JP2012500795A - 二環式のｓ１ｐリアーゼ阻害剤を含有する組合せ物 - Google Patents

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Abstract

免疫性及び炎症性の疾患及び障害を治療する方法及び組成物を開示する。特定の方法及び組成物は、Ｓ１Ｐリアーゼ活性を阻害する薬剤並びに少なくとも１つのさらなる免疫抑制剤及び／又は抗炎症剤の投与を含む。
【選択図】なし

Description

１． 発明の分野
免疫性及び炎症性の疾患及び障害を治療する方法及び組成物を開示する。特定の方法及び組成物は、Ｓ１Ｐリアーゼ活性を阻害する薬剤並びに少なくとも１つのさらなる免疫抑制剤及び／又は抗炎症剤の投与を含む。
本願は、２００８年８月２２日付で出願された米国仮特許出願第６１／０９０，９６３号（その全体が参照により本明細書中に援用される）の優先権を主張するものである。
２． 背景
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、複数の臓器系に対して強力な効果を有する生物活性分子である（非特許文献１）。本化合物が細胞内二次伝達物質であると考えている者もいるが、その作用様式は未だに議論の主題である（同上）。実際のところ、その代謝さえ十分に理解されていない（非特許文献２）。研究者らは現在、Ｓ１Ｐがスフィンゴシンのリン酸化によって形成され、脱リン酸化又は開裂によって分解すると考えている。報告によれば、そのエタノールアミンリン酸及び長鎖アルデヒドへの開裂は、Ｓ１Ｐリアーゼによって触媒される（同上；非特許文献３）。Ｓ１Ｐリアーゼは、小胞体膜に局在するビタミンＢ６依存性酵素である（非特許文献４；非特許文献５）。特許文献１には、ヒトＳ１Ｐリアーゼ及びその遺伝子産物のポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列が記載されている。
Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤は近年報告されている。例えば２００７年１月２５日付で出願された米国特許出願第１１／６９８，２５３号や２００８年２月２８日付で出願された米国特許出願第１２／０３８，８７２号を参照されたい。
ＰＣＴ特許出願国際公開第９９／１６８８８号
Saba, J.D. and Hla, T. Circ. Res. 94:724-734 (2004) Hla, T., Science 309:1682-3 (2005) Pyne & Pyne, Biochem J. 349:385-402 (2000) Van Veldhoven and Mannaerts, J. Biol. Chem. 266:12502-12507 (1991) Van Veldhoven and Mannaerts, Adv. Lipid. Res. 26:69 (1993)
３． 発明の概要
本発明は、一つには、免疫性又は炎症性の疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法であって、それを必要とする患者においてＳ１Ｐリアーゼ活性を阻害することと、患者に対し、免疫抑制物質及び／又は抗炎症剤を投与することとを含む、方法に関する。
Ｓ１Ｐリアーゼ活性の阻害は、患者に対し、式Ｉ：
Figure 2012500795
の化合物又はその薬学的に許容される塩（その置換基は本明細書中で定義する）を投与することによって達成することができる。
本発明は、式Ｉの化合物及び１つ又は複数のさらなる活性剤を含む、医薬組成物も包含する。
４． 詳細な説明
本発明は、一つには、ｉｎ ｖｉｖｏでＳ１Ｐリアーゼを阻害すると考えられる化合物に関する発見に由来するものである。
４．１． 定義
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、炭素数が２〜２０（例えば、２〜１０又は２〜６）であり、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖、分岐鎖及び／又は環状の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル及び３−デセニルが挙げられる。
特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、炭素数が１〜２０（例えば、１〜１０又は１〜４）である、直鎖、分岐鎖及び／又は環状（「シクロアルキル」）の炭化水素を意味する。炭素数１〜４のアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分は、単環又は多環である可能性があり、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分のさらなる例は、直鎖、分岐鎖及び／又は環状の部分を有する（例えば、１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）。「アルキル」という用語は、飽和炭化水素並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を含む。
特に明示のない限り、「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」という用語は、アリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
特に明示のない限り、「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
特に明示のない限り、「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」という用語は、複素環部分と結合したアルキル部分を意味する。
特に明示のない限り、「アルキニル」という用語は、炭素数が２〜２０（例えば、２〜２０又は２〜６）であり、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル及び９−デシニルが挙げられる。
特に明示のない限り、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−Ｏ（シクロペニル）（cyclopenyl）及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられる。
特に明示のない限り、「アリール」という用語は、芳香環又は炭素原子及び水素原子から構成される芳香族若しくは部分芳香族の環系を意味する。アリール部分は、相互に結合又は融合した複数の環を含んでもよい。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン及びトリルが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明示のない限り、「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したアリール部分を意味する。
特に明示のない限り、「循環リンパ球低減剤」という用語は、ＣＬＲＦが約２０パーセントを超える化合物を意味する。
特に明示のない限り、「循環リンパ球低減因子」又は「ＣＬＲＦ」という用語は、下記実施例に記載の方法によって求められるような、１００ｍｇ／ｋｇで化合物の単一用量を経口投与することによって引き起こされる、マウスにおける循環リンパ球数の減少を意味する。
特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、その炭素原子のうち少なくとも１つがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）で置換されているアルキル部分（例えば、直鎖、分岐鎖又は環状）を指す。
特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、その炭素原子のうち少なくとも１つがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）で置換されているアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明示のない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロアリール部分を意味する。
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）から構成される、芳香族、部分芳香族又は非芳香族の単環状又は多環状の環又は環系を指す。複素環は、相互に融合又は結合した複数（すなわち、２つ以上）の環を含んでもよい。複素環はヘテロアリールを含む。特定の複素環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員〜１３員の複素環である。他の複素環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員の複素環である。複素環の例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタミルが挙げられる。
特に明示のない限り、「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合した複素環部分を指す。
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の複素環を指す。
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロシクロアルキル部分を指す。
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、既に疾患又は障害を罹患している患者において、特定の疾患若しくは障害の再発を予防すること及び／又は疾患若しくは障害を罹患している患者が寛解を保つ時間を長期化することを包含する。これらの用語は、疾患又は障害の閾値、発症及び／又は継続期間を調節すること、或いは患者の疾患又は障害に対する応答の仕方を変化させることを包含する。
