CN101878030A - 用于治疗免疫性和炎性疾病和病症的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗免疫性和炎性疾病和病症的方法和组合物。具体的方法和组合物包括使用能够抑制S1P裂解酶活性的药剂以及至少一种附加的免疫抑制性和/或抗炎药。

Description

用于治疗免疫性和炎性疾病和病症的组合物和方法
本申请要求2007年9月6日提交的美国临时专利申请60/970,416的优先权益，其全部内容在此引为参考。
1.发明领域
本发明公开了用于治疗免疫性和炎性疾病和病症的方法和组合物。具体的方法和组合物包括使用抑制S1P裂解酶活性的药剂以及至少一种附加的免疫抑制性和/或抗炎药。
2.背景技术
鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是对多种器官系统具有有力效应的生物活性分子。Saba，J.D.和Hla，T.Circ.Res.94：724-734(2004)。尽管某些人相信化合物是细胞内第二信使，但对其作用方式仍有争论。同上。事实上，即使是它的代谢，也了解得很少。Hla，T.，Science 309：1682-3(2005)。目前，研究人员相信，S1P由鞘氨醇的磷酸化形成，通过去磷酸化或裂解被降解。它裂解成磷酸乙醇胺和长链醛的反应，据报道由S1P裂解酶催化。同上；Pyne&Pyne，Biochem J.349：385-402(2000)。
鞘氨醇-1-磷酸裂解酶是维生素B6依赖性酶，位于内质网膜中。Van Veldhoven和Mannaerts，J.Biol.Chem.266：12502-12507(1991)；Van Veldhoven和Mannaerts，Adv.Lipid.Res.26：69(1993)。人类S1P裂解酶的多核苷酸和氨基酸序列及其基因产物，描述在PCT专利申请No.WO 99/16888中。
最近，Schwab和同事推断，焦糖色III的成分2-乙酰基-4-四羟基丁基咪唑(THI)，在给药至小鼠时抑制了S1P裂解酶活性。Schwab，S.等，Science 309：1735-1739(2005)。尽管其他人推测THI通过不同的机理发挥其效应(参见例如Pyne，S.G.，ACGC Chem.Res.Comm.11：108-112(2000))，但显然将这种化合物给药于大鼠和小鼠，诱导了淋巴细胞减少症，并导致成熟的T细胞在胸腺中的积聚。参见例如Schwab，同上；Pyne，S.G.，ACGC Chem.Res.Comm.11：108-112(2000)；Gugsyan，R.等，Immunology93(3)：398-404(1998)；Halweg，K.M.和Büchi，G.，J.Org.Chem.50：1134-1136(1985)；Kroeplien和Rosdorfer的美国专利4,567,194。到目前为止，仍然没有已知的关于THI在小鼠和大鼠之外的动物中具有免疫效应的报道。尽管美国专利4,567,194认为THI以及一些相关化合物可以用作免疫抑制药物，但在人类中进行的化合物研究没有发现免疫效应。参见Thuvander，A.和Oskarsson，A.，Fd.Chem.Toxic.32(1)：7-13(1994)；Houben，G.F.等，Fd.Chem.Toxic.30(9)：749-757(1992)。
3.发明内容
本发明部分地涉及治疗、处置或预防免疫性或炎性疾病或病症的方法，包括在需要的患者中抑制S1P裂解酶活性，并对患者给予免疫抑制剂和/或抗炎药。
S1P裂解酶活性的抑制可以通过对患者给予式I的化合物或其可药用的盐来实现：
其中的取代基在本文中定。
本发明还包括了含有式I的化合物和一种或多种附加活性剂的药物组合物。
4.附图说明
参考随附的图，将可以理解本发明的某些特点。
图1显示了甲氨蝶呤(“MTX”)、S1P裂解酶抑制剂(“化合物”)以及二者的组合在小鼠中对胶原蛋白诱导的关节炎的效应。这些效应与未处理的小鼠以及给药介质对照(“VC”)的小鼠进行了比较。
图2显示了移植模型中单独给药化合物和与环孢菌素A(“CsA”)组合给药的化合物的影响。图2A显示了介质、单独的CsA、单独的化合物和二者的组合，对移植物被排斥时的天数的影响。图2B显示了介质、单独的CsA、单独的化合物和二者的组合，对于移植物存活超过10天的小鼠的数量的影响。
5.发明详述
本发明部分源自于与据信在体内抑制S1P裂解酶的化合物有关的发现。
5.1.定义
除非另外指明，否则术语“烯基”是指具有2到20个(例如2到10个或2到6个)碳原子，并包含至少一个碳-碳双键的直链、支链和/或环状烃类。代表性的烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基和3-癸烯基。
除非另外指明，否则术语“烷基”是指具有1到20个(例如1到10个或1到4个)碳原子的直链、支链和/或环状(“环烷基”)烃类。具有1到4个碳的烷基被称为“低级烷基”。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。环烷基可以是单环或多环，例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基。烷基的其他例子具有直链、支链和/或环状部分(例如1-乙基-4-甲基-环己基)。术语“烷基”包括饱和的烃类以及烯基和炔基。
除非另外指明，否则术语“烷基芳基”或“烷基-芳基”是指与芳基相连的烷基。
除非另外指明，否则术语“烷基杂芳基”或“烷基-杂芳基”是指与杂芳基相连的烷基。
除非另外指明，否则术语“烷基杂环”或“烷基-杂环”是指与杂环基团相连的烷基。
除非另外指明，否则术语“炔基”是指具有2到20个(例如2到20个或2到6个)碳原子，并包含至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状烃类。代表性的炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基和9-癸炔基。
除非另外指明，否则术语“烷氧基”是指-O-烷基团。烷氧基的例子包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3和-O(CH2)5CH3。
除非另外指明，否则术语“芳基”是指由碳原子和氢原子构成的芳香环或芳香的或部分芳香的环系统。芳基部分可以包含连接或稠合在一起的多个环。芳基的例子包括但不限于蒽基、薁基、联苯基、芴基、茚满、茚基、萘基、菲基、苯基、1，2，3，4-四氢-萘和甲苯基。
除非另外指明，否则术语“芳基烷基”或“芳基-烷基”是指与烷基相连的芳基。
除非另外指明，否则术语“循环淋巴细胞减少剂”是指CLRF大于大约20％的化合物。
除非另外指明，否则术语“循环淋巴细胞减少系数”或“CLRF”是指在小鼠中，由口服单剂100mg/kg化合物引起的通过在下面的实施例中描述的方法测定到的循环淋巴细胞数量的减少。
除非另外指明，否则术语“卤素”和“卤”包括氟、氯、溴和碘。
除非另外指明，否则术语“杂烷基”是指烷基(例如直链、支链或环状的)，其中它的至少一个碳原子已经被杂原子(例如N、O或S)置换。
除非另外指明，否则术语“杂芳基”是指芳基，其中它的至少一个碳原子已经被杂原子(例如N、O或S取代)置换。例子包括但不限于吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并异噻唑基、苯并异恶唑基、苯并喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异噻唑基、异恶唑基、恶二唑基、恶唑基、酞嗪基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、噻唑基和三嗪基。
除非另外指明，否则术语“杂芳基烷基”或“杂芳基-烷基”是指与烷基相连的杂芳基。
除非另外指明，否则术语“杂环”是指由碳、氢和至少一个杂原子(例如N、O或S)组成的芳香的、部分芳香的或非芳香的单环或多环或环系统。杂环可以包含多个(即两个或以上)稠合或连接在一起的环。例子包括但不限于苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂芑基、噌啉基、呋喃基、乙内酰脲基、吗啉基、氧杂环丁基、氧杂环丙基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基和戊内酰胺基。
除非另外指明，否则术语“杂环基烷基”或“杂环基-烷基”是指与烷基相连的杂环。
除非另外指明，否则术语“杂环烷基”是指非芳香族杂环。
除非另外指明，否则术语“杂环烷基烷基”或“杂环烷基-烷基”是指与烷基相连的杂环烷基。
除非另外指明，否则术语“处置(manage)”、“处置(managing)”和“处置(“management)”包括在已经患有特定疾病或病症的患者中预防特定疾病或病症的复发，和/或延长已经患有疾病或病症的患者保持病情缓解的时间。术语包括了调整疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间，或改变患者对疾病或病症响应的方式。
除非另外指明，否则术语“可药用的盐”是指从可药用的无毒的酸或碱制备的盐，所述可药用的无毒的酸或碱包括无机的酸和碱以及有机的酸和碱。合适的可药用碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的金属盐，或由赖氨酸、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制得的有机盐。合适的无毒的酸包括但不限于无机酸和有机酸，例如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡醛酸、谷氨酸、羟基乙酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒的酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。因此，具体的盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其它是本领域中公知的。参见，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，18thed.(Mack Publishing，Easton PA：1990)和Remington：The Science andPractice of Pharmacy，19thed.(Mack Publishing，Easton PA：1995)。
除非另外指明，否则术语“防止(prevent)”、“防止(preventing)”和“防止(prevention)”是指在患者开始患有特定疾病或病症之前发生的作用，该作用抑制或减轻疾病或病症的严重性。换句话说，该术语包含了预防。
除非另外指明，否则化合物的“预防有效的量”是足以预防疾病或病症、或与疾病或病症相关的一种或多种症状，或预防其复发的量。化合物的预防有效的量是指治疗剂的量，当单独或与其他药剂组合使用时，在疾病预防方面提供了预防性益处。术语“预防有效的量”可以包括改进总体预防或改进另一种预防性药剂的预防效能的量。
除非另外指明，否则术语“S1P水平增强剂”是指具有至少大约10倍的SLEF的化合物。
除非另外指明，否则术语“S1P水平增强系数”或“SLEF”是指由口服单剂100mg/kg化合物引起的，通过在下面的实施例中描述的方法测定的小鼠脾脏中S1P的增加。
除非另外指明，术语“立体异构混合物”包括外消旋混合物以及立体异构富集的混合物(例如，R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。
