CN101619060A - 杂环化合物、包括其的组合物和它们的使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了杂环化合物,包括所述杂环化合物的组合物,和使用它们用于治疗、预防和应对炎症性和自身免疫性疾病和病症的方法。具体的化合物由式I表示。
Description
1.技术领域
本发明涉及咪唑基化合物,和将它们用于多种疾病和病症的治疗、预防和应对的方法。
2.背景技术
1-磷酸鞘氨醇(S1P)是对多种器官系统具有强力影响的生物活性分子。Saba,J.D.和Hla,T.,Circ.Res.94:724-734(2004)。尽管一些人相信该化合物是胞内第二信使,但是其作用方式仍是争论的主题。出处同前。实际上,甚至对其代谢也缺乏了解。Hla,T.,Science309:1682-3(2005)。目前研究人员相信S1P通过鞘氨醇的磷酸化作用形成,通过脱磷酸作用或裂解被降解。据报道,其裂解成为磷酸乙醇胺和长链醛是通过S1P裂解酶催化进行的。出处同前;Pyne & Pyne,Biochem J.349:385-402(2000)。
1-磷酸鞘氨醇是集中在内质网膜内的维生素B6依赖性酶。VanVeldhoven和Mannaerts,J.Biol.Chem.266:12502-12507(1991);VanVeldhoven和Mannaerts,Adv.Lipid Res.26:69(1993)。在PCT专利申请WO 99/16888中描述了人SP1裂解酶及其基因产物的多核苷酸和氨基酸序列。
最近,Schwab和合作者作出结论,焦糖色III组分,即2-乙酰基-4-四羟基丁基咪唑(THI),当对小鼠施用时抑制S1P裂解酶活性。Schwab,S.等人,Science 309:1735-1739(2005)。而另外一些人假设THI通过不同的机制发挥其作用(例如,参见,Pyne,S.G.,ACGC Chem.Res. Comm.11:108-112(2000)),显然对大鼠和小鼠给予该化合物诱导淋巴细胞减少并引起胸腺内成熟T细胞积聚。例如参见,Schwab,出处同前;Pyne,S.G.,ACGC Chem.Res.Comm.11:108-112(2000);Gugsyan,R.等人,Immunology 93(3):398-404(1998);Halweg,K.M.和Büchi,G.,J. Org.Chem.50:1134-1136(1985);授权给Kroeplien和Rosdorfer的美国专利4,567,194。但是仍然没有在除了小鼠和大鼠的其它动物中具有免疫学作用的THI的已知报导。尽管美国专利4,567,194宣称THI和一些相关化合物可用作免疫抑制药,但是在人中对该化合物的研究没有发现免疫学作用。参见Thuvander,A.和Oskarsson,A.,Fd.Chem.Toxic.32(1):7-13(1994);Houben,G.F.等人,Fd.Chem.Toxic.30(9):749-757(1992)。
3.发明内容
本发明部分地涉及式I的化合物:
及其可药用的盐和溶剂合物(例如水合物),其中:A为任选被取代的杂环;R1为OR1A,OC(O)R1A,C(O)OR1A,氢,卤素,腈,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;R2为OR2A,OC(O)R2A,氢,卤素,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;R3为N(R3A)2,氢,羟基,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;并且R1A、R2A、和R3A各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基。
本发明还涉及包含式I化合物的药物组合物,和使用式I化合物治疗炎症性疾病和病症的方法。
4.附图说明
可以参考图1理解本发明的某些方面,图1表示本发明的四种化合物在30mpk口服剂量给予18小时之后对小鼠的血细胞计数的影响。
5.发明详述
本发明部分地涉及被认为可用于治疗、预防和/或应对自身免疫性和炎症性疾病和病症的化合物。本发明源于部分地受到对S1P裂解酶剃除小鼠的研究所促进的研究。参见2007年1月25日提交的美国专利申请11/698,253。
5.1定义
除非另有说明,术语“烯基”表示含有2-20(例如,2-10或2-6)个碳原子,并且包含至少一个碳-碳双键的直链、支链和/或环状烃。代表性的烯基部分包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基和3-癸烯基。
除非另有说明,术语“烷基”表示含有1-20(例如,1-10或1-4)个碳原子的直链,支链和/或环状(“环烷基”)烃。含有1-4个碳原子的烷基部分被称为“低级烷基”。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。环烷基部分可以是单环或多环,例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基。烷基部分的其它例子具有直链、支链和/或环状部分(例如,1-乙基-4-甲基-环己基)。术语“烷基”包括饱和烃及烯基和炔基部分。
除非另有说明,术语“烷基芳基”或“烷基-芳基”表示与芳基部分结合的烷基部分。
除非另有说明,术语“烷基杂芳基”或“烷基-杂芳基”表示与杂芳基部分结合的烷基部分。
除非另有说明,术语“烷基杂环”或“烷基-杂环”表示与杂环部分结合的烷基部分。
除非另有说明,术语“炔基”表示含有2-20(例如,2-20或2-6)个碳原子,并且包含至少一个碳-碳三键的直链、支链和/或环状烃。代表性的炔基部分包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基和9-癸炔基。
除非另有说明,术语“烷氧基”表示-O-烷基。烷氧基的例子包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3和-O(CH2)5CH3。
除非另有说明,术语“芳基”表示由碳原子和氢原子组成的芳香性环或芳香性或部分芳香性环体系。芳基部分可以包括结合或稠合在一起的多个环。芳基部分的例子包括蒽基、薁基(azulenyl)、联苯基、芴基、茚满、茚基、萘基、菲基、苯基、1,2,3,4-四氢-萘和甲苯基。
除非另有说明,术语“芳基烷基”或“芳基-烷基”表示与烷基部分结合的芳基部分。
除非另有说明,术语“循环淋巴细胞减少剂”是指CLRF大于约20%的化合物。
除非另有说明,术语“循环淋巴细胞减少因子”或“CLRF”是指通过实施例中所述的方法测定的,由以100mg/kg的单剂量口服给药的化合物引起的小鼠循环淋巴细胞的数目缩小。
除非另有说明,术语“卤素”和“卤”包括氟、氯、溴和碘。
除非另有说明,术语“杂烷基”是指其中至少一个碳原子被杂原子(例如,N、O或S)替代的烷基部分(例如,直链、支链或环状烷基)。
除非另有说明,术语“杂芳基”表示其中至少一个碳原子被杂原子(例如,N、O或S)替代的芳基部分。例子包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、2,3-二氮杂萘基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、噻唑基和三嗪基。
除非另有说明,术语“杂芳基烷基”或“杂芳基-烷基”表示与烷基部分结合的杂芳基部分。
除非另有说明,术语“杂环”是指由碳、氢和至少一个杂原子(例如,N、O或S)组成的芳香性、部分芳香性或非芳香性单环或多环或环系统。杂环可以包括多个(即,两个或更多个)稠合或结合在一起的环。杂环包括杂芳基。例子包括苯并[1,3]二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂芑基(dioxinyl)、1,2-二氮杂萘基、呋喃基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、吗啉基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基和戊内酰胺基。
除非另有说明,术语“杂环基烷基”或“杂环-烷基”是指与烷基部分结合的杂环部分。
除非另有说明,术语“杂环烷基”是指非芳香性杂环。
除非另有说明,术语“杂环烷基烷基”或“杂环烷基-烷基“是指与烷基部分结合的杂环烷基部分。
除非另有说明,术语“应对”包括预防特定疾病或病症在已患所述疾病或病症的患者中的复发,和/或延长已患所述疾病或病症的患者保持在缓解期的时间。该术语包括调节所述疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间,或者改变患者应答所述疾病或病症的方式。
