MXPA06001206A

MXPA06001206A - Derivados de piperazina y su uso como agentes terapeuticos

Info

Publication number: MXPA06001206A
Application number: MXPA/A/2006/001206A
Authority: MX
Inventors: Abreo Melwyn; Li Wenbao; Kamboj Rajender; Kodumuru Vishnumurthy; D Winther Michael; W Gschwend Heinz; Liu Shifeng; Sviridov Serguei; Sun Shaoyi; Tu Chi; W Holladay Mark
Original assignee: Xenon Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-07-30
Filing date: 2006-01-30
Publication date: 2006-12-13

Abstract

Se divulgan métodos para tratar una enfermedad o afección mediada por las SCD en un mamífero, preferentemente un humano, donde los métodos se caracterizan en que comprenden administrar a un mamífero que lo necesita un compuesto de la fórmula (I) (ver fórmula (I)):donde G, J, L, M, x, y, W, V, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8a, R9, R9a, R10, R10a, R11 y R11a, se definen en este documento. También se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la fórmula (I).

Description

DERIVADOS DE P1PERAZINA Y SUS USOS COMO AGENTES TERAPÉUTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general al campo de inhibidores de desaturasa de estearoilo-CoA, tales como derivados de piridazina, y los usos para dichos compuestos en el tratamiento y/o prevención de varias enfermedades humanas, incluyendo aquellas mediadas por enzimas de desaturasa de estearoilo-CoA (SCD), preferiblemente SCD1, especialmente enfermedades relacionadas con ios niveles de lípidos elevados, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico, y similares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enzimas de desaturasa de acilo catalizan la formación de enlaces dobles en ácidos grasos derivados de ya sea fuentes dietéticas o síntesis novedosas en el hígado. Los mamíferos sintetizan por lo menos tres desaturasas de ácidos graso de especificidad de longitud de cadena diferente que catalizan la adición de enlaces dobles en las posiciones delta-9, delta-6, y delta-5. Las desaturasas de estearoilo-CoA (SCDs) introducen un enlace doble en la posición C9-C10 de ácidos grasos saturados. Los substratos preferidos son palmitoilo-CoA (16:0) y estearilo-CoA (18:0), los cuales están convertidos en palmitoloilo-CoA (16:1) y oleoilo-CoA (18:1), respectivamente. Los ácidos grasos monosaturados resultantes son substratos para la incorporación dentro de fosfolípidos, triglicérídos, y esteres de colesterilo. Un número de genes SCD de mamífero han sido clonados. Por ejemplo, dos genes han sido clonados de ratas (SCD1, SCD2) y cuatro genes SCD han sido aislados de ratones (SCD 1, 2, 3, y 4). Ya que el papel bioquímico básico de SCD se conoce desde los 1970's (Jeffcoat, R. y otros, Elsevier Science (1984), Vol. 4, pp. 85-112; de Antueno, RJ, Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290), solamente se ha implicado directamente recientemente en procesos de enfermedades humanas. Un solo gen SCD, SCD1 ha sido caracterizado en seres humanos. SCD1 se describe en Brownie y otros, solicitud de patente publicada PCT, WO 01/62954, la descripción de la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Recientemente se ha identificado una segunda isoforma SCD humana, y debido a que lleva una homología de secuencia pequeña para alternar las isoformas de ratón y rata ha sido nombrada SCD5 o hSCD5 humana (solicitud de patente publicada PCT, WO 02/26944, incorporada aquí por referencia en su totalidad). A la fecha, los compuestos de tipo fármaco, de molécula pequeña se sabe que específicamente inhiben o modulan la actividad SCD. Ciertos hidrocarburos de cadena larga han sido utilizados históricamente para estudiar la actividad de SCD. Ejemplos conocidos incluyen ácidos grasos, ácidos grasos ciclopropenoides, y ciertos isómeros de ácido linoleico conjugados. Específicamente, el ácido linoleico conjugado cis-12, trans-10 se cree que inhiben la actividad de la enzima SCD y reduce la abundancia de ARNm SCD1 mientras que el ácido linoleico conjugado cis-9, trans-11 no lo hace. Los ácidos grasos ciclopropenoides tales como aquellos encontrados en semillas de estercola y algodón, también se sabe que inhiben la actividad de SCD. Por ejemplo, ácido estercúlico de ácido (8-(2-octilciclopropenil)octanoico) y ácido maválico de ácido (7~(2-octilciclopropenil)heptanoico) son derivados C18 y C16 de ácidos grasos de esterculoilo y malvaloilo, respectivamente, que tienen anillos de ciclopropeno en sus posiciones C9-C10. Estos agentes se cree que inhiben la actividad enzimática SCD a través de la interacción directa con la enzima, de esta forma inhiben la desaturación delta-9. Otros agentes que pueden inhibir la actividad SCD incluyen ácidos tia-grasos, tales como el ácido tiaesteárico (también llamado ácido 8-noniltiooctanoico) y otros ácidos grasos con una porción de sulfoxi. Estos moduladores conocidos de la actividad de desaturasa delta-9 no son útiles para tratar las enfermedades y trastornos enlazados a la actividad biológica de SCD1. Ninguno de los compuestos inhibidores SCD conocidos son selectivos para SCD o desaturasas delta-9, ya que también inhiben otras desaturasas y enzimas. Los ácidos tia-grasos, ácidos linoleicos conjugados y ácidos grasos de ciclopropeno (ácido malválico y ácido estercúlico) tampoco son útiles a dosis fisiológicas razonables, y tampoco con inhibidores específicos de la actividad biológica de SCD1, más bien demuestran la inhibición cruzada de otras desaturasas, en particular las desaturasas delta-5 y delta-6 a través de ácidos grasos de ciclopropeno. La ausencia de inhibidores de molécula pequeña de la actividad de la enzima SCD es un desilusión científica y médica principal debido a que la evidencia ahora es obligar a que la actividad de SCD esté directamente implicada en los procesos de la enfermedad en seres humanos comunes: Ver, por ejemplo, Attie, A. D. y otros, "Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglicéridos in human and mouse hypertriglyceridemia", J. Lipid Res. (2002), Voi. 43, No. 11, pp. 1899-907; Cohén, P. y otros ."Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin- mediated weight loss", Science (2002), Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3, Ntambi j. M. y otros, "Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity", Proc. Nati. Acad. Sci. U S A. (2002), Vol. 99, No. 7, pp. 11482-6. La presente invención resuelve este problema presentando nuevas clases de compuestos que son útiles en la modulación de la actividad SCD y la regulación de niveles de lípido, especialmente niveles de lípido en el plasma, y que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por SCD tales como enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos de metabolismo del lípido, especialmente enfermedades relacionadas con niveles de lípidos elevados, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y similares.

Literatura Relacionada La Patente de E.U.A. No. 6,677,452 describe compuestos derivados de piridincarboxamida o sulfonamida novedosos. La Solicitud de Patente Publicada PCT, WO 03/075929, WO 03/076400 y WO 03/076401, describen compuestos que tienen desacetilasa de histona que inhiben la actividad enzimática.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención provee derivados de piridazina que modulan la actividad de desaturasa de estearilo-CoA. Los métodos para el uso de dichos derivados para modular la actividad de desaturasa de estearoilo-CoA y también se abarcan composiciones farmacéuticas que comprenden dichos derivados. Por consiguiente, en un aspecto, la invención provee métodos para inhibir la actividad de desaturasa de estearoilo-CoA humana (hSCD) que comprende poner en contacto una fuente de hSCD con un compuesto de la fórmula (I): en donde: • x e y cada uno es independientemente 1, 2 o 3; W es -N(R1)C(O)~, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(0)t- (o en donde t es 0, 1, o 2), -N(R1)S(O)2-, -S(O)2N(R1)-, -C(O)-, -OS(O)2N(R1 )-, - OC(O)-, -C(0)0-o -N(R1)C(0)O-: V es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R1)- o -C(R10)H-; G, J, L y M cada uno se selecciona independientemente de -N = o -C(R4) = ; siempre que por lo menos dos de G, J, L y M sea -N = , y siempre que cuando G y J ambos sean -C(R4)=, L y M ambos no sean -N = , y cuando L y M ambos sean -C(R4) = , G y J no pueden ser -N = ; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono; R2 se selecciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo dé 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbonilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R2 es una estructura de ulti-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; R3 se selecciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxilalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; o R3 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R5, R5a R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R5 y R5a juntos, o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos son un grupo oxo, siempre que cuando V sea -C(O)-, R6 y R6a juntos o y R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras el resto de R5, R5a R6, R6a, R7, R7a, Rs y R8a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R5, R5a R6, y R6a, junto con uno de R7, R7a, R8 y R8a forman un puente de alquileno, mientras el resto de R5, R5a R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno' o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo o un profármaco del mismo. En otro aspecto, la invención provee métodos para tratar una enfermedad o condición mediada por desaturasa de estearoilo-CoA (SCD) en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se estableció anteriormente. En otro aspecto, la invención provee compuestos de la fórmula (1) que tienen la siguiente fórmula (II): en donde: x e y cada uno es independientemente 1, 2 o 3; W es -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t- (en donde t es 0, 1, o 2), -N(R1)S(O)2-, -S(O)2N(R1)-, -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)-, -C(O)O- o -N(R1)C(O)O-: V es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R1)- o -C(R10)H-; J, y M cada uno se selecciona independientemente de -N= o -C(R4) = ; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono; R2 se selecciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxilalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, - cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R2 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; R3 se selecciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquílo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxilalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R3 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R5, R5a R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R5 y R5a juntos, o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos son un grupo oxo, siempre que cuando V sea -C(O)-, R6 y R6a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras el resto de R5, R5a R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a cada uno se selecciona del independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R5, R5a, R6, R6a, juntos con uno de R7, R7a, R8 y R8a forman un puente de alquileno, mientras el resto de R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo o un profármaco del mismo. En otro aspecto, la invención provee compuestos de la fórmula (I) que tienen la siguiente fórmula (lll): en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2 o'3; W es -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)- o- OC(O)N(R1)-; G y M son cada uno -C(R4) = ; cada R1 se selecciona del independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono; R2 se selecciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y. heteroarilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; o R2 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; R3 es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(O)R12, -C(0)OR12 -S(O)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo, siempre que R3 no sea fenilo substituido con tienilo opcionalmente substituido; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R5 y R5a juntos o R7 y R7a juntos forman un grupo oxo, mientras el resto de R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a cada uno se selecciona del independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R5, R5a, R6, R6a, juntos con uno de R7, R7a, R8 y R8a forman un puente de alquileno, mientras el resto de R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a cada uno se selecciona del independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cada R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo; un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo o un profármaco del mismo. En otro aspecto, la invención provee compuestos de la fórmula (I) que tienen la siguiente fórmula (IV): en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3; W es -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)- o- OC(O)N(R1)-; G y L son cada uno -C(R4) = ; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono; R2 se selcciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R2 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; R3 es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(O)R12, -C(O)OR12 ~S(O)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo, siempre que R3 no sea fenilo substituido con tienilo opcionalmente substituido; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9); cada R' ,5a R6, R6a, R7, R7a, R8 y R 8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R5 y R5a juntos o R7 y R7a juntos forman un grupo oxo, mientras el resto de R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a cada uno se selecciona del independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R5, R5a, R6, R6a, juntos con uno de R7, R7a, R8 y R8a forman un puente de alquileno, mientras el resto de R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cada R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo; un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo o un profármaco del mismo. En otro aspecto, la invención provee compuestos de la fórmula (I) que tienen la siguiente fórmula (la): en donde: x e y con cada uno independientemente 1, 2 o 3; W es -N(R1)C(O)-, -O-, -N(R1)-, -S(O),- (en donde t es 0, 1, o 2), -N(R1)S(O)2-, -S(O)2N(R1)-, -C(O)O-, o -N(R1 )C(O)O-: V es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)2-, o -S(O)2N(R1)-; G, J, L y M cada uno se selecciona independientemente de -N = o -C(R4) = ; siempre que por lo menos dos de G, J, L y M sean -N = , y siempre que cuando G y J ambos sean -C(R4) = , L y M no pueden ser -N = , y cuando L y M ambos sean -C(R4) = , G y J ambos no pueden ser -N = ; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de'2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono; R2 se selecciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxilalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; o R2 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos .se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arílo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialqullo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxilalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; o R3 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R5 y R5a juntos, o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, R3 y R8a juntos son un grupo oxo, siempre que cundo V sea -C(O)-, R6 y R6a juntos R7 y R7ajuntos no formen un grupo oxo, mientras el resto de R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R5, R5a, R6, R6a, juntos con uno de R7, R7a, R8 y R8a formen un puente de alquileno, mientras el resto de R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, Rs y R8a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo o un profármaco del mismo. En otro aspecto, la invención provee métodos para tratar una enfermedad o condición mediada por SCD en un mamífero, preferiblemente un ser humano, en donde los métodos comprenden administrar al mamífero en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se estableció anteriormente. En otro aspecto, la invención provee compuestos o composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de una enfermedad o condición relacionada con la actividad biológica SCD, tales como las enfermedades abarcadas por trastornos cardiovasculares y/o el síndrome metabólico (incluyendo dislipidemia, resistencia a insulina y obesidad). En otro aspecto, la invención provee métodos para prevenir o tratar una enfermedad o condición relacionada con niveles de lípido elevados, tales como los niveles de lípido en el plasma, especialmente niveles de triglicéridos o colesterol elevados, en un paciente afligido con dichos niveles elevados, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una composición como se describe aquí. La presente invención también se refiere a compuestos novedosos que tienen la habilidad terapéutica de reducir los niveles de lípido en un animal, especialmente niveles de triglicéridos y colesterol. En otro aspecto, la invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención como se establecen anteriormente, y excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprenden un compuesto de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para modular el nivel de triglicérido, o para tratar enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo del lípido, cuando se administra a un animal, preferiblemente un mamífero, preferiblemente un paciente ser humano. En una modalidad de dicha composición, el paciente tiene un nivel de lípido elevado, tales como triglicéridos o colesterol en el plasma elevados, antes de la administración de dicho compuesto y dicho compuesto está presente en una cantidad efectiva para reducir dicho nivel de lípido. En otro aspecto, la invención provee "métodos para tratar un paciente de, o proteger a un paciente del desarrollo, una enfermedad o condición mediada por desaturasa de estearoilo-CoA(SCD), cuyo método comprende administrar a un paciente afligido con dicha enfermedad o condición, o en riesgo de desarrollar dicha enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la actividad de SCD en un paciente cuando se administra al mismo. En otro aspecto, la invención provee métodos para tratar un variedad de enfermedades que involucran el metabolismo del lípido utilizando compuestos identificados por los métodos descritos aquí. De acuerdo con esto, se describe aquí una variedad de compuestos que tienen dicha actividad, con base en un ensayo de clasificación para identificar, a partir de una colección de compuestos de prueba, un agente terapéutico que modula la actividad biológica de dicho SCD y es útil en el tratamiento de un trastorno o condición humana relacionado con los niveles d suero de Iípidos, tales como triglicéridos, VLDL, HDL, LDL, y/o colesterol total.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Ciertos grupos químicos mencionados aquí están precedidos por una anotación abreviada que indica el número total de átomos de carbono que se van a encontrar en el grupo químico indicado. Por ejemplo; alquilo de C7~C-|2 describe un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que tiene un total de 7 a 12 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo C4-C12 describe un grupo cicloalquilalquilo, como se definió anteriormente, que tiene un total de 4 a 12 átomos de carbono. El número total de carbonos en la anotación abreviada no incluye carbonos que pueden existir en substituyentes del grupo descrito. Por consiguiente, como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado: "Metoxi" se refiere a un radical -OCH3. "Ciano" se refiere al radical -CN. "Nitro" se refiere al radical -NO2. "Trifluorometilo" se refiere al radical -CF3. "Oxo" se refiere al substituyente =O. "Tioxo" se refiere al substituyente =S. "Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, no conteniendo instauración, que tiene de uno a doce átomos de carbono, preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono o de uno a seis átomos de carbono, y que está enlazado al resto de la molécula a través de un solo enlace, por ejemplo, metilo, etilo, n-propílo, 1-metiletiIo (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletil(t-butilo), y similares. A menos que se manifieste lo contrario específicamente en la especificación, un grupo alquilo puede estar opcionalmente substituido por uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR14, -OC(0)-R14, -N (R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R 4)2, -N(R 4)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16) (en donde t es de 1 a 2), -S(O)tOR16 (en donde t es de 1 a 2), -S(O),R16 (en donde t es de 0 a 2), y -S(O)tN(R14)2 (en donde t es de 1 a 2) en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente substituido con uno o más grupos halógeno), aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y en donde cada uno de los substituyentes anteriores está no substituido a menos que se indique lo contrario. "Alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo como se definió anteriormente que contiene de uno a tres átomos de carbono. El radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió por un grupo alquilo. "Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo como se definió anteriormente que contiene de uno a seis átomos de carbono. El alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió por un grupo alquilo.