除非另有说明，术语“立体异构纯”是指包括化合物的一种立体异构体并且基本上不含该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个立构中心的化合物的立体异构纯组合物实质上不含该化合物的相对的立体异构体。具有两个立构中心的化合物的立体异构纯组合物实质上不含该化合物的其它的非对映体。典型的立体异构纯化合物包括大于约80重量％的化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约90重量％的化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约95重量％的化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约97重量％的化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约99重量％的化合物的一种立体异构体和小于约1重量％的该化合物的其它立体异构体。
除非另有说明，术语“被取代的”当用于描述化学结构或部分时，是指该结构或部分的衍生物，其中其一个或多个氢原子被诸如但不限于以下的化学部分或官能团所取代：醇，醛，烷氧基，烷酰基氧基，烷氧基羰基，烯基，烷基(例如，甲基，乙基，丙基，叔丁基)，炔基，烷基羰基氧基(-OC(O)烷基)，酰胺(-C(O)NH-烷基-或-烷基NHC(O)烷基)，脒基(-C(NH)NH-烷基或-C(NR)NH2)，胺(伯、仲和叔胺，诸如烷基氨基，芳基氨基，芳基烷基氨基)，芳酰基，芳基，芳基氧基，偶氮基，氨基甲酰基(-NHC(O)O-烷基-或-OC(O)NH-烷基)，甲氨酰(例如，CONH2，以及CONH-烷基，CONH-芳基和CONH-芳基烷基)，羰基，羧基，羧酸，羧酸酐，羧酸酰氯，氰基，酯，环氧化物，醚(例如，甲氧基，乙氧基)，胍基，卤基，卤代烷基(例如，-CCl3，-CF3，-C(CF3)3)，杂烷基，半缩醛，亚胺(伯和仲)，异氰酸酯，异硫氰酸酯，酮，腈，硝基，氧代，磷酸二酯，硫化物，磺酰胺基(例如，SO2NH2)，砜，磺酰基(包括烷基磺酰基，芳基磺酰基和芳基烷基磺酰基)，亚砜，硫醇(例如，巯基，硫醚)和脲(-NHCONH-烷基-)。
除非另外指明，否则化合物的“治疗有效量”是指在疾病或病症的治疗和处置中足以提供治疗益处，或延迟与疾病或病症相关的一种或多种症状或使其最小化的量。化合物的治疗有效量是指治疗剂的量，在单独或与其他治疗剂组合使用时，在疾病或病症的治疗或处置中提供了治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改进总体治疗、减轻或避免疾病或病症的症状或病因、或增强另一种治疗剂的治疗效能的量。
除非另外指明，否则术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”包括当患者患有特定疾病或病症时发生的作用，该作用减轻疾病或病症的严重性，或延迟或减缓疾病或病症的进展。
除非另外指明，否则术语“包括”意思是“包括但不限于”。类似地，术语“诸如”意思是“诸如但不限于”。
除非另外指明，否则在一系列名词前面紧接着的一个或多个形容词被认为是修饰每个名词。例如，措辞“任选地被取代的烷基、芳基或杂芳基”具有与“任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基”相同的含义。
除非另外指明，否则化合物或化合物类别的结构或名称，包含了该化合物或化合物类别的所有形式，以及所有含有该化合物或化合物类别的组合物。
应该指出，形成更大化合物的一部分的化学部分在本文中可以用其作为单个分子的名称或通常用于其游离基的名称来描述。例如，术语“吡啶”和“吡啶基”在用于描述连接于其它化学部分的基团时具有相同的含义。因此，两个短语“XOH，其中X为吡啶基”和“XOH，其中X为吡啶”具有相同的含义，并且包括化合物吡啶-2-酚、吡啶-3-酚和吡啶-4-酚。
还应该指出，如果一个结构或一个结构的一部分的立体化学没有用例如粗体或虚线表示，则该结构或该结构部分被解释为包括其所有的立体异构体。此外，图中表示的具有不饱和化合价的任何原子都被假定为连接于足够的氢原子，以满足其化合价。另外，用与一个虚线平行的一个实线表示的化学键包括单键和双键(例如，芳香族的)，前提是如果化合价允许的话。
5.2.化合物
本发明涉及使用在体内降低S1P裂解酶活性的化合物的方法，和包含所述化合物和至少一种影响免疫或炎性应答的附加药剂的组合物。
5.2.1.S1P裂解酶抑制剂
本发明考虑到了使用在2007年1月25日提交的美国专利申请No.11/698,253中公开的S1P裂解酶抑制剂。具体的化合物是式I的化合物或其可药用的盐：
Figure GPA00001047130300101
其中：X是O或NR3；R1是OR1A、NHOH、氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基，杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；R2是OR2A、C(O)OR2A、氢、卤素、腈、或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；R3是OR3A、N(R3A)2、NHC(O)R3A、NHSO2R3A或氢；R4是OR4A、OC(O)R4A、氢、卤素或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；R5是N(R5A)2、氢、羟基或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；并且R1A、R2A、R3A、R4A和R5A各自独立地是氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基。
式I的具体化合物是其中X是O；R1是1到4个碳的烷基、苯基、苄基或苯乙基；R2是氢；R4和R5之一是羟基；R4和R5中的另一个不是1到6个碳的烷基，1到6个碳的羟基烷基，1到6个碳的具有高达每个碳一个羟基的多羟基烷基，1到6个碳的具有高达每个碳一个乙酰基的多乙酰基烷基，苯基，苄基或苯乙基。
在具体实施方案中，化合物不是2-乙酰基-4-四羟基丁基咪唑、1-(4-(1，1，2，2，4-五羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮、1-(2-乙酰基-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，1，2，2-四基四乙酸酯，或1-(2-乙酰基-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，1，2，2，4-五基五乙酸酯。
具体的实施例包含式II的化合物或其可药用的盐：
Figure GPA00001047130300111
其中：X是O或NR3；R1是OR1A、NHOH、氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；R2是OR2A、C(O)OR2A、氢、卤素、腈或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；R3是OR3A、N(R3A)2、NHC(O)R3A、NHSO2R3A或氢；R6是OR6A、OC(O)R6A、N(R6B)2、NHC(O)R6B、氢或卤素；R7是OR7A、OC(O)R7A、N(R7B)2、NHC(O)R7B、氢或卤素；R8是OR8A、OC(O)R8A、N(R8B)2、NHC(O)R8B、氢或卤素；R9是CH2OR9A、CH2OC(O)R9A、N(R9B)2、NHC(O)R9B、氢或卤素；R1A、R2A、R3A、R6A、R7A、R8A和R9A各自独立地是氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；并且R6B、R7B、R8B和R9B各自独立地是氢或任选被一个或多个羟基或卤素基团取代的烷基；
式II的具体化合物是：1)如果X是O，R1是1到4个碳的烷基、苯基、苄基或苯乙基，R2是氢，R6、R7、R8和R9中的至少两个不是羟基或乙酸酯；2)如果X是O，R1是甲基，R2是氢，R6和R7都是羟基，R8和R9中的一个是氢，另一个不是NHC(O)R9B；3)如果X是O，R1是OR1A，R1A是氢或低级烷基，R2是氢，R6、R7、R8和R9中的至少一个、但不是所有是羟基或乙酸。
本发明的具体化合物是式II(a)：
Figure GPA00001047130300121
其他的化合物是式III：
其中：Z是任选被取代的烷基；R1是OR1A、NHOH、氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；R2是OR2A、C(O)OR2A、氢、卤素、腈或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；R3是OR3A、N(R3A)2、NHC(O)R3A、NHSO2R3A或氢；R1A、R2A和R3A各自独立地是氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基。具体的化合物由下式表示：
Figure GPA00001047130300131
本发明的另一个实施方案包括式IV的化合物及其可药用的盐：
Figure GPA00001047130300132
其中：R1是OR1A、NHOH、氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；R3是OR3A、N(R3A)2、NHC(O)R3A、NHSO2R3A或氢；R6是OR6A、OC(O)R6A、N(R6B)2、NHC(O)R6B、氢或卤素；R7是OR7A、OC(O)R7A、N(R7B)2、NHC(O)R7B、氢或卤素；R8是OR8A、OC(O)R8A、N(R8B)2、NHC(O)R8B、氢或卤素；R9是CH2OR9A、CH2OC(O)R9A、N(R9B)2、NHC(O)R9B、氢或卤素；R1A、R3A、R6A、R7A、R8A和R9A各自独立地是氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基。
具体的化合物是式IV(a)：
Figure GPA00001047130300141
其他的由下式表示：
Figure GPA00001047130300142
对于含有下面描述的基团的每种上面显示的式来说，本发明的某些实施方案是这样的：
在某些实施方案中，X是O。在其他实施方案中，X是NR3。
在某些实施方案中，R1是氢。在其他实施方案中，R1是任选被取代的低级烷基。在其他实施方案中，R1是NHOH。在其他实施方案中，R1是OR1A，R1A是例如氢或任选被取代的低级烷基。
在某些实施方案中，R2是氢。在其他实施方案中，R2不是氢。在其他实施方案中，R2是腈。在其他实施方案中，R2是任选被取代的低级烷基。在其他实施方案中，R2是OR2A。在其他实施方案中，R2是C(O)OR2A。在某些实施方案中，R2A是氢或任选被取代的低级烷基。
在某些实施方案中，R3是OR3A。在其他实施方案中，R3是N(R3A)2或NHC(O)R3A。在其他实施方案中，R3是NHSO2R3A。在某些实施方案中，R3A是氢或任选被取代的低级烷基。在其他实施方案中，R3A是任选被取代的芳基或杂环。
在某些实施方案中，R4是OR4A。在其他实施方案中，R4是卤素。
在某些实施方案中，R5是N(R5A)2。在其他实施方案中，R5是氢。在其他实施方案中，R5是羟基。在其他实施方案中，R5是杂烷基(例如烷氧基)。在其他实施方案中，R5是任选被取代的烷基。在其他实施方案中，R5是任选被取代的芳基。
在某些实施方案中，R6、R7、R8和R9中的一个或多个是羟基或卤素。在某些实施方案中，R6、R7、R8和R9都是羟基或乙酸。
在某些实施方案中，Z是任选被一个或多个羟基、乙酸酯或卤素基团取代的烷基。
