MX2007009593A - Derivados de piridazina y su uso como agentes terapeuticos. - Google Patents

Abstract

Se dan a conocer metodos para el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por SCD en un mamifero, de preferencia un ser humano, en donde los metodos comprenden administrar a un mamifero que lo necesite, un compuesto de la formula (Ia): en donde x, y, W, V, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a, R9 y R9a se definen en la presente. Tambien se dan a conocer composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la formula (I).

Description

DERIVADOS DE PIRIDAZINA Y SU USO COMO AGENTES TERAPÉUTICOS Referencia Cruzada a las Solicitudes Relacionadas s Esta solicitud es una continuación parcial de la Solicitud de Patente Norteamericana No. de Serie 10/901,563, presentada el 29 de julio de 2004, que reivindicó la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. de Serie 60/491,095, presentada el 30 de julio de 2003; Solicitud de Patente ío Provisional Norteamericana No. de Serie 60/546,820, presentada el 23 de febrero de 2004; Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. de Serie 60/553,416, presentada el 16 de marzo de 2004; Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. de Serie 60/546,934, presentada el 23 de febrero de 2004; I5 Solicitud de Patente Provisional Norteamericana, No. de Serie 60/553,446, presentada el 16 de marzo de 2004; Solicitud de Patente Provisional Norteamericana, No. de Serie 60/546,786, presentada el 23 de febrero de 2004; Solicitud de Patente Provisional Norteamericana, No. de Serie 60/553,403, presentada 20 el 16 de marzo de 2004; Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. de Serie 60/546,898, presentada el 23 de febrero de 2004; Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. de Serie 60/553,404, presentada el 16 de marzo de 2004; Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. de Serie 25 60/546,815, presentada el 23 de febrero de 2004; y Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. de Serie 60/553,491, presentada el 16 de marzo de 2004; cuyas descripciones se incorporan en su totalidad por referencia en la presente. Esta solicitud también reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud PCT PCT/US2004/024658, presentada el 29 de julio de 2004, que reivindicó la prioridad de la Patente Provisional Norteamericana No. de Serie 60/491,095, presentada el 30 de julio de 2003, cuyas descripciones se incorporan en su totalidad en la presente por referencia. Campo de la Invención La presente invención se refiere generalmente al campo de inhibidores de estearoil-CoA desaturasa, tal como los derivados de piridazina, y a los usos de tales compuestos para tratar y/o prevenir varias enfermedades humanas, incluyendo las mediadas por las enzimas estearoil-CoA desaturasa (SCD), preferiblemente SCD1, especialmente las enfermedades relacionadas a los niveles elevados de lípidos, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y similares. Antecedentes de la Invención Las enzimas acil desaturasa catalizan la formación de enlaces dobles en los ácidos grasos derivados de las fuentes dietéticas o de la síntesis repetida en el hígado. Los mamíferos sintetizan por lo menos tres desaturasas de ácido graso de la especificidad de longitud de cadena de diferenciación, que catalizan la adición de enlaces dobles en las posiciones delta-9, delta-6, y delta-5. Las estearoil-CoA desaturasas (SCDs) introducen un enlace doble en la posición C9-C10 de ácidos grasos saturados. Los sustratos preferidos son palmitoil-CoA (16:0) y estearoil-CoA (18:0), que se convierten a palmitoleoil-CoA (16:1) y oleoil-CoA (18:1), respectivamente. Los ácidos grasos mono-insaturados resultantes son los sustratos para la incorporación en fosfolípidos, triglicéridos, y esteres de colesterilo. Se han clonado un número de genes SCD mamíferos. Por ejemplo, dos genes se han clonado de la rata (SCD1, SCD2) y cuatro genes SCD se han aislado del ratón (SCD1, 2, 3, y 4). Mientras que la función bioquímica básica de SCD se ha conocido en ratas y ratones desde los años 70 (Jeffcoat, R. y col., Elsevier Science (1984), vol. 4, pp. 85-112; de Antueno, RJ, Lipids (1993), vol. 28, No. 4, pp. 285-290), solamente hace poco tiempo se ha implicado directamente en los procesos de enfermedad humana. Un solo gen SCD, SCD1, se ha caracterizado en seres humanos. SCD1 se describe en Brownlie y col., Solicitud de Patente Publicada PCT, WO 01/62954, cuya descripción se incorpora en su totalidad en la presente por referencia. Una segunda isoforma de SCD humana se ha identificado recientemente, y debido a que tiene poca homología secuencial para alternar las isoformas de ratón o rata, se ha nombrado SCD5 o hSCD5 humana (Solicitud de Patente Publicada PCT, WO 02/26944, incorporada en su totalidad en la presente por referencia). Hasta la fecha, ningún compuesto de tipo fármaco de molécula pequeña se conoce por inhibir o modular específicamente la actividad de SCD. Ciertos hidrocarburos de larga cadena se han utilizado históricamente para estudiar la actividad de SCD. Los ejemplos conocidos incluyen los ácidos thia-grasos, ácidos grasos ciclopropenoides, y ciertos isómeros conjugados de ácido linoleico. Específicamente, el ácido linoleico c/s-12, -tans-10 conjugado se cree que inhibe la actividad enzimática de SCD y reduce la abundancia de SCD1 mRNA mientras que el ácido linoleico c/s-9, rrans-10 conjugado no. Los ácidos grasos ciclopropenoides, tal como los encontrados en semillas de Stercula y algodón, también se conocen por inhibir la actividad de SCD. Por ejemplo, el ácido esterculico (ácido 8-(2-octilcíclopropenil)octanóico) y el ácido malválico (ácido 7-(2-octilciclopropenil)heptanoico) son los derivados C18 y C16 de los ácidos grasos de esterculoilo y malvaloilo, respectivamente, que tienen anillos de ciclopropeno en su posición C9-C10. Se cree que estos agentes inhiben la actividad enzimática de SCD por la interacción directa con la enzima, así inhiben la desaturación delta-9. Otros agentes que pueden inhibir la actividad de SCD incluyen los ácidos thia-grasos, tal como ácido 9-thiaesteárico (también llamado ácido 8-noniltiooctanóico) y otros ácidos grasos con un radical sulfoxi. Estos moduladores conocidos de la actividad de delta-9 desaturasa no son útiles para tratar las enfermedades y trastornos ligados a la actividad biológica de SCD1. Ninguno de los compuestos conocidos como inhibidores de SCD son selectivos para SCD o delta-9 desaturasas, puesto que también inhiben otras desaturasas y enzimas. Los ácidos thia-grasos, ácidos linoleicos conjugados y ácidos grasos de ciclopropeno (ácido malválico y ácido esterculico) no son útiles a dosis fisiológicamente razonables, ni son inhibidores específicos de la actividad biológica de SCD1, pero demuestran inhibición cruzada de otras desaturasas, en particular las delta-5 y delta-6 desaturasas, mediante ácidos grasos de ciclopropeno. La ausencia de los inhibidores de molécula pequeña de la actividad enzimática de SCD es una decepción científica y médica importante debido a que la evidencia ahora impone que la actividad de SCD está implicada directamente en los procesos de enfermedad humanos comunes: Ver por ejemplo, Attie, A.D. y col., "Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia", J. Lipid Res. (2002), vol. 43, No. 11, pp. 1899-907; Cohén, y col. "Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss", Science (2002), Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3, Ntambi, J. M. et al., "Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity", Proc. Nati. Acad. Sci. E.E.U.U. (2002), Vol. 99, No. 7, pp. 11482-6. La presente invención soluciona este problema presentando nuevas clases de compuestos que son útiles en la modulación de la actividad de SCD y en la regulación de los niveles de lípidos, especialmente niveles de lípido en plasma, y los cuales son útiles en el tratamiento de las enfermedades mediadas por SCD tal como las enfermedades relacionadas a la dislipidemia y a trastornos del metabolismo de lípidos, especialmente a enfermedades relacionadas a los niveles elevados de lípidos, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y similares. Literatura Relacionada La Patente Norteamericana No. 6,677,452 describe los compuestos de novedad derivados de carboxamida de piridina o sulfamida. Las Solicitudes de Patente Publicados PCT, WO 03/075929, WO 03/076400 y WO 03/076401, describen los compuestos que tienen actividad enzimática de inhibición de histona deacetilasa. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona los derivados de piridazina que modulan la actividad de estearoil-CoA desaturasa. También se incluyen los métodos para usar tales derivados para modular la actividad de estearoil-CoA desaturasa y las composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados.

Por consiguiente, en un aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (I): en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2 ó 3; W es -C(O)N(R1)-; -C(O)N[C(O)R1a]-, -N(R1)C(O)N(R1)- o -N(R1)C(O)-; V es -C(O)-, -C(S)-, o -C(R10)H; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, metilo o trifluorometilo; y alquilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metoxi y hidroxilo; R1a se selecciona del grupo que consisten de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en de alquilo 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 1 a 12 átomos de carbono, carbonoalcoxi de 1 a 12 átomos de, alcoxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo 3 a 12 átomos de carbono, carbonoheteroarilo de 1 a 12 átomos, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R2 es una estructura multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde alguno o todos los anillos se pueden fusionar entre sí; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono , heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R3 es una estructura multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar entre sí; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R12)2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos, o R9 y R9a juntos son un grupo oxo, con la condición que cuando es V es -C(O)-, R7 y R7a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras que los R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R6, R6a, R7, y R7a junto con uno de R8, R8a, R9 y R9a forman un puente alquileno, mientras que los R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, una composición farmacéutica de los mismos o un profármaco de los mismo.

En otro aspecto, la invención proporciona los compuestos de fórmula (la): en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2 ó 3; W es un enlace directo, -C(O)N(R1)-; -C(O)N[C(O)R1a]-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)S(O)p-(donde p es 1 ó 2), -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 ó 2), -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R1)C(O)O-, -N(R1)C( = NR a)N(R1)-, -N(R1)C( = S)N(R1)-, -N(R1)C( = NR1a)-, o -C( = NR1a)N(R1)-; V es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 ó 2), -S(O)PN(R1)- (donde p es 1 ó 2), -C(R10)H-, o -C( = NR1a)-; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, metilo o trifluorometilo; y alquilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metoxi y oxhidrilo; R1a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -OR1, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquilalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R2 es una estructura multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar entre sí; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomo de carbono, hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterocíclilo de 3 a 12 átomos de carbono , heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R3 es una estructura multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar entre sí; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R12)2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos, o R9 y R9a juntos son un grupo oxo, con la condición que cuando V es -C(O)-, R7 y R7a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras que R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R6, R6a, R7, y R7a junto con uno de R8, R8a, R9 y R9a forman un puente alquileno, mientras que los R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, una composición farmacéutica de los mismos o un profármaco de los mismos. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (II): en donde: x e y cada uno es independientemente 1, 2 ó 3; W se selecciona de -C(O)N(R1)- y -N(R1)C(O)-; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, metilo o trifluorometilo; y alquilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metoxi y hidroxi; R2 se selecciona del grupo que consiste alquilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 7 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 13 a 19 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R2 es una estructura multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarílo, donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar entre sí; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo 3 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 3 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 3 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R3 es una estructura multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar entre sí; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos, o R9 y R juntos son un grupo oxo, con la condición que cuando V es -C(O)-, R7 y R7a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras que R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R6, R6a, R7, y R7a junto con uno de R8, R8a, R9 y R9a forman un puente alquileno, mientras que los R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; incluyendo un estereoisómero, enantiómero o tautómero de eso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, una composición farmacéutica de los mismos o un profármaco de los mismos. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (lll): en donde: x e y es cada uno independientemente 1, 2 ó 3; A es oxígeno o azufre; W se selecciona de -C(O)N(R1)- y -N(R1)C(O)-; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, metilo o trifluorometilo; y alquilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metoxi y hidroxi; R2 se selecciona del grupo que consiste alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R2 es una estructura multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar entre sí; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R11)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R 1)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo, con la condición de que R3 no sea fenilo sustituido con tinillo opcionalmente sustituido; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos, o R9 y R9a juntos son un grupo oxo, con la condición de que cuando V es -C(O)-, R7 y R7a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras que los R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R6, R6a, R7, y R7a junto con uno de R8, R8a, R9 y R9a forman un puente alquileno, mientras que los R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo; un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, una composición farmacéutica de los mismos o un profármaco de los mismos. En otro aspecto, la invención proporciona los compuestos de fórmula (IV): en donde: x e y es cada uno independientemente 1, 2 ó 3; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, metilo o trifluorometilo; y alquilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metoxi y hidroxi; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomo de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R2 es una estructura multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar entre sí; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterocíclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R3 es una estructura multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar entre sí; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o Re y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos, o Rs R juntos son un grupo oxo, con la condición de que cuando V es -C(O)-, R7 y R7a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras que los R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R6, R6a, R7, y R7a junto con uno de R8, R8a, R9 y R9a forman un puente alquileno, mientras que los R6, R6a, R7, R7a, R 9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, una composición farmacéutica de los mismos o un profármaco de los mismos. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (Va): en donde: x e y es cada uno independientemente 1, 2 ó 3; W es -C(O)N(R1)-; -N(R1)C(O)N(R1)- o -N(R1)C(O)-; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, metilo o trifluorometilo; y alquilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metoxi y hidroxi; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 7 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 13 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquílalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R12)2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos, o R9 y R9a juntos son un grupo oxo, con la condición de que cuando V es -C(O)-, R7 y R7a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras que los R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R6, R6a, R7, y R7a junto con uno de R8, R8a, R9 y R9a forman un puente alquileno, mientras que los R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; sin embargo, con la condición que R2 no pueda ser pirazinilo, piridinonilo, pirrolidinonilo o imidazolilo; un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, una composición farmacéutica de los mismos o un profármaco de los mismos. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (Vb): en donde: x e y es cada uno independientemente 1, 2 ó 3; W es -C(O)N(R1)-; -N(R1)C(O)N(R1)- o -N(R1)C(0)-; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, metilo o trifluorometilo; y alquilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metoxi y hidroxi; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenílo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o alcoxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R12)2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos, o R9 y R9a juntos son un grupo oxo, con la condición de que cuando V es -C(O)-, R7 y R7a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras que los R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R6, R6a, R7, y R7a junto con uno de R8, R8a, R9 y R9a forman un puente alquileno, mientras que los R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, una composición farmacéutica de los mismos o un profármaco de los mismos. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o condición mediada por SCD en un mamífero, preferiblemente humano, en donde los métodos comprenden administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención según lo establecido anteriormente. En otro aspecto, la invención proporciona los compuestos o composiciones farmacéuticas útiles para tratar, prevenir y/o diagnosticar una enfermedad o condición relacionada a la actividad biológica de SCD tal como enfermedades compuestas por trastornos cardiovasculares y/o síndrome metabólico (incluyendo dislipidemia, resistencia a la insulina y obesidad). En otro aspecto, la invención proporciona métodos para prevenir o tratar una enfermedad o condición relacionada a los niveles elevados de lípidos, tal como niveles de lípidos en plasma, especialmente niveles elevados de triglicéridos o colesterol, en un paciente afectado con tales niveles elevados, el cual comprende administrar al paciente una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una composición según lo descrito en la presente. La presente invención también se relaciona con los compuestos de novedad que tienen la capacidad terapéutica de reducir los niveles de lípidos en un animal, especialmente los niveles de triglicéridos y colesterol. En otro aspecto, la invención proporciona las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención según lo establecido anteriormente, y excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, la presente invención se relaciona a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para modular el nivel de triglicéridos, o para tratar las enfermedades relacionadas a la dislipidemia y trastornos del metabolismo de lípidos, cuando se administra a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un paciente humano. En una modalidad de tal composición, el paciente tiene un nivel elevado de lípidos, tal como triglicéridos o colesterol elevados en plasma , antes de la administración del compuesto y de que el compuesto esté presente en una cantidad efectiva para reducir el nivel de lípidos. En otro aspecto, la invención proporciona los métodos para tratar a un paciente con, o para proteger a un paciente contra de desarrollar, una enfermedad o condición mediada por estearoil-CoA desaturasa (SCD), los métodos comprenden administrar a un paciente afectado con tal enfermedad o condicionan, o en riesgo de desarrollar tal enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhiba la actividad de SCD en un paciente cuando se administre al mismo. En otro aspecto, la invención proporciona los métodos para tratar una gama de enfermedades que implican al metabolismo de lípidos utilizando los compuestos identificados por los métodos descritos en la presente. De acuerdo con lo anterior, se describe en la presente una gama de compuestos que tienen tal actividad, en base a un análisis de investigación para identificar, de una biblioteca de compuestos de prueba, un agente terapéutico que modula la actividad biológica de SCD y es útil para tratar un trastorno o condición humana relacionada a los niveles de suero de los lípidos, tal como triglicéridos, VLDL, HDL, LDL, y/o colesterol total. Descripción Detallada de la Invención Definiciones Ciertos grupos químicos nombrados en la presente son antecedidos por una anotación abreviada que indica el número total de átomos de carbono que se deben encontrar en el grupo químico indicado. Por ejemplo; alquilo de 7 a 12 átomos de carbono describe un grupo alquilo, según lo definido posteriormente, que tiene un total de 7 a 12 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono describe un grupo cicloalquilalquilo, según lo definido posteriormente, que tiene un total de 4 a 12 átomos de carbono. El número total de carbonos en la anotación abreviada no incluye los carbonos que pueden existir en los sustituyentes del grupo descrito. Por consiguiente, según lo utilizado en la especificación y en las reivindicaciones anexas, a menos que se indique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado: "Metoxi" se refiere al radical -OCH3. "Ciano" se refiere al radical -CN. "Nitro" se refiere al radical -NO2. "Trifluorometilo" se refiere al radical -CF3. "Oxo" se refiere al sustituyente =O. "Tioxo" se refiere al sustituyente =S. "Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarburo lineal o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, no contiene ninguna insaturación, que tiene de uno a doce átomos de carbono, preferiblemente uno a ocho átomos de carbono o uno a seis átomos de carbono, y que se une al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo (/so-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1 ,1 -dimetiletilo (r-butilo), y similares. A menos que se indique lo contrario específicamente en la especificación, un grupo alquilo pueda ser sustituido opcionalmente por uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R1 )2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R1 )2, -N(R1 )C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R1 )(S(O),R16) (donde t es 1 a 2), -S(O)10R16 (donde t es 1 a 2), -S(O),R16 (donde t es 0 a 2), y -S(O)tN(R14)2 (donde t es 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (sustituido opcionalmente con uno o más grupos halo), aralquilo, y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocililalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique lo contrario. "Alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo según lo definido anteriormente que contiene de uno a tres átomos de carbono. El radical de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido para un grupo alquilo. "Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo según lo definido anteriormente que contiene de uno a seis átomos de carbono. El radical de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido para un grupo alquilo. "Alquilo de 1 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo según lo definido anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono. El radical de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido para un grupo alquilo. "Alquilo de 2 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo según lo definido anteriormente que contiene de dos a seis átomos de carbono. El radical de alquilo de 2 a 6 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido para un grupo alquilo. "Alquilo de 3 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo según lo definido anteriormente que contiene de tres a seis átomos de carbono. El radical de alquilo de 3 a 6 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido para un grupo alquilo. "Alquilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo según lo definido anteriormente que contiene de tres a doce átomos de carbono. El radical de alquilo de 3 a 12 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido para un grupo alquilo. "Alquilo de 6 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo según lo definido anteriormente que contiene de seis a doce átomos de carbono. El radical de alquilo de 6 a 12 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido para un grupo alquilo. "Alquilo de 7 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo según lo definido anteriormente que contiene de siete a doce átomos de carbono. El radical de alquilo de 7 a 12 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido para un grupo alquilo. "Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarburo lineal o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene por lo menos un enlace doble, que tiene de dos a doce átomos de carbono, preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono y que se une al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo, prop-1 -enilo, but-1-enilo, pent-1 -enilo, penta-1 ,4-dienilo, y similares. A menos que se indique lo contrario específicamente en la especificación, un grupo alquenilo puede estar sustituido opcionalmente por uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R1 )2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R1 )C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16) (donde t es de 1 a 2), -S(O)10R16 (donde t es de 1 a 2), -S(O),R16 (donde t es de 0 a 2), y -S(O)tN(R1 )2 (donde t es de 1 a 2) donde cada R 4 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores están sin sustituir. "Alquenilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alquenilo según lo definido anteriormente que contiene de tres a 12 átomos de carbono. El radical alquenilo de 3 a 12 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido para un grupo alquenilo. "Alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alquenilo según lo definido anteriormente que contiene dos a 12 átomos de carbono. El radical alquenilo de 1 a 12 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido arriba para un grupo alquenilo. "Alquileno" y "cadena alquileno" se refieren a una cadena divalente hidrocarburo lineal o ramificada, que liga el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste solamente de carbono e hidrógeno, no contiene ninguna insaturación y tiene de uno a doce átomos de carbono, preferiblemente tiene de uno a ocho carbonos, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, y similares. La cadena alquileno se puede unir al resto de la molécula y al grupo radical a través de un carbono dentro de la cadena o a través de cualquiera de los dos carbonos dentro de la cadena. "Alquenileno" y "cadena alquenileno" se refieren a una cadena divalente hidrocarburo lineal o ramificada que liga el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste solamente de carbono e hidrógeno, que contiene por lo menos un enlace doble y tiene de dos a doce átomos de carbono, por ejemplo, etenileno, propenileno, n-butenileno, y similares. La cadena alquenileno se une al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace doble o de un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena alquenileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o de cualquiera de los dos carbonos dentro de la cadena. "Puente de alquileno" se refiere a un puente divalente hidrocarburo lineal o ramificado, que liga dos diferentes carbonos de la misma estructura de anillo, que consiste solamente de carbono e hidrógeno, no contiene ninguna insaturación y tiene de uno a doce átomos de carbono, preferiblemente tiene de uno a ocho carbonos, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, y similares. El puente alquileno se puede ligar a cualquiera de los dos carbonos dentro de la estructura de anillo. "Alcoxi" se refiere a un radical de fórmula -ORa donde Ra es un radical alquilo según lo definido anteriormente. La parte alquilo del radical alcoxi se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un radical alquilo. "Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical alcoxi según lo definido anteriormente que contiene de uno a seis átomos de carbono. La parte alquilo del radical de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquilo. "Alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alcoxi según lo definido anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono. La parte alquilo del radical alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquilo. "Alcoxi de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alcoxi según lo definido anteriormente que contiene de tres a doce átomos de carbono. La parte alquilo del radical alcoxi de 3 a 12 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquilo. "Alcoxialquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra-O-Ra donde cada Ra es independientemente un radical alquilo según lo definido anteriormente. El átomo de oxígeno se puede enlazar a cualquier carbono en cualquier radical alquilo. Cada parte alquilo del radical alcoxialquilo se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquilo. "Alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alcoxialquilo según lo definido anteriormente que contiene de dos a doce átomos de carbono. Cada parte alquilo del radical alcoxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono se puede sustituir opcíonalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquilo. "Alcoxialquilo de 3 átomos de carbono" se refiere a un radical alcoxialquilo según lo definido anteriormente que contiene tres átomos de carbono. Cada parte alquilo del radical alcoxialquilo de 3 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquilo.

"Alcoxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alcoxialquilo según lo definido anteriormente que contiene de tres a doce átomos de carbono. Cada parte alquilo del radical alcoxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquilo. "Alquilsulfonilo" se refiere a un radical de fórmula -S(O)2Ra donde Ra es un grupo alquilo según lo definido anteriormente. La parte alquilo del radical alquilsulfonilo se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquilo. "Alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilsulfonilo según lo definido anteriormente que tiene de uno a seis átomos de carbono. El grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono puede estar sustituido opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquilsulfonilo. "Arilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico o multicíclico aromático que consiste solamente de hidrógeno y carbono y contiene de 6 a 19 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono, donde el sistema de anillo puede estar parcial o completamente saturado. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos tal como fluorenilo, fenilo y naftilo. A menos que se indique lo contrario específicamente en la especificación, término "arilo" o del prefijo "ar-" (tal como "aralquilo"), significa que incluye los radicales sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R1 )2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16) (donde t es de 1 a 2), -R15-S(O)tOR16 (donde t es de 1 a 2), -R15-S(O)tR16 (donde t es de 0 a 2), y -R15-S(O),N(R1 )2 (donde t es de 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquinilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno o alquenileno lineal o ramificada; y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir.

"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -RaRb donde Ra es un radical alquilo según lo definido anteriormente y Rb es uno o más radicales arilo según lo definido anteriormente, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo y similares. La parte arilo del radical aralquilo se puede sustituir opcionalmente según lo descrito anteriormente para un grupo arilo. La parte alquilo del radical aralquilo se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquilo.

"Aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono" se refiere a un grupo aralquilo según lo definido anteriormente que contiene de siete a doce átomos de carbono. La parte arilo del radical aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo descrito anteriormente para un grupo arilo. La parte alquilo del radical aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquilo. "Aralquilo de 13 a 19 átomos de carbono" se refiere a un grupo aralquilo según lo definido anteriormente que contiene de trece a diecinueve átomos de carbono. La parte arilo del radical aralquilo de 13 a 19 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo descrito anteriormente para un grupo arilo. La parte alquilo del radical aralquilo de 13 a 19 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquilo. "Aralquenilo" se refiere a un radical de fórmula -RcR-> donde Rc es un radical alquenilo según lo definido anteriormente y Rb es uno o más radicales arilo según lo definido anteriormente, que se pueden sustituir opcionalmente según lo descrito anteriormente.

La parte arilo del radical aralquenilo se puede sustituir opcionalmente según lo descrito anteriormente para un grupo arilo. La parte alquenilo del radical aralquenilo se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquenilo.

"Ariloxi" se refiere a un radical de fórmula -ORb donde Rb es un grupo arilo según lo definido anteriormente. La parte arilo del radical ariloxi se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente. "Arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical de fórmula -Rh-R? donde Rh es un radical alquilo no ramificado que tiene de uno a seis carbonos y R, es un grupo arilo unido al carbono terminal del radical alquilo. "Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico o bicíclico no aromático estable que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, tiene de tres a quince átomos de carbono, preferiblemente tiene de tres a doce átomos de carbono, y el cual es saturado o insaturado y se une al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, decalinilo y similares. A menos que se indique lo contrario específicamente en la especificación, el término "cicloalquilo" signifique que incluye los radicales cicloalquilo que son sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R15-OR14, -R15OC(O)-R14, -R 5-N(R1 )2, -R 5-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R1 )C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16) (donde t es 1 a 2), -R15-S(O)tR16 (donde t es de 1 a 2), -R15-S(O),R16 (donde t es 0 a 2), y -R15-S(O)tN(R14)2 (donde t es de 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno o alquenileno lineal o ramificada; y cada R 6 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir.

"Cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical cicloalquilo según lo definido anteriormente que tiene de tres a seis átomos de carbono. El radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo cicloalquilo. "Cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical cicloalquilo según lo definido anteriormente que tiene de tres a doce átomos de carbono. El radical cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo del cicloalquilo. "Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RaRd donde Ra es un radical alquilo según lo definido anteriormente y Rd es un radical cicloalquilo según lo definido anteriormente. La parte cicloalquilo del radical cicloalquilo se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente con un radical cicloalquilo. La parte alquilo del radical cicloalquilo se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un radical alquilo. "Cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical cicloalquilalquilo según lo definido anteriormente que tiene de cuatro a doce átomos de carbono. El radical cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo cicloalquilalquilo. "Halo" se refiere a bromo, cloro, fluoro o yodo. "Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, según lo definido anteriormente, que es sustituido por uno o más radicales halo, según lo definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 -fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1 -bromometil-2-bromoetilo, y similares. La parte alquilo del radical haloalquilo puede sustituirse opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquilo. "Haloalquenilo" se refiere a un radical alquenilo, según lo definido anteriormente, que es sustituido por uno o más radicales halo, según lo definido anteriormente, por ejemplo, 2-bromoetenilo, 3-bromoprop-1 -enilo, y similares. La parte alquenilo del radical haloalquenilo se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquilo.

"Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromático de 3 a 18 miembros estable que consiste de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los propósitos de esta invención, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o con puentes; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo se pueden oxidar opcionalmente; el átomo de nitrógeno se puede cuaternizar opcionalmente; y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado. Los ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1 -oxo-tiomorfolinilo, y 1 ,1 -dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique lo contrario específicamente en la especificación, el término "heterociclilo" signifique que incluye los radicales heterociclilo según lo definido anteriormente que son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R 4)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R 4)2, -R15-N(R1 )C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R 4)(S(O),R16) (donde t es de 1 a 2), -R15-S(0),OR16 (donde t es 1 de a 2), -R15-S(O)tR16 (donde t es de 0 a 2), y -R15-S(O)tN(R14)2 (donde t es de 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno o alquenileno lineal o ramificada; y cada R16 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir. "Heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical heterociclilo según lo definido anteriormente que tiene de tres a doce carbonos. El heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo heterociclilo. "Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RaRe donde Ra es un radical alquilo según lo defino anteriormente y Re es un radical heterociclilo según lo definido anteriormente, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo se puede unir al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La parte alquilo del radical heterociclilalquilo se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquilo. La parte heterociclilo del radical heterociclilalquilo se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo heterociclilo. "Heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical heterociclilalquilo según lo definido anteriormente que tiene de tres a doce carbonos. El radical heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo heterociclilalquilo.

"Heteroarilo" se refiere a un radical de anillo aromático de 5 a 18 miembros que consiste de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los propósitos de esta invención, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o con puentes; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden oxidarse opcionalmente; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, bencindolilo, benzotiadiazolilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1 , 2-a]pi ridin ilo , carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo A menos que se indique específicamente lo contrario en la especificación, el término "heteroarilo" significa que incluye los radicales heteroarilo según lo definido anteriormente los cuáles son sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R 5- N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16) (donde t es de 1 a 2), -R15-S(O)tOR16 (donde t es de 1 a 2), -R15-S(O)tR16 (donde t es de 0 a 2), y -R15-S(O)tN(R14)2 (donde t es de 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R 5 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno o alquenileno lineal o ramificada; y cada R16 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir. "Heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical heteroarilo según lo definido anteriormente que tiene de uno a doce átomos de carbono. El grupo heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono puede estar sustituido opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo heteroarilo. "Heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical heteroarilo según lo definido anteriormente que tiene de cinco a doce átomos de carbono. El grupo heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono puede estar sustituido opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo heteroarilo. "Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RaRf donde Ra es un radical alquilo según lo definido anteriormente y Rf es un radical heteroarilo según lo definido anteriormente. La parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo heteroarilo. La parte alquilo del radical heteroarilalquilo se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquilo. "Heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical heteroarilalquilo según lo definido anteriormente que tiene de tres a doce átomos de carbono. El grupo heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente sustituido según lo definido anteriormente para un grupo heteroarilalquilo. "Heteroarilcicloalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RdRf donde Rd es un radical cicloalquilo según lo definido anteriormente y Rf es un radical heteroarilo según lo definido anteriormente. La parte cicloalquilo del radical heteroarilcicloalquilo se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo cicloalquilo. La parte heteroarilo del radical heteroarilcicloalquilo se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo heteroarilo. "Heteroarilalquenilo" se refiere a un radical de fórmula -RbRf donde R es un radical alquenilo según lo definido anteriormente y Rf es un radical heteroarilo según lo definido anteriormente. La parte heteroarilo del radical heteroarilalquenilo se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo heteroarilo. La parte alquenilo del radical heteroarilalquenilo se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquenilo. "Hidroxialquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra-OH donde Ra es un radical alquilo según lo definido anteriormente. El grupo hidroxi puede estar unido al radical alquilo en cualquier carbono dentro del radical alquilo. La parte alquilo del grupo hidroxialquilo se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquilo.

"Hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical hidroxialquilo según lo definido anteriormente que contiene de dos a doce átomos de carbono. La parte alquilo del radical hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquilo. "Hidroxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical hidroxialquilo según lo definido anteriormente que contiene de tres a doce átomos de carbono. La parte alquilo del radical hidroxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquilo. "Hidroxialquilo de 7 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical hidroxialquilo según lo definido anteriormente que contiene de siete a doce átomos de carbono. La parte alquilo del radical hidroxialquilo de 7 a 12 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquilo. "Hidroxialquenilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-OH donde Rc es un radical alquenilo según lo definido anteriormente. El grupo hidroxi puede estar unido al radical alquenilo en cualquier carbono dentro del radical alquenilo. La parte alquenilo del grupo hidroxialquenilo puede estar sustituida opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquenilo. "Hidroxialquenilo de 1 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical hidroxialquenilo según lo definido anteriormente que contiene de dos a doce átomos de carbono. La parte alquenilo del radical hidroxialquenilo de 1 a 12 átomos de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente 5 para un grupo alquenilo. "Hidroxialquenilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical hidroxialquenilo según lo definido anteriormente que contiene de tres a doce átomos de carbono. La parte alquenilo del radical hidroxialquenilo de 3 a 12 átomos de carbono se IO puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquenilo. "Hidroxilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical de fórmula -Rh-OH donde Rh es un radical alquilo no ramificado que tiene de uno a seis carbonos y el radical hidroxi I5 se une al carbono terminal. "Trihaloalquilo" se refiere a un radical alquilo, según lo definido anteriormente, que es sustituido por tres radicales halo, según lo definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo. La parte alquilo del radical trihaloalquilo se puede sustituir 2o opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo alquilo. "Trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical trihaloalquilo según lo definido anteriormente que tiene de uno a seis átomos de carbono. El trihaloalquilo de 1 a 6 átomos 25 de carbono se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo trihaloalquilo. "Trihaloalcoxi" se refiere a un radical de fórmula -ORg donde está Rg un grupo trihaloalquilo según lo definido anteriormente. La parte trihaloalquilo del grupo trihaloalcoxi puede estar sustituida opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo trihaloalquilo. "Trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical tríhaloalcoxi según lo definido anteriormente que tiene uno a seis átomos de carbono. El grupo trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono puede estar sustituido opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo trihaloalcoxi. "Una estructura multi-anillo" se refiere a un sistema de anillo multicíclico que comprende de dos a cuatro anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo según lo definido anteriormente. Cada cicloalquílo se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo cicloalquilo. Cada arilo se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo arilo. Cada heterociclilo se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo heterociclilo. Cada heteroarilo se puede sustituir opcionalmente según lo definido anteriormente para un grupo heteroarilo. Los anillos se pueden unir a otro a través de enlaces directos o algunos o todos los anillos se pueden fusionar entre sí. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a un radical cicloalquilo sustituido por el grupo arilo; un grupo cicloalquilo sustituido por un grupo arilo, que, a su vez, está sustituido por otro grupo arilo; y así sucesivamente. "Profármacos" significa que indica un compuesto que se puede convertir bajo condiciones fisiológicas o por solvólisis a un compuesto biológicamente activo de la invención. Así, el término "profármaco" se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede estar inactivo cuando se administra a un tema en necesidad del mismo, pero se convierte in vivo a un compuesto activo de la invención. Los profármacos son transformados rápidamente in vivo de manera común para proporcionar el compuesto madre de la invención, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. El compuesto de profármaco ofrece frecuentemente ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o de liberación retrasada en un organismo mamífero (ver, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Una discusión de profármacos se proporciona en Higuchi, y col., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A. C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, que se incorporan en su totalidad por referencia en la presente. El término "profármaco" también significa que incluye cualquier portador unido covalentemente que libera al compuesto activo de la invención in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la invención se pueden preparar modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de la invención de una manera en la cual las modificaciones se dividen, en manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto madre de la invención. Los profármacos incluyen los compuestos de la invención en donde un grupo hidroxi, amino o mercapto se enlaza a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto de la invención se administra a un sujeto mamífero, las divisiones forman un grupo amino libre, hidroxí libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol o amina en los compuestos de la invención y similares. "Compuesto estable" y "estructura estable" significan que indica un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéuticamente efectivo. "Mamífero" incluye humanos y animales domésticos, tal como gatos, perros, cerdos, ganado, ovejas, cabras, caballos, conejos, y similares. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento de circunstancias descrito posteriormente puede o no ocurrir, y que la descripción incluye los casos donde el acontecimiento o la circunstancia ocurre y los casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede o no estar sustituido y que la descripción incluye radicales arilo sustituidos y radicales arilo que no tienen ninguna sustitución. "Portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye sin la limitación cualquier coadyuvante, portador, excipiente, deslizante, agente dulcificante, diluyente, conservador, tinte/colorante, mejorador de sabor, tensioactivo, agente humectante, agente de dispersión, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, solvente, o emulsificante que se han aprobado por United States Food and Drug Administration como aceptables para el uso en humanos o animales domésticos.

