JP2010538088A - 免疫性及び炎症性の疾患及び障害を治療する組成物及び方法 - Google Patents

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Abstract

免疫性及び炎症性の疾患及び障害を治療する方法及び組成物を開示する。特定の方法及び組成物は、Ｓ１Ｐリアーゼ活性を阻害する薬剤並びに少なくとも１つのさらなる免疫抑制剤及び／又は抗炎症剤の投与を含む。
【選択図】図１

Description

１． 発明の分野
免疫性及び炎症性の疾患及び障害を治療する方法及び組成物を開示する。特定の方法及び組成物は、Ｓ１Ｐリアーゼ活性を阻害する薬剤並びに少なくとも１つのさらなる免疫抑制剤及び／又は抗炎症剤の投与を含む。
本願は、２００７年９月６日付で出願された米国仮特許出願第６０／９７０，４１６号明細書（その全体が参照により本明細書中に援用される）の優先権を主張するものである。
２． 背景
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、複数の臓器系に対して強力な効果を有する生物活性分子である（非特許文献１）。本化合物が細胞内二次伝達物質であると考えている者もいるが、その作用様式は未だに議論の主題である（同上）。実際のところ、その代謝さえ十分に理解されていない（非特許文献２）。研究者らは現在、Ｓ１Ｐがスフィンゴシンのリン酸化によって形成され、脱リン酸化又は開裂によって分解すると考えている。報告によれば、そのエタノールアミンリン酸及び長鎖アルデヒドへの開裂は、Ｓ１Ｐリアーゼによって触媒される（同上；非特許文献３）。
スフィンゴシン−１−リン酸リアーゼは、小胞体膜に局在するビタミンＢ６依存性酵素である（非特許文献４；非特許文献５）。特許文献１には、ヒトＳ１Ｐリアーゼ及びその遺伝子産物のポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列が記載されている。
近頃、Schwab及び共同研究者らは、カラメル色素ＩＩＩの構成成分、２−アセチル−４−テトラヒドロキシブチルイミダゾール（ＴＨＩ）が、マウスへの投与の際、Ｓ１Ｐリアーゼ活性を阻害すると結論付けた（非特許文献６）。ＴＨＩが異なる機構によってその効果を発揮すると推論している者もいる（例えば、非特許文献７参照）が、本化合物のラット及びマウスへの投与がリンパ球減少症を誘発し、胸腺において成熟Ｔ細胞の蓄積を引き起こすことは明らかである。例えば、上記非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；Kroeplien and Rosdorferに対する特許文献２を参照されたい。依然として、ＴＨＩがマウス及びラット以外の動物において免疫学的効果を有するという報告は知られていない。特許文献２では、ＴＨＩ及び幾つかの関連化合物が免疫抑制薬剤として有用であり得ると主張されているが、本化合物のヒトにおける研究では、免疫学的効果が全く見出されなかった。非特許文献１０；非特許文献１１を参照されたい。
ＰＣＴ特許出願国際公開第９９／１６８８８号パンフレット 米国特許出願第４，５６７，１９４号明細書
Saba, J.D. and Hla, T. Circ. Res. 94:724-734 (2004) Hla, T., Science 309:1682-3 (2005) Pyne & Pyne, Biochem J. 349:385-402 (2000) Van Veldhoven and Mannaerts, J. Biol. Chem. 266:12502-12507 (1991) Van Veldhoven and Mannaerts, Adv. Lipid. Res. 26:69 (1993) Schwab, S. et al., Science 309:1735-1739 (2005) Pyne, S.G., ACGC Chem. Res. Comm. 11:108-112 (2000) Gugsyan, R., et al., Immunology 93(3):398-404 (1998) Halweg, K.M. and Buechi, G., J.Org.Chem. 50:1134-1136 (1985) Thuvander, A. and Oskarsson, A., Fd. Chem. Toxic. 32(1):7-13 (1994) Houben, G.F., et al., Fd. Chem. Toxic. 30(9):749-757 (1992)
３． 発明の概要
本発明は、一つには、免疫性又は炎症性の疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法であって、それを必要とする患者においてＳ１Ｐリアーゼ活性を阻害することと、患者に対し、免疫抑制物質及び／又は抗炎症剤を投与することとを含む、方法に関する。
Ｓ１Ｐリアーゼ活性の阻害は、患者に対し、式Ｉ：
Figure 2010538088
の化合物又はその薬学的に許容される塩（その置換基は本明細書中で定義する）を投与することによって達成することができる。
本発明は、式Ｉの化合物及び１つ又は複数のさらなる活性剤を含む、医薬組成物も包含する。
４． 図面の簡単な説明
本発明の或る特定の態様は、添付の図面を参照して理解することができる。
マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎に対する、メトトレキサート（「ＭＴＸ」）、Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤（「化合物」）及びこれら２つの組合せの効果を示す図である。これらの効果は、未処置マウス及びビヒクル対照（「ＶＣ」）投与マウスと比較する。 移植モデルにおける、単独及びシクロスポリンＡ（「ＣｓＡ」）との組合せで投与した化合物の効果を示す図である。図２Ａは、移植片が拒絶された日に対する、ビヒクル、ＣｓＡ単独、化合物単独及びこれら２つの組合せの効果を示す。図２Ｂは、１０日よりも長く移植片が生着したマウスの数に対する、ビヒクル、ＣｓＡ単独、化合物単独及びこれら２つの組合せの効果を示す。
５． 詳細な説明
本発明は、一つには、ｉｎ ｖｉｖｏでＳ１Ｐリアーゼを阻害すると考えられる化合物に関する発見に由来するものである。
５．１． 定義
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、炭素数が２〜２０（例えば、２〜１０又は２〜６）であり、且つ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖、分岐鎖及び／又は環状の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル及び３−デセニルが挙げられる。
特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、炭素数が１〜２０（例えば、１〜１０又は１〜４）である、直鎖、分岐鎖及び／又は環状（「シクロアルキル」）の炭化水素を意味する。炭素数１〜４のアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分は、単環又は多環である可能性があり、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分のさらなる例は、直鎖、分岐鎖及び／又は環状の部分を有する（例えば、１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）。「アルキル」という用語は、飽和炭化水素並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を含む。
特に明示のない限り、「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」という用語は、アリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
特に明示のない限り、「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
特に明示のない限り、「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」という用語は、複素環部分と結合したアルキル部分を意味する。
特に明示のない限り、「アルキニル」という用語は、炭素数が２〜２０（例えば、２〜２０又は２〜６）であり、且つ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル及び９−デシニルが挙げられる。
特に明示のない限り、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
特に明示のない限り、「アリール」という用語は、芳香環又は炭素原子及び水素原子から構成される芳香族若しくは部分芳香族の環系を意味する。アリール部分は、相互に結合又は縮合した複数の環を含んでもよい。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン及びトリルが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明示のない限り、「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したアリール部分を意味する。
特に明示のない限り、「循環リンパ球低減剤」という用語は、ＣＬＲＦが約２０パーセントを超える化合物を意味する。
特に明示のない限り、「循環リンパ球低減因子」又は「ＣＬＲＦ」という用語は、下記実施例に記載の方法によって求められるような、１００ｍｇ／ｋｇで化合物の単一用量を経口投与することによって引き起こされる、マウスにおける循環リンパ球数の減少を意味する。
特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、その炭素原子のうち少なくとも１つがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）で置換されているアルキル部分（例えば、直鎖、分岐鎖又は環状）を指す。
特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、その炭素原子のうち少なくとも１つがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）で置換されているアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明示のない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロアリール部分を意味する。
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）から構成される、芳香族、部分芳香族又は非芳香族の単環状又は多環状の環又は環系を指す。複素環は、相互に縮合又は結合した複数（すなわち、２つ以上）の環を含んでもよい。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタミルが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明示のない限り、「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合した複素環部分を指す。
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の複素環を指す。
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロシクロアルキル部分を指す。
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、既に疾患又は障害を罹患している患者において、特定の疾患若しくは障害の再発を予防すること及び／又は疾患若しくは障害を罹患している患者が寛解を保つ時間を長期化することを包含する。これらの用語は、疾患又は障害の閾値、発症及び／又は継続期間を調節すること、或いは患者の疾患又は障害に対する応答の仕方を変化させることを包含する。
特に明示のない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基（無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む）から調製される塩を指す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成される金属塩又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから生成される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な非毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の非毒性酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものも当該技術分野において既知である。例えば、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」（第１８版、Mack Publishing, Easton PA: 1990）及び「レミントン：製薬の科学と実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」（第１９版、Mack Publishing, Easton PA: 1995）を参照されたい。
特に明示のない限り、「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」及び「予防（prevention）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に起こる行為を意図するものであり、疾患又は障害の重症度を抑制又は軽減させる。すなわち、これらの用語は予防法を包含する。
特に明示のない限り、化合物の「予防的有効量」は、疾患若しくは病態又は疾患若しくは病態に関連する１つ若しくは複数の症状を予防する、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、単独又は他の薬物との組合せで、疾患の予防において予防的利点を提供する治療剤の量を意味する。「予防的有効量」という用語は、予防法全体を改善する又は別の予防剤の予防効率を高める量を包含し得る。
特に明示のない限り、「Ｓ１Ｐレベル亢進剤」という用語は、ＳＬＥＦが少なくとも約１０倍である化合物を意味する。
特に明示のない限り、「Ｓ１Ｐレベル亢進因子」又は「ＳＬＥＦ」という用語は、下記実施例に記載の方法によって求められるような、１００ｍｇ／ｋｇで化合物の単一用量を経口投与することによって引き起こされる、マウス脾臓におけるＳ１Ｐの増加を意味する。
特に明示のない限り、「立体異性体混合物」という用語は、ラセミ混合物及び立体異性体的に豊富な混合物を包含する（例えば、Ｒ／Ｓ＝３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５及び７０／３０）。
特に明示のない限り、「立体異性体的に純粋である」という用語は、化合物の１つの立体異性体を含み、且つその化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、その化合物の反対の立体異性体を実質的に含まない。２つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋である化合物は、約８０重量％を越える化合物の１つの立体異性体と、約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約９０重量％を越える化合物の１つの立体異性体と、約１０重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約９５重量％を越える化合物の１つの立体異性体と、約５重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約９７重量％を越える化合物の１つの立体異性体と、約３重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、又は約９９重量％を越える化合物の１つの立体異性体と、約１重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含む。