特に明示のない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基（無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む）から調製される塩を指す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成される金属塩又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから生成される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な非毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の非毒性酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものも当該技術分野において既知である。例えば、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」（第１８版、Mack Publishing, Easton PA: 1990）及び「レミントン：製薬の科学と実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」（第１９版、Mack Publishing, Easton PA: 1995）を参照されたい。
特に明示のない限り、「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」及び「予防（prevention）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に起こる行為を意図するものであり、疾患又は障害の重症度を抑制又は軽減させる。すなわち、これらの用語は予防法を包含する。
特に明示のない限り、化合物の「予防的有効量」は、疾患若しくは病態又は疾患若しくは病態に関連する１つ若しくは複数の症状を予防する、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、単独又は他の薬物との組合せで、疾患の予防において予防的利点を提供する治療剤の量を意味する。「予防的有効量」という用語は、予防法全体を改善する又は別の予防剤の予防効率を高める量を包含し得る。
特に明示のない限り、「Ｓ１Ｐレベル亢進剤」という用語は、ＳＬＥＦが少なくとも約１０倍である化合物を意味する。
特に明示のない限り、「Ｓ１Ｐレベル亢進因子」又は「ＳＬＥＦ」という用語は、下記実施例に記載の方法によって求められるような、１００ｍｇ／ｋｇで化合物の単一用量を経口投与することによって引き起こされる、マウス脾臓におけるＳ１Ｐの増加を意味する。
特に明示のない限り、「立体異性体混合物」という用語は、ラセミ混合物及び立体異性体的に豊富な混合物を包含する（例えば、Ｒ／Ｓ＝３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５及び７０／３０）。
特に明示のない限り、「立体異性体的に純粋である」という用語は、化合物の１つの立体異性体を含み、かつその化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、その化合物の反対の立体異性体を実質的に含まない。２つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋である化合物は、約８０重量％を超える化合物の１つの立体異性体と、約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約９０重量％を超える化合物の１つの立体異性体と、約１０重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約９５重量％を超える化合物の１つの立体異性体と、約５重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約９７重量％を超える化合物の１つの立体異性体と、約３重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、又は約９９重量％を超える化合物の１つの立体異性体と、約１重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含む。
特に明示のない限り、「置換された」という用語は、化学的な構造又は部分を記載するために使用する場合は、その構造又は部分の誘導体を指し、ここで、その水素原子の１つ又は複数は、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２及びＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えば、メトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、酸素、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えば、ＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、スルホニル（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）、スルホキシド、チオール（例えば、スルフヒドリル、チオエーテル）並びに尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等（これらに限定されない）の化学的部分又は官能基で置換される。
特に明示のない限り、化合物の「治療的有効量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点を提供するか、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延若しくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療的有効量は、単独又は他の治療法との組合せで、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利点を提供する、治療剤の量を意味する。「治療的有効量」という用語は、治療法全体を改善する、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を軽減若しくは回避する、又は別の治療剤の治療効率を高める量を包含し得る。
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害を患っている間に起こる行為を意図するものであり、疾患若しくは障害の重症度を軽減させるか又は疾患若しくは障害の進行を遅延若しくは減速させる。
特に明示のない限り、「挙げられる（include）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同一の意味を有し、「挙げられる（includes）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同一の意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等（これらに限定されない）」と同一の意味を有する。
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、名詞のそれぞれを修飾するものと解釈される。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同一の意味を有する。
より大きな化合物の一部を形成する化学的部分は、単一分子として存在する場合に一般的に与えられる名称又はそのラジカルに一般的に与えられる名称を用いて本明細書中に記載され得ることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語には、他の化学的部分と結合した部分を記載するのに使用する場合に、同一の意味が与えられる。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句には同一の意味が与えられ、化合物である、ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール及びピリジン−４−オールを包含する。
構造の立体化学又は構造の一部分が、例えば、太線又は破線で示されない場合、構造又は構造の一部分は、そのすべての立体異性体を包含すると解釈されるものとすることにも留意するべきである。さらに、図に示した原子価が満たされていない任意の原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子と結合すると推測される。また、一本の破線と平行な一本の実線で描かれた化学結合は、原子価が許容される場合、単結合及び二重結合（例えば、芳香族）の両方を包含する。
４．２． 化合物
本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏでＳ１Ｐリアーゼ活性を減少させる化合物、及び免疫応答又は炎症性応答に影響を及ぼす少なくとも１つのさらなる薬剤を使用する方法及びこれらを含む組成物に関する。
４．２．１． Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤
本発明は、２００８年２月２８日付で出願された米国特許出願第１２／０３８，８７２号（米国特許出願公開第２００９−００３００５０）に開示されている、Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤の使用を意図する。特定の化合物は、式Ｉ：
Figure 2012500795
（式中、Ａは必要に応じて置換された複素環であり、Ｒ１はＯＲ１Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ２はＯＲ２Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ３はＮ（Ｒ３Ａ）２、水素、ヒドロキシ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルである）を有するか、又はその薬学的に許容される塩である。
特定の化合物は、式Ｉ（ａ）又は式Ｉ（ｂ）：
Figure 2012500795
（式中、Ｒ５はＯＲ５Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｎ（Ｒ５Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ６はＯＲ６Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ７はＯＲ７Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、Ｎ（Ｒ７Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ８はＣＨ２ＯＲ８Ａ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、Ｎ（Ｒ８Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ１Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、及びＲ８Ａは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、及びＲ８Ｂは各々独立して、水素、又は１つ又は複数のヒドロキシ基若しくはハロゲン基で必要に応じて置換されたアルキルである）を有する。