本发明的化合物(即本文公开的化合物)可以含有一个或多个立体中心，可以作为对映异构体的外消旋混合物或非对映异构体的混合物存在。本发明包含了这些化合物的立体异构纯形式，以及这些形式的混合物。立体异构体可以不对称合成，或使用标准技术例如手性柱或手性拆分试剂进行拆分。参见例如Jacques，J.等，《对映异构体、消旋体和拆分》(Enantiomers，Racemates and Resolutions(WileyInterscience，New York，1981))；Wilen，S.H.等，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.，《碳化合物的立体化学》(Stereochemistry of CarbonCompounds(McGraw Hill，NY，1962))；以及Wilen，S.H.，《拆分试剂和光学拆分表》(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，p.268(E.L.Eliel主编，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972))。
本发明还包含了本文公开的化合物的立体异构体混合物。它还包含了本文公开的化合物的构型异构体，以混合物或纯的或基本上纯的形式存在，例如顺式(Z)和反式(E)烯烃异构体，和顺式和反式肟异构体。
某些化合物是循环淋巴细胞减少剂。具体的化合物，当使用实施例中描述的方法测定时，抑制循环系统淋巴细胞的量超过大约20、50、75、100、150或200％。
某些化合物在体内直接或间接抑制S1P裂解酶，是S1P水平增强剂。具体的化合物，当使用下面实施例中描述的方法测定时，增加S1P的量超过大约10、15、20、25或30倍。
式I的化合物可以通过本技术领域已知的方法(例如通过对Pyne，S.G.，ACGC Chem.Res.Comm.11：108-112(2000)；Halweg，K.M.和Büchi，G.，J.Org.Chem.50：1134-1136(1985)中描述的方法进行改变和添加)，和通过本文描述的方法来制备。
5.2.2免疫抑制剂和抗炎药
适合用于本发明的方法和组合物的免疫抑制剂包括本技术领域已知的免疫抑制剂。例子包括氨基喋呤、硫唑嘌呤、环孢菌素A、D-青霉胺、金盐、羟氯奎、来氟米特、甲氨蝶呤、米诺环素、雷帕霉素、柳氮磺吡啶、他克莫司(FK506)，及其可药用的盐。具体的免疫抑制剂是甲氨蝶呤。
其他的例子包括抗TNF抗体，例如阿达木单抗(adalimumab)，培塞株单抗(certolizumab pegol)，依那西普(etanercept)和英夫利西单抗(infliximab)。其他包括白介素-1阻断剂，例如阿那白滞素(anakinra)。其他包括抗B细胞(CD20)抗体，例如利妥昔单抗(rituximab)。其他包括T细胞活化阻断剂，例如阿巴西普(abatacept)。
其他的例子包括次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶抑制剂，例如霉酚酸酯
Figure GPA00001047130300161
和霉酚酸
Figure GPA00001047130300162
适合用于本发明的方法和组合物的抗炎药包括本技术领域已知的抗炎药。例子包括糖皮质激素和NSAID。
糖皮质激素的例子包括醛甾酮、倍氯米松、倍他米松、可的松、去氧皮质酮、地塞米松、氟氢可的松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙，及其可药用的盐。
NSAID的例子包括水杨酸类(例如阿司匹林，amoxiprin，贝诺酯，三水杨酸胆碱镁，二氟尼柳，faislamine，水杨酸甲酯，水杨酸镁，双水杨酸酯，及其可药用的盐)，芳基烷酸类(例如，双氯芬酸，醋氯芬酸，阿西美辛，溴芬酸，依托度酸，吲哚美辛，萘丁美酮，舒林酸，托美丁，及其可药用的盐)，芳基丙酸类(例如，布洛芬，卡洛芬，芬布芬，非诺洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，酮咯酸，洛索洛芬，萘普生，奥沙普秦，噻洛芬酸，舒洛芬，及其可药用的盐)，芳基邻氨基苯甲酸类(例如，甲氯芬那酸，甲芬那酸，及其可药用的盐)，吡唑烷衍生物(例如，阿扎丙宗，安乃近，羟布宗，保泰松，苯磺保泰松，及其可药用的盐)，昔康类(例如，氯诺昔康，美洛昔康，吡罗昔康，替诺昔康，及其可药用的盐)，COX-2抑制剂(例如，塞来昔布，依托昔布，鲁米昔布，帕瑞昔布，罗非昔布，伐地昔布，及其可药用的盐)，和磺酰苯胺类(例如，尼美舒利，及其可药用的盐)。
5.3.使用方法
本发明包括在患者(例如人类)中治疗、处置或预防免疫性或炎性疾病或病症的方法，包括对患者给予通过不同机制起作用的免疫抑制剂和/或抗炎药。
本发明还包括减少治疗、处置或预防免疫性或炎性疾病或病症所需的免疫抑制剂和/或抗炎药的剂量的方法，包括对患者附加给予抑制S1P裂解酶活性的化合物。该方法使得人们可以降低与许多免疫抑制和抗炎药有关的毒性，同时维持它们的效能。
免疫性和炎性疾病和病症的例子包括：阿狄森氏病，抗磷脂综合征，哮喘，特应性皮炎，自身免疫性萎缩性胃炎，胃酸缺乏自身免疫，贝赫切特病，乳糜泻，慢性特发性荨麻疹，慢性婴儿神经皮肤关节(CINCA)综合征(亦称新生儿多系统炎性病(NOMID))，慢性阻塞性肺病(COPD)，克隆病，库欣综合征，皮肤肌炎，古德帕斯彻综合征，移植物抗宿主病，格雷夫斯病，桥本甲状腺炎，特发性肾上腺萎缩，特发性血小板减少症，兰-伊综合征，红斑狼疮，多发性硬化，类天疱疮，寻常天疱疮，恶性贫血，花粉症，结节性多动脉炎，原发性胆汁性肝硬化，原发性硬化性胆管炎，银屑病，雷诺病，瑞特氏综合征，复发性多软骨炎，类风湿性关节炎，鼻炎，施密特综合征，脓毒病，舍格伦综合征，交感性眼炎，高安动脉炎，巨细胞性动脉炎，甲状腺毒症，移植排斥(例如，组织移植，骨髓移植)，溃疡性结肠炎，葡萄膜炎，血管炎和韦格纳肉芽肿病。
化合物的量、给药途径和用药时间表将取决于多种因素，例如待治疗、预防或处置的具体指征，以及患者的年龄、性别和状况。这些因素所发挥的作用在本技术领域中是众所周知的，可以通过常规实验来调整。在具体实施方案中，式I的化合物给药于人类患者的量为大约0.5、1、2.5或5mpk。
5.4.药物制剂
本发明涵盖的药物组合物含有至少两种活性药物成分。某些药物组合物是适于经口、经粘膜(例如，鼻，舌下，阴道，颊或直肠)，非肠道(例如，皮下，静脉内，快速推注，肌肉内或动脉内)或透皮给药至患者的单一单位剂量形式。剂量形式的例子包括但不限于：片剂；囊片；胶囊，诸如软弹性明胶胶囊；扁囊剂；锭剂；菱形剂；分散体；栓剂；膏剂；泥敷剂(泥罨剂)；糊剂；粉剂；敷料；霜剂；膏药；溶液；贴剂；气雾剂(例如，经鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于经口或粘膜给药至患者的液体剂型，包括悬浮液(例如，水性或非水性的液体悬浮液，水包油型乳液，或油包水型液体乳液)，溶液和酏剂；适于非肠道给药至患者的液体剂型；和无菌固体(例如，晶体或无定形固体)，其可被复溶以提供适于非肠道给药至患者的液体剂型。
所述制剂应适合给药方式。例如，口服给药要求使用肠溶衣来保护本发明的化合物免于在胃肠道内的降解。类似地，制剂可含有促进活性成分递送到达作用部位的成分。例如，化合物可在脂质体制剂中被给药以便保护它们免受降解酶的破坏，促进在循环系统中的转运，和实现它们的跨细胞膜到达细胞内位点的递送。
剂量形式的组成、形状和类型一般地随着使用的不同而异。例如，在疾病的快速治疗中所用的剂量形式与在相同疾病的长期治疗中使用的剂量形式相比，前者可包含更大量的一种或多种活性成分。类似地，非肠道剂量形式与用于治疗相同疾病的口服剂量形式相比，前者包含更少量的一种或多种活性成分。这些以及其他的方式，其中本发明所包含的具体的剂量形式可以互相变化，这对于本技术领域的专业人员来说是显而易见的。参见例如《Remington’s药物学》(第18版)(Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.(Mack Publishing，Easton PA：1990))。
5.4.1口服剂量形式
本发明的适于口服给药的药物组合物可作为离散的剂量形式存在，诸如但不限于片剂(例如，咀嚼片)，囊片，胶囊和液体(例如，调味糖浆剂)。这些剂量形式含有预定量的活性成分，并且可通过本领域技术人员公知的制药方法来制备。一般地，参见Remington′sPharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服剂型通过将活性成分与至少一种赋形剂按照常规的配药技术合并成均匀混合物而制备。赋形剂可以根据给药所需的制剂形式，采取多种多样的形式。
因为片剂和胶囊容易给药，它们代表了最有利的口服单剂量单位形式。如果需要，片剂可通过标准的水性或非水性技术进行包衣。这样的剂量形式可通过常规的制药方法制得。通常，通过将活性成分与液体载体、细分散的固体载体或二者均匀地和密切地混合，并且如有必要然后使产品成型为所需形式来制备药物组合物和剂型。崩解剂可被并入到固体剂型中以促进快速溶出。润滑剂可被并入以便于剂量形式(例如，片剂)的制备。
5.4.2非肠道剂量形式
非肠道剂量形式可通过各种途径，包括皮下、静脉内(包括快速推注)、肌肉内和动脉内途径，被施用到患者。因为非肠道剂型的给药通常绕开患者对污染物的天然防御，因此，非肠道剂型特别是无菌的或者能够在对患者给药前经过灭菌的。非肠道剂型的例子包括准备用于注射的溶液，准备被溶解或悬浮在药学可接受的注射用介质中的干燥产品，准备用于注射的悬浮液，以及乳液。
可用于提供本发明的非肠道剂型的合适的介质是本领域技术人员公知的。例子包括：注射用水USP；水性介质诸如氯化钠注射液，林格注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖和氯化钠注射液，和乳酸化林格注射液；与水可混溶的介质诸如乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水介质诸如玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄基酯。
5.4.3透皮、局部和粘膜剂量形式
透皮、局部和粘膜剂量形式包括但不限于眼用溶液、喷剂、气雾剂、霜剂、洗液、膏剂、凝胶、溶液、乳液、悬浮液液，或本技术领域的专业人员已知的其他形式。参见例如《Remington’s药物学》(第18版)(Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.(Mack Publishing，Easton PA：1990))；以及《药物剂量形式导论》(第四版)(Introductionto Pharmaceutical Dosage Forms，4th ed.(Lea&Febiger，Philadelphia：1985))。透皮剂量形式包括“储库类型”或“基质类型”的贴片，其可以施加到皮肤上并佩戴特定的时段，以允许所需量的活性成分穿透。
可用于提供透皮、局部和粘膜剂量形式的适合的赋形剂(例如载体和稀释剂)和其他物质，对于制药技术领域中的专业人员来说是熟知的，依赖于给定的药物组合物或剂量形式将要施加的具体组织的不同而异。
依赖于待治疗的具体组织，在用本发明的活性成分治疗之前、同时或之后，可以使用附加的成分。例如，渗透增强剂可用于帮助递送活性成分到组织。
药物组合物或剂量形式、或药物组合物或剂量形式将要施加到的组织的pH，也可以被调整，以改进一种或多种活性成分的递送。同样地，溶剂载体的极性、其离子强度或张力可以被调整，以改进递送。化合物例如硬脂酸酯也可被添加到药物组合物或剂量形式中，以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，以便改进递送。就此而言，硬脂酸酯可以用作剂型的液体介质，用作乳化剂或表面活性剂，以及用作递送增强剂或渗透增强剂。可以使用不同形式的活性剂，来进一步调整获得的组合物的性质。
6.实施例
从下面的实施例可以理解本发明的特点，这些实施例不对本发明的范围构成限制。