特に明示のない限り、「置換された」という用語は、化学的な構造又は部分を記載するために使用する場合は、その構造又は部分の誘導体を指し、ここで、その水素原子の１つ又は複数は、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２及びＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えば、メトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、オキソ、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えば、ＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、スルホニル（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）、スルホキシド、チオール（例えば、スルフヒドリル、チオエーテル）並びに尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等（これらに限定されない）の化学的部分又は官能基で置換される。
特に明示のない限り、化合物の「治療的有効量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点を提供するか、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延若しくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療的有効量は、単独又は他の治療法との組合せで、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利点を提供する、治療剤の量を意味する。「治療的有効量」という用語は、治療法全体を改善する、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を軽減若しくは回避する、又は別の治療剤の治療効率を高める量を包含し得る。
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害を患っている間に起こる行為を意図するものであり、疾患若しくは障害の重症度を軽減させるか又は疾患若しくは障害の進行を遅延若しくは減速させる。
特に明示のない限り、「挙げられる（include）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同一の意味を有し、「挙げられる（includes）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同一の意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等（これらに限定されない）」と同一の意味を有する。
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、名詞のそれぞれを修飾するものと解釈される。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同一の意味を有する。
特に明示のない限り、化合物又は化合物属の構造又は名称は、その化合物又は化合物属のすべての形態、及びその化合物又は化合物属を含むすべての組成物を包含する。
より大きな化合物の一部を形成する化学的部分は、単一分子として存在する場合に一般的に与えられる名称又はその基に一般的に与えられる名称を用いて本明細書中に記載され得ることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語には、他の化学的部分と結合した部分を記載するのに使用する場合に、同一の意味が与えられる。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句には同一の意味が与えられ、化合物である、ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール及びピリジン−４−オールを包含する。
なお、構造の立体化学又は構造の一部分が、例えば、太線又は破線で示されない場合、構造又は構造の一部分は、そのすべての立体異性体を包含すると解釈されるものとする。さらに、図に示した原子価が満たされていない任意の原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子と結合すると推測される。また、一本の破線と平行な一本の実線で描かれた化学結合は、原子価が許容される場合、単結合及び二重結合（例えば、芳香族）の両方を包含する。
５．２． 化合物
本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏでＳ１Ｐリアーゼ活性を減少させる化合物、及び免疫応答又は炎症性応答に影響を及ぼす少なくとも１つのさらなる薬剤を使用する方法及びこれらを含む組成物に関する。
５．２．１． Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤
本発明は、２００７年１月２５日付で出願された米国特許出願第１１／６９８，２５３号明細書に開示されている、Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤の使用を意図する。特定の化合物は、式Ｉ：
Figure 2010538088
（式中、ＸはＯ又はＮＲ３であり、Ｒ１はＯＲ１Ａ、ＮＨＯＨ、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、Ｒ２はＯＲ２Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、Ｒ３はＯＲ３Ａ、Ｎ（Ｒ３Ａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ３Ａ又は水素であり、Ｒ４はＯＲ４Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ａ、水素、ハロゲン又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、Ｒ５はＮ（Ｒ５Ａ）２、水素、ヒドロキシ又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、且つＲ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ及びＲ５Ａはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルである）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
式Ｉの特定の化合物は、ＸがＯであり、Ｒ１が炭素数１〜４のアルキル、フェニル、ベンジル又はフェニルエチルであり、Ｒ２が水素であり、且つＲ４及びＲ５の一方がヒドロキシルである場合に、Ｒ４及びＲ５の他方が炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、１つの炭素につき最大１つのヒドロキシルを有する炭素数１〜６のポリヒドロキシアルキル、１つの炭素につき最大１つのアセチルを有する炭素数１〜６のポリアセチルアルキル、フェニル、ベンジル又はフェニルエチルではない。
特定の実施形態では、化合物は、２−アセチル−４−テトラヒドロキシブチルイミダゾール、１−（４−（１，１，２，２，４−ペンタヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン、１−（２−アセチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，１，２，２−テトライルテトラアセテート又は１−（２−アセチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，１，２，２，４−ペンタイルペンタアセテートではない。
特定の実施形態は、式ＩＩ：
Figure 2010538088
（式中、ＸはＯ又はＮＲ３であり、Ｒ１はＯＲ１Ａ、ＮＨＯＨ、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、Ｒ２はＯＲ２Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、Ｒ３はＯＲ３Ａ、Ｎ（Ｒ３Ａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ３Ａ又は水素であり、Ｒ６はＯＲ６Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、水素又はハロゲンであり、Ｒ７はＯＲ７Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、Ｎ（Ｒ７Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ｂ、水素又はハロゲンであり、Ｒ８はＯＲ８Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、Ｎ（Ｒ８Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８Ｂ、水素又はハロゲンであり、Ｒ９はＣＨ２ＯＲ９Ａ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ９Ａ、Ｎ（Ｒ９Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９Ｂ、水素又はハロゲンであり、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ及びＲ９Ａはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、且つＲ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ及びＲ９Ｂはそれぞれ独立して、水素又は１つ若しくは複数のヒドロキシ基若しくはハロゲン基で必要に応じて置換されたアルキルである）の化合物並びにその薬学的に許容される塩を包含する。
式ＩＩの特定の化合物は、１）ＸがＯであり、Ｒ１が炭素数１〜４のアルキル、フェニル、ベンジル又はフェニルエチルであり、且つＲ２が水素である場合に、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうち少なくとも２つがヒドロキシル又はアセテートではなく、２）ＸがＯであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ６及びＲ７の両方がヒドロキシルであり、且つＲ８及びＲ９の一方が水素である場合に、他方がＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９Ｂではなく、３）ＸがＯであり、Ｒ１がＯＲ１Ａであり、Ｒ１Ａが水素又は低級アルキルであり、且つＲ２が水素である場合に、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうち少なくとも１つ（すべてではない）がヒドロキシル又はアセテートである。
本発明の特定の化合物は、式ＩＩ（ａ）：
Figure 2010538088
のものである。
他は、式ＩＩＩ：
Figure 2010538088
（式中、Ｚは必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ１はＯＲ１Ａ、ＮＨＯＨ、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、Ｒ２はＯＲ２Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、Ｒ３はＯＲ３Ａ、Ｎ（Ｒ３Ａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ３Ａ又は水素であり、且つＲ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルである）のものである。特定の化合物は、式：
Figure 2010538088
のものである。
本発明の別の実施形態は、式ＩＶ：
Figure 2010538088
（式中、Ｒ１はＯＲ１Ａ、ＮＨＯＨ、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、Ｒ３はＯＲ３Ａ、Ｎ（Ｒ３Ａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ３Ａ又は水素であり、Ｒ６はＯＲ６Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、水素又はハロゲンであり、Ｒ７はＯＲ７Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、Ｎ（Ｒ７Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ｂ、水素又はハロゲンであり、Ｒ８はＯＲ８Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、Ｎ（Ｒ８Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８Ｂ、水素又はハロゲンであり、Ｒ９はＣＨ２ＯＲ９Ａ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ９Ａ、Ｎ（Ｒ９Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９Ｂ、水素又はハロゲンであり、且つＲ１Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ及びＲ９Ａはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルである）の化合物及びその薬学的に許容される塩を包含する。
特定の化合物は、式ＩＶ（ａ）：
Figure 2010538088
のものである。
他は、式：
Figure 2010538088
のものである。
以下に記載される部分を含有する、上述したそれぞれの式に関して、本発明の或る特定の実施形態では、
幾つかでは、ＸはＯである。他では、ＸはＮＲ３である。
幾つかでは、Ｒ１は水素である。他では、Ｒ１は必要に応じて置換された低級アルキルである。他では、Ｒ１はＮＨＯＨである。他では、Ｒ１はＯＲ１Ａであり、且つＲ１Ａは例えば、水素又は必要に応じて置換された低級アルキルである。
幾つかでは、Ｒ２は水素である。他では、Ｒ２は水素ではない。他では、Ｒ２はニトリルである。他では、Ｒ２は必要に応じて置換された低級アルキルである。他では、Ｒ２はＯＲ２Ａである。他では、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＲ２Ａである。幾つかでは、Ｒ２Ａは水素又は必要に応じて置換された低級アルキルである。
幾つかでは、Ｒ３はＯＲ３Ａである。他では、Ｒ３はＮ（Ｒ３Ａ）２又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａである。他では、Ｒ３はＮＨＳＯ２Ｒ３Ａである。幾つかでは、Ｒ３Ａは水素又は必要に応じて置換された低級アルキルである。他では、Ｒ３Ａは必要に応じて置換されたアリール又は複素環である。
幾つかでは、Ｒ４はＯＲ４Ａである。他では、Ｒ４はハロゲンである。
幾つかでは、Ｒ５はＮ（Ｒ５Ａ）２である。他では、Ｒ５は水素である。他では、Ｒ５はヒドロキシルである。他では、Ｒ５はヘテロアルキル（例えば、アルコキシ）である。他では、Ｒ５は必要に応じて置換されたアルキルである。他では、Ｒ５は必要に応じて置換されたアリールである。
幾つかでは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の１つ又は複数はヒドロキシ又はハロゲンである。幾つかでは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のすべてはヒドロキシル又はアセテートである。
幾つかでは、Ｚは１つ又は複数のヒドロキシル部分、アセテート部分又はハロゲン部分で必要に応じて置換されたアルキルである。
