TW200848029A

TW200848029A - Heterocyclic compounds, compositions comprising them and methods of their use

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Publication number: TW200848029A
Application number: TW097106871A
Authority: TW
Inventors: David J Augeri; Jeffrey Bagdanoff; Simon D P Baugh; Kenneth G Carson; Theodore C Jessop; James E Tarver
Original assignee: Lexicon Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2007-03-01
Filing date: 2008-02-27
Publication date: 2008-12-16
Also published as: EA016495B1; AR065509A1; DE602008006045D1; US7598280B2; IL200387A0; ATE504585T1; JP2010520214A; US20110082178A1; NZ578974A; US7825142B2; EA200970818A1; EP2125788B9; ECSP099675A; US20090312375A1; CA2679101A1; ZA200905671B; WO2008109314A1; BRPI0808172A2; AU2008223210B2; DK2125788T3

Description

200848029 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於味唾系化合物，以及其用於治療、預防與管理不同疾病與異常之方法。【先前技術】神經胺醇-1-鱗酸鹽（Sphing0sine-l-phosphate，S1P)係對^種斋官系統具有功效之生物活性分子。S a b a，j . d ·與 Hla，Τ· Clrc, Res., 94:724-734 (2004)。雖然某些人認為此化合物為細胞内的二級傳訊物，但其作用模式仍是爭論的話題。同上之文獻。確實，甚至尚不清楚其代謝機制。HU， T·，309:1682-3 (2 005)。研究者目前相信 SIP 係由神經胺醇的填酸化加以形成，並藉由去磷酸化或裂開而分解。報導指出其藉由S1P裂解酶催化而分成乙醇胺磷酸鹽 (ethanolamine phosphate)與長鏈醛類。同上之文獻；pyne & Pyne，Biochem J. 349:385-4 02 (2000) 〇神經胺醇-1 -磷酸鹽裂解酶為位於内質網膜中的維他命 B6-依賴型酵素。Van Veldhoven 與 Mannaerts，J. Biol· Chem· 266:1 2502- 1 2507 ( 1 99 1 ) ; Van Veldho ven 與

Mannaerts, Adv· Lipid· Res· 2 6:69 (1 993) ° 人類 SP1 裂解酶之聚核苷酸與胺基酸序列與其基因產物描述於PCT專利申請案編號WO 99/1 6888。近來，Schwab團隊推斷焦糖色素（caramel color)III之成分， 2- 乙醯基 -4- 四羥丁基咪唑 6 200848029

(2-acetyl-4-tetrahydroxybutylimidazole，THI)，施加於小鼠時可抑制 S1P 裂解酶活性。Schwab，S ·等人 Science 309:1735-1739 (2005)。雖然其他人假定ΤΗ I藉由不同機制來發揮其功效（參閱例如，Pyne，S.G.，ACGC Chem. Res· Comm. 1 1:1 08- 1 1 2 (2 00 0))，但明顯的是對大氟與小鼠施加該化合物會引發淋巴球減少症（lymphopenia)並導致成熟的T細胞累積於胸腺中。參閱例如，S c h w a b上方之文獻； Pyne, S.G., ACGC Chem. Res. Comm. 1 1:1 08- 1 1 2 (2000)； Gugsyan， R.等人 Immunology 93(3):3 98-404 ( 1 998)；

Halweg，K.M.與 Bttchi，G·，J.Org.Chem· 50: 1 1 34- 1 1 36 ( 1 98 5) ; Kroeplien 與 Rosdorfer 的美國專利號 4,567，194。再者，沒有THI對除了小鼠與大鼠之外的動物具有免疫效應的已知報導。雖然美國專利號4,5 67,1 94宣稱THI與某些相關化合物可用來當作免疫抑制藥物，但在人類中並沒有發現化合物的免疫效應。參閱Thuvander，A.與Oskarsson， A·，M._ Chem· Toxig—·. 32(1 ):7- 1 3 (1 994) ； Houben, G.F·等人 Ed. Chem. Toxic. 30(9):749-757 (1 992)。【發明内容】本發明係部份關於式I : R2

7 200848029

的化合物及其藥學可接受之鹽類與溶劑化物（例如，水合物），其中：A為選擇性經取代之雜環；Ri為 OR1A、 oc(o)r1a、c(o)or1a、氫、i素、腈類、或選擇性經取代之烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜烷基、雜環、烷基雜環（alkylheterocycle)或雜環院基（heterocyclealkyl) ; R2 為 0R2A、0C(0)R2A、氫、鹵素、或選擇性經取代之烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜烷基、雜環、烷基雜環或雜環烷基；R3為N(R3A)2、氫、羥基、或選擇性經取代之烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜烷基、雜環、烷基雜環或雜環烷基；而各個R1A、R2A與R3A可分別為氫或選擇性經取代之烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜烷基、雜環、烷基雜環或雜環烷基。本發明亦包括含有式I化合物之藥學組合物及使用式 I化合物治療發炎性疾病與異常的方法。【實施方式】本發明部份係關於認為可用來治療、預防與/或管理自體免疫與發炎性疾病與異常的化合物。本發明部分係由 S1P裂解酶剔除小鼠之研究所引起。參閱2007年1月25 曰申請之美國專利申請案編號1 1/698,25 3。定義除非特別指明，否則「烯基（alkenyl )」一詞意指具有2至20個（例如，2至10個或2至6個）碳原子且至少一個碳-碳雙鍵的直鏈、支鏈及/或環狀碳氫化合物。代表 8 200848029 性之晞基基團包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2 -丁烯基、異丁婦基、1-戊烯基、2·戊烯基、3 -甲基-b 丁烯基、2•曱基-2-丁烯基、2,3·二曱基_2_ 丁烯基、卜己烯基、2_己烯基、 3 -己豨基、1-庚烯基、2_庚烯基、3-庚烯基、丨-辛烯基、2_ 辛烯基、3-辛烯基、丨_壬烯基、2_壬烯基、3·壬烯基、癸烯基、2-癸烯基及3_癸烯基。 Ο Ο 除非特別指明，否則「烷基（alkyl )」一詞意指具有1 至20個（例如，i至個或1至4個）碳原子的直鏈、支鏈及/或環狀（「環燒基（CyCl〇alkyl)」）碳氫化合物。具有1 至4個石厌原子之燒基基團稱為「小裂燒基（i〇wer alkyl)」。烷基基團的範例包括（但不限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、正·丁基、第三·丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，仁二曱基戊基、辛基、2,2,4_三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基及十二烷基。環烷基基團可為單環或多環，其實例包括環丙基、淨丁 A ^ ^ ^ % 了基以基、以基及㈣烧基 (―㈣）。烧基基團的其他實例具有線性、

狀的部份（例如，1-乙基_4-甲基-環己基）。「境基 W 括飽和碳氫化合物以及烯基與块基基團。〜-心詞除非特別指明，否則「烷芳基」或「烷義意指一個烷基基團連結至一個芳基基團。土、方基」除非特別指明，否則「烷基雜芳基」或「烷義 ^ 一-意指一個烷基基團連結至一個雜芳基基團。”从除非特別指明，否則「烷基雜環「」4 反基、雜擇，- 詞意指一個烷基基團連結至一個雜環基團。雜衣」 9 200848029 除非特別指明，否則「炔基（alknyl )」一詞意指具有 2至20個（例如，2至20個或2至6個）碳原子且至少一個碳·碳三鍵的直鏈、支鏈與/或環狀碳氫化合物。代表性之快基基團包含乙炔基、丙炔基、卜丁炔基、2-丁炔基、^ 戊炔基、2-戊炔基、3 -甲基-1-丁炔基、扣戊炔基、丨_己炔基、2-己炔基、5_己炔基庚炔基、2_庚炔基、6•庚炔基、 1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1·壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸快基、2 -癸炔基及9 -癸炔基。除非特別指明，否則「烷氧基（alk〇Xy)」一詞意指—〇一烧基。烧氧基的範例包括（但不限於）_〇CH：3 、 •OCH2CH3 ' ·〇(〇：Η2)2〇Η3、-〇(CH2)3CH3、-〇(CH2)4CH3 及 -〇(CH2)5CH3 〇除非特別指明，否則「芳基（aryl )」一詞意指一芳香環或由碳原子及氫原子所組成之一芳香環或部分芳香環系統。一個方基基團可包含數個連結或併合（fusecj)在一起的 %。方基基團之貫例包含（但不限於）蒽基（anthracenyl)、奠基（azulenyl)、聯苯（biphenyl)、苐基（fiuorenyl)、二氫茚基（indan)' 茚基（indenyl)、萘基（naphthyl)、菲基（phenanthrenyl)、苯基（phenyl)、i，2,3,4-四氫-萘 (1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene)及曱笨基（tolyl)。除非另有明示，否則「芳烷基」或「芳基-烷基」一詞意指一個芳基基團連結至一烷基基團。