6.1.(E/Z)-1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)-乙 酮肟的合成
Figure GPA00001047130300221
将1-[4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基-丁基)-1H-咪唑-2-基]-乙酮(THI，按照Halweg，K.M.和Büchi，G.，J.Org.Chem.50：1134-1136(1985)进行制备)(350mg，1.52mmol)悬浮在水(10ml)中。加入盐酸羟胺(126.8mg，1.82mmol，1.2eq.)和乙酸钠(247.3mg，3.04mmol，2eq.)，将悬浮液在50℃搅拌。在大约4小时后，反应混合物变清。继续在50℃搅拌16小时。LCMS分析表明产物的形成和起始原料的消失。将反应混合物冷却到室温，并通过细孔滤器。该溶液直接用于通过使用制备性HPLC来纯化产物：Atlantis HILIC硅胶柱30x100mm；在6分钟内，2％-21％水，在乙腈中；45ml/min；在254nm检测。收集产物级份，在减压下蒸发乙腈。将水性溶液冷冻干燥，获得了作为白色固体的产物，为反式∶顺式异构体＝大约3∶1的混合物：284mg(77％)。
LCMS：Sunfire C-18柱，4.6x50mm；在5分钟内0-17％MeOH(0.1％TFA)，在水(0.1％TFA)中；流速＝3ml/min；220nm检测；保留时间：0.56min(顺式异构体，246.0(M+1))和0.69min(反式异构体246.0(M+1))。1H NMR(D2O和DCl)δ2.15和2.22(单峰，3H)，3.5-3.72(m，4H)，4.76(br，OH质子H2O)，4.95和4.97(单峰，1H)，7.17和7.25(单峰，1H).13C NMR(D2O和DCl)δ10.80，16.76，63.06，64.59，64.75，70.86，72.75，72.85，117.22，117.64，135.32，138.39，141.35，144.12。
6.2.(E)-1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)-乙酮 肟的合成
Figure GPA00001047130300231
向装有THI(21.20mmol，4.88g)的烧瓶加入水(25ml)和1N HCl水溶液(21.2ml，21.2mmol)。在所有固体溶解后，加入三苄基羟胺(25.44mmol，7.00g)在二恶烷(55ml)中的溶液，反应在50℃维持4小时。完成时，将反应冷却到室温，通过加入1N NaOH水溶液将溶液调整到pH＝7。然后将中和的溶液浓缩成塑性物质，将它在硅胶上通过急骤色谱进行纯化[10％MeOH/1％NH4OH(5重量％的水溶液)，在DCM中]，以提供作为透明塑性物的三苄基醚。将塑性物质用己烷处理并浓缩，提供了白色泡沫，可以在真空下干燥成鳞片状固体(10.00g，产率97％)。
向三苄基肟-醚(4.8g，10mmol)在二恶烷(90ml)中的剧烈搅拌的室温溶液，加入HCl在二恶烷中的溶液(4M，60ml)。几分钟后，观察到了白色沉淀物，搅拌继续进行总共30分钟，然后在烧结玻璃滤器上过滤，用二恶烷和乙醚洗涤滤饼。将滤饼重新溶解在水(200m)中，超声5分钟，然后冷却到0℃，用硅藻土(5g)处理，在烧结玻璃滤器上过滤。将水溶液浓缩至干，然后从甲醇(30ml)/乙醚(60ml)进行分离，提供了作为分析纯白色粉末的E-肟(3.8g，产率80％)。
6.3.(E/Z)-1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙 酮O-甲基肟的合成
Figure GPA00001047130300232
标题化合物按照上面实施例6.1中的描述，通过使用盐酸甲氧基胺代替盐酸羟胺进行制备，产率74％。产物是白色蓬松固体。
LCMS：Sunfire C-18柱，4.6x50mm；在5分钟内0-17％MeOH(0.1％TFA)，在水(0.1％TFA)中；流速＝3ml/min；220nm检测；保留时间：1.59分钟(顺式异构体，260.1(M+1))和1.73min(反式异构体，260.1(M+1))。1H NMR(D2O)δ2.18和2.22(单峰，3H)，3.54-3.60(m，1H)，3.66-3.79(m，3H)，3.94和3.95(单峰，3H)，4.76(br，OH质子和H2O)，4.93和4.97(单峰，1H)，7.17和7.25(单峰，1H)。13CNMR(D2O)δ11.55，17.56，62.32，62.38，62.99，63.07，67.09，71.54，73.86，119.09，138.64，139.79，142.95，144.98，148.97。
6.4.1-(5-甲基-4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙 酮的合成
Figure GPA00001047130300241
向4-甲基咪唑(3.00g，36.54mmol)在甲苯(200ml)中的室温溶液相继加入三乙胺(5.6ml，40.20mmol)和N，N-二甲基氨基氨磺酰氯(3.9ml，36.54mmol)。将容器在5℃冰箱保存48小时，然后将固体从反应中滤出，将液体浓缩，以获得4-甲基咪唑-1-二甲基氨基磺酰胺的2.5∶1的区域异构体混合物。将粗产品在硅胶上通过急骤色谱进行纯化(80-100％乙酸乙酯：己烷洗脱液)，获得了异构体的5.5∶1的混合物(4.31g，产率62％)：M+1＝190.1。
向4-甲基咪唑-1-二甲基氨基磺酰胺(1.99g，10.54mmol)在四氢呋喃(70ml)中的-78℃溶液，缓慢加入n-BuLi在己烷中的溶液(2.5M，11.60ml)。在40分钟后，向冷却的溶液中逐滴加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.30g，12.65mmol)。使反应回温至室温并维持2小时。完成时，通过加入饱和的NH4Cl水溶液(20ml)使反应淬灭，然后用水(20ml)稀释。分层，将有机层用乙酸乙酯(2x30ml)洗涤。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，然后在MgSO4上干燥并浓缩。将粗产品在硅胶上通过急骤色谱进行纯化(60-80％乙酸乙酯：己烷洗脱液)，提供了作为油状物的4-甲基-2-乙酰基咪唑-1-二甲基氨基磺酰胺(1.85g，产率76％)：M+1＝232.1。
向咪唑4-甲基-2-乙酰基咪唑-1-二甲基氨基磺酰胺(1.65g，7.14mmol)在二氯甲烷(45ml)中的溶液相继加入三乙胺(1.00ml，14.28mmol)和三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(2.12ml，7.86mmol)。将反应在室温维持20小时，然后通过加入饱和NaHCO3水溶液(20ml)进行淬灭。将混合物用水(20ml)稀释，分层。将水层用二氯甲烷(2x20ml)洗涤，将合并的有机相用盐水溶液(20ml)洗涤，然后在MgSO4上干燥和浓缩。得到的油状物在硅胶上通过急骤色谱进行纯化(1-2％甲醇：二氯甲烷洗脱液)，提供了作为橙色油状物的4-甲基-2-(1-(三异丙基甲硅烷基氧基)乙烯基)-1-二甲基氨基磺酰胺(2.26g，产率83％)：M+1＝388.2。
向4-甲基-2-(1-(三异丙基甲硅烷基氧基)乙烯基)-1-二甲基氨基磺酰胺(2.26g，5.84mmol)在四氢呋喃(40ml)中的-78℃溶液，缓慢加入n-BuLi的己烷溶液(2.5M，3.27ml)。30分钟后，将(-)-2，3-O-异丙叉-D-赤酮酸内酯(1.66g，10.51mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液缓慢加入到-78℃溶液中。将反应在-78℃维持2小时，然后使其回温至0℃，然后通过加入饱和的NH4Cl水溶液(20ml)使反应淬灭。将混合物用水(10ml)稀释，分层。将有机相用乙酸乙酯(2x20ml)洗涤，将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，然后在MgSO4上干燥和浓缩。将粗产品在硅胶上纯化(30-50％乙酸乙酯：己烷洗脱液)，提供了2.69g(产率85％)作为白色泡沫的5-((3aR，6aR)-4-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊烯-4-基)-N，N，4-三甲基-2-(1-(三异丙基甲硅烷基氧基)乙烯基)-1H-咪唑-1-磺酰胺：M+1＝546.4。
向5-((3aR，6aR)-4-羟基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧戊烯-4-基)-N，N，4-三甲基-2-(1-(三异丙基甲硅烷基氧基)乙烯基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(2.09g，3.83mmol)在乙醇(70ml)中的0℃溶液，分几部分加入颗粒状NaBH4(1.4g，38.32mmol)。2小时后，将反应回温至室温，放置30分钟，然后浓缩。将残余物重新溶解在水(40ml)和乙酸乙酯(40ml)中。将两相混合物剧烈搅拌10分钟，然后分层。将水层用乙酸乙酯(2x40ml)洗涤，将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，然后在MgSO4上干燥并浓缩。将粗的泡沫状物在硅胶上通过急骤色谱进行纯化(5％甲醇：二氯甲烷洗脱液)，提供了5-((R)-羟基((4S，5R)-5-(羟基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-N，N，4-三甲基-2-(1-(三异丙基甲硅烷基氧基)乙烯基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(1.88g，产率90％)，作为在苄基位置处不可分离的非对映异构体的3∶1的混合物：M+1＝547.4。
将氟化铯(315mg，2.08mmol)加入到5-((R)-羟基((4S，5R)-5-(羟基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-N，N，4-三甲基-2-(1-(三异丙基甲硅烷基氧基)乙烯基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(567mg，1.04mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中，回温至65℃。1小时后，将反应冷却到室温，用饱和的NH4Cl水溶液(1ml)处理，然后浓缩。将粗产品在硅胶上通过急骤色谱进行纯化(5％甲醇：二氯甲烷洗脱液)，以提供作为白色泡沫状物的2-乙酰基-5-((R)-羟基((4S，5R)-5-(羟基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-N，N，4三甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(380mg，产率94％)：M+1＝392.1。