"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición de ácido y de base. "Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres, que no son biológicas o de otra manera indeseables, y que se forman con los ácidos inorgánicos tal como, pero sin limitarse a, ácido hidroclórico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tal como, pero sin limitarse a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfónico, ácido cúprico, ácido caproico, ácido caprólico, el ácido carbonoico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido laúrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido múcico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido 1 -hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico, y similares. "Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que conservan la efectividad y las propiedades biológicas de los ácidos libres, que no son biológicas o de otra manera indeseables. Estas sales están preparadas a partir de la adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio, y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tal como amoníaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamida, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanaol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaina, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. Las cristalizaciones producen frecuentemente un solvato del compuesto de la invención. Según lo utilizado en la presente, el término "solvato" se refiere a un aditivo que comprende una o más moléculas de un compuesto de la invención con una o más moléculas del solvente. El solvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un hidrato. Alternativomente, el solvente puede ser un solvente orgánico. Así, los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato, incluyendo un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, así como las formas solvatadas correspondientes. El compuesto de la invención puede ser solvatos reales, mientras que en otros casos, el compuesto de la invención puede conservar simplemente el agua espontanea o ser una mezcla de agua más algún solvente espontaneo. "Composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de la invención y a un medio aceptado generalmente en la técnica para el suministro del compuesto biológicamente activo a los mamíferos, por ejemplo, humanos. Tal medio incluye todos los portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables por el mismo. "Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un mamífero, preferiblemente un humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, según lo definido posteriormente, de una enfermedad de mediada por SCD o condición en el mamífero, preferiblemente un humano. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye "una cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, condición y su gravedad, y de la edad del mamífero que se tratará, pero se puede determinar rutinariamente por un experto en la técnica que tiene respeto a su propio conocimiento y a esta descripción. "Tratar" o "tratamiento" según lo utilizado en la presente cubre el tratamiento de la enfermedad o condición de interés en un mamífero, preferiblemente humano, que tiene la enfermedad o trastorno de interés, e incluye: (i) prevenir que la enfermedad o condición ocurra en un mamífero, en particular, cuando tal mamífero está predispuesto a la condición pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (ii) inhibir la enfermedad o condición, es decir, detener su desarrollo; o (iii) aliviar la enfermedad o condición, es decir, causar el retroceso de la enfermedad o condición. Según lo utilizado en la presente, los términos "enfermedad" y "condición" se pueden utilizar intercambiablemente o pueden ser diferentes en que la afección o condición particular puede no tener un agente causante conocido (de modo que la etiología todavía no se haya tratado) y por lo tanto todavía no se reconoce como enfermedad sino solamente como una condición o síndrome indeseable, en donde un conjunto más o menos específico de síntomas se ha identificado por los médicos. Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden así dar lugar a los enantiómeros, diastereómeros, y a otras formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (/.)- para los aminoácidos. La presente invención significa que incluye todos los isómeros tales posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos ( + ) y (-), (R)- y (S)-, o (D)- y (L)- se pueden preparar usando síntones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales, tal como CLAR usando una columna quiral. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y salvo que se especifique lo contrario, se desea que los compuestos incluyan los isómeros geométricos E y Z. Asimismo, todas las formas tautoméricas también se desea que estén incluidas. Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto hecho de los mismos átomos enlazados por los mismos enlaces pero tiene diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. La presente ¡nvención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye los "enantiómeros", que se refieren a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes de espejo no superpuestas entre sí. Un "tautómero" se refiere a un cambio de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente invención incluye los tautómero de cualquiera de los compuestos. El protocolo de nombramiento químico y los diagramas estructurales usados en la presente utilizan y confían en las características de nombramiento químico según lo utilizado por la versión 7.0.1 de Chemdraw (disponible Cambridgesoft Corp., Cambridge, MA). Para los nombres químicos complejos utilizados en la presente, un grupo sustituyente se nombra antes que el grupo al cual se une. Por ejemplo, el ciclopropiletilo comprende un estructura de etilo con el sustituyente ciclopropilo. En Iso diagramas de estructura química, se identifican todos los enlaces, a excepción de algunos átomos de carbono que se asuman que se enlazan a átomos de hidrógeno suficientes para completar la valencia. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (III), según lo establecido anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, donde x e y son 1 ; A es oxígeno; W es -N(R1)C(O)-; R1, R4, R5, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a son cada hidrógeno; R2 es 2-ciclopropiletilo y Ra es 2,5-diclorofenilo, es decir, un compuesto de la fórmula siguiente: se nombra en la presente como (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6[4-(2,5-diclorobenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico. Ciertos grupos radicales de los compuestos de la invención se representan en la presente como uniones entre dos partes de los compuestos de la invención. Por ejemplo, en la siguiente fórmula (I): (I) W se describe, por ejemplo, que es -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, o -N(R1)C(O)N(R1)? y V se describe como -C(O)-, -C(S)- o -C(R10)-. Esta descripción significa que describe un grupo W unido al grupo R2 como sigue: R2-N(R1)C(O)-, R2-C(O)N(R1)-, o R2-N(R1)C(O)N(R1)-; y significa que describe un grupo V unido al grupo R3 como sigue: -C(O)-R3, -C(R10)-R3, o -C(S)-R3. Es decir la descripción de los grupos de unión W y V significa que se lee de izquierda a derecha en la vista de la fórmula (I) según lo representado anteriormente. Modalidades de la Invención En una modalidad de la invención según lo establecido anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, un grupo de compuestos de fórmula (II) se dirige a los compuestos en donde x e y son cada uno 1; W se selecciona de -C(O)N(R1)- y -N(R1)C(O)-; cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 7 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 13 a 19 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; cada R2 es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -OR11, -C(O)OR11, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo 3 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 3 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 3 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; cada R3 es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, hidroxi, -N(R12)2, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De este grupo de compuestos de fórmula (II), un subgrupo compuestos se dirige a los compuestos en donde W es -N(R1)C(O)-; R1 es hidrógeno; R2 es cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono; R3 es de alquilo 3 a 12 átomos de carbono o alquenilo de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más grupos halo; R4 y R5 son cada uno hidrógeno; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a son cada uno hidrógeno. Otro subgrupo de este grupo compuestos de fórmula (II) se dirige a los compuestos en donde W se -N(R1)C(O)-; R1 es hidrógeno; R2 es cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono; R3 es cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 y R5 son cada uno hidrógeno; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a son cada uno hidrógeno. Otro subgrupo de este grupo compuestos de fórmula (II) se dirige a los compuestos en donde W es -N(R1)C(O)-; R2 es cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono y R3 es hidroxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más grupos de halo; R4 y R5 son cada uno hidrógeno; y R , R R' R< y R 9a son cada uno hidrógeno. Otro subgrupo de este grupo de compuestos de fórmula (II) se dirige a los compuestos en donde W es -N(R )C(O)-; R1 es hidrógeno; R2 es cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono; R3 es alcoxi de 3 a 12 átomos de carbono; R4 y R5 son cada uno hidrógeno; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a son cada uno hidrógeno. Otro subgrupo de este grupo de compuestos de fórmula (II) se dirige a los compuestos en donde W es -N(R1)C(O)-; R1 es hidrógeno; R2 es cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono; R3 es aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo o trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono de; R4 y R5 son cada hidrógeno; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a son cada uno hidrógeno. Otro subgrupo de este grupo de compuestos de fórmula (II) se dirige a los compuestos en donde W es -N(R1)C(O)-; R1 es hidrógeno; R2 es cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono; R3 es heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono o heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o aralquilo; R4 y R5 son cada hidrógeno; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a son cada uno hidrógeno. En otra modalidad de la invención según lo establecido anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, un grupo de compuestos de fórmula (lll) se dirige a los compuestos en donde x e y son cada uno 1; A es oxígeno o azufre; W se selecciona de -C(O)N(R1)- y -N(R )C(O)-; cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquílo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono , heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; cada R2 es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, oxo, tioxo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2, -N(R12)2, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilcicloalquilo; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R6 y R6a juntos o R9 y R9a juntos son un grupo oxo, mientras que los R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo; y cada R 2 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De este grupo de compuestos de fórmula (lll), un subgrupo de compuestos se dirige a los compuestos en donde x e y son cada uno 1; A es oxígeno o azufre; W es -N(R1)C(O)-; R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. De este subgrupo compuestos de fórmula (III), un conjunto de compuestos se dirige a los compuestos en donde R2 es cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OR11, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o arilo; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R 2)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 y cicloalquilo; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo; y cada R 2 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Otro conjunto de este subgrupo de compuestos de fórmula (lll) se dirige a los compuestos en donde A es oxígeno; R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o alquenilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ariloxi, -C(O)R11, -OC(O)R11 o -C(O)OR11; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R 2)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 y cicloalquilo; cada R 1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, aralquilo o arilo (sustituidos opcionalmente con uno o más grupos halo); y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Otro conjunto de este subgrupo de compuestos de fórmula (lll) se dirige a los compuestos en donde A es oxígeno; R2 es hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más grupos halo; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de trihaloalquilo 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 y cicloalquilo; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, aralquilo o arilo (sustituidos opcionalmente con uno o más grupos halo); y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Otro conjunto de este subgrupo de compuestos de fórmula (lll) se dirige a los compuestos en donde A es oxígeno; R2 es aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, donde uno o más sustituyentes sustituye la parte arilo del grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente seleccionado independientemente de halo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -OR11, -C(O)OR11, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo y arilo, y la parte alquilo del grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono es sustituida opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, -OR11 y -OC(O)R11; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 y cicloalquilo; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, aralquilo o arilo (sustituidos opcionalmente con uno o más grupos halo); y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Otro conjunto de este subgrupo de compuestos de fórmula (lll) se dirige a los compuestos en donde A es oxígeno; R2 es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 y cicloalquilo; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, aralquilo o arilo (sustituidos opcionalmente con uno o más grupos halo); y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Otro conjunto de este subgrupo de compuestos de fórmula (lll) se dirige a los compuestos en donde A es oxígeno; R2 es arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por trihaloalquilo 1 a 6 átomos de carbono o trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, aralquilo o arilo (sustituidos opcionalmente con uno o más grupos halo); y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Otro conjunto de este subgrupo de compuestos de fórmula (lll) se dirige a los compuestos en donde A es oxígeno; R2 es heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, oxo, tioxo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R 2)2 y trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; cada R 1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, aralquilo o arilo (sustituidos opcionalmente con uno o más grupos halo); y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De este conjunto de compuestos de fórmula (lll), un subconjunto de compuestos se dirige a los compuestos en donde heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, purinilo, pirazinilo, indolilo, indazolilo, benzoimidazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, tiazolilo y piridazinilo. Otro conjunto de este subgrupo de compuestos de fórmula (lll) se dirige a los compuestos en donde A es oxígeno; R2 es el heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono o heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, oxo, de tioxo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2 y trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por halo, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; cada R11 está independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, aralquilo o arilo (sustituidos opcionalmente con uno o más grupos halo); y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Del grupo de compuestos de fórmula (lll) según lo establecido anteriormente, otro subgrupo de compuestos de fórmula (lll) se dirige a los compuestos en donde x e y son cada uno 1 ; A es oxígeno; W es -C(O)N(R1)-; R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. De este subgrupo de compuestos, un conjunto de compuestos de fórmula (lll) se dirige a los compuestos en donde R2 es cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OR11, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y cada R 1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. Otro conjunto de este subgrupo de compuestos de fórmula (lll) se dirige a los compuestos en donde R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxí de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, oxo, a tioxo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R 2)2, -N(R12)2, trihaloalquilo 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo y arilo; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por halo, tríhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, aralquilo o arilo (sustituidos opcionalmente con uno o más grupos halo); y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Otro conjunto de este subgrupo de compuestos de fórmula (lll) se dirige a los compuestos en donde R2 es aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, oxo, de tioxo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R 2)2, -N(R 2)2, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo y arilo; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por halo, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, aralquilo o arilo (sustituidos opcionalmente con uno o más grupos halo); y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la invención según lo establecido anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, otro grupo de compuestos de fórmula (lll) se dirige a los compuestos en donde x e y son cada uno 1; A es oxígeno; W es -N(R )C(O)-; R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R2 es ciclopropiletilo o ciclopropilmetilo; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de fluoro, cloro y trifluorometilo; R4 y R5 son cada uno hidrógeno; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a son cada uno hidrógeno. En otra modalidad de la invención según lo establecido anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, otro grupo de compuestos de fórmula (lll) se dirige a los compuestos en donde x e y son cada uno 1; A es oxígeno; W es -N(R1)C(O)-; R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionaimente sustituido por -C(O)OR11; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de fluoro, cloro y trifluorometilo; R4 y R5 son cada uno hidrógeno; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a son cada uno hidrógeno; y R11 es hidrógeno, metilo, etilo o 1 , 1 -dimetiletilo. En otra modalidad de la invención según lo establecido anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, otro grupo de compuestos de fórmula (lll) se dirige a los compuestos en donde x e y son cada uno 1; A es oxígeno; W es -N(R1)C(O)-; R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R2 es 2-feni letilo o 3-fen ilpropilo donde grupo fenilo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro o -OR11; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de fluoro, cloro y trifluorometilo; R4 y R5 son cada uno hidrógeno; R6, R6a, R7, R7a, Rd, R8a, R9, y R9a son cada uno hidrógeno; y R11 es hidrógeno, metilo, etilo o 1 ,1 -dimetiletilo. En otra modalidad de la invención según lo establecido anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, otro grupo de compuestos de fórmula (lll) se dirige a los compuestos en donde x e y son cada uno 1; A es oxígeno; W es -C(O)N(R1)-; R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R2 es ciclopropiletilo, ciclopropilmetilo o ciclopentiletilo; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de fluoro, cloro y trifluorometilo; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a son cada uno hidrógeno. En otra modalidad de la invención según lo establecido anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, otro grupo de compuestos de fórmula (lll) se dirige a los compuestos en donde x e y son cada uno 1; A es oxígeno; W es -C(O)N(R1)-; R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de fluoro, cloro y trifluorometilo; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a son cada uno hidrógeno. En otra modalidad de la invención según lo establecido anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, otro grupo de compuestos de fórmula (lll) se dirige a los compuestos en donde x e y son cada uno 1; A es oxígeno; W es -C(O)N(R1)-; R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R2 es 3-fenilpropilo; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de fluoro, cloro y trifluorometilo; R4 y R5 cada uno son independientemente seleccionados de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a son cada uno hidrógeno. En otra modalidad de la invención según lo establecido anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, un grupo de compuestos de fórmula (IV) se dirige a los compuestos en donde x e y son cada uno 1; cada R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo 3 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 3 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; cada R2 es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, oxo, tioxo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -OR11, -C(O)OR11, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo 3 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo 3 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 3 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; donde cada uno de los grupos anteriores R3 es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, hidroxi, -N(R12)2, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R6 y R6a juntos o R7 y R7a juntos son un grupo oxo mientras que los R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R6, R6a, R7, y R7a junto con uno de R8, R8a, R9 y R9a forman un puente alquileno, mientras que los R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De este grupo de compuestos de fórmula (IV), un subgrupo de compuestos se dirige a los compuestos en donde R2 es cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OR11, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o arilo; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. Otro subgrupo de este grupo de compuestos de fórmula (IV) se dirige a los compuestos en donde R2 es aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -OR11 o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. Otro subgrupo de este grupo de compuestos de fórmula (IV) se dirige a los compuestos en donde R2 es arilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -OR11 o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. Otro subgrupo de este grupo de compuestos de fórmula (IV) se dirige a los compuestos en donde R2 es alquilo 3 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono o alcoxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -OR11 o -C(O)OR11; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. En otra modalidad de la invención según lo establecido anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, otro grupo de compuestos de fórmula (IV) se dirige a los compuestos en donde x e y son cada uno 1; cada R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R2 es bencilo; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de fluoro, cloro y trifluorometilo; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a son cada uno hidrógeno. En otra modalidad de la invención según lo establecido anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, otro grupo de compuestos de fórmula (IV) se dirige a los compuestos en donde x e y son cada uno 1; cada R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R2 es pentilo; R3 es fenilo sustituido opcionalmente de por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de fluoro, cloro y trifluorometilo; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a son cada uno hidrógeno. En otra modalidad de la invención según lo establecido anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, un grupo de compuestos de fórmula (Va) se dirige a los compuestos en donde x e y son cada uno independientemente 1; W es -N(R1)C(O)-; cada R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 7 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 13 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; cada R2 es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, oxo, tioxo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2, -N(R12)2, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomo de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; cada R3 es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilcicloalquilo; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R12)2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De este grupo de compuestos de fórmula (Va), un subgrupo de compuestos se dirige a los compuestos en donde R2 es cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OR11, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o arilo; R3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R 2)2 y cicloalquilo; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo; y cada R 2 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la invención según lo establecido anteriormente en la fíreve Descripción de la Invención, un grupo de compuestos de fórmula (la) se dirige a los compuestos en donde W es -N(R1)C(O)- y V es -C( = NH)-. Otro grupo de compuestos de fórmula (la) se dirige a los compuestos en donde W es -N(R1)C( = NR1a)-. Otro grupo de compuestos de fórmula (la) se dirige a los compuestos en donde W es -N(R1)C( = NR1a)N(R1)- o -N(R1)C( = S)N(R1)-. Las modalidades específicas de los grupos, subgrupos y conjuntos descritos anteriormente de compuestos de fórmula (II), (lll), (IV), (Va) y (la) se describen en la presente en los esquemas de reacción y en los ejemplos establecidos posteriormente. En una modalidad, los métodos de la invención se dirigen hacia el tratamiento y/o prevención de las enfermedades mediadas por estearoil-CoA desaturasa (SCD), especialmente SCD humana (hSCD), preferiblemente enfermedades relacionadas a la dislipidemia y a trastornos del metabolismo de lípidos, y especialmente una enfermedad relacionada a los niveles de elevados lípidos en plasma, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y similares, administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. La presente invención también se relaciona a la composición farmacéutica que contiene los compuestos de la invención. En una modalidad, la invención se relaciona a una composición que comprende los compuestos de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para modular el nivel de triglicéridos o tratar las enfermedades relacionadas a la dislípidemia y trastornos del metabolismo de lípidos, cuando se administra a un animal, preferiblemente un mamífero, preferiblemente un paciente humano. En una modalidad de tal composición, el paciente tiene un nivel elevado de lípidos, tal como triglicéridos o colesterol elevados, antes de la administración del compuesto de la invención y el compuesto de la invención está presente en una cantidad efectiva para reducir el nivel de lípidos. Utilidad y Prueba de los Compuestos de la Invención La presente invención se relaciona a los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para usar los compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades mediadas por estearoil-CoA desaturasa (SCD), especialmente SCD humana (hSCD), preferiblemente las enfermedades relacionadas a la dislipidemia y trastornos del metabolismo de lípidos, y especialmente una enfermedad relacionada a los niveles elevados de lípidos en plasma, especialmente enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y similares, administrando a un paciente en necesidad de tal tratamiento la cantidad efectiva de un agente modulador de SCD, especialmente un agente inhibidor. En general, la presente invención proporciona un método para tratar un paciente con, o proteger a un paciente contra el desarrollo de, una enfermedad relacionada a la dislipidemia y/o un trastorno del metabolismo de lípidos, en donde los niveles de lípidos en un animal, especialmente un ser humano, están fuera del intervalo normal (es decir, nivel de lípidos anormal, tal como niveles elevados de lípidos en plasma), especialmente niveles más altos de lo normal, preferiblemente donde el lípido es un ácido graso, tal como un ácido graso libre o complejo, triglicéridos, fosfolípidos, o colesterol, tal como donde se elevan los niveles de colesterol LDL o donde se reducen los niveles de colesterol HDL, o cualquier combinación de éstos, donde la condición o enfermedad relacionada al lípido es una enfermedad o condición mediada por SCD, que comprende administrar a un animal, tal como un mamífero, especialmente un paciente humano, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención en donde el compuesto modula la actividad de SCD, preferiblemente SCDIhumana. Los compuestos de la invención modulan, preferiblemente inhiben, la actividad de las enzimas humanas SCD, especialmente SCD1 humana. El valor general de los compuestos de la invención en la modulación, especialmente inhibición, la actividad de SCD se puede determinar usando el análisis descrito posteriormente en el ejemplo 33. Alternativamente, el valor general de los compuestos en el tratamiento de trastornos y enfermedades se puede establecer en los modelos animales estándares de la industria para demostrar la eficacia de los compuestos en el tratamiento de la obesidad, diabetes o niveles elevados de triglicéridos o colesterol o para mejorar la tolerancia a la glucosa. Tales modelos incluyen las ratas fa/fa obesas de Zucker (disponibles de Harían Sprague Dawley, Inc., (Indianapolis, Indiana)), o ratas gordas diabéticas de Zucker (ZDF/GmiCrl-fa/ta) (disponible de Charles River Laboratories (Montréal, Quebec)). Los compuestos de la presente invención son inhibidores de delta-9 desaturasas y son útiles para tratar las enfermedades y trastornos en humanos y otros organismos, incluyendo todas las enfermedades y trastornos humanos que son el resultado de la actividad exagerada biológica de delta-9 desaturasa o que se pueden aliviar mediante la modulación de la actividad biológica de delta-9 desaturasa. Según lo definido en la presente, una enfermedad o condición mediada por SCD incluye pero a no se limita a una enfermedad o condición que es, o se relaciona a, la enfermedad cardiovascular, dislipidemias (incluyendo, pero sin limitarse a, trastornos de los niveles en suero de triglicéridos, hipertrigliceridemia, VLDL, HDL, LDL, índice de desaturación de ácido graso (por ejemplo la relación 18:1/18:0 de ácidos grasos, u otros ácidos grasos, según lo definido a otra parte de la presente), colesterol, y colesterol total, hipercolesterolemia, así como los trastornos de colesterol (incluyendo los trastornos caracterizados por el transporte de colesterol inverso defectuoso), hiperlipidemia combinada familiar, enfermedad de la arteria coronaria, aterosclerosis, enfermedad cardíaca, enfermedad cerebrovascular (que incluye, pero no se limita a, ataque, ataque isquémico y ataque isquémico temporal (TÍA, por sus siglas en ingles)), enfermedad vascular periférica y retinopatía isquémica. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención, en un paciente, aumentaran los niveles de HDL y/o disminuirán los niveles de triglicéridos y/o disminuirán los niveles de LDL o de colesterol no HDL. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye el síndrome metabólico (incluyendo, pero sin limitarse a, dislipidemia, obesidad y resistencia a la insulina, hipertensión, microalbuminemia, hiperuricaemia, y hipercoagulabilidad), síndrome X, diabetes, resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa disminuida, mellitus diabetes no dependiente de la insulina, diabetes tipo II, diabetes tipo I, complicaciones diabéticas, trastornos del peso corporal (incluyendo, pero sin limitarse a, obesidad, exceso de peso, caquexia y anorexia), pérdida de peso, índice de masa corporal y enfermedades relacionadas a la leptina. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención serán utilizados para tratar diabetes mellitus y obesidad. Según lo utilizado en la presente, el término "síndrome metabólico" es un término clínico reconocido usado para describir una condición que comprende las combinaciones de diabetes tipo II, tolerancia a la glucosa deteriorada, resistencia a la insulina, hipertensión, obesidad, gordura abdominal creciente, hipertrigliceridemia, HDL bajo, hiperuricaemia, hipercoagulabílidad y/o microalbuminemia. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye hígado graso, esteatosis hepática, hepatitis, hepatitis no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hepatitis alcohólica, hígado graso agudo, hígado graso en el embarazo, hepatitis inducida por fármacos, protoporfiria eritrohepática, trastornos de sobrecarga de hierro, hemocromatosis hereditaria, fibrosis hepática, cirrosis hepática, hepatoma y condiciones relacionados a las mismas. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye, pero sin limitarse a, una enfermedad o una condición que es, o se relaciona a hipertrigliceridemia primaria, o hipertrigliceridemia secundaria u otro trastorno o enfermedad, tal como hiperlipoproteinemias, reticulosis histiocítica familiar, deficiencia de la lipoproteína lipasa, deficiencia de la apolipoproteína (tal como deficiencia de ApoCII o deficiencia de ApoE), y similares, o hipertrigliceridemia de etiología desconocida o sin especificar. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye un trastorno de ácido graso poliinsaturado (PUFA), o un trastorno de la piel, incluyendo, pero sin limitarse a, eczema, acné, psoriasis, formación o prevención de cicatriz queloide, enfermedades relacionadas a la producción o secreciones de membranas mucosas, tal como ácidos grasos monoinsaturados, esteres de cera, y similares. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye inflamación, sinusitis, asma, pancreatitis, osteoartritis, artritis reumatoide, fibrosis cística, y síndrome pre-menstrual. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye, pero sin limitarse a, una enfermedad o condición que es, o se relaciona al cáncer, neoplasia, malignidad, metástasis, tumores (benignos o malignos), carcinogénesis, hepatomas y similares. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye una condición donde se desea el aumento de la masa corporal sin grasa o masa muscular sin grasa, tal como es deseable en el mejoramiento del funcionamiento a través del desarrollo muscular. Las míopatías y miopatías de lípidos tal como deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa (CPT I o CPT II) también se incluyen en la presente. Tales tratamientos son útiles en seres humanos y en la agricultura animal, incluyendo para la administración a bovinos, animales domésticos porcinos o aviares o a cualquier otro animal para reducir la producción de triglicéridos y/o para proporcionar de carne más magros y/o animales más sanos. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye una enfermedad o condición que es, o se relaciona a, las enfermedades neurológicas, trastornos psiquiátricos, esclerosis múltiple, enfermedades oculares, y trastornos inmunes. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye una enfermedad o condición que es, o se relaciona a, las enfermedades o infecciones virales incluyendo, pero sin limitarse a, todos los virus de ARN de cepas positivas, coronavirus, virus de SARS, coronavirus asociados al SARS, Togavirus, Picomavirus, Coxsacquievirus, virus de fiebre amarilla, Flaviviridae, ALPHAVIRUS (TOGAVIRIDAE) incluyendo virus del sarampión, virus de encefalitis equina Estern, virus de encefalitis equina Western, virus de encefalitis equina Venezuelan, virus Sindbis, virus del bosque Semliki, virus Chíkungunya, virus O'nyong'nyong, virus del río Ross, virus Mayaro, Alfavirus; ASTROVIRIDAE incluyendo Astrovirus, Astrovirus humanos; CALICIVIRIDAE incluyendo exantema vesicular del virus de cerdos, virus Norwalk, Calicivirus, calicivirus de bovinos, calcivirus de cerdo, hepatitis E; CORONAVIRIDAE incluyendo Coronavirus, virus del SARS, virus de bronquitis infeccioso aviar, coronavirus de bovinos, coronavirus canino, virus de peritonitis infeccioso felino, coronavirus humano 299E, coronavirus humano OC43, virus de hepatitis de murino, virus de diarrea epidémico porcino, virus de encefalomielitis hemaglutinante porcino, virus de gastroenteritis trasmisible porcino, coronavirus de rata, coronavirus de pavo, coronavirus de conejo, virus Berne, virus Breda; FLAVIVIRIDAE incluyendo virus de hepatitis C, virus West Nile, virus de la fiebre amarilla, virus de la encefalitis St. Louis, Dengue Group, virus de la hepatitis G, virus de la encefalitis B japonés, virus de la encefalitis de Murray Valley, virus de la encefalitis transmito por garrapatas europeo central, virus de la encefalitis trasmitido por garrapatas Far Estern, virus del bosque Kiasanur, virus del padecimiento Louping, virus Powassan, virus de fiebre hemorrágica Omsk, virus Kumilinge, virus Absetarov anzalova hypr, virus llheus, virus de la encefalitis Roció, virus Langat, Pestivirus, diarrea viral bovina, virus de la colara porcina, Rio Bravo Group, Tyuleniy Group, Ntaya Group, Uganda S Group, Modoc Group; PICORNAVIRIDAE incluyendo el virus Coxsacquie A, Rhinovirus, virus de la hepatitis A, virus de la encefalomiocarditis, Mengovirus, virus ME, poliovirus humano 1, Coxsacquie B; POTYVIRIDAE incluyendo Potyvirus, Rymovirus, Bymovirus. Además puede ser una enfermedad o infección causada por o relacionada a los virus de la hepatitis, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, por sus siglas en ingles) y similares. Las infecciones virales tratables incluyen aquellas en donde el virus usa un intermediario de ARN como parte del ciclo multiplicante (hepatitis o VIH); además puede ser una enfermedad o una infección causada por o relacionada a los virus de filamentos negativos del ARN tal como virus de la influenza y parainfluenza.