除非另有明示，否則「循環淋巴球減少劑（circulating lymphocyte reduction agent)」一詞意指一化合物的 CLRF 10 200848029 高於約20%。除非另有明示，否則「循環淋巴球減少係數 (circulating lymphocyte reduction factor 或 CLRF)」—气意指以1 00 mg/kg的單劑量化合物口服施加於小鼠對彳盾環淋巴球數目的減少，其係由下述之實施例所述之方法所測定。

除非特別指明，否則「鹵素（h a 1 〇 g e η)」及「鹵基（h a 1 〇 h 二詞涵括氟、氣、溴及碘。除非特別指明，否則「雜烷基（heteroalkyl )」一詞指的是一烷基基團（例如，直鏈、支鏈或環狀），其中至少有一個碳原子已被一個雜原子（例如，N、0或S )所取代。除非特別指明，否則「雜芳基（h e t e r 〇 a r y 1 )」一詞意指一芳基基團，其中至少有一個碳原子已被一個雜原子（例如，N、0或 S )所取代。實例包含（但不限於）吖啶基 (acridinyl)、苯並味。坐基（benzimidazolyl)、苯並咬喃基 (benzofuranyl)、苯並異嗟嗤基（benzoisothiazolyl)、苯並異口咢嗤基（benzoisoxazolyl )、苯並啥σ坐淋基 (benzoquinazolinyl)、苯並口塞口坐基（benzothiazolyl)、苯並口咢嗤基（benzoxazolyl)、吱喃基（furyl)、咪唾基 (imidazolyl ) 、《引《朵基（ind〇lyl )、異嚷嗤基 (isothiazolyl )、異口咢嗤基（isoxazolyl )、口咢二唾基 (oxadiazolyl ) 、口等哇基（oxazolyl ) 、 °太口井基 (phthalazinyl)、吼口縣（pyrazinyl)、0比唾基（pyrazolyl)、 0荅口井基（pyridazinyl)、°比咬基（pyridyl)、嘴咬基 200848029 (pyrimidinyl)、派嘻基（pyrimidyl)、°比口各基（pyrrolyl)、喧嗤琳基（quinazolinyl)、啥琳基（quinolinyl)、四σ坐基 (tetrazolyl)、噻唑基（thiazolyl)、及三嗪基（triazinyl)。除非特別指明，否則「雜芳烧基（h e t e r 〇 a r y 1 a 1 k y 1 )」或「雜芳基-烧基（heteroaryl-alkyl)」一詞意指一個雜芳基基團連結至一個烧基基團。

ϋ 除非特別指明，否則「雜環（h e t e r 〇 c y c 1 e )」一詞指的是由碳與氫與至少一雜原子（例如，N、0或S)所構成之芳香族、部分芳香族或非芳香族的單環或多環或環系統。一個雜環可包含數個（即，2個或多個）併合或連結在一起的環。雜環類包含雜芳類。實例包含（但不限於）苯並[丨，3 ] 間二氧雜環戊稀基（5611乙〇[1，3](1丨〇\〇1}^1)、2,3-二氫-苯並 [1，4]二口等英基（2,3-dihydro-benzo[l，4]dioxinyl)、口基（cinnolinyl)、吱喃基（furanyl)、脲乙酿基 (hydantoinyl )、嗎琳基（morpholinyl )、氧雜環丁基 (oxetanyl)、環氧乙基（oxiranyl)、旅口( piperazinyl)、派 σ定基（piperidinyl)、σ比哈院酮基（pyrrolidinonyl)、〇比口各咬基（pyrrolidinyl)、四氫呋喃基（tetrahydrofuranyl)、四氫 σ比喝基（tetrahydropyranyl )、四氫 β比啶基 ( tetrahydropyridinyl ) 、四氫口密啶基 ( tetrahydropyrimidinyl ) 、四氫噻吩基 ( tetrahydrothiophenyl )、四氫噻口比喃基 (tetrahydrothiopyranyl )及戊内醢胺基（valerolactamyl )。除非特別指明，否則「雜環烧基（h e t e r 〇 c y c 1 e a 1 k y 1 ) 12 200848029 或雜環·燒基（heterocycle-alkyl)」一詞指的是一雜環基團連結至一烧基基團。除非特別指明，否則「雜環烷基（h e t e r 〇 c y c 1 〇 a 1 k y 1 )」一詞指的是一非芳香族雜環。除非特別指明，否則「雜環烷基烷基 (heterocycloalkylalkyl)」或「雜環烧基-烧基」一詞指的是一雜環烷基基團連結至一烷基基團。

ϋ 除非特別指明，否則「管理（“manage”、“managing”及 “management”）」一詞係包含預防病患（已經罹患疾病或異常）某特定疾病或異常的復發，與/或延長罹患該疾病或異常之患者保持緩解（remission)的時間。該詞彙包括調節該疾病或異常的閾值（threshold)、發展及/或持續時間，或改變該病患對於該疾病或異常的反應方式。除非特別指明，否則「藥學上可接受之鹽類」一詞係指自藥學上可接受之無毒性酸類或鹼類（包含無機酸及無機鹼以及有機酸及有機鹼）所製備之鹽類。適當的藥學上可接受之驗加成鹽類（base addition salt)包括但不限於··由銘、#5、經、鎮、卸、鈉及鋅所形成的金屬鹽類（metallic salts)，或由離胺酸（lysine)、N，N’-二τ基乙二胺 (N，N，-dibenzylethylenediamine)、氯普魯卡因 (chloroprocaine)、膽驗（choline)、二乙醇胺 (diethanolamine)、乙二胺（ethylenediamine)、葡胺 (meglumine)(N-葡曱胺）及普魯卡因（procaine)所形成的有機鹽類（organic salts)。適當的無毒性酸類包括但不限於： 13 200848029

諸如乙酸（aceticacid)、藻酸（alginicacid)、鄰胺基苯甲酸 (anthranilic acid)、苯磺酸（benzenesulfonic acid)、苯甲酸 (benzoic acid)、樟腦確酸（camphorsulfonic acid)、檸檬酸 (citric acid)、乙婦基續酸（ethenesulfonic acid)、蟻酸 (formic acid)、反-丁烯二酸（fumaric acid)、吱喃甲酸 (furoic acid)、半乳糖駿酸（galacturonic acid)、葡萄糖酸 (gluconic acid)、葡萄糖趁酸（glucuronic acid)、楚胺酸 (glutamic acid)、乙醇酸（glycolic acid)、氫漠酸 (hydrobromic acid)、鹽酸（hydrochloric acid)、經基乙石黃酸 (isethionic acid)、乳酸（lactic acid)、順-丁烯二酸（maleic acid)、蘋果酸（malic acid)、苯乙醇酸（mandelic acid)、甲基磺酸（methanesulfonic acid)、黏液酸（mucic acid)、硝酸 (nitric acid)' 雙經萘酸（pamoic acid)、泛酸（pantothenic acid)、苯乙酸（phenylacetic acid)、鱗酸（phosphoric acid)、丙酸（propionic acid)、水揚酸（salicylic acid)、硬脂酸 (stearic acid)、號 ί白酸（succinic acid)、石黃胺酸（sulfanilic acid)、硫酸（sulfuric acid)、酒石酸（tartaric acid)、及對甲苯磺酸（p-toluenesulfonic acid)等無機酸與有機酸。特定的無毒性酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及甲基磺酸。因此，特定的鹽類包括例如鹽酸鹽（hydrochloride salts)及甲石黃酸鹽（mesylate salts)。其他則為此技術已知之鹽類，參照例如 Remington，s Pharmaceutical Sciences,第 18 版 (Mack Publishing， Easton PA: 1 990)及 Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第 19 版(Mack 14 200848029