将2-乙酰基-5-((R)-羟基((4S，5R)-5-(羟基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-N，N，4-三甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(380mg，0.97mmol)溶解在丙酮(6ml)中，相继用水(6ml)和浓HCl水溶液(3ml)处理。将容器回温至40℃历时45分钟，然后冷却到室温并浓缩。将粗物质通过反相制备色谱进行纯化，使用150mmx30mm Zorbax C-6柱，使用未缓冲的溶剂，通过下述方法进行：1％乙腈：水等浓度运行5分钟(TR＝1.52分钟)。冷冻干燥后，获得了作为二甲基氨基氨基磺酸盐无定形固体的标题产物：M+1＝245.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)主要δ5.04(d，1H)，3.62(comp.m，2H)，3.42(comp.m，2H)，2.62(s，6H)，2.43(s，3H)，2.21(s，3H)；次要δ5.01(d，1H)，3.79(comp.m，2H)，3.55(comp.m，2H)，2.62(s，6H)，2.43(s，3H)，2.21(s，3H)。
6.5.(1R，2S，3R)-1-(2-(1-亚肼基乙基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四 醇的合成
Figure GPA00001047130300271
将1-[4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基-丁基)-1H-咪唑-2-基]-乙酮(THI，按照Halweg，K.M.和Büchi，G.，J.Org.Chem.50：1134-1136(1985)进行制备)(148mg，0.64mmol)悬浮在甲醇(3ml)和水(1ml)中。加入水合肼(35mg，0.7mmol，1.2eq.)和乙酸(一滴)，将悬浮液在50℃搅拌6小时。LCMS分析表明产物的形成和起始材料的消失。将反应混合物冷却到室温，用四氢呋喃稀释。收集获得的白色沉淀物，用四氢呋喃洗涤，获得了作为白色固体的产物，E∶Z异构体大约3∶1的混合物：90mg(58％)。
LCMS：Zorbax C-8柱，4.6x150mm；在6分钟内10-90％在水中(10mM乙酸铵)；流速＝2ml/min；220nm检测；保留时间：0.576min(顺式异构体，245.0(M+1))和1.08min(反式异构体，245.0(M+1))。1H NMR(DMSO-d6)δ2.5(单峰，3H在DMSO下)，3.4-3.7(m，4H)，4.3(m，2H)，4.6(m，2H)，4.8(m，1H)，4.9和5.0(双峰，1H)，7.04和7.21(单峰，1H)。
6.6.N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉) 乙酰肼的合成
Figure GPA00001047130300281
将1-[4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基-丁基)-1H-咪唑-2-基]-乙酮(160mg，0.70mmol)悬浮在甲醇(3ml)和水(1ml)中。加入乙酸肼(56mg，0.75mmol，1.2eq.)和盐酸(一滴，12N)，然后将悬浮液在50℃搅拌48小时。LCMS分析表明产物的形成和起始材料的消失。将反应混合物冷却到室温，用四氢呋喃稀释。收集获得的白色沉淀物，用四氢呋喃洗涤，获得了作为白色固体的产物，E∶Z异构体大约3∶1的混合物：129mg(65％)。
LCMS：Sunfire C-18柱，4.6x50mm；在2.5分钟内2-20％在水中(10mM乙酸铵)；流速＝3.5ml/min；220nm检测；保留时间：0.53min(287.1(M+1))。1H NMR(DMSO-d6)δ2.2(单峰，3H)，2.5(单峰，3H在DMSO下)，3.4-3.7(m，4H)，4.3(br，2H)，4.6-5.0(br，4H)，7.0(br，1H)，10.30和10.37(单峰，1H)。
6.7.(E)-4-甲基-N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑 -2-基)乙叉)苯磺酰肼的合成
Figure GPA00001047130300282
将1-[4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基-丁基)-1H-咪唑-2-基]-乙酮(153mg，0.67mmol)悬浮在甲醇(3ml)和水(1ml)中。加入对甲苯磺酰肼(140mg，0.75mmol，1.2eq.)和盐酸(一滴，12N)，将悬浮液在50℃搅拌24小时。LCMS分析表明产物的形成和起始材料的消失。将反应混合物冷却到室温，干燥装载在硅胶上。在硅胶上的急骤色谱(10g SiO2，4∶1的乙酸乙酯∶甲醇)产生了作为白色固体的产物，E∶Z异构体大约85∶15的混合物：142mg(53％)。
LCMS：Sunfire C-18柱，4.6x50mm；在2.5分钟内10-90％在水中(10mM乙酸铵)；流速＝3.5ml/min；220nm检测；保留时间：0.50min(399.2(M+1))和0.66min(399.3(M+1))。1H NMR(甲醇-d4)δ2.2(单峰，3H)，2.41和2.45(单峰，3H)，3.6-3.85(m，4H)，4.99和5.05(单峰，1H)，7.09(br s，1H)，7.39(d，2H，j＝8Hz)，7.77和7.87(d，2H，j＝8Hz)。
6.8.N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉) 苯甲酰肼的合成
Figure GPA00001047130300291
将1-[4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基-丁基)-1H-咪唑-2-基]-乙酮(150mg，0.65mmol)悬浮在甲醇(3ml)和水(1ml)中。加入苯甲酸肼(102mg，0.75mmol，1.2eq.)和盐酸(一滴，12N)，将悬浮液在50℃搅拌18小时。LCMS分析表明产物的形成和起始材料的消失。将均匀的反应混合物冷却到室温，真空浓缩。C-18反相SPE(10g AlltechHi-load C18，从水到20％甲醇/水的梯度)，产生了作为无色固体的产物，E∶Z异构体大约1∶1的混合物：193mg(85％)。
LCMS：Sunfire C-18柱，4.6x50mm；在2.5分钟内10-90％在水中(10mM乙酸铵)；流速＝3.5ml/min；220nm检测；保留时间：0.49min(349.2(M+1))。1H NMR(甲醇-d4)δ2.2(单峰，3H)，2.42和2.45(单峰，3H)，3.6-3.85(m，4H)，5.11和5.14(单峰，1H)，7.30(br s，1H)，7.40-7.7(m，4H)，7.80和7.95(m，2H)，8.1(br s，1H)。
6.9.(E)-2-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙 叉)肼甲酸乙酯的合成
Figure GPA00001047130300301
将1-[4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基-丁基)-1H-咪唑-2-基]-乙酮(150mg，0.65mmol)悬浮在甲醇(3ml)和水(1ml)中。加入肼基甲酸乙酯(78mg，0.75mmol，1.2eq.)和盐酸(一滴，12N)，将悬浮液在50℃搅拌18小时。LCMS分析表明产物的形成和起始材料的消失。将反应混合物冷却到室温，真空浓缩，并用丙酮稀释。收集获得的白色沉淀物，用丙酮洗涤，产生了作为白色固体的含有一种明显异构体的产物：96mg(47％)。
LCMS：Sunfire C-18柱，4.6x50mm；在2.5分钟内2-20％在水中(10mM乙酸铵)；流速＝3.5ml/min；220nm检测；保留时间：0.25min(317.35(M+1))。1H NMR(甲醇-d4)δ1.36(t，3H，j＝8Hz)，2.28(s，3H)，2.42和2.45(单峰，3H)，3.60-3.85(m，4H)，4.34(dd，2H，j＝8Hz)，5.08(s，1H)，7.27(s，1H)。
6.10.(E)-N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基) 乙叉)烟酰肼的合成
将1-[4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基-丁基)-1H-咪唑-2-基]-乙酮(215mg，0.93mmol)悬浮在甲醇(3ml)和水(1ml)中。加入烟酸肼(137mg，1.0mmol，1.1eq.)和盐酸(一滴，12N)，将悬浮液在50℃搅拌18小时。LCMS分析表明产物的形成和起始材料的消失。将反应混合物冷却到室温，在真空中部分浓缩。收集获得的白色沉淀物，用水洗涤，产生了作为白色固体的含有一种明显异构体的产物：311mg(95％)。
LCMS：Sunfire C-18柱，4.6x50mm；在2.5分钟内10-90％在水中(10mM乙酸铵)；流速＝3.5ml/min；220nm检测；保留时间0.22min(350.27(M+1))。1H NMR(DMSO-d6)δ2.37(s，3H)，3.60-3.85(m，4H)，4.40(m，2H)，4.71(m，1H)，5.01(m，2H)，5.16(m，1H)，7.25(br，1H)，7.64(br，1H).8.35(br，1H).8.80(br，1H).9.14(br，1H)。
6.11.3-氯-N′-(1-(4-((11R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基) 乙叉)苯甲酰肼的合成
Figure GPA00001047130300312
将1-[4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基-丁基)-1H-咪唑-2-基]-乙酮(194mg，0.84mmol)悬浮在乙醇(4ml)和水(1ml)中。加入3-氯苯甲酸肼(170mg，1.0mmol，1.2eq.)和盐酸(一滴，12N)，将悬浮液在50℃搅拌48小时。LCMS分析表明产物的形成和起始材料的消失。将反应混合物冷却到室温，在真空中部分浓缩。收集获得的白色沉淀物，用乙醇洗涤，产生了作为白色固体的E∶Z大约3∶1的产物：108mg(33％)。
LCMS：Sunfire C-18柱，4.6x50mm；在2.5分钟内10-90％在水中(10mM乙酸铵)；流速＝3.5ml/min；220nm检测；保留时间：0.63min(383.23(M+1))。1H NMR(甲醇-d4)δ2.44(s，3H)，3.60-3.90(m，4H)，5.12(s，1H)，7.29(s，1H)，7.65(m，2H)，8.04(m，2H)。
6.12.(E)-4-氟-N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪 唑 -2-基)乙叉)苯甲酰肼的合成
Figure GPA00001047130300321
将1-[4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基-丁基)-1H-咪唑-2-基]-乙酮(172mg，0.74mmol)悬浮在乙醇(4ml)和水(1ml)中。加入4-氟苯甲酸肼(131mg，0.85mmol，1.1eq.)和盐酸(一滴，12N)，将悬浮液在55℃搅拌48小时。LCMS分析表明产物的形成和起始材料的消失。将反应混合物冷却到室温，在真空中部分浓缩。收集获得的白色沉淀物，用乙醇洗涤，产生了作为白色固体的一种明显异构体的产物：97mg(35％)。
LCMS：Sunfire C-18柱，4.6x50mm；在2.5分钟内10-90％在水中(10mM乙酸铵)；流速＝3.5ml/min；220nm检测；保留时间：0.55min(367.24(M+1))。1H NMR(甲醇-d4，一滴DCl)δ2.55(s，3H)，3.60-3.90(m，4H)，5.22(s，1H)，7.30(m，2H)，7.54(s，1H)，8.08(m，2H)。
6.13.(E)-6-氨基-N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪 唑-2-基)乙叉)烟酰肼的合成
