JP5610772B2 - 複素環式化合物、それらを含む組成物、及びそれらの使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、イミダゾール系化合物、並びに各種疾患及び障害の治療、予防、及び管理のためのそれらの使用方法に関する。
スフィンゴシン−1−リン酸(S1P)は、複数の臓器系に対して強力な効果を有する生物活性分子である(非特許文献1)。本化合物が細胞内二次伝達物質であると考えている者もいるが、その作用様式は未だに議論の主題である(同上)。実際のところ、その代謝さえ十分に理解されていない(非特許文献2)。研究者らは現在、S1Pがスフィンゴシンのリン酸化によって形成され、脱リン酸化又は開裂によって分解すると考えている。報告によれば、そのエタノールアミンリン酸及び長鎖アルデヒドへの開裂は、S1Pリアーゼによって触媒される(同上;非特許文献3)。
本発明は、式I:
本発明の或る特定の態様は、図1を参照して理解することができる。
本発明は、自己免疫性及び炎症性の疾患及び障害の治療、予防、及び/又は管理において有用であると考えられる化合物を一部対象とする。本発明は、S1Pリアーゼノックアウトマウスの研究により一部促された研究に由来するものである。2007年1月25日付で出願された米国特許出願第11/698,253号明細書を参照されたい。
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、2〜20(例えば2〜10又は2〜6)個の炭素原子を有し、且つ少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖、及び/又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、1−ヘプテニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、1−オクテニル、2−オクテニル、3−オクテニル、1−ノネニル、2−ノネニル、3−ノネニル、1−デセニル、2−デセニル、及び3−デセニルが挙げられる。
本発明は、式I:
の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物(例えば水和物)を包含する。
本発明の一実施形態は、式II:
R1はOR1A、C(O)OR1A、水素、ハロゲン、ニトリル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、R2はOR2A、OC(O)R2A、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、R3はN(R3A)2、水素、ヒドロキシ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、R1A、R2A、及びR3Aは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、R4は各々独立して、OR4A、OC(O)R4A、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、R9は各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、R1A、R2A、R3A、及びR4Aは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルである)
の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。
R1はOR1A、C(O)OR1A、水素、ハロゲン、ニトリル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、R2はOR2A、OC(O)R2A、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、R3はN(R3A)2、水素、ヒドロキシ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、R1A、R2A、及びR3Aは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、R4は各々独立して、OR4A、OC(O)R4A、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、R9は各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、R1A、R2A、R3A、及びR4Aは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルである)
の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。
本発明は、S1P量を、それを必要とする患者(例えばマウス、ラット、イヌ、ネコ、又はヒト)において調節する(例えば増加させる)方法を包含し、これは、患者に本発明の化合物(即ち、本明細書中に開示される化合物)の有効量を投与することを含む。
本発明は、1つ又は複数の本発明の化合物を含む薬学的組成物を包含する。或る特定の薬学的組成物は、患者への経口、粘膜(例えば鼻、舌下、膣、口腔、若しくは直腸)、非経口(例えば皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、若しくは動脈内)、又は経皮投与に好適な単一の単位剤形である。剤形の例としては、錠剤;カプレット;軟ゼラチンカプセル等のカプセル剤;カシェ剤;トローチ;ロゼンジ;分散液;坐剤;軟膏剤;パップ剤(湿布);ペースト;散剤;包帯剤;クリーム;硬膏剤;液剤;パッチ;エアロゾル剤(例えば経鼻スプレー又は吸入剤);ゲル剤;懸濁液(例えば、水性又は非水性の液体懸濁液、水中油型乳濁液、又は油中水型乳濁液)、溶液、及びエリキシル剤を含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形;患者への非経口投与に好適な液体剤形;並びに患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供するために再構成され得る滅菌固体(例えば結晶性又は非結晶性の固体)が挙げられるが、これらに限定されない。
経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、錠剤(例えばチュアブル錠)、カプレット、カプセル剤、及び液剤(例えばフレーバーシロップ)等(これらに限定されない)の別個の剤形として提供され得る。かかる剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に既知の製薬法によって調製され得る。例えば、「レミントンの薬学」、第18版、Mack Publishing、Easton PA(1990)を参照されたい。
非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内、及び動脈内を含む(これらに限定されない)各種経路によって患者に投与され得る。典型的には異物に対する患者の自然防御を回避して投与されるため、非経口剤形は具体的には滅菌されているか、又は患者に投与する前に滅菌可能である。非経口剤形の例としては、すぐに注射できる溶液、注射用の薬学的に許容されるビヒクルにすぐに溶解又は懸濁できる乾燥品、すぐに注射できる懸濁液、及び乳濁液が挙げられるが、これらに限定されない。