幾つかの化合物は、式ＩＩ：
Figure 2012500795
（式中、ＸはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、ＹはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、ＺはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、
Ｒ１はＯＲ１Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ２はＯＲ２Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ３はＮ（Ｒ３Ａ）２、水素、ヒドロキシ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ４は各々独立して、ＯＲ４Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ９は各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、及びＲ４Ａは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルである）を有する。
特定の化合物は、式ＩＩ（ａ）又は式ＩＩ（ｂ）：
Figure 2012500795
（式中、Ｒ５はＯＲ５Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｎ（Ｒ５Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ６はＯＲ６Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ７はＯＲ７Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、Ｎ（Ｒ７Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ８はＣＨ２ＯＲ８Ａ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、Ｎ（Ｒ８Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ１Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、及びＲ８Ａは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、及びＲ８Ｂは各々独立して、水素、又は１つ又は複数のヒドロキシ基若しくはハロゲン基で必要に応じて置換されたアルキルである）を有する。
幾つかの化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 2012500795
（式中、ＸはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、ＹはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、ＺはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、
Ｒ１はＯＲ１Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ２はＯＲ２Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、
Ｒ３はＮ（Ｒ３Ａ）２、水素、ヒドロキシ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ４は各々独立して、ＯＲ４Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ９は各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、及びＲ４Ａは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルである）を有する。
特定の化合物は、式ＩＩＩ（ａ）又は式ＩＩＩ（ｂ）：
Figure 2012500795
（式中、Ｒ５はＯＲ５Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｎ（Ｒ５Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ６はＯＲ６Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ７はＯＲ７Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、Ｎ（Ｒ７Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ８はＣＨ２ＯＲ８Ａ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、Ｎ（Ｒ８Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ１Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、及びＲ８Ａは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、及びＲ８Ｂは各々独立して、水素、又は１つ又は複数のヒドロキシ基若しくはハロゲン基で必要に応じて置換されたアルキルである）を有する。
本明細書中で開示される各種式（例えば式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩ）に関して、規定通りに、本発明の幾つかの化合物では、Ａは必要に応じて置換された５員複素環である。例としては、必要に応じて置換されたジヒドロ−イミダゾール、ジヒドロ−イソオキサゾール、ジヒドロ−ピラゾール、ジヒドロ−チアゾール、ジオキソラン、ジチオラン、ジチオール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、オキサチオラン、及びピラゾールが挙げられる。一実施形態では、Ａは必要に応じて置換されたフラン、チオフェン、又はピロールではない。
幾つかの化合物では、Ａは必要に応じて置換された６員複素環（例えばピリミジン）である。
幾つかでは、ＸはＣＲ４又はＣＨＲ４である。幾つかでは、ＸはＮ又はＮＲ９である。幾つかでは、ＸはＯ又はＳである。
幾つかでは、ＹはＣＲ４又はＣＨＲ４である。幾つかでは、ＹはＮ又はＮＲ９である。幾つかでは、ＹはＯ又はＳである。
幾つかでは、ＺはＣＲ４又はＣＨＲ４である。幾つかでは、ＺはＮ又はＮＲ９である。幾つかでは、ＺはＯ又はＳである。
幾つかでは、ＸがＮであり、かつＹがＯである。幾つかでは、ＸがＮであり、かつＹがＮＲ９である。幾つかでは、ＸがＮであり、かつＹがＳである。幾つかでは、ＸがＮであり、かつＺがＯである。幾つかでは、ＸがＮであり、かつＺがＮＲ９である。幾つかでは、ＸがＮであり、かつＺがＳである。幾つかでは、ＸがＮであり、ＹがＮであり、かつＺがＮＲ９である。
幾つかでは、Ｒ１は水素である。幾つかでは、Ｒ１はニトリルである。幾つかでは、Ｒ１は必要に応じて置換された低級アルキルである。幾つかでは、Ｒ１がＯＲ１Ａ又はＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり、Ｒ１Ａが、例えば、水素又は必要に応じて置換された低級アルキルである。
幾つかでは、Ｒ２はＯＲ２Ａである。幾つかでは、Ｒ２がＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ａであり、Ｒ２Ａが、例えば水素である。幾つかでは、Ｒ２はハロゲンである。
幾つかでは、Ｒ３は必要に応じて置換されたアルキル（例えば、１つ又は複数のハロゲン又はＯＲ３Ａ部分（ここで、Ｒ３Ａは、例えば水素又はアセテートである）で置換されたアルキル）である。幾つかでは、Ｒ３は水素である。幾つかでは、Ｒ３はヒドロキシルである。幾つかでは、Ｒ３は必要に応じて置換されたへテロアルキル（例えばアルコキシ）である。幾つかでは、Ｒ３は１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシル、又はアセテートで置換されたへテロアルキルである。
幾つかでは、Ｒ４は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくはアルキルアリールである。
幾つかでは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は各々水素又はハロゲンである。幾つかでは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の１つ又は複数がヒドロキシル又はアセテートである。幾つかでは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の全てがヒドロキシルである。
幾つかでは、Ｒ９は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくはアルキルアリールである。
本発明の化合物は、１つ又は複数の立体中心を含有してもよく、エナンチオマーのラセミ混合物又はジアステレオマーの混合物として存在してもよい。本発明は、かかる化合物の立体異性体的に純粋な形態及びそれらの形態の混合物を包含する。立体異性体は、不斉合成又はキラルカラム若しくはキラル分割剤等の標準的な技法を用いて光学分割され得る。例えば、Jacques, J., et al.著「エナンチオマー、ラセミ化合物及び分割（Enantiomers, Racemates and Resolutions）」（Wiley Interscience, New York, 1981）；Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725（1977）；Eliel, E. L.著「炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）」（McGraw Hill, NY, 1962）；及びWilen, S. H.著「分割剤及び光学分割に関する表（Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions）」、２６８頁（E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972）を参照されたい。