Publishing，Easton PA: 1 995) 〇除非特別指明，否則「預防（“prevent” 、“preventing” 及“prevention”）」此詞意指發生於病患開始罹患特定疾病或異常之前的行動，其可抑制或減少該疾病或異常的嚴重度。該詞彙包括預防（prophylaxis)。除非特別指明，否則一化合物之一「預防有效劑量 (prophylactically effective amount)」係一足以預防疾病或異吊（或疋與該疾病或異常相關之一或多種症狀）或預防其復發之劑量。化合物的預防有效劑量為治療藥劑的一劑量’其可單獨或搭配其他藥劑在該疾病的預防中提供預防疾病的好處。「預防有效劑量」一詞可以包括可改善整體預防法或提高另一預防藥劑之預防效應的劑量。除非特別指明，否則「S1P水平提高劑（SIP level enhancing agent)」一詞意指一化合物的 SLEF至少約10 倍。除非特別指明，否則「S1P水平提高係數（SIP level enhancing factor 或 SLEF)」一詞意指以 100 mg/kg 的單劑量化合物口服施加於小鼠對脾臟内S 1 P的提高，其係由下述之實施例所述之方法所測定。除非特別指明，否則「立體異構混合物（stereoisomeric mixture)」一詞包含外消旋混合物（racemic mixtures)及立體異構濃縮混合物（stereomerically enriched mixtures)(例如 ’ R/S - 30/70、3 5/65、40/60、45/5 5、5 5/45、60/40、 65/35 及 70/30)。 15 200848029

Ο 除非特別指明，否則「純淨立體異構（s t e r e ο m e r i c a 11 y pure)」一詞係指一組合物，其包含一化合物之一立體異構物，且實質上不含該化合物的其他立體異構物。例如，具有一個立體中心之化合物的純淨立體異構組合物，將實際上不具該化合物之反立體異構物。而具有兩個立體中心之化合物的純淨立體異構組合物，將實際上不具該化合物之其他非鏡像立體異構物。一典型純淨立體異構化合物包含重量百分比大於約 8 0 %之該化合物的一立體異構物及重量百分比小於約2 0 %之該化合物的其他立體異構物、重量百分比大於約 9 0 %之該化合物的一立體異構物及重量百分比小於約1 0 %之該化合物的其他立體異構物、重量百分比大於約 9 5 %之該化合物的一立體異構物及重量百分比小於約5 %之該化合物的其他立體異構物、重量百分比大於約 9 7 %之該化合物的一立體異構物及重量百分比小於約3 %之該化合物的其他立體異構物、重量百分比大於約 99%之該化合物的一立體異構物及重量百分比小於約1 % 之該化合物的其他立體異構物。除非特別指明，否則當詞彙「經取代（substituted)」用於描述一化學結構或基團時其意指該結構或基團之衍生物，其中該結構或基團之一或多個氫原子係經一原子、化學基團或官能基（functional group)取代，該化學基團或官能基諸如（但不限於）：醇類、醛類、烷氧基（alkoxy)、鏈烷氧基（alkanoyloxy)、烧氧基幾基（alkoxycarbonyl)、稀基、烷基（諸如，甲基、乙基、丙基、第三-丁基）、炔基、烷羰 16 200848029

氧基（alkylcarbonyloxy) ( -OC(O)烧基）、醯胺（-C(0)NH-烷基-或-烷基NHC(O)烷基）、脒基（-C(NH)NH-烷基或 -C(NR)NH2 )、胺類（一級、二級及三級，諸如烷胺基 (alkylamino)、芳胺基（arylamino)、芳基烧胺基 (arylalkylamino))、芳醯基（aroy 1)、芳基、芳氧基、偶氮、胺甲醯基（carbamoyl) ( -NHC(0)0 -烷基-或-0C(0)NH -烷基）、胺基甲醯基（carbamyl)(例如，CONH2、CONH-烧基、 CONH-芳基及CONH-芳烷基）、羰基、羧基、羧酸、羧酸酐、氯化羧酸、氰基、酯類、環氧化物、醚類（例如，甲氧基、乙氧基）、脈基（guanidino )、鹵（halo)、鹵烧基（例如，-<：<：13、-0?3、-(：(€?3)3)、雜烷基、半縮醛（1^11^&。6{&1)、亞胺（一級及二級）、異氰酸鹽、異硫氰酸鹽、酮類、腈類、硝基、氧（即，提供_基）、填酸二醋（phosphodiester)、硫化物、確醢胺基（sulfonamido )(例如，S O2NH2 )、硪類 (sulfone )、硫醯基（sulfonyl )(包含烷硫醯基、芳硫醯基及芳烷基硫醯基）、亞砜（sulfoxide)、硫醇基（thiol) (例如，硫氫基（sulfhydryl)、硫醚（thioether))及尿素 (urea) ( -NHCONH-烷基-)〇除非特別指明，否則一化合物之一「治療有效劑量 (therapeutically effective amount)」係一足以在一疾病或症狀的治療或管理中提供治療好處的劑量，或是足以延緩或使一或多個與該疾病或異常相關之症狀減至最輕的劑量。化合物的治療有效劑量意指治療藥劑的一劑量，其可單獨或搭配其他治療在該疾病或症狀之治療或管理上提供 17 200848029 治療好處。詞彙「治療有效劑量」包括可改減少或避免疾病或症狀的徵候或起因或是提劑之治療效應的一劑量。除非特別指明，否則「治療（“treat”、 “ t r e a t m e n t ”）」此詞乃盤計一種在病患正罹患常時所採取的行動，其減輕該疾病或異常的阻滯或減緩該疾病或異常之進展。除非特別指明，否則「包含」一詞和「於」具有相同之意義。同樣地，「諸如」一詞不限於」具有相同的意義。除非特別指明，否則一連串名詞前方的詞被視為應用於該些名詞的各者上。例如「的烷基、芳基或雜芳基」此句和「選擇性經選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜芳之意義。應注意的是，一個形成一個大型化合物學基團，在文中可使用當其以一單獨分子存予之名稱或是一般賦予其基團之名稱。例如個連接在其他化學基團的基團時，「吡啶」及賦予了相同的意義。因此，「ΧΟΗ，其中 X 「ΧΟΗ，其中X為吡啶」這兩個句子被賦予了且包含化合物σ比咬-2 -醇、σ比咬-3 -醇、σ比咬-4 亦應注意者係假如一結構或一結構之一學並未以例如粗線或虛線標示，則該結構或善整體治療、高另一治療藥 “treating” 及特定疾病或異嚴重度，或是包含，但不限和「諸如，但一或多個形容選擇性經取代取代的院基、基」具有相同的一部份之化在時一般所賦當用於描述一「吡啶基」被為°比啶基」及相同之意義， •-醇。部分的立體化該結構的該部 18 200848029 分應被視為包含其所有立體異構物。再者，圖式中所示具有未滿足原子價（unsatisfied valence)的任何原子係假連接足夠的氫原子以滿足其原子價。此外，要是原子價許’以一實線平行於一虛線所示之化學鍵包含單鍵及雙（如芳香族）鍵。化合物之定容例此發明包括式I :

