JP5997709B2 - Mst1キナーゼ阻害剤及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、哺乳動物Ste20様キナーゼ1(MST1)の阻害剤として有用な化合物、それを含む組成物及びその使用方法に関する。
哺乳動物Ste20様キナーゼ1(MST1)は、「Hippo」シグナル伝達経路の構成要素であり、「細胞周期、アポトーシス及び酸化ストレスに対する細胞応答の調節に関与している」(非特許文献1)。MST1欠損マウスは、胸腺における成熟リンパ球の集積、並びに血液及び末梢リンパ組織中のリンパ球の減少を示すことが報告されている(非特許文献2)。非特許文献3、非特許文献4も参照されたい。MST1は、セリン/トレオニンキナーゼ4(STK4)及びストレス応答性キナーゼ2(KRS2)としても知られている。
本発明は、MST1の阻害に使用する化合物を包含する。本発明の1つの実施の形態においては、式:
4. 図面の簡単な説明
本発明の或る特定の態様は、添付の図面から理解することができる。
本発明は、MST1ノックアウトマウスが、その野生型同腹子よりも自己免疫性疾患及び炎症性疾患の動物モデルに対し顕著に高い耐性を示すという発見に一部基づく。この所見により、最も好ましくは動物疾患モデルにおいて有効であり、望ましい毒物学的特性及び薬物速度論的特性を示す、MST1を阻害する新規の化合物の発見が促された。
特に明示のない限り、「本発明の化合物」、「本開示の化合物」等の語句は、本明細書中で開示される化合物、特に式Iの化合物及びその塩を指す。
本発明は、式:
本発明は、MST1を阻害する方法であって、MST1を(in vitro又はin vivoで)有効量の本発明の化合物と接触させることを含む、方法を包含する。
本発明は、1つ又は複数の本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。或る特定の医薬組成物は、患者への経口投与、粘膜(例えば鼻、舌下、膣、頬側又は直腸)投与、非経口(例えば皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、又は動脈内)投与又は経皮投与に好適な単一の単位剤形である。剤形の例としては、錠剤;カプレット;軟ゼラチンカプセル等のカプセル;カシェー(cachets:カプセル);トローチ;ロゼンジ;分散液;坐剤;軟膏;パップ(湿布);ペースト;粉末;包帯剤;クリーム;硬膏;液剤;パッチ;エアロゾル(例えば鼻用スプレー又は吸入器);ジェル;懸濁液(例えば水性若しくは非水性の液体懸濁液、水中油型エマルション、又は油中水型液体エマルション)、液剤及びエリキシルを含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形;患者への非経口投与に好適な液体剤形;並びに再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供することができる無菌固体(例えば結晶性又は非結晶性の固体)が挙げられるが、これらに限定されない。
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、錠剤(例えばチュアブル錠)、カプレット、カプセル及び液体(例えば香り付きシロップ)等(ただし、これらに限定されない)の個別の剤形として提供することができる。このような剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に既知の製薬法により調製することができる。一般には、Remington's Pharmaceutical Sciences(第18版、Mack Publishing, Easton PA(1990))を参照されたい。
非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内及び動脈内を含む様々な経路により患者に投与することができる。典型的にはそれらの投与は異物に対する患者の自然の防御を迂回するため、非経口剤形は特に無菌であるか、又は患者に投与する前に滅菌することができるものとする。非経口剤形の例としては、そのまま注射することができる溶液、注射のために薬学的に許容されるビヒクルにそのまま溶解又は懸濁することができる乾燥製品、そのまま注射することができる懸濁液、及びエマルションが挙げられる。
6.1. 実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)疾患モデル
ノックアウトマウス及び化合物をEAE疾患モデルにおいて試験した。これは概して、下記のように行った。
マウスモデル
ここでは、Bettelli他, J. Immunol. 161:3299 (1998)の方法の適応を実施した。8週〜12週齢のC57Bl/6−アルビノ/129SvEv同腹子を、250μgの加熱不活性化したヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)H37 Ra(Difco Laboratories)を含有する完全フロイントアジュバント(CFA)に乳化した、合計で300μgのMOGp35−55ペプチド(MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK)で皮下免疫化した。抗原は側腹部の2つの注射部位に均等に分割した。乳化した抗原の注射の直後(0日目)に、各々のマウスに500ngの百日咳毒素(List Biological Laboratories)の静脈注射を1回行った。動物の重量を実験開始前に記録し、実験全体を通して1週間に2、3回モニタリングした。疾患重症度を以下のようなスケールでスコアリングした:0=無症候、検出可能な疾患の兆候なし;1=僅かな尾部の脱力/尾部下垂及び/又は後躯の垂下(slumped);2=明らかな尾部の完全麻痺;3=軽度の動揺歩行(waddle)/歩行の乱れ及び尾部の完全麻痺及び/又は軽度の立ち直り反射異常;4=重度の動揺歩行、制御障害による後肢の脱力及び/又は立ち直り反射異常;5=片方の後肢の麻痺、場合によっては軽度の前肢脱力;6=両方の後肢の麻痺及び/又は中程度〜重度の前肢脱力;7=四肢麻痺/全ての後肢及び前肢の麻痺;8=瀕死/死亡。EAEの重症度が「2」以上にスコアリングされた場合、Napa Nectar(商標)からなる更なる給水源及びウェットタイプの飼料をケージの床に置いた。重度の疾患の発生を伴う動物には、1ccの生理食塩水からなる皮下輸液療法を最低でも1日1回行った。2日間超にわたって回復の兆候が見られない7又は8のスコアを示す動物は屠殺した。
