CN103429582A - Mst1激酶抑制剂及其用法 - Google Patents

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玛丽安娜·卡尔森
肯尼斯·戈登·卡森
约翰·安东尼·吉勒瑞恩
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塔马斯·奥拉韦茨
康斯坦丁·萨洛金
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Abstract

本发明公开了用于抑制哺乳动物Ste20样激酶1（MST1）的化合物以及包含它们的组合物，及其在炎性或自身免疫性疾病或障碍的治疗、处置或预防中的应用。

Description

MST1激酶抑制剂及其用法
本申请要求2011年3月4日提交的美国临时专利申请号61/449,171的优先权，在此以其全文引为参考。
技术领域
本发明涉及可用作哺乳动物Ste20样激酶1（MST1）的抑制剂的化合物、包含它们的组合物及其使用方法。
背景技术
哺乳动物Ste20样激酶1（MST1）是“Hippo”信号传导途径的组分，并且“已被暗示与细胞周期、凋亡和细胞对氧化胁迫的响应的调控有关”。Choi,J.等，Plos One4(11):e8011,1(2009)。据报道，MST1缺陷的小鼠表现出胸腺中成熟淋巴细胞的积累以及血液和外周淋巴组织中淋巴细胞的减少。Dong,Y.等，J.Immunology183(6):3865-3872,3865(2009)。也参见Katagiri,K.等，Nat Immunol.(9):919-28(2006)；Ling,P.等，Cell Signal.20(7):1237-47(2008)。MST1也被称为丝氨酸/苏氨酸激酶4（STK4）和胁迫响应性激酶2（KRS2）。
发明概述
本发明涉及可用于抑制MST1的化合物。本发明的一种实施方式涵盖下式的化合物及其可药用盐：
Figure BDA0000377133980000011
其中：A是芳基或4-7元杂环；B是芳基或4-7元杂环；X是N或CH；Y1和Y2各自独立地是S、N或CH，前提是Y1和Y2中的至少一个是N或CH；每个R1独立地是R1A、-(R1B)nSOpR1C、-(R1B)nSOpN(R1C)2、-(R1B)nNR1CSOpR1C、-(R1B)nC(O)N(R1C)2或-(R1B)nNR1CC(O)R1C或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是被一个或多个R1A取代；每个R1A独立地是氨基、烷氧基、羧基、氰基、卤素或羟基；每个R1B独立地是任选被一个或多个氨基、烷氧基、羧基、氰基、卤素或羟基取代的C1-12烃基；每个R1C独立地是氢或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是被一个或多个氨基、烷氧基、羧基、氰基、卤素或羟基取代；R2和R3合在一起形成任选被一个或多个R3A取代的5-7元杂环，或者：R2是氢或C1-4烷基；并且R3是氢或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是被一个或多个R3A取代；每个R3A独立地是氨基、烷氧基、羧基、氰基、卤素或羟基；k是0或1；m是0-3；n是0或1；并且p是0、1或2。
另一种实施方式涵盖包含本发明的化合物和可药用赋形剂的制剂。另一种实施方式涵盖了使用本发明的化合物来抑制MST1的方法。
另一种实施方式涵盖使用本发明的化合物来治疗、处置或预防炎性或自身免疫性疾病或障碍的方法。
附图说明
本发明的某些方面可以从下面描述的附图来理解：
图1示出了在胶原蛋白诱导的关节炎疾病模型（CIA）中，MST1-/-小鼠（n=13）与它们的野生型同窝幼仔（n=11）之间的差异。
图2示出了在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）疾病模型中，不同剂量的本发明化合物在预防性（图2A）和治疗性（图2B）给药于小鼠时的效果。
图3示出了在EAE疾病模型中，不同剂量的本发明化合物在治疗性给药于大鼠时的效果。
图4示出了在CIA疾病模型中，不同剂量的本发明化合物在给药于小鼠时的效果。图4A示出了实验过程中的累计关节炎分值；图4B示出了实验过程中踝厚度的变化。
图5示出了在CIA疾病模型中，不同剂量的本发明化合物在给药于大鼠时的效果。图5A示出了实验过程中的累计关节炎分值；图5B示出了实验过程中踝厚度的变化。
图6示出了在经历伴刀豆蛋白A（ConA）诱导的肝炎疾病模型的小鼠中，使用本发明化合物的短期治疗对肝脏酶系和细胞因子应答的影响。
图7示出了在EAE疾病模型中，不同剂量的本发明化合物在治疗性给药于大鼠时的效果。图7A示出了临床分值随时间的变化；图7B示出了疾病发展随化合物剂量（或介质）的变化。
图8示出了在经历ConA诱导的肝炎疾病模型的小鼠中，使用本发明化合物的短期治疗对肝脏酶系和细胞因子应答的影响。
图9示出了在EAE疾病模型中，不同剂量的本发明化合物在治疗性给药于小鼠时的效果。图9A示出了皮下给药化合物（和介质）的小鼠的临床分值随时间的变化；图9B示出了口服给药化合物（和介质）的小鼠的临床分值随时间的变化。
图10示出了在小鼠CIA模型中本发明化合物的效果随剂量和递送方法的变化。图10A和10B示出了当化合物（和介质对照）皮下给药时化合物对累计分值和踝厚度变化的影响。图10C和10D示出了当化合物（和介质对照）口服给药时获得的结果。
发明详述
本发明部分地基于下述发现，即MST1敲除小鼠与其野生型同窝幼仔相比对动物自身免疫性和炎性疾病模型明显更具抗性。这一发现促进了抑制MST1的新化合物的发现，最优选的所述新化合物在动物疾病模型中有效，并表现出所需的毒理学和药物动力学性质。
定义
除非另有指明，否则短语“本发明化合物”、“本公开化合物”等是指本文所公开的化合物，特别是式I的化合物及其盐。
除非另有指明，否则术语“烃基”是指具有全碳骨架并由碳和氢原子构成的脂族或脂环族组成部分。烃基的实例包括具有1-20、1-12、1-6和1-4个碳原子的烃基（分别被称为C1-20烃基、C1-12烃基、C1-6烃基和C1-4烃基）。具体实例包括烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、萘基、苯基和苯乙基。
烷基组成部分的实例包括具有1-20、1-12、1-6、1-4和1-3个碳原子的直链和支链组成部分（分别被称为C1-20烷基、C1-12烷基、C1-6烷基、C1-4烷基和C1-3烷基）。具体实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
烯基组成部分的实例包括直链和支链C2-20、C2-12和C2-6烯基。具体实例包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基和3-癸烯基。
炔基组成部分的实例包括直链和支链C2-20、C2-12和C2-6炔基。具体实例包括乙炔基和2-丙炔基（炔丙基）。
芳基组成部分的实例包括蒽基、薁基、芴基、茚满、茚基、萘基、苯基和菲基。
环烷基组成部分的实例包括C3-12、C3-7、C4-6和C6环烷基。具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基。
除非另有指明，否则术语“卤素”涵盖氟、氯、溴和碘。
除非另有指明，否则术语“杂烃基”是指具有由一个或多个碳原子和一个或多个杂原子构成的骨架的组成部分。具体的杂原子是氮、氧和硫。杂烃基组成部分可以被认为是其中至少一个碳原子、CH、CH2、或CH3基团被一个或多个杂原子和满足化合价所必需数量的氢原子代替的烃基组成部分。杂烃基的实例包括2-20、2-12、2-8、2-6和2-4元的杂烃基组成部分，其中数量范围是指组成部分中碳、氮、氧和/或硫原子的总和。因此，术语“2-12元杂烃基”是指具有总共2-12个碳、氮、氧和/或硫原子的杂烃基组成部分。具体的杂烃基组成部分包括直链和支链杂烷基、杂烯基和杂炔基以及杂环和杂芳基。
杂烷基组成部分的实例包括2-8元、2-6元和2-4元杂烷基组成部分。具体实例包括烷氧基、酰基（例如甲酰基、乙酰基、苯甲酰基）、烷基氨基（例如二-(C1-3-烷基)氨基）、芳基氨基、芳基肟、氨基甲酸酯、碳酰胺、烷基羰基、芳基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基硫烷基、芳基硫烷基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基氨基和芳基磺酰基氨基。
除非另有指明，否则术语“杂环”是指环状（单环或多环）杂烃基组成部分，其可以是芳香族、部分芳香族或非芳香族的。杂环包括杂芳基。其实例包括4-10元、4-7元、6元和5元杂环。具体实例包括苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂芑基、噌啉基、呋喃基、海因基、吗啉基、氧杂环丁烷基、氧杂环丙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基和戊内酰胺基。由于术语“杂环”是指环，因此它不涵盖诸如噁唑烷酮和咪唑烷酮的组成部分：这样的组成部分被认为是取代的杂环，即用氧取代的杂环。
杂芳基组成部分的实例包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、酞嗪基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、噻唑基和三嗪基。
除非另有指明，否则术语“包括”具有与“包括但不限于”相同的意义。同样地，术语“例如”具有与术语“例如但不限于”相同的意义。
除非另有指明，否则术语“处置”涵盖在已患有特定疾病或障碍的患者中预防所述疾病或障碍的复发，和/或延长已患有所述疾病或障碍的患者保持缓解的时间。所述术语涵盖调节所述疾病或障碍的阈值、发展和/或持续时间，或改变患者对所述疾病或障碍响应的方式。
除非另有指明，否则术语“MST1抑制剂”是指通过本文中描述的测定法测定，在体外以低于1μm、0.5μm或0.25μm的IC50抑制MST1的化合物。
除非另有指明，否则术语“可药用盐”是指从可药用的无毒性酸或碱、包括无机酸和碱以及有机酸和碱制备的盐。适合的可药用碱加成盐包括从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐，或从赖氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺（N-甲基葡萄糖胺）和普鲁卡因制成的有机盐。适合的无毒性酸包括无机酸和有机酸例如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、延胡索酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒性酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。具体的盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其他可药用盐在本领域中是公知的。参见例如《Remington制药学》（Remington’s Pharmaceutical Sciences）第18版（Mack Publishing,Easton PA:1990）和《Remington：药物学科学与实践》（Remington:TheScience and Practice of Pharmacy）第19版（Mack Publishing,Easton PA:1995）。
除非另有指明，否则术语“取代的”当用于描述化学结构或组成部分时，是指所述结果或组成部分中一个或多个氢原子被例如但不限于下列的原子、化学组成部分或官能团代替的衍生物：醇，醛，烷氧基，烷酰氧基，烷氧基羰基，烯基，烷基（例如甲基、乙基、丙基、叔丁基），炔基，烷基羰基氧基（-OC(O)烷基），酰胺（-C(O)NH-烷基-或-烷基NHC(O)烷基），脒基（-C(NH)NH-烷基或-C(NR)NH2），胺（伯胺、仲胺和叔胺例如烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基），芳酰基，芳基，芳氧基，偶氮基，羧酰胺基（-NHC(O)O-烷基-或–OC(O)NH-烷基），氨基甲酰基（例如CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基），羰基，羧基，羧酸，羧酸酐，羧酰氯，氰基，酯，环氧化物，醚（例如甲氧基、乙氧基），胍基，卤素，卤代烷基（例如-CCl3、-CF3、-C(CF3)3），杂烷基，半缩醛，亚胺（伯和仲），异氰酸酯，异硫氰酸酯，酮，腈，硝基，氧（即提供氧基），磷酸二酯，硫化物，磺酰胺基（例如SO2NH2），砜，磺酰基（包括烷基磺酰基、芳基磺酰基和芳基烷基磺酰基），亚砜，硫醇（例如巯基、硫醚）和脲（-NHCONH-烷基-）。在特定实施方式中，术语“取代的”是指所述结构或组成部分中一个或多个氢原子被下列基团代替的衍生物：醇，烷氧基，烷基（例如甲基、乙基、丙基、叔丁基），酰胺（-C(O)NH-烷基-或-烷基NHC(O)烷基），脒基（-C(NH)NH-烷基或-C(NR)NH2），胺（伯胺、仲胺和叔胺例如烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基），芳基，羧酰胺基（-NHC(O)O-烷基-或-OC(O)NH-烷基），氨基甲酰基（例如CONH2，以及CONH-烷基、CONH-芳基），卤素，卤代烷基（例如-CCl3、-CF3、-C(CF3)3），杂烷基，亚胺（伯和仲），异氰酸酯，异硫氰酸酯，硫醇（例如巯基、硫醚）和脲（-NHCONH-烷基-）。
除非另有指明，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病或病症的治疗或处置中提供治疗益处，或延迟或最小化与所述疾病或病症相关的一种或多种症状的量。化合物的“治疗有效量”是指单独或与其他疗法组合的治疗剂的在疾病或病症的治疗或处置中提供治疗益处的量。术语“治疗有效量”可以涵盖改进总体疗法，减轻或避免疾病或病症的症状或病因，或提高另一种治疗剂的治疗效能的量。
除非另有指明，否则术语“治疗”考虑到了在患有特定疾病或障碍的患者中采取的，减轻疾病或障碍的严重性或延滞或减缓疾病或障碍的进展的行动。
除非另有指明，否则紧邻在一系列名词之前的一个或多个形容词，应该被解释为适用于每个所述名词。例如，短语“任选被取代的烷基、芳基或杂芳基”与“任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基”具有相同意义。
应该指出，形成较大化合物的一部分的化学组成部分，在本文中可以用它作为单一分子存在时常用的名称或常用于其游离基的名称来描述。例如，术语“吡啶”和“吡啶基”当用于描述附连于其他化学组成部分的组成部分时，具有相同意义。因此，两个短语“XOH，其中X是吡啶基”和“XOH，其中X是吡啶”具有相同意义，并涵盖了化合物吡啶-2-醇、吡啶-3-醇和吡啶-4-醇。
还应该指出，如果没有用例如粗线或虚线标出结构或结构的一部分的立体化学，则所述结构或结构的一部分应该被解释为涵盖其所有立体异构体。同样地，具有一个或多个手性中心的化合物的没有指明所述中心的立体化学的名称，涵盖纯立体异构体及其混合物。此外，图中示出的具有未满足化合价的任何原子，被假设为附连有足够氢原子以满足所述化合价。此外，用平行于一条虚线的一条实线描绘的化学键，如果化合价允许，涵盖单键和双键两者（例如芳香族键）。本发明涵盖本文公开的化合物的互变异构体和溶剂化物（例如水合物）。
本发明的化合物
本发明涵盖下式的化合物及其可药用盐：
Figure BDA0000377133980000091
其中：A是芳基或4-7元杂环；B是芳基或4-7元杂环；X是N或CH；Y1和Y2各自独立地是S、N或CH，前提是Y1和Y2中的至少一个是N或CH；每个R1独立地是R1A、-(R1B)nSOpR1C、-(R1B)nSOpN(R1C)2、-(R1B)nNR1CSOpR1C、-(R1B)nC(O)N(R1C)2或-(R1B)nNR1CC(O)R1C或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个R1A取代；每个R1A独立地是氨基、烷氧基、羧基、氰基、卤素或羟基；每个R1B独立地是任选被一个或多个氨基、烷氧基、羧基、氰基、卤素或羟基取代的C1-12烃基；每个R1C独立地是氢或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是被背个或多个氨基、烷氧基、羧基、氰基、卤素或羟基取代；R2和R3合在一起形成任选被一个或多个R3A取代的5-7元杂环，或者：R2是氢或C1-4烷基；并且R3是氢或任选地任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是被一个或多个R3A取代；每个R3A独立地是氨基、烷氧基、羧基、氰基、卤素或羟基；k为0或1；m为0-3；n为0或1；并且p为0、1或2。优选的化合物是MST1抑制剂。
本发明的特定化合物由下式表示：
Figure BDA0000377133980000092
其中D是4-7元杂环；并且q为0-2。
特定化合物由下式表示：
Figure BDA0000377133980000101
其中Y1和Y2各自独立地是S、N、NH、CH或CH2。
特定化合物由下式表示：
Figure BDA0000377133980000102
其中Y1和Y2各自独立地是S、N或CH，其前提是Y1和Y2中的至少一个是N或CH；并且k为0或1。特定化合物是当X为CH时，R3不是氢的化合物。更特定的化合物是当X为CH，Y1为CH并且Y2为CH时，R3不是氢的化合物。更特定的化合物是当X为CH，Y1为CH，Y2为CH并且R2为氢时，R3不是氢的化合物。
特定化合物由下式表示：
Figure BDA0000377133980000103
其中Y1和Y2各自独立地是N或CH。
本发明的其他化合物由下式表示：
Figure BDA0000377133980000104
其中Y1和Y2各自独立地是N或CH。其他化合物由下式表示：
Figure BDA0000377133980000111
其中Y1和Y2各自独立地是N或CH；并且Z是N或CR1。
本发明的特定化合物由下式表示：
Figure BDA0000377133980000112
其中Y1和Y2各自独立地是N或CH；r为1或2，并且R4为氢或烷基。
本发明的其他化合物由下式表示：
Figure BDA0000377133980000113
其中Y2是N或CH。其他混合物由下式表示：
其中Y1为N或CH。
当适用于本文公开的结构式时，在本发明的特定化合物中X为N。
当适用于本文公开的结构式时，在本发明的特定化合物中Y1为CH。
当适用于本文公开的结构式时，在本发明的特定化合物中Y2为CH。
当适用于本文公开的结构式时，在本发明的特定化合物中Z为N。
当适用于本文公开的结构式时，在本发明的特定化合物中Z为CR1。
当适用于本文公开的结构式时，在本发明的特定化合物中R1是-(R1B)nSOpR1C、-(R1B)nSOpN(R1C)2、-(R1B)nNR1CSOpR1C、-(R1B)nC(O)N(R1C)2或-(R1B)nNR1CC(O)R1C。
本发明的特定化合物由下式表示：
Figure BDA0000377133980000122
其他化合物由下式表示：
Figure BDA0000377133980000131
本发明的化合物可以通过本领域已知的方法和本文描述的方法来制备。总的来说，本发明化合物可以如下所示制备：
Figure BDA0000377133980000132
其中在标准的Suzuki偶联条件下将起始的2-氨基杂芳基溴化物1与适合的芳香族硼酸酯偶联，以在用亲电溴化剂处理后提供2-氨基杂二芳基溴化物2。随后，2与表现出酰胺官能团的另一种芳香族硼酸酯的Suzuki偶联提供终产物3。
使用方法
本发明涵盖抑制MST1的方法，所述方法包括将MST1（在体外或体内）与有效量的本发明化合物相接触。
另一种实施方式涵盖在患者（例如人类）中抑制免疫应答的方法，所述方法包括向患者给药有效量的本发明化合物。
另一种实施方式涵盖治疗、处置或预防自身免疫性或炎性疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要的患者给药治疗或预防有效量的本发明化合物。疾病和障碍的实例包括自身免疫性胃酸缺乏、阿狄森病、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、哮喘（例如支气管哮喘）、特应性皮炎、自身免疫性萎缩性胃炎、白塞氏病、乳糜泻、克隆病、库欣综合征、皮肌炎、古德帕斯丘综合征、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯病、桥本氏甲状腺炎、肝炎（例如炎症和酒精诱导的）、特发性肾上腺萎缩、特发性血小板减少性紫癜、川崎综合征、兰伯特-伊顿综合征、红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、类天疱疮、寻常型天疱疮、恶性贫血、花粉病、结节性多动脉炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、银屑病、银屑病关节炎、雷诺病、赖特综合征、复发性多软骨炎、类风湿性关节炎、施密特氏综合征、硬皮病、舍格伦综合征、交感性眼炎、高安动脉炎、颞动脉炎、甲状腺毒症、移植排斥（例如器官、细胞或骨髓的）、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、色素层炎和韦格纳肉芽肿病。
化合物的量、给药途径和剂量给药方案安排取决于多种因素，例如待治疗、预防或处置的具体指征以及患者的年龄、性别和状况。这些因素发挥的作用在本领域中是公知的，并且可以通过常规实验来调节。在特定实施方式中，本发明化合物以约1-50、1-25或2.5-15或5-10mpk的量给药于人类患者。
本发明的化合物可以与其他免疫抑制剂或抗炎药组合给药。药物可以同时或在不同时间给药。
免疫抑制剂的实例包括氨基蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素A、D-青霉胺、金盐、羟基氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤、米诺环素、雷帕霉素、柳氮磺胺吡啶、他克莫司（FK506）及其可药用盐。特定的免疫抑制剂是甲氨蝶呤。
其他实例包括抗TNF抗体例如阿达木单抗、塞妥珠单抗、依那西普和英夫利昔单抗。其他实例包括白介素-1阻断剂例如阿那白滞素。其他实例包括抗B细胞（CD20）抗体例如利妥昔单抗。其他实例包括T细胞活化阻断剂例如阿巴西普。
其他实例包括次黄苷单磷酸脱氢酶抑制剂例如麦考酚酸莫酯
Figure BDA0000377133980000141
和麦考酚酸
Figure BDA0000377133980000142
抗炎药的实例包括糖皮质激素类和NSAID。
糖皮质激素类药物的实例包括醛甾酮、倍氯米松、倍他米松、可的松、去氧皮质酮、地塞米松、氟氢可的松类、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松、氟羟泼尼松龙及其可药用盐。