本発明はさらに、本明細書中で開示される化合物の立体異性体混合物を包含する。また、混合物又は純粋若しくは実質的に純粋な形態のいずれかで、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）アルケン異性体並びにシン及びアンチオキシム異性体等、本明細書中で開示される化合物の立体配置異性体を包含する。
特定の本発明の化合物は循環リンパ球低減剤である。或る特定の化合物は、実施例に記載の方法を用いて求められるように、約２０％、５０％、７５％、１００％、１５０％又は２００％を超えて循環リンパ球量を阻害する。
理論に縛られることなく、本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ代謝経路に影響を及ぼすと考えられており、Ｓ１Ｐリアーゼをｉｎ ｖｉｖｏで直接的又は間接的に阻害し得る。特定の化合物はＳ１Ｐレベル亢進剤である。或る特定の化合物は、下記実施例に記載の方法を用いて求められるように、約１０倍、１５倍、２０倍、２５倍又は３０倍を超えてＳ１Ｐ量を増加させる。
本発明の化合物は、当該技術分野において既知の方法によって（例えば、Pyne, S. G., ACGC Chem. Res. Comm. 11:108-112（2000）；Halweg, K.M. and Buechi, G., J.Org.Chem. 50:1134-1136（1985）に記載の手法を変形すること及び手法に付加することによって）調製され得る。化合物を、以下に開示される方法及びその変形によっても作製し得ることは、当業者には明らかであろう。
例えば、式Ｉの化合物は、下記に示すように、市販の及び／又は容易に調製されるニトリルから調製することができる：
Figure 2012500795
ここで、例えば、反応物質を室温で１当量のＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅと合わせ、続いて酸（例えばＨＣｌ水溶液）を添加する。
本発明の化合物（すなわち、本明細書中で開示される化合物）は、１つ又は複数の立体中心を含有してもよく、エナンチオマーのラセミ混合物又はジアステレオマーの混合物として存在してもよい。本発明は、かかる化合物の立体異性体的に純粋な形態及びそれらの形態の混合物を包含する。立体異性体は、不斉合成又はキラルカラム若しくはキラル分割剤等の標準的な技法を用いて不斉分割され得る。例えば、Jacques, J., et al.著「エナンチオマー、ラセミ化合物及び分割（Enantiomers, Racemates and Resolutions）」（Wiley Interscience, New York, 1981）；Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725（1977）；Eliel, E. L.著「炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）」（McGraw Hill, NY, 1962）；及びWilen, S. H.著「分割剤及び光学分割に関する表（Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions）」、２６８頁（E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972）を参照されたい。
本発明はさらに、本明細書中で開示される化合物の立体異性体混合物を包含する。また、混合物又は純粋若しくは実質的に純粋な形態のいずれかで、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）アルケン異性体並びにシン及びアンチオキシム異性体等、本明細書中で開示される化合物の立体配置異性体を包含する。
或る特定の化合物は循環リンパ球低減剤である。特定の化合物は、実施例に記載の方法を用いて求められるように、約２０％、５０％、７５％、１００％、１５０％又は２００％を超えて循環リンパ球量を阻害する。
或る特定の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで直接的又は間接的にＳ１Ｐリアーゼを阻害し、Ｓ１Ｐレベル亢進剤である。特定の化合物は、下記実施例に記載の方法を用いて求められるように、約１０倍、１５倍、２０倍、２５倍又は３０倍を超えてＳ１Ｐ量を増加させる。
４．２．２． 免疫抑制剤及び抗炎症剤
本発明の方法及び組成物における使用に好適な免疫抑制物質としては、当該技術分野において既知のものが挙げられる。例としては、アミノプテリン、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、ラパマイシン、スルファサラジン、タクロリムス（ＦＫ５０６）及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。特定の免疫抑制物質はメトトレキサートである。
さらなる例としては、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、エタネルセプト及びインフリキシマブ等の抗ＴＮＦ抗体が挙げられる。他には、アナキンラ等のインターロイキン−１遮断剤が挙げられる。他には、リツキシマブ等の抗Ｂ細胞（ＣＤ２０）抗体が挙げられる。他には、アバタセプト等のＴ細胞活性化遮断剤が挙げられる。
さらなる例としては、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））及びミコフェノール酸（Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標））等のイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤が挙げられる。
本発明の方法及び組成物における使用に好適な抗炎症薬としては、当該技術分野において既知のものが挙げられる。例としては、グルココルチコイド及びＮＳＡＩＤが挙げられる。
グルココルチコイドの例としては、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
ＮＳＡＩＤの例としては、サリチル酸塩（アスピリン、アモキシプリン、ベノリラート、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、ファイスラミン、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル及びそれらの薬学的に許容される塩等）、アリールアルカン酸（ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン及びそれらの薬学的に許容される塩等）、アリールプロピオン酸（イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン及びそれらの薬学的に許容される塩等）、アリールアントラニル酸（メクロフェナム酸、メフェナム酸及びそれらの薬学的に許容される塩等）、ピラゾリジン誘導体（アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、スルフィンピラゾン（sulfinprazone）及びそれらの薬学的に許容される塩等）、オキシカム（ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム及びそれらの薬学的に許容される塩等）、ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ及びそれらの薬学的に許容される塩等）並びにスルホンアニリド類（ニメスリド及びその薬学的に許容される塩等）が挙げられる。
４．３． 使用の方法
本発明は、患者（例えば、ヒト）における免疫性又は炎症性の疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法であって、患者においてＳ１Ｐリアーゼ活性を阻害することと、患者に対し、異なるメカニズムによって作用する免疫抑制薬及び／又は抗炎症薬を投与することとを含む、方法を包含する。
本発明は、免疫性又は炎症性の疾患又は障害を治療、管理又は予防するために必要な免疫抑制薬及び／又は抗炎症薬の用量を低減させる方法であって、患者に対し、Ｓ１Ｐリアーゼ活性を阻害する化合物を併用投与することを含む、方法も包含する。この方法により、多くの免疫抑制薬及び抗炎症薬に関連する毒性を、それらの効力を維持しながら低減させることができる。
免疫性及び炎症性の疾患及び障害の例としては、アジソン病、抗リン脂質症候群、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性萎縮性胃炎、無酸症（achlorhydra）自己免疫疾患、ベーチェット病、セリアック病、慢性特発性蕁麻疹、慢性乳児神経皮膚関節（ＣＩＮＣＡ）症候群（新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）としても知られている）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性副腎萎縮、特発性血小板減少症、ランバート・イートン症候群、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、花粉症、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、レイノー病（Raynauds）、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、鼻炎、シュミット症候群、敗血症、シェーグレン症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺中毒症、移植片拒絶（組織移植、骨髄移植等）、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎及びウェジナー肉芽腫症が挙げられる。
化合物の量、投与経路及び投薬スケジュールは、治療、予防又は管理される特定の適応症、並びに患者の年齢、性別及び病態等の因子によって決まる。かかる因子が果たす役割は当該技術分野において既知であり、日々の実験作業によって適合化され得る。特定の実施形態では、式Ｉの化合物のヒト患者への投与量は約０．５ｍｐｋ、１ｍｐｋ、２．５ｍｐｋ又は５ｍｐｋである。
４．４． 医薬製剤