ラットモデル
Mannie, M. D.他, Proc Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:5515-5519 (1985)に従い、EAEをラットにおいて誘発した。報告されているウシミエリン塩基性タンパク質(MBP)分子の最短の脳炎誘発性決定基(MBP68−82:YGSLPQKAQRPQDEN)と類似する配列からなる合成ペプチドを用いた。Lewisラット(150g〜200g、雌性;Charles River Laboratories(Wilmington,MA))に対し、200μgのヒト型結核菌H37Rvジャマイカ株を含有する完全フロイントアジュバント中の100μgの脳炎誘発性MBPペプチドからなるエマルションを0.1ml、背側尾根の両側に皮下注射した。免疫化した動物を、疾患の発生及び進行について免疫化の1週間後から開始して毎日モニタリングした。疾患重症度を上記に記載のようにスコアリングした。
ノックアウトマウス及び化合物をCIA疾患モデルにおいて試験した。これは概して、下記のように行った。
マウスモデル
8週〜16週齢のDBA/1マウスを、2.5mg/mlのヒト型結核菌を含有する完全フロイントアジュバント(CFA;Difco(Detroit,MI))中の100μgのニワトリII型コラーゲン(CII;Sigma Chemical Co.)を用いて尾根部の数箇所で皮内(i.d.)免疫化し、続いて一次免疫化の3週間後に、CII(CFAに乳化した100μg)の反復ブースターi.d.注射を行った。マウスを関節炎の兆候について毎日モニタリングし、以下のスケールに従う0〜4の目視スコアリングによって疾患重症度スコアを評価した:0=紅班及び腫脹なし;1=足中部又は距腿関節の紅班及び軽度の腫脹;2=足首から足中部まで広がる紅班及び軽度の腫脹;3=足首から中足関節まで広がる紅班及び中程度の腫脹;4=足首、足及び指の紅班及び重度の腫脹。四肢の目視スコアの総和として総疾患重症度スコアを記録した。目視スコアリングに加えて、足厚(paw thickness)をノギスで測定した。
ラットモデル
Rosloniec, E. F.他, Curr Protoc Immunol Chapter 15:Unit 15, pp. 11-25に従い、ラットにおいてCIAを誘発した。ここでは、Lewisラット(150g〜200g、雌性;Charles River Laboratories(Wilmington,MA))に対し、合計で300μlのウシII型コラーゲン(CII;合計150μg;Sigma-Aldrich)と不完全フロイントアジュバント(IFA;合計150μl;Sigma-Aldrich)との1:1エマルションを尾根部に皮内注射し、続いて一次免疫化の7日後に同じエマルションの反復ブースター注射を行った。上記の評価スケールを用いた各ラットの足の臨床スコアリング(目視観察)によって、ラットを関節炎の兆候についてモニタリングした。腫脹の程度を、最初の測定のベースライン値を続く測定の値から減算することによって算出した。
このモデルは概して以下のように行った。C57Bl/6−アルビノ/129SvEvマウスに、総量0.1ml〜0.3mlの発熱物質フリーPBS中、マウスの体重1kg当たり10mg〜16mgで投与される、カナバリア・エンシホルミス(Canavalia ensiformis)に由来する単回致死未満量のコンカナバリンA(タチナタマメ、IV−S型、凍結乾燥粉末、無菌処理済;Sigma)を、外側尾静脈から静脈(i/v)注射した。プレキシガラス製のマウス保定器に固定したマウスの尾静脈注射を、27ゲージ針付きの1ml容の注射器を用いて麻酔なしで行った。注射の6時間後及び24時間後に、血液サンプルを後眼窩採血(retro-orbital bleeding)によって採取した。動物を屠殺し、血液サンプルに由来する血清をIL−12、TNF−α、MCP−1、IFN−γ、IL−10及びIL−6の存在について、マウス炎症サイトメトリービーズアレイ(CBA)キット(BD Biosciences(Mountain View,CA))を用い、メーカーの使用説明書に従って分析した。FACSCaliburフローサイトメーターを用いてデータを取得し、BD CBAソフトウェア(BD Biosciences)を用いて分析した。肝不全の生化学的マーカーを、標準的な臨床生化学分析装置を用いて血清中の肝臓損傷酵素であるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)を測定することによって評価した。ConA処理したマウスの肝臓を薄片にし、H&E染色して、T細胞媒介性免疫炎症の程度を評価した。
MST1ノックアウトマウス(−/−)及びその野生型(C57Bl/6−アルビノ/129SvEv)同腹子を繁殖させ、EAE疾患モデル、CIA疾患モデル及びConA誘導肝炎疾患モデルにおいて評価した。
表題の化合物を下記に示す一般的方法Aによって調製した:
表題の化合物を下記に示す一般的方法Bによって調製した:
表題の化合物を下記に示す一般的方法Cによって調製した:
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した。
表題の化合物を下記に示す一般的方法Dによって調製した:
