して、6−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(8.2g、88%)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.90-7.87, 6.89, 3.78-3.50, 3.12-2.90, 1.77-1.49, 0.83-0.60, 0.51-0.36, 0.15-0.01。
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸[2−(3−フルオロフェニル)エチル]アミドの合成
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(0.31g、1.94mmol)のジクロロメタン(15.5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.73mL、4.19mmol)、続いて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.28g、2.1mmol)および1−(3−ジメチルアミノ)プロピル−3−エチルカルボジイミド(0.37mL、2.1mmol)を添加した。得られる混合物を15分撹拌し、続いて3−フルオロフェネチルアミン(0.28mL、2.1mmol)を添加した。27時間環境温度で撹拌後、反応混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、水で洗浄し(4×25mL)、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。ジクロロメタン:酢酸エチル(2:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーでの精製により、生成物を白色粉末として得た(0.205g)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.26, 8.12, 7.67, 7.28-7.23, 6.95-6.89, 3.80-3.75, 2.95。
(E)−2−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸の合成
A. 撹拌しているトリメチルスルフオキソニウムアイオダイド(4.85g、22.0mmol)のDMSO(20mL)溶液に、窒素下、25−30℃で水素化ナトリウムの鉱油中の分散液(0.88g、22mmol)を少しずつ添加した。水素発生停止後(30分)、エチル4,4,4−トリフルオロクロトネート(3.36g、3mL、20mmol)のDMSO(10mL)溶液を、温度が35℃を超えないようにして滴下した。得られる混合物を25−30℃で30分、次いで55−60℃で1時間撹拌した。混合物を150mLの塩化アンモニウム水性溶液(4g)に注いだ。溶液をエーテルで抽出し、エーテル性抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミドの合成
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(375mg、2.37mmol)のジオキサン(5mL)溶液を含むフラスコに、塩化チオニル(420mg、0.26mL、3.56mmol)を添加した。褐色混合物を6時間、窒素下で撹拌しながら還流した。環境温度に冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。ゴム状黒色物質をジオキサン(5mL)で希釈し、得られる溶液を氷水浴中で冷却した。冷却した溶液に、アミルアミン(410mg、0.55mL、4.74mmol)を添加した。得られる黒色反応溶液を環境温度で16時間、窒素下で撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(25mL)に溶解した。溶液を水(2×10mL)で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、固体を濾取し、濃縮してゴム状物質を得て、それをジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、310mg(57%)の生成物を無色固体として得た。m.p. 98−101℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.28, 8.05, 7.68, 3.51, 1.69-1.63, 0.90. MS(ES+)m/z 228(M+1)。
3−シクロプロピルプロピルアミンの合成
A. p−トルエンスルホニルクロライド(7.20g、37.8mmol)を、冷却した(0℃)2−シクロプロピルエタノール(4.00g、46.4mmol)のピリジン(10mL)およびジクロロメタン(60mL)の溶液に添加した。反応混合物を環境温度で一晩撹拌し、次いでエーテル(200mL)で希釈し、水、10%HCl、水および塩水で連続的に洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。トルエン−4−スルホン酸2−シクロプロピルエチルエステル(8.1g、89%)を溶媒除去後に得て、さらに精製することなく次反応工程に使用した。
6−(3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(0.57g、2.52mmol)およびBu4NBr(0.16g、0.50mmol)のジオキサン(20mL)溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)(0.75mL、0.77g、5.04mmol)を添加した。褐色反応混合物を還流温度で16時間加熱し、次いで環境温度に冷却した。溶媒を真空で除去した。粗物質を酢酸エチル(50mL)で希釈した。溶液を水(3×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過後、濾液の溶媒を真空で除去した。生成物を褐色ゴム状物質(0.72g、74%)として単離し、それを次工程にさらに精製することなく直接使用した。
6−[1,4]ジアゼパン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成
A. 6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(0.15g、0.665mmol)、[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.133g、0.665mmol)およびトリエチルアミン(0.093mL、0.665mmol)の混合物をトルエン中、還流温度で18時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物(0.226g、87%)を得て、それをさらに精製することなく次反応工程に使用した。
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロブチルエチル)アミドの合成
A. シクロブタンメタノール(4.00g、46.4mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液に、ピリジン(10mL)を添加し、続いてp−トルエンスルフリルクロライド(7.20g、37.8mmol)を0℃で添加した。反応混合物を23時間、環境温度で撹拌し、次いでジエチルエーテル(350mL)で希釈し、水、1%水性HCl溶液、水および塩水で連続的に希釈した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、生成物(9.00g、80.7%)を得た。
3−シクロブチルプロピルアミンの合成
A. トリメチルホスフィンのトルエン溶液(1M、60mL、60mmol)を、0℃で、窒素下トルエン(30mL)およびテトラヒドロフラン(30mL)で希釈した。ヨードアセトニトリル(4.2mL、9.69g、58mmol)を次いで滴下し、その間激しく撹拌し、それにより無色固体が沈殿した。添加が終了した時、氷浴を除き、撹拌を環境温度で51時間続けた。混合物を濾過し、固体をトルエンで洗浄し、減圧下乾燥させた。アセトニトリル(37.5mL)からの再結晶により、化合物を無色結晶として得た(9.89g、収率:70%)。
6−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロブチルエチル)アミドの合成
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロブチルエチル)−アミド(1.2g、5.00mmol)のアセトニトリル(40mL)溶液に、ピペラジン(1.29g、15.00mmol)を添加した。反応混合物を還流温度で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、固体残渣を酢酸エチル(100mL)および水(100mL)に取りこんだ。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。合わせた酢酸エチルをNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(1.14g、78.4%収率)。
2,2−(ジメチルシクロプロピル)メチルアミンの合成
リチウムアルミニウムハイドライド(7.77g、0.194mmol)を、2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド(10.0g、88.3mmol)のTHF(200mL)溶液に、0℃で添加した。反応混合物を還流温度で5時間加熱し、次いで0℃に冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を無水Na2SO4で乾燥させ、蒸留して、表題化合物を36%収率で得た(3.2g)。b.p. 94−96℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.68-2.53, 1.13, 1.03, 1.00, 0.70-0.61, 0.38-0.34, -0.02-0.05。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸の合成
A. 6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボン酸一水和物のメタノール溶液(5.00g、31.6mmol)に、塩化チオニル(0.36mL、0.59g、4.94mmol)を添加した。反応混合物を還流して、80℃で16時間加熱した。生成物が、反応混合物を環境温度に冷却後に結晶化した。結晶を回収し、メタノールで洗浄し、母液を濃縮し、再び結晶化した。単離した生成物の総量は4.954g(100%収率)であった。
6−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−カルボン酸ペント−4−エニルアミドの合成
A. 4−ペンテン−1−オール(4.8mL、4.00g、46.4mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液に、ピリジン(10mL)を添加し、続いてp−トルエンスルフリルクロライド(7.2g、37.8mmol)を0℃で添加した。反応混合物を21時間、環境温度で撹拌した。反応混合物を次いでジエチルエーテル(350mL)で希釈し、水、1%HCl、水および塩水で連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、生成物を93%収率(8.48g)で得て、それをさらに精製することなく次反応工程に使用した。
4−メチルペンタン酸{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アミドの合成
撹拌している[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン(0.226g、0.645mmol)のテトラヒドロフラン(10.0mL)溶液に、4−メチルペンタン酸(0.500g、4.30mmol)、続いて(3−ジメチルアミノプロピル)−エチルカルボジイミド(1.0mL)を添加した。混合物を環境温度で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣を再び同量の酢酸エチルに溶解した。ヘキサンの滴下により沈殿した固体を濾取し、真空で乾燥させて、表題生成物(0.070g)を白色固体として24%収率で得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.15, 8.36, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 7.05, 4.03-3.98, 3.93-3.89, 3.69-3.62, 3.55-3.53, 3.33-3.31, 2.51, 1.63-1.61, 0.91。
4−フェニル−N−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ブチルアミド
実施例1に従って、4−フェニル酪酸を4−メチルペンタン酸の代わりに[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させることのみ変更を必要とし、表題化合物を白色粉末として得た(9%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.13, 8.36, 7.74, 7.62, 7.56, 7.36, 7.28-7.25, 7.19-7.16, 7.05, 4.03-3.98, 3.93-3.88, 3.69-3.60, 3.54-3.52, 3.33-3.31, 2.70, 2.52, 2.06。
4−(4−メトキシフェニル)−N−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ブチルアミド
実施例1に従って、4−(4−メトキシフェニル)酪酸を4−メチルペンタン酸の代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(20%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.14, 8.29, 7.67, 7.55, 7.49, 7.30, 7.01, 6.98, 6.73, 3.95-3.91, 3.86-3.81, 3.70, 3.61-3.55, 3.48-3.45, 3.26-3.24, 2.57, 2.45, 1.96。
2−ベンジルオキシ−N−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}アセトアミドの合成
撹拌している[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン(1.30g、3.7mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.5g)、続いて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(1.1g)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド(2mL)を添加した。得られる混合物を15分撹拌し、次いでベンジルオキシ酢酸(1.2mL)を添加した。2時間撹拌後、反応混合物を10%HCl、1N NaOHおよび水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、最終アミドを暗黄色油状物として得た。油状物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:MeOH=98:2)で精製して、1.64gの純粋最終化合物を、白色固体として89%収率で得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.12, 8.29, 7.72, 7.63-7.49, 7.35-7.33, 6.99, 4.65, 4.10, 4.05-3.83, 3.66-3.54, 3.33-3.29。MS(ES+)m/z 500.2(M+1)。
4−シクロヘキシル−N−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ブチルアミド
実施例2の方法に従い、4−シクロヘキシル酪酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(18%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.04, 8.32, 7.68, 7.56, 7.49, 7.30, 7.04-7.00, 3.99-3.23, 2.40, 1.89-1.83, 1.69-0.84。
2−エトキシ−N−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}−アセトアミド
実施例2の方法に従い、エトキシ酢酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を黄色固体として得た(67%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.18, 8.35, 7.75, 7.63, 7.56, 7.37, 7.04, 4.08, 4.04-3.88, 3.70-3.64, 3.60-3.58, 3.35-3.33, 1.31。MS(ES+)m/z 438.4(M+1)。
2−シクロプロピルメトキシ−N−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}アセトアミド
実施例2の方法に従い、シクロプロピルメトキシ酢酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(41%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.17, 8.32, 7.72, 7.61, 7.54, 7.35, 4.10, 4.01-3.88, 3.69-3.61, 3.57-3.55, 3.43, 3.33-3.30, 1.14-1.08, 0.61-0.57, 0.27-0.24。MS(ES+)m/z 464.5(M+1)。
2−(2−メトキシエトキシ)−N−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}アセトアミド
実施例2の方法に従い、(2−メトキシエトキシ)酢酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(72%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.53, 8.34, 7.74, 7.63, 7.56, 7.34, 7.02, 4.16, 4.04-3.89, 3.80-3.77, 3.69-3.65, 3.63-3.61, 3.59-3.56, 3.46, 3.34-3.32。MS(ES+)m/z 468.3(M+1)。
2,2,3,3−テトラメチルシクロプロパンカルボン酸{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アミド
実施例2の方法に従い、2,2,3,3−テトラメチルシクロプロパンカルボン酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(48%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.77, 8.28, 7.72, 7.60, 7.53, 7.34, 6.99, 4.01-3.85, 3.63-3.60, 3.52-3.45, 3.31-3.27, 1.78-1.74, 1.28, 1.20。MS(ES+)m/z 476.3(M+1)。
シクロプロパンカルボン酸{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アミド
実施例2の方法に従い、シクロプロパンカルボン酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(32%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.07, 8.40, 7.72, 7.61, 7.53, 7.34, 7.03, 4.02-3.82, 3.67-3.55, 3.49-3.46, 3.30-3.27, 2.09-2.01, 1.09-1.04, 0.88-0.82。MS(ES+)m/z 420.2(M+1)。
1−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アミド
実施例2の方法に従い、1−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(16%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.62, 8.18, 7.74, 7.63, 7.56, 7.34, 7.01, 4.03-3.89, 3.71-3.62, 3.60-3.58, 3.34-3.32, 1.54-1.52, 1.39-1.36. MS(ES+)m/z 487.9(M+1)。
N−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}−2−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)アセトアミド
実施例2の方法に従い、(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)酢酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(50%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.03, 8.32, 7.75, 7.63, 7.56, 7.37, 7.03, 4.13, 4.03-3.98, 3.94-3.89, 3.84, 3.71-3.63, 3.60-3.58, 3.35-3.32, 2.56-2.48。MS(ES+)m/z 506.5(M+1)。
3−メトキシ−N−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}プロピオンアミド
実施例2の方法に従い、3−メトキシプロピオン酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(11%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.44, 8.31, 7.74, 7.63, 7.55, 7.36, 7.02, 4.02-3.98, 3.94-3.89, 3.73, 3.70-3.61, 3.57-3.54, 3.43, 3.33-3.31, 2.73。MS(ES+)m/z 438.1(M+1)。
3−フェノキシ−N−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}プロピオンアミド
実施例2の方法に従い、3−フェノキシプロピオン酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(52%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.08, 8.40, 7.74, 7.61, 7.55, 7.34, 7.26-7.22, 7.05, 6.93, 6.88, 4.34, 4.01-3.96, 3.92-3.86, 3.68-3.60, 3.55-3.53, 3.29-3.27, 3.08。MS(ES+)m/z 500.3(M+1)。
3−(4−フルオロフェニル)−N−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}プロピオンアミド
実施例2の方法に従い、3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(58.5%収率). 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.33, 8.40, 7.78, 7.67, 7.60, 7.36, 7.14, 7.08, 6.85, 3.90, 3.51, 3.20, 3.02, 2.92。MS(ES+)m/z 502.7(M+1)。
2−ブトキシ−N−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アセトアミド
実施例2の方法に従い、ブトキシ酢酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(40.8%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.19, 8.35, 7.72, 7.55, 7.33, 7.03, 4.05, 3.94, 3.60, 3.31, 1.64, 1.43, 0.93。MS(ES+)m/z 465.6(M+1)。
2−メチル−1−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イルカルバモイル}プロピル塩化アンモニウム
実施例2の方法に従い、2−アミノ−3−メチル酪酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させ、次いでHClで処理するために必要に応じて変更するのみで、表題化合物のHCl塩を白色粉末として得た(48%収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 11.53, 8.50, 8.12, 7.84, 7.76, 7.68, 7.62, 7.54, 3.90, 3.36, 3.25, 2.20, 0.98。MS(ES+)m/z 451.2(M+1)。
5−[1,2]DIチオLAN−3−イル−ペンタン酸{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アミド
実施例2の方法に従い、リポ酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(収率8%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.11, 8.37, 7.72, 7.61, 7.53, 7.35, 7.04, 4.08-3.84, 3.70-3.57, 3.56-3.46, 3.33-3.30, 3.17-3.02, 2.59, 2.39, 1.84, 1.78-1.56, 1.51-1.37。13C NMR(300 MHz, CDCl3):172.52, 167.57, 157.94, 150.00, 134.42, 132.38, 129.45, 127.79, 127.29, 127.14, 126.93, 126.88, 126.82, 121.92, 116.27, 56.34, 46.47, 45.65, 45.33, 41.25, 40.26, 38.49, 37.05, 34.74, 28.85, 25.14。MS(ES+)m/z 540.1(M+1)。
2−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}アセトアミド
実施例2の方法に従い、5−(2−シクロプロピルエトキシ)酢酸をベンジルオキシ酢酸の代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(0.056g、41%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.15, 8.32, 7.73-7.7, 7.61-7.53, 7.35-7.33, 7.0, 4.07, 3.97-3.89, 3.64, 3.57-3.54, 3.32-3.29, 1.57-1.51, 0.85-0.75, 0.52-0.48, 0.09-0.07。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 168.8, 167.5, 158.3, 148.3, 134.4, 132.3, 129.3, 127.7, 127.5, 127.2, 127.1, 126.8, 126.7, 126.3, 125.4, 121.8, 120.9, 115.5, 72.2, 70.2, 46.4, 45.5, 45.1, 41.2, 34.5, 7.8, 4.2。MS(ES+)m/z 478.3(M+1)。
6−[4−(イソキサゾル−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの合成
撹拌している6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド(277mg、1mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、イソキサゾル−5−カルボニルクロライド(1.0mmol)をジクロロメタン溶液をトリエチルアミン(0.4mL)存在下、環境温度で添加した。1時間後、混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーに付した。最終生成物を固体として単離した(0.107g、収率29%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.34, 8.05, 7.83, 7.00, 6.86, 3.90-3.84, 3.51-3.45, 1.75-1.62, 1.53-1.46, 0.92。MS(ES+)m/z 373.3(M+1)。
6−[4−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾル−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例3の方法に従い、1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾル−4−カルボニルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(47%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.82, 7.54, 6.99, 3.97, 3.90-3.54, 3.51-3.44, 1.75-1.62, 1.53-1.46, 0.92。MS(ES+)m/z 454.3(M+1)。
6−[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例3の方法に従い、4−メチルピペラジン−1−カルボニルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(79%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.01, 7.83, 6.96, 3.77-3.73, 3.51-3.44, 3.42-3.38, 3.36-3.33, 2.44-2.41, 2.31, 1.75-1.62, 1.48, 0.92。MS(ES+)m/z 404.4(M+1)。