本発明は、少なくとも２つの薬理学的活性成分を含む医薬組成物を包含する。或る特定の医薬組成物は、患者への経口投与、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、口腔若しくは直腸）投与、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内若しくは動脈内）投与又は経皮投与に好適な単一の単位剤形である。剤形の例としては、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；軟膏；パップ（湿布）；ペースト；粉末；包帯剤；クリーム；硬膏；溶液；パッチ；エアロゾル（例えば、経鼻スプレー又は吸入剤）；ゲル；懸濁液（例えば、水性若しくは非水性の液体懸濁液、水中油型乳濁液又は油中水型乳濁液）、溶液及びエリキシルを含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；並びに患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供するために再構成され得る滅菌固体（例えば、結晶性又は非結晶性の固体）が挙げられるが、これらに限定されない。
本製剤は、投与様式に合わせるべきである。例えば、経口投与には、本発明の化合物を胃腸管内での分解から保護するための腸溶コーティングが必要である。同様に、製剤は、作用部位への活性成分（複数可）の送達を容易にする成分を含有し得る。例えば、化合物は、分解酵素から化合物を保護し、循環系における輸送を容易にし、細胞膜を介した細胞内部位への送達を達成するために、リポソーム製剤で投与され得る。
剤形の組成、形状及び種類は、その用途によって異なる。例えば、疾患の急性期治療で使用される剤形は、それが含む活性成分の１つ又は複数を、同一疾患の慢性期治療で使用される剤形よりも多量に含有し得る。同様に、非経口剤形は、それが含む活性成分の１つ又は複数を、同一疾患を治療するために使用される経口剤形よりも少量で含有し得る。本発明によって包含される特定の剤形が互いに異なる、これらの方法及び他の方法は、当業者にはすぐに分かるものである。例えば、「レミントンの薬学」、第１８版、Mack Publishing、Easton PA（1990）を参照されたい。
４．４．１． 経口剤形
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば、フレーバーシロップ）等（これらに限定されない）の別個の剤形として提供され得る。かかる剤形は、所定量の活性成分を含有し、当業者に既知の製薬法によって調製され得る。例えば、「レミントンの薬学」、第１８版、Mack Publishing、Easton PA（1990）を参照されたい。
典型的な経口剤形は、従来の薬学的配合技法に従い、活性成分（複数可）を少なくとも１つの賦形剤と密に混合して組み合わせることによって調製する。賦形剤は、投与に望ましい製剤の形態に応じて広範な形態をとり得る。
投与しやすさから、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形である。必要に応じて、錠剤は、標準の水性又は非水性の技法によってコーティングされ得る。かかる剤形は従来の製薬法によって調製され得る。概して、医薬組成物及び医薬剤形は、活性成分を液体担体、微粉固体担体又は両方と均一かつ密に混合した後、生成物を必要に応じて所望の形状（presentation）にすることによって調製される。迅速な溶解を容易にするために崩壊剤を固体剤形に組み込んでもよい。また、剤形（例えば、錠剤）の製造を容易にするために滑沢剤を組み込んでもよい。
４．４．２． 非経口剤形
非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内及び動脈内を含む（これらに限定されない）各種経路によって患者に投与され得る。典型的には異物に対する患者の自然防御を回避して投与されるため、非経口剤形は具体的には滅菌されているか又は患者に投与する前に滅菌可能である。非経口剤形の例としては、すぐに注射できる溶液、注射用の薬学的に許容されるビヒクルにすぐに溶解又は懸濁できる乾燥品、すぐに注射できる懸濁液及び乳濁液が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の非経口剤形を提供するために使用することのできる好適なビヒクルは、当業者に既知である。例としては、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース／塩化ナトリウム注射液及び乳酸加リンゲル注射液等（これらに限定されない）の水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等（これらに限定されない）の水混和性ビヒクル；並びにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル等（これらに限定されない）の非水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されない。
４．４．３． 経皮剤形、局所剤形及び粘膜剤形
経皮剤形、局所剤形及び粘膜剤形としては、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、乳濁液、懸濁液又は当業者に既知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、「レミントンの薬学」、第１８版、（Mack Publishing, Easton PA: 1990）及び「医薬剤形序論（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）」、第４版、（Lea & Febiger, Philadelphia: 1985）を参照されたい。経皮剤形としては、皮膚に貼付し、所定時間装用することにより、所望量の活性成分の透過が可能となり得る、「リザーバ型」パッチ又は「マトリクス型」パッチが挙げられる。
経皮剤形、局所剤形及び粘膜剤形を提供するために使用され得る好適な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）並びに他の材料は、薬学の当業者に既知であり、所定の医薬組成物又は剤形を適用する特定の組織に依存する。
治療する特定組織に応じて、本発明の活性成分による治療前に、治療と同時に又は治療に続いて、さらなる構成成分を用いてもよい。例えば、透過亢進剤を用いて、組織への活性成分の送達を補助してもよい。
また、医薬組成物若しくは医薬剤形のｐＨ又は医薬組成物若しくは医薬剤形が適用される組織のｐＨを調整して、１つ又は複数の活性成分の送達を改善してもよい。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は張性を調整して、送達を改善してもよい。また、送達が改善するように、ステアリン酸塩等の化合物を医薬組成物又は医薬剤形に加え、１つ又は複数の活性成分の親水性又は親油性を有利に変化させてもよい。この点に関して、ステアリン酸塩は、製剤用の脂質ビヒクル、乳化剤又は界面活性剤及び送達亢進剤又は透過亢進剤として作用し得る。活性成分の異なる形態を用いて、得られた組成物の性質をさらに調整してもよい。
５． 実施例
本発明の態様は、以下の実施例から理解することができるが、これらは、本発明の範囲を限定するものではない。
５．１． （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
Figure 2012500795
表題の化合物を、下記スキーム２に示す一般的方法Ａにより調製した：
Figure 2012500795
ここで、ａはＤＣＥ：（ＭｅＯ）２ＣＭｅ２（１：１）、ｐ−ＴｓＯＨ、７０℃であり、ｂはＰｈ３ＣＯＮＨ２、ＭｅＯＨ、１Ｎ ＨＣｌ（１．０当量）であり、ｃは２Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンであり、ｄはｎ−ＢｕＬｉ（４．０当量）、ＴＨＦ、０℃、次にＮ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミド（５．０当量）であり、ｅは１Ｎ ＨＣｌ：ジオキサン（１：１）である。
具体的には、１（４．３４ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）スラリーに、２，２−ジメトキシプロパン（３０ｍｌ）、続いてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９００ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを７０℃に１６時間加熱した後、室温に冷却し、過剰のトリエチルアミン（１ｍｌ）で処理した。反応液を濃縮し、トルエンで共沸乾燥して、琥珀色固体を得た。これを精製せずに、すぐに続けて使用した。
琥珀色固体をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解した後、Ｎ−トリチルヒドロキシルアミン（６．７５g、２４．５３ｍｍｏｌ）及び１Ｎ ＨＣｌ（１８．５ｍｌ、１８．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液は１時間後に透明となり、これを１８時間室温に保った。終了時に、反応液を１０Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝７に中和し、次に減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３２μｍ〜６３μｍ、１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１％ＮＨ４ＯＨ添加）により精製すると、保護生成物２（９．８ｇ、収率９１％、２工程）が白色発泡体として生じた。
４Ｍ無水ジオキサン（２０ｍｌ）を、２（３．１１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（４０ｍｌ）溶液に添加した。１時間後、反応液を真空下で濃縮し、次に無水ＤＣＭ（６０ｍｌ）中に再溶解し、過剰トリエチルアミン（５ｍｌ）で処理した後、再度濃縮した。粗生成物をシリカゲル上に加圧送液すると（flashed over）（３％〜８％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、０．５％〜１．０％ＮＨ４ＯＨ添加）、オキシム３（１．０５ｇ、収率５９％）が白色発泡体として生じた。
３（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液（−４５℃）に、ｎ−ＢｕＬｉ（３．８５ｍｌ、６．１６ｍｍｏｌ）の１．６Ｍヘキサン溶液を滴下した。１０分後、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミド（０．７９ｍｌ、７．６９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温に温めた。２時間後、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）を添加することで反応をクエンチし、水（５ｍｌ）で希釈して固体を溶解させた。層を分離して、水層をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層（organics）をブライン（２５ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。得られた発泡体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（６０％〜９０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると、白色発泡固体が生じた。