除非另有说明,术语“可药用盐”是指由可药用的无毒酸或碱,包括无机酸和碱及有机酸和碱制备的盐。适合的可药用的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐,或由赖氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。适合的无毒酸包括但不限于无机酸和有机酸,如乙酸、藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯基磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、羟基乙酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。具体的盐的例子因此包括盐酸盐和甲磺酸盐。其它是本领域公知的。参见,例如,Remington’s PharmaceuticalSciences(第18版,Mack Publishing,Easton PA:1990)和Remington:TheScience and Practice of Pharmacy(第19版,Mack Publishing,Easton PA:1995)。
除非另有说明,术语“预防”包括在患者开始患有特定疾病或病症之前发生的行为,该行为抑制或减轻疾病或病症的严重性。换句话说,该术语包括防病。
除非另有说明,化合物的“预防有效量”是足以预防疾病或病况、或与该疾病或病况有关的一种或多种症状、或防止其再发生的量。预防有效量的化合物是指一定量的治疗剂(其单独或与其它药物组合),在疾病的预防中提供预防性益处。术语“预防有效量”可包括改善总体防病或增强其它预防性药物的预防性效力的量。
除非另有说明,术语“S1P水平增强剂”是指具有至少约10倍SLEF的化合物。
除非另有说明,术语“S1P水平增强因子”或“SLEF”是指通过以下实施例中所述的方法测定的,由以100mg/kg的单剂量口服给药的化合物引起的小鼠脾中S1P的增加。
除非另有说明,术语“立体异构混合物”包括外消旋混合物以及立体异构富集的混合物(例如,R/S=30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。
除非另有说明,术语“立体异构体纯”是指包括化合物的一种立体异构体并且实质上不含该化合物的其它立体异构体的组合物。例如,具有一个立构中心的化合物的立体异构纯组合物实质上不含该化合物的相反立体异构体。具有二个立构中心的化合物的立体异构纯组合物实质上不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包括大于约80重量%的该化合物的一种立体异构体和小于约20重量%的该化合物的其它立体异构体,大于约90重量%的该化合物的一种立体异构体和小于约10重量%的该化合物的其它立体异构体,大于约95重量%的该化合物的一种立体异构体和小于约5重量%的该化合物的其它立体异构体,大于约97重量%的该化合物的一种立体异构体和小于约3重量%的该化合物的其它立体异构体,大于约99重量%的该化合物的一种立体异构体和小于约1重量%的该化合物的其它立体异构体。
除非另有说明,术语“取代的”,当用于描述化学结构或部分时,是指该结构或部分的衍生物,其中一个或多个其氢原子被原子、化学部分或官能团取代,所述化学部分或官能团例如但不限于醇、醛、烷氧基、链烷酰氧基(alkanoyloxy)、烷氧基羰基、烯基、烷基(例如,甲基、乙基、丙基、叔丁基)、炔基、烷基羰基氧基(-OC(O)烷基)、酰胺(-C(O)NH-烷基-或-烷基NHC(O)烷基)、脒基(amidinyl)(-C(NH)NH-烷基或-C(NR)NH2)、胺(伯胺、仲胺和叔胺,如烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基)、芳酰基、芳基、芳氧基、偶氮、氨基甲酰基(-NHC(O)O-烷基-或-OC(O)NH-烷基)、氨甲酰基(例如,CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基和CONH-芳基烷基)、羰基、羧基、羧酸、羧酸酐、酰氯、氰基、酯、环氧化物、醚(例如、甲氧基、乙氧基)、胍基、卤素、卤代烷基(例如,-CCl3、-CF3、-C(CF3)3)、杂烷基、半缩醛、亚胺(伯和仲)、异氰酸酯、异硫氰酸酯、酮、腈、硝基、氧基(即,以提供氧代基)、磷酸二酯、硫化物、亚磺酰氨基(例如,SO2NH2)、砜、磺酰基(包括烷基磺酰基、芳基磺酰基和芳基烷基磺酰基)、亚砜、硫醇(例如,巯基、硫醚)和脲(-NHCONH-烷基-)。
除非另有说明,化合物的“治疗有效量”是在疾病或病况的治疗或应对中足以提供治疗益处,或足以延迟与该疾病或病况有关的一种或多种症状或使其最小化的量。治疗有效量的化合物是指一定量的治疗剂(其单独或与其它药物组合),在疾病或病况的治疗或应对中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可包括改善全面治疗、减少或避免疾病或病况的症状或病因、或增强其它治疗剂的治疗效力的量。
除非另有说明,术语“治疗”包括发生在患者患有特定疾病或病症的同时,降低该疾病或病症的严重度或其一种或多种症状,或延迟或延缓该疾病或病症的进展的行为。
除非另有说明,术语“包括”与“包括但不限于”具有相同含义,同样地,术语“诸如”与“诸如但不限于”具有相同含义。
除非另有说明,紧挨着一系列名词之前的一个或多个形容词被认为适用于每一个名词。例如,术语“任选被取代的烷基、芳基或杂芳基”与“任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基”具有相同含义。
应当注意到,构成较大化合物的一部分的化学部分在本文中可使用当其作为单个分子存在时通常采用的名称或当其作为取代基时通常采用的名称进行描述。例如,术语“吡啶”和“吡啶基”当用于描述与其它化学部分结合的部分时具有相同含义。因此,两个词语“XOH,其中X是吡啶基”和“XOH,其中X是吡啶”具有相同含义,并且包括吡啶-2-醇、吡啶-3-醇和吡啶-4-醇。
也应注意,如果某一结构或某一结构的一部分的立体化学没有用例如粗体线或虚线表示时,则该结构或该结构的一部分可被解释为包括该结构的所有立体异构体。另外,图中显示的具有不饱和原子价的任何原子被假设为与足够的氢原子结合从而满足原子价。另外,用与一条虚线平行的一条实线描述的化学键,如果原子价允许的话,包括单键和双键(例如芳族)。
5.2化合物
本发明包括式I的化合物:
及其可药用的盐和溶剂合物(例如,水合物),其中:A为任选被取代的杂环;R1为OR1A,OC(O)R1A,C(O)OR1A,氢,卤素,腈、或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;R2为OR2A,OC(O)R2A,氢,卤素,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;R3为N(R3A)2,氢,羟基,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;并且R1A、R2A、和R3A各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基。
具体的化合物为式I(a)或I(b):
其中:R5为OR5A,OC(O)R5A,N(R5B)2,NHC(O)R5B,氢,或卤素;R6为OR6A,OC(O)R6A,N(R6B)2,NHC(O)R6B,氢,或卤素;R7为OR7A,OC(O)R7A,N(R7B)2,NHC(O)R7B,氢,或卤素;R8为CH2OR8A,CH2OC(O)R8A,N(R8B)2,NHC(O)R8B,氢,或卤素;R1A、R5A、R6A、R7A、和R8A各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;并且R5B、R6B、R7B和R8B各自独立地为氢或任选地被一个或多个羟基或卤素取代的烷基。
本发明的一个实施方案包括式II的化合物:
及其可药用的盐和溶剂合物,其中:X为CR4,CHR4,N,NR9,O或S;Y为CR4,CHR4,N,NR9,O或S;Z为CR4,CHR4,N,NR9,O或S;R1为OR1A,C(O)OR1A,氢,卤素,腈,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;R2为OR2A,OC(O)R2A,氢,卤素,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;R3为N(R3A)2,氢,羟基,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;R1A、R2A、和R3A各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;每个R4独立地为OR4A,OC(O)R4A,氢,卤素,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;每个R9独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;并且R1A、R2A、R3A和R4A各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基。
具体的化合物为式II(a)或II(b):