Los compuestos identificados en la presente especificación inhiben la desaturación de varios ácidos grasos (tal como la desaturación C9-C10 de estearoil-CoA) que es lograda por delta-9 desaturasas, tal como estearoil-CoA desaturasa 1 (SCD1). Como tales estos compuestos inhiben la formación varios ácidos grasos y metabolitos descendentes de los mismos. Éste pueden conducir a una acumulación de estearoil-CoA o palmitoil-CoA y otros precursores ascendentes de varios ácidos grasos; que posiblemente resultarían en un ciclo de retroalimentación negativa que causa un cambio total en el metabolismo del ácido graso. Cualquiera de estas consecuencias pueden en última instancia ser responsables del beneficio terapéutico total proporcionado por estos compuestos. Comúnmente, un agente terapéutico inhibidor de SCD correcto cumplirá algunos o todos los siguientes criterios. La disponibilidad oral debe ser de o aproximadamente 20%. La eficacia del modelo animal es de menos de aproximadamente 2 mg/Kg, 1 mg/Kg, o 0.5 mg/Kg y la dosis humana objetiva está entre 50 y 250 mg/70 kg, aunque las dosis fuera de este intervalo pueden ser aceptables. ("mg/Kg" significa miligramos del compuesto por kilogramo de masa corporal del sujeto a quién se administrara). El índice terapéutico (o relación de dosis tóxica a dosis terapéutica) debe ser mayor de 100. La potencia (según lo expresado por el valor Cl50) debe ser menos de 10 µM, preferiblemente por debajo de 1 µM y más preferiblemente por debajo de 50 nM. El Cl50 ("concentración inhibidora - 50%") es una medición de la cantidad de compuesto requerida para lograr una inhibición de 50% de la actividad de SCD, durante un período de tiempo específico, en un análisis de la actividad biológica de SCD. Cualquier proceso para medir la actividad de las enzimas SCD, preferiblemente enzimas SCD de ratón o humano, se puede utilizar para analizar la actividad de los compuestos útiles en los métodos de la invención al inhibir la actividad de SCD. Los compuestos de la invención demuestran un Cl50 en un análisis microsomal de 15 minutos de preferiblemente menos de 10 µM, menos de 5 µM, menos de 2.5 µM, menos de 1 µM, menos de 750 nM, menos de 500 nM, menos de 250 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, y más preferiblemente menos de 20 nM. El compuesto de la invención puede mostrar la inhibición reversible (es decir, inhibición competitiva) y preferiblemente no inhibe otras proteínas de unión de hierro. La dosificación requerida debe preferiblemente ser de no más de aproximadamente una vez o dos veces al día o en los horarios de comida. La identificación de los compuestos de la invención como inhibidores de SCD fue lograda fácilmente usando la enzima de SCD y el procedimiento del análisis microsomal descrito en 5 Brownlie y col., supra. Cuando se probo en este análisis, los compuestos de la invención tuvieron menos del 50% de actividad de SCD restante a una concentración de 10 µM del compuesto de prueba, preferiblemente menos del 40% de actividad de SCD restante a una concentración de 10 µM del compuesto de prueba, ío más preferiblemente menos del 30% de actividad de SCD restante a una concentración de 10 µM del compuesto de prueba, y muy preferiblemente menos del 20% de actividad de SCD restante a una concentración de 10 µM del compuesto de prueba, de tal modo se demuestra que los compuestos de la invención son i5 inhibidores potentes de la actividad de SCD. Estos resultados proporcionan la base para el análisis de la relación de la estructura-actividad (SAR) entre los compuestos de prueba y SCD. Ciertos grupos R tienden a proporcionar compuestos inhibitorios más potentes. El análisis SAR es una de o las herramientas que los expertos en la técnica ahora pueden utilizar para identificar las modalidades preferidas de los compuestos de la invención para el uso como agentes terapéuticos. Otros métodos para probar los compuestos descritos en la 25 presente también están fácilmente disponibles para los expertos en la técnica. Así, además, el contacto se puede lograr in vivo. En tal modalidad, el contacto en la etapa (a) es logrado administrando el agente químico a un animal dañado con un trastorno relacionado al triglicérido (TG)- o a la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y posteriormente se detecta un cambio en el nivel del triglicérido en plasma en el animal de tal modo que se identifica un agente terapéutico útil para tratar un trastorno relacionado al triglicérido (TG)- o a la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). En tal modalidad, el animal puede ser un humano, tal como un paciente humano afectado con tal trastorno y en necesidad del tratamiento del trastorno. En las modalidades específicas de tales procesos in vivo, el cambio en la actividad de SCD1 en el animal dicho es una disminución de la actividad, preferiblemente en donde el agente modulante SCD1 no inhibe sustancialmente la actividad biológica de una delta-5 desaturasa, delta-6 desaturasa o sintetasa de ácido graso. Los sistemas modelo útiles para la evaluación del compuesto pueden incluir, pero sin limitarse a, el uso de microsomas del hígado, tal como de ratones que se han mantenido en una dieta alta en carbohidratos, o de donantes humanos, incluyendo las personas que sufren de obesidad. También se pueden utilizar las líneas celulares inmortalizadas, tal como HepG2 (del hígado humano), MCF-7 (de cáncer de mama humano) y 3T3-L1 (de adipocitos de ratón). Las líneas celulares primarias, tal como hepatocitos primarios del ratón, también son útiles en la prueba de los compuestos de la invención. Donde se utilizan todos los animales, los ratones usados como fuente de células de hepatocitos primarios también se pueden utilizar en donde los ratones se han mantenido en una dieta alta en carbohidratos para aumentar la actividad de SCD en microsomas y/o para elevar los niveles de triglicéridos en plasma (es decir, la relación 18:1/18:0); alternativamente se pueden utilizar los ratones en una dieta normal o los ratones con niveles normales de triglicéridos. Los modelos de ratón que utilizan ratones transgénicos designados para la hipertrigliceridemia también están disponibles al igual que la base de datos de fenoma de ratón. Los conejos y hámsteres también son útiles como modelos animales, especialmente los que expresan CETP (proteína de transferencia de éster de colesterilo). Otro método conveniente para determinar la eficacia in vivo de los compuestos de la invención es medir indirectamente su impacto en la inhibición de la enzima de SCD midiendo el índice de desaturación de un sujeto después de la administración del compuesto. "índice de desaturación" según lo utilizado en esta especificación significa la relación del producto sobre al sustrato para la enzima SCD según lo medido a partir de una muestra tisular dada. Esto se puede calcular usando tres diferentes ecuaciones 18:1n-9/18:0 (ácido oleico sobre ácido esteárico); 16:1n-7/16:0 (ácido palmitoleico sobre ácido palmítico); y/o 16:1n-7 + 18:1n-7/16:0 (midiendo todos los productos de reacción de la desaturación 16:0 sobre el sustrato 16:0). El índice de desaturación se mide principalmente en los triglicéridos del hígado o en plasma, pero también se puede medir en otras fracciones de lípido seleccionadas de una variedad de tejidos. El índice de desaturación, hablando generalmente, es una herramienta para describir el lípido en plasma. Un número de enfermedades y trastornos humanos son el resultado de la actividad anormal biológica de SCD1 y se pueden aliviar por la modulación de la actividad biológica de SCD1 usando los agentes terapéuticos de la invención. La inhibición de la expresión de SCD también puede afectar la composición de ácido graso de los fosfolípidos de membrana, así como la producción o los niveles de triglicéridos y esteres de colesterol. La composición de ácido graso de los fosfolípidos determina en última instancia la fluidez de la membrana, mientras que los efectos sobre la composición de los triglicéridos y esteres de colesterol pueden afectar el metabolismo de la lipoproteína y la adiposidad. Al realizar los procedimientos de la presente invención se debe por supuesto entender que la referencia a los amortiguadores particulares, medios, reactivos, células, condiciones de cultivo y similares no están pensados para limitar, pero se leerán como inclusivos de todos los materiales relacionados que un experto en la técnica reconocería como de interés o valor en el contexto particular en el cual se presenta la discusión. Por ejemplo, es frecuentemente posible sustituir un sistema del amortiguador o medio de cultivo por otro y aún lograr un resultado similar, si no idéntico. Los expertos en la técnica tendrán suficiente conocimiento de tales sistemas y metodologías para poder, sin experimentación indebida, hacer las sustituciones mientras servirán óptimamente a sus propósitos al usar los métodos y procedimientos descritos en la presente. Composiciones Farmacéuticas de la Invención y A dm ini str a ción La presente invención también se relaciona a la composición farmacéutica que contiene los compuestos de la invención descritos en la presente. En una modalidad, la presente invención se relaciona a una composición que comprende los compuestos de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para modular el nivel de los triglicéridos o para tratar las enfermedades relacionadas a la dislipidemia y trastornos del metabolismo de lípidos, cuando se administra a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un paciente humano. En una modalidad de tal composición, el paciente tiene un nivel elevado de lípídos, tal como triglicéridos o colesterol elevados, antes de la administración del compuesto de la invención y ante que el compuesto de la invención esté presente en una cantidad efectiva para reducir el nivel de lípidos. Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente también contienen un portador farmacéuticamente aceptable, incluyendo cualquier diluyente o excipiente, que incluye cualquier agente farmacéutico que por sí mismo no induce la producción de anticuerpos dañinos al individuo que recibe la composición, y que se pueda administrar sin toxicidad indebida. Los portadores farmacéuticamente aceptables ¡ncluyen, pero sin limitarse a, líquidos, tal como agua, solución salina, glicerol y etanol, y similares. Una discusión cuidadosa de los portadores, diluyentes, y otros excipientes farmacéuticamente aceptables se presenta en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (edición actual Mack Pub. Co., NJ.). Los expertos en la técnica conocen de que manera determinar las dosis convenientes de los compuestos para el uso en el tratamiento de las enfermedades y trastornos contemplados en la presente. Las dosis terapéuticas son identificadas generalmente a través de un estudio de oscilación de dosis en humanos basado en la evidencia preliminar derivada de los estudios en animales. Las dosis deben ser suficientes para dar lugar a un beneficio terapéutico deseado sin causar efectos secundarios indeseados para el paciente. El intervalo de dosificación preferido para un animal es de 0.001 mg/Kg a 10,000 mg/Kg, incluyendo 0.5 mg/Kg, 1,0 mg/Kg y 2.0 mg/Kg, aunque las dosis fuera de este intervalo pueden ser aceptables. El horario de dosificación puede ser una vez o dos veces por día, aunque más frecuentemente o menos frecuentemente puede ser satisfactorio. Los expertos en la técnica también están familiarizados con la determinación de los métodos de administración (oral, intravenosa, inhalación, subcutánea, etc.), formas de dosificación, excipientes farmacéuticos convenientes y otros asuntos relevantes para el suministro de los compuestos a un tema en necesidad de los mismos. En un uso alternativo de la invención, los compuestos de la invención se pueden usar estudios en estudios in vitro o in vivo como agentes ejemplares de los propósitos comparativos para encontrar otros compuestos también útiles en el tratamiento de, o protección contra, varias enfermedades descritas en la presente. Preparación de los Compuestos de la Invención Se entiende que en la siguiente descripción, las combinaciones de los sustituyentes y/o variables de las fórmulas representadas son permitidas solamente si tales contribuciones dan lugar a los compuestos estables. También será apreciado por los expertos en la técnica que en el proceso descrito posteriormente, los grupos funcionales de los compuestos intermediarios pueden necesitar ser protegidos por los grupos protectores convenientes. Tales grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Los grupos protectores convenientes para hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, r-butildimetilsililo, r-butildifenilsililo o tri met i Isi I i lo) , tetrahidropiranilo, bencilo, y similares. Los grupos protectores convenientes para amino, amidino y guanidino incluyen r-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares. Los grupos protectores convenientes para mercapto ¡ncluyen -C(O)-R" (donde R" es alquilo, arilo o arilalquilo), p-metoxibencilo, tritilo y similares. Los grupos protectores convenientes para ácido carboxílíco incluyen esteres de alquilo, arilo o arilalquilo. Los grupos protectores se pueden agregar o eliminar de acuerdo a las técnicas estándares, que son bien conocidas por los expertos en la técnica y son según lo descrito en la presente.

El uso de los grupos protectores se describe detalladamente en Green, T.W. y P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3ra Ed., Wiley. El grupo protector también puede ser una resina de polímero tal como una resina Wang o una resina de 2-clorotritil-cloruro. También será apreciado por los expertos en la técnica, aunque tales derivados protegidos de los compuestos de esta invención pueden no poseer actividad farmacológica como tales, se pueden administrar a un mamífero y metabolizarse después en el cuerpo para formar los compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Tales derivados pueden por lo tanto describirse como "profármacos". Todos los profármacos de los compuestos de esta invención son incluidos dentro del alcance de la invención. Los siguientes esquemas de reacción ilustran los métodos para hacer los compuestos de esta invención. Se entiende que uno de los expertos en la técnica podría hacer estos compuestos por métodos similares o por métodos conocidos por el experto.

En general, los componentes de inicio se pueden obtener de fuentes tal como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, y Fluorochem E.E.U.U., etc. o sintetizarse de acuerdo a las fuentes conocidos por los expertos en la técnica (ver, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisims, and Structure, 5ta edición (Wiley, diciembre 2000)) o prepararse según lo descrito en esta invención. A menos que se indique específicamente lo contrario en las siguientes descripciones, x, y, W, V, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a son según lo definido anteriormente en la Breve Descripción de la Invención para los compuestos de fórmula (I), compuestos de fórmula (la) y compuestos de fórmula (IV). Se entiende que los compuestos de fórmula (II), fórmula (IN), fórmula (Va) y fórmula (Vb) se pueden preparar en los métodos similares a los descritos posteriormente. Además, los compuestos de la invención también se pueden preparar de acuerdo a los métodos similares a los descritos en el Documento de Prioridad, PCT/US2004/024658, que se incorpora en su totalidad por referencia en la presente.

En general, los compuestos de fórmula (I) y fórmula (la) de esta invención donde W es -N(R1)C(O)-, se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general según lo descrito en el esquema de reacción 1. Esquema de Reacción 1 Fórmula (I) o Fórmula (la) Los materiales de inicio para el esquema de reacción anterior están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo a los métodos conocidos por el experto o por los métodos descritos en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: Compuesto 101. Un ácido carboxílico de fórmula (100) se puede convertir fácilmente a un éster de fórmula (101) siguiendo un procedimiento estándar en la literatura conocido por experto en la técnica. Compuesto 102. Una mezcla de un compuesto de fórmula (101) obtenido anteriormente y oxicloruro fosforoso se calienta cuidadosamente a reflujo durante 2-8 horas. La mezcla de reacción entonces se enfría y se elimina exceso de oxicloruro fosforoso. El residuo entonces se vierte en agua fría. El precipitado obtenido se recolecta por filtración, lava con NaHCO3 saturado y agua, y entonces se seca para producir el compuesto de fórmula (102). Compuesto 104. Una mezcla de compuesto de fórmula (102) (1 equivalente) y el compuesto de fórmula (103) (3 equivalentes) en un a solvente tal como, sin limitarse a, N.N-dimetilformamida o acetonitrilo se somete a reflujo durante 1-4 horas. El solvente entonces se elimina in vacuo. El residuo se disuelve en un solvente tal como, sin limitarse a, diclorometano o acetato de etilo. La solución resultante se lava con agua, salmuera, y entonces se seca sobre MgSO . The orgánica fase se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto de fórmula (104). Compuesto 106. A una solución agitada del compuesto de fórmula (104) (1 equivalente) en un solvente tal como, sin limitarse a, diclorometano, tolueno o THF se agrega la solución de cloruro o bromo de fórmula (105) (1 equivalente) en presencia de una base tal como, sin limitarse a, trietilamina o base de Hunigs a 0°C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 6-18 horas y entonces se enfría rápidamente con agua. La fase orgánica se lava con agua, salmuera, seca sobre MgSO y entonces se concentra in vacuo para proporcionar el producto de fórmula (106) que se purifica adicionalmente por cromatografía o cristalización. Compuesto 107. Una solución de un compuesto de fórmula (106) obtenido anteriormente se disuelve en un solvente adecuado y el éster se convierte a un ácido carboxílico bajo una condición estándar conocida por un experto en la técnica para obtener el cido carboxílico de fórmula (107). Compuesto de fórmula (I) o fórmula (la). A una solución de un compuesto de fórmula (107) (1 equivalente) en un solvente tal como, sin limitarse a, diclorometano, tolueno o THF se agrega a una base tal como, sin limitarse a, trietílamina o base de Hunigs (2.5 equivalente), seguido por la adición de un agente de acoplamiento tal como ?/-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (1.1 equivalente). La mezcla resultante se agita durante 15 minutos a una hora y una amina de fórmula (108) (1.1 equivalentes) se agrega. La mezcla se agita durante 8-24 horas, entonces se lava con agua, seca sobre MgSO4 y concentra in vacuo. La purificación por cromatografía en columna o cristalización a partir de un solvente conveniente proporciona el compuesto de fórmula (I) o fórmula (la). Alternativamente, compuestos de fórmula (I) o fórmula (la) de esta invención donde W es -N(R1)C(O)- se puede sintetizar siguiendo el procedimiento general según lo descrito en el esquema de reacción 2. Esquema de Reacción 2 (113) Fórmula (I) o Fórmula (la) Los materiales de inicio para el esquema de reacción anterior están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo a los métodos conocidos por el experto en la técnica o por los métodos descritos en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: Compuesto 111. A una solución de ácido 6-cloropiridazinil-3-carboxílíco sustituido de fórmula (109) (1 equivalente) en un solvente tal como, sin limitarse a, diclorometano, tolueno o THF se agrega a una base tal como, sin limitarse a, trietilamina o base de Hunigs (2.5 equivalentes), seguido por la adición de un agente de acoplamiento tal como ?/-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiímida (1.1 equivalente). La mezcla resultante se agita durante 15 minutos a una hora y se agrega una amina de fórmula (110) (1.1 equivalente). La mezcla se agita durante 8-24 horas, entonces se lava con agua, seca sobre MgSO y concentra in vacuo. La purificación por cromatografía en columna o cristalización a partir de un solvente conveniente proporciona el compuesto de fórmula (111). Compuesto 113. Una mezcla del compuesto de fórmula (111) (1 equivalente) y del compuesto de fórmula (112) (3 equivalentes) en un solvente tal como, sin limitarse a, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo se somete a reflujo durante 1-4 horas. El solvente entonces se elimina in vacuo. El residuo se disuelve en un solvente tal como sin limitarse a diclorometano o acetato de etilo. La solución resultante se lava con agua, salmuera, y entonces se seca sobre MgSO . La fase orgánica se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto de fórmula (113). Compuesto de Fórmula (I) o Formula (la). A una solución agitada del compuesto de fórmula (113) (1 equivalente) en un solvente tal como, sin limitarse a, diclorometano, tolueno o THF se agrega la solución de cloruro o bromo de fórmula (114) (1 equivalente) en presencia de una base tal como, sin limitarse a, trietilamina o base de Hunigs a 0°C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 6-18 horas y entonces se enfría rápidamente con agua. La fase orgánica se lava con agua, salmuera, seca sobre MgSO4 y entonces se concentra in vacuo para proporcionar el compuesto de fórmula (I) o fórmula (la) que se purifica adicionalmente por cromatografía o cristalización. Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) o fórmula (la) de esta invención donde W es -C(O)N(R1)- y PG es un grupo protector nitrógeno, se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general según lo descrito en el esquema de reacción 3.

Esquema de Reacción 3 (115) (116) (117) (120) Los materiales de inicio para el esquema de reacción anterior están disponibles comercíalmente o se pueden preparar de acuerdo a los métodos conocidos por el experto en la técnica o por los métodos descritos en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: Compuesto 117. A una solución agitada de amina de fórmula (115) (1 equivalente) en un solvente tal como, sin limitarse a, diclorometano o tolueno se agrega la solución de cloruro o bromo de fórmula (116) (1 equivalente) en un solvente tal como, sin limitarse a, diclorometano o tolueno en presencia de una base tal como, sin limitarse a, trietilamina o base de Hunigs. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante periodo de tiempo adecuado y entonces se enfría rápidamente con agua. La fase orgánica se lava con agua, salmuera, seca sobre MgSO y entonces se concentra in vacuo para proporcionar el producto de fórmula (117). Compuesto 118. Una solución del compuesto de fórmula (117) obtenido anteriormente se disuelve en un solvente adecuado y el grupo protector PG se elimina bajo condiciones de desprotección estándares tal como hidrólisis o hidrogenación para obtener la amina de fórmula (118). Compuesto 120. Una mezcla de cloropiridazina de fórmula (119) (1 equivalente) y la amina de fórmula (118) obtenida anteriormente (1.5 equivalente) en un solvente adecuado se calienta a reflujo durante 4-24 horas. A la mezcla de reacción se agrega una solución básica tal como una solución NaOH. La capa acuosa se extrae mediante un solvente orgánico tal como diclorometano o acetato de etilo. La fase orgánica combinada se seca, después se evapora a sequedad. El compuesto crudo es purificado por cromatografía en columna o cristalización para proporcionar el compuesto de fórmula (120). Compuesto de Fórmula (I) o Formula (la). Método A. A una solución agitada del compuesto de fórmula (120) (1 equivalente) en un solvente tal como, sin limitarse a, diclorometano, acetonitrilo o tolueno, se agrega la solución de un compuesto de fórmula (121) (1 equivalente) en presencia de una base tal como, sin limitarse a, trietilamina o base de Hunigs (1 equivalente) a 0°C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 8-24 horas y entonces se enfría rápidamente con agua. La fase orgánica se lava con agua, salmuera, seca y entonces se concentra in vacuo. La purificación adicional por cromatografía en columna o cristalización a partir de un solvente conveniente proporciona el compuesto de fórmula (I). Método B.A una solución de a ácido carboxílico de fórmula (122) (1 equivalente) en un solvente tal como, sin limitarse a, diclorometano, tolueno o THF se agrega una base tal como, sin limitarse a, trietilamina o base de Hunigs (2.5 equivalente), seguido por la adición de un agente de acoplamiento tal como, sin limitarse a, (3-dimetilaminopropil)etilcarbodiimida (1.1 equivalente). La mezcla resultante se agita durante 15 minutos a una hora y una amina de fórmula (120) (1.1 equivalente) se agrega. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 8-24 horas, entonces se lava con agua, seca y concentra in vacuo. La purificación por cromatografía en columna o cristalización a partir de un solvente conveniente proporciona el compuesto de fórmula (I)- Alternativamente, los compuestos de fórmula (la) de esta invención donde W es -N(R1)C(O)- y V es -C( = NH)- se puede sintetizar siguiendo el procedimiento general según lo descrito en el esquema de reacción 4. Esquema de Reacción 4 Fórmula (la) (113) Los materiales de inicio para el esquema de reacción anterior están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo a los métodos conocidos por el experto en la técnica o por los métodos descritos en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: Compuesto de fórmula (la): Un ácido de Lewis tal como, sin limitarse a, trimetilaluminio en un solvente tal como, sin limitarse a, benceno o tolueno (1 equivalente) se agrega a una solución de (113) (1 equivalente) en un solvente tal como 1,4-dioxano a una temperatura reducida. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y continúa la agitación. Entonces se agrega el compuesto de fórmula (125) (1.1 equivalente) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 8-24 horas, después se enfría a temperatura ambiente y vierte en una suspensión de gel de sílice en cloroformo. La filtración y evaporación de los solventes proporciona el producto crudo que es purificado por cristalización o cromatografía en columna. Alternativamente, el compuesto de fórmula (la) de la invención donde W es -N(H)C( = NH)- se puede sintetizar siguiendo el procedimiento general según lo descrito en el esquema de reacción 5. Esquema de Reacción 5 Fórmula (la) Los materiales de inicio para el esquema de reacción anterior están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo a los métodos conocidos por el experto en la técnica o por los métodos descritos en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: Compuesto 127: Una mezcla desgasificada de (118) (1 equivalente), (126) (1 equivalente), una base tal como K2CO3 (2 equivalente), un ligando tal como, sin limitarse a, 8-hidroquinolina y Cul en un solvente tal como, sin limitarse a, DMSO, se calienta a 120°C durante 12-24 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y filtra. El compuesto de fórmula (127) es obtenido después de la purificación. Compuesto 128: Una mezcla desgasificada de (127) (1.2 equivalente), reactivo de cianuro tal como, sin limitarse a, Zn(CN)2 (1 equivalente), un ligando tal como, sin limitarse a, 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF) y un catalizador de paladio tal como, sin limitarse a, Pd2dba3 en una mezcla de solvente tal como, sin limitarse a, DMF y agua, se calienta a 120°C durante 12-24 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y filtra. El compuesto de fórmula (128) es obtenido después de la purificación. Compuesto de fórmula (la): Un ácido de Lewis tal como, sin limitarse a, trimetilaluminio en un solvente tal como benceno o tolueno (1 equivalente) se agrega a una solución de (129) (1 equivalente) en un solvente tal como, sin limitarse a, 1,4-dioxano a una temperatura reducida. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y continúa la agitación. Entonces se agrega el compuesto de fórmula (128) (1.1 equivalente) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 8 a 24 horas, después se enfría a temperatura ambiente y vierte en una suspensión de gel de sílice en cloroformo. La filtración y evaporación de los solventes proporciona el compuesto de fórmula (la) como el producto crudo que es purificado por cristalización o cromatografía en columna. Alternativamente, el compuesto de fórmula (la) de la invención donde W es -N(R1)C( = NH)N(H)- o -N(R1)C( = S)N(H)- se puede sintetizar siguiendo el procedimiento general según lo descrito en el esquema de reacción 6.

Esquema de Reacción 6 Fórmula (la) Fórmula (la) Los materiales de inicio para el esquema de reacción anterior están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo a los métodos conocidos por el experto en la técnica o por los métodos descritos en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: Compuestos de Fórmula (la) donde W es -N(R1)C(=S)N(H)-: Una mezcla del compuesto de fórmula (120) (1 equivalente), una base tal como, sin limitarse a, trietilamina (1 equivalente), e isotiocianato (130) (2 equivalente) en un solvente tal como, sin limitarse a, ?/,?/-dimetilformamida o ?/-metil-2-pirrolidinona se agita durante 10-16 h. El solvente entonces se elimina in vacuo. El residuo se disuelve en un solvente tal como, sin limitarse a, diclorometano o acetato de etilo. La solución resultante se lava con agua, salmuera, seca, y entonces se purifica por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto de fórmula (la). Compuestos de Fórmula (la) donde W es -N(R1)C( = NH)N(H)-: Se agrega óxido de mercurio y hidróxido de amonio a una solución agitada del compuesto de fórmula (la) donde W es -N(R1)C( = S)N(H)- en etanol, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 8-24 h. La mezcla resultante es diluida con acetato de etilo, y se filtra a través de una almohadilla de celite. El filtrado entonces se seca, concentra, y purifica por cromatografía instantánea para dar compuesto de fórmula (la) donde W es -N(R1)C( = NH)N(H)-.

Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) de la invención donde W es -N(R1)C( = NR1a)N(H)- se puede sintetizar siguiendo el procedimiento general según lo descrito en el esquema de reacción 7.

Esquema de Reacción 7 (133) Fórmula (la) Los materiales de inicio para el esquema de reacción anterior están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo a los métodos conocidos por el experto en la técnica o por los métodos descritos en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: Compuesto 132. Una mezcla del compuesto de fórmula (127) (1 equivalente) e hidrazina (5 equivalente) en un solvente tal como, sin limitarse a, ?/,?/-dimetilformamida o N-metil-2-pirrolídinona o dioxano se calienta a 90°C durante 5-16 horas. El solvente entonces se elimina in vacuo. El residuo se disuelve en un solvente tal como, sin limitarse a, diclorometano o acetato de etilo. La solución resultante se lava con agua, salmuera, seca, y entonces se purifica para proporcionar el compuesto de fórmula 132. Compuesto 133. Una mezcla del compuesto de fórmula (132) y Fe(NO3)3 en un solvente tal como, sin limitarse a, clorometano se somete a reflujo durante 5 horas. La mezcla es diluida con clorometano, la solución resultante se lava con agua, salmuera, seca, y entonces se purifica para proporcionar el compuesto de fórmula (133). Compuesto de fórmula (la). A una solución del compuesto de fórmula (133) (1 equivalente) en un solvente tal como, sin limitarse a, THF se agrega trifenilfosfina (1.2 equivalente) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se agrega el compuesto de isocianato (135) (1.2 equivalente), y la solución se calienta a 70°C durante 12-24 h. Se agrega la amina (137) (2.0 equivalente), y la mezcla se calienta adicionalmente a 70°C durante 1-4 h. La mezcla resultante es diluida con acetato de etilo, y la solución resultante se lava con agua, salmuera, seca sobre sulfato de sodio, y entonces se purifica por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto de fórmula (la) donde W es -N(R1)C( = NR1a)N(H)-. Alternativamente, el compuesto de fórmula (la) de la invención donde W es -N(R1)C( = N-CN)N(R1)-, se puede sintetizar siguiendo el procedimiento general según lo descrito en el esquema de reacción 8.

Esquema de Reacción 8 (139) Fórmula (la) Los materiales de inicio para el esquema de reacción anterior están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo a los métodos conocidos por el experto en la técnica o por los métodos descritos en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: Compuesto 139. Una mezcla del compuesto de fórmula 120 (1 equivalente), isotiocianato de cianógenos (2 equivalente) en un solvente tal como, sin limitarse a, N.N-dimetilformamida o ?/-metil-2-pirrolidinona o THF se calienta a 50-90°C durante 5 a 16 h. El solvente entonces se elimina in vacuo. El residuo se disuelve en un solvente tal como, sin limitarse a, diclorometano o acetato de etilo. La solución resultante se lava con agua, salmuera, se seca, y entonces se purifica por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto de fórmula (139).

Compuesto de fórmula (la). A una solución agitada del compuesto (139) (1 equivalente) y el compuesto amino (140) (1.2 equivalente) en ?/,?/-dimetilformamida o N-metil-2-pirrolidinona se trata con EDCl (hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) (1.2 equivalente) u otros reactivos de acoplamiento, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1-4 h. La mezcla resultante se diluye con acetato de etilo, y la solución resultante se lava con agua, salmuera, seca sobre sulfato de sodio, y entonces se purifica por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto de fórmula (la) donde W es -N(R1)C( = N-CN)N(R1)-.

Alternativamente, compuestos de fórmula (IV) de esta invención se puede sintetizar siguiendo el procedimiento general según lo descrito en el esquema de reacción 9.

Esquema de Reacción 9 (120) CDl, R2— CO R1R2NH (123) (124) Fórmula (la) Los materiales de inicio para el esquema de reacción anterior están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo a los métodos conocidos por el experto en la técnica o por los métodos descritos en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: Compuesto de Fórmula (IV): Método C. A una solución agitada del compuesto de fórmula de (120) (1 equivalente) en un solvente anhidro tal como DMF sin limitarse a, se agrega un isocianato de fórmula (123) (3 equivalentes), y la mezcla entonces se calienta a 60-80°C durante 4-24 horas. La mezcla es concentra in vacuo. La purificación del producto crudo por cromatografía en columna o cristalización a partir de un solvente conveniente proporciona el compuesto de fórmula (IV). Método D. Un compuesto de fórmula (120) (1 equivalente) se agrega lentamente a una solución enfriada con hielo de 1 ,1 '-carbonildiimidazol (1.5 a 2.5 equivalente) en un solvente anhidro tal como diclorometano. La temperatura entonces se eleva a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita durante otras 2-8 horas. Entonces se agrega una amina de fórmula (124) (1 equivalente) a la mezcla de reacción que se agita a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción entonces se lava con bicarbonato de sodio saturado y solución de salmuera, se concentra y purifica por cromatografía instantánea en columna para proporcionar el compuesto de fórmula (IV). Aunque cualquier experto en la técnica es capaz de preparar los compuestos de la invención de acuerdo a las técnicas generales descritas anteriormente, los detalles más específicos con respecto a las técnicas sintéticas para los compuestos de la invención para conveniencia se proporcionan en otra parte en esta especificación. Nuevamente, todos los reactivos y condiciones de reacción usadas en la síntesis son conocidas por los expertos en la técnica y están disponibles de fuentes comerciales ordinarias.

PREPARACIÓN 1 SÍNTESIS DE 2-CICLOPROPILETILAMINA Se agregó gota a gota ácido sulfúrico concentrado (20.66 ml.) a una suspensión agitada vigorosamente de hidruro de aluminio de litio (764.4 mmol) en 800 ml de etiléter anhidro (40 ml) a 0°C durante por lo menos un periodo de 2 horas. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y agitó durante 1 hora, y se agregó gota a gota una solución de ciclopropilacetonitrilo (246.5 mmol) en 100 ml de etiléter anhidro. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, después se enfrió a 0°C, se enfrió cuidadosamente con hielo triturado. Se agregó una solución de 38 g de NaOH in 350 ml de agua, y la capa orgánica se decantó del resultante hidróxido de aluminio precipitado. El precipitado se lavó ampliamente con etiléter (3 x 600 ml). Todos los extractos etéreos se combinaron, secaron sobre Na2SO anhídrido y el solvente se destiló para proporcionar 172.5 mmol de 2-ciclopropiletilamina como un líquido sin color (p.f. ~100-108°C). Producción del 70%. PREPARACIÓN 2 SÍNTESIS DE ACIDO 2-CLOROPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO A una solución mecánicamente agitada de 3-cloro-6-metilpiridazina (155.6 mmol) en 140 ml de ácido sulfúrico concentrado, se agregó lentamente dicromato de potasio pulverizado finamente (55.40 g), la temperatura se mantuvo por debajo de 50°C. Cuando la adición se completó, la agitación continuó durante otras 4 horas a 50°C. El viscoso verde oscuro líquido después se enfrió y se agregó cuidadosamente hielo triturado. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (6 x 400 ml). Los extractos de acetato de etilo se combinaron, secaron sobre Na2SO anhídrido. El solvente se concentró in vacuo para producir ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico (106.6 mmol) de color ligeramente rojo. Este material se usó durante en la siguiente reacción sin purificación adicional. Producción del 69%. p.f. 145°C (dec). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.1, 8.20, 8.05. PREPARACIÓN 3 SÍNTESIS DE (2-CICLOPROPILETIL) AMIDA DEL ACIDO 6- CLOROPIRIDAZINA-S-CARBOXILICO A una solución de ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico (15.8 mmol) en diclorometano (95 ml) se agregó diisopropiletilamina (46.7 mmol), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (23.7 mmol) y 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (23.7 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y se agregó 2-ciclopropiletilamina (20.2 mmol). Después de la agitación durante 36 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyo con díclorometano (100 ml), entonces se lavó con agua y secó sobre Na2SO anhídrido. El solvente se eliminó in vacuo. La purificación vía la cromatografía en columna (30% acetato de etilo en hexanos) proporcionó el compuesto de título (8.70 mmol).

Producción del 55%. PREPARACIÓN 4 SÍNTESIS DE (3-METILBUTIL) AMIDA DEL ACIDO 6- CLOROPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO La mezcla de monohidrato del ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (3.16 g; 20.0 mmol), dimetilformamida (0.5 ml) y cloruro de tionilo (5-7 ml) en cloroformo (70 ml) se mantuvo a 50-60°C durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo a sequedad. El residuo sólido se disolvió en diclorometano (70 ml) y agregó gota a gota a la mezcla de 3-metilbutilamina (30 mmol, 2.7 ml) y trietilamina (5 ml) en diclorometano (150 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 min, lavó secuencialmente con 10% de solución de HCl, NaHCO3 saturado y agua, y entonces se secó sobre MgSO4. El compuesto final se aisló por la recristalización de éterhexanos (5:1) (19.76 mmol). Producción del: 98%. PREPARACIÓN 5 SÍNTESIS DE [4-(6-AMINOPIRIDAZIN-3-IL)PIPERAZIN-1-IL](2- TRIFLUOROMETIL-FENIL)METANONA A. A una solución agitada de 1 -boc-piperazina (1.96 g, 10.5 mmol) en diclorometano (50 ml) se agregó cloruro de 2-trifluorometilbenzoilo (2.09 g, 10.0 mmol) como una solución de diclorometano en presencia de trietilamina (3 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y entonces se enfrió rápidamente con agua (25 ml). La fase orgánica se lavó con agua, NaCI saturado, secó sobre MgSO y entonces se concentró in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo pálido usado durante siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. B. Una solución del compuesto obtenido anteriormente (10 mmol) en 50 ml de una mezcla 1:4 de ácido trifluoroacético y diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Después de la concentración in vacuo el residuo se disolvió en diclorometano (100 ml) y lavó secuencialmente con 1 N NaOH (10 ml), agua, NaCI saturado, y entonces se secó sobre MgSO , filtró y concentró in vacuo para producir piperazin-1-il-(2-tpfluorometilfenil)metanona como un aceite de color amarillo ligero. Este aceite se convirtió en sal de HCl por la adición de 10 ml de 2 N HCl en éter y 100 ml de éter anhídrido a la solución del compuesto en 10 ml de diclorometano. El sólido de color blanco formado se filtró y secó para producir la sal de HCl. C. Una mezcla de 3-amino-6-cloropiridazina (0.648 g, 5.00 mmol) y la sal de HCl obtenida anteriormente (7.5 mmol) se calentó a 150°C durante 24 horas. A la mezcla de reacción se agregó 10 ml de 1 N NaOH y 100 ml de diclorometano, y la capa acuosa se extrajo dos veces con 100 ml de diclorometano. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO , evaporó a sequedad. El compuesto crudo se purificó por cromatografía instantánea para dar el compuesto de título como un sólido de color amarillo. PREPARACIÓN 6 SÍNTESIS DE (5-FLUORO-2- TRIFLUOROMETILFENIL)PIPERAZIN-1-ILM ETANONA 5 A. A una solución 1-bencilpiperazina (4.65 g, 4.58 ml, 26.4 mmol) en diclorometano (200 ml) se agregó diisopropiletilamina (4.65 g, 6.2 ml, 36.0 mmol) seguido por cloruro de 5-fluoro-2-(trifluorometil)benzoilo (5.43 g, 3.63 ml, 23.9 mmol) a 0°C. La solución de reacción se agitó a temperatura ío ambiente durante 16 horas después se diluyó con diclorometano (100 ml) y lavó con agua (3 x 100 ml). Después el solvente se eliminó in vacuo, el producto (9.81 g, producción cuantitativa) se obtuvo como un aceite viscoso que se usó durante la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. i5 B. El aceite viscoso se diluyo en metanol (100 ml) y se agregó Pd/C (981 mg). La mezcla se agitó bajo H2 durante 16 horas. Después de la filtración, el filtrado se concentró in vacuo para producir 6.98 g (94%) del producto. PREPARACIÓN 7 20 SÍNTESIS DE (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6- PIPERAZIN-1-IL-PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Una mezcla de piperazina (1.48 g, 17.2 mmol) y (2- ciclopropiletil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico (1.29 g, 5.73 mmol) en acetonitrilo (60 ml) se calentó a reflujo 25 durante 16 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió, el material pegajoso se diluyo con diclorometano (50 ml), lavó con agua (2 x 20 ml), secó sobre MgSO . Después de la filtración, el filtrado se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con diclorometano (100%) después con metanoLdiclorometano (1:9) para obtener 1.18 g (75%) del producto como un sólido. PREPARACIÓN 8 SÍNTESIS DE 2-AMINO-1-CICLOPROPILETANOL A. A una mezcla agitada de ciclopropancarboxialdehído (1.00 g, 14.3 mmol) y nítrometano (0.765 g, 14.3 mmol) en MeOH a 0°C se agregó gota a gota una solución de NaOH (0.57 g) en agua. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 1 hora y se precipitó un sólido de color blanco. Después se agrego gota a gota ácido acético glacial (0.807 ml) a esta mezcla. La capa orgánica se extrajo con éter (3 x 7 ml) y secó sobre MgSO4 para producir 2-nitro-1-ciclopropiletanol que se usó durante la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. B. El compuesto nitro obtenido anteriormente se disolvió en 4 ml de éter seco y después se agregó gota a gota una suspensión agitada de hidruro de aluminio de litio (0.997 g, 26.3 mmol) en éter seco (30 ml) bajo reflujo durante 1 hora. Se mantuvo el reflujo durante más de 2 horas y después se agregó 2-propanol (9 ml) y seguido por la adición de una solución de NaCI saturado (3 ml). La mezcla se agitó durante otros 20 minutos y después se extrajo con una mezcla de 2-propanol:éter (1:3). Se obtuvo 2-amino-1-ciclopropiletanol después de la eliminación de los solventes y se usó durante la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. PREPARACIÓN 9 SÍNTESIS DE (2-CICLOPROPIL-2-HIDROXIETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-CLOROPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO A una solución de ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico (375 mg, 2.37 mmol) en 5 ml de dioxano se agregó cloruro de tionilo (420 mg, 3.56 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas y el solvente se eliminó in vacuo. Se agregó 2-amino-1-ciclopropiletanol (479 mg, 4.73 mmol) en 5 ml de dioxano al residuo y seguido por la adición de trietilamina (0.2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la mezcla y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se separó, lavó con agua y salmuera; secó sobre Na2SO4. El residuo después de la eliminación del solvente se purificó por cromatografía en columna, eluyó con acetato de etilo:hexano (70:30) para producir 58 mg del producto de color blanco deseado. PREPARACIÓN 10 SÍNTESIS DE PIPERAZINE-1-IL-(2- TRIFLUOROMETILFENIL)M ETAN ONA A. Se agregó gota a gota cloruro de 2-trifluorometilbenzoilo a una solución enfriada (0°C) y agitada de 1 -boc-piperazina (0.100 mol) y trietilamina (0.12 mol) en diclorometano (250 ml) durante 15 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después se agregó agua (100 ml) a la mezcla y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml), la fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera; secó sobre Na2SO y entonces se concentró in vacuo para proporcionar el producto en producción cuantitativa.