6−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例3の方法に従い、ベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(92%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.97, 7.44, 6.98, 3.99-3.62, 3.55, 1.50, 0.80-0.66, 0.48-0.42, 0.11-0.06。MS(ES+)m/z 380.2(M+1)。
6−[4−(2−エチルブチリル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例3の方法に従い、2−エチルブチリルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(71%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.07, 8.00, 7.00, 3.86-3.90, 3.76, 3.68, 3.57, 2.57, 1.70, 1.50-1.55, 0.90, 0.45, 0.10。MS(ES+)m/z 374(M+1)。
6−(4−シクロヘキサンカルボニルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例3の方法に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)−アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(58%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.06, 7.99, 6.99, 3.88, 3.79, 3.68, 3.56, 2.50, 1.67-1.84, 1.48-1.60, 1.24-1.34, 0.76, 0.47, 0.10。MS(ES+)m/z 386(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメトキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例3の方法に従い、で2−トリフルオロメトキシベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみ、表題化合物を白色固体として得た(83%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.06, 7.85, 7.53-7.32, 7.01, 4.12-3.36, 1.75-1.66, 1.54-1.48, 0.98。MS(ES+)m/z 466.2(M+1)。
6−[4−(5−クロロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例3の方法に従い、5−クロロ−2−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(80%)。m.p. 148-151℃. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.06, 7.85, 7.67, 7.54-7.50, 7.35, 7.01, 4.05-3.34, 1.73-1.46, 0.98。MS(ES+)m/z 484.3(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例3の方法に従い、2−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(92%)。m.p. 95−98℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.96, 7.74, 7.65-7.52, 7.35, 6.99, 4.08-3.22, 1.55-1.46, 0.80-0.67, 0.48-0.42, 0.10-0.07。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 162.9, 160.0, 145.4, 134.2, 132.3, 129.5, 127.2, 127.1, 126.9, 121.8, 118.2, 112.5, 46.3, 44.5, 44.4, 41.2, 39.6, 34.5, 8.6, 4.2。MS(ES+)m/z 448.2(M+1)。
6−[4−(2−クロロ−5−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例3の方法に従い、2−クロロ−5−フルオロベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(94%収率)。m.p. 194−196℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.96, 7.41-7.37, 7.11-7.03, 7.00, 4.07-3.34, 1.55-1.46, 0.79-0.68, 0.48-0.42, 0.11-0.06。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 165.7, 163.0, 160.0, 159.7, 145.5, 136.7, 131.5, 127.1, 125.3, 117.8, 115.2, 112.5, 46.0, 44.8, 44.6, 41.2, 39.6, 34.5, 8.6, 4.2。MS(ES+)m/z 432.2(M+1)。
6−[4−(3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−2−トリフルオロメチルプロピオニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例3の方法に従い、(3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−2−トリフルオロメチルプロピオニルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(35%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.02, 7.96, 6.80, 3.91-3.75, 3.58, 1.58-1.48, 0.78-0.63, 0.48-0.43, 0.11-0.04。MS(ES+)m/z 468.2(M+1)。
6−[4−(2,2−ジメチルプロピオニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例3の方法に従い、2,2−ジメチルプロピオニルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(64%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 8.01, 6.98, 3.86-3.73, 3.57, 1.57-1.48, 0.79-0.70, 0.52-0.45, 0.16-0.12。MS(ES+)m/z 360.0(M+1)。
6−[4−(5−クロロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例3の方法に従い、5−クロロ−2−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(58%収率)。m.p. 164−166℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.96, 7.69, 7.54, 7.02, 4.07-3.35, 1.52, 0.79-0.68, 0.48-0.43, 0.14-0.08。MS(ES+)m/z 482.1(M+1)。
6−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例3の方法に従い、5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(65%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.98, 7.74, 7.27-7.24, 7.09-7.06, 7.00, 4.08-3.96, 3.94-3.68, 3.55, 3.36, 1.50, 0.79-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.09。
6−[4−(2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例3の方法に従い、2,6−ジフルオロベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(44%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.07, 8.07-7.99, 7.44-7.38, 7.02-6.96, 4.0-3.99, 3.86-3.83, 3.58-3.50, 3.39-3.38, 1.52, 1.15-1.10, 0.77-0.74, 0.49-0.45, 0.11-0.08。
6−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例3の方法に従い、ピロリジン−1−カルボニルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(54%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.98, 6.99, 3.79, 3.56, 3.47-3.45, 3.40, 1.87-1.85, 1.52, 0.80-0.72, 0.48-0.46, 0.10-0.09。
6−[4−(2,5−ビス−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例3の方法に従い、2,5−ビス−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(50%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.08, 7.99, 7.92-7.9, 7.85-7.84, 7.65, 7.02, 4.13-4.08, 3.95-3.71, 3.57-3.55, 3.38-3.36, 1.57-1.44, 0.8-0.7, 0.48-0.46, 0.16-0.08。
6−[4−(2,4−ビス−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例3の方法に従い、2,4−ビス−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(29%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.08, 8.02-7.98, 7.91, 7.54, 7.03, 3.97-3.86, 3.85-3.72, 3.57, 3.36, 1.52, 0.77-0.74, 0.49-0.46, 0.12-0.09。
6−[4−(2,5−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例3の方法に従い、2,5−ジフルオロベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)−アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(53%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.08, 8.0, 7.17-7.11, 7.03, 4.02-3.92, 3.85-3.83, 3.59-3.5, 1.52, 0.74-0.69, 0.46-0.40, 0.09-0.04。
6−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミド
実施例3の方法に従い、5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(28%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.89, 7.76, 7.28-7.24, 7.10-7.08, 7.02, 4.06-4.03, 3.90-3.86, 3.82-3.72, 3.51, 3.37, 1.76-1.70, 1.30, 0.70-0.67, 0.44-0.40, 0.03-0.003。
6−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリミジン−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例3の方法に従い、2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリミジン−5−カルボニルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(35%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.77, 8.08, 7.97, 7.01, 4.06-3.68, 3.55, 3.39, 1.50, 0.76-0.71, 0.48-0.42, 0.10-0.05。
6−[4−(2−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例3の方法に従い、2−フルオロベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(20.3%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.98, 7.47-7.40, 7.26-7.21, 7.15-7.09, 6.99, 3.95-3.78, 3.58-3.5, 1.54-1.47, 0.78-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.05。
6−[4−(3−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例3の方法に従い、3−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(31%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.97, 7.65-7.59, 7.29, 7.12, 6.99, 4.05-3.99, 3.89-3.72, 3.54, 3.35, 1.50, 0.76-0.71, 0.48-0.42, 0.10-0.05。
6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミド
実施例3の方法に従い、4−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(49%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.87, 7.45-7.3, 6.99, 4.09-3.98, 3.89-3.67, 3.49, 3.33, 1.75-1.66, 1.28, 0.69-0.62, 0.43-0.37, 0.04-0.03。
6−[4−(5−クロロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミド
実施例3の方法に従い、5−クロロ−2−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(73%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.86, 7.68-7.65, 7.53-7.5, 7.35, 6.99, 4.05-3.99, 3.89-3.67, 3.52-3.46, 3.37-3.34, 1.75-1.6, 1.31-1.24, 0.71-0.62, 0.43-0.37, 0.02-0.03。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 165.9, 162.9, 159.9, 145.4, 138.8, 135.93, 135.9, 129.7, 128.6, 128.4, 121.4, 112.6, 46.3, 44.5, 44.3, 41.3, 39.2, 31.9, 29.5, 10.5, 4.4。MS(ES+)m/z 496.3(M+1)。
6−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(4−メチルペンチル)アミド
実施例3の方法に従い、5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(4−メチルペンチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(10%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.86, 7.75-7.71, 7.26-7.22, 7.08-7.04, 6.98, 4.10-3.98, 3.90-3.70, 3.46-3.40, 3.36-3.33, 1.61-1.50, 1.28-1.20, 0.85。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 166.0, 162.9, 162.6, 159.9, 145.5, 136.8, 129.7, 127.6, 127.7, 127.2, 125.1, 123.3, 121.4, 116.8, 116.5, 114.9, 114.6, 113.9, 112.5, 46.3, 44.5, 44.3, 41.3, 39.7, 36.0, 27.8, 27.4, 22.5。MS(ES+)m/z 482.4(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(4−メチルペンチル)アミド
実施例3の方法に従い、2−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(4−メチルペンチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(65.5%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.03, 7.86, 7.74-7.72, 7.62-7.54, 7.36-7.34, 6.98, 4.08-3.98, 3.92-3.65, 3.47-3.4, 3.35-3.31, 1.62-1.53, 1.28-1.21, 0.86。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.5, 162.9, 159.9, 145.3, 134.2, 132.3, 129.4, 127.0, 126.7, 126.2, 125.4, 121.7, 112.5, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2, 39.6, 35.9, 27.7, 27.4, 22.4。MS(ES+)m/z 464.5(M+1)。
6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例3の方法に従い、4−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(83.5%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.97, 7.46-7.42, 7.39-7.29, 6.97, 4.07-4.01, 3.89-3.67, 3.58-3.51, 3.36-3.32, 1.53-147, 0.76-0.69, 0.48-0.42, 0.10-0.06。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 166.7, 163.9, 162.8, 160.6, 159.9, 145.4, 129.6, 129.5, 127.0, 119.7, 119.4, 114.8, 114.7, 114.4, 114.38, 112.5, 44.4, 44.5, 44.3, 41.3, 39.6, 34.4, 8.6, 4.1。MS(ES+)m/z 466.1(M+1)。
6−[4−(2−ニトロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例3の方法に従い、2−ニトロベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(72%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.24, 8.07, 7.84, 7.76, 7.63, 7.44, 7.01, 4.12-4.26, 3.75-3.95, 3.50, 3.41, 1.65-1.76, 1.52, 0.94。MS(ES+)m/z 427(M+1)。
6−[4−(2−クロロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例3の方法に従い、2−クロロベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(94%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.85, 7.43-7.46, 7.31-7.40, 7.00, 4.04-4.10, 3.75-3.94, 3.34-3.52, 1.65-1.75, 1.52, 0.94。MS(ES+)m/z 416(M+1)。
6−[4−(2,4−ジクロロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例3の方法に従い、2,4−ジクロロベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(90%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.85, 7.47, 7.35, 7.28, 7.01, 4.02-4.09, 3.75-3.93, 3.33-3.52, 1.65-1.75, 1.52, 0.94。MS(ES+)m/z 450(M)。
酢酸2−{4−[6−(2−シクロプロピルエチルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボニル}フェニルエステル
実施例3の方法に従い、アセチルアリシクロイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(39%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.06, 8.00, 7.00, 7.47, 7.34-7.29, 7.18, 6.98, 4.00-3.72, 3.60-3.48, 2.28, 1.52, 0.76, 0.48, 0.10。MS(ES+)m/z 438(M+1)。
6−[4−(5−クロロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロブチルエチル)アミド
実施例3の方法に従い、5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロブチル−エチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(71%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.81, 7.66, 7.51, 7.34, 3.86-3.66, 3.40-3.34, 2.33, 2.03, 1.86-1.57。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 166.0, 162.8, 159.8, 145.5, 138.9, 135.9, 129.8, 128.5, 127.5, 127.3, 125.6, 125.2, 112.7, 46.4, 44.6, 44.5, 41.3, 37.6, 36.5, 33.7, 28.3, 18.6。MS(ES+)m/z 496.5(M+1)。
6−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロブチルエチル)アミド
実施例3の方法に従い、5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロブチルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(71%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.03, 7.83-7.71, 7.20, 7.06, 6.95, 4.01, 3.88-3.67, 3.40-3.28, 2.35, 1.89-1.57。13C NMR(300 MHz, CDCl3)δ 166.0, 162.8, 162.6, 159.9, 145.5, 137.0, 19.7, 127.2, 125.1, 121.5, 116.9, 116.6, 115.0, 114.7, 112.6, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 37.6, 36.5, 33.7, 28.3, 18.6。MS(ES+)m/z 480.5(M+1)。
6−[4−(5−クロロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ヘキシルアミド
実施例3の方法に従い、5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸ヘキシルアミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(55%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.86, 7.66, 7.51, 7.34, 7.00, 4.00, 3.88-3.66, 3.47-3.33, 1.62-1.53, 1.38-1.27, 0.85。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 166.0, 162.9, 159.9, 145.5, 138.9, 135.9, 129.8, 128.5, 127.5, 127.2, 125.6, 125.1, 121.5, 112.7, 46.4, 44.6, 41.3, 39.5, 31.5, 29.5, 26.6, 22.6, 14.0。MS(ES+)m/z 498.2(M+1)。
6−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例3の方法に従い、5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをイソキサゾル−5−カルボニルクロライドの代わりに使用して6−[1,4]ジアゼパン−1−イルピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(60%収率)。1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 8.07-7.85, 7.71-7.6, 7.23-7.08, 6.94-6.88, 6.34-6.31, 4.24-4.12, 3.98-3.73, 3.67-3.36, 3.29-3.25, 2.19-1.73, 1.53-1.46, 0.81-0.68, 0.48-0.4, 0.11-0.03。13C NMR(CDCl3, 75 MHz)δ 167.3, 167.2, 165.7, 163.1, 162.9, 162.3, 158.9, 158.4, 144.8, 144.6, 137.1, 129.7-129.2, 127.4, 127.2, 125.0, 121.4, 116.7, 116.6, 116.4, 116.3, 114.9, 114.8, 114.6, 114.5, 111.5, 111.3, 48.8, 48.6, 47.6, 47.5, 45.8, 45.7, 44.1, 39.6, 34.5, 26.8, 25.4, 8.6, 4.2。MS(ES+)m/z 480.1(M+1)。
6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの合成
撹拌している6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド(0.113g、0.5mmol)、1−ベンジルピペラジン(90mg、0.5mmol)、テトラブチルアンモニウムブロマイド(27mg、0.084mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(152mg、1.0mmol)の混合物を、還流下、ジオキサン(10mL)中で一晩加熱する。溶媒を蒸発した。残渣を2%メタノールの水(25mL)溶液で処理した。沈殿した固体を濾取し、真空で乾燥させて、138mg(0.376mmol)の表題化合物を75%収率で得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.98, 7.87, 7.36-7.32, 6.94, 3.76-3.74, 3.57, 3.50-3.46, 2.60-2.58, 1.74-1.68, 1.52-1.48, 0.94。MS(ES+)m/z 368.2(M+1)。
1−(2−フェニルシクロプロピル)−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ウレアの合成
[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン(123mg、0.35mmol)のDMF(20.0mL)溶液に、(2−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼン(111mg、0.7mmol)を添加した。混合物を60℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を水(120mL)に注いだ。沈殿した白色固体を濾取し、真空で乾燥させて、表題生成物(162mg)を、白色固体として90%収率で得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.01-7.97, 7.73, 7.60, 7.55, 7.32, 7.22-7.10, 7.06, 4.00-3.95, 3.87-3.86, 3.62-3.52, 3.43-3.41, 3.25-3.22, 2.85-2.82, 2.14-2.10, 0.91-0.86。MS(ES+)m/z 511.2(M+1)。