其中:R5为OR5A,OC(O)R5A,N(R5B)2,NHC(O)R5B,氢,或卤素;R6为OR6A,OC(O)R6A,N(R6B)2,NHC(O)R6B,氢,或卤素;R7为OR7A,OC(O)R7A,N(R7B)2,NHC(O)R7B,氢,或卤素;R8为CH2OR8A,CH2OC(O)R8A,N(R8B)2,NHC(O)R8B,氢,或卤素;R1A、R5A、R6A、R7A、和R8A各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;并且R5B、R6B、R7B和R8B各自独立地为氢或任选地被一个或多个羟基或卤素取代的烷基。
另一个实施方案包括式III的化合物:
及其可药用的盐和溶剂合物,其中:X为CR4,CHR4,N,NR9,O或S;Y为CR4,CHR4,N,NR9,O或S;Z为CR4,CHR4,N,NR9,O或S;R1为OR1A,C(O)OR1A,氢,卤素,腈,或任选被取代的烷基,芳基,烷基芳基,芳基烷基,杂烷基,杂环,烷基杂环、或杂环基烷基;R2为OR2A,OC(O)R2A,氢,卤素,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;R3为N(R3A)2,氢,羟基,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;R1A、R2A、和R3A各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;每个R4独立地为OR4A,OC(O)R4A,氢,卤素,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;每个R9独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;并且R1A、R2A、R3A和R4A各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基。
具体的化合物为式III(a)或III(b):
其中:R5为OR5A,OC(O)R5A,N(R5B)2,NHC(O)R5B,氢,或卤素;R6为OR6A,OC(O)R6A,N(R6B)2,NHC(O)R6B,氢,或卤素;R7为OR7A,OC(O)R7A,N(R7B)2,NHC(O)R7B,氢,或卤素;R8为CH2OR8A,CH2OC(O)R8A,N(R8B)2,NHC(O)R8B,氢,或卤素;R1A、R5A、R6A、R7A、和R8A各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;并且R5B、R6B、R7B和R8B各自独立地为氢或任选地被一个或多个羟基或卤素取代的烷基。
参考本文中公开的各式(例如,式I、II、和III),在适当的时候,在本发明的某些化合物中,A为任选被取代的5元杂环。实例包括任选被取代的二氢-咪唑、二氢-异噁唑、二氢-吡唑、二氢-噻唑、二氧杂环戊烷、二硫杂环戊烷、二硫杂环戊二烯、咪唑、异噁唑、异噁唑烷、氧硫杂环戊烷、和吡唑。在一个实施方案中,A不是任选被取代的呋喃、噻吩或吡咯。
在某些化合物中,A为任选被取代6元的杂环(例如,嘧啶)。
在某些化合物中,X为CR4或CHR4。在某些化合物中,X为N或NR9。在某些化合物中,X为O或S。
在某些化合物中,Y为CR4或CHR4。在某些化合物中,Y为N或NR9。在某些化合物中,Y为O或S。
在某些化合物中,Z为CR4或CHR4。在某些化合物中,Z为N或NR9。在某些化合物中,Z为O或S。
在某些化合物中,X为N并且Y为O。在某些化合物中,X为N并且Y为NR9。在某些化合物中,X为N并且Y为S。在某些化合物中,X为N并且Z为O。在某些化合物中,X为N并且Z为NR9。在某些化合物中,X为N并且Z为S。在某些化合物中,X为N,Y为N并且Z为NR9。
在某些化合物中,R1为氢。在某些化合物中,R1为腈。在某些化合物中,R1为任选被取代的低级烷基。在某些化合物中,R1为OR1A或C(O)OR1A并且R1A为例如氢或任选被取代的低级烷基。
在某些化合物中,R2为OR2A。在某些化合物中,R2为OC(O)R2A并且R2A为例如氢。在某些化合物中,R2为卤素。
在某些化合物中,R3为任选被取代的烷基(例如,被一个或多个卤素或OR3A部分取代的烷基,其中R3A为例如氢或乙酸根)。在某些化合物中,R3为氢。在某些化合物中,R3为羟基。在某些化合物中,R3为任选被取代的杂烷基(例如,烷氧基)。在某些化合物中,R3为被一个或多个卤素、羟基或乙酸根取代的杂烷基。
在某些化合物中、R4为氢或任选被取代的烷基、芳基或烷基芳基。
在某些化合物中,R5、R6、R7、和R8的每个为氢或卤素。在某些化合物中、R5、R6、R7、和R8的一个或多个为羟基或乙酸根。在某些化合物中,R5、R6、R7、和R8都是羟基。
在某些化合物中,R9为氢或任选被取代的烷基、芳基或烷基芳基。
本发明的化合物可以含有一个或多个立体中心,并且可以作为对映异构体的外消旋混合物或非对映异构体的混合物存在。本发明包括这些化合物的立体异构纯形式、及这些形式的混合物。异构体可以通过不对称合成得到,或者用标准技术,如手性柱或手性拆分剂进行拆分。参见,例如,Jacques,J.等人,Enantiomers,Racemates andResolutions(Wiley Interscience,New York,1981);Wilen,S.H.等人,Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,E.L.,Stereochemistry of CarbonCompounds(McGraw Hill,NY,1962);和Wilen,S.H.,Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions,第268页(E.L.Eliel,编,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
本发明进一步包括本文所公开化合物的立体异构混合物。其还包括混合物或纯或基本上纯的形式的本文所公开化合物的构型异构体,如顺式(Z)和反式(E)烯烃异构体。
优选的本发明化合物为循环淋巴细胞减少剂。如使用实施例中所述方法测定的,某些化合物以大于约20、50、75、100、150或200%抑制循环淋巴细胞的量。在这方面,已经发现尽管THI能够减少小鼠的循环淋巴细胞,但是THI的许多类似物和衍生物例如1-(4-甲基-5-((1S,2R,3R)-1,2,3,4-四羟基丁基)噻唑-2-基)乙酮对循环淋巴细胞有很少或没有作用,尽管有相反的报道。参见WO 97/46543。
不束缚于理论,认为本发明的化合物影响S1P代谢途径,并且可以在体内直接地或间接地抑制S1P裂解酶。特定的化合物为S1P水平增强剂。如使用实施例中如下所述方法测定的,某些化合物以大于约10、15、20、25、或30倍增加S1P的量。
本发明的化合物可以通过本领域已知的方法制备(例如,通过对Pyne,S.G.,ACGC Chem.Res.Comm.11:108-112(2000);Halweg,K.M.and Büchi,G.,J.Org.Chem.50:1134-1136(1985)中所述方法进行改变和添加)。化合物还可以通过以下公开的方法及其变体来生产,其对于本领域技术人员来说是显而易见的。
例如,式I的化合物可以从市售的、和/或容易制备的腈制备,如下所示:
方案1
其中,例如,在室温下将试剂与在MeOH中的一当量NaOMe合并,随后加入酸(例如,盐酸)。
5.3使用方法
本发明包括调节(例如增加)有需要的患者(例如小鼠、大鼠、狗、猫或人)中S1P的量的方法,该方法包括对患者给用有效量的本发明的化合物(即本文公开的化合物)。
另一个实施方案包括减少患者血液中T细胞数目的方法,该方法包括对患者给用有效量的本发明的化合物。
另一个实施方案包括治疗、应对或预防受S1P水平影响(或具有受S1P水平影响的症状)的疾病的方法,该方法包括对有需要的患者给用治疗或预防有效量的本发明的化合物。
另一个实施方案包括抑制患者的免疫应答的方法,该方法包括对患者给用有效量的本发明的化合物。
另一个实施方案包括治疗、应对或预防自身免疫性或炎性疾病或病症的方法,该方法包括对有需要的患者给用治疗或预防有效量的本发明的化合物。疾病和病症的例子包括强直性脊椎炎、哮喘(例如支气管哮喘)、特应性皮炎、贝赫切特病、移植抗宿主病、川崎综合征、红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、花粉症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、硬皮病、移植排斥(例如器官、细胞或骨髓的移植排斥)、1型糖尿病、和葡萄膜炎。
其它的疾病和病症包括阿狄森氏病、抗磷脂综合征、自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫性胃酸缺乏(achlorhydria autoimmune)、乳糜泻、克隆病、库欣综合征、皮肌炎、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、特发性肾上腺萎缩、特发性血小板减少、兰-伊综合征、类天疱疮、寻常天疱疮、噁性贫血、结节性多动脉炎、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎、雷诺病、莱特尔综合征、复发性多软骨炎、施密特综合征、舍格伦综合征、交感性眼炎、高安动脉炎、颞动脉炎、甲状腺毒症、溃疡性结肠炎、和韦格纳肉芽肿病。