本発明の化合物（すなわち、本明細書中で開示される化合物）は、１つ又は複数の立体中心を含有してもよく、エナンチオマーのラセミ混合物又はジアステレオマーの混合物として存在してもよい。本発明は、かかる化合物の立体異性体的に純粋な形態及びそれらの形態の混合物を包含する。立体異性体は、不斉合成又はキラルカラム若しくはキラル分割剤等の標準的な技法を用いて不斉分割され得る。例えば、Jacques, J., et al.著「エナンチオマー、ラセミ化合物及び分割（Enantiomers, Racemates and Resolutions）」（Wiley Interscience, New York, 1981）；Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725（1977）；Eliel, E. L.著「炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）」（McGraw Hill, NY, 1962）；及びWilen, S. H.著「分割剤及び光学分割に関する表（Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions）」、２６８頁（E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972）を参照されたい。
本発明はさらに、本明細書中で開示される化合物の立体異性体混合物を包含する。また、混合物又は純粋若しくは実質的に純粋な形態のいずれかで、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）アルケン異性体並びにシン及びアンチオキシム異性体等、本明細書中で開示される化合物の立体配置異性体を包含する。
或る特定の化合物は循環リンパ球低減剤である。特定の化合物は、実施例に記載の方法を用いて求められるように、約２０％、５０％、７５％、１００％、１５０％又は２００％を超えて循環リンパ球量を阻害する。
或る特定の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで直接的又は間接的にＳ１Ｐリアーゼを阻害し、Ｓ１Ｐレベル亢進剤である。特定の化合物は、下記実施例に記載の方法を用いて求められるように、約１０倍、１５倍、２０倍、２５倍又は３０倍を超えてＳ１Ｐ量を増加させる。
式Ｉの化合物は、当該技術分野において既知の方法によって（例えば、Pyne, S. G., ACGC Chem. Res. Comm. 11:108-112（2000）；Halweg, K.M. and Buechi, G., J.Org.Chem. 50:1134-1136（1985）に記載の手法を変形すること及び手法に付加することによって）又は本明細書中に記載の手法によって調製され得る。
５．２．２． 免疫抑制剤及び抗炎症剤
本発明の方法及び組成物における使用に好適な免疫抑制物質としては、当該技術分野において既知のものが挙げられる。例としては、アミノプテリン、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、ラパマイシン、スルファサラジン、タクロリムス（ＦＫ５０６）及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。特定の免疫抑制物質はメトトレキサートである。
さらなる例としては、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、エタネルセプト及びインフリキシマブ等の抗ＴＮＦ抗体が挙げられる。他には、アナキンラ等のインターロイキン−１遮断剤が挙げられる。他には、リツキシマブ等の抗Ｂ細胞（ＣＤ２０）抗体が挙げられる。他には、アバタセプト等のＴ細胞活性化遮断剤が挙げられる。
さらなる例としては、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））及びミコフェノール酸（Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標））等のイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤が挙げられる。
本発明の方法及び組成物における使用に好適な抗炎症薬としては、当該技術分野において既知のものが挙げられる。例としては、グルココルチコイド及びＮＳＡＩＤが挙げられる。
グルココルチコイドの例としては、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
ＮＳＡＩＤの例としては、サリチル酸（アスピリン、アモキシプリン、ベノリラート、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、ファイスラミン、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル及びそれらの薬学的に許容される塩等）、アリールアルカン酸（ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン及びそれらの薬学的に許容される塩等）、アリールプロピオン酸（イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン及びそれらの薬学的に許容される塩等）、アリールアントラニル酸（メクロフェナム酸、メフェナム酸及びそれらの薬学的に許容される塩等）、ピラゾリジン誘導体（アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、スルフィンプラゾン（sulfinprazone）及びそれらの薬学的に許容される塩等）、オキシカム（ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム及びそれらの薬学的に許容される塩等）、ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ及びそれらの薬学的に許容される塩等）並びにスルホンアニリド類（ニメスリド及びその薬学的に許容される塩等）が挙げられる。
５．３． 使用の方法
本発明は、患者（例えば、ヒト）における免疫性又は炎症性の疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法であって、患者においてＳ１Ｐリアーゼ活性を阻害することと、患者に対し、異なるメカニズムによって作用する免疫抑制薬及び／又は抗炎症薬を投与することとを含む、方法を包含する。
本発明は、免疫性又は炎症性の疾患又は障害を治療、管理又は予防するために必要な免疫抑制薬及び／又は抗炎症薬の用量を低減させる方法であって、患者に対し、Ｓ１Ｐリアーゼ活性を阻害する化合物を併用投与することを含む、方法も包含する。この方法により、多くの免疫抑制薬及び抗炎症薬に関連する毒性を、それらの効力を維持しながら低減させることができる。
免疫性及び炎症性の疾患及び障害の例としては、アジソン病、抗リン脂質症候群、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性萎縮性胃炎、無酸症（achlorhydra）を伴う自己免疫疾患、ベーチェット病、セリアック病、慢性特発性蕁麻疹、慢性乳児神経皮膚関節（ＣＩＮＣＡ）症候群（新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）としても知られている）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性副腎萎縮、特発性血小板減少症、ランバート・イートン症候群、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、花粉症、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、レイノー病（Raynauds）、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、鼻炎、シュミット症候群、敗血症、シェーグレン症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺中毒症、移植片拒絶（組織移植、骨髄移植等）、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎及びウェジナー肉芽腫症が挙げられる。
化合物の量、投与経路及び投薬スケジュールは、治療、予防又は管理される特定の適応症、並びに患者の年齢、性別及び病態等の因子によって決まる。かかる因子が果たす役割は当該技術分野において既知であり、日々の実験作業によって適合化され得る。特定の実施形態では、式Ｉの化合物のヒト患者への投与量は約０．５ｍｐｋ、１ｍｐｋ、２．５ｍｐｋ又は５ｍｐｋである。
５．４． 医薬製剤
本発明は、少なくとも２つの薬理学的活性成分を含む医薬組成物を包含する。或る特定の医薬組成物は、患者への経口投与、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、口腔若しくは直腸）投与、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内若しくは動脈内）投与又は経皮投与に好適な単一の単位剤形である。剤形の例としては、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；軟膏；パップ（湿布）；ペースト；粉末；包帯剤；クリーム；硬膏；溶液；パッチ；エアロゾル（例えば、経鼻スプレー又は吸入剤）；ゲル；懸濁液（例えば、水性若しくは非水性の液体懸濁液、水中油型乳濁液又は油中水型乳濁液）、溶液及びエリキシルを含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；並びに患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供するために再構成され得る滅菌固体（例えば、結晶性又は非結晶性の固体）が挙げられるが、これらに限定されない。
本製剤は、投与様式に合わせるべきである。例えば、経口投与には、本発明の化合物を胃腸管内での分解から保護するための腸溶コーティングが必要である。同様に、製剤は、作用部位への活性成分（複数可）の送達を容易にする成分を含有し得る。例えば、化合物は、分解酵素から化合物を保護し、循環系における輸送を容易にし、細胞膜を介した細胞内部位への送達を達成するために、リポソーム製剤で投与され得る。
剤形の組成、形状及び種類は、その用途によって異なる。例えば、疾患の急性期治療で使用される剤形は、それが含む活性成分の１つ又は複数を、同一疾患の慢性期治療で使用される剤形よりも多量に含有し得る。同様に、非経口剤形は、それが含む活性成分の１つ又は複数を、同一疾患を治療するために使用される経口剤形よりも少量で含有し得る。本発明によって包含される特定の剤形が互いに異なる、これらの方法及び他の方法は、当業者にはすぐに分かるものである。例えば、「レミントンの薬学」、第１８版、Mack Publishing、Easton PA（1990）を参照されたい。
５．４．１． 経口剤形
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば、フレーバーシロップ）等（これらに限定されない）の別個の剤形として提供され得る。かかる剤形は、所定量の活性成分を含有し、当業者に既知の製薬法によって調製され得る。例えば、「レミントンの薬学」、第１８版、Mack Publishing、Easton PA（1990）を参照されたい。
典型的な経口剤形は、従来の薬学的配合技法に従い、活性成分（複数可）を少なくとも１つの賦形剤と密に混合して組み合わせることによって調製する。賦形剤は、投与に望ましい製剤の形態に応じて広範な形態をとり得る。
投与しやすさから、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形である。必要に応じて、錠剤は、標準の水性又は非水性の技法によってコーティングされ得る。かかる剤形は従来の製薬法によって調製され得る。概して、医薬組成物及び医薬剤形は、活性成分を液体担体、微粉固体担体又は両方と均一且つ密に混合した後、生成物を必要に応じて所望の形状にすることによって調製される。迅速な溶解を容易にするために崩壊剤を固体剤形に組み込んでもよい。また、剤形（例えば、錠剤）の製造を容易にするために滑沢剤を組み込んでもよい。
５．４．２． 非経口剤形
非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内及び動脈内を含む（これらに限定されない）各種経路によって患者に投与され得る。典型的には異物に対する患者の自然防御を回避して投与されるため、非経口剤形は具体的には滅菌されているか又は患者に投与する前に滅菌可能である。非経口剤形の例としては、すぐに注射できる溶液、注射用の薬学的に許容されるビヒクルにすぐに溶解又は懸濁できる乾燥品、すぐに注射できる懸濁液及び乳濁液が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の非経口剤形を提供するために使用することのできる好適なビヒクルは、当業者に既知である。例としては、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース／塩化ナトリウム注射液及び乳酸加リンゲル注射液等（これらに限定されない）の水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等（これらに限定されない）の水混和性ビヒクル；並びにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル等（これらに限定されない）の非水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されない。
５．４．３． 経皮剤形、局所剤形及び粘膜剤形
経皮剤形、局所剤形及び粘膜剤形としては、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、乳濁液、懸濁液又は当業者に既知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、「レミントンの薬学」、第１８版、（Mack Publishing, Easton PA: 1990）及び「医薬剤形序論（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）」、第４版、（Lea & Febiger, Philadelphia: 1985）を参照されたい。経皮剤形としては、皮膚に貼付し、所定時間装用することにより、所望量の活性成分の透過が可能となり得る、「リザーバ型」パッチ又は「マトリクス型」パッチが挙げられる。
経皮剤形、局所剤形及び粘膜剤形を提供するために使用され得る好適な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）並びに他の材料は、薬学の当業者に既知であり、所定の医薬組成物又は剤形を適用する特定の組織に依存する。
治療する特定組織に応じて、本発明の活性成分による治療前に、治療と同時に又は治療に続いて、さらなる構成成分を用いてもよい。例えば、透過亢進剤を用いて、組織への活性成分の送達を補助してもよい。
また、医薬組成物若しくは医薬剤形のｐＨ又は医薬組成物若しくは医薬剤形が適用される組織のｐＨを調整して、１つ又は複数の活性成分の送達を改善してもよい。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は張性を調整して、送達を改善してもよい。また、送達が改善するように、ステアリン酸塩等の化合物を医薬組成物又は医薬剤形に加え、１つ又は複数の活性成分の親水性又は親油性を有利に変化させてもよい。この点に関して、ステアリン酸塩は、製剤用の脂質ビヒクル、乳化剤又は界面活性剤及び送達亢進剤又は透過亢進剤として作用し得る。活性成分の異なる形態を用いて、得られた組成物の性質をさらに調整してもよい。
６． 実施例
本発明の態様は、以下の実施例から理解することができるが、これらは、本発明の範囲を限定するものではない。
６．１． （Ｅ／Ｚ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムの合成
Figure 2010538088