3−(3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−ウレイド)プロピオン酸エチルエステル
実施例5の方法に従い、3−イソシアナトプロピオン酸エチルエステルを(2−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(37%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.12, 7.92, 7.74, 7.62, 7.55, 7.36, 7.11, 6.65, 3.95-3.90, 3.59, 3.49-3.40, 3.28, 2.36-2.33, 1.63-1.61, 0.94-0.93。
1−ペンチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ウレア
実施例5の方法に従い、ペンチルイソシアネートを(2−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(45.5%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.60, 7.82, 7.74, 7.13, 7.63, 7.56, 7.52, 7.36, 7.08, 4.29, 4.0-4.09, 3.85-3.95, 3.50-3.70, 3.40-3.47, 3.25-3.36, 1.50-1.60, 1.22-1.36, 0.80-0.92。MS(ES+)m/z 465(M+1)。
1−ベンジル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ウレア
実施例5の方法に従い、ベンジルイソシアネートを(2−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(45.6%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 12.0, 8.28, 7.80, 7.67, 7.62, 7.32, 7.23, 7.02-7.14, 4.54, 3.85-3.91, 3.69-3.76, 3.28-3.40, 2.94-3.10。
1−(4−フルオロフェニル)−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}ウレア
実施例5の方法に従い、4−フルオロフェニルイソシアネートを(2−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(32.3%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 12.0, 8.20, 7.53, 7.64, 7.59, 7.39, 7.33, 7.16, 6.91-6.98, 3.96-4.04, 3.83-3.90, 3.52-3.65, 3.37-3.45, 3.20-3.26。MS(ES+)m/z 489(M+1)。
1−(2−フルオロフェニル)−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}ウレア
実施例5の方法に従い、2−フルオロフェニルイソシアネートを(2−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(32%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 7.90-8.30, 7.99, 7.75, 7.63, 7.57, 7.34, 7.10-7.17, 7.01-7.07, 3.94-4.01, 3.85-3.92, 3.56-3.66, 3.41-3.49, 3.24-3.29。
1−フェネチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}ウレア
実施例5の方法に従い、2−フェニルエチルイソシアネートを(2−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(19%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 7.92, 7.60, 7.64, 7.58, 7.37, 7.13-7.24, 7.09, 3.96-4.03, 3.82-3.89, 3.40-3.56, 3.22-3.34, 2.86。
1−(4−フルオロベンジル)−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}ウレア
実施例5の方法に従い、4−フルオロベンジルイソシアネートを(2−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(56%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.13, 7.78, 7.66, 7.60, 7.33, 7.21, 7.09, 6.83, 4.50, 3.91-4.00, 3.73-3.80, 3.34-3.48, 3.05-3.22。MS(ES+)m/z 503(M+1)。
1−ブチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ウレア
実施例5の方法に従い、ブチルイソシアネートを(2−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(92%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 7.84, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 7.08, 4.00-4.07, 3.88-3.94, 3.54-3.66, 3.42-3.46, 3.27-3.36, 1.51-1.57, 1.30-1.40, 0.89。MS(ES+)m/z 451(M+1)。
1−シクロペンチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ウレア
実施例5の方法に従い、シクロペンチルイソシアネートを(2−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(91%収率)。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 9.02, 7.82, 7.75, 7.65, 7.58, 7.51, 7.34, 3.91-3.98, 3.67-3.80, 3.46-3.58, 3.36-3.44, 3.11-3.35, 1.80-1.88, 1.46-1.67, 1.30-1.40。MS(ES+)m/z 451(M+1)。
1−ヘキシル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ウレア
実施例5の方法に従い、ヘキシルイソシアネートを(2−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(50%収率)。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.83, 7.76, 7.69, 7.52, 7.44, 7.39, 3.87-4.00, 3.66, 3.50, 3.25-3.43, 1.53-1.67, 1.28-1.48, 0.84-0.98。MS(ES+)m/z 479(M+1)。
1−ヘプチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ウレア
実施例5の方法に従い、ヘプチルイソシアネートを(2−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(46%収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 9.12, 7.82, 7.75, 7.65, 7.50-7.57, 7.35, 3.69-3.80, 3.45-3.60, 3.38-3.43, 3.28-3.34, 3.20-3.26, 3.06-3.17, 1.45, 1.15-1.28, 0.85。
1−(3,4−ジクロロベンジル)−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}ウレア
実施例5の方法に従い、3,4−ジクロロベンジルイソシアネートを(2−イソシアナト−シクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(44%収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 9.38, 8.30, 7.85, 7.77, 7.67, 7.59, 7.52-7.57, 7.39, 7.29, 4.38, 3.70-3.82, 3.50-3.62, 3.42-3.47, 3.34-3.38, 3.23-3.29, 3.15-3.20。MS(ES+)m/z 553(M+1)。
1−シクロヘキシル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}ウレア
実施例5の方法に従い、シクロヘキシルイソシアネートを(2−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(34%収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 9.05, 7.82, 7.74, 7.65, 7.55, 7.52, 7.35, 3.69-3.79, 3.44-3.58, 3.35-3.42, 3.20-3.26, 3.11-3.18, 1.75-1.84, 1.58-1.67, 1.47-1.55, 1.10-1.35。
2−フェノキシ−N−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アセトアミドの合成:
撹拌している[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−(2−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン(105mg、0.300mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、フェノキシアセチルクロライド(56mg、0.32mmol)を添加し、続いてトリエチルアミン(0.15mL)を0℃で添加した。混合物を環境温度で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(2×15mL)。合わせた有機層を希HCl、重炭酸ナトリウムおよび塩水溶液で連続的に洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を小量のジクロロメタンに再溶解し、カラムクロマトグラフィーで精製した。表題化合物を、白色固体として34%収率で単離した(50mg)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.28, 8.38, 7.75, 7.64, 7.56, 7.35, 7.04, 4.65, 4.01, 3.68, 3.34。
2−フェニルシクロプロパンカルボン酸(2−フェニルシクロプロパンカルボニル){6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アミドおよび2−フェニルシクロプロパンカルボン酸{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アミド
実施例6の方法に従い、2−フェニルシクロプロパンカルボニルクロライドをフェノキシアセチルクロライドの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみであり、両方の化合物は反応により得た。2−フェニルシクロプロパンカルボン酸(2−フェニルシクロプロパンカルボニル){6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アミドを、EtOAc:ヘキサン=40:60で溶出するカラムクロマトグラフィーにより単離し、白色粉末として得た(20%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.73, 7.62, 7.54, 7.34, 7.22, 7.16, 7.04, 6.84, 3.99, 3.82, 3.63, 3.28, 2.62, 2.31, 1.76, 1.38。MS(ES+)m/z 640.3(M+1)。2−フェニルシクロプロパンカルボン酸{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アミドをEtOAc:ヘキサン=50:50で溶出するカラムクロマトグラフィーにより単離し、白色粉末として得た(16%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.36, 8.39, 7.76, 7.64, 7.57, 7.34, 7.18, 7.12, 3.92, 3.52, 3.37, 3.18, 2.64, 2.30, 1.34。MS(ES+)m/z 496.3(M+1)。
ヘキサン酸{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アミド
実施例6の方法に従い、ヘキサノイルクロライドをフェノキシアセチルクロライドの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン、と反応させるために必要に応じて変更するのみで表題化合物を白色固体として得た(30%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 11.65, 8.62, 7.75, 7.65, 7.58, 7.46-7.53, 7.37, 4.08, 3.88, 3.52-3.78, 3.30-3.40, 2.63, 1.72-1.79, 1.24-1.40, 0.90。MS(ES+)m/z 449.7(M+1)。
4−フルオロ−N−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}ベンズアミド
実施例6の方法に従い、4−フルオロベンゾイルクロライドをフェノキシアセチルクロライドの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を明黄色固体として得た(62%収率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.78-7.85, 7.77, 7.66, 7.52, 7.44, 7.25-7.35, 3.10-3.80。
{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}カルバミン酸ブチルエステルの合成
撹拌している[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン(100mg、0.285mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、n−ブチルクロロホルメート(0.285mmol)をトリエチルアミン(0.313mmol)存在下、0℃で添加した。得られる混合物を環境温度で24時間撹拌し、次いで水(10mL)でクエンチした。有機相を水、飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで真空で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た(0.095g、74%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.10, 7.73, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 4.19, 3.96-4.02, 3.89-3.95, 3.61-3.66, 3.52-3.56, 3.32, 1.64-1.70, 1.38-1.46, 0.95。
{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}カルバミン酸プロピルエステル
実施例7の方法に従い、プロピルクロロホルメートをn−ブチルクロロホルメートの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(72%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.10, 7.73, 7.62, 7.55, 7.37, 7.04, 4.14, 3.96-4.02, 3.88-3.94, 3.61-3.66, 3.52-3.56, 3.32, 1.66-1.75, 0.98。MS(ES+)m/z 438(M+1)。
{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}カルバミン酸イソブチルエステル
実施例7の方法に従い、2−メチルプロピルクロロホルメートをn−ブチルクロロホルメートの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(47%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.09, 7.73, 7.65, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 3.96, 3.95-4.02, 3.88-3.94, 3.61-3.65, 3.52-3.56, 3.32, 1.94-2.04, 0.96。MS(ES+)m/z 452(M+1)。
{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}カルバミン酸エチルエステル
実施例7の方法に従い、エチルクロロホルメートをn−ブチルクロロホルメートの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を明黄色固体として得た(35%収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 10.30, 7.82-7.85, 7.76, 7.67, 7.52, 7.37, 4.15, 3.15-3.85, 1.10。MS(ES+)m/z 424(M+1)。
1−(3−シクロプロピルプロピル)−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ウレアの合成
[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン(200mg、0.57mmol)を、1,1'−カルボニルジイミダゾール(110mg、0.683mmol)の無水ジクロロメタン(15mL)中の氷冷溶液にゆっくり添加した。温度を次いで環境温度に上げ、反応混合物をさらに4時間撹拌した。3−シクロプロピルプロピルアミン(48.5mg、0.569mmol)を次いで反応混合物に添加し、それを環境温度で一晩、窒素下に撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水溶液で洗浄し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色固体として得た(23mg、8.5%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.2, 7.68-7.83, 7.72, 7.65, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 3.95-4.02, 3.83-3.95, 3.50-3.68, 3.40-3.50, 3.26-3.38, 1.60-1.72, 1.17-1.30, 0.71-0.80, 0.44-0.50, -0.06-0.013。MS(ES+)m/z 477(M+1)。
1−{6−[4−(2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}−3−(3−メチルブチル)ウレア
実施例8の方法に従い、3−メチルブチルアミンを3−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2,5−ジフルオロフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(27%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.75, 7.68, 7.32-7.43, 7.07, 6.89-7.00, 3.85-4.00, 3.25-3.75, 1.40-1.65, 0.89。MS(ES+)m/z 432.8(M+1)。
1−シクロプロピルメチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ウレア
実施例8の方法に従い、シクロプロピルメチルアミンを3−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(50%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.80-7.54, 7.37, 7.09, 4.07-3.18, 1.12-0.98, 0.52-0.46, 0.27-0.22。MS(ES+)m/z 449.9(M+1)。
1−(3,3−ジメチルブチル)−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ウレア
実施例8の方法に従い、3,3−ジメチルブチルアミンを3−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(56%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.04-7.54, 7.37, 7.09, 4.08-3.16, 1.52-1.44, 0.88。MS(ES+)m/z 479.3(M+1)。
1−(2−シクロプロピルエチル)−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ウレア
実施例8の方法に従い、2−シクロプロピルエチルアミンを3−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を黄色固体として得た(65%収率)。m.p. >300℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.73, 7.62, 7.55, 7.36, 7.07, 4.04-7.00, 3.94-3.89, 3.64-3.56, 3.47-3.45, 3.40-3.32, 1.46, 0.69-0.66, 0.47-0.38, 0.06-0.00。MS(ES+)m/z 463(M+1)。
1−(2−イソプロポキシエチル)−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ウレア
実施例8の方法に従い、2−イソプロポキシエチルアミンを3−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を黄色固体として得た(15%収率)。m.p. >300℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.69, 7.60-7.56, 7.51, 7.35, 3.98-3.92, 3.74-3.64, 3.45-3.44, 3.38-3.19, 3.09-2.97, 2.95-2.86, 2.84-2.77, 2.00-1.74, 1.77-1.74, 1.38。MS(ES+)m/z 470(M+1)。
1−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンチル)−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ウレア
実施例8の方法に従い、3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンチルアミンを3−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を黄色固体として得た(32%収率)。m.p. 218−221℃。MS(ES+)m/z 470(M+1)。
1−(2−シクロプロピルエチル)−3−{6−[4−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ウレア
実施例8の方法に従い、2−シクロプロピルエチルアミンを3−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(48%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.14, 7.58-7.54, 7.43, 7.38-7.34, 7.10-7.05, 4.01-3.94, 3.58-3.32, 1.46, 0.72-0.67, 0.45-0.39, 0.08-0.02。
1−(2−シクロプロピルエチル)−3−{6−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ウレア
実施例8の方法に従い、2−シクロプロピルエチルアミンを3−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(30%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.30, 7.76-7.71, 7.23, 7.10-7.06, 4.00-3.97, 3.91-3.87, 3.65-3.45, 3.88-3.40, 1.26-1.24, 0.74-0.68, 0.44-0.43, 0.05-0.04。
1−(2−シクロプロピルエチル)−3−{6−[4−(2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}ウレア
実施例8の方法に従い、2−シクロプロピルエチルアミンを3−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2,6−ジフルオロフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(14.1%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.16, 7.89, 7.62-7.52, 7.37, 7.26-7.21, 3.81-3.78, 3.58-3.52, 3.44-3.37, 3.32-3.28, 3.24-3.18, 1.36, 0.70-0.65, 0.42-0.37, 0.07-0.03。
1−(3−シクロプロピルプロピル)−3−{6−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ウレア
実施例8の方法に従い、[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンを[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの代わりに使用して3−シクロプロピルプロピルアミンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(15%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.32-8.31, 7.76-7.73, 7.76-7.73, 7.25-7.22, 7.13-7.06, 4.14-3.98, 3.95-3.85, 3.68-3.52, 3.40-3.32, 1.70-1.60, 1.28-1.21, 0.65-0.62, 0.40-0.36, 0.03-0.02。
1−(4−メチルペンチル)−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ウレア
実施例8の方法に従い、4−メチルペンチルアミンを3−シクロプロピルプロピルアミンの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(0.039g、29%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.7-10.2, 7.85-7.77, 7.73, 7.65-7.5, 7.35, 7.1-7.07, 4.08-3.95, 3.94-3.83, 3.64-3.52, 3.48-3.38, 3.35-3.21, 1.6-1.45, 1.25-1.12, 0.83。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.5, 156.8, 155.8, 151.7, 134.4, 132.3, 129.4, 127.2, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 121.3, 118.4, 46.4, 46.02, 45.8, 40.3, 36.1, 28.3, 27.8, 22.5。MS(ES+)m/z 479.4(M+1)。
6−[4−(2,5−ジクロロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの合成
6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド(0.255mmol)、2,5−ジクロロ安息香酸(0.31mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(0.51mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.31mmol)のDMF(2mL)溶液を環境温度で15分撹拌した。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.31mmol)を次いで添加した。混合物を環境温度で一晩撹拌し、次いでEtOAc(50mL)で希釈し、水性飽和NaHCO3(2×20mL)および塩水(2×20mL)で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(102mg、89%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.85, 7.32-7.40, 7.01, 4.01-4.08, 3.77-3.93, 3.35-3.55, 1.65-1.75, 1.52, 0.94。MS(ES+)m/z 450(M+1)。