NSAID的实例包括水杨酸类（例如阿司匹林、amoxiprin、贝诺酯、胆碱水杨酸镁、二氟尼柳、faislamine、水杨酸甲酯、水杨酸镁、双水杨酸酯气急可药用盐），芳基烷酸类（例如双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、舒林酸、托美丁及其可药用盐），芳基丙酸类（例如布洛芬、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦、噻洛芬酸、舒洛芬及其可药用盐），芳基邻氨基苯甲酸类（例如甲氯灭酸、甲灭酸及其可药用盐），吡唑烷衍生物（例如阿扎丙宗、安乃近、羟布宗、保泰松、磺吡酮及其可药用盐），昔康类（例如氯诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康及其可药用盐），COX-2抑制剂（例如塞来昔布、艾托考昔、罗美昔布、帕瑞考昔、罗非考西、伐地考昔及其可药用盐）和磺苯胺类（例如尼美舒利及其可药用盐）。
药物组合物
本发明涵盖包含一种或多种本发明化合物的药物组合物。某些药物组合物是适合于口、粘膜（例如鼻、舌下、阴道、颊或直肠）、肠胃外（例如皮下、静脉内、快速浓注、肌肉内或动脉内）或透皮给药于患者的单一单位剂型。剂型的实例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊，例如软质弹性明胶胶囊；扁囊剂；锭剂；含片；分散剂；栓剂；软膏；泥罨剂（泥敷剂）；糊剂；粉剂；贴剂；霜剂；硬膏剂；溶液；贴片；气溶胶（例如喷鼻剂或吸入剂）；凝胶；适合于口或粘膜给药于患者的液体剂型，包括混悬液（例如水性或非水性液体混悬液、水包油乳液或油包水液体乳液）、溶液和酏剂；适合于肠胃外给药于患者的液体剂型；以及可以重构以提供适合于肠胃外给药于患者的液体剂型的无菌固体（例如结晶或无定形固体）。
制剂应该适合于给药方式。例如，易于在胃中降解的化合物的口服给药，可以使用肠溶包衣来实现。同样地，制剂可以含有促进活性成分向作用位点递送的成分。例如，可以将化合物在脂质体制剂中给药，以便针对降解酶系保护它们、促进在循环系统中的运输并执行它们的跨细胞膜递送。
同样地，溶解性不良的化合物可以在下列试剂的帮助下掺入到液体剂型（以及适合于重构的剂型）中：增溶剂、乳化剂和表面活性剂例如但不限于环糊精类（例如α-环糊精、β-环糊精）、
Figure BDA0000377133980000161
和EncapsinTM（参见例如Davis和Brewster，Nat.Rev.Drug Disc.3:1023-1034(2004)）、
Figure BDA0000377133980000162
Figure BDA0000377133980000163
Figure BDA0000377133980000164
cremafor，以及非水性溶剂例如但不限于乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜（DMSO）、生物相容性油类（例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇、失水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物（例如DMSO：玉米油）。
剂型的组成、形状和类型通常随着用途而变。例如，在疾病的急性治疗中使用的剂型可以含有比在同样疾病的长期治疗中使用的剂型中所包含的量更多的一种或多种活性成分。同样地，肠胃外剂型可以含有比在用于治疗同样疾病的口服剂型中所包含的量更少的一种或多种活性成分。如何导致这样的差异对本领域技术人员来说是显而易见的。参见例如《Remington制药学》（Remington’s PharmaceuticalSciences）第18版，Mack Publishing,Easton PA(1990)。
口服剂型
适合于口服给药的本发明的药物组合物可以作为分立的剂型存在，例如但不限于片剂（例如可咀嚼片剂）、囊片、胶囊和液体（调味糖浆）。这样的剂型含有预定量的活性成分，并可以通过本领域技术人员公知的药物学方法来制备。总的来说参见《Remington制药学》（Remington’s Pharmaceutical Sciences）第18版，Mack Publishing,EastonPA(1990)。
典型的口服剂型，通过将活性成分与至少一种赋形剂按照常规制药配合技术合并在密切混合物中来制备。取决于给药所需的制剂形式，赋形剂可以采取广泛的各种不同形式。
由于易于给药，片剂和胶囊代表了最有利的口服单位剂型。如果需要，可以通过标准的水性或非水性技术对片剂进行包衣。这样的剂型可以通过常规药物学方法来制备。一般来说，通过将活性成分与液体载体、细分散固体载体或两者均匀且密切混合，然后如果需要将产物成型为所需的表现形式，来制备药物组合物和剂型。可以在固体剂型中掺入崩解剂以促进快速溶解。也可以掺入润滑剂来促进剂型（例如片剂）的制造。
肠胃外剂型
肠胃外剂型可以通过各种不同途径，包括皮下、静脉内（包括快速浓注）、肌肉内和动脉内途径给药于患者。由于它们的给药通常绕过患者的对抗污染物的天然防御，因此具体来说肠胃外剂型是无菌的或者能够在给药于患者之前灭菌。肠胃外剂型的实例包括即用型注射溶液、即时溶解或悬浮在注射用可药用介质中的干燥产品、即用型注射混悬液、和乳液。
可用于提供本发明的肠胃外剂型的适合的介质对于本领域技术人员来说是公知的。其实例包括：USP注射用水；水性介质，例如氯化钠注射液、林格注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；与水混溶的介质，例如乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性介质例如玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苯甲酯。
实施例
实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）疾病模型
在EAE疾病模型中试验敲除小鼠和化合物，其一般如下所述进行。
小鼠模型。在这里，对Bettelli等，J.Immunol.161:3299(1998)的方法进行修改。将8至12周龄的C57Bl/6-Albino/129SvEv同窝幼仔，用在含有250μg热失活的结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）H37Ra的弗氏完全佐剂（CFA）（Difco Laboratories）中乳化的总共300μg MOGp35-55肽（MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK）进行皮下免疫接种。抗原在腹部两侧的两个注射位点之间平分。在乳化抗原注射后（第0日），每只小鼠立即接受一次500ng百日咳毒素（List BiologicalLaboratories）的静脉内注射。在实验开始之前记录动物体重，并在整个实验中每周2-3次监测动物体重。疾病严重性在如下量表上进行评分：0=无症状，没有可检测的疾病征兆；1=尾部轻微虚弱/尾部垂软和/或身体后部下伏；2=确定的尾部完全瘫痪；3=轻度蹒跚/步态扭曲和尾部完全瘫痪和/或正位反射轻度受损；4=重度蹒跚并伴有后肢控制受损-虚弱和/或正位反射受损；5=后肢之一瘫痪并可能伴有轻度前肢虚弱；6=两个后肢瘫痪和/或中度至重度前肢虚弱；7=四肢瘫痪/所有四肢——前肢和后肢瘫痪；8=濒死/死亡。当EAE严重性被评分为“2”或以上时，将由Napa NectarTM构成的其他水源和预先润湿的食物置于笼子底面上。向疾病严重发作的动物每天至少一次提供由1cc正常盐水构成的皮下流体疗法。将表现出7-8的分值并且2天以上没有恢复征兆的动物处死。
大鼠模型。在大鼠中按照Mannie,M.D.等，Proc Natl.Acad.Sci. U.S.A.82:5515-5519(1985)引发EAE。合成肽由与牛髓鞘碱性蛋白（MBP）分子的已报道的最小长度致脑炎决定簇类似的序列构成（MBP68-82：YGSLPQKAQRPQDEN）。将Lewis大鼠（150–200g，雌性；Charles River Laboratories,Wilmington,MA）在背部尾根的两侧，用由含有200μg结核分枝杆菌H37Rv牙买加株的弗氏完全佐剂中的100μg致脑炎MBP肽构成的0.1ml乳液进行皮下注射。从免疫接种后一周开始，每日监测被免疫动物的疾病发作和进展。疾病严重性如上所述进行评分。
将表现出7-8的分值并且2天以上没有恢复征兆的动物处死。
胶原蛋白诱导的关节炎（CIA）疾病模型
在CIA疾病模型中试验敲除小鼠和化合物，其一般如下所述进行。
小鼠模型。将8至16周龄的DBA/1小鼠在尾巴基部中的几个位点处，用含有2.5mg/ml结核分枝杆菌的弗氏完全佐剂（CFA；Difco,Detroit,MI）中的100μg鸡II型胶原蛋白（CII；Sigma Chemical Co.）进行真皮内（i.d.）免疫接种，随后在初次免疫接种后3周进行CII（100μg，在CFA中乳化）的重复的i.d.加强注射。每日监测小鼠的关节炎征兆，并按照下述量表通过0至4的目测评分对疾病严重性进行评估：0=无红斑和肿胀；1=足中段或踝关节红斑和轻度肿胀；2=从踝延伸到足中段的红斑和轻度肿胀；3=从踝延伸到跖骨关节的红斑和中度肿胀；4=踝、足和趾的红斑和严重肿胀。疾病严重性总分值被记录为四肢目测分值的总和。除了目测评分之外，还使用千分卡尺测量爪厚度。
大鼠模型。在大鼠中按照Rosloniec,E.F.等，Curr Protoc Immunol Chapter15:Unit15,pp.11-25引发CIA。在这里，将Lewis大鼠（150–200g，雌性；Charles River Laboratories,Wilmington,MA）在尾巴基部处，用总共300μl的牛II型胶原蛋白（CII；总共150μg；Sigma-Aldrich）和弗氏不完全佐剂（IFA；总共150μl；Sigma-Aldrich）的1:1乳液进行真皮内注射，随后在初次免疫接种后7天进行同样乳液的重复加强注射。使用上述的评分量表，通过对大鼠每只爪的临床评分（目测观察）来监测大鼠的关节炎征兆。通过从后续测量的值中减去第一次测量的基线值，来计算肿胀程度。
伴刀豆蛋白A（ConA）诱导的肝炎疾病模型
这种模型一般如下进行。将C57Bl/6-Albino/129SvEv小鼠经侧尾静脉静脉内（i/v）注射单剂亚致死量的来自于刀豆（Canavaliaensiformis）的伴刀豆蛋白A（Jack bean，IV-S型，冻干粉，无菌处理；Sigma），给药以10-16mg/kg小鼠体重的量在总体积为0.1-0.3ml的无热原PBS中进行。限制在有机玻璃小鼠限制装置中的小鼠的尾静脉注射，不使用麻醉剂，使用带有27号针头的1ml注射器来进行。在注射后6和24小时，通过球后静脉取血来收集血样。将动物处死，并使用小鼠炎性细胞流式微珠阵列（CBA）试剂盒（BD Biosciences,MountainView,CA），按照制造商的说明书分析来自于血样的血清中IL-12、TNF-α、MCP-1、IFN-γ、IL-10和IL-6的存在。数据使用FACSCalibur流式细胞仪获取，并用BD CBA软件（BD Biosciences）分析。使用标准的临床生物化学分析仪，通过测量血清肝损伤酶类天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT），来评估肝衰竭的生物化学标志物。将Con-A处理的小鼠的肝脏切片并用H&E染色，以评估T细胞介导的免疫炎性的程度。
MST1敲除小鼠
饲养MST1敲除小鼠（-/-）及其野生型（C57Bl/6-Albino/129SvEv）同窝幼仔，并在EAE、CIA和ConA诱导的肝炎疾病模型中进行评估。
在EAE模型中，试验8至12周龄的MST1-/-和野生型（+/+）（C57Bl/6-Albino/129SvEv）同窝幼仔。在野生型小鼠中，EAE早在免疫接种后8天开始，其平均发作时间为第11.4±0.78和12.3±0.9天（分别为实验#1和实验#2）。在MST1缺陷的动物中，疾病的发作明显延迟（在实验#1中为第16.6±1.41天，在实验#2中为第15.1±1.1天；分别为p=0.005和0.06）。在EAE的免疫后急性期（第7-22天）中，在MST1-/-小鼠中与其野生型同窝幼仔相比，平均累计疾病分值存在4至6倍的降低。在该疾病阶段中，在MST1-/-小鼠中与在+/+动物中相比，平均临床分值明显更低。此外，在免疫接种后第17天，在MST1+/+动物中观察到的平均EAE评分峰值明显高于MST1-/-组中的平均EAE评分峰值。因此，在小鼠中，MST1基因的纯合缺陷明显延迟EAE的发作，并在免疫后急性期中减轻EAE的严重性。合在一起，这些结果证实MST1-/-小鼠与它们的野生型同窝幼仔相比，发生具有明显更低的疾病分值的严重性较低的EAE，并且它们对疾病的易感性较低。
在CIA模型中，试验8至16周龄的MST1缺陷和野生型（C57Bl/6-Albino/129SvEv）对照小鼠。如图1中所示，MST1缺陷小鼠与其野生型同窝幼仔相比表现出明显降低的关节炎发生率（*表示p<0.03）。在野生型对照中，从初始免疫接种后第21天起，踝和腕关节中的关节肿胀和炎症的临床征兆变得明显，而在MST1缺陷小鼠中，作为关节炎严重性分值≥2而测量到的关节炎的第一征兆在第42天才发生。在整个实验过程中，野生型对照组中的平均累计关节炎分值高于3.5。在MST1缺陷小鼠中，关节炎的严重性明显降低，最大平均累计关节炎分值为1.8，到第49天为止踝厚度的最大平均Δ为70μm，而在对照组中，关节炎早在免疫接种后第25天开始，在第28天时平均累计关节炎分值为3.5，在第46天时最大平均累计关节炎分值为6.2，并且到第32天为止达到485μm的踝厚度最大平均Δ。MST1-/-小鼠中关节炎严重性的这种显著降低持续到第一次免疫接种后第53天。
在Con-A肝炎模型中，试验-/-和对照野生型（C57Bl/6-Albino/129SvEv）小鼠。Con A诱导的细胞因子生产的分析揭示，在MST-1-/-小鼠中与野生型同窝幼仔相比，IL-12、TNF-α和MCP-1的血清水平显著降低。同样地，在两个独立实验中，MST-1-/-小鼠中肝损伤酶类（ALT和AST）的释放低于野生型小鼠。
通用合成方法A和4-(6-氨基-5-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基) 吡啶-3-基)-N-环丙基苯磺酰胺的合成
标题化合物通过如下所示的通用方法A来制备：
Figure BDA0000377133980000221
其中：a为1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基硼酸，PdCl2dppf-DCM，Cs2CO3，DMF，100℃；b为H2，Pd-C，MeOH:DMF（1:2）；c为Br2，MeOH；d为4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基硼酸，Pd(PPh3)4，aq.Na2CO3，n-BuOH，100℃。
具体来说，将3-溴-2-硝基吡啶（6.4g，31.57mmol）、1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基硼酸（6.63g，34.73mmol）、PdCl2dppf-DCM（1.031g,1.26mmol）和Cs2CO3（15.43g，47.35mmol）在DMF中的室温混悬液超声20min并同时对反应混合物反复抽气并回填干燥N2，以进行脱气。然后将脱气的混悬液加热至100℃，并通过LC/MS监测反应。在完成时，将反应过滤，然后真空浓缩。将得到的粗材料重新溶解在MeOH中，用硅胶（15g）处理然后真空浓缩至干燥，然后与甲苯共沸蒸馏以除去痕量甲醇。将粉末悬浮在DCM中，然后在长硅胶柱上快速层析，用4-10%MeOH:DCM洗脱。将纯级份合并并浓缩。将得到的棕色固体悬浮在DCM（15mL）中，然后过滤除去有色杂质，给出作为黄褐色固体的6-(2-硝基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮（7.4g，87%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.63(d,J=4.5Hz,1H),8.23(d,J=7.8Hz,1H),8.04(br.s.,1H),7.86-7.98(m,2H),7.38(s,1H),7.35(d,J=9.0Hz,1H),3.37-3.44(m,2H),2.95(t,J=6.3Hz,2H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δppm163.78,156.77,148.11,142.04,139.99,137.26,129.76,128.46,128.33,127.63,127.02,126.19,27.52；MS(EI)m/z:270[M+H]+；C14H12N3O3的HRMS计算值为[M+H]+270.0879，实测值为270.0870。
通过对反应烧瓶反复抽气并回填干燥氮气（5X），将6-(2-硝基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮（7.4g，27.50mmol）在甲醇（100mL）和DMF（200mL）中的溶液脱气。向脱气的溶液加入碳承载的10%Pd（Degussa型，50wt%的水，1.5g）。通过对反应容器反复抽气并回填氢气（3X），将反应充氢（～1atm）。将反应维持在室温和剧烈搅拌下，并通过LC/MS进行监测。在完成时，将反应如前所述脱气并用氮气吹扫，然后加热至70℃并在硅藻土垫上热过滤。将垫用加热至120℃的DMF（100mL）漂洗。将合并的有机相真空浓缩，并与甲苯共沸蒸馏（2X150mL）以除去残留DMF。
将获得的固体用甲醇（200mL）处理，然后加热并超声以提供乳状混悬液。将混悬液冷却至0℃并小心添加溴（1.48mL，28.88mmol）进行处理。通过LC/MS监测反应，并在反应完成（15min）后真空浓缩。将得到的材料在高真空下储存过夜以除去痕量溴，提供作为棕色固体的6-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮氢溴酸盐（11.16g，100%得率），其不用进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.31(d,J=2.3Hz,1H),8.03(br.s.,1H),8.00(d,J=2.0Hz,1H),7.95(d,J=8.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.44(s,2H),3.38-3.45(m,2H),2.96(t,J=6.6Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δppm163.89,151.88,144.15,140.08,137.31,136.47,130.22,128.00,127.79,127.10,126.28,104.76,48.52,27.70；MS(EI)m/z:318,320[M+H]+；C14H12BrN3O的HRMS计算值为[M+H]+318.0242，实测值为318.0234。
通过鼓泡通入无水氮气流10min，将芳基溴化物6-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮氢溴酸盐（6.50g，16.25mmol）、4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基硼酸（6.57g，17.88mmol）、Pd(PPh3)4（565mg，0.49mmol）和2.0M aq Na2CO3（4.3g，48.75mmol）在n-BuOH（180mL）中的混悬液脱气。然后将反应混合物加热至100℃历时3h。在完成时，将热反应用DMF（300mL）稀释并加热至125℃，然后将热混悬液在用热DMF润湿的硅藻土垫上过滤。将有机相冷却至室温，然后用硅胶（40g）处理并真空去除溶剂。将干燥粉末悬浮在DCM中并装载到悬浮在DCM中的硅胶长柱的顶上，将系统用10-20%MeOH洗脱。将含有产物的级份浓缩，将得到的固体悬浮在热DMF中，然后过滤。将滤饼用MeOH漂洗，然后真空干燥，以提供作为白色粉末的4-(6-氨基-5-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-N-环丙基苯磺酰胺（5.3g，75%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.62(d,J=2.0Hz,1H),8.34(d,J=2.0Hz,1H),8.13(br.s.,2H),8.07(br.s.,1H),8.04(d,J=8.6Hz,2H),7.99(d,J=8.3Hz,1H),7.88(d,J=8.3Hz,2H),7.57(s,1H),7.56(s,2H),3.43(t,J=5.7Hz,2H),2.99(t,J=6.3Hz,2H),2.12(tt,J=6.8,3.5Hz,1H),0.44-0.53(m,2H),0.36-0.44(m,2H)；MS(EI)m/z:435[M+H]+。
通用合成方法B和5-(6-氨基-5-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基) 吡啶-3-基)-N-乙基噻吩-2-磺酰胺的合成
标题化合物通过如下所示的通用方法B来制备：
Figure BDA0000377133980000241
其中：a是1N NaHCO3:DCM（1:1）；b是MeLi，t-BuLi，B(Oi-Pr)3，THF，-78℃至室温；c是5-溴-N-乙基噻吩-2-磺酰胺，PdCl2(PPh3)2，MeCN，2.0M aq.Na2CO3，在140℃微波6min。
将在实施例5.2中获得的6-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮氢溴酸盐（2.00g，5.0mmol）在DCM（50mL）中的溶液冷却至0℃，并用1N aq.NaHCO3溶液（25mL）缓慢处理。在冷却的溶液剧烈搅拌5min，然后分层。将有机层在MgSO4上干燥，过滤，真空下浓缩然后充分干燥。将得到的黄褐色固体（1.54g，5.0mmol）溶解在THF（500mL）中，冷却至-78℃，并用1.6M MeLi在Et2O中的溶液（10.3mL，16.5mL）处理。将反应维持15min，然后在10min内逐滴添加1.7M t-BuLi（8.8mL，14.96mmol）。将冷却的溶液剧烈搅拌另外45min，然后添加硼酸三异丙基酯（5.2mL，22.5mmol）。允许反应升温至室温30min，然后用饱和aq.NH4Cl（1mL）、随后用水（5mL）淬灭。将得到的沉淀物过滤出来，用冷水洗涤，然后真空干燥过夜，以提供(6-氨基-5-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)硼酸（1.10g，78%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.35(d,J=2.3Hz,1H),7.97(br.s.,1H),7.92(d,J=7.8Hz,1H),7.76(t,J=5.6Hz,1H),7.67(d,J=2.5Hz,1H),7.50(d,J=3.8Hz,1H),7.43-7.47(m,2H),6.21(s,2H),2.96(t,J=6.4Hz,2H),2.85-2.92(m,2H)；MS(EI)m/z:284[M+H]+。