Figure GPA00001047130300331
将1-[4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基-丁基)-1H-咪唑-2-基]-乙酮(115mg，0.50mmol)悬浮在乙醇(4ml)和水(1ml)中。加入被取代的肼(91mg，0.6mmol，1.2eq.)和盐酸(一滴，12N)，将悬浮液在55℃搅拌48小时。LCMS分析表明产物的形成和起始材料的消失。将反应混合物冷却到室温，在真空中部分浓缩。收集获得的白色沉淀物，用乙醇洗涤，产生了作为白色固体的一种明显异构体的产物：136mg(75％)。
LCMS：Sunfire C-18柱，4.6x50mm；在2.5分钟内10-90％在水中(10mM乙酸铵)；流速＝3.5ml/min；220nm检测；保留时间：0.15min(365.32(M+1))。1H NMR(甲醇-d4，一滴DCl)δ2.58(s，3H)，3.60-3.90(m，4H)，5.22(s，1H)，7.17(m，1H)，7.54(m，1H)，8.44(m，1H)，8.68(m，1H)。
6.14.(E)-N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基) 乙叉)异烟酰肼的合成
Figure GPA00001047130300332
将1-[4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基-丁基)-1H-咪唑-2-基]-乙酮(168mg，0.73mmol)悬浮在乙醇(4ml)和水(1ml)中。加入异烟酰肼(110mg，0.80mmol，1.1eq.)和盐酸(一滴，12N)，将悬浮液在55℃搅拌24小时。LCMS分析表明产物的形成和起始材料的消失。将反应混合物冷却到室温，在真空中部分浓缩。收集获得的白色沉淀物，用乙醇洗涤，产生了作为白色固体的一种明显异构体的产物：136mg(75％)。
LCMS：Sunfire C-18柱，4.6x50mm；在2.5分钟内10-90％在水中(10mM乙酸铵)；流速＝3.5ml/min；220nm检测；保留时间：0.15min(365.32(M+1))。1H NMR(甲醇-d4，一滴DCl)δ2.63(s，3H)，3.60-3.90(m，4H)，5.12(s，1H)，7.58(s，1H)，8.63(d，2H，j＝8Hz)，9.14(d，2H，j＝8Hz)。
6.15.(E)-N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基) 乙叉)联苯基-3-甲酰肼的合成
Figure GPA00001047130300341
将1-[4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基-丁基)-1H-咪唑-2-基]-乙酮(315mg，1.36mmol)和联苯基-3-甲酰肼(360mg，1.81mmol)悬浮在DMSO(2ml)中，加入浓盐酸(两滴)，将悬浮液在40℃搅拌5小时。LCMS分析表明产物的形成和起始材料的消失。将反应混合物冷却到室温，用甲醇稀释，通过反相HPLC纯化(10mM NH4OAc/乙腈)。分别收集所需物质的两个级份(E和Z异构体)并冷冻干燥。级份一为白色固体，95mg(16％)。级份二为白色固体，82mg(14％)。
级份一：分析型HPLC Zorbax C-8柱，4.6x150mm；溶剂A＝10mM乙酸铵，溶剂B＝MeCN；0分钟时5％B，1分钟时5％，3分钟时90％B，4分钟时停止；流速＝3ml/min；220nm检测；保留时间：2.9min(注意：含有～5％的另一种异构体)。M+H＝425.28。1H NMR(DMSO-d6，加2滴D2O)δ2.3(单峰，3H)，3.3-3.7(m，4H)，4.9(m，1H)，7.19(s，1H)，7.37(m，1H)7.47(m，2H)，7.67(m，3H)，7.85-7.92(m，2H)和8.15(s，1H)。同样样品的HSQC校正了2.3处(CH3)的质子信号与20ppm处的碳信号。
级份二：分析型HPLC Zorbax C-8柱，4.6x150mm；溶剂A＝10mM乙酸铵；溶剂B＝MeCN；0分钟时5％B，1分钟时5％，3分钟时90％B，4分钟时停止；流速＝3ml/min；220nm检测；保留时间：2.963min(注意：含有～6％另一种异构体)。M+H＝425.28。1H NMR(DMSO-d6加2滴D2O)δ2.4(单峰，3H)，3.4-3.6(m，4H)，4.77和4.86(宽的单峰，合并＝1H)，6.9和7.1(宽的单峰，合并＝1H)，7.40(m，1H)7.50(m，2H)，7.61(m，1H)，7.73(m，2H)，7.87(m，2H)和8.10(s，1H)。同样样品的HSQC校正了2.4处(CH3)的质子信号与13ppm处的碳信号。
6.16.N-羟基-4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-甲酰 胺的合成
Figure GPA00001047130300351
将1-[4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基-丁基)-1H-咪唑-2-基]-乙酮(18g，78.3mmol)悬浮在二氯乙烷(160ml)和2，2-二甲氧基丙烷(160ml)中。加入4-甲苯磺酸(3g)，将混合物在70℃搅拌18小时。将反应用二氯甲烷稀释，用水、5％碳酸氢盐、盐水洗涤，然后干燥上样到SiO2。通过急骤色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化获得了作为无色油状物的1-(4-((4S，4′R，5R)-2，2，2′，2′-四甲基-4，4′-双(1，3-二氧戊环)-5-基)-1H-咪唑-2-基)乙酮(18.8g，60.6mmol，77％；M+H计算值：311.4，观察值：311.3)。
将上面获得的产物(20g，64.5mmol)溶解在DMF中。加入K2CO3(12.5g，90.3mmol)，然后加入溴苄(10.7ml，90.3mmol)。将反应在50℃加热18小时。LC/MS分析表明仍残留起始材料。加入另一部分溴苄(5ml，42mmol)，将温度升高到60℃。3小时后，用冷水将反应淬灭，用乙酸乙酯提取。将有机提取物用水、然后用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，装载于硅胶上。急骤色谱(20到40％乙酸乙酯在己烷中)产生了1-(1-苄基-4-((4S，4′R，5R)-2，2，2′，2′-四甲基-4，4′-双(1，3-二氧戊环)-5-基)-1H-咪唑-2-基)乙酮(16.1g，62％)。
将获得的中间体(13g，32.5mmol)溶解在二恶烷(120ml)中，用溶解在商业化漂白剂(200ml，6％NaOCl)中的NaOH(13.2g)处理。在剧烈搅拌2小时后，用乙酸乙酯提取反应。将有机提取物用盐水洗涤，然后在硅藻土上干燥。过滤和蒸发获得了固体，在真空中进一步干燥，产生了1-苯基-4-((4S，4′R，5R)-2，2，2′，2′-四甲基-4，4′-双(1，3-二氧戊环)-5-基)-1H-咪唑-2-甲酸(13g，定量产率；M+H计算值：403.2，观测值：403.2)。
将上面获得的产物(600mg，1.49mmol)、O-三苄基羟胺(820mg，2.98mmol)、EDAC(430mg，2.24mmol)和HOBt(305mg，2.24mmol)与DMF(8ml)和三乙胺(622μl，4.47mmol)混合。将反应在室温搅拌22小时，浓缩，然后使用DCM/MeOH装载在硅胶上。急骤色谱(MeOH/DCM)产生了1-苄基-4-((4S，4′R，5R)-2，2，2′，2′-四甲基-4，4′-双(1，3-二氧戊环)-5-基)-N-(三苯甲基氧基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(480mg，0.73mmol，49％，M+H计算值：660.3，观测值：660.4)。
将上面获得的产物(480mg，0.73mmol)溶解在乙醇(50ml)中。加入Pd(OH)2(500mg，20％在碳上，湿的)，将反应在H2(65psi)下搅拌18小时，并过滤。真空移除乙醇。将残留物溶解在DCM中，通过急骤色谱(MeOH/DCM)进行纯化，产生了N-羟基-4-((4S，4′R，5R)-2，2，2′，2′-四甲基-4，4′-双(1，3-二氧戊环)-5-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(150mg，0.46mmol，63％，M+H计算值：328.1，观测值：328.3)。
将上面获得的产物(150mg，0.46mmol)溶解在丙酮(8ml)和水(8ml)中。使用干冰/丙酮浴将反应冷却到内部温度-15℃。加入浓盐酸(3ml)，其添加速度使得内部温度保持低于-10℃。移除冷浴，将反应在环境温度下搅拌3小时，在4℃搅拌18小时，然后再在环境温度下搅拌7小时。在真空中除去丙酮和一些水后，形成了沉淀物。加入二恶烷(20ml)，然后加入THF(10ml)。通过过滤分离固体，用THF/二恶烷洗涤，在真空中干燥，产生了作为盐酸盐的N-羟基-4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(98mg，0.40mmol，87％)。
质谱：M+H计算值：248.1，观测值：248.2。分析型HPLC：LunaPheny-Hexyl，5um，4.6x50mm，等比例10mM乙酸铵，含1％乙腈，流速＝3ml/min，220nm检测，保留时间＝0.245min。1H NMR(DMSO-d6)δ3.37-3.64(m，4H)，4.96(宽的单峰，1H)，7.47(s，1H)，11.9(宽的单峰，1H)。
6.17.测量在小鼠中对淋巴细胞的效应
化合物通过口部管饲法或在饮用水中进行给药。对于口服给药实验来说，将化合物从结晶以10mg/ml的浓度重新悬浮在介质(例如水)中。小鼠(129/B6株系的F1杂交体)被管饲单剂100mg/kg的化合物(对于每种化合物来说，相当于100mpk游离碱)或只含介质的对照，然后放回笼子。给药后18小时，将小鼠用异氟烷麻醉，收集组织用于下面描述的分析。对于饮用水研究来说，将化合物以50mg/L的浓度溶解在含有10g/L葡萄糖的酸化水(pH＝2.8)中。允许小鼠自由摄取含有化合物的水(或作为对照的葡萄糖溶液)历时72小时。在72小时结束时，收集组织用于分析。
CBC测量如下获得。将小鼠用异氟烷麻醉，从眼球后血管丛收集血液到EDTA血液收集管(Capiject-MQK，Terumo Medical Corp.，Elkton，MD)中。使用Cell-Dyn 3500(Abbott Diagnostics，Abbott Park，IL)或HemaVet 850(Drew Scientific，Inc.，Oxford，CT)仪器进行自动CBC分析。
流式细胞术(FACS)测量如下获得。将25μl全血通过低渗休克进行裂解，在2ml FACS洗涤缓冲液(FWB：PBS/0.1％BSA/0.1％NaN3/2mM EDTA)中洗涤一次，在4℃下、在暗处，用在50μl FWB中稀释的荧光染料结合型抗体的组合染色30分钟。染色后，将细胞用2ml FWB洗涤一次，重新悬浮在300μl FWB中用于捕获。