〇的化合物與其藥學可接受之鹽類與溶劑化物（例如，水物），其中：A為選擇性經取代之雜環；Ri為〇R^ 0C(0)R1A、c(o)or1a、氫、鹵素、腈類、或選擇性經取之烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜烷基、雜環、烷基環或雜環烷基；r2為〇r2a、〇c(〇)R2A、氫、_素、或擇性經取代之燒基、芳基'燒芳基、芳院基、雜烧基、環 '烧基雜環或雜環燒基；R3 A N(R3Ah、氫、經基、選擇性經取代之烷基、关美、P — φ 方暴、烷芳基、芳烷基、雜烷基雜環、烧基雜環或雜環院基；而各個R1A、R2A與R3A 別為氫或選擇性經取代之烷基、彡基、烷芳基、芳烷基雜烷基、雜環、烷基雜環或雜環烷基。特定化合物為式1(a)或i(b): 合代雜選雜或、分 19 200848029

Γ

其中：R5 為 OR5A、0C(0)R5A、N(R5B)2、NHC(0)R5B、氫或鹵素；R6 為 OR6A、0C(0)R6A、N(R6B)2、NHC(0)R6B、氫或翻素；R7 為〇R7A、0C(0)R7A、N(R7B)2、NHC(0)R7B、氫或鹵素；R8 為 CH2OR8A、CH20C(0)R8A、N(R8B)2、 NHC(0)R8b、氫或鹵素；各個 ria、r5a、r6a、r7a 與 r8a 分別為氫或選擇性經取代之烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜烧基、雜環、烷基雜環或雜環烷基；而各個R5B、R6B、

Rtb與Rsb分別為氫或選擇性經一或多個羥基或鹵素基團取代之烧基。本發明之一實施例包括式π: r2

II 的化合物與其藥學可接受之鹽類與溶劑化物，其中：X為 CR4、CHR4、N、NR9、〇或 s ; Y 為 CR4、CHR4、N、NR9、 20 200848029 Ο 或 S ; ζ 為 CR4、CHR4、Ν、NR9、〇或 s ; Ri 為〇RiA、 c(o)or:a、氫、鹵素、腈類、或選择性經取代之烷基、芳基院方基、方院基、雜烧基、雜環、烧基雜環或雜環烧基；、為OR2A、0C(0)R2A、氫、_素、或選擇性經取代之烷基、芳基、烷芳基、方烷基、雜烷基、雜帛、烷基雜

環或雜環烷基；r3為N(R3A)2、氫、羥基、或選擇性經取代之统基、芳基、烧芳基、芳燒基、隸基、雜環、燒基雜環或雜環烷基；各個1^&^與R3A分別為氫或選擇性經取代之炫基、芳基、院芳&、芳燒基、雜院基、雜環、烷基雜環或雜環烷基；各個h分別為〇R4A、〇c(〇)R4A、氫、齒素、或選擇性經取代之烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜烷基、雜環、烷基雜環或雜環烷基；各個R9分別為氫或選擇性經取代之烷基、芳基、&芳基、芳烷基、雜烷基、雜環、烷基雜環或雜環烷基；而各個R1A、R2A、R3A 與IUa分別為氫或選擇性經取代之烷基、芳基、烷芳基、芳烧基、雜烧基、雜環、烧基雜環或雜環烧基。特定化合物為式11(a)或11(b):

其中：R5 為 OR5A、0C(0)R5A、N(R5B)2、NHC(0)R5B、氫或鹵素；R6 為 OR6A、0C(0)R6A、n(r6b)2、NHC(C〇R6B、 ϋ 21 200848029 氫或鹵素；R7 為〇r7A、0C(0)R7A、N(R7B)2、NHC(〇)R7B、氫或鹵素；R8 為 CH2OR8A、CH20C(0)R8A、N(R8B)2、 nhc(o)r8B、氫或鹵素；各個 R1A、r5A、r6a、r7a 與 r8a 分別為氫或選擇性經取代之烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜烧基、雜環、烷基雜環或雜環烷基；而各個R5B、R6B、 R7B與Rsb分別為氫或選擇性經一或多個羥基或鹵素基團取代之烷基。另一實施例包括式III : r2

的化合物與其藥學可接受之鹽類與溶劑化物，其中：X為 CR4、CHR4、N、NR9、Ο 或 s ; Y 為 CR4、CHR4、N、NR9、〇或 s ; z 為 CR4、CHR4、N、NR9、0 或 s ; R!為 0RlA、或選擇性經取代之烷基、芳 C(〇)〇Ria、氫、_素、腈類、基、烷芳基、芳烷基、雜烷基、雜環、烷基雜環或雜環烷基’尺2為OR2A、0C(0)R2A、氫、鹵素、或選擇性經取代之烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜烷基、雜環、烷基雜裱或雜環烷基；R3為N(R3A)2、氫、羥基、或選擇性經取代之燒基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜烷基、雜環、烷基雜環或雜環烷基；各個R1A、與Rsa分別為氫或選擇性經取代之院基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜烷基、雜環、 22 200848029

烧基雜環或雜環烷基；各個R ^ . . 4 77 別為 OR4A、0C(0)R4A、 aέ素、或選擇性經取代之烷義斗 — 况基、芳基、烷芳基、芳烷二:莖：丨雜％、烷基雜環或雜環烷基；各個R9分別為 :或性經取代之烧㈠基、捷芳基、芳-基、雜烧

:：、燒基雜環或雜環燒基；而各個R1A、R2A、R3A 别為氫或選擇性經取代之燒基、彡基、院芳基、方烷基、雜烷基、雜環、烷基雜環或雜環烷基。特定化合物為式111(a)或111(b):

111(b) 111(a) 其中· R5 為〇R5A、OC⑼r5a、N(R5B)2、NHC(0)R5B、氫或鹵素；R6 為〇r6A、〇c(o)r6A、n(r6B)2、nhc(o)r6B、氮或鹵素；R7 為 0R7A、〇c(o)r7A、n(r7B)2、nhc(o)r7B、氫或鹵素；R8 為 CH2〇R8A、ch2oc(o)r8a、N(R8B)2、 NHC(〇)R8B、氫或 _ 素；各個 Ria、Rsa、R6A、R7A 與 R8A 分別為氫或選擇性經取代之烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜烷基、雜環、烷基雜環或雜環烷基；而各個r5B、r6b、 R7B與R8B分別為氫或選擇性經一或多個經基或鹵素基團取代之燒基。關於此處揭露之可用於本發明某些化合物之不同式 23 200848029 (例如’式I、II與IIJ)而言，A為選擇性經取代之五員 (5-membered)雜環。其實例包括選擇性經取代之二氫-咪坐一氫異口号°坐（dihydro-isoxazole)、二氫-σ比嗤 (dihydro-pyrazoU)、二氫-噻唑（dihydr〇 thiaz〇le)、二口等戊烧（dioxoUne)、二嗟口柬^丨“丨❶丨⑽幻、二硫代環戊烯 (dithiole)、咪唑、異口号。坐異口等，坐啶（is〇xaz〇Hdine)、氧硫戊環（oxathiolane)與吡唑。一實施例中，a為非選擇性經取代之呋喃、噻吩或n比嘻。某二化a物中 A為選擇性經取代之六員（6-membered) 雜環（例如，σ密淀）。某些化合物中’ Χ為CR4或chr4。某些化合物中，X 為N或NR9。某些化合物中，X為〇或S。某些化合物中’ Y為CR4或CHR4。某些化合物中，Y 為N或NR9。某些化合物中，γ為〇或s。某些化合物中’ z為CR4或CHR4。某些化合物中，Z 為N或NR,。某些化合物中，z為〇或s。某些化合物中’X為N而Y為〇。某些化合物中，X 為N而Y為NR9。某些化合物中，X為N而Y為S。某些化合物中’X為^^而Z為〇。某些化合物中，X為N而Z 為NR9。某些化合物中，χ為N而乙為s。某些化合物中， X為N、Y為N而Z為Nr9。某些化合物中，為氫。某些化合物中，Rl為腈類。某些化合物中’ Rl為選擇性經取代之小型烷基。某些化合物中’ Ri為or1a或c(〇)〇ria而RlA為諸如氫或選擇性經 24 200848029 取代之小型烷基。某些化合物中，R2為〇R2a。某些化合物中，R2為 0C(0)R2a而R2A為例如氫。某些化合物中，R2為_素。某些化合物中，R 3為選擇性經取代之烧基（例如，經 • 一或多個鹵素或OR3A基團取代之烷基，其中Rm為諸如氫或醋酸根（acetate))。某些化合物中，R3為氫。某些化合物中’ R3為羥基。某些化合物中，r3為選擇性經取代之雜 (、烧基（例如，烧氧基）。某些化合物中，R 3為經一或多個鹵素、羥基或醋酸根取代之雜烷基。某些化合物中，R4為氫或選擇性經取代之烷基、芳基或烷芳基。某些化合物中，各個R5、R6、與尺8為氫或鹵素。某些化合物中，一或多個R5、R6、R7與R8為羥基或醋酸根。某些化合物中，所有R5、R6、R7與皆為羥基。 - 某些化合物中，R9為氫或選擇性經取代之烷基、芳基或烷芳基。本發明之化合物包含一或多個立體中心，且可能存在有鏡像異構物的外消旋混合物或非鏡像異構物的混合物。本發明涵括上述的純淨立體異構化合物及其混合物。立體異構物可為不對稱合成或使用標準技術解析，如掌形異構物分離管柱或掌形解析劑。參閱，例如，J a c q u e s，J ·等人 Enantiomers ， Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York， 1981) ; Wilen, S.H.等人