将(6-氨基-5-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)硼酸（291mg，1.02mmol）、5-溴-N-乙基噻吩-2-磺酰胺（278mg，1.02mmol）和PdCl2(PPh3)2（35mg，0.05mmol）在n-BuOH（3mL）中的混合物用2.0M aq.Na2CO3溶液（1mL）处理，然后在140℃下微波加热6min。然后将反应过滤，通过HPLC纯化，在制备性HPLC纯化后提供作为白色固体的5-(6-氨基-5-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-N-乙基噻吩-2-磺酰胺。1H NMR(300MHz,MeOH)δppm8.31(d,J=2.3Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=2.3Hz,1H),7.54(dd,J=3.8,2.1Hz,1H),7.52(d,J=1.7Hz,1H),7.48(s,1H),7.34(d,J=3.8Hz,1H),3.57(dd,J=13.4,6.5Hz,1H),2.93-3.15(m,2H),1.85-2.03(m,3H),1.13(dd,J=14.5,7.2Hz,3H)；MS(EI)m/z:429[M+H]+。
通用合成方法C和6-(2-氨基-5-(4-(乙基磺酰基)苯基)吡啶-3- 基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成
标题化合物通过如下所示的通用方法C来制备：
Figure BDA0000377133980000261
其中：a是4-(乙基磺酰基)苯基硼酸，Pd(PPh3)4，2.0M aq Na2CO3，n-BuOH，回流；b是DCM，NBS；c是1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基硼酸，PdCl2(PPh3)2，Na2CO2，MeCN，H2O。
具体来说，将2-氨基-5-溴吡啶（1.24g，4.67mmol）、4-(乙基磺酰基)苯基硼酸（1.10g，5.14mmol）和Pd(PPh3)4（0.16g，0.13mmol）在n-BuOH（20mL）中的混悬液用2.0M aq.Na2CO3（4.5mL）处理。将反应在超声下用干燥N2喷射10min以脱气，然后在100℃下回流16h。在完成时，将反应冷却至室温并浓缩至干。将残留物在EtOAc（50mL）和水（30mL）之间分配。分离层并将水性层用EtOAc提取（2x50mL）。将合并的有机层用盐水（20mL）洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过在硅胶（30-100%EtOAc:己烷洗脱液）上快速层析将粗材料纯化，以提供作为白色固体的5-(4-(乙基磺酰基)苯基)吡啶-2-胺（0.57g，47%得率）。1H NMR(300MHz,MeOH)δppm8.27-8.31(m,1H),7.91-7.98(m,2H),7.79-7.89(m,3H),6.71(dd,J=8.7,0.7Hz,1H),3.30-3.35(m,2H),3.24(q,J=7.4Hz,2H),1.25(t,J=7.4Hz,3H)；MS(EI)m/z:263[M+H]+。
将5-(4-(乙基磺酰基)苯基)吡啶-2-胺（0.56g,2.14mmol）在DCM（15mL）中的室温溶液用NBS（0.42g，2.35mmol）处理，并将反应维持1.5h。在完成时，将混合物用饱和aq.Na2S2O4溶液（10mL）、然后用饱和aq.NaHCO3（10mL）和盐水（5mL）洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，然后过滤并浓缩，得到作为橙色固体的3-溴-5-(4-(乙基磺酰基)苯基)吡啶-2-胺（560mg，77%得率）。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.37-8.49(m,1H),8.15-8.25(m,1H),7.90-7.96(m,2H),7.85-7.90(m,2H),6.60(br.s,2H),3.34(q,J=7.4Hz,2H),1.11(t,J=7.4Hz,3H)；MS(EI)m/z:343,341[M+H]+。
将3-溴-5-(4-(乙基磺酰基)苯基)吡啶-2-胺（100mg，0.29mmol）、1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基硼酸（75mg，0.29mmol）、PdCl2(PPh3)2（7.0mg，0.01mmol）和Na2CO3在3:1MeCN:H2O中的混合物在150℃下微波加热3min。在完成时，将反应混合物过滤，然后通过制备性HPLC进行纯化，以在反相制备性HPLC纯化后提供作为浅黄色固体的6-(2-氨基-5-(4-(乙基磺酰基)苯基)吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮（48mg，41%得率）。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm8.37(d,J=2.5Hz,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.94(d,J=8.5Hz,2H),7.89(d,J=8.5Hz,2H),7.81(d,J=2.5Hz,1H),7.53(d,J=7.8Hz,1H),7.49(s,1H),3.56(t,J=6.7Hz,2H),3.19-3.27(m,2H),3.07(q,J=6.5Hz,2H),1.25(t,J=7.3Hz,3H)；MS(EI)m/z:408[M+H]+。
4-(6-氨基-5-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-N,N-二 乙基苯磺酰胺的合成
将通用方法A应用于4-(N,N-二乙基氨磺酰基)苯基硼酸，在制备性HPLC纯化后提供4-(6-氨基-5-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-N,N-二乙基苯磺酰胺。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm8.33(d,J=2.3Hz,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.85(m,J=8.5Hz,2H),7.76-7.82(m,3H),7.53(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.48(s,1H),4.10(q,J=7.1Hz,4H),3.56(t,J=6.7Hz,2H),3.26(q,J=7.0Hz,6H),3.07(t,J=6.7Hz,2H)；MS(EI)m/z:451[M+H]+。
4-(6-氨基-5-(1-羟基异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-N-乙基苯磺酰胺的合 成
Figure BDA0000377133980000281
将通用方法C应用于4-(N-乙基氨磺酰基)苯基硼酸和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-醇，以提供4-(6-氨基-5-(1-羟基异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-N-乙基苯磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.31(d,J=5.3Hz,1H),8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.30(d,J=8.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.96(d,J=8.3Hz,2H),7.80-7.86(m,3H),7.64(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.58(dd,J=11.3,5.5Hz,1H),7.23(dd,J=12.8,6.8Hz,1H),6.60(d,J=7.0Hz,1H),2.75-2.84(m,2H),0.98(t,J=7.3Hz,3H)；MS(EI)m/z:421[M+H]+。
4-(2-氨基-5-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺的合 成
Figure BDA0000377133980000282
将通用方法B应用于4-溴-N-环丙基苯磺酰胺（41mg，0.15mmol）、6-氨基-5-(4-氨甲酰基苯基)吡啶-3-基硼酸（53mg，0.15mmol），以提供作为白色固体的4-(2-氨基-5-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺（29mg，41%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.42(d,J=2.3Hz,1H),8.03(br.s.,1H),7.98(d,J=8.3Hz,2H),7.90(d,J=8.5Hz,2H),7.87(d,J=2.5Hz,1H),7.80(d,J=8.5Hz,2H),7.76(d,J=1.5Hz,1H),7.61(d,J=8.3Hz,2H),7.37(br.s.,1H),6.06(br.s.,2H),2.06-2.13(m,1H),0.42-0.50(m,2H),0.35-0.42(m,2H)；MS(EI)m/z:409[M+H]+。
4-(6-氨基-5-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-N-乙基 苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000377133980000291
将通用方法B应用于4-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)-N-乙基苯磺酰胺（50mg，0.141mmol）和4-(N-乙基氨磺酰基)苯基硼酸（64mg，0.336mmol），以在通过反相制备性HPLC纯化后提供作为白色固体的4-(6-氨基-5-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-N-乙基苯磺酰胺（28mg，47%得率）。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.35(d,J=2.3Hz,1H),8.08(d,J=7.8Hz,1H),7.90(d,J=8.5Hz,2H),7.79-7.84(m,3H),7.48-7.58(m,2H),3.57(t,J=6.8Hz,2H),3.08(t,J=6.8Hz,2H),2.93(q,J=7.8Hz,2H),1.08(t,J=7.3Hz,3H)；MS(EI)m/z:423[M+H]+。
2'-氨基-5'-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶-5-甲酰胺的合 成
Figure BDA0000377133980000292
将通用方法B应用于4-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)-N-环丙基苯磺酰胺（112mg，0.304mmol）和5-氨甲酰基吡啶-2-基硼酸（75mg，0.453mmol），以在通过反相制备性HPLC纯化后提供作为白色固体的2'-氨基-5'-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-[2,3'-联吡啶]-5-甲酰胺（35mg，28%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.07-9.16(m,1H),8.53(d,J=2.3Hz,1H),8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.32(dd,J=14.1,10.8Hz,2H),8.21(br.s.,1H),8.01(d,J=8.5Hz,2H),7.91(d,J=2.5Hz,1H),7.85(d,J=8.3Hz,2H),7.79(br.s.,2H),7.61(br.s.,1H),2.06-2.18(m,1H),0.34-0.55(m,4H)；MS(EI)m/z:410[M+H]+。
6-(2-氨基-5-(1,1-二氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)吡啶-3- 基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成
标题化合物通过如下所示的方法来合成。
Figure BDA0000377133980000301
其中：a是AIBN，NBS，PhMe，15h；b是K2CO3，12h；c是Pd(PPh3)4，Na2CO3，(6-氨基-5-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)硼酸。
在室温下，向4-溴-2-甲基苯磺酰胺（496mg，2.0mmol）在甲苯（10mL）中的溶液加入AIBN（383mg，2.20mmol）和N-溴琥珀酰亚胺（389mg，2.20mmol）。将混合物加热至90℃历时2h。在完成时，将反应冷却至室温。加入水（20mL）并分层。将水性层用EtOAc提取（3X20mL）。将合并的有机层用盐水（20mL）洗涤，在Na2SO4上干燥并减压浓缩，以提供浅黄色固体（170mg，26%得率），将其转移到DMF（5mL）中并用K2CO3（196mg，2.0mmol）处理。将反应在室温下搅拌过夜。在过滤并浓缩后，通过在硅胶上快速层析（4-10%MeOH/DCM洗脱液）来纯化残留物，得到作为白色固体的5-溴-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物（108mg，85%得率）。
将通用方法B应用于5-溴-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物（108mg，0.44mmol）和（140mg，0.48mmol），以在通过反相制备性HPLC纯化后提供6-(2-氨基-5-(1,1-二氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.35(br.s,1H),8.05-8.14(m,2H),7.86(s,2H),7.82(s,1H),7.57(s,1H),7.53(s,1H),4.52(s,2H),3.57(t,J=6.8Hz,2H),3.09(t,J=6.5Hz,2H)；MS(EI)m/z=407.5[M+H]+。
通用方法D和6'-氨基-N-环丙基-N-甲基-5'-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异 喹啉-6-基)-[2,3'-联吡啶]-5-磺酰胺的合成
标题化合物通过如下所示的通用方法D来制备：
Figure BDA0000377133980000311
其中：a是Sn(Me)4和Pd(PPh3)4，二噁烷，90℃；b是Pd(PPh3)4，6-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，二噁烷，90℃。
将6-氯-N-乙基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺（2.34g，10.0mmol）、四甲基锡（1.08g，10.00mmol）和Pd(PPh3)4（572mg，0.50mmol）在二噁烷（5mL）中混合。在脱气后，将混合物加热至90℃。在完成时，将反应冷却至室温并浓缩。然后将残留物在氧化铝上快速层析（20-100%氯仿/己烷洗脱液，以得到N-乙基-N-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶-3-磺酰胺（1.46g，40%得率）。
将N-乙基-N-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶-3-磺酰胺（225mg，0.6mmol）和6-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮（190mg，0.6mmol）和Pd(PPh3)4（34mg，0.03mmol）在二噁烷（3mL）中的混合物脱气并加热至90℃。在完成时，将反应冷却至室温并浓缩。通过在硅胶上快速层析来纯化残留物，以提供作为黄色固体的6'-氨基-N-乙基-N-甲基-5'-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-[2,3'-联吡啶]-5-磺酰胺（134mg，50%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.88(dd,J=17.9,2.1Hz,2H),8.17-8.22(m,1H),8.10-8.16(m,2H),7.94(d,J=7.8Hz,2H),7.43-7.51(m,2H),3.41(s,2H),3.30(s,3H),2.97(t,J=6.4Hz,2H),0.86(t,J=7.3Hz,3H)；MS(EI)m/z=438.5[M+1]+。
6-(5-氨基-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-N-乙基 -N,4-二甲基吡啶-3-磺酰胺的合成
Figure BDA0000377133980000321
将通用方法D应用于N-乙基-N,4-二甲基-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶-3-磺酰胺（233mg，0.6mmol）和6-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮（190mg，0.6mmol），以在通过制备性反相HPLC纯化后给出作为黄色固体的6-(5-氨基-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-N-乙基-N,4-二甲基吡啶-3-磺酰胺（41mg，33%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.96(s,1H),8.84(s,1H),8.14(s,1H),7.93-8.04(m,2H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.70(s,1H),3.39-3.47(m,2H),3.23(q,J=7.3Hz,2H),3.01(t,J=6.5Hz,2H),2.81(s,3H),2.61(s,3H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)；MS(EI)m/z=453[M+1]+。
6'-氨基-N-乙基-N-甲基-5'-(6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯 -2-基)-[2,3'-联吡啶]-5-磺酰胺的合成
标题化合物通过如下所示的方法来制备：
Figure BDA0000377133980000331
其中：a是AIBN，NBS，CCl4；b是NH3，MeOH，DMF；c是K2CO3，MeOH:EtOH（1:1）；d是Br2，HOAc，水；e是(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯，Pd(PPh3)4，2.0M aq.Na2CO3，n-BuOH(5mL）；f是NBS，DMF。
向3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯（10.0g，64.0mmol）在CCl4（100mL）中的溶液加入AIBN（180mg，1.1mmol）和N-溴琥珀酰亚胺（11.4g，64.0mmol）。将反应混合物回流10min，然后加入另外一部分AIBN（460mg，2.8mmol）。将该反应在回流冷凝器下在90℃加热过夜。在完成时，将反应在短硅胶柱上过滤（100%DCM洗脱液）。将滤液浓缩并通过在硅胶上快速层析（2%EtOAc/己烷洗脱液）进行纯化，以得到作为白色固体的3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯（9.5g，63%得率）。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.66(d,J=5.0Hz,1H),7.23(d,J=5.0Hz,1H),4.95(s,2H),3.89(s,3H)；MS(EI)m/z=236.1[M+1]+。
向3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯（9.3g，39.6mmol）在DMF（150mL）中的溶液加入MeOH中的7.0N NH3（150mL）。在室温下搅拌1h后，将反应浓缩并通过在硅胶上快速层析（5%-10%MeOH/DCM）进行纯化，以提供作为白色固体的3-(氨基甲基)噻吩-2-甲酸甲酯（4.86g，72%yield）。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.83(d,J=5.0Hz,1H),7.28(d,J=5.0Hz,1H),4.45(s,2H),3.94(s,3H)；MS(EI)m/z=172.2[M+1]+。
将3-(氨基甲基)噻吩-2-甲酸甲酯（4.5g，26.3mmol）和K2CO3（3.64g，26.3mmol在1:1MeOH:EtOH（600mL）中的混合物在回流下加热过夜。将反应浓缩并通过在硅胶上快速层析（50-100%EtOAc/己烷）进行纯化，以得到作为白色固体的4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮（2.2g，60%得率）。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.87(d,J=4.8Hz,1H),7.17(d,J=4.8Hz,1H),4.39(s,2H)；MS(EI)m/z=140.2[M+1]+。
将4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮（1.0g，7.2mmol）在乙酸（9mL）和水（7mL）中的溶液冷却至0℃。加入溴(407μL，7.92mmol）并将反应在0℃维持1.5h。在完成时，加入水（30mL），并将混合物用EtOAc提取（2x50mL）。将合并的有机相用5%aq.Na2SO3（30mL）、饱和aq.NaHCO3（30mL）和盐水（30mL）洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩。将粗材料在硅胶上通过快速层析（5%MeOH/DCM）进行纯化，以得到作为白色固体的2-溴-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮（1.3g，83%得率）。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.28(s,1H),4.39(s,3H)；MS(EI)m/z=140.2[M+1]+。