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した:
表題の化合物を下記に示す一般的方法Eによって調製した:
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した:
表題の化合物を下記に示す一般的方法Fによって調製した:
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した:
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した:
表題の化合物を下記に示す一般的方法Gによって調製した:
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した:
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した:
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した:
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した:
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した:
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した:
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した:
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した:
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した:
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した:
更なる多数の化合物を調製した。その一部を下記表1に挙げる。表1は、実施例6.42に記載のアッセイを用いて得られたin vitro試験結果も示す。ここで、「−」は測定値が得られなかったことを示し、*=IC50<0.15μM、**=IC50<0.05μM、***=IC50<0.01μMである。
アッセイを、低容量384ウェル黒色プロキシプレート(proxiplates)(Perkin Elmer、PE−Blk−Proxi−6008269)内で行った。8つの化合物を、初めにLDV(Echo)プレート内でMultiprobeを用いて100%DMSO中1mMの化合物という出発濃度で希釈した。ECHOを用いて、75nlの化合物を384ウェルプロキシプレートに注入した(pinged)。各々のアッセイプレートにおける化合物の出発濃度は7.5uMであり、続いて3倍希釈し、四連の(quadruplicate)10点濃縮曲線を得る。キナーゼバッファー(Invitrogen、PR4940C)中のMST1酵素の3×溶液を化合物又はDMSO対照の入ったウェルに添加し、続いて10分間のプレインキュベーション工程を行った。5μLのATPとZ’−Lyte S/T Pep 7(Invitrogen、PV3180)との混合物を添加することによって反応を開始し、室温で1時間進行させた。キナーゼ反応における主試薬の最終濃度は、1μMの基質、1nMの酵素及び50μMのATP又は1mMのATPのいずれかであった。キナーゼ反応の終了時に、10ulの展開溶液(Invitrogen、カタログ#PR4876B;展開バッファーBで150000倍に希釈した展開バッファーA)を各々のウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。全てのウェルを、Tecanで励起400nm、発光460nm/530nmで読み取った。陽性及び陰性の酵素対照を使用して阻害率を算出し、Excelを用いてIC50曲線を作成した。
また、細胞内MST1の自己リン酸化をモニタリングするセルベースアッセイを用いて、本発明の化合物を特性化した。このアッセイでは、HEK293F細胞に完全長ヒトMST1をコードするプラスミドをトランスフェクトした。細胞を24ウェル組織培養プレートにおいて細胞培地(DMEM、10%FBS、1×GPS)中で80%〜90%コンフルエンシーまで成長させた。1日目に、約2×107個の細胞をトリプシン処理し、GPSを除いた20mLの細胞培地に再懸濁した。この細胞懸濁液1mLをVi−cellサンプルカップに移し、細胞をBeckman CoulterのVi−Cell XRで計数した。次いで、細胞を1つの24ウェルプレートにつき12mlに十分なDMEM+10%FBSで3×105/mLに希釈した。24ウェルプレートの各々のウェルに、この細胞懸濁液500μlを1.5×105細胞/ウェルの最終濃度で入れた。次いで、細胞を37℃及び5%CO2で一晩インキュベートした。
化合物4−(6−アミノ−5−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)ピリジン−3−イル)−N−シクロプロピル−N−メチルベンゼンスルホンアミドを、上記のEAE疾患モデルにおいて試験した。第1の研究では、化合物の予防効果を測定した。概して、マウスにMOGペプチド免疫化前(−1)日目から開始して22日間、1日2回PO投薬した(100mpk群では、化合物を−1日目〜9日目に1日2回、10日目〜21日目に1日1回投薬した)。以下の4つのマウス群(1群当たりn=10)を試験した:ビヒクル対照;10mg/kg、30mg/kg及び100mg/kgの化合物。結果を図2Aに示すが、*は対照に対してp<0.05を示す。