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（ＴＨＩ、Halweg, K.M. and Buchi, G., J.Org.Chem. 50: 1134-1136（1985）に従い調製）（３５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）に懸濁させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２６．８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．２当量）及び酢酸ナトリウム（２４７．３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、懸濁液を５０℃で撹拌した。およそ４時間後に反応混合物が透明になった。撹拌を５０℃で１６時間継続した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。反応混合物を室温に到達させ、細孔フィルタを通過させた。本溶液をそのまま用いて、生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製した：AtlantisのＨＩＬＩＣシリカカラム３０ｍｍ×１００ｍｍ；アセトニトリル中、２％〜２１％の水（６分間）；４５ｍｌ／分；検出２５４ｎｍ。生成物画分を回収し、アセトニトリルを減圧下で蒸発させた。水溶液を凍結乾燥することにより、生成物を、およそ３：１のアンチ異性体：シン異性体の混合物、白色固体として得た：２８４ｍｇ（７７％）。
ＬＣＭＳ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；水（０．１％ ＴＦＡ）中０％〜１７％ ＭｅＯＨ（０．１％ ＴＦＡ）（５分間）；流量＝３ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：０．５６分（シン異性体、２４６．０（Ｍ＋１））及び０．６９分（アンチ異性体、２４６．０（Ｍ＋１））。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ及びＤＣｌ）δ２．１５及び２．２２（シングレット、３Ｈ）、３．５〜３．７２（ｍ、４Ｈ）、４．７６（ｂｒ、ＯＨプロトン及びＨ２Ｏ）、４．９５及び４．９７（シングレット、１Ｈ）、７．１７及び７．２５（シングレット、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ及びＤＣｌ）δ１０．８０、１６．７６、６３．０６、６４．５９、６４．７５、７０．８６、７２．７５、７２．８５、１１７．２２、１１７．６４、１３５．３２、１３８．３９、１４１．３５、１４４．１２。
６．２． （Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムの合成
Figure 2010538088
まず、ＴＨＩ（２１．２０ｍｍｏｌ、４．８８ｇ）を入れたフラスコに、水（２５ｍｌ）及び１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２１．２ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。すべての固体が溶解した後、トリチルヒドロキシルアミン（２５．４４ｍｍｏｌ、７．００ｇ）のジオキサン（５５ｍｌ）溶液を加え、５０℃で４時間、反応を維持した。終了後、反応を室温に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えて溶液をｐＨ＝７に調整した。次に、中和溶液を濃縮して塑性物質とし、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー［ＤＣＭ中、１０％ ＭｅＯＨ／１％ ＮＨ４ＯＨ（５重量％水溶液）］によって精製することにより、トリチルエーテルを透明な塑性体として得た。ヘキサンで塑性物質を処理し、濃縮することにより、白色の発泡体を得た。これを、真空乾燥して、フレーク状固体とすることができた（１０．００ｇ、収率９７％）。
次に、激しく撹拌した、トリチルオキシムエーテル（４．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の室温ジオキサン（９０ｍｌ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、６０ｍｌ）を加えた。数分後、白色沈殿（precipitant）を観察し、合計３０分間撹拌を継続してから、フリットガラスフィルタで濾過し、ケーキをジオキサン及びエーテルですすいだ。ケーキを水（２００ｍｌ）中に再溶解し、５分間、超音波処理した後、０℃に冷却し、セライト（５ｇ）処理し、フリットガラスフィルタで濾過した。水溶液を濃縮乾固した後、メタノール（３０ｍｌ）／ジエチルエーテル（６０ｍｌ）から単離することにより、Ｅ−オキシムを、分析的に純粋な白色粉末として得た（３．８ｇ、収率８０％）。
６．３． （Ｅ／Ｚ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンＯ−メチルオキシムの合成
Figure 2010538088
上記の通り、実施例６．１において、ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにメトキシルアミン塩酸塩を使用することによって、標題化合物を調製した（収率７４％）。生成物は白色のふわふわした固体であった。
ＬＣＭＳ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；水（０．１％ ＴＦＡ）中、０％〜１７％ ＭｅＯＨ（０．１％ ＴＦＡ）（５分間）；流量＝３ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：１．５９分（シン異性体、２６０．１（Ｍ＋１））及び１．７３分（アンチ異性体、２６０．１（Ｍ＋１））。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．１８及び２．２２（シングレット、３Ｈ）、３．５４〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６６〜３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．９４及び３．９５（シングレット、３Ｈ）、４．７６（ｂｒ、ＯＨプロトン及びＨ２Ｏ）、４．９３及び４．９７（シングレット、１Ｈ）、７．１７及び７．２５（シングレット、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１１．５５、１７．５６、６２．３２、６２．３８、６２．９９、６３．０７、６７．０９、７１．５４、７３．８６、１１９．０９、１３８．６４、１３９．７９、１４２．９５、１４４．９８、１４８．９７。
６．４． １−（５−メチル−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンの合成
Figure 2010538088
４−メチルイミダゾール（３．００ｇ、３６．５４ｍｍｏｌ）の室温トルエン（２００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（５．６ｍｌ、４０．２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルクロライド（３．９ｍｌ、３６．５４ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応容器を５℃の冷蔵庫で４８時間保存した後、固体を反応から濾別し、液体を濃縮することにより、４−メチルイミダゾール−１−ジメチルアミノスルホンアミドの位置異性体の２．５：１混合物を得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（８０％〜１００％酢酸エチル：ヘキサン溶出液）で精製することにより、異性体を、５．５：１混合物で得た（４．３１ｇ、収率６２％）：Ｍ＋１＝１９０．１。
４−メチルイミダゾール−１−ジメチルアミノスルホンアミド（１．９９ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）の−７８℃テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２．５Ｍ、１１．６０ｍｌ）をゆっくりと加えた。４０分後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．３０ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）を冷却溶液に滴下した。反応を室温に加温させ、２時間維持した。終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）を加えて反応をクエンチした後、水（２０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、有機層を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で洗浄した。集めた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィ（６０％〜８０％酢酸エチル：ヘキサン溶出液）によって精製することにより、４−メチル−２−アセチルイミダゾール−１−ジメチルアミノスルホンアミドを油として得た（１．８５ｇ、収率７６％）：Ｍ＋１＝２３２．１。
４−メチル−２−アセチルイミダゾール−１−ジメチルアミノスルホンアミド（１．６５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．００ｍｌ、１４．２８ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホナート（２．１２ｍｌ、７．８６ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応を室温で２０時間維持した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）を加えて反応をクエンチした。混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、集めた有機層をブライン溶液（２０ｍｌ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた油を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（１％〜２％メタノール：ジクロロメタン溶出液）によって精製することにより、４−メチル−２−（１−（トリイソプロピルシリルオキシ）ビニル）−１−ジメチルアミノスルホンアミドを橙色の油として得た（２．２６ｇ、収率８３％）：Ｍ＋１＝３８８．２。
４−メチル−２−（１−（トリイソプロピルシリルオキシ）ビニル）−１−ジメチルアミノスルホンアミド（２．２６ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の−７８℃テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２．５Ｍ、３．２７ｍｌ）をゆっくりと加えた。３０分後、（−）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−エリスロノラクトン（１．６６ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃溶液にゆっくりと加えた。反応を−７８℃で２時間維持した後、０℃に加温させてから飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）を加えて反応をクエンチした。混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、層を分離した。有機層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で洗浄し、集めた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（３０％〜５０％酢酸エチル：ヘキサン溶出液）で精製することにより、５−（（３ａＲ，６ａＲ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ[３，４−ｄ][１，３]ジオキソール−４−イル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−（１−トリイソプロピルシリルオキシ）ビニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（２．６９ｇ、収率８５％）を白色の発泡体として得た：Ｍ＋１＝５４６．４。
５−（（３ａＲ，６ａＲ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ[３，４−ｄ][１，３]ジオキソール−４−イル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−（１−（トリイソプロピルシリルオキシ）ビニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（２．０９ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の０℃エタノール（７０ｍｌ）溶液に、顆粒状ＮａＢＨ４（１．４ｇ、３８．３２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。２時間後、反応を室温に３０分間加温した後、濃縮した。残渣を水（４０ｍｌ）及び酢酸エチル（４０ｍｌ）中に再溶解した。二相混合物を１０分間激しく撹拌した後、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で洗浄し、集めた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗発泡体をシリカでのフラッシュクロマトグラフィ（５％メタノール：ジクロロメタン溶出液）によって精製することにより、５−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−（１−（トリイソプロピルシリルオキシ）ビニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１．８８ｇ、収率９０％）を、分離不可能なベンジル位のジアステレオマーの３：１混合物として得た：Ｍ＋１＝５４７．４。
フッ化セシウム（３１５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、５−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−（１−トリイソプロピルシリルオキシ）ビニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（５６７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に加え、６５℃に加温した。１時間後、反応を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍｌ）で処理した後、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（５％メタノール：ジクロロメタン溶出液）によって精製することにより、２−アセチル−５−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（３８０ｍｇ、収率９４％）を白色の発泡体として得た：Ｍ＋１＝３９２．１。
２−アセチル−５−（（Ｒ）−ヒドロキシ（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（３８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をアセトン（６ｍｌ）に溶解し、水（６ｍｌ）及び濃ＨＣｌ水溶液（３ｍｌ）で連続的に処理した。反応容器を４０℃に４５分間加温した後、室温に冷却し、濃縮した。粗物質を、以下の方法によって、非緩衝溶媒を使用する１５０ｍｍ×３０ｍｍのＺｏｒｂａｘ Ｃ−６カラムを使用する逆相分取クロマトグラフィによって精製した：１％アセトニトリル：水を定組成で５分間流した（ＴＲ＝１．５２分）。凍結乾燥後、標題生成物を、ジメチルアミノスルファミン酸塩、無定形固体として得た：Ｍ＋１＝２４５．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）主ピークδ５．０４（ｄ、１Ｈ）、３．６２（ｃｏｍｐ．ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｃｏｍｐ．ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、６Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）；副ピークδ５．０１（ｄ、１Ｈ）、３．７９（ｃｏｍｐ．ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｃｏｍｐ．ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、６Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。