将(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯（736mg，2.3mmol）、2-溴-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮（500mg，2.3mmol）和Pd(PPh3)4（40mg，0.035mmol）在n-BuOH（5mL）和2.0M Na2CO3（4.6mL）中的溶液脱气，并将得到的反应混合物在110℃下回流2h。在完成后，将反应冷却至室温，过滤，并用MeOH（10mL）和（2X10mL）洗涤。将固体在高真空下干燥，得到作为浅棕色固体的2-(2-氨基吡啶-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮（383mg，72%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.40(br.s.,1H),8.00(dd,J=5.0,1.8Hz,1H),7.52(dd,J=7.3,1.8Hz,1H),7.36(s,1H),6.66(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),5.99(s,2H),4.32(s,2H)；MS(EI)m/z=232.3[M+1]+。
向2-(2-氨基吡啶-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮（350mg，1.52mmol）在DMF（5mL）中的溶液加入NBS（297mg，1.67mmol）。在完成时，将反应浓缩并将残留物转移到20%MeOH/DCM（10mL）中，然后过滤并浓缩。在高真空下干燥后，分离到作为棕色固体的2-(2-氨基吡啶-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮（313mg，66%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.44(br.s.,1H),8.08(d,J=2.5Hz,1H),7.67(d,J=2.3Hz,1H),7.39(s,1H),6.27(br.s.,2H),4.32(s,2H)；MS(EI)m/z=311.2[M+1]+。
将通用方法D应用于N-乙基-N-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶-3-磺酰胺（218mg，0.6mmol）和2-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮（186mg，0.6mmol），以在通过制备性反相HPLC纯化后给出作为黄色固体的6'-氨基-N-乙基-N-甲基-5'-(6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)-[2,3'-联吡啶]-5-磺酰胺（94mg，38%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.91(d,J=1.5Hz,1H),8.87(d,J=2.3Hz,1H),8.44(s,1H),8.26(d,J=2.3Hz,1H),8.10-8.20(m,2H),7.43(s,1H),6.65(s,2H),4.35(s,2H),3.30(s,4H),3.09(dd,J=14.3,7.0Hz,2H),2.72(s,3H),1.06(t,J=7.0Hz,3H)；MS(EI)m/z=430[M+1]+。
1-(4-(5-氨基-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)苯基) 环戊烷甲腈的合成
Figure BDA0000377133980000351
将通用方法A应用于1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)环戊烷甲腈（149mg，0.5mmol）和6-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮（180mg，0.5mmol），以在通过制备性反相HPLC纯化后给出作为黄色固体的1-(4-(5-氨基-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)苯基)环戊烷甲腈（89mg，0.22mmol，44%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.60(s,1H),8.02(d,J=8.3Hz,3H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.72-7.78(m,1H),7.70(s,1H),7.57(m,J=8.5Hz,3H),3.38-3.45(m,2H),2.99(t,J=6.4Hz,2H),2.37-2.46(m,2H),2.03-2.16(m,2H),1.84-1.94(m,4H)；MS(EI)m/z=410.5[M+1]+。
6'-氨基-N-(环丙基甲基)-N-甲基-5'-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6- 基)-[2,3'-联吡啶]-5-磺酰胺的合成
Figure BDA0000377133980000361
将通用方法D应用于N-(环丙基甲基)-N-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶-3-磺酰胺（233mg，0.6mmol）和6-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮（190mg，0.6mmol），以在通过反相制备性HPLC纯化后给出作为黄色固体的6'-氨基-N-(环丙基甲基)-N-甲基-5'-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-[2,3'-联吡啶]-5-磺酰胺（127mg，0.27mmol，46%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.87(d,J=1.5Hz,1H),8.84(d,J=2.3Hz,1H),8.05-8.19(m,3H),7.90-7.98(m,2H),7.43-7.50(m,2H),6.34(s,2H),3.38-3.45(m,2H),2.97(t,J=1.0Hz,2H),2.91(d,J=6.8Hz,2H),2.80(s,3H),0.85-0.96(m,1H),0.43-0.51(m,2H),0.16-0.21(m,2H)；MS(EI)m/z=464.5[M+1]+。
6'-氨基-N-乙基-N,4-二甲基-5'-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6- 基)-[2,3'-联吡啶]-5-磺酰胺的合成
Figure BDA0000377133980000362
将通用方法D应用于N-乙基-N,4-二甲基-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶-3-磺酰胺（226mg，0.6mmol）和6-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮（190mg，0.6mmol），以在通过反相制备性HPLC纯化后给出作为黄色固体的6'-氨基-N-乙基-N,4-二甲基-5'-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-[2,3'-联吡啶]-5-磺酰胺（41mg，33%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.84-8.88(m,2H),8.56(s,1H),8.23(s,1H),8.06(br.s.,1H),8.00(d,J=7.8Hz,1H),7.49-7.56(m,2H),3.38-3.48(m,2H),3.23(q,J=7.0Hz,2H),3.00(t,J=6.3Hz,2H),2.81(s,3H),2.61(s,3H),1.09(t,J=7.0Hz,3H)；MS(EI)m/z=452.5[M+1]+。
通用方法E和(S)-4-(6-氨基-5-(3-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯 并[e]-[1,4]二氮杂环庚烷-8-基)吡啶-3-基)-N-环丙基苯磺酰胺的合成
标题化合物通过如下所示的通用方法E来制备：
Figure BDA0000377133980000371
其中：a是(S)-丙烷-1,2-二胺，DMF，微波加热；b是NaOH，MeOH，70℃，2h；c是HATU，DMF；d是Pd(dba)3，(Bpin)2，90℃。
将4-溴-2-氟苯甲酸甲酯（4.66mg，20.0mmol）、(S)-丙烷-1,2-二胺（2.22g，30mmol）和K2CO3（2.94g，3.0mmol）的混悬液在140℃微波加热15min。在过滤和浓缩后，将残留物在硅胶上通过快速层析进行纯化（2-10%MeOH/DCM洗脱液），以提供作为白色油状固体的(S)-2-((2-氨基丙基)氨基)-4-溴苯甲酸甲酯（2.66g，9.20mmol）。将该材料溶解在甲醇（160mL）中，并用NaOH（13.5g，200.0mmol）处理，然后加热到70℃过夜。在完成时，用浓aq.HCl将反应中和到pH～7，将固体过滤并用MeOH洗涤。将合并的滤液浓缩，以提供作为白色固体的(S)-2-((2-氨基丙基)氨基)-4-溴苯甲酸。该固体不需进一步纯化即可使用（2.5g，46%得率，2个步骤）。
向粗(S)-2-((2-氨基丙基)氨基)-4-溴苯甲酸（544mg，2.0mmol）和Et3N（731mg，7.24mmol）在DMF中的溶液加入HATU（829mg，2.18mmol）。30min后，将反应混合物浓缩，并在硅胶上通过快速层析进行纯化（2-10%MeOH/DCM洗脱液），以提供作为白色油状固体的(S)-8-溴-3-甲基-3,4-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烷-5(2H)-酮（464mg，91%得率）。将该材料溶解在二噁烷（20mL）中，然后用Pd2(dba)3（83mg，0.09mmol）、PCy3（121mg，0.43mmol）、二硼频哪醇酯（595mg，2.35mmol）和KOAc（532mg，5.43mmol）处理，然后在90℃加热2h。在完成时，将反应冷却至室温，然后过滤并浓缩。将粗材料在硅胶上快速层析（2-10%MeOH/DCM洗脱液），以提供作为黄素固体的(S)-3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烷-5(2H)-酮（527mg，96%得率）。
将通用方法C应用于(S)-3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烷-5(2H)-酮（303mg，0.7mmol）和4-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)-N-环丙基苯磺酰胺，以在通过反相制备性HPLC纯化后给出作为黄色固体的(S)-4-(6-氨基-5-(3-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烷-8-基)吡啶-3-基)-N-环丙基苯磺酰胺（180mg，33%得率）。MS(EI)m/z=464.6[M+1]+。
6'-氨基-N-乙基-N-甲基-5'-(7-氧代-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶 -2-基)-[2,3'-联吡啶]-5-磺酰胺的合成
标题化合物按照如下所示的方法来制备：
Figure BDA0000377133980000391
其中：a是P2O5，MsOH；b是H2NOH-HCl，NaOAc，MeOH，然后PPA，130℃；c是Br2，HOAc；d是(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯，Pd(PPh3)4，aq.Na2CO3，n-BuOH，100℃；e是NBS，DMF。
向P2O5(25.4g，179.0mmol）在甲磺酸（100mL）中的混悬液加入3-(噻吩-3-基)丙酸（5.0g，32.0mmol），并将反应在室温下搅拌1h。在完成时，将反应浓缩，并将残留物通过快速层析进行纯化（20-30%EtOAc/己烷洗脱液），以给出作为棕色固体的4H-环戊并[b]噻吩-6(5H)-酮（1.34g，30%得率）。1H NMR(300MHz,MeOH)δppm8.14(d,J=4.8Hz,1H),7.17(d,J=4.8Hz,1H),2.94-3.15(m,4H)；MS(EI)m/z=139.2[M+1]+。
将4H-环戊并[b]噻吩-6(5H)-酮（1.34g，9.7mmol）、盐酸羟胺（1.45g，20.8mmol）和NaOAc（7.3g，89.0mmol）在MeOH（150mL）中的溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应减压浓缩，转移到EtOAc（100mL）中，并在硅胶柱上过滤，用EtOAc洗脱。将滤液浓缩，转移到聚磷酸（100g）中并在130℃加热2h。在完成后，通过倾倒在水（100mL）上将反应淬灭。将水性混合物用DCM提取（2x100mL），并将合并的提取液用0.1M NaOH（100mL）洗涤，在Na2SO4上干燥，然后过滤并浓缩。在硅胶上通过快速层析进行纯化（20-30%EtOAc/己烷洗脱液）后，分离到作为白色固体的5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮（837mg，55%得率）。1H NMR(300MHz,MeOH)δppm7.69(d,J=5.0Hz,1H),7.06(d,J=5.0Hz,1H),3.57(t,J=7.1Hz,2H),2.94(t,J=7.1Hz,2H)；MS(EI)m/z=154.2[M+1]+。
向5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮（820mg，5.36mmol）在HOAc（7mL）和水（5mL）中的0℃溶液加入溴（303μL，5.9mmol），并将反应搅拌1.5h。将反应在水（30mL）中稀释，并将水性混合物用EtOAc提取（2x50mL）。将合并的有机相用5%aq.Na2SO3（40mL）、饱和aq.NaHCO3（40mL）和盐水（40mL）洗涤。将有机相在Na2SO4上干燥，然后过滤并浓缩。在硅胶柱上通过快速层析进行纯化（50-100%EtOAc/己烷洗脱液）后，分离到作为白色固体的2-溴-5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮（906mg，73%得率）。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.10(s,1H),3.55(t,J=7.0Hz,2H),2.88(t,J=7.0Hz,2H)；MS(EI)m/z=233.1[M+1]+。
将(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯（416mg，1.3mmol）、2-溴-5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮（300mg，1.3mmol）和Pd(PPh3)4（23mg，0.02mmol）在n-BuOH（3mL）和2M Na2CO3（3mL）中的溶液在鼓泡氮气下脱气，并将反应在100℃下加热2h。在完成后，将反应过滤并减压浓缩，然后在DCM（10mL）和水（10mL）之间分配。将层分离，并将水性层用DCM提取（3x10mL）。将合并的有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。将浓缩物悬浮在EtOAc中，超声并过滤，得到作为白色固体的2-(2-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮（281mg，88%得率）。1H NMR(300MHz,MeOH)δppm7.99(dd,J=5.0,1.3Hz,1H),7.62(dd,J=7.5,1.4Hz,1H),7.25(s,1H),6.76(dd,J=7.5,5.1Hz,1H),3.61(t,J=7.0Hz,2H),2.97(t,J=7.1Hz,2H)；MS(EI)m/z=246.3[M+1]+。
向2-(2-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮（250mg，1.02mmol）在DMF（3mL）中的溶液加入NBS（199mg，1.12mmol）。将反应在室温下搅拌1h，然后浓缩并转移到DCM（10mL）中。将有机溶液用饱和aq.Na2S2O3洗涤，然后在Na2SO4上干燥并浓缩，给出作为橙色固体的2-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮（320mg，97%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.06(d,J=2.0Hz,1H),7.73(br.s.,1H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.29(s,1H),6.23(br.s.,2H),3.40-3.50(m,2H),2.83(t,J=6.9Hz,2H)；MS(EI)m/z=325.2[M+1]+。
将通用方法D的最后一步应用于N-乙基-N-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶-3-磺酰胺（233mg，0.6mmol）和2-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮（194mg，0.6mmol），以在通过反相制备性HPLC纯化后给出作为黄色固体的6'-氨基-N-乙基-N-甲基-5'-(7-氧代-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-[2,3'-联吡啶]-5-磺酰胺（140mg，0.31mmol，53%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.85(d,J=2.3Hz,1H),8.26(d,J=2.3Hz,1H),8.10-8.19(m,2H),7.73(br.s,1H),7.33(s,1H),6.62(s,2H),3.44-3.50(m,2H),3.09(s,2H),2.86(t,J=1.0Hz,1H),2.72(s,3H),1.01-1.09(m,3H)；MS(EI)m/z=444.5[M+1]+。
通用方法F和4-(4-(5-氨基-6-(5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4] 二氮杂环庚烷-8-基)吡嗪-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈的合成
标题化合物通过如下所示的通用方法F来制备：
Figure BDA0000377133980000411
其中：a是NaH，ClCH2CH2OCH2CH2Cl,DMSO，15h；b是Pd(dppf)Cl2，(BPin)2，KOAc，90℃，2h；c是Pd(PPh3)4，Na2CO3，2-氨基吡嗪，90℃，2h；d是NBS，DMF，rt，2h。
燥0℃下，向2-(4-氯苯基)乙腈（3.06g，20.3mmol）在DMSO（200mL）中的搅拌的混悬液加入NaH（1.79g，60%，在矿物油中，44.6mmol）。将反应在0℃搅拌15min，然后在室温下搅拌30min，产生深紫色溶液。向该溶液逐滴加入1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷（3.18g，22.33mmol）。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后用50mL水稀释，并用1.0M aq.HCl中和至pH～7.0。将反应用Et2O提取（3x200mL），并将合并的有机相用盐水（200mL）洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。将残留物在硅胶上通过快速层析进行纯化（10-30%EtOAc/己烷洗脱液），以提供作为黄色结晶固体的4-(4-氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈（4.01g，89%得率）（注意：该化合物在LC/MS上电离不充分。它在220nM处没有强UV吸收。在30%EA/己烷中TLC Rf为0.6）。
将4-(4-氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈（889mg，4.0mmol）、Pd(dba)2（138mg，0.24mmol）、PCy3（268mg，0.96mmol）、二硼频哪醇酯（1.21g，4.8mmol）和KOAc（1.18g，12.0mmol）在16mL二噁烷中的溶液微波加热至150℃15min。将得到的混合物过滤，然后浓缩，并在硅胶上通过快速层析进行纯化（2-5%MeOH/DCM洗脱液），以提供作为黄色结晶固体的4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈（1.01g，81%得率）。
将4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈（1.53g，4.86mmol）、Pd(PPh3)4（271mg，0.24mmol）、2.0M aq.Na2CO3（4.9mL）和5-溴吡嗪-2-胺（846mg，4.86mmol）的溶液合并在n-BuOH（20mL）中。将混悬液在无水氮气流鼓泡下脱气10min，然后在90℃加热2h。将得到的混合物过滤，浓缩，并在硅胶上通过快速层析进行纯化（1-5%MeOH/DCM洗脱液），以提供4-(4-(5-氨基吡嗪-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈（1.08g，79%得率）。
向4-(4-(5-氨基吡嗪-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈（1.08g,3.84mmol）在DMF（30mL）中的溶液一次性加入N-溴琥珀酰亚胺（747mg，4.22mmol）。然后将反应在室温搅拌1h。在完成时，将混合物倾倒在冰（50mL）上并搅拌20min。在过滤并用水洗涤和真空干燥后，获得作为深棕色固体的4-(4-(5-氨基-6-溴吡嗪-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈（1.37g，100%得率）。
将通用方法C应用于4-(4-(5-氨基-6-溴吡嗪-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈（215mg，0.6mmol）和8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烷-5(2H)-酮（173mg，0.6mmol），以提供作为黄色固体的4-(4-(5-氨基-6-(5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烷-8-基)吡嗪-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈（87mg，33%得率）。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.47(s,1H),8.14(d,J=8.3Hz,1H),8.01(d,J=8.3Hz,2H),7.58(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),7.04(s,1H),6.40(br.s.,1H),4.93(br.s.,2H),4.57(br.s.,1H),4.12(d,J=8.8Hz,2H),3.94(t,J=11.7Hz,2H),3.50-3.73(m,4H),2.02-2.26(m,4H)；MS(EI)m/z=441.5[M+1]+。