6−[4−(5−メチル−2−トリフルオロメチルフラン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、5−メチル−2−トリフルオロメチルフラン−3−カルボン酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(53%収率)。m.p. 128−130℃。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.08, 7.99, 7.01, 6.15, 3.89-3.94), 3.77-3.82, 3.52-3.60, 2.39, 1.52, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.08-0.13。MS(ES+)m/z 452(M+1)。
6−[4−(2−クロロピリジン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、2−クロロピリジン−3−カルボン酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(44%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.50, 8.08, 7.99, 7.71, 7.37, 7.02, 4.05-4.13, 3.78-3.95, 3.34-3.60, 1.51, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.08-0.12。MS(ES+)m/z 415(M+1)。
6−[4−(2−メチル−5−トリフルオロメチルオキサゾル−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、2−メチル−5−トリフルオロメチルオキサゾル−4−カルボン酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(58%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.98, 6.99, 3.75-3.95, 3.50-3.59, 2.55, 1.51, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.06-0.12。MS(ES+)m/z 453(M+1)。
6−[4−(2,6−ジクロロピリジン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、2,6−ジクロロピリジン−3−カルボン酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(19%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.06, 7.97, 7.65, 7.37, 7.01, 3.70-4.10, 3.29-3.61, 1.52, 0.68-0.80, 0.42-0.49, 0.06-0.13。MS(ES+)m/z 449(M+1)。
6−[4−(1−ベンジル−5−トリフルオロメチル−1H−[1,2,3]トリアゾル−4−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例9の方法に従い、1−ベンジル−5−トリフルオロメチル−1H−[1,2,3]トリアゾル−4−カルボン酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(32%収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 8.03, 7.81, 7.33-7.27, 6.86, 5.92, 5.39, 3.71, 3.47, 3.05, 2.63, 2.43, 1.65, 1.48, 0.92。MS(ES+)m/z 531.2(M+1)。
6−[4−(3−ベンジル−5−トリフルオロメチル−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例9の方法に従い、3−ベンジル−5−トリフルオロメチル−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−カルボン酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(37%収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 8.04, 7.83, 7.36, 7.28, 6.99, 5.69, 3.94, 3.84, 3.70, 3.46, 1.75-1.61, 1.49, 0.91。MS(ES+)m/z 531.2(M+1)。
6−[4−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−[1,2,3]トリアゾル−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例9の方法に従い、2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−[1,2,3]トリアゾル−4−カルボン酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(15%収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 8.05, 7.83, 7.00, 4.28, 3.97-3.67, 3.51-3.45, 1.75-1.68, 1.49, 0.92。MS(ES+)m/z 455.2(M+1)。
6−[4−(5−トリフルオロメチル−3H−イミダゾル−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例9の方法に従い、5−トリフルオロメチル−3H−イミダゾル−4−カルボン酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(48%収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 8.03, 7.86, 7.70, 6.99, 3.80, 3.46, 1.75-1.62, 1.48, 0.92。MS(ES+)m/z 440.2(M+1)。
6−[4−(2−メタンスルホニルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例9の方法に従い、2−メタンスルホニル安息香酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(97%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.11, 8.03, 7.85, 7.74-7.62, 7.38, 4.32-3.33, 3.27, 1.73-1.62, 1.52-1.46, 0.94。MS(ES+)m/z 484.3(M+1)。
6−[4−(2,2−ジメチルブチリル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、2,2−ジメチル酪酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(46%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 8.01, 6.98, 3.86-3.73, 3.57, 1.68,1.52, 0.92, 0.80-0.72, 0.49-0.45, 0.14-0.08。MS(ES+)m/z 374.3(M+1)。
6−[4−(2,2−ジメチルペンタノイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、2,2−ジメチルペンタン酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(61%収率)。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.96, 6.98, 3.85-3.72, 3.56, 1.64-1.45, 1.23, 0.96, 0.82-0.62, 0.49-0.45, 0.12-0.07。MS(ES+)m/z 388.2(M+1)。
6−[4−(5−フルオロ−2−メトキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、5−フルオロ−2−メトキシ安息香酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)−アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(61%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.03, 7.96, 7.10-6.98, 6.86-6.84, 4.03-3.37, 1.51, 0.80-0.72, 0.49-0.44, 0.15-0.10。MS(ES+)m/z 428.1(M+1)。
6−[4−(2−ジメチルアミノベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、2−ジメチルアミノ安息香酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(61%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.96, 7.36-7.25, 7.05-6.94, 4.17-3.40, 2.80, 1.51, 0.80-0.73, 0.47-0.42, 0.12-0.07。
6−[4−(2−クロロ−5−ジメチルアミノベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、2−クロロ−5−ジメチルアミノ安息香酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)−アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(53%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.96, 7.39, 6.94, 6.66, 6.55, 4.14-3.32, 2.93, 1.52, 0.75-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.05。MS(ES+)m/z 457.4(M+1)。
6−[4−(2,5−ジメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、2,5−ジメチル安息香酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(56%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.96, 7.16-7.11, 7.03-6.97, 4.12-3.67, 2.23, 2.22, 1.52, 0.82-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.05。MS(ES+)m/z 408.3(M+1)。
6−[4−(2,5−ジクロロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、2,5−ジクロロ安息香酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(56%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.96, 7.38-7.30, 6.97, 4.12-3.23, 1.50, 0.80-0.67, 0.51-0.38, 0.16-0.06。MS(ES+)m/z 448.2(M+1)。
6−[4−(1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)−アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(51.8%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.07, 8.01, 7.00, 6.75, 6.40, 6.12, 4.00-3.80, 3.58, 1.52, 0.76, 0.48, 0.10。MS(ES+)m/z 383(M+1)。
6−[4−(4,4,4−トリフルオロブト−2−エノイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、4,4,4−トリフルオロブト−2−エノイック酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(19.6%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.09, 8.00, 7.00, 6.81, 3.96-3.88, 3.78, 3.57, 1.53, 0.76, 0.48, 0.10。MS(ES+)m/z 398(M+1)。
6−[4−(1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(53.4%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.07, 8.03, 7.01, 3.98-3.73, 3.58, 1.53, 1.16, 1.02, 0.76, 0.48, 0.10。MS(ES+)m/z 360(M+1)。
6−[4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチルブチリル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル酪酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(45.6%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.08, 8.03, 7.98, 7.00, 3.95-3.71, 3.56, 2.89, 1.55, 0.75, 0.48, 0.10. 13C NMR(CDCl3)δ 168.5, 162.8, 159.8, 145.8, 127.3, 112.5, 45.5, 44.5, 44.1, 41.3, 39.7, 34.5, 27.2, 8.6, 4.2。MS(ES+)m/z 484(M+1)。
6−[4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチリル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル酪酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(50.1%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.96, 6.98, 6.23, 4.05-3.52, 2.90, 2.47, 1.53-1.43, 0.76, 0.46, 0.09。MS(ES+)m/z 430(M+1)。
6−(4−シクロブタンカルボニルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、4−シクロブタンカルボン酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(45.6%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.03, 7.97, 6.97, 3.82-3.64, 3.57-3.49, 3.26, 2.43-2.27, 2.22-2.05 2.02-1.81, 1.50, 0.75, 0.46, 0.08。MS(ES+)m/z 358(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、2−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(30.9%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.03, 7.98, 7.00, 3.97-3.57, 2.20, 1.65, 1.50, 1.26, 0.75, 0.46, 0.09。MS(ES+)m/z 412(M+1)。
6−[4−(4,4,4−トリフルオロ−3−トリフルオロメチルブト−2−エノイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、4,4,4−トリフルオロ−3−トリフルオロメチルブト−2−エノイック酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(45.4%収率)。1H NMR(CDCl3)δ 8.07, 7.97, 7.10, 7.01, 3.87-3.74, 3.58-3.50, 1.54-1.47, 0.78-0.68, 0.48-0.42, 0.10-0.05。13C NMR(CDCl3)δ 162.8, 161.1, 159.8, 145.8, 135.2, 135.1, 127.3, 124.5, 112.7, 45.5, 44.4, 44.3, 40.9, 39.7, 34.5, 8.6, 4.2。MS(ES+)m/z 466(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸シクロブチルメチルアミド
実施例9の方法に従い、2−トリフルオロメチル安息香酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸シクロブチルメチルアミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(45.0%収率)。1H NMR(CDCl3)δ 8.04, 7.83, 7.72, 7.64-7.51, 7.32, 7.00, 4.10-4.01, 3.90-3.66, 3.49-3.27, 2.63-2.47, 2.11-1.67。13C NMR(CDCl3)δ 167.7, 162.9, 159.8, 145.4, 134.2, 132.4, 129.6, 127.4, 126.9, 126.8, 125.4, 121.8, 112.8, 46.4, 44.6, 41.2, 35.1, 25.7, 18.3。MS(ES+)m/z 448(M+1)。
6−{4−[2−(2−トリフルオロメチルフェニル)アセチル]ピペラジン−1−イル}ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、(2−トリフルオロメチルフェニル)酢酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)−アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(78.7%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.03, 7.97, 7.67-7.64, 7.53-7.48, 7.39-7.35, 6.96, 3.91, 3.87-3.67, 3.66-3.6, 3.58-3.51, 1.53-1.46, 0.78-0.64, 0.48-0.42, 0.10-0.06。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 168.8, 162.9, 159.9, 145.3, 133.2, 132.0, 131.5, 128.5, 128.2, 127.2, 127.0, 126.3, 126.2, 125.5, 112.3, 45.0, 44.7, 44.2, 41.2, 39.6, 37.13, 37.11, 34.4, 8.6, 4.2。MS(ES+)m/z 462.2(M+1)。
6−[4−(2−シアノベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、2−シアノ安息香酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(25.8%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.97, 7.76-7.72, 7.69-7.66, 7.58-7.55, 7.53-7.43, 6.99, 4.3-3.94, 3.88-3.85, 3.58-3.51, 1.49, 0.78-0.65, 0.48-0.37, 0.16-0.02。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 166.5, 162.8, 159.9, 145.3, 139.3, 133.3, 133.04, 129.9, 127.6, 127.03, 116.8, 112.4, 109.9, 46.4, 44.7, 44.6, 41.6, 39.6, 34.4, 8.6, 4.1。MS(ES+)m/z 405.2(M+1)。
6−[4−(4−トリフルオロメチルピリジン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例9の方法に従い、4−トリフルオロメチルピリジン−3−カルボン酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(69%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.87, 8.69, 8.05, 7.82, 7.62, 7.00, 4.10-3.69, 3.51-3.44, 3.38-3.35, 1.75-1.61, 1.52-1.45, 0.90。MS(ES+)m/z 451.3(M+1)。
6−[4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブト−2−エノイル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例9の方法に従い、4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブト−2−エノイック酸を2,5−ジクロロ安息香酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(62%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.83, 7.00, 6.55, 3.86-3.83, 3.80-3.73, 3.62-3.60, 3.48, 2.01, 1.75-1.62, 1.49, 0.92。MS(ES+)m/z 414.4(M+1)。
6−[4−(1−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例9の方法に従い、1−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(72%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.83, 6.98, 3.90-3.80, 3.48, 1.66, 1.48, 1.39-1.35, 1.18-1.14, 0.92。MS(ES+)m/z 414.2(M+1)。
6−[4−(ピリジン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、ピリジン−2−カルボン酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(70%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.60-8.58, 8.03, 7.98, 7.86-7.79, 7.73-7.71, 7.39-7.35, 6.98, 3.96-3.83, 3.54, 1.50, 0.78-0.69, 0.47-0.41, 0.08-0.05。MS(ES+)m/z 381.2(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルフラン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例9の方法に従い、2−トリフルオロメチルフラン−3−カルボン酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(71%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.96, 7.56, 7.00, 6.54, 3.9-3.7, 3.6-3.5, 1.49, 0.79-0.66, 0.47-0.41, 0.09-0.04。13C NMR(300 MHz, CDCl3)δ 161.78, 160.01, 145.60, 145.05, 138.14, 137.57, 127,15, 121.74, 120.54, 112.54, 110.88, 46.33, 44.59, 41.43, 39.67, 34.52, 8.64, 4.23。MS(ES+)m/z 438.2(M+1)。
6−[4−(5−トリフルオロメチル−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの合成
6−[4−(3−ベンジル−5−トリフルオロメチル−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド(0.4g、0.75mmol)を3滴の酢酸を含む10mLのMeOHに溶解し、0.2gの10%Pd/Cを添加した。反応混合物をH2の常圧下、環境温度で一晩静置した。濾過後、反応混合物を減圧下蒸発させ、残渣を3mLのEtOHから再結晶して、120mg(36%収率)の6−[4−(5−トリフルオロメチル−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドを白色粉末として得た。1H NMR(500 MHz, アセトン-d6)δ 8.18, 7.91, 7.32, 3.92-3.72, 3.45, 1.67, 1.52, 0.92。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの合成
6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド(0.255mmol)、2−トリフルオロメチルベンジルクロライド(0.255mmol)、および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(0.77mmol)の混合物を撹拌し、60℃で一晩加熱した。反応混合物を次いでEtOAc(100mL)で希釈し、水性飽和NaHCO3(2×20mL)および塩水(2×20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(80mg、72%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.00, 7.86, 7.82, 7.65, 7.55, 7.37, 6.95, 3.74-3.79, 3.73, 3.46-3.52, 2.62, 1.65-1.76, 1.52, 0.94。MS(ES+)m/z 436(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例11の方法に従い、6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドを6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの代わりに使用して2−トリフルオロメチルベンジルクロライドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(32%収率)。m.p. 106−108℃。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 7.97-8.04, 7.83, 7.65, 7.55, 7.37, 6.96, 3.77, 3.73, 3.56, 2.63, 1.52, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.08-0.13。MS(ES+)m/z 434(M+1)。
6−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例11の方法に従い、5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンジルクロライドを2−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(40%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.95-8.01, 7.57-7.68, 7.04, 6.95, 3.79, 3.71, 3.56, 2.64, 1.51, 0.68-0.82, 0.43-0.51, 0.06-0.13。MS(ES+)m/z 452(M+1)。
6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンジル)−ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例11の方法に従い、4−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンジルクロライドを2−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(38%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.96-8.04, 7.81, 7.36, 7.20-7.29, 6.96, 3.76, 3.68, 3.56, 2.61, 1.51, 0.68-0.84, 0.43-0.51, 0.06-0.13。MS(ES+)m/z 452(M+1)。
6−[4−(5−クロロ−2−トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例11の方法に従い、5−クロロ−2−トリフルオロメチルベンジルクロライドを2−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(48%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.96-8.05, 7.87, 7.58, 7.34, 6.97, 3.80, 3.70, 3.56, 2.64, 1.53, 1.51, 0.70-0.83, 0.43-0.51, 0.07-0.13。MS(ES+)m/z 468(M+1)。