Tetrahedron 33： 2725 (1 977)； Eliel, E. L.? Stereochemistry 25 200848029 of Carbon C omp ounds{McGx^ Hill, NY? 1 962)；及 Wilen， S · H ·， Tables of Resolving Agents and Optical ，第 268 頁（E.L· Eliel， Ed·， Univ· of Notre Dame Press，Notre Dame, IN，1 972)。 • 本發明更包含本文揭露之化合物的立體異構混合物。 . 其亦包括本文揭露之化合物的結構異構物，不論為混合物或純淨或大致純淨形式，諸如順式（z)與反式（E)烯烴異構物與同（syn)與逆（anti)肟異構物。本發明較佳之化合物為循環淋巴球減少劑。某些化合物可抑制循環淋巴球之數量高於約2 〇、5 〇、7 5、1 0 0、1 5 0 或2 0 〇 % ’這係由實施例所述之方法測定。在此方面中，即便為相反之報告，已經發現雖然THI能夠減少小鼠中的循壞淋巴球，但許多THI的類似物或衍生物，例如1 -(4-甲基-5-((18,2以，31〇-1，2,3,4-四羥丁基）噻唑|基）乙醇 : (1-(4-methyl.5-((lS52R53R)-l? 2 5 3 ?4-tetrahydr oxy buty l)thi ， aZ〇1-2-yl)ethanone)，對循環淋巴球沒有任何影響或影響極 U 小。參閱 wo 97/46543。、不又限於理論，本發明之化合物被視為可影響s丨p新陳代謝路徑，且可直接或間接於活體内（以Wv〇)抑制sip 裂解酶。特定的化合物為SlP水平提高劑。某些化合物可提高S1P量高於約10、15、20、25或3〇倍，這係由實施例所述之方法測定。可藉由技術中已知的方法製備本發明之化合物（例如，藉由改變與增加 Pyne，S.G.，ACGC Chen,· Γ.ηη,η, 26 200848029 11:108-112 (2000); Halv/eg，Κ·Μ·與 Btichi，G·，j,〇rg 50:1134-1136 (1985)所述之方法）。亦可由下述方法形來製造化合物，這為熟悉技術之人士所能理解。例如，可由商業上可取得與/或輕易製備之腈類式I的化合物，如下所示· .Chem. 與其變來製備

反應示意圖1 其中，舉例而言，在室溫下以一當量的NaOMe(溶於接著加入酸（例如，HC1水溶液）來化合反應物。塵^用方法— 本發明包含調控（例如，提高）有需要之患者（例鼠、大鼠、狗、貓或人類）的S1P數量之方法，其包者施加有效劑量的本發明化合物（即，本文所揭露物）。另/實施例包含減少患者血液内T-細胞數法，其包括對患者施加有效劑量的本發明化合物。另/實施例包含治療 '管理或預防受到s丨p水之疾病（或具有受到影響之症狀）的方法，其包括對之患者施加治療或預防有效劑量的本發明化合物。另/實施例包含抑制患者免疫反應的方法，其

MeOH) 如，小括對患之化合目的方平影響有需要包括對 27 200848029 患者施加有效劑量的本發明化合物。

Ο 另一實施例包含治療、管理或預防自體免疫或發炎性疾病或異常之方法，其包括對有需要之患者施加治療或預防有效劑量的本發明化合物。疾病與異常之實例包括僵直性脊椎炎（ankylosing spondylitis)、氣喘（例如，支氣管氣喘）、異位性皮膚炎（atopic dermatitis)、貝西氏病（Behcet’s disease)、移植物抗宿主疾病（graft-vs-host disease)、川崎症候群（Kawasaki syndrome)、紅斑性狼瘡（lupus erythematosus)、多發性硬化症（multiple sclerosis)、重症肌無力（myasthenia gravis)、花粉熱（pollinosis)、牛皮癬 (psoriasis)、乾癬性關節炎（psoriatic arthritis)、類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis)、硬皮病（scleroderma)、移植排斥（例如，器官、細胞或骨髓）、第一型糖尿病與葡萄膜炎（uveitis)。額外的疾病與異常包括艾迪生病（Addison’s Disease)、抗礎月旨症候群（anti-phospholipid syndrome)、自體免疫萎縮性胃炎（autoimmune atrophic gastritis)、自體免疫胃酸缺乏（achlorhydra autoimmune)、腹腔性疾病（Celiac Disease)、克隆氏症（Crohn’s Disease)、庫欣氏症候群 (Cushing’s Syndrome)、皮肌炎（dermatomyositis)、古德巴斯德症候群（Goodpasturds Syndrome)、葛瑞夫茲病 (Gravefs Disease)、橋本氏曱狀腺炎（Hashimotc^s thyroiditis)、特發性腎上腺萎縮（idiopathic adrenal atrophy)、特發性血小板減少（idiopathic 28 200848029

G thrombocytopenia)、藍伯·耶頓症候群（Lambert-Eaton Syndrome)、類天皰瘡（pemphigoid)、尋常型天皰瘡 (pemphigus vulgaris)、惡性貧血（pernicious anemia)、結節狀多動脈炎（polyarteritis nodosa)、原發性膽汁性肝硬化 (primary biliary cirrhosis)、原發性硬化性膽道炎（primary sclerosing cholangitis)、雷諾式症（Raynauds)、雷德氏症候群（Reiter's Syndrome)、復發性多軟骨炎（relapsing polychondritis)、施密特氏症（Schmidt，s Syndrome)、薛格連氏症候群（Sjogren's Syndrome)、交感性眼炎（sympathetic ophthalmia)、高安氏血管炎（Takayasu’s Arteritis)、顳動脈炎（temporal arteritis)、甲狀腺毒症（thyr〇t〇 xicosis)、潰癌性大腸炎（ulcerative colitis)與華格納肉芽腫（Wegener，s granulomatosis) ° 化合物之數量、施用路徑與劑量排程取決於下列因素’諸如即將治療、預防或管理之特定徵兆以及患者之年紀、性別與狀態。技術中習知上述因素所扮演的角色，且可藉由例行的實驗加以調整。特定實施例中，以約〇· 5、1、 2 · 5或5 mpk的量對人類患者施加本發明之化合物。藥學配方本發明包含藥學組合物，其包含一或多個本發明之化合物。某些藥學組合物係適合口服、黏膜式施用（例如，鼻部、舌下、陰道、頰内或直腸式）、非腸胃式施用（例如，皮下、靜脈内、快速注射（b〇lus injecti〇n)、肌肉内或動脈内）或皮膚滲透式施用於患者的單一單位（single ^⑴劑 29 200848029 型。劑型的實例包括（但不限於）：藥片（t a b 1 e t);糖衣錠 (caplet);膠囊（capsule)，例如軟式彈性凝膠膠囊（soft elastic gelatin capsule);膠囊（cachet);片劑（troche);錠劑（lozenge);擴散劑（dispersion);栓劑（suppository);藥 . 膏（ointment);泥罢劑（cataplasm)(糊藥（poultice));糊劑 (paste);藥粉（powder);軟膏（dressing);乳膏（cream);膏藥（plaster);藥水（solution);貼片（patch);氣霧劑 (aerosol)(例如，鼻部噴霧器或吸入器）；凝膠（gel);適合 C ) 口服或黏膜式施用於患者的液體劑型，包括懸浮劑（例如，水相或非水相液體懸浮劑，水基乳劑（oil_in-water emulsion)或油基液體乳劑（water-in-〇il liquid emulsion))、藥水與酏劑（eiixir);適合非腸胃式施用於患者的液體劑型；以及滅菌固體（例如，結晶或非晶固體），其可經重新構成以提供適合非腸胃式施用於患者的液體劑型。 . 該配方應與施用模式相稱。例如，口服需要腸溶包膜〇 (enteric coating)以保護本發明之化合物在胃腸道中不被分解。同樣地’配方内可含有能幫助運送活性成分至作用位置的成分。例如，為了保護化合物免於酵素的分解、幫助其在循環系統内的運送及使其有效穿透細胞膜至細胞内等目的’便可以脂質體方式來施用化合物。相似地’溶解性不良之化合物在溶解劑、乳化劑及界面活性劑的幫助下可併入液體劑型（及適於再組成的劑型）’該溶解劑、乳化劑及界面活性劑諸如（但不限於）環糊 30 200848029