化合物的量、给药途径和按剂量给药方案将根据各种因素而定,如待治疗、预防或应对的特定适应症、患者的年龄、性别和状况。这些因素所起的作用是本领域公知的,并且可通过常规试验进行调整。在特定的实施方案,对人患者给用的化合物的量为约0.5、1、2.5或5mpk。
5.4药物制剂
本发明包括含本发明的一种或多种化合物的药物组合物。某些药物组合物是适于对患者经口、粘膜(例如经鼻、舌下、阴道、面颊、或直肠)、非肠道(例如皮下、静脉内、快速浓注、肌内或动脉内)或透皮给药的单一单位剂型。剂型的例子包括但是不限于:片剂;薄膜衣片(caplet);胶囊,如软弹性明胶胶囊;扁囊剂;锭剂(troche);菱形剂;分散剂;栓剂;膏剂;泥罨剂(泥剂);糊剂;粉剂;敷料;霜剂;膏药;溶液剂;贴片;气雾剂(例如鼻喷入剂或吸入剂);凝胶剂;适于对患者经口或粘膜给药的液体剂型,包括悬浮剂(例如水性或非水性液体悬浮剂,水包油乳剂,或油包水液体乳剂),溶液剂,和酏剂;适于对患者非肠道给药的液体剂型;和可重新构建以提供适于对患者非肠道给药的液体剂型的无菌固体(例如结晶或无定形固体)。
制剂应该适合给药方式。例如,口服给药要求肠溶衣以避免本发明化合物在胃肠道内被降解。类似地,制剂可含有促进活性成分向起效部位递送的成分。例如,化合物可以脂质体制剂形式给予,目的是避免它们被降解酶降解,促进在循环系统内的转运,和实现穿过细胞膜到达胞内部位的递送。
类似地,可在增溶剂、乳化剂、表面活性剂和无水溶剂的帮助下将难溶性化合物并入液体剂型(和适合于重构的剂型),增溶剂、乳化剂和表面活性剂例如但不限于环糊精(例如,α-环糊精、β-环糊精、和EncapsinTM(参见,例如,Davis and Brewster,2004,Nat. Rev.Drug Disc.3:1023-1034)、 cremafor,无水溶剂例如但不限于乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、生物相容性油(例如,棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油、和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物(例如,DMSO:玉米油)。
可以使用本领域公知的其它技术将难溶性化合物并入悬浮液中。例如,可以将化合物的纳米颗粒悬浮在液体中,以提供纳米悬浮液(参见,例如,Rabinow,2004,Nature Rev.Drug Disc.3:785-796)。本文中所述的化合物的纳米颗粒形式可以通过美国专利公开2004-0164194、2004-0195413、2004-0251332、2005-0042177 A1、2005-0031691 A1、和美国专利5,145,684、5,510,118、5,518,187、5,534,270、5,543,133、5,662,883、5,665,331、5,718,388、5,718,919、5,834,025、5,862,999、6,431,478、6,742,734、6,745,962中所述的方法制备,其每篇文献都被全文并入本文作为参考。在一个实施方案中,纳米颗粒形式包括平均粒径小于约2000nm、小于约1000nm、或小于约500nm的颗粒。
剂型的组成、形状和类型将根据其用途而定。例如,在紧急治疗疾病中使用的剂型,与在该疾病长期治疗中使用的剂型相比,可含有更大量的一种或多种活性成分。同样地,非肠道剂型,与治疗该疾病所使用的口服剂型相比,可包含更少量的一种或多种活性成分。本发明所包括的特定剂型彼此有差异的这些和其它方式对于本领域技术人员是显而易见的。例如参见,Remington’s Pharmaceutical Sciences,18thed.,Mack Publishing,Easton PA(1990)。
5.4.1口服剂型
适于口服给药的本发明的药物组合物的存在形式可以是离散剂型,诸如但不限于片剂(例如咀嚼片)、薄膜衣片、胶囊、和液体剂(例如调味糖浆剂)。这些剂型含有预定量的活性成分,并且可通过本领域技术人员公知的药学方法制备。例如参见,Remington’s PharmaceuticalSciences,18th ed.,Mack Publishing,Easton PA(1990)。
典型的口服剂型通过将活性成分与至少一种赋形剂根据常规的制药技术密切混合制备。赋形剂根据用于给药所需的制剂形式的不同可采取不同形式。
因为片剂和胶囊的易于给用,它们代表了最有利的口服剂量单位形式。如果需要,可通过标准的水性或非水性技术对片剂包衣。这些剂型可通过常规的制药方法制备。通常,药物组合物和剂型可通过使活性成分均一地和密切地与液体载体、细粉形式的固体载体、或两者结合,然后如有必要使产品成形为所需形式而制备。可将崩解剂结合进固体剂型内以促进迅速的溶出。还可结合润滑剂以促进剂型(例如片剂)的生产。
5.4.2非肠道剂型
非肠道剂型可通过各种途径对患者给药,所述途径包括但不限于皮下、静脉内(包括快速浓注)、肌内和动脉内途径。因为非肠道剂型的给药通常绕过患者对抗外来物质的天然屏障,因此非肠道剂型特别是无菌的或能够在对患者给用之前进行灭菌处理。非肠道剂型的例子包括但是不限于准备好用于注射剂的溶液剂、准备溶解在或悬浮在注射用的可药用媒介物中的干燥产品、准备好用于注射的悬浮剂、和乳剂。
可用于获得本发明的非肠道剂型的适当的媒介物是本领域技术人员公知的。例子包括但是不限于:USP注射用水;水性媒介物,诸如但不限于氯化钠注射液、林格注射液(Ringer’s Injection)、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、以及乳酸化林格注射液;可与水混溶的媒介物,诸如但不限于乙醇、聚乙二醇、和聚丙二醇;以及非水性媒介物,诸如但不限于玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、和苯甲酸苄酯。
5.4.3透皮、局部和经粘膜剂型
透皮、局部和经粘膜剂型包括但不限于眼用溶液剂、喷雾剂、气雾剂、霜剂、洗液、膏剂、凝胶剂、溶液剂、乳剂、悬浮剂,或本领域技术人员公知的其它形式。例如参见,Remington’s PharmaceuticalSciences,16th and 18th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1980 & 1990);和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea & Febiger,Philadelphia(1985)。透皮剂型包括“储库型”或“基质型”贴片,起可施用于皮肤并佩戴特定时间,从而可渗透释放希望量的活性成分。
可用于获得透皮、局部和经粘膜剂型的适当的赋形剂(例如载体和稀释剂)和其它材料是制药领域技术人员公知的,并且根据所给出的药物组合物或剂型要施用的特定组织的不同而不同。
根据待治疗的特定组织的不同,可在使用本发明的活性成分治疗之前、同时、或之后使用其它组分。例如,可使用渗透增强剂来帮助递送活性成分到组织。
还可调节药物组合物或剂型的pH,或药物组合物或剂型所施用组织的pH以改善一种或多种活性成分的递送。同样地,可调节溶剂载体的极性、其离子强度、或张力以改善递送。还可向药物组合物或剂型中添加化合物如硬脂酸盐,从而有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲油性以便改善递送。在这点上,硬脂酸盐可作用制剂的脂质媒介物,作为乳化剂或表面活性剂,并且作为递送增强剂或渗透增强剂。可使用活性成分的不同的盐、水合物或溶剂合物形式以进一步调节得到的组合物的性质。
6.实施例
可从以下实施例了解本发明的各方面,其对本发明的范围不构成限制。
6.1(1R,2S,3R)-1-(2-(5-甲基异噁唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1,2,3,4-四醇的合成
标题化合物通过如下方案2中所示的一般方法A制备:
方案2
其中:a为DCE∶(MeO)2CMe2(1∶1),p-TsOH,70℃;b为Ph3CONH2,MeOH,1N HCl(1.0当量);c为2N HCl/二氧杂环己烷;d为n-BuLi 4.0当量,THF,0℃,然后N-甲基-N-甲氧基乙酰胺5.0当量;和e为1N HCl∶二氧杂环己烷(1∶1)。
具体地,向1(4.34g,18.87mmol)在二氯甲烷(30ml)中的淤浆中加入2,2-二甲氧基丙烷(30ml),随后加入对甲苯磺酸一水合物(900mgs,4.72mmol)。将淤浆加热到70℃,维持16小时,然后冷却到室温,并且用过量的三乙胺(1ml)处理。将反应浓缩并且通过与甲苯共沸干燥,得到琥珀色固体,不经纯化立即将其使用。