6−[4−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例11の方法に従い、2−クロロ−4−フルオロベンジルクロライドを2−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(26%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.92-8.03, 7.38-7.50, 7.06-7.14, 6.88-7.03, 3.68-3.78, 3.62, 3.46-3.58, 2.55-2.69, 1.42-1.54, 0.68-0.80, 0.40-0.49, 0.02-0.13。MS(ES+)m/z 418(M+1)。
6−[4−(2,5−ジクロロベンジル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例11の方法に従い、2,5−ジクロロベンジルクロライドを2−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(43%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.96-8.04, 7.53, 7.16-7.33, 6.96, 3.75-3.84, 3.64, 3.56, 2.62-2.70, 1.53, 1.51, 0.70-0.83, 0.43-0.51, 0.06-0.13。MS(ES+)m/z 434(M+1)。
6−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例11の方法に従い、5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンジルクロライドを2−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(34%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.02, 7.82-7.92, 7.57-7.68, 7.00-7.09, 6.96, 3.79, 3.71, 3.50, 2.64, 1.64-1.78, 1.51, 0.94。MS(ES+)m/z 454(M+1)。
6−[4−(2,4−ジクロロベンジル)−ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例11の方法に従い、2,4−ジクロロベンジルクロライドを2−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を明黄色固体として得た(75%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.95-8.02, 7.44, 7.38, 7.23, 6.93, 3.70-3.77, 3.60-3.63, 3.54, 2.60-2.65, 1.50, 0.74, 0.45, 0.08。MS(ES+)m/z 434(M+1)。
6−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミド
実施例11の方法に従い、5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンジルクロライドを2−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を明黄色固体として得た(34%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.98, 7.88, 7.55-7.65, 7.2, 6.93, 3.68-3.85, 3.50, 2.60, 1.70, 1.25, 0.65, 0.40, 0.09。MS(ES+)m/z 466(M+1)。
6−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ペント−4−エニルアミドの合成
実施例11の方法に従い、5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジルクロライドを2−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに使用して6−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−カルボン酸ペント−4−エニルアミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(17.3%収率). 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.99, 7.92, 7.77, 7.27, 7.11, 7.00, 5.91-5.78, 5.09-4.95, 4.08-3.65, 3.47-3.27, 2.18-2.11, 1.75-1.65。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 166.1, 165.7, 162.9, 162.7, 160.2, 145.5, 138.0, 129.3, 129.6, 129.5, 116.7, 114.9, 114.8, 114.6, 112.4, 46.3, 44.4, 41.2, 38.7, 31.1, 28.9。MS(ES+)m/z 466.3(M+1)。
6−[4−(2−アミノベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの合成
6−[4−(2−ニトロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチル−ブチル)アミド(100mg、0.235mmol)を触媒としての10mg 10%Pd/Cで、環境温度で、1気圧下で24時間水素化した。混合物をセライトケーキを通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、白色固体を得た(83%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.86, 7.19-7.23, 7.10-7.13, 6.99, 4.40, 3.74-3.88, 3.50, 1.65-1.75, 1.52, 0.94。MS(ES+)m/z 397(M+1)。
{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}カルバミン酸3,3−ジメチルブチルエステルの合成
[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン(200mg、0.57mmol)の10mLのジオキサン溶液に、トリクロロメチルクロロホルメート(112.7mg、0.57mmol)を添加し、環境温度で撹拌した。30分後、3,3−ジメチルブタン−1−オール(175.5mg、1.71mmol)およびトリエチルアミン(57.6mg、0.57mmol)を添加し、温度を80℃に上げた。混合物を3時間、N2下で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解し、1N HCl(2×20mL)、飽和NaHCO3(2×20mL)および最後に塩水(2×20mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、次いでヘキサン:酢酸エチル(1:2)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を白色固体として得た(30mg、11%収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 10.38, 7.89, 7.83, 7.77, 7.67, 7.54, 7.47, 4.14, 3.10-3.90, 1.55, 0.95。
{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}カルバミン酸2−シクロプロピルエチルエステル
実施例13の方法に従い、2−シクロプロピルエタノールを3,3−ジメチルブタン−1−オールの代わりに使用して[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(8.3%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.11, 7.73, 7.65, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 4.25, 3.95-4.02, 3.88-3.94, 3.61-3.65, 3.52-3.56, 3.32, 1.58, 0.71-0.80, 0.44-0.50, 0.05-0.013。MS(ES+)m/z 464(M+1)。
6−[4−(4,4,4−トリフルオロ−2−メチルブチリル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの合成
6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドのTFA塩(100mg、0.25mmol)、4,4,4−トリフルオロ−2−メチル酪酸(47.8mg、0.31mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(77.8mg、0.51mmol)および1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物(41.4mg、0.31mmol)のDMF(2mL)中の混合物を環境温度で15分撹拌した。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(47.6mg、0.31mmol)をこの溶液に添加した。反応混合物を環境温度で一晩撹拌し、次いで酢酸エチル(50mL)で希釈し、水性飽和NaHCO3(2×20mL)および最後に塩水(2×20mL)で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、次いでヘキサン:酢酸エチル(1:2)で溶出するラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を白色薄片状固体として得た(80mg、75%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.85, 7.01, 3.60-4.00, 3.50, 3.15, 2.80, 2.21, 1.70, 1.50, 1.25, 0.95。MS(ES+)m/z 416(M+1)。
6−[4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブチリル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例14の方法に従い、4,4,4−トリフルオロ−3−メチル酪酸を4,4,4−トリフルオロ−2−メチル酪酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色薄片状固体として得た(63%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.85, 7.00, 3.69-3.98, 3.67, 3.50, 3.00, 2.71, 2.35, 1.70, 1.50, 1.20, 0.95。MS(ES+)m/z 415(M+1)。
6−[4−(4,4,4−トリフルオロブチリル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例14の方法に従い、4,4,4−トリフルオロ酪酸を4,4,4−トリフルオロ−2−メチル酪酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色薄片状固体として得た(49%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.85, 7.00, 3.91, 3.82, 3.72, 3.67, 3.50, 2.50-2.67, 1.70, 1.50, 0.95。MS(ES+)m/z 402(M+1)。
6−[4−(6−クロロピリジン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例14の方法に従い、6−クロロピリジン−2−カルボン酸を4,4,4−トリフルオロ−2−メチル酪酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色薄片状固体として得た(12%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.87, 7.82, 7.70, 7.43, 7.00, 3.80-4.00, 3.50, 1.70, 1.53, 0.95。MS(ES+)m/z 417(M+1)。
6−[4−(2−メチルシクロヘキサンカルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例14の方法に従い、2−メチルシクロヘキサンカルボン酸を4,4,4−トリフルオロ−2−メチル酪酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(60%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.08, 8.00, 7.00, 3.50-4.00, 2.70, 2.05, 1.20-1.90, 0.90, 0.75, 0.45, 0.10。MS(ES+)m/z 400(M+1,)。
6−[4−(3−メチルシクロヘキサンカルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例14の方法に従い、3−メチルシクロヘキサンカルボン酸を4,4,4−トリフルオロ−2−メチル酪酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(27%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.06, 7.99, 6.99, 3.89, 3.79, 3.65-3.72, 3.56, 2.55, 1.20-1.86, 0.99, 0.92, 0.75, 0.47, 0.10。MS(ES+)m/z 400(M+1)。
6−[4−(4−メチルシクロヘキサンカルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例14の方法に従い、4−メチルシクロヘキサンカルボン酸を4,4,4−トリフルオロ−2−メチル酪酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(43%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.09, 7.05, 3.89, 3.79, 3.64-3.70, 3.56, 2.40-2.60, 1.65-1.88, 1.50-1.62, 0.99, 0.91, 0.75, 0.48, 0.10。MS(ES+)m/z 400(M+1)。
2−{4−[6−(2−シクロプロピルエチルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−カルボニル}安息香酸メチルエステル:
実施例14の方法に従い、フタル酸モノメチルエステルを4,4,4−トリフルオロ−2−メチル酪酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を明黄色固体として得た(97%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.02-8.06, 7.96, 7.88, 7.60, 7.48, 7.30, 6.98, 3.72-4.02, 3.54, 3.33, 1.49, 0.74, 0.45, 0.08。MS(ES+)m/z 438(M+1)。
6−[4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例14の方法に従い、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸を4,4,4−トリフルオロ−2−メチル酪酸の代わりに使用して6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(55%収率)。m.p. 181−183℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.98, 7.01, 4.86, 3.92-3.81, 3.55, 1.74, 1.51, 0.81-0.68, 0.46, 0.09。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.2, 163.1, 160.0, 145.4, 127.1, 126.3, 122.5, 112.5. 76.8-75.6(q, J=117 Hz, C-19F), 44.6, 39.7, 35.3, 20.5, 8.5, 4.8。MS(ES+)m/z 416(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの合成
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミド(58mg、0.24mmol)の10mLのDMF溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(0.109g)、ピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン(86.7mg、0.33mmol)およびBu4NI(4mg、0.01mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(2×15mL)。有機抽出物を希HCl、続いてビカーボネート溶液および塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を小量のジクロロメタンに溶解し、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色固体として得た(35.5mg、32%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.24, 8.02, 7.73, 7.58, 7.34, 6.98, 4.04, 3.85, 3.52, 3.33, 3.10, 2.60-2.41, 0.95, 0.52, 0.32。MS(ES+)m/z 464.3(M+1)。
4−メチル−2−({6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボニル}アミノ)ペンタン酸メチルエステル:
実施例15の方法に従い、2−[(6−クロロピリダジン−3−カルボニル)アミノ]−4−メチルペンタン酸メチルエステルを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(36%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.16, 8.04, 7.85, 7.66-7.53, 7.28, 7.00, 4.82-4.77, 4.14-3.68, 3.58-3.51, 1.83-1.60, 1.03-0.95。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸シクロプロピルメチルアミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(31%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.16-7.88, 7.75, 7.68-7.46, 7.18, 7.00, 4.17-3.64, 3.21-3.12, 1.07-1.00, 0.61-0.44, 0.26-0.20。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸[2−(4−メトキシフェニル)エチル]アミド:
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸[2−(4−メトキシフェニル)エチル]アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(12%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.93, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 7.12, 6.92, 6.81, 4.08-3.46, 3.33, 2.87。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−フェニルプロピル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−フェニルプロピル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(15%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.93, 7.74, 7.63, 7.56, 7.39, 7.29-7.13, 6.92, 4.12-3.29, 2.68, 2.02-1.83。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]アミドを6−クロロ−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(13%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.27, 8.05, 7.74, 7.64, 7.57, 7.37, 7.25-7.20, 7.00, 6.85-6.82, 4.02-3.32。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(49%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.28, 8.05, 7.74, 7.63, 7.56, 7.35, 7.03-6.92, 6.87-6.81, 4.02-3.30。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(33%収率)。m.p. 179−181℃。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.91, 7.75, 7.61, 7.37, 7.30-6.89, 4.09-3.66, 3.38-3.32, 2.88。MS(ES+)m/z 520(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3,3−ジメチルブチル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3,3−ジメチルブチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(17%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.83-7.72, 7.64, 7.57, 7.38, 6.98, 4.09-3.66, 3.50-3.45, 3.37-3.34, 1.57-1.52, 0.96。MS(ES+)m/z 464.6(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−フェニルシクロプロピルメチル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−フェニルシクロプロピルメチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(25%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.09-8.03, 7.76, 7.64, 7.57, 7.36, 7.28-7.21, 7.17-7.12, 7.07-6.96, 4.09-3.32, 1.92-1.86, 1.47-1.38, 1.01-0.96。MS(ES+)m/z 510.4(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(28%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.89, 7.73, 7.65, 7.58, 7.38, 6.99, 4.08-3.67, 3.54-3.46, 3.39-3.31, 1.77-1.66, 1.34-1.23, 0.72-0.62, 0.45-0.36, 0.06-0.04。MS(ES+)m/z 462.2(M+1)。
4−[6−(2−シクロプロピルエチルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−カルボン酸T−ブチルエステル
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(47%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.04-7.95, 6.97, 3.62-3.54, 1.59-1.44, 1.34-1.23, 0.72-0.62, 0.45-0.36, 0.06-0.04。MS(ES+)m/z 376.3(M+1)。
6−[4−(テトラヒドロフラン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(47%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.12-7.88, 6.97, 4.64-4.60, 3.93-3.42, 2.56-2.35, 2.10-1.93, 1.52-1.38, 0.84-0.62, 0.50-0.38, 0.17-0.05。MS(ES+)m/z 374.3(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸[2−(3−フルオロフェニル)エチル]アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸[2−(3−フルオロフェニル)エチル]アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(71%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.93, 7.74, 7.64-7.56, 7.37-7.35, 7.26-7.24, 7.01-6.90, 4.10-4.03, 3.89-3.70, 3.36-3.33, 2.92。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(59.8%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.92, 7.72-7.76, 7.66-7.54, 7.38-7.34, 7.20-7.14, 7.0-6.94, 4.10-4.02, 3.92-3.84, 3.80-3.68, 3.37-3.36, 2.90。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸[2−(2−フルオロフェニル)エチル]アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸[2−(2−フルオロフェニル)エチル]アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(70.7%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.04, 7.95, 7.75-7.72, 7.63, 7.55, 7.36, 7.22-7.15, 7.05-6.97, 4.07-4.02, 3.89-3.83, 3.79-3.67, 3.35-3.32, 2.96。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸[2−(4−クロロフェニル)エチル]アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸[2−(4−クロロフェニル)エチル]アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を明黄色粉末として得た(46.5%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.10, 7.95, 7.75, 7.65, 7.58, 7.35, 7.25, 7.15, 7.00, 4.10, 3.95-3.66, 3.38, 2.90。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸[2−(3−クロロフェニル)エチル]アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸[2−(3−クロロフェニル)エチル]アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を明黄色粉末として得た(59.6%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.94, 7.75, 7.64, 7.57, 7.37, 7.26, 7.24-7.19, 7.12, 7.00, 4.10, 3.95-3.66, 3.38, 2.90。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−フェニルプロピル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−フェニルプロピル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(63.2%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 7.97, 7.80, 7.68, 7.57, 7.50, 7.30, 7.24, 7.20-7.12, 6.92, 3.98, 3.80, 3.74-3.60, 3.53, 3.28, 3.00, 1.28。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−ビフェニル−4−イル−エチル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−ビフェニル−4−イル−エチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(63.2%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.98, 7.76, 7.64, 7.60-7.52, 7.44, 7.38-7.30, 7.00, 4.06, 3.88, 3.82-3.68, 3.36, 2.98。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(63.2%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.98, 7.75, 7.64, 7.57, 7.37, 7.00, 4.06, 3.89, 3.82-3.64, 3.49, 3.36, 1.70, 1.50, 0.95。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(4−ヒドロキシブチル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(4−ヒドロキシブチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(30%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.98, 7.75, 7.63, 7.57, 7.37, 6.99, 4.06, 3.88, 3.82-3.67, 3.52, 3.36, 1.70。