６．５． （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（１−ヒドラゾノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
Figure 2010538088
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（ＴＨＩ、Halweg, K.M. and Buchi, G., J. Org. Chem. 50:1134-1136（1985）に従い調製）（１４８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に懸濁させた。ヒドラジン水和物（３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）及び酢酸（１滴）を加え、懸濁液を５０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロフランで希釈した。得られた白色沈殿を回収し、テトラヒドロフランで洗浄することにより、生成物を、およそ３：１のＥ：Ｚ異性体の混合物、白色固体として得た：９０ｍｇ（５８％）。
ＬＣＭＳ：Ｚｏｒｂａｘ Ｃ−８カラム、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ；水中１０％〜９０％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）（６分間）；流量＝２ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：０．５７６分（シン異性体、２４５．０（Ｍ＋１））及び１．０８分（アンチ異性体、２４５．０（Ｍ＋１））。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５（シングレット、ＤＭＳＯ下で３Ｈ）、３．４〜３．７（ｍ、４Ｈ）、４．３（ｍ、２Ｈ）、４．６（ｍ、２Ｈ）、４．８（ｍ、１Ｈ）、４．９及び５．０（ダブレット、１Ｈ）、７．０４及び７．２１（シングレット、１Ｈ）。
６．６． Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）アセトヒドラジドの合成
Figure 2010538088
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（１６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に懸濁させた。酢酸ヒドラジド（５６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び塩酸（１滴、１２Ｎ）を加え、懸濁液を５０℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロフランで希釈した。得られた白色沈殿を回収し、テトラヒドロフランで洗浄することにより、生成物を、およそ３：１のＥ：Ｚ異性体の混合物、白色固体として得た：１２９ｍｇ（６５％）。
ＬＣＭＳ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；水中２％〜２０％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）（２．５分間）；流量＝３．５ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：０．５３分（２８７．１（Ｍ＋１））。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２（シングレット、３Ｈ）、２．５（シングレット、ＤＭＳＯ下で３Ｈ）、３．４〜３．７（ｍ、４Ｈ）、４．３（ｂｒ、２Ｈ）、４．６〜５．０（ｂｒ、４Ｈ）、７．０（ｂｒ、１Ｈ）、１０．３０及び１０．３７（シングレット、１Ｈ）。
６．７． （Ｅ）−４−メチル−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ベンゼンスルホノヒドラジドの合成
Figure 2010538088
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（１５３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に懸濁させた。ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び塩酸（１滴、１２Ｎ）を加え、懸濁液を５０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲル上に乾燥して載せた（dry-loaded）。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ １０ｇ、酢酸エチル：メタノール＝４：１）により、生成物を、およそ８５：１５のＥ：Ｚ異性体の混合物、白色固体として得た：１４２ｍｇ（５３％）。
ＬＣＭＳ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；水中１０％〜９０％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）（２．５分間）；流量＝３．５ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：０．５０分（３９９．２（Ｍ＋１））及び０．６６分（３９９．３（Ｍ＋１））。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ２．２（シングレット、３Ｈ）、２．４１及び２．４５（シングレット、３Ｈ）、３．６〜３．８５（ｍ、４Ｈ）、４．９９及び５．０５（シングレット、１Ｈ）、７．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ、ｊ＝８Ｈｚ）、７．７７及び７．８７（ｄ、２Ｈ、ｊ＝８Ｈｚ）。
６．８． Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ベンゾヒドラジドの合成
Figure 2010538088
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に懸濁させた。安息香酸ヒドラジド（１０２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び塩酸（１滴、１２Ｎ）を加え、懸濁液を５０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。均質な反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。Ｃ−１８逆相ＳＰＥ（AlltechのＨｉ−ｌｏａｄ Ｃ１８ １０ｇ、水から２０％メタノール／水へと勾配させる）により、生成物を、およそ１：１のＥ：Ｚ異性体の混合物、無色固体として得た：１９３ｍｇ（８５％）。
ＬＣＭＳ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；水中１０％〜９０％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）（２．５分間）；流量＝３．５ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：０．４９分（３４９．２（Ｍ＋１））。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ２．２（シングレット、３Ｈ）、２．４２及び２．４５（シングレット、３Ｈ）、３．６〜３．８５（ｍ、４Ｈ）、５．１１及び５．１４（シングレット、１Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．７（ｍ、４Ｈ）、７．８０及び７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
６．９． （Ｅ）−エチル２−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ヒドラジンカルボキシレートの合成
Figure 2010538088
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に懸濁させた。カルバジン酸エチル（７８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び塩酸（１滴、１２Ｎ）を加え、懸濁液を５０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、アセトンで希釈した。得られた白色沈殿を回収し、アセトンで洗浄することにより、生成物を、１つの明確な異性体、白色固体として得た：９６ｍｇ（４７％）。
ＬＣＭＳ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；水中２％〜２０％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）（２．５分間）；流量＝３．５ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：０．２５分（３１７．３５（Ｍ＋１））。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ１．３６（ｔ、３Ｈ、ｊ＝８Ｈｚ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．４２及び２．４５（シングレット、３Ｈ）、３．６０〜３．８５（ｍ、４Ｈ）、４．３４（ｄｄ、２Ｈ、ｊ＝８Ｈｚ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）。
６．１０． （Ｅ）−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ニコチノヒドラジドの合成
Figure 2010538088
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（２１５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に懸濁させた。ニコチン酸ヒドラジド（１３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）及び塩酸（１滴、１２Ｎ）を加え、懸濁液を５０℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。反応混合物を室温に冷却し、真空中で一部濃縮した。得られた白色沈殿を回収し、水で洗浄することにより、生成物を、１つの明確な異性体、白色固体として得た：３１１ｍｇ（９５％）。
ＬＣＭＳ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；水中１０％〜９０％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）（２．５分間）；流量＝３．５ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：０．２２分（３５０．２７（Ｍ＋１））。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３７（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．８５（ｍ、４Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒ、１Ｈ）、７．６４（ｂｒ、１Ｈ）、８．３５（ｂｒ、１Ｈ）、８．８０（ｂｒ、１Ｈ）、９．１４（ｂｒ、１Ｈ）。
６．１１． ３−クロロ−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ベンゾヒドラジドの合成
Figure 2010538088
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（１９４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に懸濁させた。３−クロロ安息香酸ヒドラジド（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．２当量）及び塩酸（１滴、１２Ｎ）を加え、懸濁液を５０℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。反応混合物を室温に冷却し、真空中で一部濃縮した。得られた白色沈殿を回収し、エタノールで洗浄することにより、生成物を、約３：１のＥ：Ｚ混合物、白色固体として得た：１０８ｍｇ（３３％）。
ＬＣＭＳ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；水中１０％〜９０％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）（２．５分間）；流量＝３．５ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：０．６３分（３８３．２３（Ｍ＋１））。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．９０（ｍ、４Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｍ、２Ｈ）。
６．１２． （Ｅ）−４−フルオロ−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ベンゾヒドラジドの合成
Figure 2010538088
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（１７２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に懸濁させた。４−フルオロ安息香酸ヒドラジド（１３１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び塩酸（１滴、１２Ｎ）を加え、懸濁液を５５℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。反応混合物を室温に冷却し、真空中で一部濃縮した。得られた白色沈殿を回収し、エタノールで洗浄することにより、生成物を、１つの明確な異性体、白色固体として得た：９７ｍｇ（３５％）。
ＬＣＭＳ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；水中１０％〜９０％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）（２．５分間）；流量＝３．５ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：０．５５分（３６７．２４（Ｍ＋１））。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、ＤＣｌ １滴）δ２．５５（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．９０（ｍ、４Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、２Ｈ）。
６．１３． （Ｅ）−６−アミノ−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ニコチノヒドラジドの合成
Figure 2010538088