この中間体白色固体のジオキサン（５ｍｌ）溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加した。反応液を８０℃に２時間加熱した後、減圧下で濃縮して乾燥させた。得られたガラス状固体を水（８ｍｌ）から凍結乾燥させると、４（２２４ｍｇ、収率４８％、２工程）が白色綿毛状粉末として生じた。ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ ７．５４（ｓ，１Ｈ）、６．７（ｓ，１Ｈ）、５．２（ｓ，１Ｈ）、３．８３〜３．５９（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ １７４．３、１５０．０、１３６．６、１３５．０、１１８．１、１０１．０、７３．１、７１．０、６５．０、６３．２。
５．２． （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
Figure 2012500795
この化合物を、中間体３をＮ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミドでアルキル化することにより、一般的方法Ａで合成した。ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ ７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、３．８４〜３．５６（ｍ，４Ｈ）、２．８２〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
５．３． （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
Figure 2012500795
この化合物を、下記スキーム３に示すように一般的方法Ａを変更することにより調製した：
Figure 2012500795
ここで、ａはｎ−ＢｕＬｉ（４．０当量）、ＴＨＦ、０℃、次にＤＭＦ（５．０当量）であり、ｂはＴＦＡＡ、ピリジン、ＤＣＭであり、ｃは１Ｎ ＨＣｌ：ジオキサン（１：１）、５０℃である。
具体的には、３（４２４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液（−４５℃）に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．１ｍｌ、５．２５ｍｍｏｌ）の２．５Ｍヘキサン溶液を滴下した。１０分後、無水ＤＭＦ（０．５０５ｍｌ、６．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温に温めた。２時間後、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）を添加することにより反応をクエンチし、水（５ｍｌ）で希釈して固体を溶解させた。層を分離して、水層をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。得られた発泡体をシリカゲル上に加圧送液すると（３％〜６％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、０．５％ＮＨ４ＯＨ添加）、ヘミアセタール５（２２０ｍｇ、収率４７％）が白色発泡体として生じた。
５（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０℃）に、ピリジン（１２０μｌ、１．４８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物を順に添加した。反応液を室温に１０分間温めた後、５５℃に１６時間加熱した。終了時に、反応液を真空下で濃縮し、次にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（６０％〜９０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製すると、ヘテロ二環式（heterobicycle）ビスケタール（６０ｍｇ、収率４７％）が白色発泡体として生じた。これを最後に標準酸性条件を用いて脱保護し、実施例３の化合物を白色結晶性固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）。
５．４． （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの代替合成
表題の化合物を、下記スキーム４に示す、本明細書中で一般的方法Ｂと称される手法によっても調製した：
Figure 2012500795
ここで、ａはＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（１．０当量）、室温、次にＨＣｌ水溶液である）。
具体的には、ニトリル７（６００ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液（室温）に、２５％（ｗ／ｖ）ＭｅＯＮａ（０．８３ｍｌ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、フルクトサミンアセテート（１．５３ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を激しく攪拌しながら５時間室温に維持した。次に、別の２５％（ｗ／ｖ）ＭｅＯＮａ（０．６６ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）をこの濃厚スラリーに添加した。１６時間後、反応液を濾過し、ケーキを冷ＭｅＯＨで洗浄した。ケーキを次に１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）で処理し、濾過した。この水溶液を真空下で一定重量に濃縮すると、表題の化合物（１．３０ｇ、収率６６％）が白色粉末として生じた。
５．５． （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
Figure 2012500795
表題の化合物を、２−メチルチアゾール−４−カルボニトリル（１．０２３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、メタノール中ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％、１．０７ｍｌ、４．９５ｍｍｏｌ）、メタノール（８．２５ｍｌ）、及び化合物８（２．００ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を用いて一般的方法Ｂにより調製した。２．５日後、さらなるメタノール中ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％、０．８９１ｍｌ、４．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、形成された固体を濾過により回収し、冷メタノールで洗浄して、表題の化合物（１．７０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ２．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６７〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７７〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）。
５．６．（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール塩酸塩の合成
Figure 2012500795
表題の化合物を、以下の変更を加えた一般的方法Ｂにより調製した：１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（２．１０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍｌ）中に溶解し、メタノール中ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％、１．４８ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間攪拌し、８を添加して、反応液を１８時間攪拌した。得られた固体を濾過により単離し、メタノールで洗浄し、真空で乾燥させて白色固体（３．２０ｇ、９．２８ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。この固体をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に懸濁し、氷浴中で冷却し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、７．５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、懸濁液を４時間攪拌した。固体を濾過により単離し、ＴＨＦで洗浄し、真空で乾燥させて表題の化合物（３．５０ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色（shite）固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ２．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６７〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７７〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）。
５．７． （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（１Ｈ、１’Ｈ−２，２’−ビイミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
Figure 2012500795