(R)−6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミド
実施例15の方法に従い、(R)−6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(64.5%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.28, 8.05, 7.76, 7.64, 7.58, 7.44-7.32, 7.29, 7.00, 4.96, 4.08, 3.92-3.68, 3.61, 3.36。
(S)−6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミド
実施例15の方法に従い、(S)−6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(64.5%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.28, 8.05, 7.76, 7.64, 7.58, 7.44-7.32, 7.29, 7.00, 4.96, 4.08, 3.92-3.68, 3.61, 3.36。MS(ES+)m/z 500(M+1)。
4−({6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニル}アミノ)酪酸エチルエステル
実施例15の方法に従い、2−[(6−クロロピリダジン−3−カルボニル)アミノ]酪酸エチルエステルを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(37.8%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.96, 7.75, 7.65, 7.57, 7.37, 7.00, 4.16-4.04, 3.92-3.70, 3.56, 3.36, 2.40, 1.25。MS(ES+)m/z 494(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンチル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(39%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.18, 8.05, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 6.99, 4.05, 3.92-3.67, 3.45-3.32, 3.26, 1.76, 1.55, 0.88。MS(ES+)m/z 494(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(46.4%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.30, 8.05, 7.75, 7.65, 7.57, 7.37, 6.98, 4.06, 3.88, 3.81-3.69, 3.64, 3.40-3.32, 1.80, 1.64, 1.30。MS(ES+)m/z 466(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−エトキシエチル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−エトキシエチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(24.8%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.18, 8.07, 7.76, 7.65, 7.58, 7.38, 7.00, 4.07, 3.90, 3.83-3.65, 3.60, 3.52, 3.36, 1.20。MS(ES+)m/z 452(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(94%収率)。m.p. 123−125℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.03, 7.85, 7.62, 7.54, 7.35, 6.97, 4.06-3.99, 3.91-3.69, 3.44, 3.33, 1.62-1.55, 1.37-1.33, 0.95-0.81。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 162.9, 160.0, 145.5, 132.4, 129.5, 127.2, 127.1, 126.9-127.8, 112.5, 77.2, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 39.4, 29.3, 29.1, 22.4, 14.0。MS(ES+)m/z 450.2(M+1)、472.2(M+Na)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を褐色固体として得た(75%収率)。m.p. 236−240℃. 1H NMR(300 MHZ, CDCl3)δ 7.90, 7.83-7.79, 7.75-7.73, 7.69-7.65, 7.54-7.52, 7.30, 4.29, 3.91-3.73, 3.43-3.32, 3.20-3.11, 2.81, 2.77, 0.95。MS(ES+)m/z 480(M+1)。
6−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を褐色固体として得た(51%収率)。m.p. 186−189℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.20, 8.04, 7.75, 7.22, 7.07, 6.98, 4.06-3.98, 3.91-3.71, 3.47-3.23, 2.45, 0.96。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 166.3, 164.1, 160.1, 160.0, 130.1, 127.2, 116.9, 116.6, 115.0, 114.7, 112.4, 79.4, 46.4, 44.5, 44.3, 41.9, 41.3, 34.4, 25.7。MS(ES+)m/z 498(M+1)。
6−[4−(2−メチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−メチルシクロプロピル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(88%収率)。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 177.1, 163.5, 159.5, 144.9, 131.3, 126.4, 115.1, 49.7, 45.2, 39.5, 37.5, 37.2, 35.3, 34.6, 29.9, 28.5, 26.5, 23.4, 8.6, 4.2。MS(ES+)m/z 360(M+1)。
6−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(31%収率)。m.p. 162−164℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.87, 7.24, 7.07, 6.99, 4.08-3.99, 3.90-3.66, 3.45, 3.35, 1.65-1.55, 1.37-1.30。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 166.1, 162.9, 160.0, 145.7, 129.7, 127.2, 116.9, 116.6, 115.0, 114.7, 112.6, 77.2, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 39.4, 29.3, 29.1, 22.4, 14.0。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(4−メチルペンチル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(4−メチルペンチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(36%収率)。m.p. 43−45℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.71, 7.66-7.52, 7.34, 6.96, 4.06-3.98, 3.87-3.68, 3.63, 3.53, 3.19, 3.25, 3.09, 1.65-1.58, 1.36-1.33, 1.26-1.12, 0.85。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 166.9, 166.2, 159.0, 158.9, 149.5, 149.4, 134.4, 132.4, 129.5, 129.2, 127.2, 126.9, 126.8, 112.6, 112.5, 51.4, 48.8, 46.4, 44.7, 44.4, 41.3, 37.8, 34.8, 34.0, 29.7, 29.0, 28.7, 27.1, 26.7, 22.5, 22.3, 14.0, 13.9。MS(ES+)m/z 464.2(M+1)、486.2(M+Na)。
6−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(28.3%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.86, 7.78-7.75, 7.28-7.22, 7.12-7.08, 7.02, 4.08-4.01, 3.91-3.86, 3.82-3.68, 3.55-3.46, 3.38, 1.73-1.65, 1.56-1.48, 0.94。
6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(63.8%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.08, 7.85, 7.48-7.46, 7.41-7.32, 7.02, 4.08-4.05, 3.95-3.88, 3.80-3.68, 3.52-3.45, 3.35, 1.73-1.68, 1.51, 0.94。
6−[4−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(6−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(16.8%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.06, 7.85, 7.57-7.55, 7.39-7.36, 7.01, 4.04-3.94, 3.86-3.79, 3.49, 3.44-3.36, 1.73-1.68, 1.52, 0.94。
6−[4−(2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(42.2%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.07, 7.85, 7.44-7.38, 7.03-6.97, 4.0-3.99, 3.86-3.83, 3.52-3.48, 1.73-1.67, 1.51, 0.94。
6−[4−(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(35%収率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.07, 8.01, 7.01, 3.91-3.89, 3.81-3.65, 3.57, 1.21, 1.19, 0.79-.072, 0.49-0.46, 0.11-0.10。MS(ES+)m/z 400(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−メチルシクロプロピルメチル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−メチルシクロプロピルメチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(26%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.06, 7.96, 7.75, 7.65, 7.58, 7.38, 7.01, 4.04-4.10, 3.86-3.93, 3.69-3.83, 3.25-3.42, 1.12, 1.05, 0.71-0.80, 0.64-0.72, 0.39-0.45, 0.25-0.30。MS(ES+)m/z 448(M+1)。
4−[6−(3−メチルブチルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−カルボン酸T−ブチルエステル
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色固体として得た(83%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.03, 7.86, 6.97, 3.75, 3.56-3.63, 3.49, 1.65-1.76, 1.52, 0.94。MS(ES+)m/z 378(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロブチルエチル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロブチルエチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(47%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.02, 7.74, 7.73, 7.57, 7.35, 6.98, 4.03, 3.89-3.66, 3.40-3.31, 2.36, 2.09-2.00, 1.92-1.57。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 134.3, 132.4, 129.5, 127.2, 127.0, 126.9, 126.8, 126.7, 125.5, 121.8, 112.6, 46.4, 44.6, 44.5, 41.3, 37.6, 36.5, 33.7, 28.3, 18.6。MS(ES+)m/z 462.3(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ヘキシルアミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸ヘキシルアミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチル−フェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(35%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.02, 7.85, 7.72, 7.56, 7.34, 6.97, 4.00, 3.90-3.64, 3.48-3.28, 1.58, 1.29, 0.85。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 162.9, 160.0, 145.5, 134.3, 132.8, 129.5, 127.6, 127.2, 126.9, 125.4, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 39.4, 31.5, 29.5, 26.6, 22.6, 14.0。MS(ES+)m/z(%)464(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロブチルプロピル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロブチルプロピル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(28%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.03, 7.85, 7.73, 7.57, 7.34, 6.99, 4.05, 3.89-3.65, 3.45, 3.33, 2.27, 1.99, 1.76, 1.58-1.39。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 162.8, 159.9, 145.4, 134.2, 132.4, 129.5, 127.2, 126.9, 126.7, 112.7, 46.4, 44.6, 44.5, 41.2, 39.4, 35.7, 34.1, 28.3, 27.2, 18.4。MS(ES+)m/z 475.9(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ヘプチルアミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸ヘプチルアミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチル−フェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(41%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.05, 7.85, 7.72, 7.58, 7.34, 6.98, 4.03, 3.94-3.64, 3.47-3.28, 1.58, 1.32-1.25, 0.84。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 162.9, 160.0, 145.5, 134.3, 132.4, 129.5, 126.9, 126.3, 125.4, 121.8, 112.6, 46.4, 44.5, 41.3, 39.4, 31.7, 29.6, 29.0, 26.9, 22.6, 14.1。MS(ES+)m/z 478.2(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(4−シクロプロピルブチル)アミド
実施例15の方法に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(4−シクロプロピルブチル)アミドを6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロブチルpopyl)アミドの代わりに使用してピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチル−フェニル)メタノンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(21%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.03, 7.86, 7.72, 7.58, 7.34, 6.98, 4.05, 3.89-3.62, 3.48-3.31, 1.64-1.41, 1.20, 0.60, 0.39-0.30, -0.04。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 162.9, 160.0, 145.4, 134.3, 132.4, 129.5, 127.2, 126.9, 126.7, 125.4, 121.8, 112.6, 46.4, 44.6, 44.4, 41.2, 39.5, 34.4, 29.4, 27.0, 10.7, 4.4。MS(ES+)m/z 476.1(M+1)。
4−メチル−2−({6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニル}アミノ)ペンタン酸の合成
水酸化リチウムモノハイドライド(25mg、0.595mmol)を、4−メチル−2−({6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニル}−アミノ)ペンタン酸メチルエステル(130mg、0.256mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)および水(1.5mL)の溶液に添加し、反応混合物を環境温度で3時間撹拌し、THFを蒸発により除去し、残渣を5%クエン酸でpH約6に調節し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して4−メチル−2−({6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニル}アミノ)ペンタン酸(94mg、74%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.17, 8.02, 7.78, 7.66-7.53, 7.38, 6.99, 6.72, 4.88-4.73, 4.25-3.60, 3.44-3.21, 1.79-1.06, 1.33-1.19, 1.03, 0.99。
6−{4−[1−(2−トリフルオロメチルフェニル)エチル]ピペラジン−1−イル}−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドヒドロクロライドの合成
チタンイソプロポキシド(0.6mL、2.0mmol)を、6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸2−(シクロプロピルエチル)アミド(282mg、1.02mmol)および2−(トリフルオロメチル)アセトフェノン(0.23mL、1.53mmol)のTHF(3mL)に添加した。得られる混合物を環境温度で4時間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(130mg、1.96mmol)を添加し、撹拌をさらに13時間続けた。水性水酸化ナトリウム(2.0mL、1.0M)を添加した。5分、環境温度で撹拌後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、次いで水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、6−{4−[1−(2−トリフルオロメチルフェニル)エチル]ピペラジン−1−イル}−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(126mg)を得た。この生成物をCH2Cl2(2mL)およびに溶解し、HClのエーテル溶液(7M、0.2mL、1.4mmol)を次いで添加した。この混合物を環境温度で2時間静置した。白色沈殿を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(104mg、21%収率)。m.p. 158−163℃。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 12.10, 8.81, 8.67, 7.90-7.81, 7.64, 7.40, 4.70-2.85, 1.69, 1.38, 0.72-0.58, 0.40-0.32, 0.023-0.02。MS(ES+)m/z 374.3(M+1−HCl)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−オキソ−2−フェニルエチル)アミドの合成
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミド(0.517g、1.03mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズイオドキソール−3(1H)−オン(0.53g)を、冷水浴中、撹拌しながら一度に添加した。冷水浴中で15分、次いで環境温度で2時間撹拌後、反応混合物をジエチルエーテル(20mL)で希釈した。混合物をチオ硫酸ナトリウム(1.176g、7.44mmol)の飽和水性重炭酸ナトリウム(29mL)溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した(100mL)。有機層を飽和水性NaHCO3(2×15mL)および水(2×15mL)で洗浄した。合わせた水性洗液を次いで酢酸エチルで抽出した(2×80mL)。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を次いで真空で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、それをヘキサン:酢酸エチル(1:1)、ヘキサン:酢酸エチル(1:2)および純粋酢酸エチルで連続的に溶出した。生成物を白色粉末として得た(0.261g、51%収率)。m.p. 196−198℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.72, 7.97-8.06, 7.74, 7.47-7.66, 7.36, 6.99, 4.96, 4.02-4.11, 3.70-3.92, 3.27-3.42。13C NMR(CDCl3)δ 193.4, 167.7, 163.4, 160.0, 145.1, 134.6, 134.2, 134.0, 132.4, 129.6, 128.9, 128.0, 127.2, 126.9, 126.8, 112.3, 46.4, 44.7, 44.4, 41.3。MS(ES+)m/z 498(M+1)。
酢酸1−フェニル−2−({6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニル}アミノ)エチルエステルの合成
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミド(50mg、0.1mmol)のクロロホルム(2mL)溶液に、酢酸無水物(0.25mL)、トリエチルアミン(0.25mL)および4−ジメチルアミノピリジン(18mg)を添加した。環境温度で6時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒除去後に得た粗生成物をヘキサン:酢酸エチル=1:1および1:2で連続的に溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末を得た(49.6mg、91.5%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.10, 8.04, 7.75, 7.65, 7.57, 7.40-7.28, 7.00, 5.92, 4.07, 3.98, 3.90, 3.82-3.68, 3.36, 2.10. MS(ES+)m/z 508(M+1)。
酢酸1,1−ジメチル−3−({6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボニル}アミノ)プロピルエステル
実施例19の方法に従い、6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミドを6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミドの代わりに使用して酢酸無水物と反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(80%収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.05, 8.01, 7.75, 7.65, 7.57, 7.37, 6.99, 4.06, 3.88, 3.81-3.67, 3.58, 3.36, 2.06, 2.01, 1.52。MS(ES+)m/z 508(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−メトキシ−3,3−ジメチルブチル)アミドの合成
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチル)アミド(81.6mg、0.17mmol)のTHF(1.0mL)溶液に、水素化ナトリウム(5.0mg、0.19mmol)、続いてメチルアイオダイド(15mL、0.26mmol)を添加した。反応混合物を環境温度で16時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。ガム状物質をジクロロメタン(5mL)で希釈し、水(2×2mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、固体を濾取した。溶媒を濃縮乾固後、粗物質を酢酸エチル:ヘキサン(1:1)および酢酸エチルで連続的に溶出するカラムクロマトグラフィーに付し、25.3mg(30%)の生成物を固体として得た。m.p. 65−68℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.73-7.69, 7.62, 7.53, 7.33, 6.98-6.93, 4.18-3.59, 3.48, 3.41, 3.37-3.26, 3.18, 3.03-2.98, 1.76, 0.98, 0.75。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 166.4, 158.9, 149.8, 149.3, 134.3, 132.4, 129.5, 129.4, 129.3, 129.1, 127.2, 126.9-126.7, 112.7, 88.1, 61.7, 61.4, 52.7, 52.0, 46.4, 44.7, 44.6, 44.5, 44.4, 41.3, 41.2, 40.5, 35.8, 35.3, 35.0, 26.0, 25.9, 25.7。MS(ES+)m/z 508(M+1)。