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（１１５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に懸濁させた。置換ヒドラジド（９１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）及び塩酸（１滴、１２Ｎ）を加え、懸濁液を５５℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。反応混合物を室温に冷却し、真空中で一部濃縮した。得られた白色沈殿を回収し、エタノールで洗浄することにより、生成物を、１つの明確な異性体、白色固体として得た：１３６ｍｇ（７５％）。
ＬＣＭＳ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；水中１０％〜９０％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）（２．５分間）；流量＝３．５ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：０．１５分（３６５．３２（Ｍ＋１））。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、ＤＣｌ １滴）δ２．５８（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．９０（ｍ、４Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．６８（ｍ、１Ｈ）。
６．１４． （Ｅ）−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）イソニコチノヒドラジドの合成
Figure 2010538088
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（１６８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に懸濁させた。イソニコチン酸ヒドラジド（１１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．１当量）及び塩酸（１滴、１２Ｎ）を加え、懸濁液を５５℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。反応混合物を室温に冷却し、真空中で一部濃縮した。得られた白色沈殿を回収し、エタノールで洗浄することにより、生成物を、１つの明確な異性体、白色固体として得た：１３６ｍｇ（７５％）。
ＬＣＭＳ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；水中１０％〜９０％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）（２．５分間）；流量＝３．５ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：０．１５分（３６５．３２（Ｍ＋１））。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、ＤＣｌ １滴）δ２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．９０（ｍ、４Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、２Ｈ、ｊ＝８Ｈｚ）、９．１４（ｄ、２Ｈ、ｊ＝８Ｈｚ）。
６．１５． （Ｅ）−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ビフェニル−３−カルボヒドラジドの合成
Figure 2010538088
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（３１５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びビフェニル−３−カルボヒドラジド（３６０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に懸濁させた。濃塩酸（２滴）を加え、懸濁液を４０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。反応混合物を室温に冷却し、メタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／アセトニトリル）によって精製した。所望物を有する２つの画分（Ｅ異性体及びＺ異性体）を別個に回収し、凍結乾燥した。画分１は白色固体９５ｍｇ（１６％）を与えた。画分２は白色固体８２ｍｇ（１４％）であった。
画分１：分析用ＨＰＬＣ Ｚｏｒｂａｘ Ｃ−８カラム、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ；溶媒Ａ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ；５％ Ｂ（０分）、５％ Ｂ（１分）、９０％ Ｂ（３分）、終了（４分）；流量＝３ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：２．９分（注：他の異性体を約５％含有する）。Ｍ＋Ｈ＝４２５．２８。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ ２滴を含むＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３（シングレット、３Ｈ）、３．３〜３．７（ｍ、４Ｈ）、４．９（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．８５〜７．９２（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）。同一の試料のＨＳＱＣにより、２．３（ＣＨ３）のプロトンシグナルは２０ｐｐｍの炭素シグナルと関連付けられた。
画分２：分析用ＨＰＬＣ Ｚｏｒｂａｘ Ｃ−８カラム、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ；溶媒Ａ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ；５％ Ｂ（０分）、５％ Ｂ（１分）、９０％ Ｂ（３分）、終了（４分）；流量＝３ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：２．９６３分（注：他の異性体を約６％含有する）。Ｍ＋Ｈ＝４２５．２８。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ ２滴を含むＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４（シングレット、３Ｈ）、３．４〜３．６（ｍ、４Ｈ）、４．７７及び４．８６（ブロードシングレット、合計＝１Ｈ）、６．９及び７．１（ブロードシングレット、合計＝１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）。同一の試料のＨＳＱＣにより、２．４（ＣＨ３）のプロトンシグナルは１３ｐｐｍの炭素シグナルと関連付けられた。
６．１６． Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
Figure 2010538088
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（１８ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１６０ｍｌ）及び２，２−ジメトキシプロパン（１６０ｍｌ）に懸濁させた。４−トルエンスルホン酸（３ｇ）を加え、混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応をジクロロメタンで希釈し、水、５％炭酸水素塩、ブラインで洗浄後、ＳｉＯ２上に乾燥して載せた。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製することにより、１−（４−（（４Ｓ，４’Ｒ，５Ｒ）−２，２，２’，２’−テトラメチル−４，４’−ビ（１，３−ジオキソラン）−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを無色の油として得た（１８．８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、７７％；Ｍ＋Ｈ計算値：３１１．４、実測値：３１１．３）。
上記で得られた生成物（２０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１２．５ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）、続けて臭化ベンジル（１０．７ｍｌ、９０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５０℃で１８時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析から、出発物質の残存が示唆された。追加量の臭化ベンジル（５ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上昇させた。３時間後、反応を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、その後ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上に載せた。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中、２０％〜４０％酢酸エチル）により、１−（１−ベンジル−４−（（４Ｓ，４’Ｒ，５Ｒ）−２，２，２’，２’−テトラメチル−４，４’−ビ（１，３−ジオキソラン）−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを得た（１６．１ｇ、６２％）。
得られた中間体（１３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２０ｍｌ）に溶解し、市販の漂白剤（２００ｍｌ、６％ ＮａＯＣｌ）に溶解したＮａＯＨ（１３．２ｇ）で処理した。２時間激しく撹拌した後、反応を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄した後、セライトで乾燥した。濾過及び蒸発により得られた固体を、さらに真空乾燥することにより、１−ベンジル−４−（（４Ｓ，４’Ｒ，５Ｒ）−２，２，２’，２’−テトラメチル−４，４’−ビ（１，３−ジオキソラン）−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸を得た（１３ｇ、定量的収率、Ｍ＋Ｈ計算値：４０３．２、実測値：４０３．２）。
上記で得られた生成物（６００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｏ−トリチルヒドロキシルアミン（８２０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（４３０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３０５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）及びトリエチルアミン（６２２μｌ、４．４７ｍｍｏｌ）と混合した。反応を周囲温度で２２時間撹拌し、濃縮した後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてシリカ上に載せた。フラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、１−ベンジル−４−（（４Ｓ，４’Ｒ，５Ｒ）−２，２，２’，２’−テトラメチル−４，４’−ビ（１，３−ジオキソラン）−５−イル）−Ｎ−（トリチルオキシ）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを得た（４８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、４９％、Ｍ＋Ｈ計算値：６６０．３、実測値：６６０．４）。
上記で得られた生成物（４８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ（ＯＨ）２（５００ｍｇ、炭素上２０％、湿潤）を加え、反応をＨ２（６５ｐｓｉ）下で１８時間撹拌し、濾過した。エタノールを真空留去した。残渣をＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することにより、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４Ｓ，４’Ｒ，５Ｒ）−２，２，２’，２’−テトラメチル−４，４’−ビ（１，３−ジオキソラン）−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを得た（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、６３％、Ｍ＋Ｈ計算値：３２８．１、実測値：３２８．３）。
上記で得られた生成物（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、アセトン（８ｍｌ）及び水（８ｍｌ）に溶解した。反応を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−１５℃の内温に冷却した。内温が−１０℃未満に保たれるような速度で濃ＨＣｌ（３ｍｌ）を加えた。冷浴を取り外して、反応を周囲温度で３時間、４℃で１８時間、再度周囲温度で７時間撹拌した。アセトン及び幾らかの水の真空留去後、沈殿が生じた。ジオキサン（２０ｍｌ）、続けてＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えた。固体を濾過によって単離し、ＴＨＦ／ジオキサンで洗浄し、真空乾燥することにより、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを塩酸塩として得た（９８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、８７％）。
質量分析：Ｍ＋Ｈ計算値：２４８．１、実測値：２４８．２。分析用ＨＰＬＣ：Ｌｕｎａ Ｐｈｅｎｙ−Ｈｅｘｙｌ、５ｕｍ、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、定組成の１０ｍＭ酢酸アンモニウム（アセトニトリルを１％含む）、流量＝３ｍｌ／分、検出２２０ｎｍ、保持時間＝０．２４５分。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３７〜３．６４（ｍ、４Ｈ）、４．９６（ブロードシングレット、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、１１．９（ブロードシングレット、１Ｈ）。
６．１７． マウスにおけるリンパ球に対する効果の測定
経口胃管栄養法によって又は飲用水で、化合物を投与した。経口投薬実験では、化合物を、１０ｍｇ／ｍｌでビヒクル（例えば、水）中で結晶から再懸濁させた。マウス（１２９／Ｂ６系統のＦ１ハイブリッド）に、単一の１００ｍｇ／ｋｇ用量の化合物（化合物に毎に１００ｍｐｋ遊離塩基と等価である）又はビヒクルのみの対照を経口胃管投与し、ケージに戻した。投薬１８時間後にイソフルラン（isofluorane）を用いてマウスを麻酔し、以下に記載する分析のために組織を採取した。飲用水の検討では、化合物を、１０ｇ／Ｌグルコースを含有する酸性水（ｐＨ＝２．８)に５０ｍｇ／Ｌで溶解した。マウスを７２時間、化合物を含有する水（又は対照としてのグルコース溶液）に自由にアクセス可能にした。７２時間の最後に、分析のために組織を採取した。
ＣＢＣの測定結果は以下のようにして得た。マウスをイソフルラン（isofluorane）で麻酔し、血液を後眼窩静脈叢からＥＤＴＡ採血管（Ｃａｐｉｊｅｃｔ−ＭＱＫ、Terumo Medical Corp.、メリーランド州エルクトン（Elkton））へ採取した。自動ＣＢＣ分析を、Ｃｅｌｌ−Ｄｙｎ ３５００（Abbott Diagnostics、イリノイ州アボットパーク（Abbott Park））又はＨｅｍａＶｅｔ ８５０（Drew Scientific, Inc.、コネチカット州オックスフォード（Oxford））機器を用いて実施した。
フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）の測定結果は以下のようにして得た。全血２５μｌを低張（hyoptonic）ショックによって溶解し、ＦＡＣＳ洗浄緩衝液（ＦＷＢ：ＰＢＳ／０．１％ ＢＳＡ／０．１％ ＮａＮ３／２ｍＭ ＥＤＴＡ）２ｍｌ中で１回洗浄し、ＦＷＢ ５０μｌ中で希釈した蛍光色素コンジュゲート抗体の組合せで、暗所で４℃、３０分間染色した。染色後、細胞をＦＷＢ ２ｍｌで１回洗浄し、取得のためにＦＷＢ ３００μｌ中で再懸濁した。
脾臓及び胸腺の非滅菌摘出に関する標準的手順に従った。組織を７０μｍの細胞濾過器（Ｆａｌｃｏｎ、Becton Dickinson Labware、マサチューセッツ州ベッドフォード（Bedford））に通すことによって臓器を単細胞懸濁液中に分散させた。ＦＡＣＳ分析では、ＲＢＣを低張溶解によって溶解し、洗浄し、１×１０６個の細胞を、抗ＣＤ１６／ＣＤ３２（Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ（商標）、BD-PharMingen、カリフォルニア州サンディエゴ（San Diego））（１／１０ ＦＷＢ希釈液）１０μｌと４℃で１５分間インキュベートした。細胞を、ＦＷＢ ５０μｌ〜１００μｌ中で希釈した蛍光色素コンジュゲート抗体（Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ内の細胞に直接加えられる）の組合せで、暗所で４℃、３０分間染色した。染色後、細胞をＦＷＢ １ｍｌで１回洗浄し、取得のためにＦＷＢ ３００μｌ中で再懸濁した。すべての抗体は、特に規定しない限り、BD-PharMingen、カリフォリニア州サンディエゴ（San Diego）から購入した。ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメータ及びＣｅｌｌＱｕｅｓｔ Ｐｒｏソフトウェア（Becton Dickinson Immunocytometry Systems、カリフォルニア州サンノゼ（San Jose））を用いて試料を分析した。
胸腺に使用した抗体混合物：ＴＣＲｂ ＡＰＣ Ｃｙ７；ＣＤ４ ＡＰＣ；ＣＤ８ ＰｅｒＣＰ；ＣＤ６９ ＦＩＴＣ；及びＣＤ６２Ｌ ＰＥｌ。脾臓及び血液に使用した抗体混合物：Ｂ２２０ ＰｅｒＣＰ；ＴＣＲｂ ＡＰＣ；ＣＤ４ ＡＰＣ Ｃｙ７；ＣＤ８ ＰＥ Ｃｙ７；ＣＤ６９ ＦＩＴＣ；及びＣＤ６２Ｌ ＰＥ。
６．１８． マウスにおけるＳ１Ｐレベルに対する効果の測定
マウス（１２９／Ｂ６系統のＦ１ハイブリッド）脾臓におけるＳ１Ｐレベルを、Murata, N., et al., Anal. Biochem. 282:115-120（2000）に記載のラジオレセプタ結合アッセイを改変したものを用いて測定した。本方法は、Ｓ１Ｐレセプタのサブタイプの１つである、Ｅｄｇ−１を過剰発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞を利用し、所定の試料における標識Ｓ１Ｐと非標識Ｓ１Ｐとの競合に基づいた。
ＨＥＫ２９３Ｆ細胞をｐＥＦｎｅｏ Ｓ１Ｐレセプタ（Ｅｄｇ−１）発現ベクターでトランスフェクトし、Ｇ４１８耐性細胞クローンを選択した。Ｅｄｇ−１発現ＨＥＫ２９３Ｆ細胞を、加湿空気：ＣＯ２（１９：１）雰囲気中、５％（ｖ／ｖ）ＦＢＳを含有するＤＭＥＭで、１２マルチプレート上で培養した。実験２４時間前に、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを含有する新しいＤＭＥＭ（無血清）に培地を変更した。
試験化合物の投与１８時間後、マウスを屠殺し、脾臓を摘出し、凍結した。Ｓ１Ｐは、既知の方法を用いて凍結組織から得た。例えば、Yatomi, Y., et al., FEBS Lett. 404:173-174（1997）を参照されたい。特に、１０個のマウス脾臓を、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ及びRocheの完全プロテアーゼ阻害剤を含有する氷冷５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）１ｍｌ中、氷上、１分間隔で３回ホモジナイズした。結果物を、２５００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離して、細胞片を除去した。次に、上清を７０Ｔｉロータ内で４５０００ｒｐｍ、４℃で１時間超遠心分離して、膜関連タンパク質を落とした。上清を廃棄し、ペレットを、最少用量（約１ｍｌ）の、Rocheの完全プロテアーゼ阻害剤を含んでいる、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ及び３３％グリセロールを含有する氷冷５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中で再懸濁させた。全タンパク質濃度をブラッドフォードアッセイを用いて測定した。
Ｓ１Ｐをクロロホルム／ＫＣｌ／ＮＨ４ＯＨ（ｐＨ約１２）へ抽出し、上部水相を残した。次に、クロロホルム／メタノール／ＨＣｌ（ｐＨ＜１）中に抽出し、下部有機相を残し、蒸発させることにより、Ｓ１Ｐを得た。これを、使用するまで冷凍庫で保存した。アッセイ直前、乾燥試料を、超音波処理によって２０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１５ｍＭ ＮａＦ及び０．４％（ｗ／ｖ）ＢＳＡから成るバインダー緩衝液に溶解した。
試料のＳ１Ｐ含量を、Ｅｄｇ−１発現細胞上での試料における［３３Ｐ］Ｓ１ＰとＳ１Ｐとの競合的結合に基づくラジオレセプタ結合アッセイによって測定した。コンフルエントな１２マルチプレート内のＥｄｇ−１発現ＨＥＫ２９３Ｆ細胞を、氷冷結合緩衝液で２回洗浄した後、１ｎＭ ［３３Ｐ］Ｓ１Ｐ（１ウェル当たり約１８，００ｄｐｍ）を含有する同一の結合緩衝液を用いて、標品のＳ１Ｐ又は試験試料の用量を増加させながら（最終容量０．４ｍｌ）インキュベートした。プレートを３０分間氷上に置き、細胞を同一の氷冷結合緩衝液で２回洗浄して、非結合リガンドを除去した。０．１％ ＳＤＳ、０．４％ ＮａＯＨ及び２％ Ｎａ２ＣＯ３から構成される溶液を用いて細胞を可溶化し、放射活性を液体シンチレーションカウンタによって計測した。アッセイウェル中のＳ１Ｐ含量を、標準置換曲線からの外挿によって推定した。標準曲線から得られる値をＳ１Ｐ抽出の回収効率及び希釈因子に乗算することによって、初期試験試料（複数可）中のＳ１Ｐ含量を算出した。
６．１９． ラットアジュバント誘発関節炎モデル
メトトレキサート（「ＭＴＸ」）と組み合わせたＳ１Ｐリアーゼ阻害剤（「化合物」）の効果を、ルイスラットを用いたアジュバント誘発関節炎（ＡＡ）モデルで判定した。アジュバント誘発関節炎は、自己免疫プロセス及び炎症性プロセスによって引き起こされる関節の疾患である、関節リウマチ（ＲＡ）の汎用されているラットモデルである。公開されている研究の大多数において、ＭＴＸ処置単独は、治療環境（setting）、すなわち、疾患が確立された状態で用いる場合、このモデルで有効でない。
関節炎を惹起するために、ラットの尾の基部に結核菌６００μｇを含む不完全フロイントアジュバント６０μlを皮内注射した。動物の関節炎の兆候を、臨床スコアリング、及びプレチスモメータ（plethysmometer：足容積測定装置）（モデル７１４０；Ugo Basile North America、米国ペンシルベニア州シュウェンクスビル（Schwenksville））を用いた肢の容積の測定によってモニタリングした。２本の後肢に対する値を平均し、腫脹の程度は、最初の測定のベースライン値を、引き続く測定の値から差し引いて算出した。疾患重症度スコアを用いて、炎症の重症度を評価した；０〜４の汎用されている目視スコアリングを用いた（ここで、０＝正常、紅斑及び腫脹の徴候無し；１＝中足又は足首関節又は個々の指に限局した紅斑及び軽度の腫脹；２＝足首及び中足に広がる紅斑及び軽度の腫脹、又は指１本を上回る腫脹；３＝足首から中足関節に広がる紅斑及び中等度の腫脹；並びに４＝足首、足及び指を包含する紅斑及び重度の腫脹）。個々のスコアは、動物毎に２本の後肢に対する臨床スコアの総和として記録した。ラットには、１日１回、化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、ＭＴＸ（０．２ｍｇ／ｋｇ）、これらの化合物の組合せ又はビヒクル（０．１×ＰＢＳ ｐＨ７．２）を経口投薬した。処置群毎に１０匹のラットを用いた。動物の５０％が病徴を示現した（本実験では、最大半量の平均肢腫脹及び臨床スコアが観察された日と一致した）後に化合物を投与した。
図１に示すように、化合物及びＭＴＸによる組合せ処置は、化合物単独又はＭＴＸ単独のいずれかによる処置よりも有意に有効であった。
６．２０． 移植モデル
シクロスポリンＡ（「ＣｙＡ」）と組み合わせたＳ１Ｐリアーゼ阻害剤（「化合物」）の効果を、Ｃ５７Ｂｌ／６×ｌ２９ Ｆ１レシピエントの背にＢａｌｂ／Ｃマウスの尾皮膚を移植した移植モデルで判定した。
麻酔したドナー及びレシピエントの腹側の尾及び背からそれぞれ、＃１０メス刃で全層皮膚のおよそ１ｃｍ２を切り出すことによって移植片及び移植床を得た。性別適合ドナーマウスからの外植片を、用意したレシピエントの移植床に載せ、移植床は、厚さ２倍のワセリンガーゼとその後のギプス包帯で被覆した。移植片は、８日目に包帯を外した後は毎日、目視検査でモニタリングし、壊死が９０％を上回った場合に拒絶されたと判断した。化合物は、単独又はシクロスポリンとの組合せで試験した。各化合物（別個に）及びその組合せを、滅菌した９５：５の水：エタノール混合物（ビヒクル）に溶解した。１日１回の経口投薬は移植３日前に開始し、実験中毎日継続した。
図２Ａに示すように、５ｍｇ／ｋｇ用量のシクロスポリン単独の投与では、移植片拒絶が遅延しなかったが、１００ｍｇ／ｋｇの化合物と同時に投与すると、移植片拒絶時間が（１０．５日±０．５日から１３日±０．５日へと）有意に増大した。図２Ｂは、１０日よりも長く移植片が生着したマウスの数に対する、同時投与の効果を示す。
上記で引用したすべての参考文献（例えば、特許及び特許出願）は、その全体が参照により本明細書中に援用される。

Claims (49)

  1. 免疫性又は炎症性の疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法であって、それを必要とする患者に対し、第１の活性剤及び第２の活性剤を投与することを含み、該第１の活性剤がＳ１Ｐリアーゼ活性を阻害し、且つ該第２の活性剤が免疫抑制薬又は抗炎症薬である、方法。
  2. 前記第１の活性剤が、式Ｉ：
    Figure 2010538088
     （式中、
    ＸはＯ又はＮＲ３であり、
    Ｒ１はＯＲ１Ａ、ＮＨＯＨ、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、
    Ｒ２はＯＲ２Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、
    Ｒ３はＯＲ３Ａ、Ｎ（Ｒ３Ａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ３Ａ又は水素であり、
    Ｒ４はＯＲ４Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ａ、水素、ハロゲン又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、
    Ｒ５はＮ（Ｒ５Ａ）２、水素、ヒドロキシ又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、且つ
    Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ及びＲ５Ａはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルである）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記式Ｉの化合物が、ＸがＯであり、Ｒ１が炭素数１〜４のアルキル、フェニル、ベンジル又はフェニルエチルであり、Ｒ２が水素であり、且つＲ４及びＲ５の一方がヒドロキシルである場合に、Ｒ４及びＲ５の他方が炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、１つの炭素につき最大１つのヒドロキシルを有する炭素数１〜６のポリヒドロキシアルキル、１つの炭素につき最大１つのアセチルを有する炭素数１〜６のポリアセチルアルキル、フェニル、ベンジル又はフェニルエチルではない、請求項２に記載の方法。
  4. 前記式Ｉの化合物が、式：
    Figure 2010538088
     （式中、
    Ｚは必要に応じて置換されたアルキルであり、
    Ｒ１は水素又は必要に応じて置換されたアルキル又はアリールであり、
    Ｒ２は水素又は必要に応じて置換された低級アルキルであり、
    Ｒ３はＯＲ３Ａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ３Ａ又は水素であり、且つ
    Ｒ３Ａは独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルである）
    のものである、請求項２に記載の方法。
  5. Ｚが、１つ又は複数のヒドロキシル部分又はアセテート部分で必要に応じて置換されたアルキルである、請求項４に記載の方法。
  6. Ｒ１が、必要に応じて置換された低級アルキルである、請求項４に記載の方法。
  7. Ｒ２が水素である、請求項４に記載の方法。
  8. Ｒ３がＯＲ３Ａである、請求項４に記載の方法。
  9. Ｒ３がＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａである、請求項４に記載の方法。
  10. Ｒ３がＮＨＳＯ２Ｒ３Ａである、請求項４に記載の方法。
  11. Ｒ３Ａが水素又は必要に応じて置換された低級アルキルである、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記式Ｉの化合物が、式：
    Figure 2010538088
     （式中、
    Ｒ６はＯＲ６Ａ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ６Ａであり、
    Ｒ７はＯＲ７Ａ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａであり、
    Ｒ８はＯＲ８Ａ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ａであり、
    Ｒ９は水素、ＣＨ２ＯＲ９Ａ又はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ９Ａであり、且つ
    Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ及びＲ９Ｂはそれぞれ独立して、水素又は低級アルキルである）
    のものである、請求項４に記載の方法。
  13. 前記式Ｉの化合物が、式：
    Figure 2010538088
     のものである、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記式Ｉの化合物が、式：
    Figure 2010538088
     のものである、請求項１２に記載の方法。
  15. 前記式Ｉの化合物が、式：
    Figure 2010538088
     のものである、請求項１４に記載の方法。
  16. Ｒ１が、必要に応じて置換された低級アルキルである、請求項１５に記載の方法。
  17. Ｒ３がＯＲ３Ａである、請求項１５に記載の方法。
  18. Ｒ３がＮ（Ｒ３Ａ）２又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａである、請求項１５に記載の方法。
  19. Ｒ３がＮＨＳＯ２Ｒ３Ａである、請求項１５に記載の方法。
  20. Ｒ３Ａが水素又は必要に応じて置換された低級アルキルである、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記式Ｉの化合物が、式：
    Figure 2010538088
     （式中、