B. Una solución de .-butiléster del ácido 4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazina-1 -carboxílico obtenido anteriormente (10 mmol) en una mezcla de ácido trifluoroacético y diclorometano (1:4, 50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la concentración in vacuo, el residuo se disolvió en diclorometano (100 ml) y lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua, y salmuera; secó sobre Na2SO anhídrido y se concentró para dar piperazina-1 -il-(2-trifluorometilfenil)-metanona en producción del 97%. PREPARACIÓN 11 SÍNTESIS DE (3-METILBUTIL) AMIDA DEL ACIDO 6-PIPERAZIN- 1-ILPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Una solución de (3-metilbutil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico (2.52 g, 11.0 mmol) y piperazina (2.83 g, 32.8 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. El solvente se eliminó por evaporación, el residuo se disolvió en agua (50 ml) y extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). El extracto orgánico se secó sobre Na2SO anhídrido y entonces se evaporó. El residuo se hizo pasar a través una almohadilla de gel de sílice y se concentró para dar (3- metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico (2.68 g, producción del 88%). EM (ES + ) m/z 278 (M + 1). PREPARACIÓN 12 5 SÍNTESIS DE (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6- PIPERAZIN-1-ILPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Una solución de (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6- cloropiridazina-3-carboxílico (7.8 g, 34 mmol) y piperazina (8.93 g, 103 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se calentó a reflujo durante ío 2 horas. El solvente se eliminó por evaporación y el residuo se disolvió en agua (100 ml). La solución acuosa se extrajo con diclorometano (5 x 100 ml) y el extracto orgánico se secó sobre Na2SO anhídrido, filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y concentró para dar (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-I5 piperazin-1-ilpiridazina-3-carboxílico (8.2 g, 88%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.90-7.87, 6.89, 3.78-3.50, 3.12-2.90, 1.77-1.49, 0.83-0.60, 0.51-0.36, 0.15-0.01. PREPARACIÓN 13 SÍNTESIS DE [2-(3-FLUOROFENIL)ETIL]AMIDA DEL ACIDO 6-20 CLOROPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO A una solución de ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico (0.31 g, 1.94 mmol) en diclorometano (15.5 ml) se agregó diisopropiletilamina (0.73 ml, 4.19 mmol), seguido por monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.28 g, 2.1 mmol) y 1-(3- 25 dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida (0.37 ml, 2.1 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos, seguido por la adición de 3-fluorofenetilamina (0.28 ml, 2.1 mmol). Después se agitó durante 27 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyo con diclorometano (200 ml), lavó con agua (4 x 5 25 ml), seca sobre Na2SO y concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna eluida con diclorometano:acetato de etilo (2:1 ) proporcionó el producto como un polvo de color blanco (0.205 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.26, 8.12, 7.67, 7.28-7.23, 6.95-6.89, 3.80-3.75, 2.95. I0 PREPARACIÓN 14 SÍNTESIS DE ACIDO (E)-2- TRIFLUOROMETILCICLOPROPANCARBOXILICO A. A una solución agitada de de trimetiisulfoxonio (4.85 g, 22.0 mmol) en DMSO (20 ml) bajo nitrógeno a 25-30°C se agregó 15 en porciones una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (0.88 g, 22 mmol). Durante la completación de la evolución de hidrógeno (30 minutos), se agregó gota a gota una solución de 4,4,4-trifluorocrotonato de etilo (3.36 g, 3 ml, 20 mmol) en DMSO (10 ml) para que la temperatura no excederá los 35°C. La mezcla 0 resultante se agitó a 25-30°C durante 30 minutos y después a 55-60°C durante 1 hora. La mezcla se vertió en 150 ml de solución acuosa de cloruro de amonio (4 g). La solución se extrajo con éter y extracto etéreo se secó sobre Na2SO y concentró para dar un producto crudo. 25 B. A una solución del producto crudo obtenido anteriormente se agregó tetrahidrofuran (75 ml), agua (38 ml) y hidróxido de litio (3.36 g, 80 mmol). La mezcla se agitó y calentó a 80°C durante 5.5 horas y entonces se evaporó para eliminar el tetrahidrofuran. La capa acuosa se extrajo con hexanos (2 x 30 ml), acidificó con HCl concentró y después se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO . La eliminación del solvente proporcionó ácido 2-trifluorometilciclopropan-carboxílico (1.53 g). PREPARACIÓN 15 SÍNTESIS DE PENTILAMIDA DEL ACIDO 6-CLOROPIRIDAZINA- 3-CARBOXILICO A un matraz que contiene ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico (375 mg, 2.37 mmol) en dioxano (5 ml) se agregó cloruro de tionilo (420 mg, 0.26 ml, 3.56 mmol). La mezcla de color café se sometió a reflujo durante 6 horas bajo nitrógeno con agitación. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se eliminó mediante el evaporador giratorio. El material pegajoso color negro se diluyo con dioxano (5 ml) y la solución resultante se enfrió en un baño de agua fria. A la solución enfriada se agregó amilamina (410 mg, 0.55 ml, 4.74 mmol). La solución de reacción color negro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas bajo nitrógeno. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en diclorometano (25 ml). La solución se lavó con agua (2 x 10 ml) y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró el sólido y concentró para proporcionar un material pegajoso que se purificó por cromatografía en columna eluído con diclorometano para producir 310 mg (57%) del producto como un sólido sin color, p.f. 98-101°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.28, 8.05, 7.68, 3.51, 1.69-163, 0.90. EM (ES + ) m/z 228 (M + 1). PREPARACIÓN 16 SÍNTESIS DE 3-CICLOPROPILPROPILAMINA A. Se agregó cloruro de p-toluenesulfonilo (7.20 g, 37.8 mmol) a una solución enfriada (0°C) de 2-ciclopropiletanol (4.00 g, 46.4 mmol) en piridina (10 ml) y diclorometano (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con éter (200 ml) y lavó secuencialmente con agua, 10% HCl, agua y salmuera y entonces se secó sobre Na2SO4 anhídrido. Se obtuvo 2-ciclopropiletilo éster del ácido toluen-4-sulfónico (8.1 g, 89%) después de la eliminación del solvente y se usó durante la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. B. Una mezcla de 2-ciclopropiletilo éster del ácido tolueno-4-sulfónico (8.1 g, 33.7 mmol), cianuro de sodio (5.0 g, 102 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0.5 g) en DMF (30 ml) se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con éter (200 ml), lavó con agua y salmuera, y secó sobre Na2SO4 anhídrido. Se obtuvo 3-ciclopropilpropionitrilo (3.2 g, 99%) después de la eliminación del solvente.

C. Se agregó gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2.73 ml) a una solución etérea agitada vigorosamente de hidruro de aluminio de litio (3.792 g, 99.43 mmol) en 40 ml de éter a 0°C. La mezcla de reacción después se calentó a temperatura ambiente y agitó durante 1 hora. Una solución de 3-ciclopropilpropionitrilo (3.085 g, 32.47 mmol) en éter (10 ml) se agregó gota a gota. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, después se enfrió a 0°C, y se enfrió lentamente con agua. Una solución de NaOH (2 g en 18 ml de H2O) se agregó y la fase orgánica se decantó a partir el hidróxido de aluminio resultante precipitado, que se lavó con éter (3 X 20 ml). Todas las porciones etéreas se combinaron, y el solvente se destiló y se obtuvo 3-ciclopropilproilamina como un líquido de color amarillo ligero (2.01 g, 62.5%). PREPARACIÓN 17 SÍNTESIS DE (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-(3,5- DIMETIL-PIPERAZIN-1-IL)PIRIDAZIN-3-CARBOXILICO A una solución de (2-ciclopropiletil)amída del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico (0.57 g, 2.52 mmol) y Bu4NBr (0.16 g, 0.50 mmol) en dioxano (20 ml) se agregó 1,8-diazabicilco[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (0.75 ml, 0.77 g, 5.04 mmol). La mezcla de reacción de color café se calentó a reflujo durante 16 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se eliminó in vacuo. El material crudo se diluyo con acetato de etilo (50 ml). La solución se lavó con agua (3 x 20 ml), secó sobre MgSO . Después de la filtración, el solvente del filtrado se eliminó in vacuo. El producto se aisló como un material pegajoso de color café (0.72 g, 74%) que se usó directamente durante la siguiente etapa sin purificación adicional. PREPARACIÓN 18 SÍNTESIS DE (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6- [1,4]DIAZEPAN-1-IL-PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO A. Una mezcla de (2-ciclopropiietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico (0.15 g, 0.665 mmol), terc-butiléster del ácido [1 ,4]diazepan-1 -carboxílico (0.133 g, 0.665 mmol) y trietilamina (0.093 ml, 0.665 mmol) se calentó a reflujo en tolueno durante 18 h. El solvente se eliminó in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna para producir el producto (0.226 g, 87%) que se usó durante la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. B. El producto obtenido anteriormente se disolvió en una mezcla 2:1 de diclorometano/ácido trifluoroacético, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El solvente entonces se eliminó in vacuo. El residuo se diluyo con diclorometano, y la solución resultante se lavó con 10% de solución acuosa de hidróxido de sodio, secó y concentró para producir (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-[1,4]diazepan-1-il-piridazina-3-carboxílico. PREPARACIÓN 19 SÍNTESIS DE (2-CICLOBUTILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6- CLOROPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO A. A una solución de ciclobutanemetanol (4.00 g, 46.4 mmol) en diclorometano (60 ml) se agregó piridina (10 ml), seguido por la adición de cloruro de p-toluensulfurilo (7.20 g, 37.8 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 23 h a temperatura ambiente, y después se diluyó con dietiléter (350 ml), se lavó secuencialmente con agua, 1% de solución acuosa de HCl, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y concentró in vacuo para dar el producto (9.00 g, 80.7%). B. A una solución de ciclobutilmetiléster del ácido tolueno-4-sulfónico (9.00 g, 37.5 mmol) en DMF (34 ml) se agregó cianuro de sodio (5.62 g, 114.6 mmol) y yoduro de tetra-n-butilamonio (0.56 g, 1.41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a de 90 a 95°C durante 6.5 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyo con dietiléter (450 ml), lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y concentró a presión atmosférica para dar un producto (3.50 g).

C. Se agregó gota a gota ácido sulfúrico concentrado (1.71 ml, 32.6 mmol) a una solución de hidruro de aluminio de litio agitada vigorosamente (2.47 g, 65.1 mmol) en 65 ml de éter a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, y se agregó gota a gota una solución de ciclobutilacetonitrilo (2 g, 21.03 mmol) en 9 ml de éter. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3.5 h y después se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se enfrió lentamente con agua (16 ml). Se agregó una solución de hidróxido de sodio (7.85 g) en agua (69 ml), y la fase orgánica se decantó del precipitado de hidróxido de aluminio resultante, que se enjuagó con tres porciones de 50 ml de éter. Todas las porciones etéreas se combinaron, y el solvente se destiló para dejar 2-ciclobutiletilamina como un líquido sin color (1.9 g, 91 %).

D. A un matraz de fondo redondo de 100 ml, se agregaron monohidrato del ácido 6-oxo-1 ,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (0.64 g, 3.6 mmol), cloroformo (14 ml), dimetilformamida (0.1 ml) y cloruro de tionilo (1.2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo a sequedad. El residuo sólido se disolvió en diclorometano (13 ml) y agregó gota a gota a la mezcla de ciclobutiletilamina (0.47 g, 4.74 mmol) y trietilamina (0.8 ml) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyo con diclorometano (100 ml) y lavó secuencialmente con 10% solución acuosa de HCl, NaHCO3 saturado y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y evaporó al vacío. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/EtOAc (2:1)) proporcionó el producto como un polvo de color blanco (0.572 g, 59%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.25, 7.97, 7.65, 3.42, 2.36, 2.08, 1.91-1.59.

PREPARACIÓN 20 SÍNTESIS DE 3-CICLOBUTILPROPILAMINA A. Una solución de trimetilfosfina en tolueno (1 M, 60 ml, 60 mmol) a 0°C bajo nitrógeno se diluyo con tolueno (30 ml) y tetrahidrofuran (30 ml). Después se agregó gota a gota yodoacetonitrilo (4.2 ml, 9.69 g, 58 mmol) mientras se agitó, por lo cual se precipitó un sólido sin color. Cuando la adición se finalizo, se eliminó el baño de hielo y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 51 h. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con tolueno y secó bajo presión reducida. La recristalización del acetonitrilo (37.5 ml) dio el compuesto como cristales sin color (9.89 g, producción: 70%). B. A una mezcla de ciclobutanemetanol (0.861 g, 10 mmol) y yoduro de (cianometil)-trimetilfosfonio (6.20 g, 25.5 mmol) se agregaron propionitrilo (20 ml) y diisopropiletilamina (5.5 ml, 32 mmol), y la mezcla se agitó a 97°C durante 48 h. Se agregó agua (1 ml, 55.5 mmol), y continuó la agitación a 97°C durante otras 18 h. Se agregaron agua (125 ml) y ácido clorhídrico concentrado (5 ml, 60 mmol), y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron una vez con salmuera, secó con sulfato de magnesio, y concentró a presión atmosférica para dar el producto (1.09 g). C. Se agregó gota a gota ácido sulfúrico concentrado (3.15 ml, 60.05 mmol) to a solución de hidruro de aluminio de litio agitada vigorosamente (4.35 g, 113.8 mmol) en 114 ml de etiléter a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y agitó durante 1 h, y se agregó gota a gota una solución de ciclobutilpropionitrilo (1.09 g, 10 mmol) en 15 ml de éter. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h y después se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se enfrió lentamente con agua (12 ml). Se agregó una solución de hídróxido de sodio (5.89 g) en agua (52 ml), y la fase orgánica se decantó del precipitado de hidróxido de aluminio resultante, que se enjuagó con tres porciones de 50 ml de éter. Todas las porciones etéreas se combinaron, y el solvente se destiló para dejar 0.36 g (32%) de 2-ciclobutilpropilamina como un líquido sin color. PREPARACIÓN 21 SÍNTESIS DE (2-CICLOBLITILETIL) AMID A DEL ACIDO 6-PIPERAZIN-1-ILPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO A una solución de (2-ciclobutiletil)-amida de ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico (1.2 g, 5.00 mmol) en acetonitrílo (40 ml) se agregó piperazina (1.29 g, 15.00 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporó y el residuo sólido se colocó en acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los acetatos de etilo combinados se secaron sobre Na2SO y concentró in vacuo para dar el compuesto de título como un sólido de color amarillo (1.14 g, producción del 78.4%).

PREPARACIÓN 22 SÍNTESIS DE 2,2-(DIMETILCICLOPROPIL)METILAMINA Se agregó hidruro de aluminio de litio (7.77 g, 0.194 mmol) a una solución de 2,2-dimetilciclopropancarboxamida (10.0 g, 5 88.3 mmol) en THF (200 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h, después se enfrió a 0°C, se enfrió rápidamente con agua, y extrajo con dietiléter. La capa de éter combinada se secó sobre Na2SO4 anhídrido, y destiló para producir el compuesto de título en una producción del 36% (3.2 10 g). p.e. 94-96°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.68-2.53, 1.13, 1.03, 1.00, 0.70-0.61, 0.38-0.34, 0.02- 0.05. PREPARACIÓN 23 SÍNTESIS DE ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROM ETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I LJPI RID AZINA-3-I5 CARBOXILICO A. A una solución de metanol de monohidrato del ácido d-oxo-1 ,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (5.00 g, 31.6 mmol) se agregó cloruro de tionilo (0.36 ml, 0.59 g, 4.94 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 80°C durante 16 h. El producto 0 cristalizado después de la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los cristales se recolectaron y lavaron con metanol y la alícuota madre se concentró y cristalizó nuevamente. La cantidad total del producto ¡solado fue de 4.954 g (producción del 100%). 5 B. Una mezcla de metiléster del ácido 6-hidroxipiridazina- 3-carboxílico obtenido anteriormente y oxicloruro fosforoso se calentaron cuidadosamente a temperatura de reflujo y se mantuvieron durante 2.5 h. La mezcla de reacción después se enfrió y evaporó in vacuo para eliminar el exceso de fosforilcloruro, y el residuo después se vertió en agua fría. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con NaHCO3 saturado y agua, y secó al vacío para producir el producto como un sólido de color amarillo (4.359 g, producción del 79%). C. Una solución de metiléster del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico obtenido anteriormente (4.359 g, 25.3 mmol) en dioxano (145 ml) se trató con sal de ácido clorhídrico de 1 -(2-trifluorometil-benzoil)piperazina (7.80 g, 26.5 mmol) en presencia de K2CO3 (10.14 g, 73.4 mmol) y yoduro de tetra-n-butilamonio (0.071g, 0.192 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h y evaporó para eliminar el dioxano. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado (8.666 g, producción del 87%).

D. A una solución de metiléster del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico (4.436 g, 11.25 mmol) en tetrahidrofuran (50 ml) y agua (25 ml) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (2.30 g, 54.81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 23 h y el pH de la solución se ajustó a ~3 con ácido clorhídrico concentrado (5.3 ml) a 0°C. La mezcla se concentró. Se agregó acetato de etilo (100 ml) al residuo y se precipitó el producto. El sólido se recolectó por filtración, lavó con acetato de etilo y secó in vacuo para proporcionar el compuesto de título (3.60 g). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, secó sobre Na2SO4 y concentró para dar la segunda porción del compuesto de título (0.463 g). La cantidad total del producto fue de 4.063 g (producción del 95%). PREPARACIÓN 24 SÍNTESIS DE PENT-4-ENILAMIDA DEL ACIDO 6-PIPERAZIN-1- ILPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO A. A una solución de 4-penten-1-ol (4.8 ml, 4.00 g, 46.4 mmol) en diclorometano (60 ml) se agregó piridina (10 ml), seguido por la adición de cloruro p-toluensulfurilo (7.2 g, 37.8 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 21 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se diluyó con dietiléter (350 ml), lavó secuencialmente con agua, 1% HCl, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y concentró para proporcionar el producto en una producción del 93% (8.48 g) que se usó durante la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. B. A una solución de pent-4-enilo éster del ácido toluen- 4-sulfónico obtenido anteriormente (3.42 g, 14.3 mmol) en THF (55 ml) se agregó hidróxido de amonio (contenido de amoniaco 28.0-30.0%) (100 ml, 1532.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de reacción se extrajo con dietiléter. La solución de éter combinada se secó sobre Na2SO y destiló bajo una atmósfera a 50°C para producir una solución de THF de pent-4-enilamina, que se usó durante la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. C. Se agregaron monohidrato del ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (1.60 g, 10.1 mmol), cloroformo (36 ml), dimetilformamida (0.25 ml) y cloruro de tionilo (3.05 ml) a un matraz de fondo redondo de 100 ml. La mezcla de reacción se agitó a 69°C durante 43 h y después se evaporó a sequedad. El residuo sólido se disolvió en diclorometano y la solución se agregó gota a gota a la mezcla de pent-4-enilamina en THF preparada anteriormente y trietilamina a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyo con diclorometano y lavó con 10% HCl, NaHCO3 saturado y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO y evaporó al vacío. La purificación por cromatografía en columna proporcionó el producto como un polvo de color blanco (1.08 g, producción del 61.6%). D. A una solución de pent-4-enilamida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico sintetizada anteriormente (1.08 g, 4.79 mmol) en acetonitrilo (39 ml) se agregó piperazina (1.25 g, 14.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche (el TLC indicó que la reacción se completó). La mezcla se evaporó y el residuo sólido se disolvió en a mezcla de acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo combinada se secaron sobre Na2SO y concentró para producir el compuesto de título como un sólido de color amarillo (1.169 g, producción del 88.6%). 5 Las síntesis del compuestos de esta invención se ilustran mediante, sin limitarse a, los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1 SÍNTESIS DE {6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN-I0 1-IL]PIRIDAZIN-3-IL}AMIDA DEL ACIDO 4-METILPENTANOICO A una solución agitada de [4-(6-aminopiridazin-3- il)piperazin-1-il](2-trifluorometil-fenil)metanona (0.226 g, 0.645 mmol) en tetrahidrofuran (10.0 ml) se agregó ácido 4-metilpentanoico (0.500 g, 4.30 mmol) seguido por carbodiimida 15 de (3-dimetilaminopropil)-etilo (1.0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó con Na2SO4, concentró, y el residuo se disolvió nuevamente en cantidad pequeña de acetato de etilo. El 20 sólido, que se precipitó por la adición gota a gota de hexano se filtró y secó al vacío para dar el producto de título (0.070 g) como un sólido de color blanco en una producción del 24%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.15, 8.36, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 7.05, 4.03-3.98, 3.93-3.89, 3.69-3.62, 3.55-3.53, 3.33-3.31, 2.51, 25 1.63-1.61, 0.91.

EJEMPLO 1.1 4-FEN I L-N-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 - IL]PIRIDAZIN-3-IL}BUTIRAMIDA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se hacen las 5 variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 4- fenilbutírico en lugar de ácido 4-metilpentanoico para reaccionar con [4 -(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2-tri fluoro metil fenil) metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 9%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d lo 9.13, 8.36, 7.74, 7.62, 7.56, 7.36, 7.28-7.25, 7.19-7.16, 7.05, 4.03-3.98, 3.93-3.88, 3.69-3.60, 3.54-3.52, 3.33-3.31, 2.70, 2.52, 2.06. EJEMPLO 1.2. 4-(4-METOXIFENIL)-N-{6-[4-(2-I5 TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- IL}BUTIRAMIDA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 4-(4- metoxifenil)butírico en lugar de ácido 4-metilpentanoico para 20 reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2- trifluorometiifenil)-metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 20%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.14, 8.29, 7.67, 7.55, 7.49, 7.30, 7.01, 6.98, 6.73, 3.95-3.91, 3.86-3.81, 3.70, 3.61-3.55, 3.48-3.45, 3.26- 3.24, 25 2.57, 2.45, 1.96.

EJEMPLO 2 SÍNTESIS DE 2-BENCILOXI-N-{6-[4-(2- TRI FLUOROMETILBENZOIL) PIPER AZIN-1 -ILJ-PI RID AZI N-3- ILjACETAMIDA 5 A una solución agitada de [4-(6-aminopíridazín-3- il)piperazin-1 -il]-(2-trifluorometilfenil)metanona (1.30 g, 3.7 mmol) en diclorometano (60 ml) se agregó diisopropiletilamina (1.5 g), seguido por monohidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (1.1 g) y ?/-(3- dimetilaminopropil)-?/'-etilcarbodiimida (2 ml). La mezcla IO resultante se agitó durante 15 minutos y después se agregó ácido benciloxiacético (1.2 ml). Después de agitación durante 2 horas la mezcla de reacción se lavó con 10% HCl, 1 N NaOH y agua, secó sobre Na2SO anhídrido y concentró in vacuo para proporcionar la amida final como un aceite de color amarillo oscuro. El aceite se i5 purificó por cromatografía en columna (diclorometano:MeOH = 98:2) proporcionando 1.64 g del compuesto puro final como un sólido de color blanco en una producción del 89%. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.12, 8.29, 7.72, 7.63-7.49, 7.35-7.33, 6.99, 4.65, 4.10, 4.05-3.83, 3.66-3.54, 3.33-3.29. EM (ES + ) m/z 500.2 (M + 1). 0 EJEMPLO 2.1 4-CICLOHEXIL-N-{6-[4-(2- TRIFLUOROM ETILBENZOIL) PIPER AZIN-1-ILJPI RID AZI N-3- ILJBUTIRAMIDA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, se hacen las 5 variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 4-ciclohexilbutírico en lugar de ácido benciloxiacético para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazín-1 -il](2- tpfluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 18%). 1H RMN 5 (300 MHz, CDCI3) d 9.04, 8.32, 7.68, 7.56, 7.49, 7.30, 7.04-7.00, 3.99-3.23, 2.40, 1.89-1.83, 1.69-0.84. EJEMPLO 2.2 2-ETOXI-N-{6-[4-(2-TRIFLUOROM ETILBENZOIL) PIPER AZI N-1 - ILJPIRIDAZIN-3-IL}- ACET AMIDA ?o Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido etoxiacétíco en lugar de ácido benciloxiacético para reaccionar con [4 -(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2-tri fluoro metil fenil) metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de I5 color amarillo (producción del 67%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.18, 8.35, 7.75, 7.63, 7.56, 7.37, 7.04, 4.08, 4.04-3.88, 3.70- 3.64, 3.60-3.58, 3.35-3.33, 1.31. EM (ES + ) m/z 438.4 (M + 1). EJEMPLO 2.3 2-CICLOPROPILMETOXI-N-{6-[4-(2-20 TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZIN-3- ILJACETAMIDA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido ciclopropilmetoxiacético en lugar de ácido benciloxiacético para 25 reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazín-1 -il](2- trifiuorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 41%). H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.17, 8.32, 7.72, 7.61, 7.54, 7.35, 4.10, 4.01-3.88, 3.69-3.61, 3.57-3.55, 3.43, 3.33-3.30, 1.14-1.08, 0.61-0.57, 0.27-0.24. EM (ES + ) m/z 464.5 (M + 1). EJEMPLO 2.4 2-(2-METOXIETOXI)-N-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZIN-3- ILJACETAMIDA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido (2-metoxietoxi)acético en lugar de ácido benciloxiacético para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 72%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.53, 8.34, 7.74, 7.63, 7.56, 7.34, 7.02, 4.16, 4.04-3.89, 3.80-3.77, 3.69-3.65, 3.63-3.61, 3.59-3.56, 3.46, 3.34-3.32. EM (ES + ) m/z 468.3 (M + 1). EJEMPLO 2.5 {6-[4-(2-TRIFLUOROM ETILBENZOIL) PIPER AZI N-1-ILJPIRID AZI N- 3-IL}AMIDA DEL ACIDO 2,2,3,3- TETRAMETILCICLOPROPANCARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropanecarboxílico en lugar de ácido benciloxiacético para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 48%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.77, 8.28, 7.72, 7.60, 7.53, 7.34, 6.99, 4.01-3.85, 3.63-3.60, 3.52-3.45, 3.31-3.27, 1.78-1.74, 1.28, 1.20. EM (ES + ) m/z 476.3 (M + 1). EJEMPLO 2.6 {6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN- 3-IL)AMIDA DEL ACIDO CICLOPROPANCARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido ciclopropanecarboxílico en lugar de ácido benciloxiacético para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 32%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.07, 8.40, 7.72, 7.61, 7.53, 7.34, 7.03, 4.02-3.82, 3.67-3.55, 3.49-3.46, 3.30-3.27, 2.09-2.01, 1.09-1.04, 0.88-0.82. EM (ES + ) m/z 420.2 (M + 1). EJEMPLO 2.7 {6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN- 3-IL)AMIDA DEL ACIDO 1- TRIFLUOROMETILCICLOPROPANCARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido ciclopropanecarboxílico de 1-trifluorometilo en lugar de ácido benciloxiacético para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 16%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.62, 8.18, 7.74, 7.63, 7.56, 7.34, 7.01, 4.03-3.89, 3.71-3.62, 3.60-3.58, 3.34-3.32, 1.54-1.52, 1.39-1.36. EM (ES + ) m/z 487.9 (M + 1). EJEMPLO 2.8 N-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1- IL]PIRIDAZIN-3-IL}-2-(3, 3, 3-TRIFLUOROPROPOXI) ACET AMIDA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido (3,3,3-trifluoropropoxi)acético en lugar de ácido benciloxiacético para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 50%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.03, 8.32, 7.75, 7.63, 7.56, 7.37, 7.03, 4.13, 4.03-3.98, 3.94-3.89, 3.84, 3.71-3.63, 3.60-3.58, 3.35-3.32, 2.56-2.48. EM (ES + ) m/z 506.5 (M + 1). EJEMPLO 2.9 3-METOXI-N-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1- IL]PIRIDAZIN-3-IL}PROPION AMIDA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 3-metoxipropionic en lugar de ácido benciloxiacético para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2- trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco ((producción del 11%)). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.44, 8.31, 7.74, 7.63, 7.55, 7.36, 7.02, 4.02-3.98, 3.94-3.89, 3.73, 3.70-3.61, 3.57-3.54, 3.43, 3.33-3.31, 2.73. EM (ES + ) m/z 438.1 (M + 1). EJEMPLO 2.10 3-FENOXI-N-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPER AZI N-1 - IL]PIRIDAZIN-3-IL}PROPION AMIDA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 3-fenoxipropiónico en lugar de ácido benciloxiacético para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 52%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.08, 8.40, 7.74, 7.61, 7.55, 7.34, 7.26-7.22, 7.05, 6.93, 6.88, 4.34, 4.01-3.96, 3.92-3.86, 3.68-3.60, 3.55-3.53, 3.29-3.27, 3.08. EM (ES + ) m/z 500.3 (M + 1). EJEMPLO 2.11 3-(4-FLUOROFENIL)-N-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- ILJPROPIONAMIDA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 3-(4-fluorofenil)propiónico en lugar de ácido benciloxiacético para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2- trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 58.5%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.33, 8.40, 7.78, 7.67, 7.60, 7.36, 7.14, 7.08, 6.85, 3.90, 3.51, 3.20, 3.02, 2.92. EM (ES + ) m/z 502.7 5 (M + 1). EJEMPLO 2.12 2-BUTOXI-N-{6-[4-(2-TRIFLUOROM ETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 - ILJPIRIDAZIN-3-IL} ACET AMIDA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, se hacen las ío variaciones solamente según lo requerido para usar ácido butoxiacético en lugar de ácido benciloxiacético para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2- tpfluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 40.8%). 1H RMN I5 (300 MHz, CDCI3) d 9.19, 8.35, 7.72, 7.55, 7.33, 7.03, 4.05, 3.94, 3.60, 3.31, 1.64, 1.43, 0.93. EM (ES + ) m/z 465.6 (M + 1). EJEMPLO 2.13 CLORURO DE 2-METIL-1-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZIN-3- 0 ILCARBAMOILJPROPILAMONIO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 2- amino-3-metilbutírico en lugar de ácido benciloxiacético para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2- 25 trifluorometilfenil)metanona y después se trató con HCl, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco de sal de HCl (producción del 48%). 1H RMN (300 MHz, DMSO- 6) d 11.53, 8.50, 8.12, 7.84, 7.76, 7.68, 7.62, 7.54, 3.90, 3.36, 3.25, 2.20, 0.98. EM (ES + ) m/z 451.2 (M + 1). EJEMPLO 2.14 {6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN- 3-IL)AMIDA DEL ACIDO 5-[1 ,2]DITIOLAN-3-IL-PENTANOICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido lipóico en lugar de ácido benciloxiacético para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2-trífluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 8%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.11, 8.37, 7.72, 7.61, 7.53, 7.35, 7.04, 4.08-3.84, 3.70-3.57, 3.56-3.46, 3.33-3.30, 3.17-3.02, 2.59, 2.39, 1.84, 1.78-1.56, 1.51-1.37. 13C RMN (300 MHz, CDCI3): 172.52, 167.57, 157.94, 150.00, 134.42, 132.38, 129.45, 127.79, 127.29, 127.14, 126.93, 126.88, 126.82, 121.92, 116.27, 56.34, 46.47, 45.65, 45.33, 41.25, 40.26, 38.49, 37.05, 34.74, 28.85, 25.14. EM (ES + ) m/z 540.1 (M + 1). EJEMPLO 2.15 2-(2-CICLOPROPILETOXI)-N-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETI LBENZOIL) PIPER AZI N-1-ILJ-PI RID AZIN-3- ILJACETAMIDA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 5-(2- ciclopropiletoxi)acético en lugar de ácido benciloxiacético para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2- trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (0.056 g, producción del 41%). 1H 5 RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.15, 8.32, 7.73-7.7, 7.61-7.53, 7.35-7.33, 7.0, 4.07, 3.97-3.89, 3.64, 3.57-3.54, 3.32-3.29, 1.57-1.51, 0.85-0.75, 0.52-0.48, 0.09-0.07. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 168.8, 167.5, 158.3, 148.3, 134.4, 132.3, 129.3, 127.7, 127.5, 127.2, 127.1, 126.8, 126.7, 126.3, 125.4, 121.8, 120.9, 10 115.5, 72.2, 70.2, 46.4, 45.5, 45.1, 41.2, 34.5, 7.8, 4.2. EM (ES + ) m/z 478.3 (M + 1). EJEMPLO 3 SÍNTESIS DE (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4- (ISOXAZOL-3-CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- I5 CARBOXILICO A una solución agitada de (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico (277 mg, 1 mmol) en diclorometano (15 ml) se agregó cloruro de isoxazol-5-carbonilo (1.0 mmol) como una solución de diclorometano en presencia de 0 trietilamina (0.4 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 hora la mezcla se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en columna. El producto final se aisló como un sólido (0.107 g, producción del 29%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.34, 8.05, 7.83, 7.00, 6.86, 3.90-3.84, 3.51-3.45, 1.75-1.62, 1.53-1.46, 0.92. 5 EM (ES + ) m/z 373.3 (M + 1).