経皮、局所、及び粘膜剤形としては、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、乳濁液、懸濁液、又は当業者に既知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、「レミントンの薬学」、第16版及び第18版、Mack Publishing, Easton PA(1980 & 1990)、及び「医薬品剤形序論(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」、第4版、Lea & Febiger, Philadelphia(1985)を参照されたい。経皮剤形としては、皮膚に貼付し、所定時間装用することにより、所望量の活性成分の透過が可能となり得る、「リザーバ型」パッチ又は「マトリクス型」パッチが挙げられる。
本発明の態様は、以下の実施例から理解され得るが、その範囲を限定するものではない。
表題の化合物を、下記スキーム4に示す、本明細書中で一般的方法Bと称される手法によっても調製した:
化合物を強制経口投与によって、又は飲用水に入れて投与した。経口投薬実験については、化合物を結晶からビヒクル(例えば水)中に10mg/mlで再懸濁した。マウス(129/B6系統の一代雑種)に、単一用量(100mg/kg)の化合物(各化合物に関して100mpkの遊離塩基に相当する)又はビヒクルのみの対照を強制経口投与し、ケージに戻した。投薬の18時間後、イソフルオランを用いてマウスに麻酔をかけ、下記に記載の分析のために組織を採取した。飲用水の研究については、化合物を10g/Lのグルコースを含有する酸性水(pH=2.8)に50mg/Lで溶解した。マウスは、化合物を含有する水(又は対照のグルコース溶液)に72時間自由に近づけるようにした。72時間後に、分析のために組織を採取した。
Murata, N., et al, Anal. Biochem. 282:115-120 (2000)に記載の放射性受容体結合アッセイを適用して、マウス(129/B6系統の一代雑種)脾臓におけるS1Pレベルを測定した。この方法では、S1P受容体サブタイプの1つであるEdg−1を過剰発現するHEK293F細胞を利用した。この方法は、所与の試料における標識S1Pと非標識S1Pとの競合に基づく。
上記の方法を用いて、各種化合物のin vivo効果を求めた。この化合物のうち2つの化合物の効果をビヒクル対照と比較して図1に示す。化合物を飲用水に入れて、マウス(129/B6系統の一代雑種)に投与した。化合物を100mpkで経口投薬した18時間後に結果を得た。
Claims (13)
- 式:
Xは、N、又はNR9であり、
YはCR4、N、NR9、O、又はSであり、
ZはCR4、CHR4、N、NR9、O、又はSであり、
R1は水素、又は必要に応じて置換された炭素数1〜4のアルキルであり、
R4は各々独立して、OR4A、OC(O)R4A、水素、ハロゲン、又は必要に応じて
置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、
R5はOR5A、又はOC(O)R5Aであり、
R6はOR6A、又はOC(O)R6Aであり、
R7はOR7A、又はOC(O)R7Aであり、
R8はCH2OR8A、CH2OC(O)R8A、又は水素であり、
R9は各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、
R4A、R5A、R6A、R7A、及びR8Aは各々独立して、水素、又は炭素数1〜4のアルキルである)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - XがNである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- YがOである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4が水素である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R5、R6、及びR 7 の1つ以上がCH 3 C(O)Oである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R5、R6、及びR7の全てがヒドロキシルである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式:
XはCR4、CHR4、N、NR9、O、又はSであり、
YはCR4、CHR4、N、NR9、O、又はSであり、
ZはCR4、CHR4、N、NR9、O、又はSであり、
R1は水素、又は必要に応じて置換された炭素数1〜4のアルキルであり、
R4は各々独立して、OR4A、OC(O)R4A、水素、ハロゲン、又は必要に応じて
置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、
R5はOR5A、又はOC(O)R5Aであり、
R6はOR6A、又はOC(O)R6Aであり、
R7はOR7A、又はOC(O)R7Aであり、
R8はCH2OR8A、CH2OC(O)R8A、又は水素であり、
R9は各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、
R4A、R5A、R6A、R7A、及びR8Aは各々独立して、水素、又は炭素数1〜4のアルキル
である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - R4が水素である、請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R5、R6、及びR 7 の1つ以上がCH 3 C(O)Oである、請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R5、R6、及びR7の全てがヒドロキシルである、請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- (1R,2S,3R)−1−(2−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオール、
(1R,2S,3R)−1−(2−(5−エチルイソオキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオール、
(1R,2S,3R)−1−(2−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオール、
(1R,2S,3R)−1−(2−(2−メチルチアゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオール、
(1R,2S,3R)−1−(2−(1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオール、
(1R,2S,3R)−1−(1H、1’H−2,2’−ビイミダゾール−5−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオール、
(1R,2S,3R)−1−(2−(5−メトキシ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオール、又は
(1R,2S,3R)−1−(2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオール
である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - R 8 が水素である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R 8 が水素である、請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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