"Alquilo de 1 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo como se definió anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono. El radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió por un grupo alquilo. "Alquilo de 2 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo como se definió anteriormente que contiene de dos a seis átomos de carbono. El radical alquilo de 2 a 6 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió por un grupo alquilo.

"Alquilo de 3 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo como se definió anteriormente que contiene de tres a seis átomos de carbono. El radical alquilo de 3 a 6 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió por un grupo alquilo. "Alquilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo como se definió anteriormente que contiene de tres a doce átomos de carbono. El radical alquilo de 3 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió por un grupo alquilo. "Alquilo de 6 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo como se definió anteriormente que contiene de seis a doce átomos de carbono. El radical alquilo de 6 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió por un grupo alquilo. "Alquilo de 7 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo como se definió anteriormente que contiene de siete a doce átomos de carbono. El radical alquilo de 7 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió por un grupo alquilo. "Alquenilo" se refiere a un grupo de radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene por lo menos un enlace doble, que tiene de dos a doce átomos de carbono, preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono y que está enlazado al resto de la molécula a través de un solo enlace, por ejemplo, etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1 ,4-dienilo, y similares. A menos que se manifieste lo contrario específicamente en la especificación, un grupo alquenilo puede estar opcionalmente substituido por uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14 -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R 4)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16 -N(R14)(S(O)tR16) (en donde t es de 1 a 2), -S(O)tOR16 (en donde t es de 1 a 2), -S(O)tR16 (en donde t es de 0 a 2), y -S(O)tN(R14)2 (en donde t es de 1 a 2) en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y en donde cada uno de los substituyentes anteriores está no substituido. "Alquenilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alquenilo como se definió anteriormente que contiene de tres a docel átomos de carbono. El radical alquenilo de 3 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió para un grupo alquenilo. "Alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alquenilo como se definió anteriormente que contiene de 2 a 12 átomos de carbono. El radical Alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo alquenilo. "Alquileno" y "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente recta o ramificada, que enlaza el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente de carbono e hidrógeno, no conteniendo instauración y que tiene de uno a doce átomos de carbono, preferiblemente que tiene de uno a ocho carbonos, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, y similares. La cadena de alquileno puede estar enlazada al resto de la molécula y al grupo radical a través de un carbono dentro de la cadena o a través de cualquiera de dos carbonos dentro de la cadena. "Alquenileno" y "cadena de alquenileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente recta o ramificada que enlaza el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente de carbono e hidrógeno, que contiene por lo menos un enlace doble y que tiene de dos a doce átomos de carbono, por ejemplo, etenileno, propenileno, n-butenileno, y similares. La cadena de alquenileno está enlazada al resto de la molécula a través de un solo enlace y al grupo radical a través de un enlace doble o un enlace individual. Los puntos de enlace de la cadena de alquenileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o cualquiera de dos carbonos dentro de la cadena. "Puente de alquileno" se refiere a un puente de hidrocarburo divalente recto o ramificado, que enlaza dos carbonos diferentes de la misma estructura da anillo, que consiste únicamente de carbono e hidrógeno, no conteniendo insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono, preferiblemente que tiene de uno a ocho carbonos, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, y similares. El puente de alquileno puede enlazar cualquiera de dos carbonos dentro de la estructura de anillo. "Alcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORa en donde Ra es un radical alquilo como se definió anteriormente. El alquilo parte del radical alcoxi puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un radical alquilo. "Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical alcoxi como se definió anteriormente que contiene de uno a seis átomos de carbono. El alquilo parte del radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alcoxi como se definió anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono. El alquilo parte del radical alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Alcoxi de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alcoxi como se definió anteriormente que contiene de tres a doce átomos de carbono. El alquilo parte del radical alcoxi de 3 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Alcoxialquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-O-Ra en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se definió anteriormente. El átomo de oxígeno puede estar enlazado a cualquier carbono en cualquier radical alquilo. Cada alquilo parte del radical alcoxialquilo puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alcoxialquilo como se definió anteriormente que contiene de dos a doce átomos de carbono. Cada alquilo parte del radical alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono puede estar opclonalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Alcoxialquilo de 3 átomos de carbono" se refiere a un radical alcoxialquilo como se definió anteriormente que contiene tres átomos de carbono. Cada alquilo parte del radical alcoxialquilo de 3 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Alcoxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alcoxialquilo como se definió anteriormente que contiene de tres a doce átomos de carbono. Cada alquilo parte del alcoxi de 3 a 12 átomos del radical carbonilalquilo puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Alquilsulfonilo" se refiere a un radical de la fórmula -S(O)2Ra en donde Ra es un grupo alquilo como se definió anteriormente. El alquilo parte del radical alquilsulfonilo puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilsulfonilo como se definió anteriormente que tiene de uno a seis átomos de carbono. El grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo alquilsulfonilo. "Arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o multicíclico aromático que consiste solamente de hidrógeno y carbono y que contiene de 6 a 19 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono, en donde el sistema de anillo puede estar parcial o completamente saturado. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a grupos tales como fluorenilo, fenilo y naftilo. A menos que se manifieste lo contrario específicamente en la especificación, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralqullo) pretende incluir radicales arilo opcionalmente substituido a través de uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R1 )C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16) (en donde t es de 1 a 2), -R15-S(Q)tOR16 (en donde t es de 1 a 2), -R15-S (O)tR16 (en donde t es de 0 a 2), y -R15-S(O)tN(R 4)2 (en donde t es de 1 a 2) en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquenileno alquileno recta o ramificada; y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y en donde cada uno de los substituyentes anteriores está no substituido. "Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRb en donde Ra es un radical alquilo como se definió anteriormente y Rb es uno o más radicales arilo como se definió anteriormente, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo y similares. La parte arilo del radical alquilo puede estar opcionalmente substituida como se describió anteriormente para un grupo arilo. "Aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono" se refiere a un grupo araiquilo como se definió anteriormente que contiene de siete a doce átomos de carbono. La parte de arilo del radical aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituida como se describió anteriormente por un grupo arilo. La parte de alquilo del radical aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Aralquilo de 3 a 19 átomos de carbono" se refiere a un grupo aralquilo como se definió anteriormente que contiene de trece a diecinueve átomos de carbono. La parte de arilo del radical aralquilo de 3 a 19 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituida como se describió anteriormente por un grupo arilo. La parte de alquilo del radical de aralquilo de 3 a 19 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Aralquenilo" se refiere a un radical de la fórmula -RcRb en donde Rc es un radical alquenilo como se definió anteriormente y Rb es uno o más radicales arilo como se definió anteriormente, que pueden estar opcionalmente substituidos como se describió anteriormente. La parte de arilo del radical aralquenilo puede estar opcionalmente substituida como se describió anteriormente por un grupo arilo. La parte de alquenilo del radical aralquenilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquenilo. "Ariloxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORb en donde Rb es un grupo arilo como se definió anteriormente. La parte de arilo del radical ariloxi puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente. "Aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical de la fórmula -Rh-R¡; en donde Rh es un radical alquilo no ramificado que tiene de uno a seis carbonos y R¡ es un grupo arilo enlazado al carbono terminal del radical alquilo. "Cicloalquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monocíclíco o bicíclico no aromático que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de tres a quince átomos de carbono, preferiblemente que tiene de tres a doce átomos de carbono, y el cual es saturado o insaturado y está enlazado al resto de la molécula a través de un solo enlace, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, decalinilo y similares. A menos que se manifieste otra cosa específicamente en la especificación, el término "cicloalquilo" pretende incluir radicales cicloalquilo que están opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroa.rilalquilo, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16) (en donde t es de 1 a 2), -R15-S(O)tOR16 (en donde t es de 1 a 2), -R15-S(O)tR16 (en donde t es de 0 a 2), y- R15-S(0)tN(R14)2 (en donde t es de 1 a 2) en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y en donde cada uno de los substituyentes anteriores está no substituido. "Cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical cicloalquilo como se definió anteriormente que tiene de tres a seis átomos de carbono. El radical de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente para un grupo cicloalquilo. "Cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical cicloalquilo como se definió anteriormente que tiene de tres a doce átomos de carbono. El radical cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente un grupo cicloalquilo. "Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRd en donde Ra es un radical alquilo como se definió anteriormente y Rd es un radical cicloalquilo como se definió anteriormente. La parte de cicloalquilo del radical cicloalquilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un radical cicloalquilo. La parte de alquilo dei radical cicloalquilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un radical alquilo. "Cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical cicloalquilo como se definió anteriormente que tiene de cuatro a doce átomos de carbono. El radical cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo cicloalquilalquilo. "Halógeno" se refiere a bromo, cloro, fluoro o yodo. "Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definió anteriormente, que está substituido por uno o más radicales halógeno, como se definió anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1- fluorometil- 2-f luoro eti lo, 3-bromo-2-flu oro pro pilo, 1 -bromometil-2-bromoetilo, y similares. La parte de alquilo del radical halógeno puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Haloalquenilo" se refiere a un radical alquenilo, como se definió anteriormente, que está substituido por uno o más radicales halógeno, como se definió anteriormente, por ejemplo, 2-bromoetenilo, 3-bromoprop-1 -enilo, y similares. La parte de alquenilo del radical haloalquenilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromático de 3 a 18 miembros que consiste de átomos de carbono y de uno a cinco átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Para propósitos de esta invención, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o de puente; y los átomos de nitrógeno, carbono y azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizada; y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado. Los ejemplos de radicales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4- piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, y 1 ,1 -dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se manifieste lo contrario específicamente en la especificación, el término "heterociclilo" pretende incluir radicales heterociclilo como se definió anteriormente que están opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15- N(R14)(S(O)tR16) (en donde t es de 1 a 2), -R 5-S(O)tOR16 (en donde t es de 1 a 2), -R15-S(O)tR16 (en donde t es de 0 a 2), y -R15-S(O)tN(R14)2 (en donde t es de 1 a 2) en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocíclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R15 es independientemente a un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R16 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y en donde cada uno de los substituyentes anteriores está no substituido.

"Heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical heterociclilo como se definió anteriormente que tiene de tres a doce carbonos. El radical heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo heterociclilo. "Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRe en donde Ra es un radical alquilo como se definió anteriormente y Re es a radical heterociclilo como se definió anteriormente, y si el heterociclilo es a heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar enlazado al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La parte de alquilo del radical heterociclilalquilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo. La parte del heterociclilo del radical heterociclilalquilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo heterociclilo. "Heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical heterociclilalquilo como se definió anteriormente que tiene de tres a doce carbonos. El radical heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo heterociclilalquilo. "Heteroarilo" se refiere a un radical de anillo aromático de 5 a 18 miembros que consiste de átomos de carbono y de uno a cinco átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Para propósitos de esta invención, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o en puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizados. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, bencindolilo, benzotiadiazolílo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo [1,2-ajpiridinilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepiniio, oxazolilo, oxiranilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, y tiofenilo. A menos que se manifieste lo contrario específicamente en la especificación, el término "heteroarilo" pretende incluir radicales heteroarilo como se definió anteriormente que están opcionalmente substituidos por uno o más substítuyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R 4)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16) (en donde t es de 1 a 2), -R15-S(O)tOR16 (en donde t es de 1 a 2), -R15-S(O)tR16 (en donde t es de 0 a 2), y -R15-S(O)tN(R14)2 (en donde t es de 1 a 2) en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R15 es independientemente a un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R16 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y en donde cada uno de los substituyentes anteriores está no substituido.

"Heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono" se refiere un radical heteroarilo como se definió anteriormente que tiene de uno a doce átomos de carbono. El grupo heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo heteroarilo. "Heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical heteroarilo radical como se definió anteriormente que tiene de cinco a doce átomos de carbono. El grupo heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo heteroarilo. "Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRf en donde Ra es un radical alquilo como se definió anteriormente y Rf es un radical heteroarilo como se definió anteriormente. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalquilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo heteroarilo.

La parte de alquilo del radical heteroarilalquilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical heteroarilalquilo como se definió anteriormente que tiene de tres a doce átomos de carbono. El grupo heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo heteroarilalquilo. "Heteroarilcicloalquilo" se refiere a un radical de la formúlaRdRf en donde Rd es un radical cicloalquilo como se definió anteriormente y Rf es un radical heteroarilo como se definió anteriormente. La parte de 'cicloalquilo del radical heteroarilcicloalquilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo cicloalquilo. La parte del heteroarilo del radical heteroarilcicloalquilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo heteroarilo. "Heteroarilalquenilo" se refiere a un radical de la fórmula -RbRf en donde R es un radical alquenilo como se definió anteriormente y Rf es un radical heteroarilo como se definió anteriormente. La parte del heteroarilo del radical heteroarilalquenilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo heteroarilo. La parte de alquenilo del radical heteroarilalquenilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquenilo.

"Hidroxialquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-OH en donde Ra es un radical alquilo como se definió anteriormente. El grupo hidroxi puede estar enlazado al radical alquilo en cualquier carbono dentro del radical alquilo. La parte de alquilo del grupo hidroxialquilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical hidroxialquilo como se definió anteriormente que contiene de dos a doce átomos de carbono. La parte de alquilo del radical hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Hidroxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical hidroxialquilo como se definió anteriormente que contiene de tres a doce átomos de carbono. La parte de alquilo del radical hidroxialquilo de 3, a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Hidroxialquilo de 7 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical hldroxialquílo como se definió anteriormente que contiene de siete a doce átomos de carbono. La parte de alquilo del radical hidroxialquilo de 7 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Hidroxialquenilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-OH en donde Rc es un radical alquenilo como se definió anteriormente. El grupo hidroxi puede estar enlazado al radical alquenilo en cualquier carbono dentro del radical alquenilo. La parte del alquenilo del grupo hidroxialquenilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquenilo. "Hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical hidroxialquenilo como se definió anteriormente que contiene de dos a doce átomos de carbono. La parte de alquenilo del radical hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquenilo. "Hidroxialquenilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical hidroxialquenilo como se definió anteriormente que contiene de tres a doce átomos de carbono. La parte de alquenilo del radical hidroxialquenilo de 3 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquenilo. "Hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical de la fórmula -R -OH en donde R es un radical alquilo no ramificado que tiene de uno a seis carbonos y el radical hidroxi está enlazado al carbono terminal. "Trihaloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definió anteriormente, que está substituido por tres radicales de halógeno, como se definió anteriormente, por ejemplo, trlfluorometilo. La parte de alquilo del radical trihaloalquilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical trihaloalquilo como se definió anteriormente que tiene de uno a seis átomos de carbono. El trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo trihaloalquilo. "Trihaloalcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORg en donde Rg es un grupo trihaloalquilo como se definió anteriormente. La parte del trihaloalquilo del grupo trihaloalcoxi puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo trihaloalquilo. "Trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical trihaloalcoxi como se definió anteriormente que tiene de uno a seis átomos de carbono. El grupo trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono grupo puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo trihaloalcoxi. "Una estructura multi-anillo" se refiere a un sistema de anillo multicíclico que comprende de dos a cuatro anillos en los anillos están independientemente seleccionados de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo como se definió anteriormente. Cada cicloalquilo puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo cicloalquilo. Cada arilo puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo arilo. Cada heterociclilo puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo heterociclilo. Cada heteroarilo puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo heteroarilo. Los anillos pueden estar enlazados a otros a través de enlaces directos o algunos o todos los anillos pueden estar fusionados unos con otros. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a un radical cicloalquilo substituido por un grupo arilo; un grupo cicloalquilo substituido por un grupo arilo, el cual, a su vez, está substituido por otro grupo arilo; y así sucesivamente. "Profármacos" pretenden indicar un compuesto que puede ser convertido bajo condiciones fisiológicas a través de solvólisis a un compuesto biológicamente activo de la invención. De esta forma, el término "profármaco" se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede estar inactivo cuando se administra a un sujeto en la necesidad del mismo, pero se convierte in vivo en un compuesto activo de la invención. Los profármacos típicamente de transforman fácilmente in vivo para producir el compuesto padre de la invención, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre. El compuesto de profármaco por lo general ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido, o liberación retardada en un organismo de mamífero (ver, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Se provee una discusión de profármacos en Higuchi, T., y otros, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, "A. C.S. Symposium Series, Vol. 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales se incorporan aquí por referencia.

El término "profármaco" también pretende incluir cualesquiera portadores covalentemente enlazados que liberan el compuesto activo de la invención in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la invención se pueden preparar a través de la modificación de los grupos funcionales presentes en el compuesto de la invención en tal forma que las modificaciones están divididas, ya sea en manipulación de rutina o in vivo, en el compuesto padre de la invención. Los profármacos incluyen compuestos de la invención en donde un grupo hidroxi, amino o mercapto está enlazado a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto de la invención se administra a un sujeto mamífero se divide para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formeato y benzoato de alcohol o grupos funcionales de amina en los compuestos de la invención y similares. "Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. "Mamífero" incluye seres humanos y animales domésticos, tales como gatos, perros, puercos, ganado, ovejas, cabras, caballos, conejos y similares. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento subsecuentemente descrito de circunstancias puede o no puede ocurrir, y las instancias en las cuales no ocurre. Por ejemplo, "opcionalmente substituido" significa que el radical arilo puede o no puede estar substituido y que la descripción incluye ambos, los radicales arilo substituidos y los radicales arilo que no tienen substitución. "Portador, diluyente, excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye sin limitación cualquier auxiliar, portador, excipiente, agente deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservador, tinte/colorante, mejorador de sabor, agente tensioactivo, agente de humectación, agente de dispersión, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, solvente o emulsificador que ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (United States Food y Drug Administration) como siendo aceptables para uso en seres humanos y animales domésticos. "Sal farmacéuticamente aceptable" incluye tanto sales de adición de ácido como de base. "Sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables", se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad de la actividad biológica y las propiedades de las bases libres, que n son biológicamente o por el contrario indeseables, y que están formadas con ácidos inorgánicos tales como, pero no limitándose a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y los ácidos orgánicos tales como, pero no limitándose a, ácido acético, ácido 2,2-dicoloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido camfórico, ácido camfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptonico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido laúrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido múcico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, ácido napftalen-2-sulfónico, ácido 1 -hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicoílico, ácido 4-aminosalicoíIico, ácido sebacíco, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico, y similares. "Sales de adición de base farmacéuticamente aceptables", se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de los ácidos libres, que no son biológicamente o por el contrario indeseable. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, sales de aluminio y similares. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio, y de magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas substituidas incluyendo aminas substituidas de existencia natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio de ¡ón básicas, tales como resinas de amoniaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciciohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaina, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina y similares. Las bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciciohexilamina, colina y cafeína. Por lo general las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la invención. Como se utiliza aquí, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la invención con una o más moléculas del solvente. El solvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un hidrato. Alternativamente, el solvente puede ser un solvente orgánico. De esta forma, los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato, incluyendo un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, así como las formas de solvato correspondientes. El compuesto de la invención puede ser un solvente verdadero, mientras que en otros casos, el compuesto de la invención puede meramente retener agua espontánea o ser una mezcla de agua más algún solvente espontáneo. Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de la invención y un medio generalmente aceptado en la técnica para la distribución del compuesto biológicamente activo a mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Dicho medio incluye todos los portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables del mismo. "Cantidad terapéuticamente efectiva", se refiere a esa cantidad de compuesto de la invención que, cuando se administra a un mamífero, preferiblemente un ser humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más adelante, de una enfermedad o condición mediada por SCD en el mamífero, preferiblemente un ser humano. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la condición, y su severidad, y la edad del mamífero que se va a tratar, pero se puede determinar de manera rutinaria por uno con experiencia en la técnica que tiene con respecto a su propio conocimiento y a esta descripción. "Tratando" o "tratamiento" como se utiliza aquí cubre el tratamiento de la enfermedad o condición de interés en un mamífero, preferiblemente ser humano, que tiene la enfermedad o trastorno, e incluye: (i) prevenir que ocurra la enfermedad o condición en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero está predispuesto a la condición pero aún no ha sido diagnosticado como que la tiene; (ii) inhibir la enfermedad o condición, es decir, detener su desarrollo; o (¡ii) aliviar la enfermedad o condición, es decir, causar la regresión de la enfermedad o condición. Como se utiliza aquí, los términos "enfermedad" y "condición" se pueden utilizar intercambiablemente o pueden ser diferentes en que la afección o condición puede no tener un agente causal conocido (por lo que la etiología aún no la ha trabajado) y por consiguiente aún no está reconocida como una enfermedad, sino solamente como una condición o síndrome indeseable, en donde un grupo más o menos específico de síntomas ha sido identificado por los médicos. Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener centros asimétrico y pueden de estar forma dar origen a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)-para aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos dichos isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos ( + ) y (-), (R)- y (S)-, o (D)- y (L)- se pueden preparar utilizando sintones quirales, o reactivos quirales, o resolverse utilizando técnicas convencionales, tales como HPLC utilizando una columna quiral. Cuando los compuestos descritos aquí contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyan ambos isómeros geométricos E y Z. Igualmente, se pretenden incluir todas las formas tautoméricas. Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto hecho de los mismos átomos enlazados a través de los mismos enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiómeros", que se refieren a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes de espejo no superimpuestas una con la otra. Un "tautómero" se refiere a un intercambio de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente invención incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos. El protocolo para la denominación química y diagramas de estructura utilizados aquí emplean y se basan en las características de denominación química según utilizadas por la Chemdraw versión 7.0.1 (disponible de Cambridgesoft Corp., Cambridge, MA). Para los nombres químicos de complejo empleados aquí, se denomina un grupo substituyente antes del grupo al cual se enlaza. Por ejemplo, ciclopropiletilo comprende una determinación de etilo con el substituyente ciclopropilo. En los diagramas de estructura química, todos los enlaces se identifican, excepto para algunos átomos de carbono que se asumen que se van a enlazar con suficientes átomos de hidrógeno para completar la valencia. De esta forma, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), como se estableció anteriormente en el Resumen de la invención, en donde x e y son cada uno 1; W es -N(R1)C(O)-; V es -C(O)-; J y L ambos son -N = ; G y M ambos son -C(R4) = ; R , R4, R5, R5a R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a son cada uno hidrógeno; R2 es 2-fenetiIo (fenetilo) y R3 es 2-trifluorometilfenilo, es decir, un compuesto de la siguiente fórmula: se denomina aquí como fenetil amida de ácido 4-(2-Trifluorometil-benzoiI)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 , 2'] bipirazinil-5 '-carboxílico. Ciertos grupos radicales de los compuestos de la invención se describen aquí como enlaces entre dos partes de ios compuestos de la invención. Por ejemplo, en la siguiente fórmula (I): W se describe, por ejemplo, como siendo -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, o -N(R1)C(O)N(R1)-; y V se describe como -C(O)-, -C(S)- o -C(R10)-. Esta descripción pretende describir un grupo W enlazado al grupo R2 como sigue: R2-N(R1)C(0)~, R2-C(O)N(R)- o R2-N(R1)C(O)N(R1)-; y pretende describir un grupo V enlazado al grupo R3 como sigue: -C(0)-R3, -C(R 0)-R3, o -C(S)-R3. En otras palabras, la descripción de los grupos de enlace W y V pretenden leerse de izquierda a derecha en vista de la fórmula (I) como se describe anteriormente.