表題の化合物を、以下の変更を加えた一般的方法Ｂにより調製した。１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル（０．３９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（４．８ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５ｗｔ％、０．５４ｇ、０．５７ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間攪拌し、１０ｍｌのＭｅＯＨ中の化合物８（０．９６４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、アセトン（１５ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して乾燥させ、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製して、表題の化合物（０．０１４１ｇ、０．０５５４ｍｍｏｌ）を灰白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ１４Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ３．５６〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）。
５．８． （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（５−メトキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
Figure 2012500795
ＨＣｌの１Ｍ溶液（１０ｍｌ）を、イミダゾール５（スキーム３、５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液（室温）に添加した。反応液を５０℃に８時間加熱し、室温に冷却し、濃縮して乾燥させると、表題の化合物（４３０ｍｇ、収率１００％）が１：１のジアステレオマー混合物の淡黄色粉末として生じた。ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ７．０６（ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）及び５．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ，３Ｈ）、２．９８〜２．８０（ｍ，２Ｈ）。
５．９． （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
Figure 2012500795
表題の化合物を、１−（５−（（４Ｓ、４’Ｒ、５Ｒ）−２，２，２’、２’−テトラメチル−４、４’−ビ（１，３−ジオキソラン）−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン（化合物９）から以下のように調製した。９（９７５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を、ヘキサメチルジシラザンカリウム（０．５Ｍトルエン（１５．７２ｍｌ）溶液、７．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液（−１０℃）にゆっくりと添加した。反応液を１０分間−１０℃に維持し、その後酢酸エチル（１．５５ｍｌ、１５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温に１時間温めた後、３０ｍｌのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加することによりクエンチした。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を水（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた黄褐色の物質を、さらに精製することなく使用した。
粗物質をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）で酸性化した。次に、攪拌した室温の溶液を過剰ヒドラジン一水和物（２００μｌ）で処理した。終了時に、１Ｎ ＮａＯＨで反応液をｐＨ＝７に調整した後、約１０ｍｌの容量に濃縮した。ＤＣＭ（３０ｍｌ）を添加して、この水溶液から沈殿した固体を溶解させ、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物（crude）をシリカ上に加圧送液すると（５％〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ溶離液）、保護ピラゾール（２０４ｍｇ、収率１９％）が透明発泡体として生じた。
１Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍｌ）を、保護ヘテロビサイクル（heterobicycle）（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）溶液（室温）に添加し、反応液を５０℃に加熱した。１．５時間後、反応液を室温に冷却し、次に濃縮して乾燥させた。発泡体を２ｍｌのＭｅＯＨ中に再溶解した後、３ｍｌのＥｔ２Ｏでトリチュレートし、０℃に冷却し、その後液体をデカントした。固体をＥｔ２Ｏ（２×２ｍｌ）で洗浄した後、高真空下で乾燥させると、表題の化合物（１３０ｍｇ、収率７０％）が白色粉末として生じた。ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４〜３．５４（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ １４２．８、１３９．１、１３６．３、１３４．１、１１６．０、１０４．０、７２．６、７０．６、６４．４、６２．７、９．６。
５．１０． マウスにおけるリンパ球に対する効果の測定
経口胃管栄養法によって又は飲用水で、化合物を投与した。経口投薬実験では、化合物を、１０ｍｇ／ｍｌでビヒクル（例えば、水）中で結晶から再懸濁させた。マウス（１２９／Ｂ６系統のＦ１ハイブリッド）に、単一の１００ｍｇ／ｋｇ用量の化合物（化合物に毎に１００ｍｐｋ遊離塩基と等価である）又はビヒクルのみの対照を経口胃管投与し、ケージに戻した。投薬１８時間後にイソフルラン（isofluorane）を用いてマウスを麻酔し、以下に記載する分析のために組織を採取した。飲用水の検討では、化合物を、１０ｇ／Ｌグルコースを含有する酸性水（ｐＨ＝２．８)に５０ｍｇ／Ｌで溶解した。マウスを７２時間、化合物を含有する水（又は対照としてのグルコース溶液）に自由にアクセス可能にした。７２時間の最後に、分析のために組織を採取した。
ＣＢＣの測定結果は以下のようにして得た。マウスをイソフルラン（isofluorane）で麻酔し、血液を後眼窩静脈叢からＥＤＴＡ採血管（Ｃａｐｉｊｅｃｔ−ＭＱＫ、Terumo Medical Corp.、メリーランド州エルクトン（Elkton））へ採取した。自動ＣＢＣ分析を、Ｃｅｌｌ−Ｄｙｎ ３５００（Abbott Diagnostics、イリノイ州アボットパーク（Abbott Park））又はＨｅｍａＶｅｔ ８５０（Drew Scientific, Inc.、コネチカット州オックスフォード（Oxford））機器を用いて実施した。
フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）の測定結果は以下のようにして得た。全血２５μｌを低張（hyoptonic）ショックによって溶解し、ＦＡＣＳ洗浄緩衝液（ＦＷＢ：ＰＢＳ／０．１％ ＢＳＡ／０．１％ ＮａＮ３／２ｍＭ ＥＤＴＡ）２ｍｌ中で１回洗浄し、ＦＷＢ ５０μｌ中で希釈した蛍光色素抱合抗体の組合せで、暗所で４℃、３０分間染色した。染色後、細胞をＦＷＢ ２ｍｌで１回洗浄し、取得のためにＦＷＢ ３００μｌ中で再懸濁した。
脾臓及び胸腺の非滅菌摘出に関する標準的手順に従った。組織を７０μｍの細胞濾過器（Ｆａｌｃｏｎ、Becton Dickinson Labware、マサチューセッツ州ベッドフォード（Bedford））に通すことによって臓器を単細胞懸濁液中に分散させた。ＦＡＣＳ分析では、ＲＢＣを低張溶解によって溶解し、洗浄し、１×１０６個の細胞を、抗ＣＤ１６／ＣＤ３２（Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ（商標）、BD-PharMingen、カリフォルニア州サンディエゴ（San Diego））（１／１０ ＦＷＢ希釈液）１０μｌと４℃で１５分間インキュベートした。細胞を、ＦＷＢ ５０μｌ〜１００μｌ中で希釈した蛍光色素抱合抗体（Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ内の細胞に直接加えられる）の組合せで、暗所で４℃、３０分間染色した。染色後、細胞をＦＷＢ １ｍｌで１回洗浄し、取得のためにＦＷＢ ３００μｌ中で再懸濁した。すべての抗体は、特に規定しない限り、BD-PharMingen、カリフォリニア州サンディエゴ（San Diego）から購入した。ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメータ及びＣｅｌｌＱｕｅｓｔ Ｐｒｏソフトウェア（Becton Dickinson Immunocytometry Systems、カリフォルニア州サンノゼ（San Jose））を用いて試料を分析した。
胸腺に使用した抗体混合物は：ＴＣＲｂ ＡＰＣ Ｃｙ７；ＣＤ４ ＡＰＣ；ＣＤ８ ＰｅｒＣＰ；ＣＤ６９ ＦＩＴＣ；及びＣＤ６２Ｌ ＰＥｌであった。脾臓及び血液に使用した抗体混合物は：Ｂ２２０ ＰｅｒＣＰ；ＴＣＲｂ ＡＰＣ；ＣＤ４ ＡＰＣ Ｃｙ７；ＣＤ８ ＰＥ Ｃｙ７；ＣＤ６９ ＦＩＴＣ；及びＣＤ６２Ｌ ＰＥであった。
５．１１． マウスにおけるＳ１Ｐレベルに対する効果の測定
マウス（１２９／Ｂ６系統のＦ１ハイブリッド）脾臓におけるＳ１Ｐレベルを、Murata, N., et al., Anal. Biochem. 282:115-120（2000）に記載のラジオレセプタ結合アッセイを改作したものを用いて測定した。本方法は、Ｓ１Ｐレセプタのサブタイプの１つである、Ｅｄｇ−１を過剰発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞を利用し、所定の試料における標識Ｓ１Ｐと非標識Ｓ１Ｐとの競合に基づいた。
ＨＥＫ２９３Ｆ細胞をｐＥＦｎｅｏ Ｓ１Ｐレセプタ（Ｅｄｇ−１）発現ベクターでトランスフェクトし、Ｇ４１８耐性細胞クローンを選択した。Ｅｄｇ−１発現ＨＥＫ２９３Ｆ細胞を、加湿空気：ＣＯ２（１９：１）雰囲気中、５％（ｖ／ｖ）ＦＢＳを含有するＤＭＥＭで、１２穴プレート上で培養した。実験２４時間前に、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを含有する新しいＤＭＥＭ（無血清）に培地を変更した。