EJEMPLO 3.1 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(1-METIL-3- TRI FLUOROMETIL-1H-PIRAZOLE-4-CARBONIL) PIPER AZI N-1 - ILJ-PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 1 -metil-5-trifluorometil-1 /-/-pirazol-4-carbonilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1-il-piridazina-3-carboxílíco, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 47%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.82, 7.54, 6.99, 3.97, 3.90-3.54, 3.51-3.44, 1.75-1.62, 1.53-1.46, 0.92. EM (ES + ) m/z 454.3 (M + 1). EJEMPLO 3.2 (3-METILBUTIL) AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(4-METILPIPERAZIN-1- CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 4-metilpiperazina-1 -carbonilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonílo para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 79%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.01, 7.83, 6.96, 3.77-3.73, 3.51-3.44, 3.42-3.38, 3.36-3.33, 2.44-2.41, 2.31, 1.75-1.62, 1.48, 0.92. EM (ES + ) m/z 404.4 (M + 1).

EJEMPLO 3.3 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-(4- BENZOILPIPERAZIN-1-IL)PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las 5 variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de benzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il- piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 92%). 1H RMN (300 10 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.97, 7.44, 6.98, 3.99-3.62, 3.55, 1.50, 0.80-0.66, 0.48-0.42, 0.11-0.06. EM (ES + ) m/z 380.2 (M + 1). EJEMPLO 3.4 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- ETILBUTIRIL) PIPER AZI N-1-ILJPI RID AZI NA-3-CARBOXILICO I5 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro DE 2- etilbutl rilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il- piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como 20 un sólido de color blanco (producción del 71%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.07, 8.00, 7.00, 3.86-3.90, 3.76, 3.68, 3.57, 2.57, 1.70, 1.50-1.55, 0.90, 0.45, 0.10. EM (ES + ) m/z 374 (M + 1). EJEMPLO 3.5 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA ACIDO DE 6-(4-25 CICLOHEXANCARBONILPIPERAZIN-1-IL)PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de ciclohexanocarbonilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con (2-ciclopropiletil)-amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 58%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.06, 7.99, 6.99, 3.88, 3.79, 3.68, 3.56, 2.50, 1.67-1.84, 1.48-1.60, 1.24-1.34, 0.76, 0.47, 0.10. EM (ES + ) m/z 386 (M + 1). EJEMPLO 3.6 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETOXIBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 2-trifluorometoxibenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.06, 7.85, 7.53-7.32, 7.01, 4.12-3.36, 1.75-1.66, 1.54-1.48, 0.98. EM (ES + ) m/z 466.2 (M + 1). EJEMPLO 3.7 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(5-CLORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro 5-cloro-2-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5- carbonilo para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (80%). p.f. 148-151°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.06, 7.85, 7.67, 7.54-7.50, 7.35, 7.01, 4.05-3.34, 1.73-1.46, 0.98. EM (ES + ) m/z 484.3 (M + 1). 10 EJEMPLO 3.8 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2-TRI FLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 - ILJPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO i5 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 2- trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin- 1-il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo 0 como un sólido de color blanco (92%). p.f. 95-98°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.96, 7.74, 7.65-7.52, 7.35, 6.99, 4.08-3.22, 1.55-1.46, 0.80-0.67, 0.48-0.42, 0.10-0.07. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 162.9, 160.0, 145.4, 134.2, 132.3, 129.5, 127.2, 127.1, 126.9, 121.8, 118.2, 112.5, 46.3, 44.5, 44.4, 41.2, 39.6, 25 34.5, 8.6, 4.2. EM (ES + ) m/z 448.2 (M + 1).

EJEMPLO 3.9 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2-CLORO-3- FLUOROBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las 5 variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 2-cloro-5-fluorobenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5- carbonilo para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6- piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción de 94%), p.f. lo 194-196°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.96, 7.41-7.37, 7.11-7.03, 7.00, 4.07-3.34, 1.55-1.46, 0.79-0.68, 0.48-0.42, 0.11-0.06. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 165.7, 163.0, 160.0, 159.7, 145.5, 136.7, 131.5, 127.1, 125.3, 117.8, 115.2, 112.5, 46.0, 44.8, 44.6, 41.2, 39.6, 34.5, 8.6, 4.2. EM (ES + ) m/z 432.2 I5 (M + 1). EJEMPLO 3.10 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(3,3,3- TRIFLUORO-2-METIL-2- TRIFLUOROMETILPROPIONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- 0 CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de (3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropíonilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con (2- 25 ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-pi ridazina-3- carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 35%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.02, 7.96, 6.80, 3.91-3.75, 3.58, 1.58-1.48, 0.78-0.63, 0.48-0.43, 0.11-0.04. EM (ES + ) m/z 468.2 (M + 1). EJEMPLO 3.11 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2,2- DIMETILPROPIONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 2,2-dimetilpropionilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin- 1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 64%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 8.01, 6.98, 3.86-3.73, 3.57, 1.57-1.48, 0.79-0.70, 0.52-0.45, 0.16-0.12. EM (ES + ) m/z 360.0 (M + 1). EJEMPLO 3.12 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(5-CLORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN'1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 5-cloro-2-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1-il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 58%), p.f. 164-166°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.96, 7.69, 7.54, 7.02, 4.07-3.35, 1.52, 0.79-0.68, 0.48-0.43, 0.14-0.08. EM (ES + ) m/z 482.1 (M + 1). EJEMPLO 3.13 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(5-FLUORO-2- TRIFLUOROM ETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 5-fluoro-cloruro de 2-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol- 5-carbonilo para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílíco, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 65%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.98, 7.74, 7.27-7.24, 7.09-7.06, 7.00, 4.08-3.96, 3.94-3.68, 3.55, 3.36, 1.50, 0.79-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.09. EJEMPLO 3.14 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2,6- DIFLUOROBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 2,6-difluorobenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin- 1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 44%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.07, 8.07-7.99, 7.44-7.38, 7.02-6.96, 4.0-3.99, 3.86-3.83, 3.58-3.50, 3.39-3.38, 1.52, 1.15-1.10, 5 0.77-0.74, 0.49-0.45, 0.11-0.08. EJEMPLO 3.15 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(PIRROLIDIN-1 - CARBONIL) PIPER AZI N-1-ILJPI RID AZI NA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las 10 variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de pirrolidina-1-carbonilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin- 1-il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 54%). 1H RMN I5 (400 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.98, 6.99, 3.79, 3.56, 3.47-3.45, 3.40, 1.87-1.85, 1.52, 0.80-0.72, 0.48-0.46, 0.10-0.09. EJEMPLO 3.16 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2,5-BIS- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- 0 CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 2,5-bís-trifluorometílbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5- carbonilo para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 5 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 50%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.08, 7.99, 7.92-7.9, 7.85-7.84, 7.65, 7.02, 4.13-4.08, 3.95-3.71, 3.57-3.55, 3.38-3.36, 1.57-1.44, 0.8-0.7, 0.48-0.46, 0.16-0.08. EJEMPLO 3.17 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2,4-BIS- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 2,4-bis-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 29%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.08, 8.02-7.98, 7.91, 7.54, 7.03, 3.97-3.86, 3.85-3.72, 3.57, 3.36, 1.52, 0.77-0.74, 0.49-0.46, 0.12-0.09. EJEMPLO 3.18 6-[4-(2,5-DIFLUOROBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO (2-CICLOPROPILETIL) AMIDA DEL ACIDO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 2,5-difluorobenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con (2-ciclopropiletil)-amida del ácido 6-piperazin-1-il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 53%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.08, 8.0, 7.17- 7.11, 7.03, 4.02-3.92, 3.85-3.83, 3.59-3.5, 1.52, 0.74-0.69, 0.46-0.40, 0.09-0.04. EJEMPLO 3.19 (3-CICLOPROPILPROPIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(5-FLUORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 5-fluoro-cloruro de 2-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol- 5-carbonilo para reaccionar con (3-ciclopopilpropil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 28%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.89, 7.76, 7.28-7.24, 7.10-7.08, 7.02, 4.06-4.03, 3.90-3.86, 3.82-3.72, 3.51, 3.37, 1.76-1.70, 1.30, 0.70-0.67, 0.44-0.40, 0.03-0.003. EJEMPLO 3.20 6-[4-(2-CLORO-2-TRIFLUOROMETILPIRIMIDIN-3- CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO (2- CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 2-cloro-4-trifluorometilpirimidine-5-carbonilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 35%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.77, 8.08, 7.97, 7.01, 4.06-3.68, 3.55, 3.39, 1.50, 0.76-0.71, 0.48-0.42, 0.10-0.05. EJEMPLO 3.21 5 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- FLUOROBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I LJPIRID AZI NA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 2- fluorobenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para IO reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1-il- piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 20.3%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.98, 7.47-7.40, 7.26- 7.21, 7.15-7.09, 6.99, 3.95-3.78, 3.58-3.5, 1.54-1.47, 0.78-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.05.

I5 EJEMPLO 3.22 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(3-FLUORO-2- TRI FLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I LJPI RID AZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las 20 variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 3-fluoro-2-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5- carbonilo para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amída del ácido 6-piperazin-1-il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 31%). 1H 25 RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.97, 7.65-7.59, 7.29, 7.12, 6.99, 4.05-3.99, 3.89-3.72, 3.54, 3.35, 1.50, 0.76-0.71, 0.48-0.42, 0.10-0.05. EJEMPLO 3.23 (3-CICLOPROPILPROPIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(4-FLUORO-2- 5 TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 4- fluoro-2-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-ío carbonilo para reaccionar con (3-ciclopropilpropil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílíco, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 49%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.87, 7.45-7.3, 6.99, 4.09-3.98, 3.89-3.67, 3.49, 3.33, 1.75-1.66, 1.28, 0.69-0.62, 0.43-0.37, I5 0.04-0.03. EJEMPLO 3.24 (3-CICLOPROPILPROPIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(5-CLORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO 0 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 5- cloro-2-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5- carbonilo para reaccionar con (3-ciclopropilpropil)amida del ácido 6-piperazin-1-il-pirídazina-3-carboxílico, el compuesto de título se 25 obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 73%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.86, 7.68-7.65, 7.53-7.5, 7.35, 6.99, 4.05-3.99, 3.89-3.67, 3.52-3.46, 3.37-3.34, 1.75-1.6, 1.31-1.24, 0.71-0.62, 0.43-0.37, 0.02-0.03. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 165.9, 162.9, 159.9, 145.4, 138.8, 135.93, 135.9, 129.7, 128.6, 128.4, 121.4, 112.6, 46.3, 44.5, 44.3, 41.3, 39.2, 31.9, 29.5, 10.5, 4.4. EM (ES + ) m/z 496.3 (M + 1). EJEMPLO 3.25 (4-METILPENTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(5-FLUORO-2- TRI FLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 5-fluoro-2-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con (4-metilpentil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 10%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.86, 7.75-7.71, 7.26-7.22, 7.08-7.04, 6.98, 4.10-3.98, 3.90-3.70, 3.46-3.40, 3.36-3.33, 1.61-1.50, 1.28-1.20, 0.85. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.0, 162.9, 162.6, 159.9, 145.5, 136.8, 129.7, 127.6, 127.7, 127.2, 125.1, 123.3, 121.4, 116.8, 116.5, 114.9, 114.6, 113.9, 112.5, 46.3, 44.5, 44.3, 41.3, 39.7, 36.0, 27.8, 27.4, 22.5. EM (ES + ) m/z 482.4 (M + 1). EJEMPLO 3.26 (4-METILPENTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 2- 5 trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con (4-metilpentil)amida del ácido 6-piperazin-1 - il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 65.5%). H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03, 7.86, 7.74-7.72, 7.62-7.54, 7.36-7.34, 6.98, 10 4.08-3.98, 3.92-3.65, 3.47-3.4, 3.35-3.31, 1.62-1.53, 1.28-1.21, 0.86. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.5, 162.9, 159.9, 145.3, 134.2, 132.3, 129.4, 127.0, 126.7, 126.2, 125.4, 121.7, 112.5, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2, 39.6, 35.9, 27.7, 27.4, 22.4. EM (ES + ) m/z 464.5 (M + 1). I5 EJEMPLO 3.27 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(4-FLUORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPER AZI N-1-ILJPI RID AZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las 20 variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 4- fluoro-2-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5- carbonilo para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6- piperazin-1-il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 83.5%). 1H 25 RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.97, 7.46-7.42, 7.39-7.29, 6.97, 4.07-4.01, 3.89-3.67, 3.58-3.51, 3.36-3.32, 1.53-147, 0.76-0.69, 0.48-0.42, 0.10-0.06. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.7, 163.9, 162.8, 160.6, 159.9, 145.4, 129.6, 129.5, 127.0, 119.7, 119.4, 114.8, 114.7, 114.4, 114.38, 112.5, 44.4, 44.5, 44.3, 41.3, 39.6, 34.4, 8.6, 4.1. EM (ES + ) m/z 466.1 (M + 1). EJEMPLO 3.28 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- NITROBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 2-nitrobenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con 6-piperazin-1-il-piridazina-3-carboxílico (3-metilbutil)amida del ácido, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción 72%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.24, 8.07, 7.84, 7.76, 7.63, 7.44, 7.01, 4.12-4.26, 3.75-3.95, 3.50, 3.41, 1.65-1.76, 1.52, 0.94. EM (ES + ) m/z 427 (M + 1). EJEMPLO 3.29 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- CLOROBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZI NA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 2-clorobenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción de 94%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.85, 7.43-7.46, 7.31-7.40, 7.00, 4.04-4.10, 3.75-3.94, 3.34-3.52, 1.65-1.75, 1.52, 0.94. EM (ES + ) m/z 416 (M + 1). 5 EJEMPLO 3.30 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2,4- DICLOROBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las IO variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 2,4-diclorobenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il- piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 90%). 1H RMN (500 I5 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.85, 7.47, 7.35, 7.28, 7.01, 4.02-4.09, 3.75-3.93, 3.33-3.52, 1.65-1.75, 1.52, 0.94. EM (ES + ) m/z 450 (M). EJEMPLO 3.31 2-(4-[6-(2-CICLOPROPILETILCARBAMOIL)PIRIDAZIN-3-IL]-20 PIPERAZIN-1-CARBONILJFENIL ESTER DE ACIDO ACÉTICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de acetilsaliciloilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il- 25 piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 39%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.06, 8.00, 7.00, 7.47, 7.34-7.29, 7.18, 6.98, 4.00-3.72, 3.60-3.48, 2.28, 1.52, 0.76, 0.48, 0.10. EM (ES + ) m/z 438 (M + 1). 5 EJEMPLO 3.32 (2-CICLOBUTILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(5-CLORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZI NA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las IO variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 5-cloro-2-(trifluorometil)benzoilo en lugar de cloruro de isoxazol- 5-carbonilo para reaccionar con (2-ciclobutil-etil)amida del ácido 6-piperazin-1-ilpiridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 71%). 1H I5 RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.81, 7.66, 7.51, 7.34, 3.86-3.66, 3.40-3.34, 2.33, 2.03, 1.86-1.57. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.0, 162.8, 159.8, 145.5, 138.9, 135.9, 129.8, 128.5, 127.5, 127.3, 125.6, 125.2, 112.7, 46.4, 44.6, 44.5, 41.3, 37.6, 36.5, 33.7, 28.3, 18.6. EM (ES + ) m/z 496.5 (M + 1). 20 EJEMPLO 3.33 (2-CICLOBUTILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(5-FLUORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las 25 variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 5- fluoro-2-(trifluorometil)benzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con (2-ciclobutiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 71%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03, 7.83-7.71, 7.20, 7.06, 6.95, 4.01, 3.88-3.67, 3.40-3.28, 2.35, 1.89-1.57. 13C RMN (300 MHz, CDCI3) d 166.0, 162.8, 162.6, 159.9, 145.5, 137.0, 19.7, 127.2, 125.1, 121.5, 116.9, 116.6, 115.0, 114.7, 112.6, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 37.6, 36.5, 33.7, 28.3, 18.6. EM (ES + ) m/z 480.5 (M + 1).

EJEMPLO 3.34 HEXILAMIDA DEL ACIDO 6-[4-(5-CLORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 5-cloro-2-(trifluorometil)bencilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con hexilamida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 55%). H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.86, 7.66, 7.51, 7.34, 7.00, 4.00, 3.88-3.66, 3.47-3.33, 1.62-1.53, 1.38-1.27, 0.85. 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.0, 162.9, 159.9, 145.5, 138.9, 135.9, 129.8, 128.5, 127.5, 127.2, 125.6, 125.1, 121.5, 112.7, 46.4, 44.6, 41.3, 39.5, 31.5, 29.5, 26.6, 22.6, 14.0. EM (ES + ) m/z 498.2 (M + 1).

EJEMPLO 3.35 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(5-FLUORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)-[1,4]DIAZEPAN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 5-fluoro-2-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con 6-[1 ,4]diazepan-1 -ilpiridazina-3-carboxílico (2-ciclopropiletil)amida del ácido, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 60%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.07-7.85, 7.71-7.6, 7.23-7.08, 6.94-6.88, 6.34-6.31, 4.24-4.12, 3.98-3.73, 3.67-3.36, 3.29-3.25, 2.19-1.73, 1.53-1.46, 0.81-0.68, 0.48-0.4, 0.11-0.03. 13C RMN (CDCI3, 75 MHz) d 167.3, 167.2, 165.7, 163.1, 162.9, 162.3, 158.9, 158.4, 144.8, 144.6, 137.1, 129.7-129.2, 127.4, 127.2, 125.0, 121.4, 116.7, 116.6, 1 16.4, 116.3, 114.9, 114.8, 114.6, 114.5, 111.5, 111.3, 48.8, 48.6, 47.6, 47.5, 45.8, 45.7, 44.1, 39.6, 34.5, 26.8, 25.4, 8.6, 4.2. EM (ES + ) m/z 480.1 (M + 1).

EJEMPLO 4 SÍNTESIS DE (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-(4- BENCILPIPERAZIN-1-IL)PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Una mezcla agitada de (3-metilbutil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico (0.113 g, 0.5 mmol), 1-bencilpiperazina (90 mg, 0.5 mmol), bromo de tetrabutilamonio (27 mg, 0.084 mmol) y 1 ,8-diazabicilco[5.4.0]undec-7-eno (152 mg, 1.0 mmol) se calentó bajo reflujo en dioxano (10 ml) durante la noche. El solvente se evaporó. El residuo se treató con 2% de metanol en agua (25 ml). El sólido, que se precipitado, se filtró y secó in vacuo para dar 138 mg (0.376 mmol) del compuesto de título en una producción del 75%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.98, 7.87, 7.36-7.32, 6.94, 3.76-3.74, 3.57, 3.50-3.46, 2.60-2.58, 1.74-1.68, 1.52-1.48, 0.94. EM (ES + ) m/z 368.2 (M + 1).

EJEMPLO 5 SÍNTESIS DE 1-(2-FENILCICLOPROPIL)-3-{6-[4-(2- TRI FLUOROMETILBENZOIL) PIPER AZIN-1 -ILJPIRID AZIN-3- ILJUREA A una solución de [4-(6-aminopirídazin-3-il)piperazin-1-il](2-trifluorometil-fenil)metanona (123 mg, 0.35 mmol) en DMF (20.0 ml) se agregó (2-isocianatociclopropil)benceno (111 mg, 0.7 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante la noche. Después de enfriamiento, la mezcla se vertió en agua (120 ml). El sólido de color blanco, que se precipitó, se filtró y secó al vacío para dar el producto de título (162 mg) como un sólido de color blanco en una producción del 90%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.01-7.97, 7.73, 7.60, 7.55, 7.32, 7.22-7.10, 7.06, 4.00-3.95, 3.87-3.86, 3.62-3.52, 3.43-3.41, 3.25-3.22, 2.85-2.82, 2.14- 2.10, 0.91-0.86. EM (ES + ) m/z 511.2 (M + 1).

EJEMPLO 5.1 ETILESTER DEL ACIDO 3-(3-{6-[4-(2- TRI FLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I LJ-PIRIDAZI N-3-1 L}- UREIDO)PROPIÓNICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 5, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar etiléster del ácido 3-isocianatopropiónico en lugar de (2-isocianatociclopropil)benceno para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2-tri fluoro metil fe nil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 37%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.12, 7.92, 7.74, 7.62, 7.55, 7.36, 7.11, 6.65, 3.95-3.90, 3.59, 3.49-3.40, 3.28, 2.36-2.33, 1.63- 1.61, 0.94-0.93. EJEMPLO 5.2 1 -PENTIL-3-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 - IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 5, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para uear pentilisocianato en lugar de (2-isocianatociclopropil)benceno para reaccionar con [4-(6-amínopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-tpfluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 45.5%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.60, 7.82, 7.74, 7.13, 7.63, 7.56, 7.52, 7.36, 7.08, 4.29, 4.0-4.09, 3.85-3.95, 3.50-3.70, 3.40-3.47, 3.25-3.36, 1.50-1.60, 1.22-1.36, 0.80-0.92. EM (ES + ) m/z 465 (M + 1).

EJEMPLO 5.3 1 -BENCIL-3-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 - IL]PIRIDAZIN-3-IL)UREA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 5, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar bencilisocianato en lugar de (2-isocianatociclopropii)benceno para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 45.6%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 12.0, 8.28, 7.80, 7.67, 7.62, 7.32, 7.23, 7.02-7.14, 4.54, 3.85-3.91, 3.69-3.76, 3.28-3.40, 2.94-3.10.

EJEMPLO 5.4 1-(4-FLUOROFENIL)-3-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETI LBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I LJ-PIRIDAZI N-3- ILJUREA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 5, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 4-fluorofenilisocianato en lugar de (2-isocianatociclopropil)benceno para reaccionar con [4-(6-aminopíridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 32.3%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 12.0, 8.20, 7.53, 7.64, 7.59, 7.39, 7.33, 7.16, 6.91-6.98, 3.96-4.04, 3.83-3.90, 3.52-3.65, 3.37-3.45, 3.20-3.26. EM (ES + ) m/z 489 (M + 1).

EJEMPLO 5.5 1-(2-FLUOROFENIL)-3-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZIN-3- ILJUREA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 5, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 2-flurofenilísocianato en lugar de (2-isocianatociclopropil)benceno para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 32%). H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.90-8.30, 7.99, 7.75, 7.63, 7.57, 7.34, 7.10-7.17, 7.01-7.07, 3.94-4.01, 3.85-3.92, 3.56-3.66, 3.41-3.49, 3.24-3.29.

EJEMPLO 5.6 1-FENETIL-3-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN-1- ILJ-PI RID AZIN-3-IL} UREA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 5, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 2-feniletilisocianato en lugar de (2-isocianatociclopropil)benceno para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 19%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.92, 7.60, 7.64, 7.58, 7.37, 7.13-7.24, 7.09, 3.96-4.03, 3.82-3.89, 3.40-3.56, 3.22-3.34, 2.86.

EJEMPLO 5.7 1-(4-FLUOROBENCIL)-3-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I LJ-PI RID AZIN-3- ILJUREA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 5, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 4-fluorobezilisocianato en lugar de (2-isocianatociclopropil)benceno para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -i I] (2 -tri fluoro metil fe nil)-metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 56%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.13, 7.78, 7.66, 7.60, 7.33, 7.21, 7.09, 6.83, 4.50, 3.91-4.00, 3.73-3.80, 3.34-3.48, 3.05-3.22. EM (ES + ) m/z 503 (M + 1). EJEMPLO 5.8 1 -BUTIL-3-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 - IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 5, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar butilisocianato en lugar de (2-isocianatociclopropil)benceno para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 92%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.84, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 7.08, 4.00-4.07, 3.88-3.94, 3.54-3.66, 3.42-3.46, 3.27-3.36, 1.51-1.57, 1.30-1.40, 0.89. EM (ES + ) m/z 451 (M + 1).

EJEMPLO 5.9 1-CICLOPENTIL-3-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)- PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3'IL}UREA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 5, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ciclopentilisocianato en lugar de (2-¡socianatociclopropil)benceno para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 91%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.02, 7.82, 7.75, 7.65, 7.58, 7.51, 7.34, 3.91-3.98, 3.67-3.80, 3.46-3.58, 3.36-3.44, 3.11-3.35, 1.80-1.88, 1.46-1.67, 1.30-1.40. EM (ES + ) m/z 451 (M + 1).

EJEMPLO 5.10 1 -HEXIL-3-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 - IL]PIRIDAZIN-3-IL)UREA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 5, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar hexilisocianato en lugar de (2-isocianatociclopropil)benceno para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 50%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.83, 7.76, 7.69, 7.52, 7.44, 7.39, 3.87-4.00, 3.66, 3.50, 3.25-3.43, 1.53-1.67, 1.28-1.48, 0.84-0.98. EM (ES + ) m/z 479 (M + 1).

EJEMPLO 5.11 1 -HEPTIL-3-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 - IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 5, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar heptilisocianato en lugar de (2-isocianatociclopropil)benceno para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometílfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 46%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.12, 7.82, 7.75, 7.65, 7.50-7.57, 7.35, 3.69-3.80, 3.45-3.60, 3.38-3.43, 3.28-3.34, 3.20-3.26, 3.06-3.17, 1.45, 1.15-1.28, 0.85. EJEMPLO 5.12 1-(3,4-DICLOROBENCIL)-3-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-ILJ-PIRIDAZIN-3- IL}UREA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 5, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 3,4-diclorobencilisocianato en lugar de (2-isocianato-ciclopropil)benceno para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2-trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 44%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.38, 8.30, 7.85, 7.77, 7.67, 7.59, 7.52-7.57, 7.39, 7.29, 4.38, 3.70-3.82, 3.50-3.62, 3.42-3.47, 3.34-3.38, 3.23-3.29, 3.15-3.20. EM (ES + ) m/z 553 (M + 1).

EJEMPLO 5.13 1-CICLOHEXIL-3-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZIN-3- ILJUREA 5 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 5, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ciclohexilisocianato en lugar de (2-isocianatociclopropil)benceno para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2- trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto de título se obtuvo IO como un polvo de color blanco (producción del 34%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 9.05, 7.82, 7.74, 7.65, 7.55, 7.52, 7.35, 3.69-3.79, 3.44-3.58, 3.35-3.42, 3.20-3.26, 3.11-3.18, 1.75-1.84, 1.58-1.67, 1.47-1.55, 1.10-1.35. EJEMPLO 6 I5 SÍNTESIS DE 2-FENOXI-N-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- ILJACETAMIDA A una solución agitada de [4-(6-aminopiridazin-3-il)- piperazin-1 -il]-(2-trifluorometil-fenil)metanona (105 mg, 0.300 20 mmol) en diclorometano (10 ml) se agregó cloruro de fenoxiacetilo (56 mg, 0.32 mmol) seguido por la adición de trietilamina (0.15 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó secuencialmente 25 con HCl diluido, bicarbonato de sodio y solución de salmuera, entonces se secó con Na2SO , concentró. El residuo se volvió a disolver en una cantidad pequeña de diclorometano y se purifició por cromatografía en columna. El compuesto de título se aisló como un sólido de color blanco en una producción del 34% (50 5 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.28, 8.38, 7.75, 7.64, 7.56, 7.35, 7.04, 4.65, 4.01, 3.68, 3.34. EJEMPLO 6.1 2-FENILCICLOPROPANCARBOXILICO (2- FENILCICLOPROPANCARBONIL){6-[4-(2-l? TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- ILjAMIDA DEL ACIDO Y {6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- ILJAMIDA DEL ACIDO 2-FENILCICLOPROPANCARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 6, se hacen las 15 variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 2-fenilcíclopropanecarbonilo en lugar de cloruro de fenoxiacetilo para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3- il)piperazin-1-il](2-trifiuorometilfenil)-metanona, los compuestos se obtuvieron de la reacción. Se aisló (2- 20 fenilciclopropancarbonil){6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1- il]piridazin-3-iljamida del ácido 2-fenilciclopropanecarboxílíco por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc:hexano = 40:60 y obtenido como un polvo de color blanco (producción del 20%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.73, 7.62, 7.54, 7.34, 7.22, 7.16, 7.04, 25 6.84, 3.99, 3.82, 3.63, 3.28, 2.62, 2.31, 1.76, 1.38. EM (ES + ) m/z 640.3 (M + 1). {6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il}amida del ácido 2-fenilciclopropanecarboxílico se aisló por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc:hexano = 50:50 y obtenido como un polvo de color blanco (producción del 16%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.36, 8.39, 7.76, 7.64, 7.57, 7.34, 7.18, 7.12, 3.92, 3.52, 3.37, 3.18, 2.64, 2.30, 1.34. EM (ES + ) rn/z 496.3 (M + 1). EJEMPLO 6.2 (6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN- 3-IL)AMIDA DEL ACIDO HEXANOICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 6, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de hexianoilo en lugar de cloruro de fenoxiacetilo para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2-tpfluorometilphenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 30%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 11.65, 8.62, 7.75, 7.65, 7.58, 7.46-7.53, 7.37, 4.08, 3.88, 3.52-3.78, 3.30-3.40, 2.63, 1.72-1.79, 1.24-1.40, 0.90. EM (ES + ) m/z 449.7 (M + 1). EJEMPLO 6.3 4-FLUORO-N-(6-[4-(2-TRI FLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 - IL]-PIRIDAZIN-3-IL}BENZ AMIDA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 6, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 4-fluorobenzoilo en lugar de fenoxiacetilo cloruro para reaccionar con [4 -(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2-tri fluoro metil fenil) metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color amarillo claro (producción del 62%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.78-7.85, 7.77, 7.66, 7.52, 7.44, 7.25-7.35, 3.10-5 3.80. EJEMPLO 7 SÍNTESIS DE BUTILESTER DEL ACIDO {6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPER AZI N-1-ILJPI RID AZI N-3- ILJCARBAMICO ?o A una solución agitada de [4-(6-aminopiridazin-3- il)piperazin-1 -il](2-trifluorometil-fenil)metanona (100 mg, 0.285 mmol) en diclorometano (5 ml) se agregó cloroformiato de n-butilo (0.285 mmol) en presencia de trietilamina (0.313 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente i5 durante 24 h y entonces se enfrió rápidamente con agua (10 ml).

La fase orgánica se lavó con agua, NaCI saturado, se secó sobre MgSO4 y entonces se concentró in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido de color blanco (0.095 g, producción del 74%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.10, 7.73, 0 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 4.19, 3.96-4.02, 3.89-3.95, 3.61-3.66, 3.52-3.56, 3.32, 1.64-1.70, 1.38-1.46, 0.95. EJEMPLO 7.1 PROPILESTER DEL ACIDO (ß-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZIN-3- 5 IL)CARBAMICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloroformiato de propilo en lugar de cloroformiato de n-butilo para reaccionar con [4 -(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2-tri fluoro metil fenil) 5 metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 72%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.10, 7.73, 7.62, 7.55, 7.37, 7.04, 4.14, 3.96-4.02, 3.88-3.94, 3.61-3.66, 3.52-3.56, 3.32, 1.66-1.75, 0.98. EM (ES + ) m/z 438 (M + 1). 10 EJEMPLO 7.2 ISOBUTILESTER DEL ACIDO {6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- IL}CARBAMICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7, se hacen las i5 variaciones solamente según lo requerido para usar cloroformiato de 2-metilpropilo en lugar de cloroformiato de n-butilo para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2- tr¡fluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 47%). 1H RMN 20 (300 MHz, CDCI3) d 8.09, 7.73, 7.65, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 3.96, 3.95-4.02, 3.88-3.94, 3.61-3.65, 3.52-3.56, 3.32, 1.94-2.04, 0.96.

EM (ES + ) m/z 452 (M + 1). EJEMPLO 7.3 ETILESTER DEL ACIDO {6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-25 IL]PIRIDAZIN-3-IL}CARBAMICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloroformiato de etilo en lugar de cloroformiato de n-butilo para reaccionar con [4 -(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2 -tri fluoro metil fenil) 5 metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color amarillo claro (producción del 35%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.30, 7.82-7.85, 7.76, 7.67, 7.52, 7.37, 4.15, 3.15- 3.85, 1.10. EM (ES + ) m/z 424 (M + 1). EJEMPLO 8 10 SÍNTESIS DE 1-(3-CICLOPROPILPROPIL)-3-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- ILJUREA Se agregó lentamente [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1- ¡l](2-trifluorometilfenil)metanona (200 mg, 0.57 mmol) a una I5 solución enfriada con hielo de 1 ,1 '-carbonildiimidazol (110 mg, 0.683 mmol) en diclorometano anhídrido (15 ml). La temperatura se elevó a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante otras 4 horas. Después se agregó 3-ciclopropílpropilamina (48.5 mg, 0.569 mmol) a la mezcla de 20 reacción que se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se lavó mediante bicarbonato de sodio saturado y solución de salmuera, se concentró y purificó por cromatografía instantánea en columna para producir el producto como un sólido de color blanco (23 mg, 25 producción del 8.5%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.2, 7.68- 7.83, 7.72, 7.65, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 3.95-4.02, 3.83-3.95, 3.50-3.68, 3.40-3.50, 3.26-3.38, 1.60-1.72, 1.17-1.30, 0.71-0.80, 0.44-0.50, 0.06-0.013. EM (ES + ) m/z 477 (M + 1). EJEMPLO 8.1 1-{6-[4-(2,6-DIFLUOROBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- IL}-3-(3-METILBUTIL)UREA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 3-metilbutilamina en lugar de 3-ciclopropilpropilamina para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2,5-difluorofenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 27%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.75, 7.68, 7.32-7.43, 7.07, 6.89-7.00, 3.85-4.00, 3.25-3.75, 1.40-1.65, 0.89. EM (ES + ) m/z 432.8 (M + 1). EJEMPLO 8.2 1-CICLOPROPILMETIL-3-{6-[4-(2- TRI FLUOROMETILBENZOIL) PIPER AZIN-1-ILJPI RID AZIN-3- ILJUREA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ciclopropilmetilamina en lugar de 3-ciclopropilpropilamina para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)píperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 50%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.80-7.54, 7.37, 7.09, 4.07-3.18, 1.12-0.98, 0.52-0.46, 0.27-0.22. EM (ES + ) m/z 449.9 (M + 1). EJEMPLO 8.3 1-(3,3-DIMETILBUTIL)-3-{6-[4-(2- TRI FLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZI N-3- I L} UREA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 3,3-dimetilbutílamina en lugar de 3-ciclopropilpropilamina para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 56%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.04-7.54, 7.37, 7.09, 4.08-3.16, 1.52-1.44, 0.88. EM (ES + ) m/z 479.3 (M + 1). EJEMPLO 8.4 1-(2-CICLOPROPILETIL)-3-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- ILJUREA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 2-ciclopropiletilamina en lugar de 3-ciclopropilpropilamina para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color amarillo (producción del 65%), p.f. >300°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.73, 7.62, 7.55, 7.36, 7.07, 4.04-7.00, 3.94-3.89, 3.64-3.56, 3.47-3.45, 3.40-3.32, 1.46, 0.69-0.66, 0.47-0.38, 0.06-0.00. EM (ES + ) m/z 463 (M + 1). EJEMPLO 8.5 1-(2-ISOPROPOXIETIL)-3-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPER AZIN-1 -IL]PIR)D AZI N-3- I L} UREA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 2-isopropoxietilamina en lugar de 3-ciclopropilpropilamina para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color amarillo (producción del 15%), p.f. >300°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.69, 7.60-7.56, 7.51, 7.35, 3.98-3.92, 3.74-3.64, 3.45-3.44, 3.38-3.19, 3.09-2.97, 2.95-2.86, 2.84-2.77, 2.00-1.74, 1.77-1.74, 1.38. EM (ES + ) m/z 470 (M + 1). EJEMPLO 8.6 1-(3-HIDROXI-4,4-DIMETILPENTIL)-3-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- ILJUREA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 3-hidroxi-4,4-dimetilpentilamina en lugar de 3-ciclopropilpropilamina para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color amarillo (producción del 32%), p.f. 218-221°C. EM (ES + ) m/z 470 (M + 1).