将琥珀色固体溶解于MeOH(100ml),然后用N-三苯甲基羟胺(6.75g,24.53mmol)和1N HCl(18.5ml,18.5mmol)处理。反应在1小时之后变为澄清,并且将其在室温保持18小时。在结束时,将反应用10NNaOH溶液中和到pH=7,然后减压浓缩。粗物质通过硅胶色谱法纯化(32-63μm,10%MeOH∶CH2Cl2w/1%NH4OH),得到被保护的产物2(9.8g,2步收率:91%),为白色泡沫。
将无水的4M二氧杂环己烷(20ml)加入到2(3.11g,5.48mmol)在无水二氧杂环己烷(40ml)中的溶液中。在1小时之后,将反应真空浓缩,然后再溶解于无水的DCM(60ml)中,用过量的三乙胺(5ml)处理,然后再次浓缩。粗产物在硅胶上快速纯化(3-8%MeOH∶CH2Cl2w/0.5-1.0%NH4OH),得到肟3(1.05g,59%收率),为白色泡沫。
向-45℃的3(500mgs,1.54mmol)的THF(15ml)溶液中滴加1.6M的n-BuLi的己烷溶液(3.85ml,6.16mmol)。在10分钟之后,滴加N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(0.79ml,7.69mmol)并使反应回温到室温。在2小时之后,通过加入NH4Cl(10ml)将反应猝灭并且用水(5ml)稀释以溶解固体。将各层分开并将水层用Et2O提取(2×20ml)。合并的有机物用盐水(25ml)洗涤,然后用MgSO4干燥并且真空浓缩。得到的泡沫通过硅胶快速色谱法纯化(60-90%EtOAc∶己烷),得到白色泡沫状固体。
向这个中间体白色固体的二氧杂环己烷(5ml)溶液中加入1NHCl(5ml)。将反应加热到80℃,维持2小时,然后减压浓缩到干燥。将得到的玻璃状固体从水(8ml)冻干,得到4(224mgs,2步收率:48%),为蓬松的白色粉末。MS m/z C11H15N3O5[M+H]+=270;1H NMR(400MHz,D2O):δ7.54(s,1H),6.7(s,1H),5.2(s,1H),3.83-3.59(m,4H),2.49(s,1H);13C NMR(100MHz,D2O):δ174.3,150.0,136.6,135.0,118.1,101.0,73.1,71.0,65.0,63.2。
6.2(1R,2S,3R)-1-(2-(5-乙基异噁唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1,2,3,4-四醇的合成
这个化合物通过一般方法A合成,用N-甲基-N-甲氧基乙基酰胺将中间体3烷基化。MS m/z C12H17N3O5[M+H]+=284;1H NMR(400MHz,D2O):δ7.24(s,1H),6.54(s,1H),4.95(s,1H),3.84-3.56(m,4H),2.82-2.77(m,2H),1.25(t,J=6.0Hz,3H)。
6.3(1R,2S,3R)-1-(2-(异噁唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1,2,3,4-四醇的合成
这个化合物通过以下方案3中所示的改进的一般方法A制备:
方案3
其中:a为n-BuLi(4.0当量),THF,0℃,然后是DMF(5.0当量);b为TFAA,吡啶,DCM;和c为1N HCl∶二氧杂环己烷(1∶1),50℃。
具体地,向-45℃的3(424mgs,1.30mmol)的THF(15ml)溶液中滴加2.5M的n-BuLi的己烷溶液(2.1ml,5.25mmol)。在10分钟之后,滴加无水的DMF(0.505ml,6.52mmol)并使反应回温到室温。在2小时之后,通过加入NH4Cl(10ml)将反应猝灭并且用水(5ml)稀释以溶解固体。将各层分离并将水层用Et2O洗涤(2×20ml)。合并的有机物用盐水(25ml)洗涤,然后用MgSO4干燥并且真空浓缩。将得到的泡沫状物通过硅胶快速色谱法纯化(3-6%MeOH∶CH2Cl2,含0.5%NH4OH),得到半缩醛5(220mgs,47%收率),为白色泡沫。
向0℃的5(130mgs,0.37mmol)的THF溶液中顺序地加入吡啶(120μl,1.48mmol)和三氟乙酸酐。使反应回温到室温,维持10分钟,然后加热到55℃,维持16小时。在结束时,将反应真空浓缩,然后通过硅胶快速色谱法纯化(60-90%EtOAc∶己烷),得到杂双环双缩醛(60mgs,47%收率),为白色泡沫,其最后使用标准酸性条件脱保护,得到实施例3化合物,为白色结晶固体。MS m/z C10H13N3O5[M+H]+=256;1H NMR(400MHz,D2O)δ8.87(s,1H),7.55(s,1H),7.05(s,1H),5.21(s,1H),3.75(m,3H),3.63(m,2H)。
6.4(1R,2S,3R)-1-(2-(异噁唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1,2,3,4-四醇的替代合成
标题化合物还通过本文中称为一般方法B的方法制备,如以下方案4中所示:
方案4
其中:a为含1.0当量NaOMe的MeOH,室温,然后是盐酸。
具体地,向室温下的腈7(600mgs,6.38mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入25%w/v MeONa(0.83ml,3.83mmol)。在3小时之后,加入果糖胺-乙酸盐(1.53g,6.38mmol)并将溶液在剧烈搅拌下在室温保持5小时。然后将另一部分的25%w/v MeONa(0.66ml,3.19mmol)加入到浓稠的淤浆中。在16小时之后,将反应过滤并将滤饼用冷的MeOH洗涤。然后将滤饼用1N HCl(20ml)处理并且过滤。将水溶液真空浓缩到恒重,得到标题化合物(1.30g,66%收率),为白色粉末。
6.5(1R,2S,3R)-1-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1,2,3,4-四醇的合成
标题化合物通过一般方法B制备,使用2-甲基噻唑-4-甲腈(1.023g,8.25mmol)、含甲醇钠的甲醇(25wt%,1.07ml,4.95mmol)、甲醇(8.25ml)和化合物8(2.00g,8.26mmol)。在2.5天之后,加入另外部分的含甲醇钠的甲醇(25wt%,0.891ml,4.125mmol)。在24小时之后,通过过滤回收形成的固体并且用冷的甲醇洗涤,得到标题化合物(1.70g,5.96mmol,72%收率)。MS m/z C11H15N3O4S[M+H]=286;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ2.81(s,3H),3.67-3.75(m,2H),3.77-3.88(m,2H),5.21(s,1H),7.47(s,1H),8.35(s,1H)。
6.6(1R,2S,3R)-1-(2-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1,2,3,4-四醇盐酸盐的合成
标题化合物通过一般方法B制备,有以下改变:1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈(2.10g,11.4mmol)溶解于甲醇(12ml)并且用含甲醇钠的甲醇(25wt%,1.48ml,6.8mmol)处理,搅拌18小时,加入8并且将反应搅拌18小时。通过过滤分离得到的固体,用甲醇洗涤并且真空干燥,得到白色固体(3.20g,9.28mmol,81%收率)。将该固体溶解于THF(50ml),在冰浴中冷却,并且加入HCl(4M,在二氧杂环己烷中,7.5ml,30mmol)。除去冰浴并将悬浮液搅拌4小时。通过过滤分离固体,用THF洗涤并且真空干燥,得到该标题化合物(3.50g,9.19mmol,99%收率),为白色固体。MS m/z C16H19N5O4[M+H]+=346;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ2.81(s,3H),3.67-3.75(m,2H),3.77-3.88(m,2H),5.21(s,1H),7.47(s,1H),8.35(s,1H)。
6.7(1R,2S,3R)-1-(1H,1′H-2,2′-联i咪唑-5-基)丁烷-1,2,3,4-四醇的合成
标题化合物通过一般方法B制备,有以下改变。向1H-咪唑-2-甲腈(0.39g,4.17mmol)的甲醇(4.8ml)溶液加入含甲醇钠的甲醇溶液(25wt%,0.54g,0.57ml,2.50mmol),搅拌16小时,并且加入在10ml MeOH中的化合物8(0.964g,4.17mmol)。有沉淀物形成,将其过滤并且用丙酮(15ml)洗涤。将滤液浓缩到干燥,并且通过制备性HPLC(10mM乙酸铵水溶液/乙腈)纯化,得到标题化合物(0.0141g,0.0554mmol),为灰白色固体。MS m/z C10H14N4O4[M+H]+=255;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.56-3.57(m,2H),3.67-3.74(m,2H),4.90(s,1H),7.04(s,1H)。