6−[3,5−ジメチル−4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成
6−(3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(0.40g、1.33mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.34g、0.46mL、2.66mmol)、続いて2−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド(0.31g、0.22mL、1.46mmol)を環境温度で添加した。反応溶液を16時間撹拌し、冷水(10mL)に注いだ。有機層をジクロロメタン(50mL)で抽出し、NaHCO3の飽和溶液(2×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過後、濾液を真空で濃縮した。粗物質を酢酸エチル(100%)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、0.18gの無色固体を得た(28%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.03-7.91, 7.70, 7.63-7.49, 7.32, 6.99-6.95, 5.00, 4.39-4.22, 3.64, 3.55-3.47, 3.39-3.17, 1.51-1.38, 1.24-1.14, 0.76-0.67, 0.42, 0.05。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 168.0, 163.0, 160.9, 144.9, 132.3, 131.9, 129.4, 129.3, 127.2, 127.0, 126.8, 111.5, 50.4, 49.1, 48.7, 48.5, 48.2, 45.5, 45.3, 39.6, 34.6, 20.2, 19.5, 8.6, 4.2。
6−[2,5−ジメチル−4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミドの合成
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミド(304mg、1.00mmol)の2−プロパノール(12mL)中の混合物に、2,5−ジメチルピペラジン(1.37g、12.0mmol)を添加した。反応混合物を2日間還流した。さらに0.25gの2,5−ジメチルピペラジンおよび1.0mLのトリエチルアミンを反応混合物に添加し、加熱をさらに24時間続けた。反応混合物環境温度に冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。粗物質のジクロロメタン溶液(20mL)に、2−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド(0.63g、3.00mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を添加し、反応混合物を環境温度で16時間撹拌した。有機層をジクロロメタン(50mL)で希釈し、次いで10%HClで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過後、濾液を真空で濃縮した。粗物質を酢酸エチル(100%)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、300mg(31%収率)の生成物を無色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.74-7.43, 7.36-7.24, 5.17-5.04, 4.91-4.79, 4.52, 4.52, 3.68-3.57, 3.54-3.44, 3.39-3.11, 2.93, 2.85-2.71, 1.36-1.31, 1.27-1.15, 1.23-1.05。
2−{4−[6−(2−シクロプロピルエチルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−カルボニル}安息香酸の合成
水酸化リチウム一水和物(0.066g、1.57mmol)を、2−{4−[6−(2−シクロプロピルエチルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−カルボニル}安息香酸メチルエステル(0.230g)のテトラヒドロフラン(10mL)および水(5mL)の溶液に環境温度で添加し、一晩撹拌した。THFを真空で除去し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、5%HCl溶液の添加で中和し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶して、0.107gの表題化合物を得た(42%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.67, 9.07-7.87, 7.54, 7.41, 7.26-7.24, 6.95, 4.12-3.27, 1.55-1.40, 0.77-0.64, 0.50-0.34, 0.13-0.01;13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 170.7, 168.2, 163.2, 159.9, 145.0, 137.7, 133.1, 131.2, 129.2, 127.9, 127.2, 126.6, 112.6, 46.2, 44.1, 41.4, 39.7, 34.4, 8.6, 4.2;MS(ES+)m/z 424.2(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸2,2−(ジメチルシクロプロピルメチル)アミドの合成
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(1.00mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.8mL、4.60mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.203g、1.50mmol)および1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(0.384mg、2.00mmol)を添加した。得られる混合物を15分撹拌し、次いで2,2−(ジメチルシクロプロピル)メチルアミン(0.149mg、1.5mmol)を添加した。撹拌をさらに24時間続けた。反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)および酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶による精製により、表題化合物を得た(0.089g、19%)。m.p. 132−134℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.06-8.02, 1.90-7.80, 7.75, 7.64-7.52, 7.34, 6.98, 4.05-3.33, 1.11, 1.04, 0.89-0.79, 0.50-0.46, 0.16-0.13;13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 162.7, 159.9, 145.4, 134.2, 132.3, 129.5, 127.2, 126.8, 125.4, 121.8, 112.5, 46.3, 44.6, 44.4, 40.5, 27.1, 23.5, 19.9, 18.7, 15.9;MS(ES+)m/z 462(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−チオフェン−2−イル−エチル)アミド
実施例24の方法に従い、2−チオフェン−2−イル−エチルアミンを2,2−(ジメチルシクロプロピル)メチルアミンの代わりに使用して6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸と反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(40%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.01, 7.73, 7.58, 7.34, 7.12, 6.98, 6.90, 6.84, 4.03, 3.89-3.55, 3.33, 3.12。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 163.1, 160.0, 145.2, 141.1, 134.2, 132.4, 129.5, 127.2, 127.0, 126.9, 125.3, 123.9, 121.8, 112.5, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 40.9, 30.9。MS(ES+)m/z 490.0(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(6−クロロピリダジン−3−イル)アミド
実施例24の方法に従い、3−アミノ−6−クロロピリダジンを2,2−(ジメチルシクロプロピル)メチルアミンの代わりに使用して6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸と反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(8%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.75, 8.62, 8.06, 7.75-7.50, 7.36, 7.03, 4.12-3.76, 3.36。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.7, 162.2, 160.1, 154.0, 152.3, 143.8, 134.1, 132.4, 129.7, 129.6, 127.3, 127.2, 126.94, 126.88, 126.7, 120.7, 112.2, 46.3, 44.6, 44.3, 41.3。MS(ES+)m/z 492.1(M + 1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−オキソエチル)アミドの合成
Dess-Martinペルヨージナン(0.55g、1.3mmol)を、6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミド(0.50g、1.07mmol)の溶液に添加し、得られる反応混合物を環境温度で2時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、10%Na2S2O3溶液、飽和NaHCO3および塩水で連続的に洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーおよび酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により精製し、表題化合物を87%収率で得た(0.43g)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.45-8.41, 8.02, 7.72, 7.63-7.51, 7.34, 7.00, 4.48, 4.47-3.28, 2.00-1.94, 1.18-1.11, 1.10-0.82。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 204.4, 167.6, 163.1, 159.8, 144.9, 134.2, 132.3, 129.5, 129.0, 127.5, 127.2, 126.9, 121.8, 118.1, 112.4, 49.5, 46.3, 44.6, 44.4, 41.2, 18.7, 11.4。MS(ES+)m/z 462.0(M+1)。
6−[4−(2−スルファモイルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの合成
6−[4−(2−メタンスルホニルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド(0.078g、0.17mmol)の氷冷した5mLのTHF溶液に、メチルマグネシウムクロライド(0.071mL、0.212mmol)を添加した。得られる混合物を15分、0℃で、次いで30分、環境温度で撹拌した。反応混合物を再び0℃に冷却し、次いでトリブチルボラン(0.255mL、0.255mmol)を添加した。混合物を環境温度で30分撹拌し、次いで還流温度に18時間加熱した。混合物を0℃に冷却後、酢酸ナトリウム、水およびヒドロキシルアミン−o−スルホン酸(0.067g)を添加した。混合物を3時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を20%メタノールの酢酸エチル溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た(0.033g、42%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.58, 7.98, 7.81, 7.75-7.68, 7.64-7.58, 7.43, 7.19, 4.03-3.88, 3.78-3.59, 3.21-3.20, 3.152-3.147, 1.65-1.50, 1.46-1.35, 0.85。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 170.1, 165.5, 161.7, 146.3, 139.1, 137.3, 135.5, 131.3, 130.9, 128.8, 127.9, 114.4, 45.6, 45.2, 44.96, 42.6, 39.5, 38.8, 27.1, 22.9。MS(ES+)m/z 460.1(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミドの合成
2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(0.105g、0.60mmol)を、冷却した(0℃)6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(0.190g、0.50mmol)およびメチルモルホリン(0.07mL、0.63mmol)のTHF(10mL)溶液に添加した。反応混合物を0℃で15分、次いで環境温度で1時間撹拌した。4−クロロアニリン(0.0765g、0.60mmol)を次いで添加した。環境温度で20時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーおよび酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶による精製により、表題化合物を67%収率で得た(0.164g)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.79, 8.08, 7.82-7.55, 7.36-7.28, 7.02, 4.10-4.00, 3.93-3.68, 3.35。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 160.7, 160.0, 144.8, 136.2, 134.2, 132.4, 129.5, 129.2, 129.1, 127.2, 126.9, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 120.7, 112.6, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2。MS(ES+)m/z 490.1(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(5−クロロピリジン−2−イル)アミド
実施例27の方法に従い、2−アミノ−5−クロロピリジンを4−クロロアニリンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(36%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.32, 8.32, 8.27, 8.08, 7.83-7.47, 7.36, 7.02, 4.11-4.03, 3.92-3.71, 3.36。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 161.4, 160.0, 149.4, 146.9, 144.4, 137.8, 134.1, 132.4, 129.5, 127.2, 126.9, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 114.5, 112.2, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2。MS(ES+)m/z 491.0(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2,2−ジフルオロ−2−ピリジン−2−イルエチル)アミド
実施例27の方法に従い、2,2−ジフルオロ−2−ピリジン−2−イルエチルアミンを4−クロロアニリンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(49%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.65, 8.27, 8.01, 7.81-7.46, 7.38-7.32, 6.96, 4.43-4.31, 4.12-3.64, 3.32。13C NMR(75MHz, CDCl3)δ 167.6, 163.3, 159.9, 153.4, 153.1, 149.4, 144.8, 137.2, 134.2, 132.3, 129.5, 127.4, 127.2, 126.9, 126.8, 126.7, 126.3, 125.4, 125.2, 121.95, 121.81, 120.6, 120.5, 118.7, 115.5, 112.4, 46.3, 44.5, 44.4, 43.4, 43.0, 42.6, 41.2;MS(ES+)m/z 521.2(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエチル)アミド
実施例27の方法に従い、2,2−ジフルオロ−2−フェニルエチルアミンを4−クロロアニリンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(53%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.17, 8.00, 7.71, 7.64-7.50, 7.41-7.27, 6.97, 4.17-4.01, 3.89-3.66, 3.33。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 163.2, 159.9, 144.6, 134.6, 134.1, 132.3, 130.3, 129.5, 128.5, 127.3, 127.2, 126.8, 125.3, 121.8, 120.3, 117.1, 112.4, 46.3, 45.3, 44.5, 44.3;MS(ES+)m/z 520.2(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸[2−(3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミド
実施例27の方法に従い、2−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)エタノールを4−クロロアニリンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(34%)。m.p. 117−119℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.25, 8.98, 7.72, 7.64-7.52, 7.35-7.23, 7.14-7.10, 6.97-6.78, 4.93, 4.05-3.31, 3.31。13C NMR(75MHz, CDCl3)δ 167.6, 164.5, 164.3, 161.3, 159.9, 144.8, 144.6, 144.5, 134.1, 132.3, 130.0, 129.9, 129.5, 127.5, 127.2, 127.1, 126.9, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 121.4, 114.7, 114.4, 113.0, 112.7, 112.4, 73.1, 47.5, 47.0, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2;MS(ES+)m/z 518.3(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ピリジン−2−イルアミドの合成
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(0.400g、1.052mmol)の溶液に、DMF(0.03mL)および塩化チオニル(0.5mL)を添加した。反応混合物を70℃で17.5時間還流した。混合物を蒸発させ、残渣を一晩乾燥させた。次工程反応のための酸クロライド貯蔵溶液として、乾燥した残渣をジクロロメタン(8mL)に溶解した。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ピリダジン−3−イルアミド
実施例28の方法に従い、ピリダジン−3−イルアミンを2−アミノピリジンの代わりに使用して6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニルクロライドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(17.3%収率)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.81, 9.05, 8.70, 8.13, 7.87-7.57, 7.39, 6.95, 4.16-3.80, 3.40。13C NMR(300 MHz, CDCl3)δ 167.7, 162.3, 160.1, 148.6, 144.1, 132.4, 129.6, 128.1, 127.2, 126.9, 118.3, 112.1, 43.4, 44.6, 44.3, 41.3。MS(ES+)m/z 458.3(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−ピリジン−2−イルエチル)アミド
実施例28の方法に従い、2−ピリジン−2−イルエチルアミンを2−アミノピリジンの代わりに使用して6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニルクロライドと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(30%)。m.p. 151−154℃。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 9.07, 8.78, 8.43, 7.99-7.61, 7.52, 7.34, 3.79-3.60, 3.35-3.14。MS(ES+)m/z 485.3(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル−メチル)アミドの合成
A. 6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(0.300g、0.789mmol)のジクロロメタン(12mL)およびTHF(6mL)中の溶液を0℃に冷却した。N−メチルモルホリン(0.806g、0.789mmol)を入れ、続いてイソブチルクロロホルメート(0.109g、0.789mmol)を滴下した。0℃で20分および環境温度で1.5時間撹拌後、混合物を蒸発した。残渣をジクロロメタン(60mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。水(5mL)を本溶液に撹拌しながら添加した。混合物を直ぐに100mL分液漏斗に移した。水から直ぐに分離させた後、有機層を10℃で蒸発させた。乾燥残渣を次いで乾燥ジクロロメタン(15mL)に溶解した、次工程反応に使用した。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(ピリジン−2−イル−メチル)アミドの合成
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(0.099g、0.25mmol)、ピリジン−2−イル−メチルアミン(0.7mL)およびナトリウムシアニド(0.245g、0.5mmol)の混合物を環境温度で一晩撹拌し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を48%収率で得た(0.057g)。m.p.179−181℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.81, 8.59, 8.12, 7.78-7.50, 7.37, 7.21-7.13, 6.93, 4.83, 4.17-3.66, 3.37。13C NMR(75MHz, CDCl3)δ 167.6, 163.3, 160.0, 156.5, 149.0, 145.3, 137.0, 134.2, 132.4, 129.5, 127.2, 122.5, 121.9, 112.3, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3。MS(ES+)m/z 471(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル−エチル)アミド
実施例30の方法に従い、2−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イルエチルアミンをピリジン−2−イルメチルアミンと反応させるために必要に応じて変更するのみで、表題化合物を白色粉末として得た(99%)。m.p. 162−164℃。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.02, 7.89, 7.72, 7.64-7.51, 7.34, 6.97, 6.72-6.63, 5.89, 4.10-3.63, 3.34-3.31, 2.81。13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 163, 159.9, 147.7, 146.1, 145.2, 134.2, 132.4, 132.3, 129.5, 127.2, 127.1, 126.9, 126.8, 126.7, 121.6, 112.4, 109.0, 108.4, 100.8, 46.3, 44.5, 44.4, 41.2, 40.8, 35.5。MS(ES+)m/z 528.2(M+1)。
6−[4−(2−トリフルオロメチルチオベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成
A. 4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.58g、10.0mmol)およびLawesson試薬(2.12g、5.2mmol)のトルエン中の混合物を還流温度で4時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、4−(2−トリフルオロメチルチオベンゾイル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.87g、76%)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.64, 7.54, 7.42, 7.21, 4.53-4.45, 4.27-4.19, 3.71-3.25, 1.42。
下記化合物を上記の合成法により合成する:
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−フェノキシエチル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]アミド;
1−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ウレア;
1−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}ウレア;