EJEMPLO 8.7 1-(2-CICLOPROPILETIL)-3-{6-[4-(2-FLUORO-6- TRIFLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- ILJUREA 5 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 2-ciclopropiletilamina en lugar de 3-ciclopropilpropilamina para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2-fluoro-6- trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto de título se obtuvo ío como un polvo de color blanco (producción del 48%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.14, 7.58-7.54, 7.43, 7.38-7.34, 7.10-7.05, 4.01-3.94, 3.58-3.32, 1.46, 0.72-0.67, 0.45- 0.39, 0.08-0.02. EJEMPLO 8.8 1-(2-CICLOPROPILETIL)-3-{6-[4-(5-FLUORO-2- I5 TRIFLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- ILJUREA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 2-ciclopropiletilamina en lugar de 3-ciclopropilpropilamina para 0 reaccionar con [4-(6-aminopiridazín-3-il)piperazin-1 -il](5-fluoro-2- trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 30%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.30, 7.76-7.71, 7.23, 7.10-7.06, 4.00-3.97, 3.91-3.87, 3.65-3.45, 3.88-3.40, 1.26-1.24, 0.74- 0.68, 0.44-0.43, 25 0.05-0.04.

EJEMPLO 8.9 1-(2-CICLOPROPILETIL)-3-{6-[4-(2,6- DIFLUOROBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZIN-3-IL}UREA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8, se hacen las 5 variaciones solamente según lo requerido para usar 2-ciclopropiletilamina en lugar de 3-ciclopropilpropilamina para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2,6- difluorofenyi)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 14.1%). 1H RMN (400 MHz, 10 CDCI3) d 9.16, 7.89, 7.62- 7.52, 7.37, 7.26-7.21, 3.81-3.78, 3.58-3.52, 3.44-3.37, 3.32-3.28, 3.24-3.18, 1.36, 0.70- 0.65, 0.42-0.37, 0.07-0.03. EJEMPLO 8.10 1-(3-CICLOPROPILPROPIL)-3-{6-[4-(5-FLUORO-2-I5 TRIFLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- ILJUREA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar [4-(6- aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2-trifluorometilfenil)metanona 20 en lugar de [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](5-fluoro-2- trifluorometilfenil)metanona para reaccionar con 3-ciclopropíipropilamina, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 15%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.32-8.31, 7.76-7.73, 7.76-7.73, 7.25-7.22, 7.13-7.06, 25 4.14-3.98, 3.95-3.85, 3.68-3.52, 3.40-3.32, 1.70-1.60, 1.28-1.21, 0.65-0.62, 0.40-0.36, 0.03-0.02. EJEMPLO 8.11 1-(4-METILPENTIL)-3-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- I L} UREA Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 4-metilpentilamína en lugar de 3-ciclopropilpropilamina para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (0.039 g, producción del 29%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.7-10.2, 7.85-7.77, 7.73, 7.65-7.5, 7.35, 7.1-7.07, 4.08-3.95, 3.94-3.83, 3.64-3.52, 3.48-3.38, 3.35-3.21, 1.6-1.45, 1.25-1.12, 0.83. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.5, 156.8, 155.8, 151.7, 134.4, 132.3, 129.4, 127.2, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 121.3, 118.4, 46.4, 46.02, 45.8, 40.3, 36.1, 28.3, 27.8, 22.5. EM (ES + ) m/z 479.4 (M + 1).

EJEMPLO 9 SÍNTESIS DE (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2,5- DICLOROBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Una mezcla de (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico (0.255 mmol), ácido 2,5-diclorobenzoico (0.31 mmol), 1 ,8-diazabicilco[5.4.0]undec-7-eno (0.51 mmol) y hidrato de 1 -hidroxibenozotriazol (0.31 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después se agregó 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.31 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se diluyó con EtOAc (50 ml) y lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 20 ml) y salmuera (2 x 20 ml). El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 anhídrido, concentró, y purificó por cromatografía instantánea para dar el compuesto de título como un sólido de color blanco (102 mg, producción del 89%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.85, 7.32-7.40, 7.01, 4.01-4.08, 3.77- 3.93, 3.35-3.55, 1.65-1.75, 1.52, 0.94. EM (ES + ) m/z 450 (M + 1).

EJEMPLO 9.1 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(5-METIL-2- TRIFLUOROMETILFURAN-3-CARBONIL)PIPERAZIN-1- ILJPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 5-metil-2-trifluorometilfuran-3-carboxílico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1-il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 53%), p.f. 128-130°C. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.08, 7.99, 7.01, 6.15, 3.89-3.94), 3.77-3.82, 3.52-3.60, 2.39, 1.52, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.08-0.13. EM (ES + ) m/z 452 (M + 1).

EJEMPLO 9.2 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- CLOROPIRIDIN-3-CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 2-cloropiridina-3-carboxílico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amída del ácido 6-piperazin-1-ilpiridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 44%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.50, 8.08, 7.99, 7.71, 7.37, 7.02, 4.05-4.13, 3.78-3.95, 3.34-3.60, 1.51, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.08-0.12. EM (ES + ) m/z 415 (M + 1). EJEMPLO 9.3 (2-CICLOPROPILETIL) AMID A DEL ACIDO 6-[4-(2-METIL-3- TRIFLUOROMETILOXAZOL-2-CARBONIL) PIPERAZI N-1 -I L]- PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 2-metil-6-trifluorometiloxazol-4-carboxílico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 58%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) RMN d 8.05, 7.98, 6.99, 3.75-3.95, 3.50-3.59, 2.55, 1.51, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.06-0.12.

EM (ES + ) m/z 453 (M + 1). EJEMPLO 9.4 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2,6- DICLOROPI Rl DI N-3-CARBONIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZI NA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 2,6-dicloropiridina-3-carboxílíco en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 19%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.06, 7.97, 7.65, 7.37, 7.01, 3.70-4.10, 3.29-3.61, 1.52, 0.68-0.80, 0.42-0.49, 0.06-0.13. EM (ES + ) m/z 449 (M + 1). EJEMPLO 9.5 ACIDO (S-METILBUTIL)AMIDA 6-[4-(1 -BENCIL-3- TRIFLUOROMETIL-1H-[1,2,3]TRIAZOL-4-CARBONIL)- PIPERAZIN-1-ILJPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 1 -bencil-5-trifluorometil-1 /-/-[1 ,2,3]triazol-4-carboxílico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 32%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.03, 7.81, 7.33-7.27, 6.86, 5.92, 5.39, 3.71, 3.47, 3.05, 2.63, 2.43, 1.65, 1.48, 0.92. EM (ES + ) m/z 531.2 (M + 1). EJEMPLO 9.6 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(3-BENCIL-3-TRIFLUOROMETIL-1H-[1,2,3]TRIAZOL-4-CARBONIL)PIPERAZIN- 1-ILJPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 3-bencil-5-trifluorometil-3H-[1 ,2,3]triazol-4-carboxílico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1-il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 37%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.04, 7.83, 7.36, 7.28, 6.99, 5.69, 3.94, 3.84, 3.70, 3.46, 1.75-1.61, 1.49, 0.91. EM (ES + ) m/z 531.2 (M + 1). EJEMPLO 9.7 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6[4-(2-METIL-3- TRIFLUOROMETIL-2H-[1,2,3]TRIAZOLE-4- CARBONIL) PIPER AZI N-1-ILJPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 2-metil- 5-trifluorometil-2 --[1 ,2,3]triazol-4-carboxílico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 15%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.05, 7.83, 7.00, 4.28, 3.97-3.67, 3.51-3.45, 1.75-1.68, 1.49, 0.92. EM (ES + ) m/z 455.2 (M + 1). EJEMPLO 9.8 5 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(5-TRIFLUOROMETIL- 3H-IMIDAZOL-4-CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 5- IO trifluorometil-3/--imidazol-4-carboxílico en lugar de ácido 2,5- diclorobenzoico para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -ilpiridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 48%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.03, 7.86, 7.70, 6.99, 3.80, 3.46, I5 1.75-1.62, 1.48, 0.92. EM (ES + ) m/z 440.2 (M + 1). EJEMPLO 9.9 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- M ETAN SULFONILBENZOIL) PIPER AZIN-1-ILJPIRID AZINA-3- CARBOXILICO 0 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 2-metansulfonilbenzoico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il- píp'dazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como 25 un sólido de color blanco (producción del 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.11, 8.03, 7.85, 7.74-7.62, 7.38, 4.32-3.33, 3.27, 1.73-1.62, 1.52-1.46, 0.94. EM (ES + ) m/z 484.3 (M + 1). EJEMPLO 9.10 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2,2-5 DI METILBUTIRIL) PIPERAZI N-1-IL]PIRID AZI N-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 2,2-dimetilbutírico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -IO ilpiridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 46%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 8.01, 6.98, 3.86-3.73, 3.57, 1.68,1.52, 0.92, 0.80-0.72, 0.49-0.45, 0.14-0.08. EM (ES + ) m/z 374.3 (M + 1). EJEMPLO 9.11 I5 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2,2- DIMETILPENTANOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 2,2- 0 dimetilpentanoico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il- piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 61%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.96, 6.98, 3.85-3.72, 3.56, 1.64-1.45, 1.23, 5 0.96, 0.82-0.62, 0.49-0.45, 0.12-0.07. EM (ES + ) m/z 388.2 (M + 1).

EJEMPLO 9.12 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(5-FLUORO-2- METOXI BENZOIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZI NA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las 5 variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 5-fluoro-2-metoxibenzoico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)-amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 61%). 1H 10 RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03, 7.96, 7.10-6.98, 6.86-6.84, 4.03-3.37, 1.51, 0.80-0.72, 0.49-0.44, 0.15-0.10. EM (ES + ) m/z 428.1 (M + 1).

EJEMPLO 9.13 I5 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- Dl METÍ LAMÍ NOBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZI NA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 2- 20 dimetilaminobenzoico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il- piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 61%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.96, 7.36-7.25, 7.05-6.94, 4.17-3.40, 2.80, 25 1.51, 0.80-0.73, 0.47-0.42, 0.12-0.07.

EJEMPLO 9.14 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2-CLORO-3- DIMETILAMINOBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO 5 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 2-cloro- 5-dimetilaminobenzoico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (2-cicloprop¡letil)-amida del ácido 6-piperazin-1-il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se ío obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 53%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.96, 7.39, 6.94, 6.66, 6.55, 4.14-3.32, 2.93, 1.52, 0.75-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.05. EM (ES + ) m/z 457.4 (M + 1). EJEMPLO 9.15 I5 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2,5- DIMETILBENZOIL) PIPER AZI N-1-ILJPIRID AZI NA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 2,5-dimetilbenzoico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para 20 reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il- piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 56%). H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.96, 7.16-7.11, 7.03-6.97, 4.12-3.67, 2.23, 2.22, 1.52, 0.82-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.05. EM (ES + ) m/z 408.3 25 (M + 1).

EJEMPLO 9.16 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2,5- DICLOROBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 2,5-diclorobenzoico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 56%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.96, 7.38-7.30, 6.97, 4.12-3.23, 1.50, 0.80-0.67, 0.51-0.38, 0.16-0.06. EM (ES + ) m/z 448.2 (M + 1).

EJEMPLO 9.17 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(1-METIL-1 H- PIRROL-2-CARBONIL) PIPERAZI N-1-IL]PI RID AZI NA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)-amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 51.8%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.07, 8.01, 7.00, 6.75, 6.40, 6.12, 4.00-3.80, 3.58, 1.52, 0.76, 0.48, 0.10. EM (ES + ) m/z 383 (M + 1).

EJEMPLO 9.18 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(4,4,4- TRIFLUOROBUT-2-ENOIL) PIPER AZI N-1-ILJPI RID AZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 4,4,4-trifluorobut-2-enoico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 19.6%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.09, 8.00, 7.00, 6.81, 3.96-3.88, 3.78, 3.57, 1.53, 0.76, 0.48, 0.10. EM (ES + ) m/z 398 (M + 1).

EJEMPLO 9.19 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(1- Hl DROXICICLOPROPANCARBONIL) PIPER AZI N-1 - IL]PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácidol-hidroxiciclopropancarboxílíco en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1-il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 53.4%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.07, 8.03, 7.01, 3.98-3.73, 3.58, 1.53, 1.16, 1.02, 0.76, 0.48, 0.10. EM (ES + ) m/z 360 (M + 1).

EJEMPLO 9.20 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(4,4,4- TRIFLUORO-3-HIDROXI-3- TRIFLUOROMETILBUTIRIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-trifluorometilbutírico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 45.6%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.08, 8.03, 7.98, 7.00, 3.95-3.71, 3.56, 2.89, 1.55, 0.75, 0.48, 0.10. 13C RMN (CDCI3) d 168.5, 162.8, 159.8, 145.8, 127.3, 112.5, 45.5, 44.5, 44.1, 41.3, 39.7, 34.5, 27.2, 8.6, 4.2. EM (ES + ) m/z 484 (M + 1). EJEMPLO 9.21 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(4,4,4- TRIFLUORO-3-HIDROXI-3-METILBUTIRIL)PIPERAZIN-1-IL]- PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutírico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 50.1%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.96, 6.98, 6.23, 4.05-3.52, 2.90, 2.47, 1.53-1.43, 0.76, 0.46, 0.09. EM (ES + ) m/z 430 (M + 1). EJEMPLO 9.22 5 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-(4- CICLOBUTANCARBONILPIPERAZIN-1-IL)PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido IO 4-ciclobutancarboxílico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin- 1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 45.6%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03, 7.97, 6.97, 3.82-3.64, 3.57-3.49, 3.26, I5 2.43-2.27, 2.22-2.05 2.02-1.81, 1.50, 0.75, 0.46, 0.08. EM (ES + ) m/z 358 (M + 1). EJEMPLO 9.23 (2-CICLOPROPILETIL) AMIDA DEL ACIDO ß-[4-(2- TRIFLUOROMETILCICLOPROPAN CARBONIL) PIPER AZI N-1-IL]-20 PIRIDAZIN-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 2- trifluorometilciclopropanecarboxílico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida 25 del ácido 6-piperazin-1 -il-píridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 30.9%). H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03, 7.98, 7.00, 3.97-3.57, 2.20, 1.65, 1.50, 1.26, 0.75, 0.46, 0.09. EM (ES + ) m/z 412 (M + 1). EJEMPLO 9.24 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(4,4,4- TRI FLUORO-3-TRIFLUOROMETILBUT-2-ENOIL) PIPER AZI N-1 - ILJPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 4,4,4-trifluoro-3-trifluorometilbut-2-enoico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amída del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 45.4%). 1H RMN (CDCI3) d 8.07, 7.97, 7.10, 7.01, 3.87-3.74, 3.58-3.50, 1.54-1.47, 0.78-0.68, 0.48-0.42, 0.10-0.05. 3C RMN (CDCI3) d 162.8, 161.1, 159.8, 145.8, 135.2, 135.1, 127.3, 124.5, 112.7, 45.5, 44.4, 44.3, 40.9, 39.7, 34.5, 8.6, 4.2. EM (ES + ) m/z 466 (M + 1). EJEMPLO 9.25 CICLOBUTILMETILAMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 2-trifluorometilbenzoico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con ciclobutilmetilamida del ácido 6-piperazin-1 - il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 45.0%). 1H RMN (CDCI3) d 8.04, 7.83, 7.72, 7.64-7.51, 7.32, 7.00, 4.10-4.01, 3.90-3.66, 5 3.49-3.27, 2.63-2.47, 2.11-1.67. +C RMN (CDCI3) d 167.7, 162.9, 159.8, 145.4, 134.2, 132.4, 129.6, 127.4, 126.9, 126.8, 125.4, 121.8, 112.8, 46.4, 44.6, 41.2, 35.1, 25.7, 18.3. EM (ES + ) m/z 448 (M + 1). 10 EJEMPLO 9.26 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-(4-[2-(2- TRIFLUOROMETILFENIL)ACETIL]PIPERAZIN-1-IL)PIRIDAZINA- 3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las i5 variaciones solamente según lo requerido para usar ácido (2- trifluorometilfenil)acético en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)-amida del ácido 6- piperazin-1 -ilpiridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 78.7%). 1H 0 RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03, 7.97, 7.67- 7.64, 7.53-7.48, 7.39-7.35, 6.96, 3.91, 3.87-3.67, 3.66-3.6, 3.58-3.51, 1.53-1.46, 0.78-0.64, 0.48-0.42, 0.10-0.06. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 168.8, 162.9, 159.9, 145.3, 133.2, 132.0, 131.5, 128.5, 128.2, 127.2, 127.0, 126.3, 126.2, 125.5, 112.3, 45.0, 44.7, 44.2, 41.2, 25 39.6, 37.13, 37.1 1, 34.4, 8.6, 4.2. EM (ES + ) m/z 462.2 (M + 1).

EJEMPLO 9.27 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- CIANOBENZOIL) PIPERAZI N-1-ILJ-PI RID AZI NA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 2-cianobenzoico en lugar de ácido 2,5-díclorobenzoico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-pirídazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 25.8%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.97, 7.76-7.72, 7.69-7.66, 7.58-7.55, 7.53-7.43, 6.99, 4.3-3.94, 3.88-3.85, 3.58-3.51, 1.49, 0.78-0.65, 0.48-0.37, 0.16-0.02. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.5, 162.8, 159.9, 145.3, 139.3, 133.3, 133.04, 129.9, 127.6, 127.03, 116.8, 112.4, 109.9, 46.4, 44.7, 44.6, 41.6, 39.6, 34.4, 8.6, 4.1. EM (ES + ) m/z 405.2 (M + 1). EJEMPLO 9.28 (3-METILBUTIL) AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(4- TRI FLUOROMETILPIRI DI N-3-CARBONIL) PIPERAZI N-1 - IL]PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 4-trifluorometilpiridina-3-carboxílico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1-il-píridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 69%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.87, 8.69, 8.05, 7.82, 7.62, 7.00, 4.10-3.69, 3.51-3.44, 3.38-3.35, 1.75-1.61, 1.52-1.45, 0.90. EM (ES + ) m/z 451.3 (M + 1). EJEMPLO 9.29 5 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(4,4,4-TRIFLUORO-3- METILBUT-2-ENOIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido IO 4,4,4-trifluoro-3-metilbut-2-enoico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 62%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.83, 7.00, 6.55, I5 3.86-3.83, 3.80-3.73, 3.62-3.60, 3.48, 2.01, 1.75-1.62, 1.49, 0.92.

EM (ES + ) m/z 414.4 (M + 1). EJEMPLO 9.30 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(1- TRIFLUOROMETILCICLOPROPANCARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]-20 PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 1- trifluorometilciclopropanecarboxílico para reaccionar con (3- metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1-il-piridazina-3- 25 carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 72%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.83, 6.98, 3.90-3.80, 3.48, 1.66, 1.48, 1.39-1.35, 1.18-1.14, 0.92. EM (ES + ) m/z 414.2 (M + 1). EJEMPLO 9.31 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(PIRIDIN-2- CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido piridina-2-carboxílico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 70%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.60-8.58, 8.03, 7.98, 7.86-7.79, 7.73-7.71, 7.39-7.35, 6.98, 3.96-3.83, 3.54, 1.50, 0.78-0.69, 0.47-0.41, 0.08-0.05. EM (ES + ) m/z 381.2 (M + 1). EJEMPLO 9.32 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRI FLUOROMETILFURAN-3-CARBONIL) PIPER AZI N-1 - ILJPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 2-trifluorometilfuran-3-carboxílico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1-il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 71%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.96, 7.56, 7.00, 6.54, 3.9-3.7, 3.6-3.5, 1.49, 0.79-0.66, 0.47-0.41, 0.09-0.04. 13C RMN (300 MHz, CDCI3) d 161.78, 160.01, 145.60, 145.05, 138.14, 137.57, 127,15, 121.74, 120.54, 112.54, 110.88, 46.33, 44.59, 41.43, 39.67, 34.52, 8.64, 4.23. EM (ES + ) m/z 438.2 (M + 1). 5 EJEMPLO 10 SÍNTESIS DE 6-[4-(5-TRIFLUOROMETIL-3H-[1,2,3]TRIAZOL-4- (3-METILBUTIL) AMIDA DEL ACIDO CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]- PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Se disolvió (3-met¡lbutil)amida del ácido 6-[4-(3-bencil-5-IO tri fluoro metil-3 H- [1,2, 3]triazol-4-carbonil)piperazin-1-il]piridazina- 3-carboxílico (0.4 g, 0.75 mmol) en 10 ml de MeOH con 3 gotas de acético ácido y se agregó 0.2 g de 10% Pd/C. La mezcla de reacción se mantuvo bajo presión normal de H2 a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración la mezcla de I5 reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se volvió a cristalizar a partir de 3 ml de EtOH para dar 120 mg (producción del 36%) de (3-metilbutil)amida del ácido 6-[4-(5-trifluorometil-3H- [1,2,3]triazol-4-carbonil)-piperazin-1-il)piridazina-3-carboxílico como un polvo de color blanco. 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6) d 20 8.18, 7.91, 7.32, 3.92-3.72, 3.45, 1.67, 1.52, 0.92. EJEMPLO 11 SÍNTESIS DE (3-METILBUTIL) AMID A DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENCIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO 25 Una mezcla de (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1-il- piridazina-3-carboxílico (0.255 mmol), cloruro de 2-trifluorometilbencilo (0.255 mmol), y 1 ,8-diazabicilco[5.4.0]undec-7-eno (0.77 mmol) se agitó y calentó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción después se 5 diluyó con EtOAc (100 ml) y lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 20 ml) y salmuera (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhídrido, concentró, y purificó por cromatografía instantánea para dar el compuesto de título como un sólido de color blanco (80 mg, producción del 72%). 1H RMN (500 MHz, 10 CDCI3) d 8.00, 7.86, 7.82, 7.65, 7.55, 7.37, 6.95, 3.74-3.79, 3.73, 3.46-3.52, 2.62, 1.65-1.76, 1.52, 0.94. EM (ES + ) m/z 436 (M + 1). EJEMPLO 11.1 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENCIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- I5 CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3- carboxílico en lugar de (3-metilbutíl)amida del ácido 6-piperazin- 20 1-il-piridazina-3-carboxílico para reaccionar con cloruro de 2-trifluorometilbencilo, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 32%), p.f. 106-108°C. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.97-8.04, 7.83, 7.65, 7.55, 7.37, 6.96, 3.77, 3.73, 3.56, 2.63, 1.52, 0.71-0.80, 25 0.45-0.49, 0.08-0.13. EM (ES + ) m/z 434 (M + 1).

EJEMPLO 11.2 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(5-FLUORO-2- TRIFLUOROMETILBENCIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 5-fluoro-2-trifluorometilbencilo en lugar de cloruro de 2-trifluorometilbencilo para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-píridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 40%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.95-8.01, 7.57-7.68, 7.04, 6.95, 3.79, 3.71, 3.56, 2.64, 1.51, 0.68-0.82, 0.43-0.51, 0.06-0.13. EM (ES + ) m/z 452 (M + 1). EJEMPLO 11.3 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(4-FLUORO-2- TRIFLUOROMETILBENCIL)-PIPERAZIN-1-L]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 4-fluoro-2-trifluorometilbencilo en lugar de cloruro de 2-trifluorometilbencilo para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amída del ácido 6-piperazin-1 -ilpiridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 38%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.96-8.04, 7.81, 7.36, 7.20-7.29, 6.96, 3.76, 3.68, 3.56, 2.61, 1.51, 0.68-0.84, 0.43-0.51, 0.06- 0.13. EM (ES + ) m/z 452 (M + 1). EJEMPLO 11.4 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(5-CLORO-2- TRI FLUOROMETI LBEN CIL)PI PER AZI N-1-ILJPI RID AZI NA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro 5-cloro-2-trifluorometilbencilo en lugar de cloruro de 2-trifluorometilbencilo para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 48%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.96-8.05, 7.87, 7.58, 7.34, 6.97, 3.80, 3.70, 3.56, 2.64, 1.53, 1.51, 0.70-0.83, 0.43-0.51, 0.07-0.13. EM (ES + ) m/z 468 (M + 1). EJEMPLO 11.5 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2-CLORO-2- FLUOROBENCIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 2-cloro-4-fluorobencilo en lugar de cloruro de 2-trifluorometilbencilo para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin- 1 -il-piridazina-3-carboxílíco, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 26%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.92-8.03, 7.38-7.50, 7.06-7.14, 6.88-7.03, 3.68-3.78, 3.62, 3.46-3.58, 2.55-2.69, 1.42-1.54, 0.68-0.80, 0.40-0.49, 0.02-0.13. EM (ES + ) m/z 418 (M + 1). EJEMPLO 11.6 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2,5- DICLOROBENCIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 2,5-diclorobencilo en lugar de cloruro de 2-trifluorometilbencilo para reaccionar con 6-piperazin-1-il-piridazina-3-carboxílico ácido (2-ciclopropiletil)amida, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 43%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.96-8.04, 7.53, 7.16-7.33, 6.96, 3.75-3.84, 3.64, 3.56, 2.62-2.70, 1.53, 1.51, 0.70-0.83, 0.43-0.51, 0.06-0.13. EM (ES + ) m/z 434 (M + 1). EJEMPLO 11.7 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(5-FLUORO-2- TRIFLUOROMETILBENCIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 5-fluoro-2-trífluorometilbencilo en lugar de cloruro de 2-trífluorometilbencilo para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1-il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 34%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.02, 7.82-7.92, 7.57-7.68, 7.00-7.09, 6.96, 3.79, 3.71, 3.50, 2.64, 1.64-1.78, 1.51, 0.94. EM (ES + ) m/z 454 (M + 1).

EJEMPLO 11.8 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2,4- DICLOROBENCIL)-PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO 5 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 2,4-díclorobencilo en lugar de cloruro de 2-trifluorometilbencilo para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amída del ácido 6-píperazin- 1-il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo ío como un sólido de color amarillo claro (producción del 75%). H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.95-8.02, 7.44, 7.38, 7.23, 6.93, 3.70-3.77, 3.60-3.63, 3.54, 2.60-2.65, 1.50, 0.74, 0.45, 0.08. EM (ES + ) m/z 434 (M + 1). EJEMPLO 11.9 I5 (3-CICLOPROPILPROPIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(5-FLUORO-2- TRIFLUOROMETILBENCIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 5- 20 fluoro-2-trifluorometilbencilo en lugar de cloruro de 2-trífluorometilbencilo para reaccionar con (3-ciclopropilpropil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3- carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color amarillo claro (producción del 34%). 1H RMN (300 MHz, 25 CDCI3) d 7.98, 7.88, 7.55-7.65, 7.2, 6.93, 3.68-3.85, 3.50, 2.60, 1.70, 1.25, 0.65, 0.40, 0.09. EM (ES + ) m/z 466 (M + 1). EJEMPLO 11.10 SÍNTESIS DE PENT-4-ENILAMIDA DEL ACIDO 6-[4-(5-FLUORO- 2-TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1-ILJPI RID AZI NA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar cloruro de 5-fluoro-2-(trifluorometil)bencilo en lugar de cloruro de 2-trifluorometilbencilo para reaccionar con pent-4-enilamida del ácido 6-piperazin-1 -ilpiridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 17.3%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.99, 7.92, 7.77, 7.27, 7.11, 7.00, 5.91-5.78, 5.09-4.95, 4.08-3.65, 3.47-3.27, 2.18-2.11, 1.75-1.65. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.1, 165.7, 162.9, 162.7, 160.2, 145.5, 138.0, 129.3, 129.6, 129.5, 116.7, 114.9, 114.8, 114.6, 112.4, 46.3, 44.4, 41.2, 38.7, 31.1, 28.9. EM (ES + ) m/z 466.3 (M + 1). EJEMPLO 12 SÍNTESIS DE (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- AMINOBENZOIL) PIPER AZIN-1-ILJPI RID AZI N-3-CARBOXILICO Se hidrogenó (3-metil-butil)amida del ácido 6-[4-(2-nitrobenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico (100 mg, 0.235 mmol) con 10 mg de 10% Pd/C como catalizador a temperatura ambiente bajo una atmósfera durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de una torta de celite. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo) para dar un sólido de color blanco (producción del 83%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.86, 7.19-7.23, 7.10-7.13, 6.99, 4.40, 3.74-3.88, 3.50, 1.65-1.75, 1.52, 0.94. EM (ES + ) m/z 397 (M + 1). 5 EJEMPLO 13 SÍNTESIS DE 3,3-DIMETILBUTILESTER DEL ACIDO (6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- ILjCARBAMICO ?o A una solución de [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2- trifluorometil-fenil)metanona (200 mg, 0.57 mmol) en 10 ml de dioxano se agregó cloroformiato de triclorometilo (112.7 mg, 0.57 mmol) y agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos se agregaron 3,3-dimetilbutan-1 -ol (175.5 mg, 1.71 mmol) y I5 trietilamina (57.6 mg, 0.57 mmol) y la temperatura se elevo a 80°C. La mezcla se agitó durante 3 h bajo N2, y entonces se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (100 ml), y lavó con 1 N HCl (2 x 20 ml), NaHCO3 saturado (2 x 20 ml) y finalmente con salmuera (2 x 20 ml). El extracto orgánico 0 combinado se secó sobre Na2SO anhídrido, concentró, y entonces se purificó por cromatografía en columna eluído con hexano:acetato de etilo (1:2). El producto se obtuvo como un sólido de color blanco (30 mg, producción del 11%). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.38, 7.89, 7.83, 7.77, 7.67, 7.54, 7.47, 4.14, 25 3.10-3.90, 1.55, 0.95.