6.8(1R,2S,3R)-1-(2-(5-甲氧基-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1,2,3,4-四醇的合成
将1M的HCl溶液(10ml)加入到室温下的咪唑5(方案3,500mg,1.41mmol)的MeOH(10ml)溶液中。将反应加热到50℃,维持8小时,冷却到室温,并且浓缩到干燥,得到标题化合物(430mgs,100%收率),为微黄色粉末,为1∶1的非对映体混合物。MS m/z C11H17N3O6[M+H]+=288;1H NMR(400MHz,D2O)δ7.06(s,1H),5.71(d,J=7.2Hz)and5.41(d,J=7.2Hz,1H),4.72(s,1H),3.2-3.4(m,3H),2.98-2.80(m,2H)。
6.9(1R,2S,3R)-1-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1,2,3,4-四醇的合成
标题化合物如下从1-(5-((4S,4′R,5R)-2,2,2′,2′四甲基-4,4′-联(1,3-二氧杂环戊烷)-5-基)-1H-咪唑-2-基)乙酮(化合物9)制备。将9(975mg,3.15mmol)的THF(15ml)溶液缓慢加入到-10℃的六甲基二硅氮烷钾(15.72ml,0.5M的甲苯溶液,7.86mmol)的THF(15ml)溶液中。将反应在-10℃保持10分钟,然后加入乙酸乙酯(1.55ml,15.75mmol)。使反应回温到室温,保持1小时,然后通过加入30ml NH4Cl(饱和水溶液)猝灭。将各层分开并将水层用EtOAc洗涤(2×30ml)。合并的有机物用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤,然后用MgSO4干燥并且浓缩。得到的黄褐色物质不经进一步纯化使用。
将粗物质溶解于EtOH(20ml)并且用1N HCl(5ml)酸化。然后将搅拌的室温溶液用过量的肼一水合物(200μl)处理。在结束时,用1NNaOH将反应调节到pH=7,然后浓缩到~10ml的体积。加入DCM(30ml)以溶解从水溶液沉淀出来的固体,并且将各层分开。有机层用MgSO4干燥并且浓缩。粗物质通过二氧化硅快速色谱法纯化(5-10%MeOH∶DCM洗脱剂),得到被保护的吡唑(204mg,19%收率),为澄清的泡沫状物。
将1N HCl(5ml)溶液加入到室温下的被保护的杂双环(180mgs,0.52mmol)溶液中,将反应加热到50℃。在1.5小时之后,将反应冷却到室温,然后浓缩到干燥。将泡沫状物再溶解于2ml MeOH,然后与3ml Et2O研磨并且冷却到0℃,然后倾析液体。固体用Et2O洗涤(2×2ml),然后在高真空下干燥,得到标题化合物(130mgs,70%收率),为白色粉末。MS m/z C16H16N4O4[M+H]+=269;1H NMR(400MHz,D2O)δ7.28(s,1H),6.52(s,1H),5.07(d,J=0.9 Hz,1H),3.74-3.54(m,4H),2.22(s,1H);13C NMR(D2O):δ142.8,139.1,136.3,134.1,116.0,104.0,72.6,70.6,64.4,62.7,9.6。
6.10在小鼠中测量对淋巴细胞的影响
通过经口管饲法或在饮用水中的方式给用化合物。对于口服给药实验,将结晶以10mg/ml悬浮在媒介物(例如水)中使化合物悬浮。用单一剂量100mg/kg的化合物(相当于每种化合物的100mpk的游离碱)和仅仅含媒介物的对照对小鼠(129/B6株的杂交第一代)进行管饲,然后送返回它们的笼子中。在剂量给药之后18小时使用异氟烷将小鼠麻醉,收集组织用于如下所述的分析。关于饮用水研究试验,以50mg/L将化合物溶解在含10g/L葡萄糖的酸化水(pH=2.8)中。使小鼠自由摄取含化合物的水(或作为对照的葡萄糖溶液)达72小时。在72小时末,收集组织用于分析。
如下获得CBC测量数据。使用异氟烷将小鼠麻醉,从眼眶后丛收集血液进入EDTA血液收集管(Capiject-MQK,Terumo Medical Corp.,Elkton,MD)。使用Cell-Dyn 3500(Abbott Diagnostics,Abbott Park,IL)或HemaVet 850(Drew Scientific,Inc.,Oxford,CT)仪器进行自动CBC分析。
如下获得流式细胞术(FACS)测量数据。通过低渗休克将25μl的全血进行溶胞,在2ml的FACS洗涤缓冲液(FWB:PBS/0.1%BSA/0.1%NaN3/2mM EDTA)中洗涤一次,并在黑暗中使用在50μl FWB中稀释的与荧光染料结合的抗体的组合在4℃染色30分钟。染色后,用2ml的FWB洗涤细胞一次,然后将细胞悬浮在300μl FWB中用于收获。
通过使组织强迫通过70μm细胞过滤器(Falcon,Becton DickinsonLabware,Bedford,MA)将器官分散为单细胞悬浮液中。对于FACS分析,通过低渗溶胞对RBC进行溶胞,洗涤,使用10μl抗-CD16/CD32(Fc BlockTM,BD-PharMingen,San Diego,CA)(在FWB中以1/10稀释)在4℃培养1×106细胞达15分钟。使用在50-100μl FWB中稀释的与荧光染料结合的抗体的组合直接加入到在Fc Block中的细胞上对细胞染色,在黑暗中在4℃染色30分钟。染色后将细胞用1ml的FWB洗涤一次,并将细胞再悬浮在300μl的FWB中用于收获。除非另作说明,否则所有的抗体购自BD-PharMingen,San Diego,CA。使用FACSCalibur流式细胞仪和CellQuest Pro软件软件(Becton DickinsonImmunocytometry Systems,San Jose,CA)分析样品。
用于胸腺的抗体混合物是:TCRb APC Cy7;CD4 APC;CD8PerCP;CD69 FITC;和CD62L PEl。用于脾和血液的抗体混合物是:B220 PerCP;TCRb APC;CD4 APC Cy7;CD8 PE Cy7;CD69 FITC;和CD62L PE。
6.11测量在小鼠中对S1P水平的影响
使用由Murata,N.,等人在Anal.Biochem.282:115-120(2000)中描述的放射受体结合试验的改进法测量小鼠(129/B6株的杂交第一代)脾中的S1P水平。该方法采用了过度表达Edg-1(一种S1P受体亚型)的HEK293F细胞,并基于在给定样品中标记S1P与未标记S1P的竞争。
用pEFneo S1P受体(Edg-1)-表达载体转染HEK293F细胞,并选择G418抗性细胞克隆。在湿润的空气∶CO2(19∶1)气氛中在含5%(v/v)FBS的DMEM中在12个微孔板(multiplates)上培养表达Edg-1的HEK293F细胞。在实验前24小时,将培养基改成含有0.1%(w/v)BSA的新鲜DMEM(不含血清)。
给予受试化合物之后十八小时,处死小鼠,取出它们的脾并冷冻。使用已知的方法从冷冻组织获得S1P。例如参见,Yatomi,Y.,等人,FEBS Lett.404:173-174(1997)。具体地,在冰上,以1分钟为间隔,将在1ml的用冰冷却的50mM磷酸盐缓冲液(pH 7.5)(含有1mM EGTA、1mM DTT和Roche完全蛋白酶抑制剂)中的10个小鼠脾均化三次。将所得物质以2500rpm在4℃离心10分钟以除去细胞碎片。然后将上清液以45000rpm在4℃在70Ti旋转器中超离心1小时,以除去与膜结合的蛋白质。弃去上清液,将沉淀再悬浮在最小体积(~1ml)的用冰冷却的50mM磷酸盐缓冲液(pH 7.5)(含有1mM EGTA、1mM DTT和33%甘油,并存在Roche完全蛋白酶抑制剂)中。使用Bradford测定法测量总蛋白质浓度。
将S1P提取到氯仿/KCl/NH4OH(pH~12)中,保留上面的水相。然后在氯仿/甲醇/HCl(pH<1)中提取,保留下层的有机相并蒸发得到S1P,其在使用前冷冻保存。临到试验之前,通过超声处理将干燥样品溶解在结合剂缓冲液中,该缓冲液由20mM Tris-HCl(pH 7.5)、100mMNaCl、15mM NaF和0.4%(w/v)BSA组成。
通过放射受体-结合试验,在Edg-1表达细胞上,基于样品中[33P]S1P与S1P的竞争性结合,测量样品的S1P含量。采用用冰冷却的结合缓冲液将铺满的12个微孔板中的Edg-1表达HEK293F细胞洗涤两次,然后使用含有1nM[33P]S1P(每孔约18,00dpm)和增加剂量的可靠S1P或者试样的最终体积为0.4ml的相同缓冲液培养。将板在冰上保留30分钟,使用相同的用冰冷却的结合缓冲液洗涤细胞两次以除去未结合的配体。使用由0.1%SDS、0.4%NaOH和2%Na2CO3组成的溶液使细胞增溶,通过液体闪烁计数器计数放射性。通过从标准位移曲线外推推定试验孔中的S1P含量。通过将标准曲线获得的值乘以S1P提取回收率和稀释因子来计算初始试验样品中的S1P含量。
6.12化合物对小鼠中的淋巴细胞的影响