Modalidades de la invención En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula (II), como se estableció anteriormente en el Resumen de la Invención, están dirigidos a compuestos en donde x e y son cada uno independientemente 1,2 o 3; W es -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t- (en donde t es 0, 1, o 2), -N(R1)S(O)2-, -S(O)2N(R1)-, -C(O)-, -OS(O)2N(R1 )-, -OC(O)-, -C(O)O- o -N(R1)C(O)O-: V es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)2-, - o -C(R10)H-; J y M son cada uno -C(R4) = ; cada R1 se selecciona del independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono; R2 se selecciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxilalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R3 se selecciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxilalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro ; cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R5 y R5a juntos, o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos son un grupo oxo, siempre que cuando V sea -C(O)-, R6 y R6a juntos o R8 y R8ajuntos no formen un grupo oxo, mientras el resto de R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a cada uno se selecciona del independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R5, R5a, R6, R6a, juntos con uno de R7, R7a, R8 y R ,8a formen un puente de alquileno, mientras el resto de R , R" R R6a, R7, R7a, R8 y R8a cada uno se selecciona del independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De esta modalidad, una modalidad son compuestos en donde x e y son cada uno independientemente 1,2 o 3; W es -N(R1)C(O)-; V es -C(O)-; J y M son cada uno -C(R4) = ; R1 se selecciona grupo que consiste de hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De esta modalidad, una modalidad son compuestos en donde x e son cada uno 1; cada R4 es hidrógeno; y R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a son cada uno hidrógeno. De esta modalidad, una modalidad son compuestos en donde R3 es arilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloaiquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N(R12)2, -OC(O)R12, -C(O)OR12 -S(0)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; y cada R 2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. De esta modalidad, una modalidad son compuestos en donde R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo o heteroarilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; y R3 es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. De esta modalidad, una modalidad son compuestos en donde R2 es aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halógeno o trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De esta modalidad, otra modalidad son compuestos en donde R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono o hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono. De la modalidad principal de los compuestos de la fórmula (II) como se estableció anteriormente, otra modalidad son compuestos en donde x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3; W es -C(O)N(R1)-; V es -C(O)-; J y M son cada uno -C(R ) = ; R1 se selecciona grupo que consiste de hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De la modalidad principal de la invención del compuesto de la fórmula (II), otra modalidad son compuestos en donde x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3; W es -N(R1)C(O)N(R1)-; V es -C(O)-; J y M son cada uno -C(R4)=; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De la modalidad principal de la invención del compuesto de la fórmula (II), otra modalidad son compuestos en donde x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3; W es -O-, -N(R1)- o -S(O)t- (en donde t es 0, 1 o 2); V es -C(O)-; J y M son cada uno -C(R4) = ; R1 se selecciona grupo que consiste de hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De la modalidad principal de la invención del compuesto de la fórmula (II), otra modalidad son compuestos en donde x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3; W es -N(R1)S(O)2- o - S(O)2N(R1)-; V es -C(O)-; J y M son cada uno -C(R4) = ; R1 se selecciona grupo que consiste de hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro .o -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo d.e 1 a 6 átomos de carbono. De la modalidad principal de la invención del compuesto de la fórmula (11), otra modalidad son compuestos en donde x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3; W es -C(O)-; V es -C(O)-; J y M son cada uno -C(R4) = ; R1 se selecciona grupo que consiste de hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8ase seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De la modalidad principal de la invención del compuesto de la fórmula (II), otra modalidad son compuestos en donde x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3; W es -C(O)O- o -N(R1)C(O)O-; V es -C(O)-; J y M son cada uno -C(R4) = ; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Una modalidad principal de las modalidades anteriores son compuestos en donde x e y son cada uno 1; cada R4 es hidrógeno; y R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a son cada uno hidrógeno. En una modalidad de la invención, compuestos de la fórmula (lll), como se estableció anteriormente en el Resumen de la Invención, están dirigidos a compuestos en donde W es -N(R1)C(O)-. De esta modalidad, una modalidad son compuestos en donde x e y son cada uno 1; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquíio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(O)R12, -C(O)OR12 -S(O)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo, siempre que R3 no sea fenilo substituido con tienilo opcionalmente substituido; cada R4 es hidrógeno; cada R5, R5a, Rd, R6a, R7, R7a, R8 y R8a es hidrógeno; y cada R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. De esta modalidad, una modalidad son compuestos en donde R2 se seleccionan independientemente de alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido por -R12; R3 es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono ; y R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. De esta modalidad, otra modalidad son compuestos en donde R2 es aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R3 es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados dei grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad de la invención, compuestos de la fórmula (IV), como se estableció anteriormente en el Resumen de la Invención, están dirigidos a compuestos en donde W es -N(R1)C(O)-.

De esta modalidad, una modalidad son compuestos en donde x e y son cada uno 1; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterocicliio de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N(R-12)2, -OC(O)R12, -C(O)OR12 -S(O)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo, siempre que R3 no sea fenílo substituido con tienilo opcionalmente substituido; cada R4 es hidrógeno; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a es hidrógeno; y cada R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. De esta modalidad, una modalidad son compuestos en donde R2 se seleccionan independientemente de alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. De esta modalidad, otra modalidad son compuestos en donde R2 es aralquilo de 7 a 12 átomo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloaíquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R3 es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula (la), como se estableció anteriormente en el Resumen de la Invención, están dirigidos a compuestos en donde W es -N(R1)C(O)N(R1)- y V es-C (O)-. De esta modalidad, una modalidad son compuestos en donde x e y son cada uno 1; cada R se selecciona del independientemente del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxilalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 -a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclllo de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R3 se selecciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxilalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada R4 es hidrógeno; y cada R5, R5a R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a es hidrógeno. De esta modalidad, una modalidad son compuestos en donde R2 se selecciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo y heteroarilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono N(R12)2, -OC(O)R12, -C(O)OR12 -S(O)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; y cada R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. Las modalidades específicas de los compuestos de la inención se describen aquí en los siguientes Esquemas de Reacción y Ejemplos. En otra modalidad, la invención está dirigida a métodos para tratar una enfermedad o condición mediada por desaturasa de estearoilo-CoA (SCD) en un mamífero, en donde el método comprende administrar a un mamífero en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas (II), (lll), (IV), o (la) como se estableció anterormente. En otra modalidad, la invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas (II), (lll), (IV), o (la) como se estableció anterormente. En una modalidad, los métodos de la invención están dirigidos hacia el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por desaturasa de estearoilo-CoA(SCD), especialmente SCD humana (hSCD), preferiblemente enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo del lípido, y especialmente una enfermedad relacionada con niveles elevados de lípido en el plasma, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y similares a través de la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. La presente invención también se refiere a la composición farmacéutica que contiene los compuestos de la invención. En una modalidad, la invención se refiere a una composición que comprenden compuestos de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para modular el nivel de triglicéridos o para tratar enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo del lípido, cuando se administra a un animal, preferiblemente un mamífero, preferiblemente un paciente ser humano. En una modalidad de dicha composición, el paciente tiene un nivel de lípido elevado, tales como triglicéridos o colesterol elevados, antes de la administración de dicho compuesto de la invención y el compuesto de la invención está presente en una cantidad efectiva para reducir dicho nivel de lípido.

Utilidad y Comprobación de los Compuestos de la Invención La presente invención se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para utilizar los compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por desaturasa de estearoilo-CoA(SCD), especialmente humana SCD (hSCD), preferiblemente enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo del lípido, y especialmente una enfermedad relacionada con niveles de lípido en el plasma elevados, especialmente enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y similares, mediante la administración a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un agente para la modulación, especialmente inhibición de SCD. En general, la presente invención provee un método para tratar a un paciente para, o proteger a un paciente del desarrollo de, una enfermedad relacionada con dislipidemia y/o un trastorno del metabolismo del lípido, en donde los niveles de lípido en un animal, especialmente un ser humano, están fuera del rango normal (es decir, nivel de lípido anormal, tales como los niveles de de lípido en el plasma elevados), especialmente niveles más altos de los normales, preferiblemente en donde dicho lípido es un ácido graso, tal como un ácido graso libre o de complejo, triglicéridos, fosfolípidos, o colesterol, tal como en donde los niveles de LDL-colesterol están elevados o los niveles de HDL-colesterol están reducidos, o cualquier combinación de éstos, en donde dicha condición o enfermedad relacionada con lípido es una enfermedad o condición mediada por SCD, que comprende administrar a un animal, tal como un mamífero, especialmente un paciente ser humano, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o a composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención en donde el compuesto modula la actividad de SCD, preferiblemente SCD1 humano. Los compuestos de la invención modulan, preferiblemente inhiben, la actividad de enzimas SCD humanas, especialmente SCD1 humano. El valor general de los compuestos de la invención en la modulación, especialmente inhibición, la actividad de SCD se puede determinar utilizando el ensayo descrito más adelante en el Ejemplo 6. Alternativamente, el valor general de los compuestos en el tratamiento de trastornos y enfermedades se puede establecer en modelos de animal estándares de la industria para demostrar la eficacia de los compuestos en el tratamiento de obesidad, diabetes o niveles elevados de triglicéridos o colesterol o para mejorar la tolerancia glucosa. Dichos modelos incluyen ratas fa/fa obesas de Zucker (disponibles de Harían Sprague Dawley, Inc. (Indianápolis, Indiana)), o ratas adiposas diabéticas de Zucker (ZDF/GmiCrl-fa/fa) (disponibles de Charles River Laboratories (Montreal, Quebec)). Los compuestos de la presente invención son inhibidores de desaturasas delta-9 y son útiles para tratar enfermedades y trastornos en seres humanos y otros organismos, incluyendo todas aquellas enfermedades humanas y trastornos que son el resultado de la actividad biológica de desaturasa delta-9 aberrante o que pueden ser disminuidas a través de la modulación de la actividad biológica de desaturasa delta-9. Como se define aquí, una enfermedad o condición mediada por SCD incluye pero no se limita a una enfermedad o condición que es, o está relacionada con, enfermedad cardiovascular, dislipidemias (incluyendo pero no limitándose a trastornos de niveles de suero de triglicéridos, hipertrigliceridemia, VLDL, HDL, LDL, índice de Desaturación de ácido graso (por ejemplo la proporción de 18:1/18:0 de ácidos grasos, u otros ácidos grasos, como se definió en cualquier otro lugar en la presente), colesterol, y colesterol total, hipercolesterolemia, así como trastornos de colesterol (incluyendo trastornos caracterizados por el transporte de colesterol inverso defectuoso), hiperlipidemia combinada familiar, enfermedad de la arteria coronaria, ateroesclerosis, enfermedad del corazón, enfermedad cerebrovascular (incluyendo pero no limitándose a choque, choque isquémico, y ataque isquémico temporal (TÍA)), enfermedad vascular periféricas y retinopatía isquémica. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención, en un paciente, incrementarán los niveles HDL y/o disminuirán los niveles de triglicérido y/o disminuirán los niveles de colesterol LDL o no de HDL. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye síndrome metabólico (incluyendo pero no limitándose a dislipidemia, obesidad y resistencia a insulina, hipertensión, microalbuminemia, hiperuricaemia, y hipercoagulabilidad), Síndrome X, diabetes, resistencia a insulina, tolerancia a glucosa disminuida, diabetes mellitus no dependiente de insulina, diabetes de Tipo II, diabetes de Tipo I, complicaciones diabéticas, trastornos del peso del cuerpo (incluyendo, pero no limitándose a obesidad, sobrepeso, caquexia, y anorexia), pérdida de peso, y enfermedades relacionadas con el índice de masa del cuerpo, y leptina. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención se utilizarán para tratar diabetes mellitus y obesidad. Como se utiliza aquí, el término "síndrome metabólico" es un término clínico reconocido para describir una condición que comprende combinaciones de diabetes de Tipo II, tolerancia a glucosa perjudicial, resistencia a insulina, hipertensión, obesidad, circunferencia abdominal incrementadas, hipertrigliceridemia, HDL bajo, hiperuricaemia, hipercoagulabilidad y/o microalbuminemia. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye hígado graso, esteatosis hepática, hepatitis, hepatitis no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hepatitis alcohólica, hígado graso agudo, hígado graso de embarazo, hepatitis inducida por fármacos, protoporfiria eirtrohepática, trastornos de sobrecarga de hierro, hemocromatosis hereditaria, fibrosis hepática, cirrosis hepática, hepatoma y condiciones relacionadas con éstas. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye, pero no se limita a una enfermedad o condición que es, o está relacionada con hipertrigliceridemia primaria, o hipertrigliceridemia secundaria con otro trastorno o enfermedad, tal como hiperlipoproteinemias, reticulosis histiocítica familiar, deficiencia de lipasa de lipoproteína, deficiencia de apolipoproteína (tal como deficiencia de ApoCll o deficiencia de ApoE), y similares, o hipertrigliceridemia de etiología desconocida o no especificada. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye un trastorno de ácido graso poliinsaturado (PUFA), o un trastorno de la piel, incluyendo pero no limitándose a eczema, acné, psoariasis, formación o prevención de cicatriz queloide, enfermedades relacionadas con la producción o secreciones de membranas mucosas, tales como ácido grasos monoinsaturados, esteres de cera y similares. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye inflamación, sinusitis, asma, pancreatitis, osteoartritis, artritis reumatoide, fibrosis quística, y síndrome premenstrual. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye pero no se limita a una enfermedad o condición que es, o está relacionada con cáncer, neoplasia, malignidad, metástasis, tumores (benignos o malignos), carcinogénesis, hepatomas y similares.

Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye una condición en donde se desea el incremento de la masa del cuerpo delgada, o masa del músculo delgada, tal como es deseable en la mejora del funcionamiento a través de la construcción de músculos. Las miopatías y miopatías de lípido tales como deficiencia de palmitoiltransferasa de carnitina (CPT I o CPT II) también se incluyen aquí. Dichos tratamientos son útiles en la conservación de seres humanos y animales, incluyendo la administración a un bovino, porcino o animales domésticos aviares, o cualquier otro animal para reducir la producción de triglicéridos y/o proveer productos de carne más delgados y/o animales más sanos. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye una enfermedad o condición que es, o está relacionada con, enfermedades neurológicas, trastornos psiquiátricos, esclerosis múltiple, enfermedades dé ojo, y trastornos inmunes. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye una enfermedad o condición que es, o está relacionada con, enfermedades o infecciones virales, incluyendo pero no limitándose a todos lo virus de ARN de estructura de cadena positiva, coronaviruses, virus SARS, coronavirus asociado con SARS, Togaviruses, Picornaviruses, Coxsaquievirus, virus de Fiebre Amarilla, Flaviviridae, ALPHAVIRUS (TOGAVIRIDAE) incluyendo virus de rubéola, virus de encefalitis de equino del Este, virus de encefalitis de equino del Oeste, virus de encefalitis de equino de Venezuela, virus Sindbis, virus de bosque Semliki, virus Chikungunya, virus O'nyong'nyong, virus de rio Ross, virus Mayaro, Alphaviruses; ASTROVIRIDAE incluyendo Astrovirus, Astroviruses Humanos; CALICIVIRIDAE incluyendo exantema Vesicular de virus de puerco, virus Norwalk, Calicivirus, calcivirus de Bovino, calcivirus de Puerco, Hepatitis E; CORONAVIRIDAE incluyendo Coronavirus, virus de SARS, virus de bronquitis infecciosa Aviar, coronavirus de Bovino, coronavirus de Canino, virus de peritonitis infecciosa de Felino, coronavirus Humano 299E, coronavirus Humano OC43, virus de hepatitis de murino, virus de diarrea epidémica de Porcino, virus de hemaglutinación de encefalomielitis de Porcino, virus de gastroenteritis transmisible de Porcino, coronavirus de Rata, coronavirus de Pavo, coronavirus de Conejo, virus Berne, virus Breda; FLAVIVIRIDAE incluyendo virus de Hepatitis C, virus del Oeste del Nilo, virus de Fiebre Amarilla, virus de encefalitis de St. Louis, Grupo Dengue, virus de Hepatitis G, virus de encefalitis Japonés B, virus de encefalitis de Valle de Murray, virus de encefalitis terminal de garrapata de Europa Central, virus de encefalitis terminal de garrapata del Lejano Oriente, virus de bosque de Kyasanur, virus de enfermedad de Louping, virus de Powassan, virus de fiebre hemorrágica de Omsk, virus Kumilinge, virus hypr anzalova de Absetarov, virus liheus, virus de encefalitis de Roció, virus Langat, virus de diarrea viral de Pestivirus, diarrea viral de Bovino, virus cólera Hog, Grupo Rio Bravo, Grupo Tyuleniy, Grupo Ntaya, Grupo Uganda S, Grupo Modoc; PICORNAV1RIDAE incluyendo virus de Coxsackie A, Rhinovirus, virus de Hepatitis A, virus de Encefalomiocarditis, Mengovirus, virus ME, poliovirus 1 Humano, Coxsackie B; POTYVIRIDAE incluyendo Potyvirus, Rymovirus, Bimovirus. Adicionalmente puede haber una enfermedad o infección causada por o enlazada a virus de Hepatitis, virus de Hepatitis B, virus de Hepatitis C, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y similares. Las infecciones virales tratables incluyen aquellas en donde el virus emplea un intermediario de ARN como parte del ciclo de replicación (hepatitis o VIH); adicionalmente puede haber una enfermedad o infección causada por o enlazada a virus de estructura de cadena negativa de ARN tales como virus de influenza y parainfluenza. Los compuestos identificados en la especificación presente inhiben la desaturación de varios ácidos grasos (tales como la desaturación de C9-C10 de estearoilo-CoA) lo cual se logra a través de desaturasas delta-9, tal como la desaturasa de estearoilo-CoA1 (SCD1). Como tales estos compuestos inhiben la formación de varios ácidos grasos y metabolitos en corriente debajo de los mismos. Esto puede conducir a una acumulación de estearoilo-CoA o palmitoilo-CoA y otros precursores en corriente hacia arriba de varios ácidos grasos; lo cual posiblemente darán como resultado un bucle de retroalimentación negativo causando un cambio global en el metabolismo del ácido graso. Cualquiera de estas consecuencias puede finalmente ser responsable de los beneficios terapéuticos globales provistos por estos compuestos. Típicamente, un agente terapéutico inhibidor de SCD exitoso reunirá algunos o todos los siguientes criterios. La disponibilidad oral deberá estar por arriba de 20%. La eficacia del modelo de animal es menor de 2 mg/kg, 1 mg/Kg, o 0.5 mg/Kg y la dosis humana objetivo está entre 50 y 250 mg/70 Kg, aunque las dosis fuera de este rango pueden ser aceptables. ("mg/Kg" significa miligramos del compuesto por kilogramo de la masa del cuerpo del sujeto a quién se está administrando). El índice terapéutico (o proporción de dosis tóxica a dosis terapéutica) deberá ser mayor de 100. La potencia (según expresada por el valor IC50) deberá ser menor de 10 µM, preferiblemente por debajo de 1 µM y más preferiblemente por debajo de 50 nM. El IC50 ("Concentración del Inhibidor - 50%") es una medida de la cantidad del compuesto requerido para lograr 50% de inhibición de la actividad SCD, durante un período de tiempo específico, en un ensayo de actividad biológica SCD. Cualquier proceso para medir la actividad de enzimas SCD, preferiblemente enzimas SCD de ratón o de ser humano, se pueden utilizar para ensayar la actividad de los compuestos útiles en los métodos de la invención en la inhibición de dicha actividad SCD. Los compuestos de la invención demuestran un IC50 en un ensayo microsomal de 15 minutos de preferiblemente menor de 10 µM, menor de 5 µM, menor de 2.5 µM, menor de 1 µM, menor de 750 nM, menor de 500 nM, menor de 250 nM, menor de 100 nM, menor de 50 nM, y más preferiblemente menor de 20 nM. El compuesto de la invención puede mostrar una inhibición reversible (es decir, inhibición competitiva) y preferiblemente no inhibe otras proteínas de enlace de hierro. La dosis requerida deberá preferiblemente no ser de más de una o dos veces al día o en las comidas. La identificación de los compuestos de la invención como inhibidores SCD fue fácilmente lograda utilizando la enzima SCD y el procedimiento del ensayo microsomal descrito en Brownie y otros, supra. Cuando se probaron en esté ensayo, compuestos de la invención tuvieron menos del 50% de actividad de SCD restante a una concentración de 10 µM del compuesto de prueba, preferiblemente menor de 40% de la actividad restante de SCD del compuesto de prueba, más preferiblemente el 30% de la actividad de SCD restante a una concentración de 10 µM del compuesto de prueba, y aún más preferiblemente el 20% de la actividad de SCD restante a una concentración de 10 µM del compuesto de prueba, por lo tanto demostrando que los compuestos de la invención son inhibidores potentes de la actividad SCD. Estos resultados proveen las bases para un análisis de la relación entre la estructura-actividad (SAR) entre los compuestos de prueba y SCD. Ciertos grupos R tienden a proveer compuestos inhibidores más potentes. El análisis SAR es una de las herramientas que aquellos con experiencia en la técnica pueden emplear ahora para identificar modalidades preferidas de los compuestos de la invención para uso como agentes terapéuticos. Otros métodos para probar los compuestos descritos aquí también están fácilmente disponibles para aquellos con experiencia en la técnica. De esta forma, además, dicho contacto se puede lograr in vivo. En una de dichas modalidades, dicho contacto en el paso (a) se logra a través de la administración de dicho agente químico a un animal afligido con un trastorno relacionado con triglicérido (TG) o lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y subsecuentemente detectando un cambio en el nivel de triglicérido en el plasma en dicho animal, por lo tanto se identifica un agente terapéutico útil para tratar un trastorno relacionado con tríglicérido (TG) o lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). En dicha modalidad, el animal puede ser un ser humano, tal como un paciente ser humano afligido con dicho trastorno y en la necesidad de dicho tratamiento de dicho trastorno. En modalidades específicas de dichos procesos in vivo, dicho cambio en la actividad de SCD1 en dicho animal es una disminución en la actividad, preferiblemente en donde dicho agente modulador de SCD1 no inhibe substancialmente la actividad biológica de desaturasa delta-5, desaturasa deita-6 o sintetasa de ácido graso. Los sistemas del modelo útiles para la evaluación del compuesto pueden incluir, pero no se limitan a, el uso de microsomas de hígado, tales como de ratones que se han mantenido con una dieta alta en carbohidratos, o de donadores humanos, incluyendo personas que sufren de obesidad. Las líneas de células inmortalizadas, tales como HepG2 (de hígado de humano), MCF-7 (de cáncer de pecho humano) y 3T3-L1 (de adipocitos de ratón) también se pueden utilizar. Las líneas de células primarias, tale como los hepatocitos primarios de ratón, también son útiles en la comprobación de los compuestos de la invención. Cuando se utilizan animales completos, los ratones utilizados como una fuente de células de hepatocitos primarios también se pueden utilizar en donde los ratones han sido mantenidos con una dieta alta en carbohidratos para incrementar la actividad de SCD en microsomas y/o para elevar los niveles de triglicéridos en el plasma (es decir, una proporción de 18:1/18:0); alternativamente los ratones con una dieta normal, o los ratones con niveles de triglicéridos anormales se pueden utilizar. Los modelos de ratones que emplean ratones transgénicos diseñados para hipertrigliceridemia también están disponibles como en la base de datos del fenoma de ratón. Los conejos y hámsteres también son útiles como modelos de animal, especialmente aquellos que expresan CETP (proteína de transferencia de éster de colesterilo). Otro método adecuado para determinar la eficacia in vivo de los compuestos de la invención es indirectamente medir su impacto en la inhibición de la enzima SCD a través de la medición del índice de Desaturación del sujeto después de la administración del compuesto. El "índice de Desaturación" empleado en esta especificación significa la proporción del producto sobre el substrato para la enzima SCD según medida a partir de una muestra de tejido dada. Esto se puede calcular utilizando tres diferentes ecuaciones 18: 1n-9/18:0 (ácido oleico sobre ácido esteárico); 16: 1n-7/16:0 (ácido palmitoleico sobre ácido palmítico); y/o 16: 1n-7 + 18:1n-7/16:0 (midiendo todos los productos de reacción de 16:0 de desaturación sobre 16:0 de substrato). El índice de Desaturación principalmente se midió en triglicéridos en el hígado o plasma, pero también se puede medir en otras fracciones de lípido seleccionadas de una variedad de de tejidos. El índice de desaturación, generalmente hablando, es una herramienta para la perfilación del lípído en el plasma. Un número de enfermedades y trastornos humanos son el resultado de la actividad biológica aberrante de SCD1 y se puede mejorara través de la modulación de la actividad biológica de SCD1 utilizando agentes terapéuticos de la invención. La inhibición de la expresión de'SCD también puede afectar la composición del ácido graso de fosfolípidos de membrana, así como la producción o niveles de triglicéridos y esteres de colesterol. La composición del ácido graso de fosfolípidos finalmente determina la fluidez de la membrana, mientras los efectos en la composición de triglicéridos y esteres de colesterol pueden afectar el metabolismo y adiposidad de la lipoproteína. Al llevar a cabo los procedimientos de la presente invención por supuesto se entenderán que la referencia particular a reguladores de pH, medios, reactivos, células, condiciones de cultivo y similares no pretende ser limitante, pero se van a leer para así incluir todos los materiales relacionados que uno con experiencia en la técnica reconocería como siendo de interés o valor en el contexto particular en el cual está discusión está presentada. Por ejemplo es posible sustituir un sistema regulador de pH o medio de cultivo por otro y aún lograr resultados similares, sino idénticos. Aquellos con li experiencia en (a técnica tendrán suficientes conocimientos de dichos sistemas y metodologías para ser capaces, sin una experimentación inadecuada, hacer dichas substituciones que óptimamente servirán a sus propósitos en el uso de los métodos y procedimientos descritos aquí.