2'-氨基-5'-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-[2,3'-联吡啶]-5-甲酰胺的 合成
将2-氨基-5-溴吡啶（3.58g，20.7mmol）、N-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯磺酰胺（5.00g，20.7mmol）、碳酸钠（3.29g，31.05mmol）和PdCl2(PPh3)2（0.436g，0.62mmol）在3:1的乙腈：水中的混合物在80℃下微波加热20min，然后在100℃下微波加热15min。然后将反应在油浴中，在80℃下加热16h。将反应冷却至室温并过滤。将固体用甲醇（10mL）洗涤，将合并的滤液浓缩。将粗材料在硅胶上通过快速层析进行纯化（0-5%MeOH/DCM），以给出4-(6-氨基吡啶-3-基)-N-环丙基苯磺酰胺（2.08g，35%得率）。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.27(d,J=2.01Hz,1H),7.88-7.95(m,2H),7.85(d,J=2.51Hz,1H),7.81-7.84(m,1H),7.71-7.79(m,2H),6.45-6.88(m,1H),1.89-2.41(m,1H),0.13-0.82(m,4H)；MS(EI)m/z:290[M+H]+。HPLC（Sunfire C184.6mm x50mm，10-90%MeCN:10mM aq.NH4OAc，2min梯度）tR=1.34min，88%的积分面积。
向4-(6-氨基-吡啶-3-基)-N-环丙基苯磺酰胺（1.04g，3.59mmol）在DCM（12mL）中的溶液逐步加入N-溴琥珀酰亚胺（0.64g，3.59mmol）。将反应搅拌1h，然后过滤。将滤液用饱和aq.Na2S2O4（20mL）、饱和aq.NaHCO3（10mL）洗涤，然后在Na2SO4上干燥并浓缩，以给出4-(6-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-N-环丙基-苯磺酰胺（1.07g，81%得率）。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.30(d,J=2.01Hz,1H),8.12(d,J=2.01Hz,1H),7.92(d,J=8.53Hz,2H),7.76(d,J=8.53Hz,2H),2.19(tt,J=6.71,3.58Hz,1H),0.17-0.83(m,4H)。MS(EI)m/z:368,370[M+H]+。HPLC（Sunfire C184.6mm x50mm，10-90%MeCN:10mM aq.NH4OAc，2min梯度）tR=1.68min，90%的积分面积。
将4-(6-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-N-环丙基-苯磺酰胺（100mg，0.27mmol）、二硼频哪醇酯（103mg，0.41mmol）、乙酸钾（40mg，0.41mmol）、Pd2(dba)3（8mg，0.008mmol）和PCy3（5mg，0.016mmol）在1,4-二噁烷（2mL）中的混合物在80℃下加热，以在通过制备性HPLC纯化后提供4-[6-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-3-基]-N-环丙基-苯磺酰胺（112mg，100%得率）。将该材料与6-氯烟酰胺（42mg，0.27mmol）、Na2CO3（43mg，0.41mmol）和PdCl2(PPh3)4（6mg，0.008mmol）合并在3:1的乙腈:水（2mL）中。将反应混合物在150℃下微波加热6min。在完成时，将反应混合物浓缩并通过反相制备性HPLC进行纯化，以给出2'-氨基-5'-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-[2,3'-联吡啶]-5-甲酰胺（7mg，6%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.11(d,J=1.25Hz,1H),8.53(d,J=2.26Hz,1H),8.47(d,J=2.26Hz,1H),8.26-8.39(m,2H),8.21(br.s.,1H),8.00(d,J=8.53Hz,3H),7.91(d,J=2.51Hz,1H),7.76-7.87(m,4H),7.62(br.s.,1H),2.12(dd,J=6.53,3.51Hz,1H),0.46-0.54(m,2H),0.37-0.45(m,2H)。MS(EI)m/z:410[M+H]+。HPLC（Sunfire C184.6mm x50mm，10-90%MeCN:10mM aq.NH4OAc，2min梯度）tR=1.39min，96%的积分面积。
6'-氨基-N-环丙基-N-甲基-5'-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6- 基)-[3,3'-联吡啶]-6-磺酰胺的合成
Figure BDA0000377133980000451
将通用方法C应用于6'-氨基-5'-溴-N-环丙基-[3,3'-联吡啶]-6-磺酰胺（650mg,1.76mmol）和6'-氨基-5'-溴-N-环丙基-[3,3'-联吡啶]-6-磺酰胺（410mg，2.11mmol），以在通过制备性HPLC纯化后提供6'-氨基-N-环丙基-N-甲基-5'-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-[3,3'-联吡啶]-6-磺酰胺（130mg，16%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.11(d,J=1.8Hz,1H),8.51(d,J=2.3Hz,1H),8.39(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.93(s,3H),7.86(d,J=2.3Hz,1H),7.46-7.56(m,2H),6.19(s,2H),3.36-3.46(m,2H),2.96(t,J=6.4Hz,2H),2.88(s,3H),2.23-2.31(m,1H),0.72-0.79(m,2H),0.62-0.69(m,2H)；MS(EI)m/z=450.5[M+1]+。
N-(4-(6-氨基-5-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯基) 乙磺酰胺的合成
Figure BDA0000377133980000461
将通用方法B应用于6-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮氢溴酸盐（150mg，0.38mmol）和4-(乙磺酰胺)苯基硼酸（96mg，0.42mmol），以在通过反相制备性HPLC纯化后给出N-(4-(6-氨基-5-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯基)乙磺酰胺（58mg，35%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.79(s,1H),8.28(d,J=2.51Hz,1H),7.92(d,J=8.03Hz,2H),7.58-7.69(m,3H),7.44-7.53(m,2H),7.26(d,J=8.78Hz,2H),5.96(br.s.,2H),3.41(td,J=6.53,2.51Hz,2H),3.16(s,2H),3.09(q,J=7.28Hz,2H),2.96(t,J=6.40Hz,2H),1.20(t,J=7.28Hz,3H)；MS(EI)m/z:422[M+H]+。HPLC（SunfireC184.6mm x50mm，10-90%MeOH:10mM aq.甲酸铵，2min梯度）tR=1.94min，97%的积分面积。
4-(5-氨基-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-N-甲基 -N-((1R,2R)-2-甲基环丙基)苯磺酰胺的合成
标题化合物通过下面所示的方法来制备：
其中：a是2-(二乙氧基磷酸)乙酸乙酯，n-BuLi，MeTHF，150℃，然后aq.NaOH，100℃；b是TEA，EtCO2Cl，丙酮，然后是aq NaN3；c是PhMe，100℃，然后是苯甲醇，CuCl，DMF；d是H2-Pd/C，DCM，然后是TEA对溴苯磺酰氯；e是Cs2CO3，MeI，DMF。
向2-(二乙氧基磷酸)乙酸乙酯（16.90mL，84.37mmol）在甲基四氢呋喃（150mL）中的0℃溶液加入n-BuLi（33.0mL，82.5mmol，2.5M，在己烷中）。将反应在0℃维持30分钟，然后加入(S)-2-甲基氧杂环丙烷。然后将反应混合物转移至带有特氟龙衬里的钢反应器中，密封并加热至150℃历时18h。将反应器冷却至室温，然后用水：30%aq.NaOH（2:1）处理，并在100℃回流5h。将两相混合物再次冷却至室温并转移至分液漏斗。分离层，并将水性相用conc.aq.HCl（100mL）酸化，在将水性相维持在pH～3的同时用乙酸异丙酯提取（3X200mL）。将合并的有机相用10%NaCl洗涤（2X100mL），在硅藻土上过滤并浓缩，以提供(1R,2R)-2-甲基环丙烷甲酸（7.9g，92%得率），将其直接用于下一步反应中。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.40-1.52(m,1H),1.30-1.39(m,1H),1.20-1.28(m,1H),1.13(d,J=6.0Hz,3H),0.76(ddd,J=7.8,6.5,4.0Hz,1H)。
向(1R,2R)-2-甲基环丙烷甲酸（2.0g，20.0mmol）在无水丙酮（100mL）中的0℃溶液加入三乙胺（2.87mL，20.6mmol）和氯代甲酸乙酯（1.96mL，20.6mL）。移除冷浴，并允许反应升温至室温30min，然后加入水（20mL）中的叠氮化钠（1.36g，21.00mmol）。将反应在室温维持1h，然后用DCM（300mL）和水（200mL）稀释。分离层并将有机相用水（2x100mL）和盐水（100mL）洗涤，然后在MgSO4上干燥并浓缩，以提供(1R,2R)-2-甲基环丙烷羰基叠氮化物（1.8g，72%得率），将其直接用于下一步反应中。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.47-1.58(m,1H),1.35-1.42(m,1H),1.28-1.34(m,1H),1.14(d,J=6.0Hz,3H),0.79-0.87(m,1H)。
将(1R,2R)-2-甲基环丙烷羰基叠氮化物（1.80g，14.4mmol）在甲苯（100mL）中的溶液加热至90℃历时1h。在气体产生平息后，将溶液通过导管导入含有苯甲醇（4.5mL，43.2mmol）和氯化亚铜(I)（750mg，7.5mmol）在DMF（100mL）中的混悬液的烧瓶中。将反应在室温维持1h，然后用Et2O（200mL）稀释，然后用盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。将粗产物在硅胶上通过快速层析进行纯化（20-30%EtOAc/己烷洗脱液），以提供((1R,2R)-2-甲基环丙基)-氨基甲酸苄基酯（1.68g，57%得率）。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.27-7.46(m,5H),5.11(br.s.,2H),4.80-4.99(m,1H),2.28(d,J=3.0Hz,1H),1.07(d,J=5.5Hz,3H),0.82-0.97(m,1H),0.67(ddd,J=9.0,5.3,3.8Hz,1H),0.51(q,J=5.9Hz,1H)。
在((1R,2R)-2-甲基环丙基)氨基甲酸苄基酯（1.68g，8.2mmol）在DCM（55mL）的溶液中加入10wt%Pd/C，然后脱气并充氢（50PSI）。反应在30min后完成，将其在硅藻土上过滤，用DCM（15mL）漂洗。将溶液冷却至0℃，用三乙胺（3.43mL，24.6mmol）和4-溴苯-1-磺酰氯（2.20g，8.61mmol）处理。撤去冷浴并将反应搅拌1h。在完成时，将反应用0.5M aq.HCl（2X20mL）和盐水（20mL）洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩，以提供4-溴-N-((1R,2R)-2-甲基环丙基)苯磺酰胺（2.06g，87%得率）。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.74-7.80(m,1H),7.66-7.72(m,1H),4.90(br.s.,1H),1.94(dt,J=3.5,1.8Hz,1H),1.41(t,J=7.3Hz,1H),0.89-1.01(m,3H),0.70-0.81(m,1H),0.35-0.45(m,1H)。
将通用方法F中描述的适合的程序应用于4-溴-N-((1R,2R)-2-甲基环丙基)苯磺酰胺（2.06g，7.1mmol）的转化，在硅胶上进行快速层析（20-40%EtOAc/己烷洗脱液）后获得N-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺（1.38g，58%得率）。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.96(s,2H),7.85-7.92(m,2H),4.75-4.80(m,1H),1.88-1.93(m,1H),1.38(s,12H),1.27(s,1H),0.95(d,J=1.3Hz,3H),0.70-0.79(m,1H),0.33-0.40(m,1H)。
将通用方法F中描述的适合的程序应用于N-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺（676mg，1.69mmol），在用aq.HCl处理后获得4-(5-氨基-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-N-((1R,2R)-2-甲基环丙基)苯磺酰胺盐酸盐（350mg，45%得率）。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.34(d,J=6.5Hz,2H),8.11-8.16(m,1H),7.97-8.03(m,2H),7.89-7.96(m,2H),7.57-7.61(m,1H),7.54-7.56(m,1H),3.55-3.61(m,2H),3.07-3.14(m,2H),1.84-1.89(m,1H),0.92-0.97(m,3H),0.80-0.89(m,1H),0.64-0.70(m,1H),0.31-0.38(m,1H)；MS(EI)m/z=450.5[M+1]+。
向4-(5-氨基-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-N-((1R,2R)-2-甲基环丙基)苯磺酰胺盐酸盐（110mg，0.227mmol）和碳酸铯（222mg，0.681mmol）的室温混悬液加入碘化甲烷（16.0μL，0.251mmol）。在完成时，将反应过滤并浓缩，然后在硅胶上快速层析（5-10%MeOH/DCM洗脱液，以提供4-(5-氨基-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-N-甲基-N-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-苯磺酰胺（90mg，86%得率）。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.55(s,1H),8.25(d,J=7.8Hz,1H),8.16(d,J=8.5Hz,2H),7.92(d,J=8.5Hz,2H),7.83(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.70(s,1H),5.95(br.s,1H),5.14(br.s,2H),3.66(dt,J=7.0,2.3Hz,2H),3.14(t,J=7.0Hz,2H),2.76(s,3H),1.48-1.53(m,1H),1.27-1.35(m,1H),1.06(d,J=6.3Hz,3H),0.96-1.02(m,1H),0.47(dd,J=12.3,6.0Hz,1H)；MS(EI)m/z=464.5[M+1]+。
4-(5-氨基-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-N-乙基 -N,2-二甲基苯磺酰胺的合成
标题化合物通过下面示出的方法来制备：
Figure BDA0000377133980000491
其中：a是N-甲基乙基胺，CH2Cl2，20℃，2h；b是PdCl2(dppf)-CH2Cl2，(BPin)2，85℃，2h。
向4-溴-2-甲基苯磺酰氯（1.00g，3.71mmol）在CH2Cl2（10mL）中的0℃溶液加入N-乙基二异丙基胺（0.71mL，4.31mmol）和N-甲基乙基胺（0.96mL，11.13mmol）。撤去冷浴并将反应搅拌2h。在完成时，将反应浓缩，并将粗材料溶解在CH2Cl2（20mL）中。将混合物用0.5N HCl水溶液（3x10mL）、饱和aq.NaHCO3（2X10mL）、水（10mL）和饱和NaCl水溶液（5mL）洗涤，干燥（Na2SO4）并浓缩，以给出4-溴-N-乙基-2,N-二甲基-苯磺酰胺（0.91g，3.11mmol，85%得率）。将该材料直接溶解在1,4-二噁烷（10mL）中，并用联硼频哪醇酯（0.87g，3.43mmol）、PdCl2(dppf)-DCM（69mg，0.093mmol）和KOAc（0.92g，9.34mmol）处理。将反应在85℃加热2h。在完成时，将反应冷却至室温并浓缩。将粗材料用CH2Cl2（30mL）和水（10mL）处理。将有机层用水（2x10mL）和盐水（5mL）洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。将粗材料在硅胶上通过快速层析进行纯化（5-20%EtOAc:己烷洗脱液，以给出N-乙基-2,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯磺酰胺（0.64g，60%得率）。1H NMR(300MHz,MeOH)δppm7.80-7.88(m,1H),7.68-7.77(m,2H),3.26(q,J=7.12Hz,2H),2.83(s,3H),2.61(s,3H),1.37(s,12H),1.17(t,J=7.15Hz,3H)。MS(EI)m/z:340[M+H]+。HPLC（Sunfire C184.6mm x50mm，10-90%MeCN:10mM aq NH4OAc，2min梯度）tR=2.48min，91%的积分面积。
将N-乙基-2,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯磺酰胺（140mg，0.42mmol）、6-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮（150mg，0.38mmol）、Pd(PPh3)4（13.2mg，0.011mmol）和2.0M aq.Na2CO3（0.38mL）在正丁醇（2mL）中的溶液，在150℃下微波加热10min，以在通过反相制备性HPLC纯化后提供4-(5-氨基-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-N-乙基-N,2-二甲基苯磺酰胺（49mg，29%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.69(s,1H),8.04(s,1H),7.93-8.02(m,3H),7.82(d,J=8.28Hz,1H),7.67-7.77(m,2H),6.62(s,2H),3.43(td,J=6.40,2.51Hz,2H),3.18(q,J=6.94Hz,3H),3.00(t,J=6.53Hz,2H),2.76(s,3H),2.59(s,3H),1.08(t,J=7.15Hz,3H)。MS(EI)m/z:452[M+H]+。HPLC（Sunfire C184.6mm x50mm，10-90%MeCN:10mM aq NH4OAc，4min梯度）tR=2.14min，100%的积分面积。
4-(5-氨基-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-N-环丙 基-N-甲基苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000377133980000511
将通用方法C应用于4-(5-氨基-6-溴吡嗪-2-基)-N-环丙基-N-甲基苯磺酰胺（383mg，1.00mmol）和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮（300mg，1.1mmol），以在通过制备性HPLC纯化后提供4-(5-氨基-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-N-环丙基-N-甲基苯磺酰胺（382mg，85%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.73(s,1H),8.26(d,J=8.5Hz,2H),8.03(br.s.,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.84(d,J=8.5Hz,2H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.70(s,1H),3.42(t,J=5.3Hz,2H),2.99(t,J=6.4Hz,2H),2.67(s,3H),1.77-1.86(m,1H),0.61-0.81(m,4H)；MS(EI)m/z=450.5[M+1]+。
2-(4-(5-氨基-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)苯 基)-2-甲基丙腈的合成
Figure BDA0000377133980000512