按照标准步骤非无菌移除脾脏和胸腺。通过迫使所述组织通过70μm细胞滤器(Falcon，Becton Dickinson Labware，Bedford，MA)，将器官分散成单细胞悬浮液。对于FACS分析来说，将RBC通过低渗裂解进行裂解，洗涤，将1×106个细胞与10μl抗CD16/CD32抗体(FcBlockTM，BD-PharMingen，San Diego，CA)(在FWC中1/10稀释)在4℃温育15分钟。将在50-100μl FWB中稀释的荧光染料结合型抗体的组合直接加入到Fc Block中的细胞中，将细胞在4℃下、在暗处染色30分钟。染色后，将细胞用1ml FWB洗涤1次，重新悬浮在300μl FWB中用于捕获。除非特别指明，否则所有抗体从BD-PharMingen，SanDiego，CA购买。样品使用FACSCalibur流式细胞仪和CellQuest Pro软件(Becton Dickinson Immunocytometry Systems，San Jose，CA)进行分析。
用于胸腺的抗体混合物是：TCRb APC Cy7；CD4APC；CD8PerCP；CD69FITC和CD62L Pel。用于脾脏和血液的抗体混合物是：B220PerCP；TCRb APC；CD4APC Cy7；CD8PE Cy7；CD69FITC和CD62LPE。
6.18.测量在小鼠中对S1P水平的影响
小鼠(129/B6株系的F1杂交体)脾脏中S1P的水平，使用修改过的在Murata，N.等，Anal.Biochem.282：115-120(2000)中描述的放射受体结合分析方法进行测量。该方法利用了过表达Edg-1(一种S1P受体亚型)的HEK293F细胞，基于标记的S1P与给定样品中未标记的S1P的竞争。
将HEK293F细胞用pEFneo S1P受体(Edg-1)表达载体进行转染，筛选G418抗性细胞克隆。将表达Edg-1的HEK293F细胞，在12孔多孔板上，在含有5％(v/v)FBS的DMEM中，在潮湿空气：CO2(19：1)气氛中进行培养。在实验前24小时，将培养基更换成新鲜的含有0.1％(w/v)BSA的DMEM(不含血清)。
在给药供试化合物18小时后，将小鼠处死，取出它们的脾脏并冷冻。使用已知的方法从冷冻组织获得S1P。参见例如Yatomi，Y.等，FEBS Lett.404：173-174(1997)。具体来说，将10个小鼠脾脏在1ml冰冷的、含有1mM EGTA、1mM DTT和Roche完全蛋白酶抑制剂的50mM磷酸缓冲液(pH7.5)中，在冰上匀浆三次，时间间隔为1分钟。将获得的物质在2500rpm和4℃离心10分钟，以移除细胞碎片。然后将上清液在45000rpm和4℃下，在70Ti转头中超速离心1小时，以获取膜结合蛋白。将上清液丢弃，将沉淀重新悬浮在最小体积(～1ml)的冰冷的、含有1mM EGTA、1mM DTT和33％甘油以及Roche完全蛋白酶抑制剂的50mM磷酸缓冲液(pH7.5)中。使用Bradford分析方法测量总蛋白浓度。
将S1P在氯仿/KCl/NH4OH(pH～12)中提取，保留上层水相。然后在氯仿/甲醇/HCl(pH＜1)中提取，保留下层有机相，并蒸发以提供S1P，将它储存在冰箱中直到使用。临到分析之前，通过超声将干燥的样品溶解在含有20mM Tris-HCl(pH7.5)、100mM NaCl、15mMNaF和0.4％(w/v)BSA的结合缓冲液中。
样品的S1P含量通过放射受体结合分析方法，根据[33P]S1P与样品中的S1P在表达Edg-1的细胞上的竞争性结合，来进行测量。将铺满的12孔多孔板中的表达Edg-1的HEK293F细胞，用冰冷的结合缓冲液洗涤两次，然后与含有1nM[33P]S1P(大约每孔18,00dpm)和增加剂量的真实S1P或供试样品的同样的缓冲液，在终体积0.4ml中温育。将板在冰上保持30分钟，将细胞用同样的冰冷的结合缓冲液洗涤两次，以除去未结合的配体。将细胞用含有0.1％SDS、0.4％NaOH和2％Na2CO3的溶液增溶，通过液体闪烁计数器对放射活性进行计数。供试孔中的S1P含量通过从标准位移曲线外推来进行估算。初始供试样品中的S1P的含量通过用从标准曲线获得的值乘以S1P提取回收效率和稀释倍数来计算。
6.19.大鼠的由佐剂诱导的关节炎模型
在使用Lewis大鼠的由佐剂诱导的关节炎(AA)模型中，评估了S1P裂解酶抑制剂(“化合物”)与甲氨蝶呤(“MTX”)的组合的效应。由佐剂诱导的关节炎是类风湿性关节炎(RA)，一种由自体免疫过程和炎性过程引起的关节疾病的被广泛使用的大鼠模型。在大多数发表的研究中，单独的MTX治疗，当在治疗背景、即在已建立的疾病状态中使用时，在该模型中是无效的。
为了引发关节炎，将大鼠在尾根处皮内注射在60μl不完全Freund’s佐剂中的600μg结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)。通过临床计分和使用发炎容积测量仪(Plethysmometer)(7140型，UgoBasile North America，Schwenksville，PA，USA)测量爪的体积，监测动物的关节炎征兆。将两只后爪的值取平均数，通过从后来测量的值中减去第一次测量的基线值，计算出肿胀的程度。疾病严重性分值被用于评估炎症的严重性，使用了广泛使用的0到4的目测计分方法，其中：0＝正常，没有明显的红斑和肿胀；1＝红斑和轻度肿胀，局限于足中段或踝关节或单个脚趾；2＝红斑和轻度肿胀，扩展到踝部和足中段，或超过一个脚趾肿胀；3＝红斑和中度肿胀，从踝部扩展到跖关节；以及4＝红斑和严重肿胀，包括踝、足和脚趾。对于每只动物，为两只后爪记录每个分值，作为临床分值的总和。对大鼠每天一次口服给药化合物(30mg/kg)、MTX(0.2mg/kg)、化合物的组合或介质(0.1xPBSpH 7.2)。每个处理组使用10只大鼠。化合物在50％的动物表现出疾病症状后给药，这在本实验中对应于观察到半数的最大平均爪肿胀和临床分值时的天数。
如图1中所示，用化合物和MTX的组合治疗，明显比单独使用化合物或MTX的治疗更有效。
6.20.移植模型
在移植模型中评估了S1P裂解酶抑制剂(“化合物”)与环孢菌素A(“CyA”)的组合的效应，在移植模型中，来自Balb/C小鼠的尾部皮肤被移植到C57Bl/6x129F1受体的背上。
移植物和移植床，通过使用#10解剖刀片分别从麻醉的供体和受体的腹侧尾部和背部移除大约1cm2的全厚度皮肤来获得。将来自性别匹配的供体小鼠的移出物放置在受体的准备好的移植床上，将移植床用双倍厚度的凡士林纱布覆盖，然后用石膏绷带覆盖。在第8天移除绷带后，每日通过目测检查监测移植物，当超过90％坏死时，认为被排斥了。试验了单独的化合物或与环孢菌素的组合。将每种化合物(单独地)和组合溶解在无菌的95∶5的水∶乙醇混合物(载体)中。在移植前3天开始每日口服给药一次，在整个实验过程中继续每日给药一次。
如图2A中所示，单独给药环孢菌素在5mg/kg剂量下不能延迟移植物排斥，但是与100mg/kg化合物共同给药，导致了移植物排斥时间的明显增加(从10.5±0.5天到13±0.5天)。图2B显示了共同给药对移植物存活超过10天的小鼠的数量的影响。
上面提到的所有的参考文献(例如专利和专利申请)在此以其全文引为参考。

Claims (49)

1.治疗、处置或预防免疫性或炎性疾病或病症的方法，包括对需要的患者给予第一活性剂和第二活性剂，其中第一活性剂抑制S1P裂解酶活性，以及第二活性剂是免疫抑制剂或抗炎药。
2.权利要求1的方法，其中第一活性剂是式I的化合物或其可药用的盐：
Figure FPA00001047130200011
其中：
X是O或NR3；
R1是OR1A、NHOH、氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基，杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；
R2是OR2A、C(O)OR2A、氢、卤素、腈、或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；
R3是OR3A、N(R3A)2、NHC(O)R3A、NHSO2R3A或氢；
R4是OR4A、OC(O)R4A、氢、卤素或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；
R5是N(R5A)2、氢、羟基或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；并且
R1A、R2A、R3A、R4A和R5A各自独立地是氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基。
3.权利要求2的方法，其中式I的化合物是：如果X是O；R1是1到4个碳的烷基、苯基、苄基或苯乙基；R2是氢；R4和R5中的一个是羟基；R4和R5中的另一个不是1到6个碳的烷基，1到6个碳的羟基烷基，1到6个碳的具有高达每个碳一个羟基的多羟基烷基，1到6个碳的具有高达每个碳一个乙酰基的多乙酰基烷基，苯基，苄基或苯乙基。
4.权利要求2的方法，其中式I的化合物是：
Figure FPA00001047130200021
其中：
Z是任选被取代的烷基；
R1是氢或任选被取代的烷基或芳基；
R2是氢或任选被取代的低级烷基；
R3是OR3A、NHC(O)R3A、NHSO2R3A或氢；并且
R3A独立地是氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基。
5.权利要求4的方法，其中Z是任选被一个或多个羟基或乙酸酯部分取代的烷基。
6.权利要求4的方法，其中R1是任选被取代的低级烷基。
7.权利要求4的方法，其中R2是氢。
8.权利要求4的方法，其中R3是OR3A。
9.权利要求4的方法，其中R3是NHC(O)R3A。
10.权利要求4的方法，其中R3是NHSO2R3A。
11.权利要求8-10任何一项的方法，其中R3A是氢或任选被取代的低级烷基。
12.权利要求4的方法，其中式I的化合物由下式表示：
Figure FPA00001047130200031
其中：
R6是OR6A或OC(O)R6A；
R7是OR7A或OC(O)R7A；
R8是OR8A或OC(O)R8A；
R9是氢、CH2OR9A或CH2OC(O)R9A；并且
R6B、R7B、R8B和R9B各自独立地是氢或低级烷基。
13.权利要求12的方法，其中式I的化合物由下式表示：
Figure FPA00001047130200032
14.权利要求12的方法，其中式I的化合物由下式表示：
Figure FPA00001047130200041
15.权利要求14的方法，其中式I的化合物由下式表示：
16.权利要求15的方法，其中R1是任选被取代的低级烷基。
17.权利要求15的方法，其中R3是OR3A。
18.权利要求15的方法，其中R3是N(R3A)2或NHC(O)R3A。
19.权利要求15的方法，其中R3是NHSO2R3A。
20.权利要求17-19任何一项的方法，其中R3A是氢或任选被取代的低级烷基。
21.权利要求4的方法，其中式I的化合物由下式表示：
Figure FPA00001047130200051
其中：
R1是低级烷基；
R3是氢、OR3A、NHC(O)R3A或NHSO2R3A；
R9是氢或CH2OH；并且
R3A独立地是氢或低级烷基。
22.权利要求21的方法，其中式I的化合物由下式表示：
Figure FPA00001047130200052
23.权利要求22的方法，其中R3是OR3A。
24.权利要求23的方法，其中R3A是氢。
25.权利要求4的方法，其中式I的化合物是：
1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)-乙酮肟；
(E)-1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)-乙酮肟；
(Z)-1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)-乙酮肟；
1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮O-甲基肟；
(E)-1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮O-甲基肟；
(Z)-1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮O-甲基肟；