Composiciones farmacéuticas de la Invención y Administración La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene los compuestos de la invención descrita aquí. En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición que comprenden compuestos de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para modular el nivel de triglicéridos o para tratar enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo del lípido, cuando se administra a un animal, preferiblemente un mamífero, preferiblemente un paciente ser humano. En una modalidad de dicha composición, el paciente tiene un nivel de lípido elevado, tales como triglicéridos o colesterol elevados, antes de la administración de dicho compuesto de la invención y el compuesto de la invención está presente en una cantidad efectiva para reducir dicho nivel de lípido. Las composiciones farmacéuticas útiles aquí también contienen un portador farmacéuticamente aceptable, incluyendo cualquier diluyente o excipiente adecuado, que incluye cualquier agente farmacéutico que no induce por sí mismo la producción de anticuerpos dañinos para el individuo que recibe la composición, y que se puede administrar sin una toxicidad indebida. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, líquidos, tales como agua, salina, glicerol y etanol, y similares. Una discusión detallada de los portadores, diluyentes, y otros excipientes farmacéuticamente aceptables se presenta en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N. J. edición actual). Aquellos con experiencia en la técnica saben como determinar dosis adecuadas de los compuestos para uso en el tratamiento de las enfermedades y trastornos contemplados aquí. Las dosis terapéuticas generalmente se identifican a través de un estudio de escala de dosis en seres humanos con base en la evidencia preliminar derivada de estudios en animales. Las dosis deben ser suficientes para dar como resultado un beneficio terapéutico deseado sin causar efectos laterales indeseados para el paciente. La escala de dosis preferida para un animal es de 0.001 mg/Kg a 10,000 mg/Kg, incluyendo 0.5 mg/Kg, 1.0 mg/Kg y 2.0 mg/Kg, aunque las dosis fuera de este rango pueden ser aceptables. La programación de la dosificación pueden ser una vez o dos veces al día, aunque más a menudo o menos a menudo puede ser satisfactorio. Aquellos con experiencia en la técnica también están familiarizados con los métodos de administración (oral, intravenoso, inhalación, subcutáneo, etc.), formas de dosificación, excipientes farmacéuticamente adecuados y otros temas relevantes en la distribución de los compuestos a un sujeto en la necesidad de los mismos. En una uso alternativo de la invención, los compuestos de la invención se pueden utilizar en estudios in vitro o in vivo como agentes ilustrativos para propósitos comparativos para encontrar otros compuestos también útiles en el tratamiento de, o protección de, las varias enfermedades descritas aquí.

Preparación de los Compuestos de la Invención Se entiende que en la siguiente descripción, las combinaciones de los substituyentes y/o variables de la fórmula descrita son permisibles solamente si dichas contribuciones dan como resultado compuestos estables. También se apreciará por aquellos con experiencia en la técnica que en el proceso descrito a continuación los grupos funcionales de compuestos intermediarios pueden necesitar estar protegidos a través de grupos protectores adecuados. Dichos grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Dichos grupos protectores para hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimeti Isi I ilo) , tetrahidropiranilo, bencilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C(O)-R11 (en donde R11 es alquilo, arilo o arilalquilo), p-metoxibencilo, tritilo y similares. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen esteres de alquilo, arilo o arilalquilo. Los grupos protectores se pueden agregar o remover de acuerdo con técnicas estándares, que son bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica y se describen aquí. Ei uso de grupos protectores se describe en detalle en Green, T. W. y P. G. M. Wutz, Protective Grupos in Organic Synthesis (1999), 3a. Ed., Wiley. El grupo protector también puede ser una resina de polímero tal como una resina Wang o una resina de cloruro de 2-clorotritilo. También se apreciará a través de aquellos con experiencia en la técnica, que aunque dichos derivados protegidos de compuestos de esta invención pueden no poseer actividad farmacológica como tal, se pueden administrar a un mamífero y después metabolizarse en el cuerpo para formar los compuestos de la invención los cuales son farmacológicamente activos. Dichos derivados pueden por consiguiente describirse como "profármacos". Todos los profármacos de los compuestos de esta invención están incluidos dentro del alcance de la invención. Los siguientes Esquemas de Reacción ilustran métodos para hacer los compuestos de esta invención. Se entiende que uno con experiencia en la técnica será capaz de hacer estos compuestos a través de métodos similares conocidos por uno con experiencia en la técnica. En general, los componentes de partida se pueden obtener de fuentes tales como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientlfic, TCI, y Fluorochem USA, etc. o sintetizarse de acuerdo con las fuentes conocidas para aquellos con experiencia en la técnica (ver, por ejemplo, Advanced Organic Chémistry: Reactions, Mechanisms, y Structure, 5a edición (Wiley, Diciembre 2000)) o prepararse como se describe en esta invención. En general, los compuestos de la fórmula (I) de esta invención, en donde W es -NHC(O)-, V es -C(O)-, G es -N = , L es -N = , J es -C(R4)= y M es -C(R4) = , pueden ser sintetizados siguiendo el procedimiento general como se describe en el Esquema de Reacción 1.

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 B 7 Los materiales de partida del esquema de reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica ó a través de métodos descritos aquí. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: Compuesto 2. Una mezcla de 5-bromo-2-cIoropirimidina (1), cianuro de sodio, 1 ,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (cantidad catalítica) en DMSO y agua se agitó a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con diclorometano para producir el compuesto 2. Compuesto 5. A una solución agitada de 1 -Boc-piperazina (3) en diclorometano, se agregó un cloruro ácido apropiado como una solución de diclorometano en presencia de N-etildiisopropilamina. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y después se extinguió con agua. La fase orgánica se lavó con H20, NaCi saturado, se secó sobre MgSO4 y después se concentró al vacío para dar el producto 4. Sin purificación adicional, el compuesto 4 se disolvió en ácido clorhídrico en exceso en solución de éter, se concentró para producir un compuesto sólido incoloro 5. Compuesto 6. Se calentó una mezcla del compuesto 2, 5 y carbonato de cesio en NMP. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, se agregó agua, se extrajo con diclorometano para producir el compuesto 6. Compuesto 7. Se calentó una mezcla del compuesto 6, la amina apropiada y cloruro de rutenio de trifenilfosfina (cantidad catalítica) en DME y agua. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió al vacío, se agregó agua, se extrajo con éter etílico. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró para producir el compuesto 7.

Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) de esta invención en donde W es -C(O)NH-, -SO2NH- y -NHC(O)NH-, V es -C(O)-, G es -N = , L es -N = , J es -C(R4)= y M es -C(R4)= se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general como se describe en el Esquema de Reacción 2.

ESQUEMA DE REACCIÓN 2 Los materiales de partida del esquema de reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica o a través de métodos descritos aquí. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: Compuestos 9, 10. A una solución agitada de 2-amino-5-cloropirimidina (8) en diclorometano se agregó el ácido apropiado o cloruro de sulfonilo como una solución de diclorometano en presencia detrietilamina. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y después se extinguió con agua. La fase orgánica se lavó con H2O, NaCl saturado, se secó sobre MgSO4 y después se concentró al vacío para dar el producto 9 o 10. Compuesto 11. A una solución agitada de 2-amino-5-cloropirimidina (8) en etanol anhidro se agregó el isocianato apropiado en presencia de trietilamina. La mezcla resultante se concentró al vacío. La cristalización del residuo a partir de éter/hexano dio el producto 11. Compuesto 12. Una solución del compuesto 9, 10 o 11 en DMF se trató con el compuesto 5. La mezcla se diluyó con EtOAc.

La fase orgánica se lavó con H2O, NaCI saturado, y después se secó sobre MgSO4. La fase orgánica se concentró al vacío para dar el producto 12. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) de esta invención W es -C(O)NH-, - SO2NH- y -NHC(O)NH-, V es C(O), G es C(R4), L es N, J es N y M es C(R4) se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general como se describe en el Esquema de Reacción 3.

ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Los materiales de partida del esquema de reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica o a través de métodos descritos aquí. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: Compuesto 14. La mezcla de 2-amino-5-bromo-pirazina (13) y el compuesto 5 se calentó. A la mezcla de reacción, después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó 1N de NaOH y diclorometano, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO , se evaporó a sequedad. El compuesto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el producto deseado. Compuesto 15. A una solución agitada del compuesto 14 en DMF anhidro, se agregó el isocianato apropiado, y la mezcla se calentó. La mezclase concentró al vacío. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el producto deseado 15. A una solución agitada del compuesto 14 en DCM se agregó cloruro carboxílico apropiado, cloroformeato y cloruro de sulfonilo en presencia de trietilamina. La mezcla resultante se agitó y después se extinguió con agua. La fase orgánica se lavó con H2O, NaCI saturado, se secó sobre MgSO4 y después se concentró al vacío para dar el producto deseado 15. Alternativamente, compuestos de la fórmula (I) de esta invención W es -NHC(O)-, V es C(O), G es C(R4), L es C(R4), J es N y M es N se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general como se describe en el Esquema de Reacción 4.

ESQUEMA DE REACCIÓN 4 El compuesto 16 se puede utilizar como material de partida.. En el compuesto 16, X es un grupo saliente tal como cloro o grupos sulfonilo. El compuesto sulfonilo se puede preparar empezando con X = SMe a través de oxidación utilizando un oxidante tal como, pero no limitándose a, ácido m-cloroperoxibenzoico. Z can be hidroxi (ácido), alcoxi (éster) o halógeno (haluro de acilo). En general, el acido se puede obtener a través del tratamiento con el éster correspondiente utilizando una base tal como, pero no limitándose a hidróxido de litio. El haluro de acilo como cloruro de acilo se puede formar a través de la reacción del ácido con cloruro de tionilo. Partiendo del compuesto 16, el compuesto 18 se puede sintetizar ya sea a través de la formación de un enlace de amida primero haciendo reaccionar con una amina apropiada R2NH2 seguido por introducción de la porción de piperazina o viceversa (partiendo de un éster). Partiendo de un ácido, las condiciones de acoplamiento tales como, pero no limitándose a, se puede utilizar hidroxibenzotriazol/1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida/diisopropiletilamina /diclorometano para formar la amida a través de la reacción con la amina R2NH2. Alternativamente, partiendo de un éster, la amida se puede producir a través de la mezcla del éster con la amina R2NH2 y calentando en microondas, o en presencia de cianuro de sodio. Alternativamente, partiendo de un haluro de acilo tal como cloruro de acilo, la amida se puede obtener a través de la reacción con la amina R2NH2 en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, trietilamina en un solvente tal como, pero no limitándose a, diclorometano. La porción de piperazina se puede introducir a través del uso de ya sea piperazina o piperazina protegida, por ejemplo, ter-butiloxicarbonilpiperazina. Si se utilizó la piperazina protegida, se puede llevar a cabo un paso de desprotección a través del tratamiento con un ácido tal como, pero no limitándose a, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. La reacción 18 con un cloruro de acilo apropiado en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, diisopropiietilamina en un solvente tal como, pero no limitándose a, diclorometano da el producto 19 deseado. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) de esta invención W es- NHC(O)-, V es -C(O)-, G es -N = , L es-C(R4) = , J es -C(R )= y M es -N= se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general como se describe en el Esquema de Reacción 5.

ESQUEMA DE REACCIÓN 5 Y = H 0 alquilo El Compuesto 20 se puede utilizar como material de partida.

En el compuesto 20, X es un grupo saliente tal como un grupo cloro. La reacción del compuesto 20 con la base libre de 5 en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, carbonato de potasio y yoduro de tetrabutilamonio en un solvente tal como, pero no limitándose a, dimetoxietano dio la formación del compuesto 21. En el compuesto 21, Y puede ser hidroxi (ácido) o alcoxi (éster). En general, el ácido se puede obtener a través del tratamiento del éster correspondiente utilizando una base tal como, pero no limitándose a hidróxido de sodio. Partiendo de un ácido, las condiciones de acoplamiento tales como, pero no limitándose a, hidroxibenzotriazoI/1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida/ diisopropiletilamina/ diclorometano se puede utilizar para formar la amida 22 a través de la reacción con una amina apropiada R2NH2. Alternativamente, partiendo de un éster, la amida 22 se pude producir a través de la mezcla del éster con la amina R2NH2 y calentando en microondas, o en presencia de cianuro de sodio.

PREPARACIÓN 1 SÍNTESIS DE PIPERAZIN-1 -IL-(2-TRIFLUOROMETlLFENIL) METANONA A. A una solución agitada de 1-Boc-píperazina (1.96 g, 10.5 mmoles en 50 ml diclorometano se agregó cloruro 2-trifluorometilbenzoilo (2.09 g, 10.0 mmoles) como una solución de diclorometano en presencia de 3 ml de trietilamina a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se extinguió con 25 ml agua. La fase orgánica se lavó con agua, NaCI saturado, se secó sobre MgSO4 y después se concentró al vacío para dar el producto deseado como un sólido amarillo pálido utilizado en la reacción del siguiente paso sin purificación adicional.

B. Una solución de 10 mmoles del compuesto obtenido anteriormente en 50 mi de una mezcla de 1:4 de ácido trifluoroacético y diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la concentración al vacío el residuo se disolvió en 100 ml diclorometano y se lavó secuencialmente con 10 ml 1N NaOH, agua, NaCI saturado, y después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para producir piperazin- -il-(2-trifluorometilfenil)metanona como un aceite amarillo claro. Este aceite se convirtió en la sal de HCL a través de la adición de 10 ml de 2N HCl en éter y 100 ml de' éter anhidro a la solución del compuesto en 10 ml de diclorometano. El sólido blanco formado se filtró y se secó para producir la sal de HCl.

EJEMPLO 1 SÍNTESIS DE (3-METILBUTIDAMIDA DE ÁCIDO 4- TRIFLUOROMETIL-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZIN-1 -IL1- PIRIMIDIN-5-CARBOXÍLICO A. A un matraz de fondo redondo de 20 ml se agregó resina de intercambio de ion Amberlyst A-21 (0.836 g, 0.011 mmoles), 3-metilbutiiamina (0.340 g, 4.0 mmoles) y 42 ml de acetato de etilo Se agregó una solución cloruro de 2-cloro-4-trifluorometil-pirimidin- 5-carbonilo (1.00 g, 4.0 mmoles) en 2.5 ml de acetato de etilo. La mezcla se agitó por 20 minutes. Se agregaron 0.2 ml de agua a la mezcla y la agitación continuó durante otros 5 minutos. La solución después de la filtración se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío. El producto obtenido fue utilizado en la reacción del siguiente paso sin purificación adicional (0.846 g, 70% rendimiento).