精（例如，α -環糊精、β -環糊精）、Captisol⑨及Encapsin™(參閱，例如，Davis 及 Brewster，2004，Nat. Rev. Drug Disc. 3: 1 023- 1 034)、Labrasol⑧、Labrafil®、Labrafac®、Cremafor 及非水溶劑，諸如（但不限於）乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯曱酯、丙二醇、1，3 -丁二醇、二甲基甲醯胺、二甲基亞砜（DMSO)、生物可相容油（例如，棉花子油、北美野豆、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油）、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇，山梨醇脂肪酸酯及上述之混合物（例如，DMSO :玉米油）。溶解性不良之化合物亦可使用其他此技術領域已知的技術併入懸浮液中。例如，化合物的奈米粒子可懸浮於一液體中以提供一奈米懸浮液（參閱，例如 Rabinow，2004, Nature Rev· Drug Disc· 3: 785-796)。本文描述之化合物的奈米粒子可由述於美國專利公開案第 2004-0164194、 2004- 0195413 、 2004-0251332 、 2005·0042177 A1 、 2005- 0031691 A1 號及美國專利第 5,145,684、5，510,118、 5,518，187、 5,534,270、 5,543，133、 5,662,883、 5,665,331 、 5,718,388、 5,718,919、 5,834,025、 5,862,999、 6,431，478 、 6,742,73 4、6,74 5,962號之方法製備，此些專利申請案的全文在此併入本文參考。在一實施例中，此奈米粒子形式包含具有平均粒子大小小於約2000 nm之粒子、小於約 1000 nm 5 或小於約 500 nm。劑型之成分、外形與類型將取決於其之應用而有所改變。例如，用在疾病急性治療之劑型比起用在相同疾病慢 31 200848029 性治療之劑型而言包含較大量的一或多種活性成分。同樣地’非腸胃式劑型比起用於治療相同疾病之口服劑型而言包含較少量的一或多種活性成分。本發明包含之特定劑型的這些與其他方面彼此之間有所不同，且熟悉技術人士可 - 輕易理解之。參閱’例如及泛所ί «尽iowi P/zarmacewiica/ • 第 18 版，Mack Publishing，Easton PA (1990)。口服劑型 ^ 適合口服施用之本發明的藥學組合物可以不同的劑型呈現，諸如（但不限於）藥片（tablets)(例如，可咀嚼的藥片）、糖衣錠（caplets)、膠囊（capsules)及液體（例如，調味糖漿）。這些劑型含有預定劑量的活性成分，並且可以利用配藥習知技術來製備，可以參照 Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 18 版(Mack Publishing, Easton PA: 1990)。 : 典型口服劑型的製備，依照習知的藥物合成技術，係於一適當的混合物中以至少一賦形劑（e X c i p i e n t)化合活性 u 成分。賦形劑可以依據施加所欲之劑型而有許多不同的種類選擇。因為給藥上的便利性，藥片及膠囊為最有效的口服劑型。如果有需要，藥片可以利用標準水溶液或非水溶液技術進行外部塗層。這些劑型可以利用習知的配藥學方法來製備。一般來說，藥學組合物及劑型的製備，係將活性成分與液體載體（liquid carriers)、微細的固體載體（solid carriers)或二者，進行均質且充分的混合，然後形塑所得 32 200848029 產物成為需要的形狀。固體劑型必須添加崩解劑 (Disintegrants)以幫助快速的溶解。潤滑劑（Lubricants)的添加則有助於劑型（例如藥片）的製造。非腸道劑型

非腸道劑型可以多種不同的路徑施用於患者，包括（但不限於）皮下（subcutaneous)、靜脈内（intravenous)(包括快速注射（bolus injection))、肌肉内（intramuscular)及動脈内 (intraarterial)。由於這些給藥方式通常避開了患者對抗污染物的自然防禦系統，因此，非腸道劑型特別需要滅菌或在給藥之前進行滅菌。非腸道劑型的例子包括但不限於注射用的溶液、用於注射之可溶解或懸浮於一藥學上可接受之載體（pharmaceutically acceptable vehicle)的乾燥產物、注射用懸浮液及乳狀液。熟悉技術之人士習知可用於提供非腸道劑型之合適載體。其實例包括但不限於注射U S P用的水；水溶液載體，例如但不限於氯化鈉注射、Ringer’s 注射、右旋糖 (Dextrose)注射、右旋糖及氯化鈉注射，以及乳酸化 Ringer’s注射；水溶性載運體，例如但不限於乙醇、聚乙二醇（polyethylene glycol)及聚丙二醇（polypropylene glycol);及非水溶性載體，例如但不限於玉米油（corn oil)、棉花子油（cottonseed oil)、花生油（peanut oil)、芝麻油（sesame oil)、油酸乙酯（ethyl oleate)、肉豆蔻酸異丙酯 (isopropyl myristate)及苯曱酸苯曱酯（benzyl benzoate)。皮膚滲透、局部及黏膜劑型 33 200848029 皮膚滲透、局部及黏膜劑型包括但不限於眼溶液 (ophthalmic solutions)、喷劑（sprays)、浮質（aerosols)、乳液（creams)、乳霜（lotions)、藥膏（ointments)、凝膠（gels)、溶液（solutions)、乳狀液（emulsions)、懸浮液（suspensions) 或其它技術中習知的劑型，可以參考 Remington’s Pharmaceutical Sciences,第 16 與 18 版（Mack Publishing， Easton PA: 1 980& 1 990)；以及 Introduction to

Pharmaceutical Dosage Forms，第 4 版(Lea & F ebiger, Philadelphia: 1985)。皮膚渗透劑型包括「储存型（reservoir type)」或「骨架型（matrix type)」貼片，其可施用於皮膚上，並且使用一段時間以允許有效成分之所欲劑量穿透皮膚。參照配藥習知之知識，皮膚滲透、局部及黏膜劑型所需之適當賦形劑（例如，載體及稀釋液（diluents))及其它物質，係取決於藥學組合物或劑型施用的特定組織而定。依據處理的特定組織，額外成分可能使用於本發明所述之有效成分處理前、處理後或與該有效成分併同使用。例如穿透促進劑（penetration enhancers)可用於幫助將有效成分送至該組織。藥學組合物、劑型或其施用組織之PH值的調整，有助於改善一或多個有效成分的運送。同樣的，亦可調整溶劑載體的極性、離子強度或液體張力（tonicity)以改善運送效率。一些化合物例如硬脂酸酯亦可添加至藥學組合物或劑型内以改變一或多個有效成分的親水性或親脂性，進而 34 200848029 改善有效成分的運送效率。就這一點而言，硬脂酸酯可作為配方的脂質運送體（lipid vehicle)、乳化劑或界面活性劑及運送促進劑或穿透促進劑。活性成分之不同的鹽類、水合物（hydrates)或溶劑化物（solvates)，亦可用以調整所形成之藥學組合物的特性。實施例本發明之態樣可藉由下述實施例加以理解，但其並非用來限制本發明之範圍。 1· (111，28,310-1-(2-(5-甲基異口雩唾-3-基）-111-咪唑-5-基）丁烷-1,2,3,4-四醇的合成

U 標題之化合物係藉由一般方法A所製備，其顯示於下方之反應示意圖2中：

HQ 0H

NyNH OCPh.