1-(5-甲基-4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮；
(1R，2S，3R)-1-(2-(1-亚肼基乙基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇；
N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)乙酰肼；
4-甲基-N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)苯磺酰肼；
(E)-4-甲基-N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)苯磺酰肼；
(Z)-4-甲基-N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)苯磺酰肼；
N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)苯甲酰肼；
2-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)肼甲酸乙酯；
(E)-2-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)肼甲酸乙酯；
(Z)-2-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)肼甲酸乙酯；
N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)烟酰肼；
(E)-N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)烟酰肼；
(Z)-N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)烟酰肼；
3-氯-N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)苯甲酰肼；
4-氟-N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)苯甲酰肼；
(E)-4-氟-N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)苯甲酰肼；
(Z)-4-氟-N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)苯甲酰肼；
6-氨基-N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)烟酰肼；
(E)-6-氨基-N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)烟酰肼；
(Z)-6-氨基-N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)烟酰肼；
N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)异烟酰肼；
(E)-N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)异烟酰肼；
(Z)-N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)异烟酰肼；
N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)联苯基-3-甲酰肼；
(E)-N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)联苯基-3-甲酰肼；
(Z)-N′-(1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙叉)联苯基-3-甲酰肼；或
N-羟基-4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-甲酰胺。
26.权利要求1的方法，其中第二活性剂是免疫抑制剂。
27.权利要求26的方法，其中免疫抑制剂是氨基喋呤、硫唑嘌呤、环孢菌素A、D-青霉胺、金、羟氯奎、来氟米特、甲氨蝶呤、米诺环素、柳氮磺吡啶，或其可药用的盐。
28.权利要求27的方法，其中免疫抑制剂是甲氨蝶呤。
29.权利要求27的方法，其中免疫抑制剂是环孢菌素A。
30.权利要求26的方法，其中免疫抑制剂是抗TNF抗体(例如，阿达木单抗，培塞株单抗，依那西普，英夫利西单抗)。
31.权利要求26的方法，其中免疫抑制剂是白介素-1阻断剂(例如阿那白滞素)。
32.权利要求26的方法，其中免疫抑制剂是抗B细胞(CD20)抗体(例如利妥昔单抗)。
33.权利要求26的方法，其中免疫抑制剂是T细胞活化阻断剂(例如阿巴西普)。
34.权利要求1的方法，其中第二活性剂是抗炎药。
35.权利要求34的方法，其中抗炎药是糖皮质激素或NSAID。
36.权利要求35的方法，其中糖皮质激素是醛甾酮、倍氯米松、倍他米松、可的松、去氧皮质酮、地塞米松、氟氢可的松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙，或其可药用的盐。
37.权利要求35的方法，其中NSAID是水杨酸类(例如，阿司匹林、amoxiprin、贝诺酯、三水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、faislamine、水杨酸甲酯、水杨酸镁、双水杨酸酯，及其可药用的盐)。
38.权利要求35的方法，其中NSAID是芳基烷酸类(例如，双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、舒林酸、托美丁，及其可药用的盐)。
39.权利要求35的方法，其中NSAID是芳基丙酸类(例如，布洛芬、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦、噻洛芬酸、舒洛芬，及其可药用的盐)。
40.权利要求35的方法，其中NSAID是芳基邻氨基苯甲酸类(例如，甲氯芬那酸、甲芬那酸，及其可药用的盐)。
41.权利要求35的方法，其中NSAID是吡唑烷衍生物(例如，阿扎丙宗、安乃近、羟布宗、保泰松、苯磺保泰松，及其可药用的盐)。
42.权利要求35的方法，其中NSAID是昔康类(例如，氯诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康，及其可药用的盐)。
43.权利要求35的方法，其中NSAID是COX-2抑制剂(例如，塞来昔布、依托昔布、鲁米昔布、帕瑞昔布、罗非昔布、伐地昔布，及其可药用的盐)。
44.权利要求35的方法，其中NSAID是磺酰苯胺类(例如，尼美舒利，及其可药用的盐)。
45.权利要求1的方法，其中免疫性或炎性疾病或病症是阿狄森氏病，抗磷脂综合征，哮喘，特应性皮炎，自身免疫性萎缩性胃炎，胃酸缺乏自身免疫，贝赫切特病，乳糜泻，慢性特发性荨麻疹，慢性婴儿神经皮肤关节(CINCA)综合征(亦称新生儿多系统炎性病(NOMID))，慢性阻塞性肺病(COPD)，克隆病，库欣综合征，皮肤肌炎，古德帕斯彻综合征，移植物抗宿主病，格雷夫斯病，桥本甲状腺炎，特发性肾上腺萎缩，特发性血小板减少症，兰-伊综合征，红斑狼疮，多发性硬化，类天疱疮，寻常天疱疮，恶性贫血，花粉症，结节性多动脉炎，原发性胆汁性肝硬化，原发性硬化性胆管炎，银屑病，雷诺病，瑞特氏综合征，复发性多软骨炎，类风湿性关节炎，鼻炎，施密特综合征，脓毒病，舍格伦综合征，交感性眼炎，高安动脉炎，巨细胞性动脉炎，甲状腺毒症，移植排斥(例如，组织移植，骨髓移植)，溃疡性结肠炎，葡萄膜炎，血管炎和韦格纳肉芽肿病。
46.用于减少治疗、处置或预防免疫性或炎性疾病或病症所需的免疫抑制剂和/或抗炎药的剂量的方法，包括对患者附加给予抑制S1P裂解酶活性的化合物。
47.权利要求46的方法，其中抑制S1P裂解酶活性的化合物是式I的化合物或其可药用的盐：
Figure FPA00001047130200101
其中：
X是O或NR3；
R1是OR1A、NHOH、氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基，杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；
R2是OR2A、C(O)OR2A、氢、卤素、腈、或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；
R3是OR3A、N(R3A)2、NHC(O)R3A、NHSO2R3A或氢；
R4是OR4A、OC(O)R4A、氢、卤素或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；
R5是N(R5A)2、氢、羟基或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；并且
R1A、R2A、R3A、R4A和R5A各自独立地是氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基。
48.药物组合物，含有免疫抑制剂和式I的化合物或其可药用的盐：
Figure FPA00001047130200111
其中：
X是O或NR3；
R1是OR1A、NHOH、氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基，杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；
R2是OR2A、C(O)OR2A、氢、卤素、腈、或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；
R3是OR3A、N(R3A)2、NHC(O)R3A、NHSO2R3A或氢；
R4是OR4A、OC(O)R4A、氢、卤素或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；
R5是N(R5A)2、氢、羟基或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；并且
R1A、R2A、R3A、R4A和R5A各自独立地是氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基。
49.药物组合物，含有抗炎药和式I的化合物或其可药用的盐：
Figure FPA00001047130200121
其中：
X是O或NR3；
R1是OR1A、NHOH、氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基，杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；
R2是OR2A、C(O)OR2A、氢、卤素、腈、或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；
R3是OR3A、N(R3A)2、NHC(O)R3A、NHSO2R3A或氢；
R4是OR4A、OC(O)R4A、氢、卤素或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；
R5是N(R5A)2、氢、羟基或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基；并且
R1A、R2A、R3A、R4A和R5A各自独立地是氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环或杂环基烷基。
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