    Ｒ１は低級アルキルであり、
    Ｒ３は水素、ＯＲ３Ａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ又はＮＨＳＯ２Ｒ３Ａであり、
    Ｒ９は水素又はＣＨ２ＯＨであり、且つ
    Ｒ３Ａは独立して、水素又は低級アルキルである）
    のものである、請求項４に記載の方法。
  22. 前記式Ｉの化合物が、式：
    Figure 2010538088
     のものである、請求項２１に記載の方法。
  23. Ｒ３がＯＲ３Ａである、請求項２２に記載の方法。
  24. Ｒ３Ａが水素である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記式Ｉの化合物が、
    １−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム、
    （Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム、
    （Ｚ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム、
    １−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンＯ−メチルオキシム、
    （Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンＯ−メチルオキシム、
    （Ｚ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンＯ−メチルオキシム、
    １−（５−メチル−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（１−ヒドラゾノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール、
    Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）アセトヒドラジド、
    ４−メチル−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド、
    （Ｅ）−４−メチル−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド、
    （Ｚ）−４−メチル−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド、
    Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ベンゾヒドラジド、
    エチル２−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ヒドラジンカルボキシレート、
    （Ｅ）−エチル２−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ヒドラジンカルボキシレート、
    （Ｚ）−エチル２−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ヒドラジンカルボキシレート、
    Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ニコチノヒドラジド、
    （Ｅ）−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ニコチノヒドラジド、
    （Ｚ）−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ニコチノヒドラジド、
    ３−クロロ−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ベンゾヒドラジド、
    ４−フルオロ−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ベンゾヒドラジド、
    （Ｅ）−４−フルオロ−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ベンゾヒドラジド、
    （Ｚ）−４−フルオロ−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ベンゾヒドラジド、
    ６−アミノ−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ニコチノヒドラジド、
    （Ｅ）−６−アミノ−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ニコチノヒドラジド、
    （Ｚ）−６−アミノ−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ニコチノヒドラジド、
    Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）イソニコチノヒドラジド、
    （Ｅ）−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）イソニコチノヒドラジド、
    （Ｚ）−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）イソニコチノヒドラジド、
    Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１、２、３、４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ビフェニル−３−カルボヒドラジド、
    （Ｅ）−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ビフェニル−３−カルボヒドラジド、
    （Ｚ）−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ビフェニル−３−カルボヒドラジド、又は
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
    である、請求項４に記載の方法。
  26. 前記第２の活性剤が免疫抑制物質である、請求項１に記載の方法。
  27. 前記免疫抑制物質がアミノプテリン、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、金、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、スルファサラジン又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記免疫抑制物質がメトトレキサートである、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記免疫抑制物質がシクロスポリンＡである、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記免疫抑制物質が抗ＴＮＦ抗体（アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、エタネルセプト、インフリキシマブ等）である、請求項２６に記載の方法。
  31. 前記免疫抑制物質がインターロイキン−１遮断剤（アナキンラ等）である、請求項２６に記載の方法。
  32. 前記免疫抑制物質が抗Ｂ細胞（ＣＤ２０）抗体（リツキシマブ等）である、請求項２６に記載の方法。
  33. 前記免疫抑制物質がＴ細胞活性化遮断剤（アバタセプト等）である、請求項２６に記載の方法。
  34. 前記第２の活性剤が抗炎症薬である、請求項１に記載の方法。
  35. 前記抗炎症薬がグルココルチコイド又はＮＳＡＩＤである、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記グルココルチコイドがアルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記ＮＳＡＩＤがサリチレート（アスピリン、アモキシプリン、ベノリラート、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、ファイスラミン、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル及びそれらの薬学的に許容される塩等）である、請求項３５に記載の方法。
  38. 前記ＮＳＡＩＤがアリールアルカン酸（ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン及びそれらの薬学的に許容される塩等）である、請求項３５に記載の方法。
  39. 前記ＮＳＡＩＤがアリールプロピオン酸（イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン及びそれらの薬学的に許容される塩等）である、請求項３５に記載の方法。
  40. 前記ＮＳＡＩＤがアリールアントラニル酸（メクロフェナム酸、メフェナム酸及びそれらの薬学的に許容される塩等）である、請求項３５に記載の方法。
  41. 前記ＮＳＡＩＤがピラゾリジン誘導体（アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、スルフィンプラゾン（sulfinprazone）及びそれらの薬学的に許容される塩等）である、請求項３５に記載の方法。
  42. 前記ＮＳＡＩＤがオキシカム（ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム及びそれらの薬学的に許容される塩等）である、請求項３５に記載の方法。
  43. 前記ＮＳＡＩＤがＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ及びそれらの薬学的に許容される塩等）である、請求項３５に記載の方法。
  44. 前記ＮＳＡＩＤがスルホンアニリド（ニメスリド及びその薬学的に許容される塩等）である、請求項３５に記載の方法。
  45. 前記免疫性又は炎症性の疾患又は障害が、アジソン病、抗リン脂質症候群、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性萎縮性胃炎、無酸症（achlorhydra）を伴う自己免疫疾患、ベーチェット病、セリアック病、慢性特発性蕁麻疹、慢性乳児神経皮膚関節（ＣＩＮＣＡ）症候群（新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）としても知られている）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性副腎萎縮、特発性血小板減少症、ランバート・イートン症候群、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、花粉症、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、レイノー病（Raynauds）、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、鼻炎、シュミット症候群、敗血症、シェーグレン症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺中毒症、移植片拒絶（組織移植、骨髄移植等）、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎又はウェジナー肉芽腫症である、請求項１に記載の方法。
  46. 免疫性又は炎症性の疾患又は障害を治療、管理又は予防するのに必要な免疫抑制薬及び／又は抗炎症薬の用量を低減させる方法であって、患者に対し、Ｓ１Ｐリアーゼ活性を阻害する化合物を併用投与することを含む、方法。
  47. Ｓ１Ｐリアーゼ活性を阻害する前記化合物が、
    式Ｉ：
    Figure 2010538088
     （式中、
    ＸはＯ又はＮＲ３であり、
    Ｒ１はＯＲ１Ａ、ＮＨＯＨ、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、
    Ｒ２はＯＲ２Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、
    Ｒ３はＯＲ３Ａ、Ｎ（Ｒ３Ａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ３Ａ又は水素であり、
    Ｒ４はＯＲ４Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ａ、水素、ハロゲン又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、
    Ｒ５はＮ（Ｒ５Ａ）２、水素、ヒドロキシ又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、且つ
    Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ及びＲ５Ａはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルである）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項４６に記載の方法。
  48. 免疫抑制物質及び式Ｉ：
    Figure 2010538088
     （式中、
    ＸはＯ又はＮＲ３であり、
    Ｒ１はＯＲ１Ａ、ＮＨＯＨ、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、
    Ｒ２はＯＲ２Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、
    Ｒ３はＯＲ３Ａ、Ｎ（Ｒ３Ａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ３Ａ又は水素であり、
    Ｒ４はＯＲ４Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ａ、水素、ハロゲン又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、
    Ｒ５はＮ（Ｒ５Ａ）２、水素、ヒドロキシ又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、且つ
    Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ及びＲ５Ａはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルである）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  49. 抗炎症薬及び式Ｉ：
    Figure 2010538088
     （式中、
    ＸはＯ又はＮＲ３であり、
    Ｒ１はＯＲ１Ａ、ＮＨＯＨ、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、
    Ｒ２はＯＲ２Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、
    Ｒ３はＯＲ３Ａ、Ｎ（Ｒ３Ａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ３Ａ又は水素であり、
    Ｒ４はＯＲ４Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ａ、水素、ハロゲン又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、
    Ｒ５はＮ（Ｒ５Ａ）２、水素、ヒドロキシ又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、且つ
    Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ及びＲ５Ａはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルである）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
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