化合物1−(4−(5−アミノ−6−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリルをラットEAEモデルにおいて研究した。ここでは、5つのラット群(1群当たりn=10)に、免疫化後10日目から開始してビヒクル対照、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg又は10mg/kgの用量を1日1回PO投与した。図7Aに示されるように、化合物は臨床重症度スコアの用量依存的な低下を示した(*は対照に対してp<0.05を示す)。この効果は、試験群に応じた疾患発症を示す図7Bでも見られた。
化合物4−(5−アミノ−6−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)ピラジン−2−イル)−N−シクロプロピル−N−メチルベンゼンスルホンアミドをマウスEAEモデルにおいて研究した。ここでは、4つのマウス群(1群当たりn=10)にビヒクル対照、3mg/kg、10mg/kg又は30mg/kgの用量を、MOGペプチド免疫化後9日目から開始して12日間1日2回投与した。図9Aは皮下投薬の効果を示す。臨床スコアの明らかな用量依存性が観察された(*は対照に対してp<0.05を示す)。図9Bは経口(PO)投薬の効果を示す。
Claims (21)
- 式:
Aはアリール又は4員〜7員の複素環であり、
Dは4員〜7員の複素環であり、
XはN又はCHであり、
Y1及びY2は各々独立してS、N又はCHであるが、ただし、Y1及びY2の少なくとも一方がN又はCHであり、
各々のR1は独立してR1A、−(R1B)nSOpR1C、−(R1B)nSOpN(R1C)2、−(R1B)nNR1CSOpR1C、−(R1B)nC(O)N(R1C)2若しくは−(R1B)nNR1CC(O)R1C、又は1つ若しくは複数のR1Aで必要に応じて置換されたC1〜12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、
各々のR1Aは独立してアミノ、アルコキシル、カルボキシル、シアノ、ハロ又はヒドロキシルであり、
各々のR1Bは独立して、1つ又は複数のアミノ、アルコキシル、カルボキシル、シアノ、ハロ又はヒドロキシルで必要に応じて置換されたC1〜12ヒドロカルビルであり、
各々のR1Cは独立して水素、又は1つ若しくは複数のアミノ、アルコキシル、カルボキシル、シアノ、ハロ若しくはヒドロキシルで必要に応じて置換されたC1〜12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、
各々のR3Aは独立してアミノ、アルコキシル、カルボキシル、シアノ、ハロ又はヒドロキシルであり、
mは0〜3であり、
nは0又は1であり、
pは0〜2であり、
qは0〜2である。)
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - XがNである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- Y1がCHである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- Y2がCHである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- ZがNである、請求項2〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- ZがCR1である、請求項2〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が−(R1B)nSOpR1C、−(R1B)nSOpN(R1C)2、−(R1B)nNR1CSOpR1C、−(R1B)nC(O)N(R1C)2又は−(R1B)nNR1CC(O)R1Cである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- n=0である、請求項13に記載の化合物。
- p=2である、請求項13に記載の化合物。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物。
- MST1の阻害のための請求項17に記載の医薬組成物。
- 炎症性又は自己免疫性の疾患又は障害の治療、管理又は予防のための請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記自己免疫性の疾患又は障害が無酸症性自己免疫、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、喘息(例えば気管支喘息)、アトピー性皮膚炎、自己免疫性萎縮性胃炎、ベーチェット病、セリアック病、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、肝炎(例えば炎症性及びアルコール性)、特発性副腎萎縮、特発性血小板減少症、川崎症候群、ランバート−イートン症候群、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、花粉症、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー症候群、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、シュミット症候群、強皮症、シェーグレン症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺中毒症、移植拒絶反応(例えば器官、細胞又は骨髄)、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎及びウェゲナー肉芽腫症である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記自己免疫性の疾患又は障害がクローン病、移植片対宿主病、乾癬、関節リウマチ又は潰瘍性大腸炎である、請求項20に記載の医薬組成物。
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