EJEMPLO 13.1 2-CICLOPROPILETILESTER DEL ACIDO (6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- ILCARBAMICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 13, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 2-ciclopropiletanol en lugar de 3,3-dimetilbutan-1-ol para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-íl)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 8.3%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 58.1 1, 7.73, 7.65, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 4.25, 3.95-4.02, 3.88-3.94, 3.61-3.65, 3.52-3.56, 3.32, 1.58, 0.71-0.80, 0.44-0.50, 0.05-0.013. EM (ES + ) m/z 464 (M + 1). EJEMPLO 14 SÍNTESIS DE (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(4,4,4- TRIFLUORO-2-METILBUTIRIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Una mezcla de sal de de TFA de (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1-il-piridazina-3-carboxílico (100 mg, 0.25 mmol), ácido 4,4,4-trifluoro-2-metilbutíríco (47.8 mg, 0.31 mmol), 1 ,8-diazabicilco[5.4.0]undec-7-eno (77.8 mg, 0.51 mmol) y hidrato de 1-hidroxi-benozotriazol (41.4 mg, 0.31 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (47.6 mg, 0.31 mmol) a esta solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 20 ml) y finalmente con salmuera (2 x 20 ml). El extracto orgánico se secó sobre Na2SO anhídrido, concentró, y entonces se purificó por 5 cromatografía en columna eluído con hexanos:acetato de etilo (1:2). El producto se obtuvo como un sólido escamoso de color blanco (80 mg, producción del 75%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.85, 7.01, 3.60-4.00, 3.50, 3.15, 2.80, 2.21, 1.70, 1.50, 1.25, 0.95. EM (ES + ) m/z 416 (M + 1). 10 EJEMPLO 14.1 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(4,4,4-TRIFLUORO-3- METILBUTIRIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 14, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido I5 4,4,4-trifluoro-3-metilbutírico en lugar de ácido 4,4,4-trifluoro-2- metilbutírico para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6- piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido escamoso de color blanco (producción del 63%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.85, 7.00, 3.69-3.98, 20 3.67, 3.50, 3.00, 2.71, 2.35, 1.70, 1.50, 1.20, 0.95. EM (ES + ) m/z 415 (M + 1). EJEMPLO 14.2 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(4,4,4- TRI FLUOROBUTIRIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZI NA-3-25 CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 14, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 4,4,4- trifluorobutírico en lugar de ácido 4,4,4-trifluoro-2-metilbutírico para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1-il- 5 piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido escamoso de color blanco (producción del 49%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.85, 7.00, 3.91, 3.82, 3.72, 3.67, 3.50, 2.50-2.67, 1.70, 1.50, 0.95. EM (ES + ) m/z 402 (M + 1). EJEMPLO 14.3 l? (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(6-CLOROPIRIDIN-2- CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 14, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 6-cloropíridin-2-carboxílico en lugar de ácido 4,4,4-trifluoro-2-i5 metilbutírico para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6- piperazin-1-il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido escamoso de color blanco (producción del 12%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.87, 7.82, 7.70, 7.43, 7.00, 3.80-4.00, 3.50, 1.70, 1.53, 0.95. EM (ES + ) m/z 417 (M + 1). 20 EJEMPLO 14.4 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- M ETILCICLOHEXAN CARBONIL) PIPERAZI N-1 -I LJPI RID AZI NA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 14, se hacen las 25 variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 2-metilciclohexanocarboxílico en lugar de ácido 4,4,4-trifluoro-2- metilbutírico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 60%). 1H 5 RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.08, 8.00, 7.00, 3.50-4.00, 2.70, 2.05, 1.20-1.90, 0.90, 0.75, 0.45, 0.10. EM (ES + ) m/z 400 (M + 1). EJEMPLO 14.5 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(3- M ETILCICLOHEXANCARBONIL) PIPER AZI N-1-ILJPI RID AZI NA-3-ío CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 14, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 3-metilciclohexanocarboxílico en lugar de ácido 4,4,4-trifluoro-2- metilbutírico para reaccionar con (2-cíclopropiletil)amida del ácido I5 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 27%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.06, 7.99, 6.99, 3.89, 3.79, 3.65-3.72, 3.56, 2.55, 1.20-1.86, 0.99, 0.92, 0.75, 0.47, 0.10. EM (ES + ) m/z 400 (M + 1). 0 EJEMPLO 14.6 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(4- METILCICLOHEXANCARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 14, se hacen las 25 variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 4-metilciclohexanocarboxílico en lugar de ácido 4,4,4-trifluoro-2- metilbutírico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 43%). 1H 5 RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.09, 7.05, 3.89, 3.79, 3.64-3.70, 3.56, 2.40-2.60, 1.65-1.88, 1.50-1.62, 0.99, 0.91, 0.75, 0.48, 0.10. EM (ES + ) m/z 400 (M + 1). EJEMPLO 14.7 METILESTER DEL ACIDO 2-(4-[6-(2-l? CICLOPROPILETILC ARB AMOIL)PI RID AZI N-3-IL] PIPER AZI N-1 - CARBONILJBENZOICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 14, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar monometiléster del ácido ftálico en lugar de ácido 4,4,4-trifluoro- I5 2-metilbutírico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color amarillo claro (producción del 97%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.02-8.06, 7.96, 7.88, 7.60, 7.48, 7.30, 6.98, 3.72-4.02, 3.54, 3.33, 1.49, 20 0.74, 0.45, 0.08. EM (ES + ) m/z 438 (M + 1). EJEMPLO 14.8 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(3,3,3- TRI FLUORO-2-HIDROXI-2-METILPROPIONIL) PIPERAZI N-1 - ILJPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO 25 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 14, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ácido 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropiónico en lugar de ácido 4,4,4-trifluoro-2-metilbutírico para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 55%), p.f. 181-183°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.98, 7.01, 4.86, 3.92-3.81, 3.55, 1.74, 1.51, 0.81-0.68, 0.46, 0.09. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.2, 163.1, 160.0, 145.4, 127.1, 126.3, 122.5, 112.5. 76.8-75.6 (c, J = 117 Hz, C-19F), 44.6, 39.7, 35.3, 20.5, 8.5, 4.8. EM (ES + ) m/z 416 (M + 1). EJEMPLO 15 SÍNTESIS DE (2-CICLOPROPIL-2-HIDROXIETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1- ILJPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO A una solución de ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico (2-ciclopropil-2-hidroxietil)am¡da (58 mg, 0.24 mmol) en 10 ml de DMF se agregó 1 ,8-diazabicilco[5.4.0]undec-7-eno (0.109 g), píperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenyl)metanona (86.7 mg, 0.33 mmol) y Bu4NI (4 mg, 0.01 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante la noche. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). El extracto orgánico se lavó con HCl diluido, seguido por solución de bicarbonato y salmuera, entonces se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se disolvió en una cantidad pequeña de diclorometano y se purificó por cromatografía en columna eluído con acetato de etilo para producir el producto como un sólido de color blanco (35.5 mg, producción del 32%). H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.24, 8.02, 7.73, 7.58, 7.34, 6.98, 4.04, 3.85, 3.52, 3.33, 3.10, 2.60-2.41, 0.95, 0.52, 0.32. EM (ES + ) m/z 464.3 (M + 1). 5 EJEMPLO 15.1 METILESTER DEL ACIDO 4-METIL-2-({6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZINA-3- CARBONIL}AMINO)PENTANOICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las ío variaciones solamente según lo requerido para usar metiléster del ácido 2-[(6-cloropiridazina-3-carbonil)amino]-4-metilpentanoico en lugar de ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico (2-ciclopropil-2- hidroxietil)amida para reaccionar con piperazin-1 -il-(2- trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto de título se obtuvo I5 como un sólido de color blanco (producción del 36%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.16, 8.04, 7.85, 7.66-7.53, 7.28, 7.00, 4.82-4.77, 4.14-3.68, 3.58-3.51, 1.83-1.60, 1.03-0.95. EJEMPLO 15.2 CICLOPROPILMETILAMIDA DEL ACIDO ß-[4-(2-20 TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar ciclopropilmetilamida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en 25 lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 31%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.16-7.88, 7.75, 7.68-7.46, 7.18, 7.00, 4.17-3.64, 3.21-3.12, 1.07-1.00, 0.61-0.44, 0.26-0.20. EJEMPLO 15.3 [2-(4-METOXIFENIL)ETIL]AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar [2-(4-metoxifenil)etil]amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 12%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.93, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 7.12, 6.92, 6.81, 4.08-3.46, 3.33, 2.87. EJEMPLO 15.4 (3-FENILPROPIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (3-fenilpropil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de 6-cloropiridazina-3-carboxílico ácido (2-ciclopropil-2- hidroxietil)amida para reaccionar con piperazin-1 -il-(2- trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 15%). H RMN 5 (500 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.93, 7.74, 7.63, 7.56, 7.39, 7.29-7.13, 6.92, 4.12-3.29, 2.68, 2.02-1.83. EJEMPLO 15.5 [2-(4-CLOROFENOXI)ETIL]AMIDA DEL ACIDO ß-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPER AZI N-1-ILJPI RID AZI NA-3-l? CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar [2-(4- clorofenoxi)etil]amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de 6-cloro-piridazina-3-carboxílico ácido (2-ciclopropil-2-15 hidroxietil)amida para reaccionar con piperazin-1-il-(2- trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 13%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.27, 8.05, 7.74, 7.64, 7.57, 7.37, 7.25-7.20, 7.00, 6.85-6.82, 4.02-3.32. 0 EJEMPLO 15.6 [2-(4-FLUOROFENOXI)ETIL]AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las 25 variaciones solamente según lo requerido para usar [2-(4- fluorofenoxi)etil]amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 49%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.28, 8.05, 7.74, 7.63, 7.56, 7.35, 7.03-6.92, 6.87-6.81, 4.02-3.30. EJEMPLO 15.7 [2-(2,4-DIFLUOROFENIL)ETIL]AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICIO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar [2-(2,4-difluorofenil)etil]amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 33%), p.f. 179-181°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.91, 7.75, 7.61, 7.37, 7.30-6.89, 4.09-3.66, 3.38-3.32, 2.88. EM (ES + ) m/z 520 (M + 1).

EJEMPLO 15.8 (3,3-DIMETILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRI FLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (3,3-dimetilbutil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1-il- (2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 17%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.83-7.72, 7.64, 7.57, 7.38, 6.98, 4.09-3.66, 3.50-3.45, 3.37-3.34, 1.57-1.52, 0.96. EM (ES + ) m/z 464.6 (M + 1).

EJEMPLO 15.9 (2-FENILCICLOPROPILMETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (2-fenilciclopropilmetil)amida del ácido 6-chloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1-il- (2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 25%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.09-8.03, 7.76, 7.64, 7.57, 7.36, 7.28-7.21, 7.17-7.12, 7.07-6.96, 4.09-3.32, 1.92-1.86, 1.47-1.38, 1.01-0.96. EM (ES + ) m/z 510.4 (M + 1).

EJEMPLO 15.10 (3-CICLOPROPILPROPIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1-ILJPI RID AZI NA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (3-ciclopropilpropil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 28%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.89, 7.73, 7.65, 7.58, 7.38, 6.99, 4.08-3.67, 3.54-3.46, 3.39-3.31, 1.77-1.66, 1.34-1.23, 0.72-0.62, 0.45-0.36, 0.06-0.04. EM (ES + ) m/z 462.2 (M + 1). EJEMPLO 15.11 T-BUTILESTER DEL ACIDO 4-[6-(2- CICLOPROPILETILCARBAMOIL)PIRIDAZIN-3-IL]PIPERAZIN-1- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con t-butiléster del ácido piperazina-1-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 47%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.04-7.95, 6.97, 3.62-3.54, 1.59-1.44, 1.34-1.23, 0.72-0.62, 0.45-0.36, 0.06-0.04. EM (ES + ) m/z 376.3 (M + 1). EJEMPLO 15.12 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4- (TETRAHIDROFURAN-2-CARBONIL)PIPERAZIN-1- ILJPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1-il-(tetrahidrofuran-2-il)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 47%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.12-7.88, 6.97, 4.64-4.60, 3.93-3.42, 2.56-2.35, 2.10-1.93, 1.52-1.38, 0.84-0.62, 0.50-0.38, 0.17-0.05. EM (ES + ) m/z 374.3 (M + 1). EJEMPLO 15.13 [2-(3-FLUOROFENIL)ETIL]AMIDA DEL ACIDO ß-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar [2-(3-fluorofenil)etil]amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il- (2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 71%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.93, 7.74, 7.64-7.56, 7.37-7.35, 5 7.26-7.24, 7.01-6.90, 4.10-4.03, 3.89-3.70, 3.36-3.33, 2.92. EJEMPLO 15.14 [2-(4-FLUOROFENIL)ETIL]AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROM ETILBENZOIL) PIPER AZIN-1-ILJPI RID AZI NA-3- CARBOXILICO ?o Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar [2-(4- fluorofenil)etil]amida del ácido 6-cloropirídazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il-i5 (2-trifluorometilfenyi)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 59.8%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.92, 7.72-7.76, 7.66-7.54, 7.38-7.34, 7.20-7.14, 7.0-6.94, 4.10-4.02, 3.92-3.84, 3.80-3.68, 3.37-3.36, 2.90. 0 EJEMPLO 15.15 [2-(2-FLUOROFENIL)ETIL]AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRI FLU O ROM ETILB ENZOIL) PIPER AZI N-1 -I L]PI RID AZI NA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las 25 variaciones solamente según lo requerido para usar [2-(2- fluorofenil)etil]amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con píperazin-1 -il-(2-trífluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 70.7%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.95, 7.75-7.72, 7.63, 7.55, 7.36, 7.22-7.15, 7.05-6.97, 4.07-4.02, 3.89-3.83, 3.79-3.67, 3.35-3.32, 2.96. EJEMPLO 15.16 [2-(4-CLOROFENIL)ETIL]AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPER AZI N-1-ILJPI RID AZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar [2-(4-clorofenil)etil]amida del ácido 6-cloropíridazina-3-carboxílíco en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1-il- (2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color amarillo claro (producción del 46.5%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.10, 7.95, 7.75, 7.65, 7.58, 7.35, 7.25, 7.15, 7.00, 4.10, 3.95-3.66, 3.38, 2.90. EJEMPLO 15.17 [2-(3-CLOROFENIL)ETIL]AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPER AZI N-1-ILJPI RID AZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar [2-(3-clorofenil)etil]amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il- (2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color amarillo claro (producción del 59.6%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.94, 7.75, 7.64, 7.57, 7.37, 7.26, 7.24-7.19, 7.12, 7.00, 4.10, 3.95-3.66, 3.38, 2.90. EJEMPLO 15.18 (2-FENILPROPIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRI FLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (2-fenilpropil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de 6-cloropiridazina-3-carboxílíco ácido (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 63.2%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.97, 7.80, 7.68, 7.57, 7.50, 7.30, 7.24, 7.20-7.12, 6.92, 3.98, 3.80, 3.74-3.60, 3.53, 3.28, 3.00, 1.28. EJEMPLO 15.19 (2-BIFENIL-4-IL-ETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 2-b ife n i l-4-i I- etil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico (en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3- 5 carboxílico para reaccionar con piperazin-1-il-(2- trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 63.2%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.98, 7.76, 7.64, 7.60-7.52, 7.44, 7.38-7.30, 7.00, 4.06, 3.88, 3.82-3.68, 3.36, 2.98. 10 EJEMPLO 15.20 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las I5 variaciones solamente según lo requerido para usar (3- metilbutil)amida del ácido 6-cloropiridazína-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazína-3- carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il-(2- trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo 20 como un polvo de color blanco (producción del 63.2%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.98, 7.75, 7.64, 7.57, 7.37, 7.00, 4.06, 3.89, 3.82-3.64, 3.49, 3.36, 1.70, 1.50, 0.95. EJEMPLO 15.21 (4-HIDROXIBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2-25 TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (4- hidroxibutil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropíl-2-hidroxietil)amida del ácido 6- 5 cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il- (2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 30%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.98, 7.75, 7.63, 7.57, 7.37, 6.99, 4.06, 3.88, 3.82-3.67, 3.52, 3.36, 1.70. l? EJEMPLO 15.22 (2-HIDROXI-2-FENILETIL)AMIDA DEL ACIDO (R)-6-[4-{2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las I5 variaciones solamente según lo requerido para usar (2-hidroxi-2- feniletil)amida del ácido (R)-6-cloropiridazina-3-carboxílíco en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin- 1 -il- (2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo 20 como un polvo de color blanco (producción del 64.5%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.28, 8.05, 7.76, 7.64, 7.58, 7.44-7.32, 7.29, 7.00, 4.96, 4.08, 3.92-3.68, 3.61, 3.36. EJEMPLO 15.23 (2-HIDROXI-2-FENILETIL)AMIDA DEL ACIDO (S)-6-[4-(2-25 TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (2-hidroxi-2-feniletil)amida del ácido (S)-6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazi n-1 -i I-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 64.5%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.28, 8.05, 7.76, 7.64, 7.58, 7.44-7.32, 7.29, 7.00, 4.96, 4.08, 3.92-3.68, 3.61, 3.36. EM (ES + ) m/z 500 (M + 1).

EJEMPLO 15.24 ETILESTER DEL ACIDO 4-((6-[4-(2- TRIFLUOROM ETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZI NA-3- CARBONIL}AMINO)BUTIRICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar etiléster del ácido 2-[(6-cloropiridazina-3-carbonil)amino]butírico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 37.8%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.96, 7.75, 7.65, 7.57, 7.37, 7.00, 4.16-4.04, 3.92-3.70, 3.56, 3.36, 2.40, 1.25. EM (ES + ) m/z 494 (M + 1).

EJEMPLO 15.25 (3-HIDROXI-4,4-DIMETILPENTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRI FLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZINA-3- CARBOXILICO 5 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (3-hidroxi- 4,4-dimetilpentil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il- 10 (2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 39%). H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.18, 8.05, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 6.99, 4.05, 3.92-3.67, 3.45-3.32, 3.26, 1.76, 1.55, 0.88. EM (ES + ) m/z 494 (M + 1). I5 EJEMPLO 15.26 (3-HIDROXI-3'METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las 20 variaciones solamente según lo requerido para usar (3-hidroxi-3- metilbutil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3- carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il-(2- trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo 25 como un polvo de color blanco (producción del 46.4%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.30, 8.05, 7.75, 7.65, 7.57, 7.37, 6.98, 4.06, 3.88, 3.81-3.69, 3.64, 3.40-3.32, 1.80, 1.64, 1.30. EM (ES + ) m/z 466 (M + 1). EJEMPLO 15.27 5 (2-ETOXIETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (2- 10 etoxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietíl)amida del ácido 6-cloropiridaz¡na-3- carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il-(2- trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 24.8%). 1H RMN I5 (500 MHz, CDCI3) d 8.18, 8.07, 7.76, 7.65, 7.58, 7.38, 7.00, 4.07, 3.90, 3.83-3.65, 3.60, 3.52, 3.36, 1.20. EM (ES + ) m/z 452 (M + 1). EJEMPLO 15.28 PENTILAMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3-20 CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar pentilamida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2- ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3- 25 carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il-(2- trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción de 94%), p.f. 123-125°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03, 7.85, 7.62, 7.54, 7.35, 6.97, 4.06-3.99, 3.91-3.69, 3.44, 3.33, 1.62-1.55, 1.37-1.33, 5 0.95-0.81. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 162.9, 160.0, 145.5, 132.4, 129.5, 127.2, 127.1, 126.9-127.8, 112.5, 77.2, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 39.4, 29.3, 29.1, 22.4, 14.0. EM (ES + ) m/z 450.2 (M + 1), 472.2 (M + Na). EJEMPLO 15.29 I0 (2-HIDROXI-3,3-DIMETILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROM ETILBENZOIL) PIPER AZIN-1-ILJPI RID AZI NA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (2-hidroxi- I5 3,3-dimetilbutil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropirídazina-3-carboxílíco para reaccionar con piperazi n- 1 -i I- (2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color café (producción del 75%), p.f. 236- 20 240°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.90, 7.83-7.79, 7.75-7.73, 7.69-7.65, 7.54-7.52, 7.30, 4.29, 3.91-3.73, 3.43-3.32, 3.20-3.11, 2.81, 2.77, 0.95. EM (ES + ) m/z 480 (M + 1). EJEMPLO 15.30 (2-HIDROXI-3,3-DIMETILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(5-FLUORO-2-25 TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (2-hidroxi- 3,3-dimetilbutil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 5 6-cloropiridazina-3-carboxílíco para reaccionar con piperazin-1 -il- (5-fluoro-2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color café (producción del 51%), p.f. 186-189°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.20, 8.04, 7.75, 7.22, 7.07, 6.98, 4.06-3.98, 3.91-3.71, 3.47-3.23, 2.45, 0.96. 13C RMN 10 (75 MHz, CDCI3) d 166.3, 164.1, 160.1, 160.0, 130.1, 127.2, 116.9, 116.6, 115.0, 114.7, 112.4, 79.4, 46.4, 44.5, 44.3, 41.9, 41.3, 34.4, 25.7. EM (ES + ) m/z 498 (M + 1). EJEMPLO 15.31 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- I5 METILCICLOPROPANCARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (2- ciclopropiletil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en 20 lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il- (2-metilciclopropi|)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 88%). 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.1, 163.5, 159.5, 144.9, 131.3, 126.4, 25 115.1, 49.7, 45.2, 39.5, 37.5, 37.2, 35.3, 34.6, 29.9, 28.5, 26.5, 23.4, 8.6, 4.2. EM (ES + ) m/z 360 (M + 1). EJEMPLO 15.32 PENTILAMIDA DEL ACIDO 6-[4-(5-FLUORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- 5 CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar pentilamida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2- ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropíridazina-3-10 carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il-(5-fluoro-2- trifluoromet¡lfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 31%), p.f. 162- 164°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.87, 7.24, 7.07, 6.99, 4.08-3.99, 3.90-3.66, 3.45, 3.35, 1.65-1.55, 1.37-1.30. 13C RMN I5 (75 MHz, CDCI3) d 166.1, 162.9, 160.0, 145.7, 129.7, 127.2, 116.9, 116.6, 115.0, 114.7, 112.6, 77.2, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 39.4, 29.3, 29.1, 22.4, 14.0. EJEMPLO 15.33 (4-METILPENTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2-20 TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZI NA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar del ácido (4- metilpentil)amida 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2- 25 ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3- carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trífluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 36%), p.f. 43-45°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.71, 7.66-7.52, 7.34, 6.96, 4.06-3.98, 3.87-3.68, 3.63, 3.53, 3.19, 3.25, 3.09, 1.65-1.58, 1.36-1.33, 1.26-1.12, 0.85. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 166.9, 166.2, 159.0, 158.9, 149.5, 149.4, 134.4, 132.4, 129.5, 129.2, 127.2, 126.9, 126.8, 112.6, 112.5, 51.4, 48.8, 46.4, 44.7, 44.4, 41.3, 37.8, 34.8, 34.0, 29.7, 29.0, 28.7, 27.1, 26.7, 22.5, 22.3, 14.0, 13.9. EM (ES + ) m/z 464.2 (M + 1), 486.2 (M + Na).

EJEMPLO 15.34 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(5-FLUORO-2- TRI FLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZI NA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (3-metilbutil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il- (5-fluoro-2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 28.3%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.86, 7.78-7.75, 7.28-7.22, 7.12-7.08, 7.02, 4.08-4.01, 3.91-3.86, 3.82-3.68, 3.55-3.46, 3.38, 1.73-1.65, 1.56-1.48, 0.94.

EJEMPLO 15.35 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(4-FLUORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO 5 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (3- metilbutil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3- carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il-(4-fluoro-2- IO trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 63.8%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.08, 7.85, 7.48-7.46, 7.41-7.32, 7.02, 4.08-4.05, 3.95-3.88, 3.80-3.68, 3.52-3.45, 3.35, 1.73-1.68, 1.51, 0.94. I5 EJEMPLO 15.36 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2-FLUORO-2- TRI FLUOROMETILBENZOIL) PIPER AZIN-1-ILJPI RID AZI NA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las 20 variaciones solamente según lo requerido para usar (3- metilbutil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3- carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il-(6-fluoro-2- trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo 25 como un polvo de color blanco (producción del 16.8%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.06, 7.85, 7.57-7.55, 7.39-7.36, 7.01, 4.04-3.94, 3.86-3.79, 3.49, 3.44-3.36, 1.73-1.68, 1.52, 0.94. EJEMPLO 15.37 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2,6- DIFLUOROBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (3-metilbutil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazína-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1-il-(2,6-difluorofenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 42.2%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.85, 7.44-7.38, 7.03-6.97, 4.0-3.99, 3.86-3.83, 3.52-3.48, 1.73-1.67, 1.51, 0.94. EJEMPLO 15.38 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO ß-[4-(2, 2,3,3- TETRAMETILCICLOPROPANCARBON I L) PIPERAZI N-1-IL]- PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílíco en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropirídazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 35%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.07, 8.01, 7.01, 3.91-3.89, 3.81-3.65, 3.57, 1.21, 1.19, 0.79-.072, 0.49-0.46, 0.11-0.10. EM (ES + ) m/z 400 (M + 1). EJEMPLO 15.39 (2-METILCICLOPROPILMETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (2-metilciclopropilmetil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazi n-1 -il- (2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 26%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.06, 7.96, 7.75, 7.65, 7.58, 7.38, 7.01, 4.04-4.10, 3.86-3.93, 3.69-3.83, 3.25-3.42, 1.12, 1.05, 0.71-0.80, 0.64-0.72, 0.39-0.45, 0.25-0.30. EM (ES + ) m/z 448 (M + 1). EJEMPLO 15.40 T-BUTILESTER DEL ACIDO 4-[6-(3- METILBUTILCARBAMOIL)PIRIDAZIN-3-IL]PIPERAZIN-1- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (3-metilbutil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3- carboxílico para reaccionar con t-butiléster del ácido piperazina- 1-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un sólido de color blanco (producción del 83%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 5 8.03, 7.86, 6.97, 3.75, 3.56-3.63, 3.49, 1.65-1.76, 1.52, 0.94. EM (ES + ) m/z 378 (M + 1). EJEMPLO 15.41 (2-CICLOBUTILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROM ETILBENZOIL) PIPER AZI N-1-ILJPI RID AZI NA-3-I0 CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (2- ciclobutiletil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílíco en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 15 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il- (2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 47%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.02, 7.74, 7.73, 7.57, 7.35, 6.98, 4.03, 3.89-3.66, 3.40-3.31, 2.36, 2.09-2.00, 1.92-1.57. 13C RMN (75 20 MHz, CDCI3) d 167.6, 134.3, 132.4, 129.5, 127.2, 127.0, 126.9, 126.8, 126.7, 125.5, 121.8, 112.6, 46.4, 44.6, 44.5, 41.3, 37.6, 36.5, 33.7, 28.3, 18.6. EM (ES + ) m/z 462.3 (M + 1). EJEMPLO 15.42 HEXILAMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-25 ILJPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar hexilamida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropirídazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1-il-(2-trifluorometil-fenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 35%). H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.02, 7.85, 7.72, 7.56, 7.34, 6.97, 4.00, 3.90-3.64, 3.48-3.28, 1.58, 1.29, 0.85. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 162.9, 160.0, 145.5, 134.3, 132.8, 129.5, 127.6, 127.2, 126.9, 125.4, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 39.4, 31.5, 29.5, 26.6, 22.6, 14.0. EM (ES + ) m/z (%) 464 (M + 1). EJEMPLO 15.43 (3-CICLOBUTILPROPIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRl FLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZI NA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (3-ciclobutilpropil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 28%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03, 7.85, 7.73, 7.57, 7.34, 6.99, 4.05, 3.89-3.65, 3.45, 3.33, 2.27, 1.99, 1.76, 1.58-1.39. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 162.8, 159.9, 145.4, 134.2, 132.4, 129.5, 127.2, 126.9, 126.7, 112.7, 46.4, 44.6, 44.5, 41.2, 39.4, 35.7, 34.1, 28.3, 27.2, 18.4. EM (ES + ) m/z 475.9 (M + 1). EJEMPLO 15.44 HEPTILAMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar heptilamida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico para reaccionar con piperazin-1-il-(2-trifluorometil-fenil)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 41%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.85, 7.72, 7.58, 7.34, 6.98, 4.03, 3.94-3.64, 3.47-3.28, 1.58, 1.32-1.25, 0.84. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 162.9, 160.0, 145.5, 134.3, 132.4, 129.5, 126.9, 126.3, 125.4, 121.8, 112.6, 46.4, 44.5, 41.3, 39.4, 31.7, 29.6, 29.0, 26.9, 22.6, 14.1. EM (ES + ) m/z 478.2 (M + 1). EJEMPLO 15.45 ACIDO (4-CICLOPROPILBUTIL)AMIDA 6-[4-(2-TRI FLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 - ILJPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (4- c?cloprop?lbut?l)am?da del ácido 6-clorop?r?daz?na-3-carboxíl?co en lugar de (3-c?clobut?lpop?l)am?da del ácido 6-clorop?r?daz?na-3-carboxíhco para reaccionar con p?peraz?n-1 -?l-(2-tr?fluoromet?l-fen?l)metanona, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 21%) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8 03, 786, 7 72, 7 58, 7 34, 698, 405, 389-362, 348-3 31, 1 64-1 41, 1 20, 060, 039-030, 004 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 1676, 162 9, 1600, 1454, 1343, 1324, 129 5, 127 2, 1269, 126 7, 1254, 121 8, 1 12 6, 464, 446, 444, 41 2, 39 5, 344, 294, 270, 107, 44 EM (ES + ) m/z 476 1 (M + 1) EJEMPLO 16 SÍNTESIS DE ACIDO 4-METIL-2-({6-[4-(2- TRIFLUOROM ETILBENZOIL) PIPER AZIN-1-IL]PI RID AZIN A-3- CARBONILJAMIN O) PENTANOICO Se agregó monohidruro de hidróxido de litio (25 mg, 0 595 mmol) a una solución de metiléster del ácido 4-met?l-2-({6-[4-(2-tr?fluoromet?lbenzo?l)p?peraz?n-1-?l]p?r?daz?na-3-carbon?l}-am?no)pentano?co (130 mg, 0256 mmol) en tetrahidrofuran (3 ml) y agua (1 5 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, THF se eliminó por evaporación, el residuo se ajustó con 5% ácido cítrico a pH de aproximadamente 6, y diluyó con acetato de etilo, lavó con agua y salmuera, secó (Na2SO ) y concentró para proporcionar ácido 4-met?l-2-({6-[4-(2-tr?fluoromet?lbenzo?l)p?peraz?n-1-?l]p?r?daz?na-3-carbon?l}am?no) pentanoico (94 mg, 74%) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8 17, 8 02, 7.78, 7.66-7.53, 7.38, 6.99, 6.72, 4.88-4.73, 4.25-3.60, 3.44-3.21, 1.79-1.06, 1.33-1.19, 1.03, 0.99. EJEMPLO 17 SÍNTESIS DE CLORURO DE (2-CICLOPROPILETIL) AMIDA DEL ACIDO 6-(4-[1-(2-TRIFLUOROMETILFENIL)ETIL]PIPERAZIN-1- IL)-PIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Se agregó isopropóxido de titanio (0.6 ml, 2.0 mmol) a una solución de 2-(ciclopropiletil)am¡da del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílíco (282 mg, 1.02 mmol) y 2-(trifluorometil)acetofenona (0.23 ml, 1.53 mmol) en THF (3 ml).

La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó cianoborohidruro de sodio (130 mg, 1.96 mmcl), y la agitación continuó durante otras 13 horas. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (2.0 ml, 1.0 M). Después de agitarse durante 5 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyo con acetato de etilo (50 ml), y entonces se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhídrido y concentró. La purificación vía cromatografía instantánea proporcionó (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-{4-[1-(2-tri fluorometil fe nil)etil]piperazin-1-il}-piridazina-3-carboxílico (126 mg). Este producto se disolvió en CH2CI2 (2 ml) y HCl en éter (7 M, 0.2 ml, 1.4 mmol) después se agregó. Esta mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado de color blanco se recolectó por filtración y lavó con éter y se secó in vacuo para producir el compuesto de título como un sólido de color blanco (104 mg, producción del 21%), p.f. 158-163°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12.10, 8.81, 8.67, 7.90-7.81, 7.64, 7.40, 4.70-2.85, 1.69, 1.38, 0.72-0.58, 0.40-0.32, 0.023-0.02. EM (ES + ) m/z 374.3 (M + 1-HCI). EJEMPLO 18 SÍNTESIS DE (2-OXO-2-FENILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZI NA-3- CARBOXILICO A una solución de (2-hidroxi-2-feniletil)amida del ácido 6-[4-(2-tri fluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico (0.517 g, 1.03 mmol) en diclorometano (10 ml), 1 ,1 ,1-triacetoxi-1 , 1 -dihidro-1 ,2-benciodoxol-3(1 H)-ona (0.53 g) se agregó en una porción bajo agitación en un baño de agua fría. Después de agitarse en un baño de agua fría durante 15 minutos y después a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluyo con dietiléter (20 ml). La mezcla se vertió en una solución de sodio tiosulfato (1.176 g, 7.44 mmol) en bicarbonato sodio acuoso saturado (29 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 15 ml) y agua (2 x 15 ml). Los lavados acuosos combinados después se extrajeron con acetato de etilo (2 x 80 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y filtró, el solvente entonces se eliminó in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, que secuencialmente se eluyó con hexano:acetato de etilo (1 :1), hexano:acetato de etilo (1 :2) y acetato de etilo puro. El producto se obtuvo como un polvo de color blanco (0.261 g, producción del 51%), p.f. 196-198°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.72, 7.97-8.06, 7.74, 7.47-7.66, 7.36, 6.99, 4.96, 4.02-4.11, 3.70-3.92, 3.27-3.42. 13C RMN (CDCI3) d 193.4, 167.7, 163.4, 160.0, 145.1, 134.6, 134.2, 134.0, 132.4, 129.6, 128.9, 128.0, 127.2, 126.9, 126.8, 112.3, 46.4, 44.7, 44.4, 41.3. EM (ES + ) m/z 498 (M + 1).

EJEMPLO 19 SÍNTESIS DE 1-FENIL-2-({6-[4-(2-TRIFLUOROMETIL- BENZOI L) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZI NA-3- CARBONIL}AMINO)ETILESTER DE ACIDO ACÉTICO A una solución de (2-hidroxi-2-feniletil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico (50 mg, 0.1 mmol) en cloroformo (2 ml), se agregaron anhídrido acético (0.25 ml), trietilamina (0.25 ml) y 4-dimetilaminopiridina (18 mg). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 6 horas, la mezcla de reacción se diluyo con acetato de etilo (100 ml), lavó con agua (3 x 10 ml) y secó sobre Na2SO . El producto crudo obtenido después de la eliminación del solvente se purificó por cromatografía en columna, eluyó secuencialmente con hexano:acetato de etilo = 1:1 y 1:2 para dar un polvo de color blanco (49.6 mg, producción del 91.5%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.10, 8.04, 7.75, 7.65, 7.57, 7.40-7.28, 7.00, 5.92, 4.07, 3.98, 3.90, 3.82-3.68, 3.36, 2.10. EM (ES + ) m/z 508 (M + 1).