試験化合物の投与１８時間後、マウスを屠殺し、脾臓を摘出し、凍結した。Ｓ１Ｐは、既知の方法を用いて凍結組織から得た。例えば、Yatomi, Y., et al., FEBS Lett. 404:173-174（1997）を参照されたい。特に、１０個のマウス脾臓を、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ及びRocheの完全プロテアーゼ阻害剤を含有する氷冷５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）１ｍｌ中、氷上、１分間隔で３回ホモジナイズした。結果物を、２５００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離して、細胞片を除去した。次に、上清を７０Ｔｉロータ内で４５０００ｒｐｍ、４℃で１時間超遠心分離して、膜関連タンパク質を落とした。上清を廃棄し、ペレットを、最少用量（約１ｍｌ）の、Rocheの完全プロテアーゼ阻害剤を含んでいる、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ及び３３％グリセロールを含有する氷冷５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中で再懸濁させた。全タンパク質濃度をブラッドフォードアッセイを用いて測定した。
Ｓ１Ｐをクロロホルム／ＫＣｌ／ＮＨ４ＯＨ（ｐＨ約１２）へ抽出し、上部水相を残した（is kept）。次に、クロロホルム／メタノール／ＨＣｌ（ｐＨ＜１）中に抽出し、下部有機相を残し、蒸発させることにより、Ｓ１Ｐを得た。これを、使用するまで冷凍庫で保存した。アッセイ直前、乾燥試料を、超音波処理によって２０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１５ｍＭ ＮａＦ及び０．４％（ｗ／ｖ）ＢＳＡから成る結合（binder）緩衝液に溶解した。
試料のＳ１Ｐ含量を、Ｅｄｇ−１発現細胞上での試料における［３３Ｐ］Ｓ１ＰとＳ１Ｐとの競合的結合に基づくラジオレセプター結合アッセイによって測定した。集密的な１２穴プレート内のＥｄｇ−１発現ＨＥＫ２９３Ｆ細胞を、氷冷結合緩衝液で２回洗浄した後、１ｎＭ ［３３Ｐ］Ｓ１Ｐ（１ウェル当たり約１８，００ｄｐｍ）を含有する同一の結合緩衝液を用いて、標品のＳ１Ｐ又は試験試料の用量を増加させながら（最終容量０．４ｍｌ）インキュベートした。プレートを３０分間氷上に置き、細胞を同一の氷冷結合緩衝液で２回洗浄して、非結合リガンドを除去した。０．１％ ＳＤＳ、０．４％ ＮａＯＨ及び２％ Ｎａ２ＣＯ３から構成される溶液を用いて細胞を可溶化し、放射活性を液体シンチレーションカウンタによって計測した。アッセイウェル中のＳ１Ｐ含量を、標準置換曲線からの外挿によって推定した。標準曲線から得られる値をＳ１Ｐ抽出の回収効率及び希釈因子に乗算することによって、初期試験試料（複数可）中のＳ１Ｐ含量を算出した。
上記で引用したすべての参考文献（例えば、特許及び特許出願）は、その全体が参照により本明細書中に援用される。

Claims (20)

  1. 免疫抑制物質及び式：
    Figure 2012500795
     （式中、
    Ａは必要に応じて置換された複素環であり、
    Ｒ１はＯＲ１Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
    Ｒ５はＯＲ５Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｎ（Ｒ５Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、水素、又はハロゲンであり、
    Ｒ６はＯＲ６Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、水素、又はハロゲンであり、
    Ｒ７はＯＲ７Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、Ｎ（Ｒ７Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ｂ、水素、又はハロゲンであり、
    Ｒ８はＣＨ２ＯＲ８Ａ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、Ｎ（Ｒ８Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８Ｂ、水素、又はハロゲンであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ及びＲ８Ａは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキルである）のＳ１Ｐリアーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  2. 抗炎症薬及び式：
    Figure 2012500795
     （式中、
    Ａは必要に応じて置換された複素環であり、
    Ｒ１はＯＲ１Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
    Ｒ５はＯＲ５Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｎ（Ｒ５Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、水素、又はハロゲンであり、
    Ｒ６はＯＲ６Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、水素、又はハロゲンであり、
    Ｒ７はＯＲ７Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、Ｎ（Ｒ７Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ｂ、水素、又はハロゲンであり、
    Ｒ８はＣＨ２ＯＲ８Ａ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、Ｎ（Ｒ８Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８Ｂ、水素、又はハロゲンであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ及びＲ８Ａは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキルである）のＳ１Ｐリアーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  3. 前記Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤が式：
    Figure 2012500795
     （式中、
    ＸはＮ又はＮＲ９であり、
    ＹはＣＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ又はＳであり、
    ＺはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ又はＳであり、
    Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換された低級アルキルであり、
    Ｒ４は各々独立してＯＲ４Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、
    Ｒ９は各々独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、
    Ｒ４Ａは各々独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキルである）を有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. ＸがＮである、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. ＹがＮＲ４である、請求項３に記載の医薬組成物。
  6. Ｒ４が水素である、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. Ｒ４が、必要に応じて置換されたアルキル又はアルキルアリールである、請求項５に記載の医薬組成物。
  8. ＹがＯである、請求項３に記載の医薬組成物。
  9. ＺがＣＨＲ４である、請求項３に記載の医薬組成物。
  10. Ｒ４が水素である、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. Ｒ４がＯＲ４Ａである、請求項９に記載の医薬組成物。
  12. Ｒ４Ａが低級アルキルである、請求項９に記載の医薬組成物。
  13. Ｒ５、Ｒ６、Ｒ7、及びＲ８の１つ又は複数がヒドロキシル又はアセテートである、請求項３に記載の医薬組成物。
  14. Ｒ５、Ｒ６、Ｒ7、及びＲ８の全てがヒドロキシルである、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. Ｒ５、Ｒ６、Ｒ7、及びＲ８の全てがアセテートである、請求項１３に記載の医薬組成物。
  16. 前記Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤が、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（５−メトキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール、又は
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  17. 前記免疫抑制物質がアミノプテリン、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、金、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、スルファサラジン又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  18. 前記免疫抑制物質がメトトレキサートである、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 前記免疫抑制物質がシクロスポリンＡである、請求項１７に記載の医薬組成物。
  20. 前記抗炎症薬がグルココルチコイド又はＮＳＡＩＤである、請求項２に記載の医薬組成物。
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