B. Una mezcla de (3-metilbutil)amida de ácido 2-cloro-4-trifluorometilpirimidin-5-carboxílico (0.320 g, 1.10 mmoles) obtenido anteriormente y piperazina (0.280 g, '3.20 mmoles) en 25 ml de acetonitrilo se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se lavó con agua y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 anhidro y después se concentró al vacío. El producto obtenido fue utilizado en la reacción del siguiente paso sin purificación adicional (0.323 g, rendimiento de 86%). C. A una solución helada de (3-metil util) amida de ácido 2-piperazin-1-il-4-trifluorometil-pirimidin-5-carboxílico (0.323 g, 0.935 mmoles) en 20 ml de diclorometano se agregó diisopropiletilamina (0.242 ml, 1.40 mmoles). La mezcla se agitó por 10 minutes antes de agregar cloruro de 2-trifluorometilbenzoilo (0.175 g, 0.842 mmoles) en 5 ml de diclorometano. La agitación continuó durante otros 15 minutos. La reacción se extinguió a través de la adición de solución de bicarbonato de sodio saturada, seguido por agua. La mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica separó, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna para dar el compuesto del título con un rendimiento de 76% (0.225 g, 0.435 mmoles). 1H NMR (CDCl3) d 8.59, 7.73-7.1, 7.64-7.51, 7.35-7.33, 5.76, 4.09-3.74, 3.44-3.37, 3.26-3.2, 1.68-1.59, 1.48-1.41, 0.09. MS (ES + ) m/z 518.2 (M + 1).

EJEMPLO 1.1 El siguiente compuesto se sintetizó a través del procedimiento sintético como se describe en el Ejemplo 1: (3-metilbutil)amida de ácido 2-[4-(2-Trifluorometilbenzoil) piperazin~1-il]pirimidin-5-carboxílico. MS (ES + ) m/z 450 (M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.68, 7.74, 7.71-7.54 (m, 2H), 7.34, 6., 3.97-3.80, 3.46-3.39, 3.25-3.23, 1.65-1.46, 1.45-1.43, 0.93.

EJEMPLO 2 SÍNTESIS DE PENTILAMIDA DE ÁCIDO 4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)-3.4.5.6-TETRAHIDRO-2H-ri,2'l BIPIRAZINIL-5'-CARBOXILICO Se agregó ter-butóxido de potasio (0.112 g, 1.00 mmoles) a una mezcla premezclada de 2.5 ml amilamina y éster metílico de ácido 4-(2-trif luorometil benzoil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bi pirazin il-5'-carboxílico (0.258 g, 0.65 mmoles) en un reactor de 5 ml de un horno de microondas. La mezcla de reacción se irradió bajo agitación durante 10 minutos a 120°C. Al finalizar la reacción, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó secuencialmente con solución de 10% de HCl, agua y solución de hidróxido de sodio, después se separó y se secó con Na2S04. La remoción del solvente dio el compuesto del título en 68% rendimiento de (0.200 g). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.85, 7.97, 7.74, 7.63, 7.56, 7.49, 7.36, 4.05-4.00, 3.89-3.82, 3.78-3.73, 3.70-3.61, 3.44-3.40, 3.33-3.31, 2.16, 1.63-1.58, 1.37-.134. • EJEMPLO 2.1 Los siguientes compuestos se sintetizaron a través del procedimiento sintético como se describe en el ejemplo 2: Fenetilamina de ácido 4-(2-TrifluorometilbenzoiI)-3, 4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipirazinil-5'-carboxílico; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.84, 7.93, 7.67, 7.62-7.53, 7.36-7.21, 4.00, 3.88-3.63, 3.32, 2.92; MS m/z 484.3 (M + 1); (3-FenilpropiI)amida de ácido 4-(2-trifluorometilbenzoil)-3, 4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bip¡razinil-5'-carboxílico; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.65, 8.21, 3.81, 7.73-7.65, 7.49, 7.25-7.12, 3.90, 3.72, 3.42-3.28, 2.69-2.64, 1.93-1.88; MS m/z 498.4 (M + 1); (3-Metilbutil)amida de ácido 4-(2-trifluorometilbenzoil)-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil-5, -carboxílico; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.84, 7.95, 7.73, 7.62-7.55, 7.44, 7.35, 4.02-3.99, 3.90- 3.63, 3.49-3.42, 3.34-3.30, 1.71-1.47, 0.95 ; MS m/z 450.1 (M + 1); [2-(4-Fluorofenil)etil]amlda de ácido 4-(2-trifluorometilbenzoil)- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2,]bipiraziniI-5'-carboxílico; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.83, 7.93, 7.73, 7.62-7.52, 7.35, 7.24-7.15, 6.97-6.94, 4.01-3.99, 3.89-3.63, 3.32, 2.89 ; MS m/z 502.3 (M + 1).

EJEMPLO 3 SÍNTESIS DE (3-FENILPROPIDAMIDA DE ACIDO 5-T4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL1-PIRIMIDIN-2- CARBOXÍLICO A. Se agregaron a un frasco conteniendo cianuro de sodio (0.27 g, 5.43 mmoles) y DABCO (0.087 g, 0.80 mmoles) en 3 ml de agua, 3 ml de DMSO bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por la adición de 5-bromo~2-cloropirimidina (1.00 g, 5.17 mmoles) en 3 mi de DMSO. La mezcla de reacción gradualmente se hizo café durante 2 horas. Se diluyó con 75 ml de acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua, 1N de HCl, solución de NaHCO3 saturada y salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío para producir el producto como un sólido amarillo (0.843 g, 89% de rendimiento ). MS m/z 183.9 (M + 1). B. Una mezcla de 5-bromopirimidin-2-carbonitrilo (0.86 g, 4.6 mmoles) obtenida anteriormente, CsCO3 (6.0 g, 18 mmoles) y piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)-metanona (1.35 g, 4.6 mmoles) en 20 ml de NMP anhidro se calentó a 80°C durante la noche. Después de la remoción del solvente, el residuo se disolvió en 150 ml acetato de etilo, el cual se lavó con 1N de HCl, solución de NaHC03 saturada, salmuera, y después se secó sobre MgS04 anhidro. El residuo obtenido después de la remoción del solvente se purificó a través de cromatografía de columna. El producto 5-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-pírimidin-2-carbonitrilo, se obtuvo con un 38% de rendimiento (0.63 g). MS m/z 362.2 (M+1). C. Una mezcla de 5-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-pirimidin-2-carbonitrilo (0.050 g, 0.14 mmoles) obtenido anteriormente, 3-fenilpropilamina (0.040 mg, 0.28 mmoles), agua (5 µl, 0.28 mmoles), y diclorotris(trifenilfosfina)de rutenio (II) (4 mg, 0.004 mmoles) en 0.2 ml de 1 ,2-dimetoxietano se calentó a 160°C por 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y después se cargó en una placa de cromatografía de capa delgada de preparación, la cual se desarrolló utilizando acetato de etilo: hexanos = 4:1 para dar el compuesto crudo. El compuesto puro se obtuvo después de la recristalización a partir de alcohol isopropílico con un 5% rendimiento (3.2 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.39, 7.80, 7.75, 7.68-7.53, 7.38-7.15, 4.15-3.90, 3.59-3.38, 3.25, 2.70, 1.99. MS m/z 497.6 (M).

EJEMPLO 3.1 Los siguientes compuestos se sintetizaron a través de procesos sintéticos como se describe en el Ejemplo 3: Fenetilamida de ácido 5-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]pirimidin-2-carboxílico. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.35 (s, 1 H), 7.83-7.31 (m, 4H), 7.29-7.21 (m, 7H), 4.06-3.93 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.48-3.25 (m, 6H), 2.96-2.91 (m, 2H). MS (ES + ) m/z 484 (M + 1). Hexilamida de ácido 5-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il] pipmidin-2-carboxíIico. H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.39, 7.81-7.72, 7.69-7.52, 7.39-7.36, 4.16-3.88, 3.71-3.21, 1.65-1.58, 1.42-1.22, 0.95-0.91. MS (ES + ) m/z 464 (M + 1). Bencilamida de ácido 5-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]pirimidin-2-carboxílico. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.39, 8.15, 7.68, 7.45-7.62, 7.29-7.21, 4.65-4.62, 4.18-3.95, 3.46-3.21 MS (ES + ) m/z470 (M + 1).

EJEMPLO 4 Los siguientes compuestos se sintetizaron a través de procesos sintéticos como se describe anteriormente: (2-Fenoxi-etil)-amida de ácido 4-(2-trifluorometil-benzoll)-3, 4,5,6-tetrahldro-2H-[1,2'] bipirazinil-5'- carboxílico; [3-(4-Fluoro-fenil)-propil]-amida de ácido 4-(2-trifluorometil-benzoil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2'] bipirazinil-5'-carboxílico; y [3-(4~Fluoro-fenil)-propil]~amida de ácido 4-(2-trifluorometil-benzoil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2'] bipirazinil-5'-carboxíl¡co.

EJEMPLO 5 MEDICI ION DE LA ACTIVIDAD DE INh 1IBICION 1 DE DE ?SATURASA DE ESTEAROILO -COA DE UN COMPUESTO DE 1 PRUEBA UTILIZANDO MICROS O MAS DE HÍGADO DE RATÓN La identificación de los compuestos de la invención como inhibidores SCD se logró fácilmente utilizando enzimas SCD y el procedimiento de ensayo microsomal descrito en Brownie y otros, solicitud de patente publicada PCT, WO 01/62954.

Preparación de Microsomas de Hígado de Ratón: Se sacrificaron ratones ICR macho, con una dieta baja en grasas, alta en carbohidratos, bajo anestesia con luz de halotén (15% en aceite mineral) a través de desangramiento durante períodos de alta actividad de enzima. Los hígados inmediatamente se enjuagaron con solución de NaCI al 9% fría, se pesaron y se desmenuzaron con tijeras. Todos los procedimientos se llevaron a cabo a 4°C, a menos que se especifique otra cosa. Los hígados se homogenizaron en una solución (1:3 p/v) que contiene 0.25M de sacarosa, 62 mM de regulador de pH de potasio (pH 7.0), 0.15M de KCl, 1.5 mM de N-acetilcisteína, 5 mM de MgCI2, y 0.1 mM de EDTA utilizando 4 trazos de un homogenizador de tejido Potter-Elvehjem. El homogenato se centrifugó a 10,400 porciones x g por 20 minutos para eliminar el desecho de mitocondria y celular. El sobrenadante se filtró a través de una gasa de tres capas y se centrifugó a 105,000 porciones x g por 60 minutos. La pella microsomal se volvió a suspender ligeramente en la misma solución de homogenización con un homogenizar de vidrio/teflón pequeño y se almacenó a -70°C. La ausencia de contaminación mitocondrial se evaluó enzimáticamente. La concentración de la proteína se midió utilizando albúmina de suero de bocino como el estándar.

Incubación de Microsomas de Hígado de Ratón con Compuestos de Prueba: Las reacciones se iniciaron a través de la adición de 2 ml de proteína microsomal en tubos pre-íncubador conteniendo 0.20 µCi del ácido graso del substrato (1-14C ácido palmítico) a una concentración final de 33.3 µM en 1.5 ml de solución de homogenización, conteniendo 42 mM de NaF, 0.33 mM de niacinamida, 1.6 mM de ATP, 1.0 mM de NADH, 0.1 mM de coenzima A y una concentración de 10 µN del compuesto de prueba. Los tubos se sometieron a vórtice vigorosamente y después de 15 minutos en incubación en un baño de agua con agitación (37°C), las reacciones se detuvieron y los ácidos grasos se analizaron. Los ácidos grasos se analizaron como sigue: La mezcla de reacción se saponificó con 10% de KOH para obtener ácidos grasos libres que además se mutilaron utilizando BF3 en metanol. Los esteres de metilo del ácido graso se analizaron a través de cromatografía de líquido de alto rendimiento (HPLC) utilizando un cromatógrafo de Serie II Hewlett Packard 1090, equipado con un detector de ensayo de diodo fijado a 205 nm, un reactor de radioisótopo (Modelo 171, Beckman, CA) con un cartucho de cintilación sólido (97% de eficiencia por 14C-detección) y una columna ODS de fase inversa (C-18) Beckman (250 mm x 4.6 mm i.d.; tamaño de partícula 5 µm) anexado a una pre-columna con un inserto µBondapak C-18 (Beckman). Los esteres metílicos de ácido graso se separaron ¡socráticamente con acetonitrilo/agua (95:5 v:v) a una velocidad de flujo de 1 ml/minuto y se identificaron a través de la comparación con estándares auténticos. Alternativamente, los esteres metílicos de ácido graso se pueden analizar a través de cromatografía de gas de columna capilar (GC) o Cromatografía de Capa Delgada (TLC). Aquellos con experiencia en la técnica están conscientes de una variedad de modificaciones a este ensayo que pueden ser útiles para medir la inhibición de la actividad de desaturasa de estearoilo-CoA en microsomas a través de los compuestos de prueba. Los compuestos representativos de la invención mostraron actividad como inhibidores de SCD cuando se probaron en este ensayo. La actividad se definió en términos de porcentaje de actividad de enzima SCD restante en la concentración deseada del compuesto de prueba. Todas las patentes de E.U.A. publicaciones de las solicitudes de patentes de E.U.A., patentes extranjeras, solicitudes de patentes extranjeras, y publicaciones no de patente referidas en esta especificación y/o listadas en la Hoja de Datos de la Solicitud se incorporan aquí por referencia, en su totalidad. A partir de lo anterior, se apreciará que, aunque las modalidades específicas de la invención han sido descritas aquí para propósitos de ilustración, se pueden hacer varias modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la invención no está limitada excepto a través de las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. A método para inhibir la actividad de desaturasa de estearoilo-CoA humana (hSCD) que comprende poner en contacto una fuente de hSCD con un compuesto de la fórmula (I): en donde: x e y cada uno es independientemente 1, 2 o 3; W es -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O),- (o en donde t es 0, 1, o 2), -N(R1)S(O)2-, -S(O)2N(R1)-, -C(O)-, -OS(O)2N(R1 )-, - OC(O)-, -C(0)O-o -N(R1)C(O)O-: . V es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R1)- o -C(R10)H-; G, J, L y M cada uno se selecciona independientemente de -N = o -C(R4) = ; siempre que por lo menos dos de G, J, L y M sea -N = , y siempre que cuando G y J ambos sean -C(R4)=, L y M ambos no sean -N = , y cuando L y M ambos sean -C(R4)=, G y J no pueden ser -N = ; cada R se selecciona independientemente dei grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono; R2 se selecciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbonilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R2 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; R3 se selecciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxilalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; o R3 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R' R >5a Rc R 6a R7, R7a, R8 y R 8a se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R5 y R5a juntos, o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos son un grupo oxo, siempre que cuando V sea -C(O)-, R6 y R6a juntos o y R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras el resto de R5, R5a R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R5, R5a R6, y R6a, junto con uno de R7, R7a, R8 y R8a forman un puente de alquileno, mientras el resto de R5, R5a R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo o un profármaco del mismo.