EJEMPLO 19.1 1,1-DIMETIL-3-({6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPER AZI N- 1-IL]-PIRIDAZINA-3-CARBONIL}AMINO)PROPIL ESTER DE ACIDO ACÉTICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 19, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar (3-hidroxi-3-metilbutil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]píridazina-3-carboxílico en lugar de (2-hidroxi-2-feniletil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico para reaccionar con anhídrido acético, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 80%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.05, 8.01, 7.75, 7.65, 7.57, 7.37, 6.99, 4.06, 3.88, 3.81-3.67, 3.58, 3.36, 2.06, 2.01, 1.52. EM (ES + ) m/z 508 (M + 1). EJEMPLO 20 SÍNTESIS DE (2-METOXI-3,3-DIMETILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROM ETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 - ILJPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO A una solución de (2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)amida del ácido 6- [4-(2-thfluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3- carboxílico (81.6 mg, 0.17 mmol) en THF (1.0 ml) se agregó hidruro de sodio (5.0 mg, 0.19 mmol), seguido por yoduro de metilo (15 ml, 0.26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después el solvente se eliminó. El material pegajoso se diluyo con diclorometano (5 ml), lavó con agua (2 x 2 ml), secó sobre MgSO y se filtró el sólido. Después de que el solvente se concentró a sequedad, el material crudo se sometió a cromatografía en columna, se eluyó secuencialmente con acetato de etilo:hexano (1:1) y acetato de etilo para obtener 25.3 mg (30%) del producto como un sólido, p.f. 65-68°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.73-7.69, 7.62, 7.53, 7.33, 6.98-6.93, 4.18-3.59, 3.48, 3.41, 3.37-3.26, 3.18, 3.03-2.98, 1.76, 0.98, 0.75. 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 166.4, 158.9, 149.8, 149.3, 134.3, 132.4, 129.5, 129.4, 129.3, 129.1, 127.2, 126.9-126.7, 112.7, 88.1, 61.7, 61.4, 52.7, 52.0, 46.4, 44.7, 44.6, 44.5, o 44.4, 41.3, 41.2, 40.5, 35.8, 35.3, 35.0, 26.0, 25.9, 25.7. EM (ES + ) m/z 508 (M + 1). EJEMPLO 21 SÍNTESIS DE (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[3,5- DIMETIL-4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1- ILJPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO A una solución de (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)píridazina-3-carboxílico (0.40 g, 1.33 mmol) en diclorometano (15 ml) se agregó etilamína de diisopropilo (0.34 g, 0.46 ml, 2.66 mmol) seguido por cloruro de 2-trifluorometilbenzoilo (0.31 g, 0.22 ml, 1.46 mmol) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante 16 horas y se vertió en agua fría (10 ml). La capa orgánica se extrajo con diclorometano (50 ml) y lavó con solución saturada de NaHCO3 (2 x 10 ml) y secó sobre MgSO4. Después de la filtración, el filtrado se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo (100%) para obtener 0.18 g de sólido sin color (producción del 28%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03-7.91, 7.70, 7.63-7.49, 7.32, 5 6.99-6.95, 5.00, 4.39-4.22, 3.64, 3.55-3.47, 3.39-3.17, 1.51-1.38, 1.24-1.14, 5 0.76-0.67, 0.42, 0.05. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 168.0, 163.0, 160.9, 144.9, 132.3, 131.9, 129.4, 129.3, 127.2, 127.0, 126.8, 111.5, 50.4, 49.1, 48.7, 48.5, 48.2, 45.5, 45.3, 39.6, 34.6, 20.2, 19.5, 8.6, 4.2. I0 EJEMPLO 22 SÍNTESIS DE PENTILAMIDA DEL ACIDO 6-[2,5-DIMETIL-4-(2- TRI FLUORO METÍ LB ENZOIL) PIPER AZI N-1 -I L]PI RID AZI NA-3- CARBOXILICO A una mezcla de pentilamida del ácido 6-cloropiridazina-3- 15 carboxílico (304 mg, 1.00 mmol) en 2-propanol (12 ml) se agregó 2,5-dimetilpiperazina (1.37 g, 12.0 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 días. Otros 0.25 g de 2,5-dimetilpiperazina y 1.0 5 ml de trietilamina se agregaron a la mezcla de reacción y el calentamiento continuó durante otras 24 0 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó mediante el evaporador giratorio. A la solución de diclorometano del material crudo (20 ml) se agregó la solución de cloruro de 2-trifluorometilbenzoilo (0.63 g, 3.00 mmol) en diclorometano (20 ml) y la mezcla de 5 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La capa orgánica se diluyo con diclorometano (50 ml) y entonces se lavó con 10% de HCl, secó sobre MgSO . Después de la filtración, el filtrado se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo (100%) 5 para proporcionar 300 mg (producción del 31%) del producto como un sólido sin color. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.74-7.43, 7.36-7.24, 5.17-5.04, 4.91-4.79, 4.52, 4.52, 3.68-3.57, 3.54-3.44, 3.39-3.11, 2.93, 2.85-2.71, 1.36-1.31, 1.27-1.15, 1.23-1.05. EJEMPLO 23 l? SÍNTESIS DE ACIDO 2-{4-[6-(2- CICLOPROPILETILCARBAMOIL)PIRIDAZIN-3-IL]PIPERAZIN-1- CARBONILJBENZOICO Se agregó monohidrato de hidróxído de litio (0.066 g, 1.57 mmol) a una solución de metiléster del ácido 2-{4-[6-(2- 15 ciclopropiletilcarbamoil)piridazin-3-il]piperazina-1- carbonil}benzoico (0.230 g) en tetrahidrofuran (10 ml) y agua (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El THF se eliminó in vacuo, el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml), neutralizó por la adición de 5% de solución de HCl, lavó con 20 salmuera, secó sobre Na2SO4 anhídrido y concentró. El residuo se volvió a cristalizar a partir de diclorometano y hexanos para producir 0.107 g del compuesto de título (producción del 42%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.67, 9.07-7.87, 7.54, 7.41, 7.26-7.24, 6.95, 4.12-3.27, 1.55-1.40, 0.77-0.64, 0.50-0.34, 0.13-0.01; 13C 25 RMN (75 MHz, CDC,3) d 170.7, 168.2, 163.2, 159.9, 145.0, 137.7, 133.1, 131.2, 129.2, 127.9, 127.2, 126.6, 112.6, 46.2, 44.1, 41.4, 39.7, 34.4, 8.6, 4.2; EM (ES + ) m/z 424.2 (M + 1). EJEMPLO 24 SÍNTESIS DE 2,2-(DIMETILCICLOPROPILMETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1- ILJPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO A una solución de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico (1.00 mmol) en diclorometano (20 ml) se agregó diisopropiletilamina (0.8 ml, 4.60 mmol), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (0.203 g, 1.50 mmol) y hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (0.384 mg, 2.00 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 min, después se agregó 2,2-(dimetilciclopropil)metilamina (0.149 mg, 1.5 mmol). La agitación continuó durante otras 24 h. La mezcla de reacción se diluyo con diclorometano (100 ml), lavó secuencialmente con agua y salmuera, entonces se secó sobre Na2SO4 anhídrido y concentró. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo) y la recristalización a partir de acetato de etilo y hexanos proporcionó el compuesto de título (0.089 g, 19%). p.f. 132-134°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.06-8.02, 1.90-7.80, 7.75, 7.64-7.52, 7.34, 6.98, 4.05-3.33, 1.11, 1.04, 0.89-0.79, 0.50-0.46, 0.16-0.13; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 162.7, 159.9, 145.4, 134.2, 132.3, 129.5, 127.2, 126.8, 125.4, 121.8, 112.5, 46.3, 44.6, 44.4, 40.5, 27.1, 23.5, 19.9, 18.7, 15.9; EM (ES + ) m/z 462 (M + 1). EJEMPLO 24.1 (2-TIOFEN-2-IL-ETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRI FLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZI NA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 24, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 2-tiofen-2-il-etilamina en lugar de 2,2-(dimetilciclopropil)metilamina para reaccionar con ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 40%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.01, 7.73, 7.58, 7.34, 7.12, 6.98, 6.90, 6.84, 4.03, 3.89-3.55, 3.33, 3.12. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 163.1, 160.0, 145.2, 141.1, 134.2, 132.4, 129.5, 127.2, 127.0, 126.9, 125.3, 123.9, 121.8, 112.5, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 40.9, 30.9. EM (ES + ) m/z 490.0 (M + 1). EJEMPLO 24.2 (6-CLOROPIRIDAZIN-3-IL) AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRI FLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 24, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 3-amino-6-cloropiridazina en lugar de 2,2-(dimetilciclopropil)metilamina para reaccionar con ácido 6-[4-(2-thfluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazina-3-carboxílico, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 8%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.75, 8.62, 8.06, 7.75-7.50, 7.36, 7.03, 4.12-3.76, 3.36. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.7, 162.2, 160.1, 154.0, 152.3, 143.8, 134.1, 132.4, 129.7, 129.6, 127.3, 127.2, 126.94, 126.88, 126.7, 120.7, 112.2, 46.3, 44.6, 44.3, 41.3. EM (ES + ) m/z 492.1 (M + 1). EJEMPLO 25 SÍNTESIS DE (2-CICLOPROPIL-2-OXOETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROM ETILBENZOIL) PIPER AZI N-1- ILJPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO Se agregó periodinano Dess-Martin (0.55 g, 1.3 mmol) a una solución de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico (0.50 g, 1.07 mmol), la mezcla resultante de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se diluyó con acetato de etilo, secuencialmente se lavó con 10% de solución de Na2S2O3, NaHCO3 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO anhídrido y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea y se volvió a cristalizar a partir de acetato de etilo-hexanos para dar el compuesto de título en una producción 87% (0.43 g). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.45-8.41, 8.02, 7.72, 7.63-7.51, 7.34, 7.00, 4.48, 4.47-3.28, 2.00-1.94, 1.18-1.11, 1.10-0.82. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 204.4, 167.6, 163.1, 159.8, 144.9, 134.2, 132.3, 129.5, 129.0, 127.5, 127.2, 126.9, 121.8, 118.1, 112.4, 49.5, 46.3, 44.6, 44.4, 41.2, 18.7, 11.4. EM (ES + ) m/z 462.0 (M + 1). EJEMPLO 26 SÍNTESIS DE (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- S ULF AMOI LBEN ZOIL)PIPERAZI N-1-ILJPI RID AZI NA-3- 5 CARBOXILICO A una solución enfriada con hielo de (3-metilbutil)amida del ácido 6-[4-(2-metanosulfonilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3- carboxílico (0.078 g, 0.17 mmol) en 5 ml de THF frío se agregó metilo magnesio cloruro (0.071 ml, 0.212 mmol). La mezcla IO resultante se agitó durante 15 minutos a 0°C, y después durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C nuevamente, después se agregó tributilborano (0.255 ml, 0.255 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se calentó a reflujo durante 18 h. i5 Después la mezcla se enfrió a 0°C, se agregaron acetato de sodio, agua y ácido hidroxilamina-o-sulfónico (0.067 g). La mezcla se agitó durante 3 h, y después se diluyó con acetato de etilo, lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía 20 instantánea en columna usando 20% de metanol en acetato de etilo para producir el producto de título (0.033 g, producción del 42%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.58, 7.98, 7.81, 7.75-7.68, 7.64-7.58, 7.43, 7.19, 4.03-3.88, 3.78-3.59, 3.21-3.20, 3.152-3.147, 1.65-1.50, 1.46-1.35, 0.85. 13C RMN (75 MHz, 25 CDCI3) d 170.1, 165.5, 161.7, 146.3, 139.1, 137.3, 135.5, 131.3, 130.9, 128.8, 127.9, 114.4, 45.6, 45.2, 44.96, 42.6, 39.5, 38.8, 27.1, 22.9. EM (ES + ) m/z 460.1 (M + 1).

EJEMPLO 27 5 SÍNTESIS DE (4-CLOROFENIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Se agregó 2-cloro-4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazina (0.105 g, 0.60 mmol) a una solución enfriada (0°C) de ácido 6-[4-(2- IO trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico (0.190 g, 0.50 mmol) y metilmorfolina (0.07 ml, 0.63 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos, y después a temperatura ambiente durante 1 h. Después se agregó 4-cloroanilina (0.0765 g, 0.60 mmol). Después de la agitación a I5 temperatura ambiente durante 20 h, la mezcla de reacción se diluyo con acetato de etilo (100 ml), lavó con agua, salmuera, secó sobre Na2SO anhídrido y concentró. La purificación por cromatografía instantánea y la recristalización de acetato de etilo/hexanos proporcionó el compuesto de título en una 20 producción del 67% (0.164 g). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.79, 8.08, 7.82-7.55, 7.36-7.28, 7.02, 4.10-4.00, 3.93-3.68, 3.35. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 160.7, 160.0, 144.8, 136.2, 134.2, 132.4, 129.5, 129.2, 129.1, 127.2, 126.9, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 120.7, 112.6, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2. EM (ES + ) m/z 490.1 25 (M + 1).

EJEMPLO 27.1 (5-CLOROPIRIDIN-2-IL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROM ETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZI NA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 27, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 2-amino-5-cloropiridina en lugar de 4-cloroanilina, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 36%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.32, 8.32, 8.27, 8.08, 7.83-7.47, 7.36, 7.02, 4.11-4.03, 3.92-3.71, 3.36. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 161.4, 160.0, 149.4, 146.9, 144.4, 137.8, 134.1, 132.4, 129.5, 127.2, 126.9, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 114.5, 112.2, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2. EM (ES + ) m/z 491.0 (M + 1). EJEMPLO 27.2 (2,2-DIFLUORO-2-PIRIDIN-2-ILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 27, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 2,2-difluoro-2-piridin-2-iletilamina en lugar de 4-cloroanilina, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (49%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.65, 8.27, 8.01, 7.81-7.46, 7.38-7.32, 6.96, 4.43-4.31, 4.12-3.64, 3.32. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 163.3, 159.9, 153.4, 153.1, 149.4, 144.8, 137.2, 134.2, 132.3, 129.5, 127.4, 127.2, 126.9, 126.8, 126.7, 126.3, 125.4, 125.2, 121.95, 121.81, 120.6, 120.5, 118.7, 115.5, 112.4, 46.3, 44.5, 44.4, 43.4, 43.0, 42.6, 41.2; EM (ES + ) m/z 521.2 (M + 1). EJEMPLO 27.3 (2,2-DIFLUORO-2-FENILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRl FLUOROMETILBENZOIL) PIPER AZIN-1-ILJPI RID AZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 27, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 2,2-difluoro-2-feniletilamina en lugar de 4-cloroanilina, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (53%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.17, 8.00, 7.71, 7.64-7.50, 7.41-7.27, 6.97, 4.17-4.01, 3.89-3.66, 3.33. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 163.2, 159.9, 144.6, 134.6, 134.1, 132.3, 130.3, 129.5, 128.5, 127.3, 127.2, 126.8, 125.3, 121.8, 120.3, 117.1, 112.4, 46.3, 45.3, 44.5, 44.3; EM (ES + ) m/z 520.2 (M + 1). EJEMPLO 27.4 [2-(3-FLUOROFENIL)-2-HIDROXIETIL]AMIDA DEL ACIDO 6-[4- (2-TRI FLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZI NA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 27, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 2-amino-1-(3-fluorofenil)etanol en lugar de 4-cloroanilina, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (34%). p.f. 117-119°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.25, 8.98, 7.72, 7.64-7.52, 7.35-7.23, 7.14-7.10, 6.97-6.78, 4.93, 4.05-3.31, 3.31. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 164.5, 164.3, 161.3, 159.9, 144.8, 144.6, 144.5, 134.1, 132.3, 130.0, 129.9, 129.5, 127.5, 127.2, 127.1, 126.9, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 121.4, 114.7, 114.4, 113.0, 112.7, 112.4, 73.1, 47.5, 47.0, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2; EM (ES + ) m/z 518.3 (M + ). EJEMPLO 28 SÍNTESIS DE PIRIDIN-2-ILAMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZIN-1-ILJPIRIDAZINA-3- CARBOXILICO A una solución de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico (0.400 g, 1.052 mmol) se agregó DMF (0.03 ml) y cloruro de tionilo (0.5 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 70°C durante 17.5 h. La mezcla se evaporó y el residuo se secó durante la noche. El residuo seco se disolvió en diclorometano (8 ml) como una solución madre de cloruro de ácido durante la siguiente etapa de reacción. A una solución de 2-aminopiridina (0.038 g, 0.395 mmol) y trietilamina (0.1 ml) en diclorometano (2 ml) se agregó gota a gota la solución madre de cloruro de ácido anterior (0.1315 M, 2 ml, 0.263 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó secuencialmente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto de título en un producción del 37% (0.044 g). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.30, 8.35, 8.09, 7.75-6.69, 7.65-7.52, 7.35, 7.09-6.96, 4.10-4.02, 3.92-3.71, 3.35. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.7, 161.5, 160.1, 151.1, 148.3, 5 144.8, 138.2, 134.2, 132.4, 129.6, 127.2, 126.9, 126.8, 125.5, 121.8, 1 19.9, 114.0, 1 12.2, 46.4, 44.6, 44.3, 41.3. EM (ES + ) m/z 457.3 (M + 1). EJEMPLO 28.1 PIRIDAZIN-3-ILAMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2-ío TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 28, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar piridazin-3- ilamina en lugar de 2-aminopiridina para reaccionar con cloruro I5 de 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]piridazina-3- carbonilo, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (producción del 17.3%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.81, 9.05, 8.70, 8.13, 7.87-7.57, 7.39, 6.95, 4.16-3.80, 3.40. 13C RMN (300 MHz, CDCI3) d 167.7, 162.3, 160.1, 148.6, 144.1, 20 132.4, 129.6, 128.1, 127.2, 126.9, 118.3, 112.1, 43.4, 44.6, 44.3, 41.3. EM (ES + ) m/z 458.3 (M + 1). EJEMPLO 28.2 (2-PIRIDIN-2-ILETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRI FLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1 -I L]PI RID AZINA-3-25 CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del ejemplo 28, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 2-piridi n-2- iletilamina en lugar de 2-aminopiridina para reaccionar con cloruro de 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-1-il]piridazina-3- 5 carbonilo, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (30%). p.f. 151-154°C. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.07, 8.78, 8.43, 7.99-7.61, 7.52, 7.34, 3.79-3.60, 3.35-3.14. EM (ES + ) m/z 485.3 (M + 1). EJEMPLO 29 l? SÍNTESIS DE (BENZO[1,3]DIOXOL-5-IL-METIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1- ILJPIRIDAZINA-3-CARBOXILICO A. Una solución de ácido 6-[4-(2- trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico (0.300 I5 g, 0.789 mmol) en diclorometano (12 ml) y THF (6 ml) se enfrió a 0°C. Se cargó ?/-metilmorfolina (0.806 g, 0.789 mmol), seguido por la adición gota a gota de cloroformiato de isobutilo (0.109 g, 0.789 mmol). Después de agitarse a 0°C durante 20 min y a temperatura ambiente durante 1.5 h, la mezcla se evaporó. El 20 residuo se disolvió en diclorometano (60 ml) y la solución se enfrió a 0°C. Se agregó agua (5 ml) a la solución en agitación. La mezcla se transfirió pronto en embudo de separación de 100 ml. Después se separó rápidamente el agua, la capa orgánica se evaporó a 10°C. El residuo seco después se disolvió en 25 diclorometano seco (15 ml) y se preparó durante la siguiente etapa de reacción.

B. A la solución madre anhídrida mezclada anterior (0.053 M, 5 ml, 0.263 mmol) se agregó a solución de piperonilamina en diclorometano (0.5 M, 0.52 ml, 0.26 mmol) gota a gota a temperatura ambiente durante 5 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se evaporó y secó bajo presión reducida para dar el compuesto de título en una producción del 93% (0.136 g).

EJEMPLO 30 SÍNTESIS DE (PIRIDIN-2-IL-METIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZI N-1-ILJPI RID AZINA-3- CARBOXILICO Una mezcla de metiléster del ácido 6-[4-(2- Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3- carboxílico (0.099 g, 0.25 mmol), piridin-2-il-metilamina (0.7 ml) y cianuro de sodio (0.245 g, 0.5 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y purificó por cromatografía en columna para producir el compuesto de título en una producción del 48% (0.057 g). p.f. 179-181°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.81, 8.59, 8.12, 7.78-7.50, 7.37, 7.21-7.13, 6.93, 4.83, 4.17-3.66, 3.37. 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 163.3, 160.0, 156.5, 149.0, 145.3, 137.0, 134.2, 132.4, 129.5, 127.2, 122.5, 121.9, 112.3, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3. EM (ES + ) m/z 471 (M + 1).

EJEMPLO 30.1 (2-BENZO[1,3]DIOXOL-5-IL-ETIL)AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO 5 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 30, se hacen las variaciones solamente según lo requerido para usar 2-benzo[1 ,3]dioxol-5-iletilamina en lugar de piridin-2-ilmetilamina, el compuesto de título se obtuvo como un polvo de color blanco (99%). p.f. 162-164°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.02, 7.89, 10 7.72, 7.64-7.51, 7.34, 6.97, 6.72-6.63, 5.89, 4.10-3.63, 3.34-3.31, 2.81. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 163, 159.9, 147.7, 146.1, 145.2, 134.2, 132.4, 132.3, 129.5, 127.2, 127.1, 126.9, 126.8, 126.7, 121.6, 112.4, 109.0, 108.4, 100.8, 46.3, 44.5, 44.4, 41.2, 40.8, 35.5. EM (ES + ) m/z 528.2 (M + 1). I5 EJEMPLO 31 SÍNTESIS DE (2-CICLOPROPILETIL) AMIDA DEL ACIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILTIOBENZO IL)PIPERAZIN-1 -ILJ-PIRIDAZINA-3- CARBOXILICO 0 A. Una mezcla de terc-butiléster del ácido 4-(2- trifluorometilbenzoil)piperazina-1 -carboxílico ( 3.58 g, 10.0 mmol) y reactivos de Lawesson (2.12 g, 5.2 mmol) en tolueno se calentó a reflujo durante 4 h, y entonces se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna para producir 25 terc-butiléster del ácido 4-(2-trifluorometiltiobenzoil)peperazina-1- carboxílico (2.87 g, 76%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.64, 7.54, 7.42, 7.21, 4.53-4.45, 4.27-4.19, 3.71-3.25, 1.42.

B. Una solución de terc-butiléster del ácido 4-(2-trifluorometiltiobenzoil)piperazina-1 -carboxílico (2.1 g, 5.61 mmol) en diclorometano y ácido trifluoroacético (30 ml, 2:1) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, los solventes se eliminaron por evaporación. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhídrido y concentró para dar piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)metantiona (1.47 g, 5.36 mmol) que se usó directamente durante la siguiente etapa sin purificación adicional.

C. Una mezcla de piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)metantiona (1.1 g, 4.0 mmol), (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico (0.98 g, 3.98 mmol), K2CO3 (0.83 g, 6.0 mmol) y H-Bu4NI (0.010 g) en dioxano (10 ml) se calentó a reflujo durante 21 h, y entonces se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna y volvió a cristalizar a partir de acetato de etilo y hexanos para proporcionar el compuesto de título en una producción del 76% (1.42 g). p.f. 117-12O°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05-7.93, 7.65, 7.55, 7.44, 7.24, 6.98, 4.61-4.40, 3.98-3.40, 1.51-1.47, 0.73-0.64, 0.44-0.35, 0.07-0.01. 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5 197.0, 162.8, 159.6, 145.6, 140.2, 132.4, 128.8, 127.2, 127.0, 126.9, 125.5, 124.8, 124.4, 124.0, 121.8, 112.5, 50.4, 47.6, 44.2, 43.6, 40.0, 39.6, 34.4, 8.6, 4.2. EM (ES + ) m/z 464.0 (M + 1). EJEMPLO 32 Los siguientes compuestos se sintetizan mediante los procesos sintéticos según lo descrito anteriormente: (2-fenoxietil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; [3-(4-fluorofenil)propil]amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoíl)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; 1-[1-(4-fluorofenil)etil]-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il}urea; 1-[3-(4-fluorofenil)propil]-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il}urea; 3-ciclopentil-?/-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-il}propionamida; fenetilamida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (5-trifluorometilpiridin-2-il)amída del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (4-carbamoilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (3-carbamoilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílíco; m-tolilamida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; p-tolilamida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; o-tolilamida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2-propilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (4-propilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3- carboxílico; (4-isopropilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazín-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2-isopropilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2-cloro-fenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2-ciano-3-fluorofenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazín-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2,4-dimetilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2,5-dimetilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trífluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2,6-dimetilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2,3-dimetilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (3,5-dimetilfenil)amida del ácido 6-[4-(2- trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (3,4-dimetil-fenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (4-etil-fenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2-etil-fenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-illpiridazina-3-carboxílico; (3-fluoro-2-metilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2-fluoro-4-metilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (4-fluoro-2-metilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2-fluoro-5-metilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (3-fluoro-5-metilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometiibenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (3-fluoro-fenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2-fluoro-fenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (4-fluoro-fenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]píridazina-3-carboxílico; (2,4-difluorofenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2,5-difluorofenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (3,4-difluorofenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2,3-difluorofenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2,6-difluorofenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (7H-purin-6-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; pirazin-2-ilamida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; indan-1-ilamida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (1H-tetrazol-5-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2H-[1,2,4]triazol-3-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (3-metil-isoxazol-5-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)p¡peraz¡n-1-il]piridazina-3-carboxílico; (5-metil-isoxazoi-3-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (1/-/-pirazol-3-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (5-metil-1 H-pirazol-3-il)amida del ácido 6-[4-(2- trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; pirimidin-2-ilamida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; pirazin-2-ilamida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (4-metil-pirimidin-2-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2-oxo-2,3-dihidropirimidin-4-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (d-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-2-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2-oxo-1 ,3-diazabiciclo[3.1.0]hex-3-en-4-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (5-oxo-4, 5-dihidro-1 H-pirazol-3-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; [1,3,4]thiadiazol-2-ílamida de! ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; indan-5-ilamida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílíco; piridin-2-ilamida del ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; piridi n-3-ilamida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; piridin-4-ilamida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (6-OXO-1 ,6-dihidro[1 ,3, 5]triazin-2-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (5-fluoro-piridin-2-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílíco; (4-ciano-fenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2-ciano-fenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (3-ciano-fenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-iljpiridazina-3-carboxílico; (5-ciano-piridin-2-il)amída del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (4,6-dimetilpirimidin-2-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-iljpiridazina-3-carboxílico; (2-cloro-piridin-4-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílíco; (1H-indol-6-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (1H-indol-4-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (1 H-indazol-5-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (1/-/-indazol-6-il)amida del ácido 6-[4-(2- trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (4-metil-thiazol-2-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (5-metil-thiazol-2-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (5-tioxo-4,5-dihidro-1 H-[? ,2,4]triazol-3-il)amida del ácido 6-[4 -(2-tri fluorometilbenzoil)píperazin-1-il]piridazina-3- carboxílico; (1 /-/-benzoimidazol-2-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (6-metilpiridazin-3-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (6-metoxipiridazin-3-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (3-cloro-fenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (3-cloro-2-metilfeníl)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2-cloro-3-metilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2,5-diclorofenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil]piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2-cloro-5-metilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2-cloro-6-metilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (4-cloro-2-metilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (4-cloro-3-metilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (3-cloro-4-metilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2-cloro-4-metilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2-cloro-5-fluorofenil)amida del ácido 6-[4-(2-tri fluoro met i lbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (5-cloro-2-fluorofenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2,5-difluorofenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2,6-diclorofenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2-trifluorometilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (4-trifluorometilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-iljpiridazina-3-carboxílico; (3-trifluorometilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-tri fluorometilbenzoil)-piperaz i n-1 -i Ijpiridaz i na-3- carboxílico; fenilamida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazína-3-carboxílico; (5-cloro-2-metoxifenil)amida del ácido 6-[4-(2- trifluorometilbenzoíl)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2,5-dimetoxifenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (2-cloro-4-metoxifenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoíl)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (4-metoxifenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-íl]piridazina-3-carboxílico; (2-metoxifenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; (3-metoxifenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil) píperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; metiléster del ácido 4-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil) piperazin-1-il]piridazina-3-carbonil}amino)-benzoico; ácido 4-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carbonil}amino)-benzoico; metiléster del ácido 2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carbonil}amino)-benzoico; ácido 2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carbonil}amino)-benzoico; (3,4-diclorofenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico; 1-[1-(4-fluorofenil)etil]-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil) piperazin-1-il]-piridazin-3-il}urea.

EJEMPLO 33 MEDICIÓN DE LA ACTIVIDAD DE INHIBICIÓN DE ESTEAROIL-COA DESATURASA DE UNA PRUEBA DEL COMPUESTO USANDO MICROSOMAS DEL HÍGADO DE RATÓN La identificación de los compuestos de la invención como inhibidores de SCD fue lograda fácilmente usando las enzimas de SCD y el procedimiento de análisis microsomal descrito en Brownlie y col., Solicitud de Patente PCT Publicada, WO 01/62954. Preparación de los microsomas del hígado del ratón: Los ratones machos ICR, en una dieta alta en carbohidratos y baja en grasas, bajo anestesia ligera con halotano (15% en aceite mineral), son sacrificados por desangramiento durante períodos de alta actividad enzimática. Los hígados se enjugan inmediatamente con 0.9% de solución fría de NaCI, se pesan y se cortan en trozos con tijera. Todos los procedimientos se realizan en 4°C a menos que se especifique lo contrario. Los hígados son homogeneizados en una solución (1:3 p/v) que contiene 0.25 M de sucrosa, almacenador 62 mM de amortiguador de fosfato de potasio e (pH 7.0), 0.15 M KCl, 1.5 mM ?/-acetilisteina, 5 mM MgCI2, y 0.1 mM EDTA usando 4 ciclos de un homogeneizador tisular Potter-Elvehjem. El homogenado se centrifuga a 10.400 x g durante 20 minutos para eliminar la mitocondria y los desechos celulares. El supernadante se filtra a través de una estopilla de tres capas y se centrifuga a 105,000 x g durante 60 minutos. El granulo microsomal se suspende de nuevo suavemente en la misma solución de homogeneización con un homogeneizador pequeño de vidrio/teflón y se almacena a -70°C. La ausencia de la contaminación mitocondrial se determina enzimáticamente. Se mide la concentración de la proteína usando la albúmina de suero vacuno como el estándar. Incubación de las Microsomas del Hígado de Ratón con los Compuestos de Prueba Las reacciones son iniciadas agregando 2 mg de proteína microsomal a los tubos pre-incubados que contienen 0.20 µCi del ácido graso del sustrato (ácido palmítico 1-14C) a una concentración final de 33.3 µM en 1.5 ml de la solución de homogeneización, que contiene 42 mM de NaF, 0.33 mM niacinamida, 1.6 mM ATP, 1.0 mM NADH, 0.1 mM coenzima A y una concentración de 10 µM del compuesto de prueba. Los tubos se sometieron a vórtice vigorosamente y después de la incubación durante 15 minutos en un baño de agua en agitación (37°C), se detuvieron las reacciones y se analizaron los ácidos grasos. Se analizaron los ácidos grasos como sigue: La mezcla de reacción se saponifica con 10% KOH para obtener los ácidos grasos libres que se someten a metilo adicionalmente usando BF3 en metanol. Los metilésteres de ácido graso son analizados por la cromatografía líquida del alto rendimiento (CLAR) usando un cromatografo Hewlett Packard 1090, serie II equipado con un detector de matriz de diodos ajustado a n 205 nm, un detector de radioisótopo (modelo 171, Beckman, CA) con un cartucho de centelleo sólido (eficacia del 97% para detección 14C) y una columna Beckman ODS fase inversa (C-18) (250 mm x 4.6 mm i.d.; tamaño de partícula de 5 µm) unido a una pre-columna con un inserto µBondapak C18 (Beckman). Los metilésteres del ácido graso se separan isocraticamente con acetonitrilo/agua (95:5 v:v) a un caudal de 1 ml/min y son identificados por comparación con los estándares auténticos. Alternativomente, los metilésteres del ácido graso se pueden analizar por cromatografía capilar en columna de gas (GC, por sus siglas en ingles) o por cromatografía de capa delgada (TLC). Los expertos en la técnica están enterados de una variedad de modificaciones a este análisis que pueden ser útiles para medir la inhibición de la actividad de estearoil-CoA desaturasa en microsomas mediante los compuestos de prueba. Los compuestos representativos de la invención mostraron actividad como inhibidores de SCD cuando se probaron en este análisis. La actividad fue definida en términos de % de actividad enzimática de SCD restante a la concentración deseada del compuesto de prueba. Todas las Patentes Norteamericanas, Publicaciones de Solicitud de Patente Norteamericanas, Solicitudes de Patente Norteamericanas, Patentes Extranjeras, Solicitudes de Patente Extranjeros y Publicaciones No Patentables mencionadas en esta especificación y/o listadas en la Application Data Sheet se incorporan en su totalidad en la presente por referencia. De lo anterior será apreciado que, aunque las modalidades específicas de la invención se han descrito en la presente para propósitos de ilustración, varias modificaciones se pueden hacer sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la invención no está limitada excepto por las reivindicaciones anexas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un método para inhibir la actividad de estearoil-CoA desaturasa humana (hSCD), que comprende poner en contacto una fuente de hSCD con un compuesto de fórmula (la) en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2 ó 3; W es un enlace directo, -C(O)N(R1)-; -C(O)N[C(O)R1a]-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)S(O)p-(donde p es 1 ó 2), -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 ó 2), -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R1)C(O)O-,

-N(R1)C( = NR1a)N(R1)-, -N(R1)C( = S)N(R1)-, -N(R1)C( = NR1a)-, o -C( = NR1a)N(R1)-; V es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 ó 2), -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 ó 2), -C(R10)H-, o -C( = NR1a)-; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, metilo o trifluorometilo; y alquilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metoxi y oxhidrilo; R1a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -OR1, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquilalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R2 es una estructura multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar entre sí; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomo de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R3 es una estructura multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar entre sí; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R 2)2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos, o R9 y R9a juntos son un grupo oxo, con la condición que cuando V es -C(O)-, R7 y R7a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras que R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R6, R6a, R7, y R7a junto con uno de R8, R8a, R9 y R9a forman un puente alquileno, mientras que los R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;

R 0 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, una composición farmacéutica de los mismos o un profármaco de los mismos. 2. Un método para tratar una enfermedad o condición mediada por el estearoil-CoA desaturasa (SCD) en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (la) en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2 ó 3; W es un enlace directo, -C(O)N(R1)-; -C(O)N[C(O)R1a]-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)S(O)p-(donde p es 1 ó 2), -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 ó 2), -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R1)C(O)O-,

-N(R1)C( = NR1a)N(R1)-, -N(R1)C( = S)N(R1)-, -N(R1)C( = NR1a)-, o -C( = NR1a)N(R1)-; V es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 ó 2), -S(O)PN(R1)- (donde p es 1 ó 2), -C(R 0)H-, o

-C( = NR1a)-; cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, metilo o trifluorometilo; y alquilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metoxi y oxhidrilo; R1a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -OR1, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquilalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R2 es una estructura multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar entre sí;

R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomo de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterocíclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R3 es una estructura multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar entre sí; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R12)2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos, o R9 y R9a juntos son un grupo oxo, con la condición que cuando V es -C(O)-, R7 y R7a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras que R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R6, R6a, R7, y R7a junto con uno de R8, R8a, R9 y R9a forman un puente alquileno, mientras que los R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, una composición farmacéutica de los mismos o un profármaco de los mismos. 3. El método de la reivindicación 2, en donde el mamífero es un humano. 4. El método de la reivindicación 3, en donde la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de diabetes tipo II, tolerancia a la glucosa deteriorada, resistencia a la insulina, obesidad, hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, dislipidemia y síndrome metabólico y cualquier combinación de éstas. 5. El método de la reivindicación 4, en donde la enfermedad o condición es diabetes tipo II. 6. El método de la reivindicación 4, en donde la enfermedad o condición es obesidad.

7. El método de la reivindicación 4, en donde la enfermedad o condición es síndrome metabólíco.

8. El método de la reivindicación 4, en donde la enfermedad o condición es hígado graso.

9. El método de la reivindicación 4, en donde la enfermedad o condición es esteatohepatitís no alcohólica.

10. Un compuesto de fórmula (la): en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2 ó 3; W es un enlace directo, -C(O)N(R1)-; -C(O)N[C(O)R1a]-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R )S(O)p-(donde p es 1 ó 2), -S(O)pN(R1)- (donde p es 1 ó 2), -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R1)C(O)O-, -N(R1)C( = NR1a)N(R1)-, -N(R1)C( = S)N(R1)-, -N(R1)C( = NR1a)-, o -C( = NR1a)N(R1)-; V es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)t- (donde t es 0, 1 ó 2), -S(O)PN(R1)- (donde p es 1 ó 2), -C(R10)H-, o -C( = NR a)-; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, metilo o trifluorometilo; y alquilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metoxi y oxhidrilo; R a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -OR1, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquilalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R2 es una estructura multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar entre sí; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomo de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R3 es una estructura multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar entre sí; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R12)2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos, o R9 y R9a juntos son un grupo oxo, con la condición que cuando V es -C(O)-, R7 y R7a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras que R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R6, R6a, R7, y R7a junto con uno de R8, R8a, R9 y R9a forman un puente alquileno, mientras que los R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a restantes cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, una composición farmacéutica de los mismos o un profármaco de los mismos.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde W es -N(R1)C(O)- y V es -C( = NH)-.

12. El compuesto de la reivindicación 10, en donde W es -N(R1)C( = NR1a)-.

13. El compuesto de la reivindicación 10, en donde W es -N(R1)C( = NR1a)N(R1)- o -N(R1)C( = S)N(R1)-.

14. Un método para tratar una enfermedad o condición mediada por estearoil-CoA desaturasa (SCD) en un mamífero, en donde el método comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 10.

15. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 10.