将通用方法B应用于正丁醇（2mL）中的4-(2-氰基丙烷-2-基)苯基硼酸（79mg，0.42mmol）和6-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮（150mg，0.38mmol），以在硅胶上通过柱层析纯化（2-5%MeOH/DCM洗脱液）后给出2-{4-[5-氨基-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基)-吡嗪-2-基]-苯基}-2甲基-丙腈（119mg，82%得率）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.59(s,1H),8.02(d,J=8.53Hz,2H),7.96(d,J=8.03Hz,2H),7.75(dd,J=8.03,1.25Hz,1H),7.70(s,1H),7.58(d,J=8.53Hz,2H),6.45(s,2H),3.43(td,J=6.40,2.51Hz,2H),2.99(t,J=6.40Hz,2H),1.71(s,6H)。MS(EI)m/z:384[M+H]+。HPLC（Shim-Pack VP ODS4.6mm x50mm，10-90%95%MeOH，含有0.1%TFA的5%水，4min梯度）tR=3.22min，99%的积分面积。
通用方法G和4-(5-氨基-6-(1-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环 庚烷-7-基)吡嗪-2-基)-N-乙基-N-甲基苯磺酰胺的合成
标题化合物通过如下所示的通用方法G来制备：
Figure BDA0000377133980000521
其中：a是NaH，(TfO)2NPh，THF；b是二硼频哪醇酯，Pd(dppf)Cl2，KOAc，二噁烷，90℃。
向7-羟基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烷-1-酮（2.3g，12.9mmol）在THF（100mL）中的室温溶液加入NaH（671mg，16.7mmol），然后加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺（5.98g，16.77mmol）。将反应在室温下搅拌2h，然后用饱和aq.NH4Cl淬灭并用EtOAc（3X50mL）提取。将合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。将粗材料在硅胶上通过快速层析进行纯化（20%EtOAc/己烷洗脱液），以提供1-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烷-7-基三氟甲磺酸酯（12.9mmol，77%得率）。MS(EI)m/z=310[M+1]+。
将1-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烷-7-基三氟甲磺酸酯（4.0g，12.9mmol）、二硼频哪醇酯（9.9g，39.0mmol）、KOAc（1.9g，19.5mmol）和Pd(dppf)Cl2（963mg，1.3mmol）在二噁烷（8mL）中的脱气混悬液加热至90℃历时1.5h。在完成时，将反应过滤并浓缩，然后在硅胶上通过快速层析进行纯化（30%EtOAc/己烷洗脱液），以提供7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烷-1-酮（1.5g，41%得率）。MS(EI)m/z=288[M+1]+。
将通用方法C应用于7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烷-1-酮（95mg，0.33mmol）和4-(5-氨基-6-溴吡嗪-2-基)-N-乙基-N-甲基苯磺酰胺（108mg，0.29mmol），以在通过制备性HPLC纯化后提供4-(5-氨基-6-(1-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烷-7-基)吡嗪-2-基)-N-乙基-N-甲基苯磺酰胺（33mg，22%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.70(s,1H),8.22(d,J=8.5Hz,2H),8.12(t,J=5.8Hz,1H),7.80(d,J=8.5Hz,2H),7.71(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.62-7.66(m,2H),6.66(br.s,2H),2.93-3.09(m,4H),2.83(t,J=1.0Hz,2H),2.67(s,3H),1.94(dd,J=12.3,6.0Hz,2H),1.03(t,J=7.2Hz,3H)；MS(EI)m/z=452.5[M+1]+。
6-(3-氨基-6-(4-(1-环丙基乙氧基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮的合成
标题化合物通过如下所示的方法来制备：
其中：a是NaH，1-环丙醇，DMF，100℃；b是Pd(dppf)Cl2，(BPin)2，KOAc，90℃，2小时。
向NaH（460mg，11.4mmol，在矿物油中的60wt%分散剂）在DMF（14mL）中的0℃混悬液逐滴加入1-环丙醇（0.79mL，7.41mmol）。撤去冷浴30min，然后加入1-溴-4-氟苯（1.00g，5.7mmol）。将得到的反应混合物加热至100℃历时3h。在完成时，将反应冷却至室温并浓缩。将得到的油状物用水（30mL）稀释，并在EtOAc中提取（3x30mL）。将合并的有机相用盐水（20mL）洗涤，然后在MgSO4上干燥并浓缩，以提供1-溴-4-(1-环丙基乙氧基)苯（1.30g，95%得率）。得到的油状物不需进一步纯化直接使用。
将1-溴-4-(1-环丙基乙氧基)苯（1.30g，5.39mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)（1.77g，7.01mmol）、PdCl2dppf-DCM（197mg，0.27mmol）、KOAc（1.06g，10.78mmol）在DMF（12mL）中的混悬液加热至100℃历时2h。在完成时，将反应浓缩，然后在硅胶上通过快速层析进行纯化（20-40%EtOAc/己烷洗脱液，以提供2-(4-(1-环丙基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷（1.38g，88%得率）。
将通用方法A应用于2-(4-(1-环丙基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷（639mg，2.00mmol），在通过反相制备性HPLC纯化后提供6-(3-氨基-6-(4-(1-环丙基乙氧基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮（321mg，40%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.50(s,1H),8.00(br.s.,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),7.72-7.77(m,1H),7.70(s,1H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),6.30(s,2H),3.94-4.04(m,1H),3.42(td,J=6.4,2.5Hz,2H),2.99(t,J=6.5Hz,2H),1.29(d,J=6.0Hz,3H),1.09(dt,J=8.0,4.9Hz,1H),0.43-0.53(m,2H),0.25-0.39(m,2H)；MS(EI)m/z=401.5[M+1]+。
6-(2-氨基-5-(4-(2-(二甲基氨基)丙烷-2-基)苯基)吡啶-3-基)-3,4-二 氢异喹啉-1(2H)-酮的合成
标题化合物通过如下所示的方法来制备：
Figure BDA0000377133980000551
向2-(4-溴苯基)丙烷-2-胺（500mg，2.34mmol）在DCM（30mL）中的溶液加入37%甲醛水溶液（525μL，7.0mmol）、Na2SO4（100mg）和STAB（2.98g，14.0mmol）。在室温下搅拌2h后，将反应在饱和aq.NaHCO3（20mL）与DCM（20mL）之间分配。分离层并将水性层用DCM提取（2x30mL）。将合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，以提供作为黄色油状物的2-(4-溴苯基)-N,N-二甲基丙烷-2-胺（464mg，82%得率）。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.45(d,J=6.0Hz,4H),2.16(s,6H),1.40(s,6H)；MS(EI)m/z=243.2[M+1]+。
将通用方法G应用于2-(4-溴苯基)-N,N-二甲基丙烷-2-胺（450mg，1.86mmol），以在硅胶上通过快速层析进行纯化（50-100%EtOAc/己烷）后提供N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-2-胺（300mg，56%得率）。MS(EI)m/z=290.2[M+1]+。
将通用方法C应用于N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-2-胺（109mg，0.38mmol）和6-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮氢溴酸盐（125mg，0.31mmol），以在通过快速层析进行纯化后得到作为白色固体的6-(2-氨基-5-(4-(2-(二甲基氨基)丙烷-2-基)苯基)吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮（14mg，11%得率）。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.32(s,1H),7.81-8.11(m,2H),7.37-7.79(m,7H),5.87(s,2H),3.41(m,2H),2.85-3.10(m,2H),2.11(s,6H),1.30(s,6H)；MS(EI)m/z=401.5[M+1]+。
4-(5-氨基-6-(5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚烷-8-基) 吡嗪-2-基)-N-环丙基-N-甲基苯磺酰胺的合成
标题化合物通过如下所示的方法来制备：
Figure BDA0000377133980000561
将7-溴色满-4-酮（340mg，1.5mmol）和甲磺酸（3mL，23.0mmol）在DCM中的溶液冷却至0℃，并用NaN3（146mg，2.25mmol）逐步进行处理，同时将内部温度维持在低于5℃。然后将反应在0℃下搅拌4h。在完成时，将反应用8N aq.NaOH缓慢中和，然后用DCM（20mL）和水（20mL）稀释。分离层，并将有机相在MgSO4上干燥，过滤并蒸发，以得到8-溴-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚烷-5(2H)-酮（370mg，100%得率）。MS(EI)m/z=242.1[M+1]+。
将通用方法G和C相继应用于8-溴-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚烷-5(2H)-酮（370mg，1.5mmol），以在硅胶上对粗反应混合物进行纯化（2-10%MeOH/DCM洗脱液）后提供4-(5-氨基-6-溴吡嗪-2-基)-N-环丙基-N-甲基苯磺酰胺（241mg，41%得率，2步）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.72(s,1H),8.43(dd,J=10.3,4.8Hz,1H),8.26(d,J=8.8Hz,2H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.85(d,J=8.3Hz,2H),7.54(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.41(d,J=1.5Hz,1H),4.31-4.40(m,2H),3.56(s,3H),3.33-3.43(m,1H),2.47-2.52(m,2H),0.65-0.79(m,4H)；MS(EI)m/z=466.5[M+1]+。
4-(5-氨基-6-(1-氧代-3-氢-4,4-二氘-异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-N-环 丙基-N-三氘甲基苯磺酰胺的合成
标题化合物通过如下所示的方法来制备：
Figure BDA0000377133980000571
其中：a是LiAlD4，AlCl3，MeOH；b是CrO3，HOAc，H2O；c是NaN3，MeSO3H，DCM；d是BBr3，DCM；e是PhNTf2，NaH，THF；f是Pd(dppf)Cl2，(Bpin)2，KOAc，二噁烷。
将AlCl3（4.9g，36.7mmol）和LiAlD4（770mg，18.4mmol）悬浮在无水Et2O（50mL）中并冷却至0℃。向搅拌的混悬液缓慢加入6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮（744mg，4.59mmol）。将反应从冷浴取出，搅拌过夜并同时逐渐升温至室温。在完成时，通过顺序加入水（5.6mL）、15%aq.KOH（5.6mL）和水（16.8mL）将反应淬灭。加入Na2SO4并将混合物过滤。将有机相浓缩，并在硅胶上通过快速层析进行纯化（30%EtOAc/己烷洗脱液），以提供作为无色油状物的5-甲氧基-3,3-二氘-2-氢-1H-茚（500mg，73%得率）。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.38(dd,J=9.00Hz,1H),7.18-7.22(m,2H),3.85(s,3H),3.06-3.11(m,2H),2.71-2.75(m,2H)。
将5-甲氧基-3,3-二氘-2-氢-1H-茚（500mg，3.33mmol）溶解在乙酸（10mL）中，并缓慢添加CrO3（1.33g，13.32mmol）在50%aq.乙酸（10mL）中的溶液。将反应在50℃搅拌0.5h，然后冷却至0℃并用异丙醇（3mL）淬灭。将反应混合物在0.25N aq.NaOH（50mL）和EtOAc（50mL）之间分配。分离层，并将有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩，以得到5-甲氧基-3,3-二氘-2-二氢-茚-1-酮（545mg，100%得率）。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.70(br.s.,1H),6.91(br.s.,2H),3.89(br.s.,3H),2.67(br.s.,2H)；MS(EI)m/z=165.4[M+1]+。
向5-甲氧基-3,3-二氘-2-二氢-茚-1-酮（600mg，3.65mmol）在DCM（40mL）中的溶液加入甲磺酸（1.0mL，15.4mmol），然后将溶液冷却至0℃。向搅拌的溶液中分步缓慢加入叠氮化钠（356mg，5.48mmol）。在0℃下历时6h后，将反应用8N aq.NaOH（20mL）淬灭。分离层，将水性层用DCM（3X20mL）提取。将合并的有机相用盐水（30mL）洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩，以得到6-甲氧基-4,4-二氘-3-氢异喹啉-1(2H)-酮（500mg，76%得率）。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.99(d,J=8.78Hz,1H),6.88(dd,J=8.78,2.51Hz,1H),6.74(d,J=2.51Hz,1H),3.88(s,3H),3.60(s,2H)；MS(EI)m/z=180.4[M+1]+。
向6-甲氧基-4,4-二氘-3-氢异喹啉-1(2H)-酮（2.9g，16.2mmol）在DCM（150mL）中的-78℃溶液加入新鲜制备的1.0M BBr3在DCM中的溶液（32.4mL，32.4mmol）。允许反应逐渐升温至室温过夜。在完成时，将反应冷却至0℃，并仔细地用MeOH（10mL）淬灭，然后浓缩并在硅胶上通过快速层析进行纯化（10%MeOH/DCM洗脱液），以提供作为亮橙色固体的6-羟基-4,4-二氘-3-氢异喹啉-1(2H)-酮（2.33g，86%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.66(d,J=8.53Hz,1H),7.60(br.s.,1H),6.68(dd,J=8.53,2.51Hz,1H),6.61(d,J=2.26Hz,1H)；MS(EI)m/z=166.4[M+1]+。
将6-羟基-4,4-二氘-3-氢异喹啉-1(2H)-酮（2.75g，16.2mmol）在THF（150mL）中的室温溶液用NaH（1.62g在矿物油中的60wt.%分散剂，40.5mmol）处理。将反应搅拌0.5h，然后用PhNTf2（17.36g，48.6mmol）处理，并将反应在室温下维持2h。在完成时，将反应用饱和aq.NH4Cl（50mL）淬灭，然后用水（50mL）稀释并用EtOAc（3X100mL）提取。将合并的有机层用盐水（100mL）洗涤，然后在Na2SO4上干燥并浓缩。将粗材料在硅胶上通过快速层析进行纯化（2-10%MeOH/DCM洗脱液），以提供作为浅红色固体的1-氧代-3-氢-4,4-二氘-异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯（3.31g，69%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.14(br.s.,1H),7.99(d,J=8.53Hz,1H),7.52(d,J=2.51Hz,1H),7.45(dd,J=8.66,2.64Hz,1H),3.38(d,J=2.76Hz,2H)；MS(EI)m/z=298.2[M+1]+。
将1-氧代-3-氢-4,4-二氘-异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯（3.30g，11.1mmol）、二硼频哪醇酯（8.45g，33.3mmol）、KOAc（1.63g，16.7mmol）和Pd(dppf)Cl2（814mg，1.1mmol）在二噁烷（50mL）中的混悬液脱气，然后加热至90℃历时1.5h。在完成时，将反应过滤并浓缩，然后在硅胶上通过快速层析进行纯化（30%EtOAc/己烷洗脱液，以提供6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-氢-4,4-二氘-异喹啉-1(2H)-酮（2.2g，72%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.99(br.s,1H),7.80(dd,J=1.00Hz,1H),7.61(dd,J=7.78,5.77Hz,2H),7.59(dd,J=14.00Hz,2H),3.34(d,J=2.26Hz,2H),1.29(s,12H)；MS(EI)m/z=276.4[M+1]+。
将方法C应用于6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-氢-4,4-二氘-异喹啉-1(2H)-酮（1.14g,4.15mmol）和3,5-二溴吡嗪-2-胺（1.0g,3.95mmol）。在完成时，将粗反应混合物过滤，然后在硅胶上通过快速层析进行纯化（5-10%MeOH/DCM洗脱液），以提供4-(5-氨基-6-(1-氧代-3-氢-4,4-二氘-异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-N-环丙基-N-三氘甲基苯磺酰胺（435mg，23%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.72(s,1H),8.26(d,J=8.53Hz,2H),8.02(br.s.,1H),7.97(d,J=8.03Hz,1H),7.84(d,J=8.53Hz,2H),7.74(dd,J=8.03,1.76Hz,1H),7.70(d,J=1.51Hz,1H),3.41(d,J=2.51Hz,2H),1.78-1.86(m,1H),0.72-0.79(m,2H),0.64-0.72(m,2H)；MS(EI)m/z=455.1[M+1]+。
4-(6-氨基-5-(4,4-二甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3- 基)-N-环丙基苯磺酰胺的合成
标题化合物通过如下所示的方法来制备：
其中：a是TiCl4，ZnMe2，DCM；b是CrO3，HOAc；c是NaN3，MsOH，DCM；d是(Bpin)2，Pd(dppf)Cl2，KOAc，二噁烷。
向含有冷却至-40℃的DCM（40mL）的反应容器加入1.0M TiCl4在DCM中的溶液（50mL，49.8mmol）。然后缓慢加入2.0M二甲基锌在甲苯中的溶液（35.5mL，71.1mmol），并将溶液在-40℃搅拌20分钟。向该混合物加入6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮（5.0g，23.7mmol）在DCM（40mL）中的溶液，并允许反应逐渐升温至室温过夜。在完成时，将反应冷却至0℃并用MeOH（10mL）淬灭，然后用水（50mL）和DCM（50mL）稀释。分离层并将有机相用盐水（50mL）洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过快速层析进行纯化（己烷洗脱液）后，分离作为透明油状物的6-溴-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚（4.14g，78%得率）。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.22-7.33(m,2H),7.07(d,J=8.5Hz,1H),2.86(t,J=7.3Hz,2H),1.95(t,J=7.3Hz,2H),1.28(s,6H)；MS(EI)m/z=226.2[M+1]+。
向6-溴-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚（3.6g，16mmol）在乙酸（50mL）中的溶液加入CrO3（9.6g，96.0mmol）在50%乙酸水溶液（50mL）中的溶液。将该溶液在60℃加热3h。在完成时，通过加入异丙醇（20mL）将反应混合物淬灭。将淬灭的反应在EtOAc（200mL）与0.25MNaOH水溶液（100mL）之间分配。分离层并将有机相用EtOAc（2x100mL）提取。将合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过快速层析进行纯化（50%EtOAc/己烷洗脱液）后，分离作为白色固体的5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮（2.91g，76%得率）。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.65(s,1H),7.47-7.58(m,2H),2.58(s,2H),1.42(s,6H)；MS(EI)m/z=240.1[M+1]+。