2. Un método para tratar una enfermedad o condición mediada por desaturasa de estearoilo-CoA (SCD) en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de ia fórmula (I): en donde: x e y cada uno es independientemente 1, 2 o 3; W es -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t- (o en donde t es 0, 1, o 2), -N(R1)S(O)2-, -S(O)2N(R1)-, -C(O)-, -OS(O)2N(R1 )-, - OC(O)-, -C(O)O-o -N(R1)C(O)O-: V es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R1)- o -C(R10)H-; G, J, L y M cada uno se selecciona independientemente de -N = o -C(R4) = ; siempre que por lo menos dos de G, J, L y M sea -N = , y siempre que cuando G y J ambos sean -C(R4) = , L y M ambos no sean -N = , y cuando L y M ambos sean -C(R4) = , G y J no pueden ser -N = ; cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono; R2 se selecciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbonilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R2 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; R3 se selecciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxilalqullo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; o R3 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R5, R5a R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R5 y R5a juntos, o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos son un grupo oxo, siempre que cuando V sea -C(O)-, R6 y R6a juntos o y R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras el resto de R5, R5a R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R5, R5a R6, y R6a, junto con uno de R7, R7a, R8 y R8a forman un puente de alquileno, mientras el resto de R5, R5a R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo o un profármaco del mismo.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el mamífero es un ser humano.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, diabetes de Tipo II, tolerancia a glucosa perjudicial, resistencia a insulina, obesidad, dislipidemia, y síndrome metabólico y cualquier combinación de éstas.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la enfermedad o condición es diabetes de Tipo II.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la enfermedad o condición es obesidad.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la enfermedad o condición es síndrome metabólico.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la enfermedad o condición es hígado graso.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la enfermedad o condición es esteatohepatitis no alcohólica.

10. Un compuesto de la fórmula (ll): en donde: x e y cada uno es independientemente 1, 2 o 3; W es -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(0)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(0)t- (en donde t es 0, 1, o 2), -N(R1)S(O)2-, -S(O)2N(R1)-, -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)-, -C(O)O-o -N(R1)C(O)O-: V es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R1)- o -C(R10)H-; J, y M cada uno se selecciona independientemente de -N= o -C(R4) = ; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquílalquilo de 4 a 12 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono; R2 se selecciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxilalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterocicliio de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R2 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; R3 se selecciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxilalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R3 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R5, R5a R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R5 y R5a juntos, o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos son un grupo oxo, siempre que cuando V sea -C(O)-, R6 y R6a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras el resto de R5, R5a R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a cada uno se selecciona del independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R5, R5a, R6, R6a, juntos con uno de R7, R7a, R8 y R8a forman un puente de alquileno, mientras el resto de R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo o un profármaco del mismo.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en donde: x e y cada uno es independientemente 1, 2 o 3; W es -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t- (en donde t es 0, 1, o 2), -N(R1)S(O)2-, -S(O)2N(R1)-, -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)-, -C(O)O-o -N(R1)C(O)O-; V es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R1)- o -C(R10)H-; J y M cada uno es -C(R ) = ; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono; R2 se selecciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquénilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxilalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxilalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloaiquilalqullo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R5 y R5a juntos, o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R juntos son un grupo oxo, siempre que cuando V sea -C(O)-, R y R6a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras el resto de R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R5, R5a, R6, R6a, juntos con uno de R7, R7a, R8 y R8a forman un puente de alquileno, mientras el resto de R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en donde: x e y son cada uno independientemente 1,2 o 3; W es -N(R1)C(O)-; V es -C(O)-; J y M son cada uno -C(R4) = ; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en donde: x e y son cada uno 1 ; cada R4 es hidrógeno; y R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a son cada uno hidrógeno.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 en donde: R3 es arilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N (R12)2, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -S(O)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; y cada R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en donde: R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclialquilo de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo o heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; y R3 es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 en donde R2 es aralquilo de 7 a 12 átomo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halógeno o trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 seleccionado del grupo que consiste de los siguientes: Fenetil-amida de ácido 5-[4-(2-trifiuorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-pirimidin- 2- carboxílico; (3-Fenil-propil)-amida de ácido 5-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-il]-pirimidin-2- carboxílico; y Bencilamida de ácido 5-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-pirimidin-2-carboxílico.

18. El compuesto de .acuerdo con la reivindicación 15 en donde R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono o hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, principalmente, hexilamida de ácido 5-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-pirimidin-2-carboxílico.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3; W es -C(O)N(R1)-; V es -C(O)-; J y M son cada uno -C(R4) = ; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3; W es -N(R1)C(O)N(R1)-; V es -C(O)-; J y M son cada uno -C(R4) = ; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3; W es -O-, -N (R1)- o- S(O)t- (en donde t es 0, 1 o 2); V es -C(O)-; J y M son cada uno -C(R4)=; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3; W es -N(R )S(O)2- o -S(O)2N(R1)-; V es -C(O)-; J y M son cada uno -C(R4) = ; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3; W es -C(O)-; V es -C(O)-; J y M son cada uno -C(R4) = ; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3; W es -C(O)O- o -N(R1)C(O)O-; V es -C(O)-; J y M son cada uno -C(R4) = ; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

26. El compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 20, la reivindicación 21, la reivindicación 22, la reivindicación 23, la reivindicación 24 y la reivindicación 25 en donde: x e y son cada uno 1; cada R4 es hidrógeno; y R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a son cada uno hidrógeno.

27. Un método para tratar una enfermedad o condición mediada por desaturasa de estearoilo-CoA (SCD) en un mamífero, en donde el método comprende administrar a dicho mamífero en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la reivindicación 10.

28. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la reivindicación 10.

29. Un compuesto de la fórmula (lll): en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3; W es -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)- o- OC(O)N(R1)-; G y M son cada uno -C(R4) = ; cada R1 se selecciona del independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono; R2 se selecciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterocíclilo de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; o R2 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; R3 es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(O)R12, -C(0)OR12 -S(O)2N(R12)2, clcloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo, siempre que R3 no sea fenilo substituido con tienilo opcionalmente substituido; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R5 y R5a juntos o R7 y R7a juntos forman un grupo oxo, mientras el resto de R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a cada uno se selecciona del independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R5, R5a, R6, R6a, juntos con uno de R7, R7a, R8 y R8a forman un puente de alquileno, mientras el resto de R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a cada uno se selecciona del independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cada R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo; un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo o un profármaco del mismo.

30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29 en donde W es -N(R1)C(O)-.

31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30 en donde: x e y son cada uno 1 ; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -S(O)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo, siempre que R3 no sea fenilo substituido con tienilo opcionalmente substituido; cada R4 es hidrógeno; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a es hidrógeno; y cada R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo.

32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 en donde: R2 se selecciona independientemente de alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido por -OR12; R3 es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi 1 a 6 átomos de carbono; y R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo.

33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32 seleccionado del grupo que consiste de los siguientes: (3-metii-butil)-amida de 4-ácido (2-trifluorometil-benzoil)-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipirazinil-5'-carboxílico; (2-fenoxi-etil)-amida de ácido 4-(2-trifluorometil-benzoil)-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H-[1 ,2'] bipirazinil-5'-carboxílico; y pentilamida de ácido 4-(2-trifluorometil-benzoil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiraziniI-5'-carboxílico

34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 en donde: R2 es aralquilo de 7 a 12 átomo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R3 es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.

35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34 seleccionado del grupo que consiste de los siguientes: Fenetil-amida de ácido 4-(2-trifluorometiI-benzoil)-3, 4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipirazinil-5'-carboxílico; (3-fenil-propil)-amida de ácido 4-(2-trifluorometil-benzoil)-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H-[1 ,2'] bipirazinil-5'-carboxílico; [2-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 4-(2-trifluorometil-benzoil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipirazinil-5'-carboxílico; [3-(4-fluoro-fenil)-propil]-amida de ácido 4-(2-trifluorometil-benzoil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 , 2']bipiraz¡nil-5'-carboxílico; y [3-(4-fluoro-fenil)-propil]-amida de ácido 4~(2-trifluorometil-benzoil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiraziniI-5'-carboxílico.

36. Un método para tratar una enfermedad o condición mediada por desaturasa de estearoilo-CoA (SCD) en un mamífero, en donde el método comprende administrar a un mamífero en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la reivindicación 29.

37. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la reivindicación 29.

38. Un compuesto de la fórmula (IV): en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3; W es -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)- o- OC(O)N(R1)-; G y L son cada uno -C(R4) = ; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono; R2 se selcciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R2 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; R3 es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(O)R12, -C(O)OR12 -S(O)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo, siempre que R3 no sea fenilo substituido con tienilo opcionalmente substituido; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9); cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R5 y R5a juntos o R7 y R7a juntos forman un grupo oxo, mientras el resto de R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a cada uno se selecciona del independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R5, R5a, R6, R6a, juntos con uno de R7, R7a, R8 y R8a forman un puente de alquileno, mientras el resto de R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cada R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo; un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo o un profármaco del mismo.

39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 38 en donde W es -N(R1)C(O)-.

40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39 en donde: x e y son cada uno 1 ; R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de' carbono, alcoxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono, clcloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono N(R12)2, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -S(O)2N(R 2)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo, siempre que R3 no sea fenilo substituido con tienilo opcionalmente substituido; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi o trifluorometilo; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a es hidrógeno; y cada R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo.

41. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 40 en donde: R2 se selecciona independientemente de alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo.

42. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 41 seleccionado del grupo que consiste de los siguientes: (3-metilbut¡l)amida de ácido 4-trifluorometilo-2-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]- pirimidin-5-carboxílico; y (3-meti Ibuti I ) amida de ácido 2-[4-(2-trifluorometilbenzoil) piperazin-1-il] pirimidin-5-carboxílico.

43. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 40 en donde: R2 es aralquilo de 7 a 12 átomo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R3 es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.

44. Un método para tratar una enfermedad o condición mediada por desaturasa de estearoilo-CoA (SCD) en un mamífero, en donde el método comprende administrar a un mamífero en la necesidad del mismo cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 38.

45. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 38.

46. Un compuesto de la fórmula (la): en donde: x e y con cada uno independientemente 1, 2 o 3; W es -N(R1)C(O)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t- (en donde t es 0, 1, o 2), -N(R1)S(O)2-, -S(O)2N(R1)-, -C(0)0-, o -N(R1)C(O)0-: V es -C(O)-, -C(O)0-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)2-, o -S(O)2N(R1)-; G, J, L y M cada uno se selecciona independientemente de -N = o -C(R4) = ; siempre que por lo menos dos de G, J, L y M sean -N = , y siempre que cuando G y J ambos sean -C(R4) = , L y M no pueden ser -N = , y cuando L y M ambos sean -C(R4) = , G y J ambos no pueden ser -N = ; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono; R2 se selecciona grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxilalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; o R2 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxilalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; o R3 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; cada R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R5 y R5a juntos, o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, R8 y R8a juntos son un grupo oxo, siempre que cundo V sea -C(O)~, R6 y R6a juntos R7 y R7ajuntos no formen un grupo oxo, mientras el resto de R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R5, R5a, R6, R6a, juntos con uno de R7, R7a, R8 y R8a formen un puente de alquileno, mientras el resto de R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo o un profármaco del mismo.

47. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 46 en donde W es -N(R1)C(O)N(R1)- y V es -C(O)-.

48. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 47 en donde: x e y son cada uno 1 ; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxilalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxilalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbonilalquilo, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada R4 es hidrógeno; y cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a es hidrógeno.

49. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 48 en donde: R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbonilo y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N(R12)2, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -S(O)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; y cada R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo.

50. Un método para tratar una enfermedad o condición mediada por desaturasa de estearoilo-CoA (SCD) en un mamífero, en donde el método comprende administrar a un mamífero en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 46.

51. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 46.