使用上面描述的方法,测定各种化合物的体内作用。四种化合物与媒介物对照相比较的效果如图1中所示,其中化合物A为(1R,2S,3R)-1-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1,2,3,4-四醇;化合物B为(1R,2S,3R)-1-(2-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1,2,3,4-四醇;化合物C为(1R,2S,3R)-1-(2-(异噁唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1,2,3,4-四醇;和化合物D为(1R,1′R,2S,2′S,3R,3′R)-1,1′-(1H,1′H-2,2′-联咪唑-4,4′-二基)二丁烷-1,2,3,4-四醇。
将化合物在饮用水中对小鼠(129/B6品系的杂交第一代)给药。在以30mpk口服剂量给予化合物18小时之后得到结果。
上面引用的所有公开,专利和专利申请作为参考以全文并入本文。
Claims (98)
1.式I的化合物:
或其可药用的盐或者溶剂合物,其中:
A为任选被取代的杂环;
R1为OR1A,OC(O)R1A,C(O)OR1A,氢,卤素,腈,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;
R2为OR2A,OC(O)R2A,氢,卤素,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;
R3为N(R3A)2,氢,羟基,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;和
R1A、R2A、和R3A各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基。
2.式I(a)的化合物
或其可药用的盐或者溶剂合物,其中:
A为任选被取代的杂环;
R1为OR1A,OC(O)R1A,C(O)OR1A,氢,卤素,腈,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;
R5为OR5A,OC(O)R5A,N(R5B)2,NHC(O)R5B,氢,或卤素;
R6为OR6A,OC(O)R6A,N(R6B)2,NHC(O)R6B,氢,或卤素;
R7为OR7A,OC(O)R7A,N(R7B)2,NHC(O)R7B,氢,或卤素;
R8为CH2OR8A,CH2OC(O)R8A,N(R8B)2,NHC(O)R8B,氢,或卤素;
R1A、R5A、R6A、R7A、和R8A各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;和
R5B、R6B、R7B和R8B各自独立地为氢或任选地被一个或多个羟基或卤素取代的烷基。
4.权利要求1或2的化合物,其是循环淋巴细胞减少剂。
5.权利要求1或2的化合物,其是S1P水平增强剂。
6.权利要求1或2的化合物,其中A为任选被取代的5元杂环。
7.权利要求6的化合物,其中A为任选被取代的二氢-咪唑、二氢-异噁唑、二氢-吡唑、二氢-噻唑、二氧杂环戊烷、二硫杂环戊烷、二硫杂环戊二烯、咪唑、异噁唑、异噁唑烷、氧硫杂环戊烷、或吡唑。
8.权利要求1或2的化合物,其中A为任选被取代的6元杂环。
9.权利要求1或2的化合物,其中R1为氢。
10.权利要求1或2的化合物,其中R1为腈。
11.权利要求1或2的化合物,其中R1为任选被取代的低级烷基。
12.权利要求1或2的化合物,其中R1为OR1A。
13.权利要求1或2的化合物,其中R1为C(O)OR1A。
14.权利要求12或13的化合物,其中R1A为氢或任选被取代的低级烷基。
15.权利要求1的化合物,其中R2为OR2A。
16.权利要求1的化合物,其中R2为OC(O)R2A。
17.权利要求15或16的化合物,其中R2A为氢。
18.权利要求1的化合物,其中R2为卤素。
19.权利要求1的化合物,其中R3为任选被取代的烷基。
20.权利要求19的化合物,其中R3为被一个或多个卤素或OR3A部分取代的烷基,其中R3A为氢或乙酸根。
21.权利要求1的化合物,其中R3为氢。
22.权利要求1的化合物,其中R3为羟基。
23.权利要求1的化合物,其中R3为任选被取代的杂烷基。
24.权利要求23的化合物,其中R3为被一个或多个卤素、羟基或乙酸根取代的杂烷基。
25.权利要求2的化合物,其中R5、R6、R7、和R8中的一个或多个为氢或卤素。
26.权利要求2的化合物,其中R5、R6、R7、和R8中的一个或多个为羟基或乙酸根。
27.权利要求2的化合物,其中R5、R6、R7、和R8都是羟基。
28.权利要求2的化合物,其中R5、R6、R7、和R8都是乙酸根。
29.权利要求3的化合物,其中R5、R6、R7、和R8中的一个或多个为氢或卤素。
30.权利要求3的化合物,其中R5、R6、R7、和R8中的一个或多个为羟基或乙酸根。
31.权利要求3的化合物,其中R5、R6、R7、和R8都是羟基。
32.权利要求3的化合物,其中R5、R6、R7、和R8都是乙酸根。
33.式II的化合物:
或其可药用的盐或者溶剂合物,其中:
X为CR4,CHR4,N,NR9,O或S;
Y为CR4,CHR4,N,NR9,O或S;
Z为CR4,CHR4,N,NR9,O或S;
R1为OR1A,C(O)OR1A,氢,卤素,腈,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;
R2为OR2A,OC(O)R2A,氢,卤素,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;
R3为N(R3A)2,氢,羟基,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;
R1A、R2A、和R3A各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;
R4为OR4A,OC(O)R4A,氢,卤素,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;
每个R9独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;和
R1A、R2A、R3A和R4A各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基。
34.权利要求33的化合物,其由式II(a)表示:
其中:
R5为OR5A,OC(O)R5A,N(R5B)2,NHC(O)R5B,氢,或卤素;
R6为OR6A,OC(O)R6A,N(R6B)2,NHC(O)R6B,氢,或卤素;
R7为OR7A,OC(O)R7A,N(R7B)2,NHC(O)R7B,氢,或卤素;
R8为CH2OR8A,CH2OC(O)R8A,N(R8B)2,NHC(O)R8B,氢,或卤素;
R1A、R5A、R6A、R7A、和R8A各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;和
R5B、R6B、R7B和R8B各自独立地为氢或任选地被一个或多个羟基或卤素取代的烷基。
36.式III的化合物:
或其可药用的盐或者溶剂合物,其中:
X为CR4,CHR4,N,NR9,O或S;
Y为CR4,CHR4,N,NR9,O或S;
Z为CR4,CHR4,N,NR9,O或S;
R1为OR1A,C(O)OR1A,氢,卤素,腈,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;
R2为OR2A,OC(O)R2A,氢,卤素,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;
R3为N(R3A)2,氢,羟基,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;
R1A、R2A、和R3A各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;
R4为OR4A,OC(O)R4A,氢,卤素,或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;
每个R9独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;和
R1A、R2A、R3A和R4A各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基。
37.权利要求36的化合物,其由式III(a)表示:
其中:
R5为OR5A,OC(O)R5A,N(R5B)2,NHC(O)R5B,氢,或卤素;
R6为OR6A,OC(O)R6A,N(R6B)2,NHC(O)R6B,氢,或卤素;
R7为OR7A,OC(O)R7A,N(R7B)2,NHC(O)R7B,氢,或卤素;
R8为CH2OR8A,CH2OC(O)R8A,N(R8B)2,NHC(O)R8B,氢,或卤素;
R1A,R5A,R6A,R7A,和R8A各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基;和