3−シクロペンチル−N−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}プロピオンアミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸フェネチルアミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(4−カルバモイルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−カルバモイルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸m−トリルアミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸p−トリルアミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸o−トリルアミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−プロピルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(4−プロピルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(4−イソプロピルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−イソプロピルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−クロロ−フェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シアノ−3−フルオロフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2,4−ジメチルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2,5−ジメチルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2,6−ジメチルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2,3−ジメチルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3,5−ジメチルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(4−エチル−フェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−エチル−フェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−フルオロ−2−メチルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−フルオロ−4−メチルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(4−フルオロ−2−メチルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−フルオロ−5−メチルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−フルオロ−フェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−フルオロ−フェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2,4−ジフルオロフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2,5−ジフルオロフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3,4−ジフルオロフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2,3−ジフルオロフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2,6−ジフルオロフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(7H−プリン−6−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ピラジン−2−イルアミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸インダン−1−イルアミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(1H−テトラゾル−5−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチル−イソキサゾル−5−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(5−メチル−イソキサゾル−3−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(1H−ピラゾル−3−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(5−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ピラジン−2−イルアミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(4−メチル−ピリミジン−2−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−オキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−オキソ−1,3−ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−エン−4−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾル−3−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸[1,3,4]チアジアゾル−2−イルアミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸チアゾル−2−イルアミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ピリジン−2−イルアミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ピリジン−3−イルアミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ピリジン−4−イルアミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(6−オキソ−1,6−ジヒドロ[1,3,5]トリアジン−2−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シアノ−フェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−シアノ−フェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(5−シアノ−ピリジン−2−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(1H−インドル−6−イル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(1H−インドル−4−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(1H−インダゾル−5−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(4−メチル−チアゾル−2−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(5−メチル−チアゾル−2−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(1H−ベンゾイミダゾル−2−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(6−メチルピリダジン−3−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(6−メトキシピリダジン−3−イル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−クロロ−2−メチルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−クロロ−3−メチルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2,5−ジクロロフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−クロロ−5−メチルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−クロロ−6−メチルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(4−クロロ−3−メチルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−クロロ−4−メチルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−クロロ−4−メチルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−クロロ−5−フルオロフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2−フルオロフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2,5−ジフルオロフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2,6−ジクロロフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−トリフルオロメチルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(4−トリフルオロメチルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2,5−ジメトキシフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−クロロ−4−メトキシフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−メトキシフェニル)アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
4−({6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニル}アミノ)−安息香酸メチルエステル;
4−({6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニル}アミノ)−安息香酸;
2−({6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニル}アミノ)−安息香酸メチルエステル;
2−({6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボニル}アミノ)−安息香酸;
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3,4−ジクロロフェニル)アミド;
1−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}ウレア。
マウス肝臓ミクロソームを使用した試験化合物のステアロイル−COAデサチュラーゼ阻害活性の測定
SCD阻害剤としての本発明の化合物の同定は、SCD酵素およびBrownlie et al、PCT公開特許出願、WO01/62954に記載のミクロソームアッセイ法を使用して、容易に達成できた。
軽いハロタン(鉱油中15%)麻酔した高炭水化物、低脂肪餌で飼育した雄ICRマウスを、高酵素活性の期間に放血により殺す。肝臓を冷0.9%NaCl溶液で直ぐに濯ぎ、秤量し、鋏で細かく切る。全方法を、特記しない限り4℃で行う。肝臓を0.25M スクロース、62mM リン酸カリウム緩衝液(pH7.0)、0.15M KCI、1.5mM N−アセチルシステイン(acetyleysteine)、5mM MgCl2、および0.1mM EDTAを含む溶液(1:3w/v)中、Potter-Elvehjem組織ホモジェナイザーの4ストロークを使用してホモジェナイズする。ホモジェネートを10,400×gで20分遠心分離して、ミトコンドリアおよび細胞残骸を除去する。上清を3層のチーズクロスを通して濾過し、105,000×gで60分遠心する。ミクロソームペレットを同じホモジェネーション溶液に小さいガラス/テフロンホモジェナイザーを用いて穏やかに再懸濁し、−70℃で貯蔵する。ミトコンドリア汚染の非存在を酵素アッセイにより評価する。タンパク質濃度をウシ血清アルブミンを標準として使用して測定する。
反応を、42mM NaF、0.33mM ナイアシンアミド、1.6mM ATP、1.0mM NADH、0.1mM コゼンザイムAおよび10μM濃度の試験化合物を含む1.5mlのホモジェネーション溶液中に、33.3μMの最終濃度で0.20μCiの基質脂肪酸(1−14Cパルミチン酸)を含む予めインキュベートした試験管への2mgのミクロソームタンパク質の添加により開始させる。試験管を激しくボルテックス処理し、振盪水浴(37℃)中での15分のインキュベーション後、反応を停止し、脂肪酸を分析する。
代表的な本発明の化合物は、このアッセイで試験したときSCD阻害剤としての活性を示す。本活性を、所望の濃度の試験化合物で残っているSCD酵素活性%の観点で定義した。
Claims (4)
- 式(Ia):
xおよびyは、各々独立して1または2であり;
Wは−C(O)N(R1)−;−C(O)N[C(O)R1a]−、−N(R1)C(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−OC(O)N(R1)−、−S(O)pN(R1)−(ここで、pは1または2である)、−OS(O)2N(R1)−、−N(R1)C(O)O−、−N(R1)C(=NR1a)N(R1)−、−N(R1)C(=S)N(R1)−、−N(R1)C(=NR1a)−、または−C(=NR1a)N(R1)−であり;
Vは−C(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(O)N(R1)−、−S(O)t−(ここで、tは0、1または2である)、−S(O)pN(R1)−(ここで、pは1または2である)、−C(R10)H−、または−C(=NR1a)−であり;ただし、Vが−C(O)−、−C(S)−または−C(R10)H−であるとき、Wは−C(O)N(R1)−、−C(O)N[C(O)R1a]−、−N(R1)C(O)N(R1)−または−N(R1)C(O)−ではなく;
各R1は、水素;ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群から選択される1個以上の置換基で所望により置換されているC1−C6アルキル;ならびにメトキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される1個以上の置換基で所望により置換されているC2−C6アルキルから成る群から独立して選択され;
R1aは、水素、−OR1、シアノ、C1−C6アルキルおよびシクロアルキルアルキルから成る群から選択され;
R2は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C1−C12アルコキシ、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C12アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、およびC3−C12ヘテロアリールアルキルが、から成る群から選択されるか;
またはR2は、2〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく;
R3は、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C2−C12ヒドロキシアルケニル、C1−C12アルコキシ、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7−C12アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールおよびC3−C12ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか;
またはR3は、2〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、そして数個のまたは全ての環が互いに縮合していてもよく;
R4およびR5は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−N(R12)2から選択され;
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択されるか;
またはR6およびR6aが一緒になって、またはR7およびR7aが一緒になって、またはR8およびR8aが一緒になって、またはR9およびR9aが一緒になって、オキソ基である。ただし、Vが−C(O)−であるとき、R7およびR7aが一緒になってまたはR8およびR8aが一緒になってオキソ基を形成せず、残りのR6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択されるか;
またはR6、R6a、R7、およびR7aの1個がR8、R8a、R9およびR9aの1個と一緒になってアルキレン架橋を形成し、残りのR6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aは、各々独立して水素またはC1−C3アルキルから選択され;
R10は水素またはC1−C3アルキルであり;そして
各R12、独立して水素またはC1−C6アルキルから選択される。
ここで、C1−C3アルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルキル、C1−C12アルキル、C2−C12ヒドロキシアルキル、C1−C12アルコキシ、およびC2−C12アルコキシアルキルは非置換であるか、または以下の基の1個以上で置換されている:C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、ハロ、C2−C12ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、C6−C19アリール、C3−C12シクロアルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C1−C12ヘテロアリール、−OR14、−OC(O)−R14、−N(R14)2、−C(O)R14、−C(O)OR14、−C(O)N(R14)2、−N(R14)C(O)OR16、−N(R14)C(O)R16、−N(R14)(S(O)tR16)(ここで、tは1から2である)、−S(O)tOR16(ここで、tは1から2である)、−S(O)tR16(ここで、tは0から2である)、および−S(O)tN(R14)2(ここで、tは1から2である)(ここで、各R14は、独立して水素、C1−C12アルキル、ハロC1−C12アルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C6−C19アリール(非置換であるか、または1個以上のハロ基で置換されている)、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールまたはC3−C12ヘテロアリールアルキルであり;そして各R16はC1−C12アルキル、ハロC1−C12アルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C6−C19アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールまたはC3−C12ヘテロアリールアルキルであり、そして、上記の各置換基は非置換である);
ここで、C2−C12アルケニルまたはC2−C12ヒドロキシアルケニルは非置換であるか、または以下の基の1個以上で置換されている:C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、ハロ、ハロC1−C12アルキル、ハロC2−C12アルケニル、シアノ、ニトロ、C6−C19アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、C3−C12ヘテロアリールアルキル、−OR14、−OC(O)−R14、−N(R14)2、−C(O)R14、−C(O)OR14、−C(O)N(R14)2、−N(R14)C(O)OR16、−N(R14)C(O)R16、−N(R14)(S(O)tR16)(ここで、tは1から2である)、−S(O)tOR16(ここで、tは1から2である)、−S(O)tR16(ここで、tは0から2である)、および−S(O)tN(R14)2(ここで、tは1から2である)(ここで、各R14は、独立して水素、C1−C12アルキル、ハロC1−C12アルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C6−C19アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールまたはC3−C12ヘテロアリールアルキルであり;そして各R16はC1−C12アルキル、ハロC1−C12アルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C6−C19アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールまたはC3−C12ヘテロアリールアルキルであり、そして、上記の各置換基は非置換である);
ここで、各C3−C12シクロアルキルおよびC4−C12シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分は、非置換であるか、またはC1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、ハロ、ハロC1−C12アルキル、ハロC2−C12アルケニル、シアノ、ニトロ、C6−C19アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、C3−C12ヘテロアリールアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14)2、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14)2、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)(S(O)tR16)(ここで、tは1から2である)、−R15−S(O)tOR16(ここで、tは1から2である)、−R15−S(O)tR16(ここで、tは0から2である)、および−R15−S(O)tN(R14)2(ここで、tは1から2である)(ここで、各R14は、独立して水素、C1−C12アルキル、ハロC1−C12アルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C6−C19アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールまたはC3−C12ヘテロアリールアルキルであり;各R15は、独立して直接結合または直鎖または分枝鎖C1−C12アルキレンまたはC2−C12アルケニレン鎖であり;そして各R16はC1−C12アルキル、ハロC1−C12アルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C6−C19アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールまたはC3−C12ヘテロアリールアルキルであり、そして、上記の各置換基は非置換である)から成る群から選択される1個以上の置換基で置換されており;
ここで、各C6−C19アリールまたはC7−C19アラルキルのアリール部分は、非置換であるか、またはC1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、ハロ、ハロC1−C12アルキル、ハロC2−C12アルケニル、シアノ、ニトロ、C6−C19アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、C3−C12ヘテロアリールアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14)2、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14)2、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)(S(O)tR16)(ここで、tは1から2である)、−R15−S(O)tOR16(ここで、tは1から2である)、−R15−S(O)tR16(ここで、tは0から2である)、および−R15−S(O)tN(R14)2(ここで、tは1から2である)(ここで、各R14は、独立して水素、C1−C12アルキル、ハロC1−C12アルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C6−C19アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールまたはC3−C12ヘテロアリールアルキルであり;各R15は、独立して直接結合または直鎖または分枝鎖C1−C12アルキレンまたはC2−C12アルケニレン鎖であり;そして各R16はC1−C12アルキル、ハロC1−C12アルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C6−C19アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールまたはC3−C12ヘテロアリールアルキルであり、そして、上記の各置換基は非置換である)から成る群から選択される1個以上の置換基で置換されており;
ここで、各C3−C12ヘテロシクリルまたはC3−C12ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、非置換であるか、またはC1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、ハロ、ハロC1−C12アルキル、ハロC2−C12アルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、C6−C19アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、C3−C12ヘテロアリールアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14)2、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14)2、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)(S(O)tR16)(ここで、tは1から2である)、−R15−S(O)tOR16(ここで、tは1から2である)、−R15−S(O)tR16(ここで、tは0から2である)、および−R15−S(O)tN(R14)2(ここで、tは1から2である)(ここで、各R14は、独立して水素、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、ハロC1−C12アルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C6−C19アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールまたはC3−C12ヘテロアリールアルキルであり;各R15は、独立して直接結合または直鎖または分枝鎖C1−C12アルキレンまたはC2−C12アルケニレン鎖であり;そして各R16はC1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、ハロC1−C12アルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C6−C19アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールまたはC3−C12ヘテロアリールアルキルであり、そして、上記の各置換基は非置換である)から成る群から選択される1個以上の置換基で置換されており;
ここで、各C1−C12ヘテロアリールまたはC3−C12ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、非置換であるか、またはC1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、ハロ、ハロC1−C12アルキル、ハロC2−C12アルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、C6−C19アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリール、C3−C12ヘテロアリールアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14)2、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14)2、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)(S(O)tR16)(ここで、tは1から2である)、−R15−S(O)tOR16(ここで、tは1から2である)、−R15−S(O)tR16(ここで、tは0から2である)、および−R15−S(O)tN(R14)2(ここで、tは1から2である)(ここで、各R14は、独立して水素、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、ハロC1−C12アルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C6−C19アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールまたはC3−C12ヘテロアリールアルキルであり;各R15は、独立して直接結合または直鎖または分枝鎖C1−C12アルキレンまたはC2−C12アルケニレン鎖であり;そして各R16はC1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、ハロC1−C12アルキル、C3−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C6−C19アリール、C7−C19アラルキル、C3−C12ヘテロシクリル、C3−C12ヘテロシクリルアルキル、C1−C12ヘテロアリールまたはC3−C12ヘテロアリールアルキルであり、そして、上記の各置換基は非置換である)から成る群から選択される1個以上の置換基で置換されている。〕
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、または薬学的に許容されるその塩。 - Wが−N(R1)C(O)−であり、そしてVが−C(=NH)−である、請求項1記載の化合物。
- Wが−N(R1)C(=NR1a)−である、請求項1記載の化合物。
- Wが−N(R1)C(=NR1a)N(R1)−または−N(R1)C(=S)N(R1)−である、請求項1記載の化合物。
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