将5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮（1.6g，6.7mmol）溶解在DCM（12mL）中并冷却至0℃。然后加入MeSO3H（1.83mL，28.1mmol），随后在～10min内逐步加入NaN3（653mg，10.1mmol），同时将内部反应温度维持在低于5℃。允许反应升温至室温，并在氮气下搅拌3h。在完成时，将反应冷却至0℃并用8M aq.NaOH淬灭。在室温下搅拌30分钟后，将淬灭的反应在DCM（50mL）与水（50mL）之间分配。分离层，并将水性层用DCM提取（2X30mL）。将合并的有机相用盐水（50mL）洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过快速层析进行纯化（在50-100%EtOAc/己烷中洗脱）后，分离到作为白色固体的6-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮（711mg，40%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.02(br.s.,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.64(m,2H),3.16(d,J=3.0Hz,2H),1.27(s,6H)；MS(EI)m/z=255.1[M+1]+。
将6-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮（500mg，1.97mmol）、二硼频哪醇酯（752mg，2.96mmol）、KOAc（773mg，7.88mmol）和Pd(dppf)Cl2（43mg，0.06mmol）在二噁烷（7mL）中的溶液，在100℃回流下加热2小时。在完成时，将反应冷却至室温，过滤并浓缩，在硅胶上通过快速层析进行纯化（2-5%DCM/MeOH洗脱液）。将含有产物的级份浓缩，转移至己烷中，超声并过滤，以得到作为白色固体的4,4-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮（511mg，86%得率）。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm8.09(d,J=7.6Hz,1H),7.71-7.87(m,2H),3.33(d,J=3.1Hz,2H),1.39(m,J=8.0Hz,18H)；MS(EI)m/z=302.2[M+1]+。
将通用方法C应用于4-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)-N-环丙基苯磺酰胺氢溴酸盐（92mg，0.25mmol）和4,4-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮（75mg，0.25mmol），以在硅胶上通过快速层析进行纯化（2-5%MeOH/DCM洗脱液）后给出作为白色固体的4-(6-氨基-5-(4,4-二甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-N-环丙基苯磺酰胺（43mg，37%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.61(s,1H),8.06(d,J=8.5Hz,2H),7.96-8.02(m,2H),7.80(d,J=1.5Hz,1H),7.75(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,2H),6.00(s,2H),3.20(d,J=2.0Hz,2H),2.06-2.18(m,1H),1.33(s,6H),0.33-0.55(m,4H)；MS(EI)m/z=463.6[M+1]+。
1-(4-(5-氨基-6-(1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-6'- 基)吡嗪-2-基)苯基)环丙烷甲腈的合成
标题化合物通过如下所示的方法来制备：
Figure BDA0000377133980000621
其中：a是Me3SBr，n-BuLi，THF，0℃；b是Et2Zn，TFA，CH2I2，DCM，0℃；c是KMnO4，1.5M aq.MgSO4，丙酮；d是HONH2-HCl，NaOAc，THF，然后MsOH，TEA，THF；e是BF3.MeOH，DCM，然后TiCl4。
向甲基三苯基膦溴化物（16.8g，47.0mmol）在THF（200mL）中的0℃混悬液逐滴加入2.5M n-BuLi在己烷中的溶液（23.6mL，59mmol）。在1h后，向得到的溶液加入6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮（10.0g，47.0mmol）在THF（50mL）中的溶液，并撤除反应冷浴。在完成后，将反应用水（40mL）淬灭。分离层并将水性层用EtOAc提取（2x40mL）。将合并的有机相用盐水（50mL）洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，以在硅胶上通过快速层析进行纯化（己烷洗脱液）后得到6-溴-1-亚甲基-2,3-二氢-1H-茚（6.06g，62%得率）。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.61(d,J=1.5Hz,1H),7.32(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),5.45(t,J=2.5Hz,1H),5.08(t,J=2.1Hz,1H),2.88-2.98(m,2H),2.78-2.86(m,2H)；MS(EI)m/z=210.1[M+1]+。
向含有DCM（100mL）的反应容器加入1.1M二乙基锌的甲苯溶液（104.0mL，114.8mmol），并冷却至0℃。向得到的溶液加入TFA（8.9mL，114.8mmol），并将反应在0℃搅拌15min。向冷却的溶液加入CH2I2（9.26mL，114.8mmol），并将反应在0℃下继续搅拌15分钟。然后，加入6-溴-1-亚甲基-2,3-二氢-1H-茚（6.0g，28.7mmol）在DCM（90mL）中的溶液，并将反应在0℃继续维持15min，然后逐渐升温至室温。在完成后，将反应用饱和aq.NH4Cl（100mL）淬灭，并用DCM（200mL）稀释。分离层，并将水性层用DCM（2X100mL）洗涤。将合并的有机相用盐水（100mL）洗涤，在Na2SO4上干燥，然后过滤并浓缩。在通过快速层析进行纯化（己烷洗脱液）后，获得作为透明油状物的6'-溴-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]（5.9g，93%得率）。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.22(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),7.05(d,J=7.8Hz,1H),6.78(d,J=1.8Hz,1H),2.99(t,J=7.5Hz,2H),2.06-2.20(t,2H),0.83-1.03(m,4H)；MS(EI)m/z=224.1[M+1]+。
向6'-溴-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]（5.7g，25.6mmol）在丙酮（78mL）和1.5M aq.MgSO4（29mL）中的溶液加入KMnO4（4.46g，28.2mmol）。将反应在室温下搅拌过夜。在完成后，将反应在硅藻土上过滤并浓缩。将残留物在水（100mL）与EtOAc（200mL）之间分配，并分离层。将有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，然后过滤并浓缩。在硅胶上快速层析（5%EtOAc/己烷洗脱液）后，分离到作为白色固体的6'-溴螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮（2.11g，39%得率）。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.59(d,J=8.3Hz,1H),7.45(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.14(d,J=1.3Hz,1H),2.76(s,2H),1.15-1.34(m,4H)；MS(EI)m/z=238.1[M+1]+。
将6'-溴螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮（2.1g，8.86mmol）、盐酸羟胺（1.23g,17.7mmol）和NaOAc（4.32g,53.1mmol）在MeOH（160mL）中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应浓缩，悬浮在水（40mL）中，然后超声并过滤。将沉淀在高真空下干燥，给出作为白色固体的(E)-6'-溴螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮肟（2.23g，100%得率）。MS(EI)m/z=253.1[M+1]+。
向(E)-6'-溴螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮肟（500mg，1.98mmol）在THF（5mL）中的0℃溶液加入三乙胺（332μL，2.38mmol），然后缓慢加入MsCl（170μL，2.18mmol）。将反应在0℃下搅拌10分钟，然后浓缩。将残留物用甲醇（5mL）研磨，在高真空下干燥后得到作为白色固体的(E)-6'-溴螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮O-甲基磺酰基肟（653mg，100%得率）。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.42(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),6.98(d,J=1.5Hz,1H),3.26(s,3H),3.15(s,2H),1.06-1.42(m,4H)；MS(EI)m/z=331.2[M+1]+。
将(E)-6'-溴螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮-O-甲基磺酰基肟（653mg，1.98mmol）在DCM（10mL）中的溶液冷却至0℃。向冷却的溶液加入BF3.MeOH(362μL，4.36mmol），然后缓慢加入TiCl4(304μL，2.77mmol），并将反应在0℃维持4h。在完成时，将反应用水（10mL）淬灭。分离层，并将水性层用DCM（2X10mL）洗涤。将合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在通过快速层析进行纯化（50-100%EtOAc/己烷洗脱液）后，分离到作为白色固体的6'-溴-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮（228mg，0.90mmol，46%得率）。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.98(d,J=8.3Hz,1H),7.46(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.01(d,J=1.8Hz,1H),5.94(br.s.,1H),3.37(d,J=2.8Hz,3H),0.94-1.20(m,4H)；MS(EI)m/z=253.1[M+1]+。
将通用方法G应用于6'-溴-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮（228mg，0.90mmol），以在硅胶上通过快速层析进行纯化（50-100%EtOAc/己烷）后提供作为白色固体的6'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮（199mg，74%得率）。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm8.12(d,J=7.6Hz,1H),7.77(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),7.30(s,1H),3.37(d,J=2.3Hz,2H),1.36(s,12H),0.94-1.22(m,4H)；MS(EI)m/z=300.2[M+1]+。
将通用方法C应用于1-(4-(5-氨基-6-溴吡嗪-2-基)苯基)环丙烷甲腈（95mg，0.30mmol）和6’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2’,3’-二氢-1’H-螺][环丙烷-1,4’-异喹啉]1’-酮（100mg，0.33mmol），以在硅胶上快速层析（2-5%MeOH/DCM洗脱液）后提供1-(4-(5-氨基-6-(1'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-6'-基)吡嗪-2-基)苯基)环丙烷甲腈（44mg，36%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.76-1.07(m,4H)1.08-1.35(m,4H)1.44-1.63(m,2H)1.65-1.86(m,2H)6.37(s,1H)7.10-7.51(m,3H)7.68(d,J=7.78Hz,1H)7.83-8.28(m,4H)8.57(s,1H)。MS(EI)m/z:408[M+H]+。HPLC（Sunfire C184.6mm x50mm，10-90%MeCN:10mM aq NH4Oac，2min梯度）tR=1.69min，100%的积分面积。
4-(5-氨基-6-(3'-氧代螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-6'-基)吡嗪-2-基)-N- 环丙基苯磺酰胺的合成
标题化合物通过如下所示的方法来制备：
Figure BDA0000377133980000661
其中：a是Ti(OiPr)4，EtMgBr，Et2O；b是(Bpin)2，Pd(dba)3，P(Cy)3，二噁烷。
向4-氯-2-氰基苯甲酸甲酯（2.0g，10.2mmol）在Et2O（40mL）中的溶液添加Ti(OiPr)4（3.43mL，11.7mmol）。在冷却至0℃后，缓慢加入3.0M EtMgBr在Et2O中的溶液（6.8mL，20.4mmol）。将反应升温至室温并搅拌3h。在完成后，将反应用1.0M HCl（20mL）淬灭，然后在硅藻土上过滤。分离层并将水性层用EtOAc洗涤（2X20mL）。将合并的有机相在Na2SO4上干燥，然后过滤并浓缩。将粗产物在硅胶上通过快速层析进行纯化（2-5%MeOH/DCM洗脱液），以提供作为黄色固体的6'-氯螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-3'-酮（400mg，21%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.75(br.s.,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.40-7.54(m,2H),1.47(dt,J=11.2,2.8Hz,4H)；MSm/zC10H8ClNO[M+1]+=194.6。
将6'-氯螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-3'-酮（380mg，1.96mmol）、双频哪醇二硼（808mg，3.18mmol）、KOAc（677mg，6.9mmol）、P(Cy)3（137mg，0.49mmol）和Pd(dba)3（180mg，0.20mmol）在二噁烷（8mL）中的溶液，在回流冷凝器下在100℃加热过夜。在完成时，允许反应冷却至室温，在DCM（40mL）中稀释，超声并过滤。将滤液在硅胶上通过快速层析进行纯化（50/100%EtOAc/己烷洗脱液）。将含有产物的级份转移至己烷中，然后超声并过滤，以得到作为黄色固体的6'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-3'-酮（520mg，93%得率）。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.70-7.91(m,2H),7.56(s,1H),1.46-1.68(m,4H),1.15-1.43(m,12H)；MS(EI)m/z=286.1[M+1]+。
将通用方法B用于4-(5-氨基-6-溴-吡嗪-2-基)-N-环丙基-苯磺酰胺（140mg，0.38mmol）和6’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[环丙烷-1-1’-异吲哚啉]3’-酮（120mg，0.42mmol），以在硅胶上通过快速层析进行纯化（2-5%MeOH/DCM洗脱液）后提供4-(5-氨基-6-(3'-氧代螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-6'-基)吡嗪-2-基)-N-环丙基苯磺酰胺（58mg，34%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.29-0.58(m,4H)1.36-1.68(m,4H)2.13(d,J=2.51Hz,1H)6.62(s,1H)7.62(s,1H)7.74-7.96(m,5H)8.21(d,J=8.53Hz,2H)8.70(s,1H)8.75(s,1H)8.96-9.32(m,1H)。MS(EI)m/z:448[M+H]+。HPLC（Sunfire C184.6mm x50mm，10-90%MeCN:10mM aq NH4Oac，2min梯度）tR=1.47min，97%的积分面积。
5-(3-氨基-6-(4-(N-环丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)-N-甲 基吲哚啉-1-甲酰胺的合成
标题化合物通过如下所示的方法来制备：
Figure BDA0000377133980000671
其中：a是异氰酸甲酯，DIEA，THF。
向5-溴吲哚啉（1.0g，5.05mmol）和DIEA（1.9mL，11.11mmol）在THF（40mL）中的溶液加入异氰酸甲酯（346mg，6.06mmol）。将反应在室温下维持4h。将得到的沉淀过滤并在真空下干燥，以得到作为白色固体的5-溴-N-甲基吲哚啉-1-甲酰胺（935mg，72%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.75(d,J=8.78Hz,1H),7.17-7.31(m,2H),6.60(d,J=4.27Hz,1H),3.85(t,J=8.78Hz,2H),3.10(t,J=8.66Hz,2H),2.65(d,J=4.27Hz,3H)；MS(EI)m/z=255.1[M+1]+。
将通用方法G应用于5-溴-N-甲基吲哚啉-1-甲酰胺（935mg，3.67mmol），以在通过快速层析进行纯化（5%MeOH/DCM）后提供作为白色泡沫的N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-1-甲酰胺（1.10g，100%得率）。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.34(s,12H)3.10-3.22(m,2H)3.90(s,2H)4.54-4.66(m,1H)7.60(br.s,1H)7.66(br.d,J=1.00Hz,1H)7.85(br.d,J=1.00Hz,1H)7.84-7.91(m,1H)；MS(EI)m/z=301.0[M-1]-。
将方法C应用于N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-1-甲酰胺（85mg，0.28mmol）和4-(5-氨基-6-溴吡嗪-2-基)-N-环丙基-N-甲基苯磺酰胺（100mg，0.26mmol）。倾倒有机层，然后将其用Et2O研磨，以提供作为白色固体的5-(3-氨基-6-(4-(N-环丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)-N-甲基吲哚啉-1-甲酰胺（35mg，28%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.58-8.66(m,1H),8.20-8.31(m,1H),7.92-7.99(m,1H),7.79-7.88(m,2H),7.47-7.64(m,2H),6.61-6.71(m,1H),6.60-6.65(m,1H),6.58-6.71(m,2H),6.42-6.49(m,2H),3.88-3.98(m,2H),3.13-3.25(m,2H),2.68(s,3H),2.08(s,3H),1.79-1.88(m,1H),0.62-0.81(m,4H)；MS(EI)m/z=479.1[M+1]+。
4-(5-氨基-6-(8-氧代-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-环丙 基苯磺酰胺的合成
标题化合物通过如下所示的方法来制备：
Figure BDA0000377133980000691
其中：a是Boc2O，TEA，DCM；b是NaIO4，RuCl3，DCM，水，MeCN；c是HCl，二噁烷；d是Me6Sn2，Pd(PPh3)4，二噁烷，110℃。
在室温下，向6-氯-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶盐酸盐（5.0g，24.4mmol）和二碳酸二叔丁酯（8.0g，36.6mmol）在DCM（100mL）中的溶液加入三乙胺（10.2mL，73.2mmol）。在完成后，将反应在DCM（100mL）中稀释，用饱和aq.NaHCO3洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将该残留物在硅胶上通过快速层析进行纯化（20%EtOAc/己烷洗脱液，以得到作为透明油状物的6-氯-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲酸叔丁酯（4.0g，61%得率）。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.17(s,1H),7.30(s,1H),4.60(s,2H),3.66(t,J=5.9Hz,2H),2.88(t,J=5.8Hz,2H),1.43-1.61(m,9H)；MS(EI)m/z=269.7[M+1]+。