R5B、R6B、R7B和R8B各自独立地为氢或任选地被一个或多个羟基或卤素取代的烷基。
39.权利要求33或36的化合物,其是循环淋巴细胞减少剂。
40.权利要求33或36的化合物,其是S1P水平增强剂。
41.权利要求33或36的化合物,其中X为CR4或CHR4。
42.权利要求41的化合物,其中R4为氢或任选被取代的烷基、芳基或烷基芳基。
43.权利要求33或36的化合物,其中X为N或NR9。
44.权利要求43的化合物,其中R9为氢或任选被取代的烷基、芳基或烷基芳基。
45.权利要求33或36的化合物,其中X为O。
46.权利要求33或36的化合物,其中X为S。
47.权利要求33或36的化合物,其中Y为CR4或CHR4。
48.权利要求47的化合物,其中R4为氢或任选被取代的烷基、芳基或烷基芳基。
49.权利要求33或36的化合物,其中Y为N或NR9。
50.权利要求49的化合物,其中R9为氢或任选被取代的烷基、芳基或烷基芳基。
51.权利要求33或36的化合物,其中Y为O。
52.权利要求33或36的化合物,其中Y为S。
53.权利要求33或36的化合物,其中Z为CR4或CHR4。
54.权利要求53的化合物,其中R4为氢或任选被取代的烷基、芳基或烷基芳基。
55.权利要求33或36的化合物,其中Z为N或NR9。
56.权利要求43的化合物,其中R9为氢或任选被取代的烷基、芳基或烷基芳基。
57.权利要求33或36的化合物,其中Z为O。
58.权利要求33或36的化合物,其中Z为S。
59.权利要求33或36的化合物,其中X为N并且Y为O。
60.权利要求33或36的化合物,其中X为N并且Y为NR9。
61.权利要求60的化合物,其中R9为氢或任选被取代的烷基、芳基或烷基芳基。
62.权利要求33或36的化合物,其中X为N并且Y为S。
63.权利要求33或36的化合物,其中X为N和Z为O。
64.权利要求33或36的化合物,其中X为N和Z为NR9。
65.权利要求64的化合物,其中R9为氢或任选被取代的烷基、芳基或烷基芳基。
66.权利要求33或36的化合物,其中X为N并且Z为S。
67.权利要求33或36的化合物,其中X为N,Y为N,并且Z为NR9。
68.权利要求67的化合物,其中R9为氢或任选被取代的烷基、芳基或烷基芳基。
69.权利要求33或36的化合物,其中R1为氢。
70.权利要求33或36的化合物,其中R1为腈。
71.权利要求33或36的化合物,其中R1为任选被取代的低级烷基。
72.权利要求33或36的化合物,其中R1为OR1A。
73.权利要求33或36的化合物,其中R1为C(O)OR1A。
74.权利要求72或73的化合物,其中R1A为氢或任选被取代的低级烷基。
75.权利要求33或36的化合物,其中R2为OR2A。
76.权利要求33或36的化合物,其中R2为OC(O)R2A。
77.权利要求75或76的化合物,其中R2A为氢。
78.权利要求33或36的化合物,其中R2为卤素。
79.权利要求33或36的化合物,其中R3为任选被取代的烷基。
80.权利要求79的化合物,其中R3为被一个或多个卤素或OR3A部分取代的烷基,其中R3A为氢或乙酸根。
81.权利要求33或36的化合物,其中R3为氢。
82.权利要求33或36的化合物,其中R3为羟基。
83.权利要求33或36的化合物,其中R3为任选被取代的杂烷基。
84.权利要求83的化合物,其中R3为被一个或多个卤素、羟基或乙酸根取代的杂烷基。
85.权利要求34或37的化合物,其中R5、R6、R7、和R8中的一个或多个为氢或卤素。
86.权利要求34或37的化合物,其中R5、R6、R7、和R8中的一个或多个为羟基或乙酸根。
87.权利要求34或37的化合物,其中R5、R6、R7、和R8都是羟基。
88.权利要求34或37的化合物,其中R5、R6、R7、和R8都是乙酸根。
89.权利要求35或38的化合物,其中R5、R6、R7、和R8中的一个或多个为氢或卤素。
90.权利要求35或38的化合物,其中R5、R6、R7、和R8中的一个或多个为羟基或乙酸根。
91.权利要求35或38的化合物,其中R5、R6、R7、和R8都是羟基。
92.权利要求35或38的化合物,其中R5、R6、R7、和R8都是乙酸根。
93.化合物或其可药用的盐或溶剂合物,其中所述化合物为:
(1R,2S,3R)-1-(2-(5-甲基异噁唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1,2,3,4-四醇;
(1R,2S,3R)-1-(2-(5-乙基异噁唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1,2,3,4-四醇;
(1R,2S,3R)-1-(2-(异噁唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1,2,3,4-四醇;
(1R,2S,3R)-1-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1,2,3,4-四醇;
(1R,2S,3R)-1-(2-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1,2,3,4-四醇盐酸盐;
(1R,2S,3R)-1-(1H,1′H-2,2′-联咪唑-5-基)丁烷-1,2,3,4-四醇;
(1R,2S,3R)-1-(2-(5-甲氧基-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1,2,3,4-四醇;或
(1R,2S,3R)-1-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1,2,3,4-四醇。
94.药物组合物,包括权利要求1、33或36的化合物和可药用的赋形剂或稀释剂。
95.减少患者的循环淋巴细胞数目的方法,所述方法包括对所述患者给予有效量的权利要求1、33或36的化合物。
96.调节患者的S1P的量的方法,所述方法包括对所述患者给予有效量的权利要求1、33或36的化合物。
97.抑制患者的免役应答的方法,所述方法包括对所述患者给予有效量的权利要求1、33或36的化合物。
98.治疗、应对或预防疾病或病症的方法,包括对有需要的患者给予治疗或预防有效量的权利要求1、33或36的化合物,其中所述疾病或病症为强直性脊椎炎、哮喘(例如支气管哮喘)、特应性皮炎、贝赫切特病、移植抗宿主病、川崎综合征、红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、花粉症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、硬皮病、移植排斥(例如器官、细胞或骨髓的移植排斥)、1型糖尿病、或葡萄膜炎。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997046543A1 (en) * | 1996-05-31 | 1997-12-11 | The University Of Wollongong | Acetyl derivatives of thiazoles and analogues |
WO2007002458A2 (en) * | 2005-06-28 | 2007-01-04 | Merck & Co., Inc. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
-
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997046543A1 (en) * | 1996-05-31 | 1997-12-11 | The University Of Wollongong | Acetyl derivatives of thiazoles and analogues |
WO2007002458A2 (en) * | 2005-06-28 | 2007-01-04 | Merck & Co., Inc. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JAMES G. SWEENY, ET.AL.: "Synthesis of 2-acetyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)imidazole", 《J. ORG. CHEM.》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102906215A (zh) * | 2010-07-09 | 2013-01-30 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 光致变色材料 |
CN102906215B (zh) * | 2010-07-09 | 2014-11-05 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 光致变色材料 |
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