向NaIO4（9.56g，44.7mmol）和RuCl3（927mg，4.47mmol）在水（50mL）、DCM（50mL）和MeCN（2mL）中的溶液加入6-氯-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲酸叔丁酯（4.0g，14.9mmol）在DCM（25mL）中的溶液。将该溶液在室温下搅拌2h。在完成时，将反应用异丙醇（10mL）淬灭，在硅藻土上过滤，并将滤饼用DCM（20mL）洗涤。将滤液在分液漏斗中分配，并分离层。将有机层用DCM（2X20mL）提取，并将合并的有机相在Na2SO4上干燥，然后过滤并浓缩。将残留物在硅胶上通过快速层析进行纯化（20-50%EtOAc/己烷洗脱液），以给出作为黄色结晶固体的6-氯-1-氧代-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲酸叔丁酯（3.0g，71%得率）。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.92(s,1H),7.47(s,1H),4.03(t,J=6.3Hz,2H),3.09(t,J=6.1Hz,2H),1.54-1.62(m,9H)；MS(EI)m/z=283.7[M+1]+。
向6-氯-1-氧代-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲酸叔丁酯（3.0g，10.6mmol）在DCM（20mL）中的溶液加入二噁烷（10mL）中的4N HCl溶液。在室温下搅拌20分钟后，将反应用DCM（50mL）稀释，然后超声并过滤，以给出作为白色固体的6-氯-3,4-二氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮盐酸盐（2.22g，93%得率）。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.70(s,1H),8.23(br.s.,1H),7.57(s,J=0.6Hz,1H),3.40(t,J=6.6,2.8Hz,2H),2.96(t,J=6.6Hz,2H)；MS(EI)m/z=183.6[M+1]+。
将6-氯-3,4-二氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮盐酸盐（800mg，3.7mmol）、六甲基二锡（1.83g，5.6mmol）和Pd(PPh3)4（214mg，0.19mmol）在二噁烷（40mL）中的溶液在氮气鼓泡下脱气，然后在110℃下加热4h。在完成时，将反应浓缩并在中性氧化铝上通过快速层析进行纯化（100%EtOAc洗脱液，然后5%MeOH/DCM洗脱液）。这产生作为棕色油状物的6-(三甲基甲锡烷基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮（1.22g，100%得率），其不需进一步纯化直接使用。MS(EI)m/z[M+1]+=312。
将4-(5-氨基-6-溴吡嗪-2-基)-N-环丙基苯磺酰胺（150mg，0.41mmol）、6-(三甲基甲锡烷基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮（150mg，0.48mmol）和Pd(PPh3)4（23mg，0.02mmol）在二噁烷（2mL）中的溶液在微波中在150℃加热20min。在完成时，将反应混合物通过反相制备性HPLC进行纯化，在冷冻干燥后提供作为橙色固体的4-(5-氨基-6-(8-氧代-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-环丙基苯磺酰胺（8mg，5%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.02(s,1H),8.87(s,1H),8.59(s,1H),8.35(d,J=8.5Hz,2H),8.17(br.s.,1H),7.84-7.99(m,3H),3.51(t,2H),(t,J=6.3Hz,2H),0.29-0.57(m,4H)；MS(EI)m/z=437.5[M+1]+。
4-(5-氨基-6-(4-溴-1-羟基异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-N-环丙基-N-甲 基苯磺酰胺的合成
标题化合物通过如下所示的方法来制备：
其中：a是DMF:DMF-DMA（10:1），NBS。
向4-(5-氨基-6-(1-羟基异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-N-环丙基-N-甲基苯磺酰胺盐酸盐（1.00g，2.07mmoL，通过通用方法C制备）在DMF（10mL）中的室温混悬液加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺（1mL）。在数分钟内，混悬液分散成溶液。然后，一次性加入N-溴琥珀酰亚胺（386mg，2.17mmol）。在1h后，将反应浓缩并在硅胶上快速层析（4-8%MeOH/DCM洗脱液，以提供4-(5-氨基-6-(4-溴-1-羟基异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-N-环丙基-N-甲基苯磺酰胺盐酸盐（480mg，43%得率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.59-11.67(br.s,1H),8.77(s,1H),8.36(d,J=8.3Hz,1H),8.24-8.30(m,2H),8.17(d,J=1.5Hz,1H),7.99(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.86(d,J=8.5Hz,2H),7.62(d,J=6.0Hz,1H),6.76(br.s,2H),2.69(s,3H),1.80-1.90(m,1H),0.76(s,2H),0.65-0.73(m,2H)；MS(EI)m/z=527.4[M+1]+。
其他化合物
制备了大量其他化合物，其中一些列于下面的表1中。表1还提供了使用实施例6.42中描述的测定法获得的体外试验结果，其中“—”表示没有货的测量值；*=IC50<0.15μM；**=IC50<0.05μM；***=IC50<0.01μM。
表1
Figure BDA0000377133980000721
Figure BDA0000377133980000731
Figure BDA0000377133980000741
Figure BDA0000377133980000751
Figure BDA0000377133980000771
Figure BDA0000377133980000781
Figure BDA0000377133980000791
Figure BDA0000377133980000801
Figure BDA0000377133980000811
Figure BDA0000377133980000821
Figure BDA0000377133980000831
Figure BDA0000377133980000841
Figure BDA0000377133980000851
MST1抑制的体外测量
测定在小体积384孔黑素proxiplate板（Perkin Elmer，PE-Blk-Proxi-6008269）中进行。首先将8种化合物在LDV（Echo）板中，从在100%DMSO中的1mM化合物的起始浓度，使用Multiprobe进行稀释。使用ECHO，将75nl化合物转移到384孔proxiplate板中。每个测定板中化合物的起始浓度是7.5uM，然后进行3倍稀释，以给出一式四份的10个点的浓度曲线。向含有化合物或DMSO对照的孔加入MST1酶在激酶缓冲液（Invitrogen，PR4940C）中的3x溶液，然后进行10分钟的预温育步骤。通过加入ATP和Z’-Lyte S/T Pep7（Invitrogen，PV3180）的5μL混合物起始反应，并在室温下进行1小时。激酶反应中关键试剂的终浓度为1μM底物、1nM酶和50μM ATP或1mM ATP。在激酶反应结束时，向每个孔加入10ul显色溶液（Invitrogen，目录号PR4876B；将显色缓冲液A在显色缓冲液B中稀释150,000X），并在室温温育1hr。所有孔在Tecan上，在400nm激发和460nm/530nm发射下读数。使用添加和减除酶的对照来计算抑制百分数，并使用Excel来产生IC50曲线。
基于细胞的测定法
监测细胞内MST1的自磷酸化的基于细胞的测定法，也被用于研究本发明化合物的性质。在这种测定法中，将HEK293F细胞用编码全长人类MST1的质粒转染。将细胞在24孔组织培养板中，在细胞培养基（DMEM，10%FBS，1X GPS）中生长至80-90%合生。在第1天，将～2×107个细胞用胰蛋白酶处理并重悬浮在20mL减除GPS的细胞培养基中。将1mL该细胞混悬液转移到Vi-cell样品杯中，并在BeckmanCoulter Vi-Cell XR上对细胞计数。然后将细胞在DMEM+10%FBS中稀释至3×105/每mL，足够用于1块24孔板的12ml。24孔板的每个孔接受500μl这种细胞混悬液，终浓度为每个孔1.5×105个细胞。然后将细胞在37℃和5%CO2下温育过夜。
在第2天，将每个孔用0.5μg DNA和1.5μl Lipofectamine2000（Invitrogen；目录号11668-019）转染。DNA混合物包含5ng MST1T183E、50ng MEKK1、445ng pcDNA3.1和50ul OPTI-MEM。Lipofectamine2000包含1.5μl lipofectamine2000和50ul OPTI-MEM。将DNA混合物首先吸取到15ml试管中，并在室温温育5分钟，然后加入lipofectamnie混合物并在室温温育20分钟。在24孔板的每个孔中，向细胞加入100μl DNA转染混合物，然后在37℃和5%CO2下温育过夜。
在第3天，将化合物用100%DMSO连续稀释，并将1μL转移到1mL96孔深板的孔中。然后将板转移至TC罩下，并向含有1μl化合物的每个孔加入1ml DMEM+0.5%FBS（0.1%DMSO终浓度）。接下来，从含有细胞的24孔板的每个孔吸取培养基/转染混合物，然后从每种化合物稀释液添加300μl（剩余的化合物稀释液保持在4℃下用于晚些时候使用）。然后将板在37℃和5%CO2下温育4小时。然后将1μl100%DMSO中的225μM冈田酸吸取到新的1ml96孔深板中，随后加入300μl化合物稀释液（在前一步骤中储存在4℃下），以给出0.75μM冈田酸的终浓度。然后从含有细胞的24孔板吸取培养基/化合物混合物，然后将其用培养基/化合物/冈田酸混合物替换。将细胞在37℃和5%CO2下继续温育2小时。通过简单的吸打使细胞脱离，并将细胞混悬液从每个孔转移到新的1.5ml试管中。将含有培养基的试管以1000xg离心5分钟以沉淀细胞，小心地取出上清液并丢弃。在下一步骤之前通常将细胞沉淀物在-80℃下冷冻。
在第4天，如下所述将细胞裂解并制备用于Western印迹分析。将细胞沉淀物在冰上融化。裂解缓冲液由下列组分构成：Tris，pH7.5，150mM NaCl，1mM Na2EDTA，1mM EGTA，1%Triton，2.5mM焦磷酸钠，1mMβ-磷酸甘油，1mM Na3VO4，1ug/ml亮抑酶肽，10mM EDTA，2X Halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物（Thermo Scientific；目录号1861284）。向每个样品加入100μL新鲜制备的裂解缓冲液，然后在冰上温育15min，涡旋振荡10-15秒，并以12,000xg离心30sec。小心地取出上清液并与来自于Invitrogen的4X LDS样品缓冲液（目录号NP0008；新鲜添加50mM DTT）混合。将样品在PCR仪上在70℃下变性10分钟，并取10μl上样到2x Criterion26孔凝胶（Biorad；目录号345-0034）的每个道上。在SDS-PAGE后，将样品从凝胶转移到PVDF膜，在TBST+5%奶粉中阻断1小时，并用TBST清洗3次，每次5-10min。一张膜用在TBST+5%奶粉中稀释的兔抗MST1抗体（1:3000，Millipore，目录号07-061）探测，另一张膜用在TBST+5%BSA中稀释的兔抗phospho-MST1抗体（T183；Cell Signaling，目录号3681）（1:2000）探测，然后在4℃下温育过夜。
在第5日安，将Western印迹用TBST清洗3次，每次5-10分钟，用在TBST+5%奶粉中稀释的抗兔HRP抗体（1:3000；Biorad，目录号170-6515）在RT下探测1小时，并用TBST清洗3次，每次10分钟。将印迹在Biorad Versadoc Imagin System（5000型）上用ECL试剂（GE Healthcare；目录号RPN2132）显色并在每个条带上进行体积分析以获得密度值。
4-(6-氨基-5-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-N-环丙 基-N-甲基苯磺酰胺的药理学
在上面描述的EAE疾病模型中试验化合物4-(6-氨基-5-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-N-环丙基-N-甲基苯磺酰胺。在第一项研究中，测量化合物的预防性效果：小鼠一般每日两次PO给药共22天，在MOG肽免疫接种之前的第（-1）天开始（在100mpk组中，化合物在第-1天到第9天每日两次给药，并在第10-21天每日一次给药）。试验了四组小鼠（每组n=10）：介质组；10mg/kg，30mg/kg和100mg/kg化合物。结果示出在图2A中，其中*表示与对照相比p<0.05。
第二项研究调查了化合物的治疗性效果。在这里，小鼠一般每日两次PO给药共14天，在MOG肽免疫接种之后的第9天开始（在100mpk组中，化合物在第9-13天每日两次给药，并在第14-23天每日一次给药）。结果示出在图2B中，其中*表示与对照相比p<0.05。
还在大鼠EAE模型中研究了所述化合物。在这里，四组大鼠（每组n=10）每日两次PO给药介质对照、10mg/kg、25mg/kg或50mg/kg药剂。给药开始于免疫接种后第9天。如图3中所示，化合物再一次表现出临床分值的剂量依赖性降低（*表示与对照相比p<0.05）。
图4示出了从化合物在CIA疾病模型中的研究获得的结果。在该试验中，从免疫接种后第20天开始，小鼠每日两次PO给药共21天。使用四组小鼠（每组n=10）：介质对照，10mg/kg，30mg/kg和100mg/kg。相对于对照观察到明显的益处（*表示与对照相比p<0.05）。
在大鼠CIA疾病模型中对化合物进行了进一步研究，使用了四组大鼠（每组n=10）：介质对照，10mg/kg，25mg/kg和50mg/kg。从免疫接种后第11天开始，大鼠每日两次（10和25mg/kg组）或每日一次（50mg/kg组）PO给药。如图5中所示，化合物再一次表现出治疗效果。图5A示出了累计关节炎分值随时间和剂量的变化；图5B示出了踝厚度随时间和剂量的变化（*表示与对照相比p<0.05）。在这里，踝厚度通过体积来度量（水驱替法）。
图6示出了在Con-A诱导的肝炎模型中，化合物对肝脏酶和细胞因子应答的影响。使用了四组小鼠（每组n=10）：介质对照，10mg/kg，30mg/kg和100mg/kg。在Con-A激惹之前16h和1h以及之后8h对小鼠给药。观察到对TNF-α、IL-6、MCP-1、IFN-γ、ALT和AST的明显影响（*表示与对照相比p<0.05；**表示与对照相比p<0.1）。
1-(4-(5-氨基-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)苯基) 环丙烷甲腈的药理学
在大鼠EAE模型中对化合物1-(4-(5-氨基-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)苯基)环丙烷甲腈进行了研究。在这里，从免疫接种后第10天开始，5组大鼠（每组n=10）每日一次PO给药介质对照、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg药剂。如图7A中所示，化合物表现出临床分值的严重性的剂量依赖性降低（*表示与对照相比p<0.05）。在图7B中也看到了这种效应，所述图7B示出了疾病发展随试验组的变化。
图8示出了在Con-A诱导的肝炎模型中，化合物对肝脏酶和细胞因子应答的影响。使用了5组小鼠（每组n=10）：介质对照，1mg/kg，3mg/kg，10mg/kg和30mg/kg。在Con-A激惹之前16h和1h以及之后8h对小鼠给药。观察到对TNF-α、IL-6、MCP-1、IFN-γ、ALT和AST的明显影响（*表示与对照相比p<0.05）。
4-(5-氨基-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-N-环丙基-N- 甲基苯磺酰胺的药理学
在小鼠EAE模型中对化合物4-(5-氨基-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-N-环丙基-N-甲基苯磺酰胺进行了研究。在这里，从MOG肽免疫接种后第9天开始，4组小鼠（每组n=10）每日两次给药介质对照、3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg药剂，共12天。图9A示出了皮下给药的效果：观察到临床分值的明显的剂量依赖性（*表示与对照相比p<0.05）。图9B示出了口服（PO）给药的效果。
还观察了化合物在小鼠CIA模型中的效果随剂量和递送方法的变化。图10A和10B示出了化合物在皮下给药（*表示与对照相比p<0.05）到三组小鼠（每组n=10）时对累计分值和和踝厚度变化的影响。从胶原蛋白免疫接种后第20天开始，动物组每日两次给药介质对照、10mg/kg或30mg/kg药剂，共三周。图10C和10D示出了当化合物口服给药（*表示与对照相比p<0.05）到四组小鼠（每组n=10）时获得的结果。从胶原蛋白免疫接种后第20天开始，动物组每日两次给药介质对照、10mg/kg、30mg/kg或50mg/kg药剂，共三周。
上面引用的所有参考文献（例如专利和公布的专利申请）在此引为参考。

Claims (26)

1.下式的化合物：
Figure FDA0000377133970000011
或其可药用盐，其中：
A是芳基或4-7元杂环；
X是N或CH；
Y1和Y2各自独立地是S、N或CH，前提是Y1和Y2中的至少一个是N或CH；
每个R1独立地是R1A、-(R1B)nSOpR1C、-(R1B)nSOpN(R1C)2、-(R1B)nNR1CSOpR1C、-(R1B)nC(O)N(R1C)2或-(R1B)nNR1CC(O)R1C或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是被一个或多个R1A取代；
每个R1A独立地是氨基、烷氧基、羧基、氰基、卤素或羟基；
每个R1B独立地是任选被一个或多个氨基、烷氧基、羧基、氰基、卤素或羟基取代的C1-12烃基；
每个R1C独立地是氢或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是被一个或多个氨基、烷氧基、羧基、氰基、卤素或羟基取代；
R2和R3合在一起形成任选被一个或多个R3A取代的5-7元杂环，或者：
R2是氢或C1-4烷基；并且
R3是氢或任选被取代的C1-12烃基或2-12元杂烃基，所述任选取代是被一个或多个R3A取代；
每个R3A独立地是氨基、烷氧基、羧基、氰基、卤素或羟基；
k是0或1；
m是0-3；
n是0或1；并且
p是0-2；
前提是当X是CH，Y1是CH，Y2是CH并且R2是氢时，R3不是氢。
2.权利要求1的化合物，其中R2不是氢。
3.权利要求1的化合物，其由下式表示：
Figure FDA0000377133970000021
其中Y1和Y2各自独立地是N或CH。
4.权利要求3的化合物，其由下式表示：
Figure FDA0000377133970000022
其中：
D是4-7元杂环；并且
q是0-2。
5.权利要求4的化合物，其由下式表示：
Figure FDA0000377133970000023
其中Z是N或CR1。
6.权利要求5的化合物，其由下式表示：
Figure FDA0000377133970000031
其中Y1和Y2各自独立地是N或CH。
7.权利要求5的化合物，其由下式表示：
8.权利要求5的化合物，其由下式表示：
Figure FDA0000377133970000033
9.权利要求5的化合物，其由下式表示：
Figure FDA0000377133970000034
其中：
R4是氢或烷基；并且
r是1或2。
10.权利要求5的化合物，其由下式表示：
11.权利要求1的化合物，其由下式表示：
Figure FDA0000377133970000041
其中：
Y2是N或CH；并且
Z是N或CR1。
12.权利要求1的化合物，其由下式表示：
Figure FDA0000377133970000042
其中：
Y1是N或CH；并且
Z是N或CR1。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中X是N。
14.权利要求1-10和12任一项的化合物，其中Y1是CH。
15.权利要求1-11任一项的化合物，其中Y2是CH。
16.权利要求5-12任一项的化合物，其中Z是N。
17.权利要求5-12任一项的化合物，其中Z是CR1。
18.权利要求1-12任一项的化合物，其中R1是-(R1B)nSOpR1C、-(R1B)nSOpN(R1C)2、-(R1B)nNR1CSOpR1C、-(R1B)nC(O)N(R1C)2或-(R1B)nNR1CC(O)R1C。
19.权利要求18的化合物，其中n=0。
20.权利要求18的化合物，其中p=2。
21.权利要求20的化合物，其由下式表示：
Figure FDA0000377133970000051
22.制剂，其包含权利要求1-21任一项的化合物和可药用赋形剂或稀释剂。
23.权利要求1-21任一项的化合物或权利要求22的制剂的用途，用于抑制MST1。
24.权利要求1-21任一项的化合物或权利要求22的制剂的用途，用于治疗、处置或预防炎性或自身免疫性疾病或障碍。
25.权利要求24的用途，其中所述自身免疫性疾病或障碍是自身免疫性胃酸缺乏、阿狄森病、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、哮喘（例如支气管哮喘）、特应性皮炎、自身免疫性萎缩性胃炎、白塞氏病、乳糜泻、克隆病、库欣综合征、皮肌炎、古德帕斯丘综合征、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯病、桥本氏甲状腺炎、肝炎（例如炎症和酒精诱导的）、特发性肾上腺萎缩、特发性血小板减少性紫癜、川崎综合征、兰伯特-伊顿综合征、红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、类天疱疮、寻常型天疱疮、恶性贫血、花粉病、结节性多动脉炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、银屑病、银屑病关节炎、雷诺病、赖特综合征、复发性多软骨炎、类风湿性关节炎、施密特氏综合征、硬皮病、舍格伦综合征、交感性眼炎、高安动脉炎、颞动脉炎、甲状腺毒症、移植排斥（例如器官、细胞或骨髓的）、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、色素层炎和韦格纳肉芽肿病。
26.权利要求25的用途，其中所述自身免疫性疾病或障碍是克隆病、移植物抗宿主疾病、银屑病、类风湿性关节炎或溃疡性结肠炎。
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