HQ OH 35 200848029 反應示意圖2 其中：a 為 DCE : (MeO)2CMe2 (1 :1)，p-TsOH，70oC ; b 為 Ph3CONH2，MeOH，IN HC1 (1·0 當量）；c 為 2 N HC1/ - 二口号虎（dioxane); d 為 n-BuLi 4.0 當量，THF，〇0c，接著 . 為N -甲基-N-曱氧基乙醯胺5.0當量；而©為IN HC1:二口戰（1:1)。〇明確地說，在溶於二氯甲燒（30ml)之1 (4.34g，18.87 mmol)漿料中加入2,2-二甲氧基丙烷（30 ml)接著為單水對甲苯續酸（p-toluenesulfonic acid monohydrate)(900 mg， 4 · 72 mmol)。將漿料加熱至70°C 16小時，接著冷卻至室溫並以過量的三乙胺（1 ml)處理。藉由甲苯共沸物（t〇luene ' azeotroPe)濃縮與乾燥反應以提供琥珀色固體，其不需加以；純化而可繼續下一步驟。將琥珀色固體溶妗MeOH (100 ml)並接著處以f三笨 {^) 甲基經胺lhy droxylamine) (6 · 7 5 g，24 · 5 3 mmol)與 IN HC1 (18·5 ml，18·5 mmol)。反應在1小時後變得清澈，並在室溫下維持1 8小時。完成時，以1 〇N NaOH溶液將反應中和至pH = 7，接著在減壓下濃縮之。在矽膠上層析 (32-63 μπι，1〇% MeOH : CH2C12 w/ 1% NH4OH)粗製材料以提供白色泡沫之保護產物2 (9 · 8 g，91 %產率，2個步驟）。將4M的無水二口号烧（2〇 ml)加入溶於無水二口号燒（4〇 ml)之2(3.11g，5.48 mmol)溶液中。1小時後，在真空下濃 36 200848029 縮反應，接著重新溶解於無水的DCM (60 ml)中，以過量的三乙胺（5 m 1)處理接著再度濃縮。在矽膠上（3 - 8 % MeOH: CH2C12 w/0.5-1.0% NH4OH)快速層析粗製產物以提供白色泡沫的肟類3 (1.05g，59%產率）。 • -45°C 下，在溶於 THF (15 ml)之 3 (500 mg，1.54 mmol) . 溶液中逐滴加入 1.6 Μ 的 π-BuLi (3.85 ml，6.16 mmol)己

烷溶液。10分鐘後，逐滴加入N -曱基-曱氧基乙醯胺（0.79 f) nd，7.69 mmol)並使反應回到室温。兩小時後，加入NH4CI (10 ml)來綷熄反應並以水（5 ml)稀釋來溶解固體。將個層分離並以Et20萃取水相層（2 X 20 ml)。以鹵水（25 ml)清洗結合之有機物，接著在MgS04上乾燥並在真空中濃縮之。在矽膠（60-90% EtOAc ··己烷）上快速層析（flash c h r 0 m a 10 g r a p h y)得到之泡珠以提供白色泡泳固體。 : 在此溶於二口等：)完（5 ml)之中間白色固體溶液中加入 IN HC1 (5 ml)。將反應加熱至8〇°C 2個小時，並接著在減壓下濃縮至乾燥。將得到之玻璃固體除去水（8 ml)凍乾以提供蓬鬆的白色粉末4 (224 mg，48%產率，2個步驟）。 MS m/z C11H15N3O5 [Μ + Η] + = 270 ； lU NMR (400 MHz, D20):8 7.54 (s5 1H)，6.7 (s，1H)，5.2 (s，1H)，3.83-3.59 (m，4H)，2.49 (s，1H) ; 13C NMR (100 MHz，D2O): δ174·3, 150.0，136.6，135·0，118.1，101.0，73.1，71.0，65·0，63.2。 2· (lR,2S,3R)-l-(2-(5-乙基異口等坐-3-篡）-lH-咪唑-5-棊 LX- 37 200848029 烷-1,2,3,4-四醇的合成

0-\

Et 此化合物係藉由一般方法 A加以合成，這係藉由以〇 N-甲基-N-曱氧基乙胺烷化中間產物 3 而完成。MS m/z C12Hi7N3〇5 [Μ + Η] + = 284 ； lR NMR (400 MHz? D2〇) · δ 7·24 (s，1H)，6.54 (s，1H)，4·95 (s，1H)，3.84-3.56 (m，4H)， 2.82-2.77 (m，2H)，1.25 (t，J = 6.0 Hz，3H)。 3. (lR，2S,3R)-l-(2-(異口咢唑-3 -基）-1Η·咪唑-5-基）丁烷 1,2,3,4·四醇的合成

此化合物係藉由下方之反應示意圖3所述之改良的一般方法Α加以製備： 38 200848029

η ο 其中：8為11-8111^(4.0當量），丁1^’0°(：，接著為〇?^ (5·0 當量）；b 為 TFAA，吡啶，DCM ;而 c 為 IN HC1 :二口親（1 : 1)，50oC。明確地說，在溶於THF (15 ml)之3 (424 mg，1·30 mmol)的-45°C 溶液中逐滴加入 2.5 M w-BuLi (2·1 m卜 5·25 mmol)己烧溶液。ι〇分鐘後，逐滴加入無水 DMF (0.505 ml，6· 52 mmol)並讓反應回到室溫。2小時後，藉由加入 NH4C1 (10 ml)來焊熄反應並以水（5 ml)稀釋來溶解固體。將數層分離並以Et20清洗水相層（2 X 20 ml)。以鹵水（25 ml)清洗結合之有機物，接著在MgSCU上乾燥並在真空中濃縮之。在矽膠（3-6% MeOH.: CH2C12 加上 0.5% NH4OH) 上快速層析得到之泡沫以提供白色泡沫的半縮醛類5 (220 mg，47%產率）。在溶於THF之5 (130 mg，0·37 mmol)的0°C溶液中依序加入吡啶（120 μΐ，1.48 mmol)與三氟乙酸酐。使反應 39 200848029 回到室溢1 0分鐘，接著加熱至5 5。c 1 6個小時。結束時，在真空下濃縮反應，接著在矽膠（6〇_9〇% EtOAc:己烷）上 I*夬速層析以φξ：供白色泡沫的雙雜環雙縮嗣（heterobicycle bisketal) (60 mg，47%產率），其最終利用標準酸性條件去除保護以提供白色結晶固體的實施例3。MS m/z Ci〇H13N3〇5 [Μ + Η] + = 256 ； NMR (400 MHz, D2〇)5 8.87 (s，1H)，7.55 (s，1H)，7.05 (s，1H)，5.21 (s，1H)，3.75 (m，3H)，3.63 (m，2H)。 4· (1只，28,31〇_1-(2-(異口咢唑-3_某、-111-唑崦-5_基）丁烷 -1,2,3,4-四薛的另一種合成亦可藉由本文之一般方法B來製備標題化合物，該方法顯示於下方之反應示意圖4:

其中：a為1·〇當量的Na0Me溶於MeOH ，室溫，接著為 HC1水溶液。明確地說，在溶於％6〇11(1〇1111)之腈類7 (600 mg， 6.3 8 mmol)的室溫溶液中加入 25% w/v MeONa (0.83 ml， 40 200848029 3.83 mmol)。 3 小時後，加入果胺糠-乙酸醋 (fructosamine-acetate) (1.53 g，6.38 mmol)並將溶液維持在室溫下且激烈攪拌5小時。接著將另一部分的25% w/v MeONa (0·66 ml，3.19 mmol)加入渾濁聚料中。16小時後， • 過濾反應並以冷的MeOH清洗塊狀物。接著以IN HC1 (20 ml)處理塊狀物並過濾。在真空下濃縮水溶液至固定重量以提供白色粉末的標題化合物（1.30 g，66%產率）。 (1 5· flR，2S,3R)-l-(2-(2 -甲某噻唑-4-基）-1Η-咪唑-4-基）丁烷 -1，2,3,4·四醇的合成

HQ OH

標題化合物係藉由一般方法B加以製備，其利用2- 甲基嗟嗤-4 -甲腈（2-methylthiazole-4-carbonitrile) (1·〇23 g，8.25 mmol)、溶於甲醇的甲氧鈉（25 wt %，ΐ·〇7 mi， 4.95 mmol)、甲醇（8.25 ml)與化合物 8 (2.00g，8.26 mmol)。2·5天後，加入額外部分之溶於甲醇的甲氧納（25 w t %，〇 · 8 9 1 m 1，4 · 1 2 5 m m ο 1)。2 4小時後，藉由過據收集已經形成之固體並以冷的甲醇清洗以提供標題化合物 (1.70 g，5.96 mmo卜 72%產率）。MS m/z ChHuNsCUS [M + 41 200848029 Η] = 286 ; !H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 2·81 (s5 3H)， 3.67-3.75 (m，2H)，3.77-3.88 (m，2H)，5.21 (s，1H)，7·47 (s，1H)，8·35 (s，1H)。 6· (111，28,310-1-(2-(1-苄基-1£^1，2,4-三唑-3-基）-111-咪唑 •4-基）丁烧-1，2,3,4-四醇鹽酸鹽的合成

藉由具由下述修改之一般方法 B來製備標題化合物：將 1-苄基-1H-1，2,4-三唑-3-甲腈（2.10 g，11.4 mmol) 溶於甲醇（12 ml)中並處以溶於甲醇之甲氧鈉（25 wt °/〇， ' 1.4 8 ml，6.8 mmol)並攪拌1 8小時，且加入化合物8並攪拌反應1 8小時。藉由過濾分離得到之固體，以甲醇清洗並 (J 在真空中乾燥以提供白色固體（3.20 g，9.28 mmol，81%產率）。將此固體懸浮於THF (50 ml)中，在冰浴槽冷卻且加入HC1 (4 Μ溶於二口等丨完，7.5 ml，30 mmol)。移除冰浴槽並攪拌懸浮液4小時。藉由過濾分離固體，以THF清洗並在真空中乾燥以提供糞狀（shite)固體的標題化合物（3 ·50 g，9.19 mmo卜 99%產率）。MS m/z C16Hi9N504 [M + H]+ = 346; 1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 2.81 (s，3H)，3.67-3.75 (m，2H)，3.77-3.8 8 (m，2H)，5.21 (s，1H)，7.47 (s，1H)， 42 200848029 8.35 (s，1H)。 7· (1尺，28,310-1-(111,1’11-2,2’-聯咪唑-5-基）丁烷-1，2,3,4- 四醇的合成

藉由具由下述修改之一般方法Β來製備標題化合物。在溶於甲醇（4.8 ml)的1Η-咪唑-2 -甲腈（0.39 g，4.17 mmol) 溶液中加入溶於甲醇之甲氧鈉（25 wt %，0.54 g，0.57 ml， 2.50 mmol)攪拌16小時，並加入溶於10 ml MeOH的化合物8 (0·964 g，4·17 mmol)。形成沉澱物並過濾且以丙酮（15 m 1)清洗。將遽出液濃縮至乾燥，並以製備級（p r e p a r a t i v e) HPLC (10 mM醋酸銨水溶液/乙腈）加以純化以提供灰白色〇 (off-white)固體的標題化合物（0.0141 g，0.05 54 mmol) MS m/z Ci〇Hi4N4〇4 [Μ + Η] + = 25 5 ； lR NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.5 6-3.57 (m, 2H), 3.67-3.74 (m? 2H)? 4.90 (s? 1H)，7.04 (s，1H)。 8. (111，28,31〇-1-(2-(5-甲氧基_4,5-二氫異口考嗤-3-基）-111· 咪唑·5·基）丁烷-1,2，3,4-四醇的合成 43 200848029

, 將1M的HCl (10 ml)溶液加入溶於MeOH (10 ml)之咪 °坐5(反應示意圖3，500 mg，1.41 mmol)的室溫溶液中。 (、將反應加熱至5 0 ° C 8個小時，冷卻至室溫，並濃縮至乾燥以提供淡黃色粉末的標題化合物（430 mg，100%產率），其為非鏡像異構物的1 :1混合物。MS m/z ChHuNsC^ [M + H]+ = 2 8 8 ;】H NMR (400 MHz, D20) δ 7·06 (s，1H)，5.71 (d，J = 7.2 Hz) and 5.41 (d，J = 7.2 Hz，1H)，4.72 (s，1H)， ^ 3.2-3.4 (m，3H)，2.98-2.80 (m，2H)。 9. (1尺，28,31〇-1-(2-(5-甲基-111-吡唑-3-基）-111-咪唑-5_基）丁烷-1,2,3,4-四醇的合成

如下述自 1-(5-((43,4’11，511)-2,2,2’，2，-四甲基-4,4丨-雙 (1，3·二口咢口柬）-5-基）·1Η-咪唑 -2-基）乙酮 44 200848029

(l-(5-((4S54,R?5R)-25252,52'-tetramethyl-494,-bi(l,3-dioxol an)-5-yl)-1 H-imidazol-2-yl)ethanone ’ 化合物 9)製備標題化合物。將溶於 THF (15 ml)之 9 (975 mg，3·15 mmol)溶液緩慢地加入溶於 T H F (1 5 m 1)之六甲基二石夕氮卸 (potassium hexamethyldisilazane) (15.72 ml 的 0.5 Μ 甲笨溶液，7.86 mmol)的-10 °C溶液。在加入醋酸乙醋（1·55 ml，15.75 mmol)之前將反應維持在-10°C下10分鐘。將反應加熱至室溫1小時，接著加入NH4C1 (30 ml)飽和水溶液來焊媳反應。將數層分離並以E t Ο A c清洗水相層（2 X 3 0 ml)。以水（30 1111)與_水（30 ml)清洗結合之有機物，接著在MgS〇4上乾燥並濃縮之。得到之棕褐色材料不需進一步純化便可使用。將粗製材料溶解於EtOH (20 ml)並以IN HC1 (5 ml) 進行酸化。接著以過量的肼單水合物（2〇〇 μ1)處理攪拌之室溫溶液。完成時，以1 N NaOH將反應調整至ρΗ = 7，接著濃縮至〜10 ml的體積。加入dcM (30 ml)以溶解已經自水溶液中沉殺之固體，並分離數層。將有機層在MgS〇4 上乾燥並濃縮。將粗製物於矽土（5-10% MeOH:DCM洗提液）快速通過以提供清澈泡沫的保護之吡唑（2〇4 mg，丨9〇/〇產率）。將IN HC1 (5 ml)的溶液加入保護之雙雜環（18〇瓜§ , 〇·52 mmol)的室溫溶液中，並加熱反應至5〇〇c。} 5小時 '將反應冷卻至室溫接著濃縮至乾燥。將泡沫重新溶解於2 ml Me〇H中，接著以3 ml Et20磨碎並在倒出液體前 45 200848029 冷卻至0°C。以EhO清洗固體（2 χ 2 ml)，接著在高度真空下乾燥以提供白色粉末的標題化合物（13〇 7〇%產率）。MS m/z C16H16N4〇4 [M + H]+ = 269 ; iH NMR (4〇〇 MHz, 020)δ 7.28 (s9 1H)? 6.52 (s? lH)5 5.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H)，3.74-3.54 (m，4H)，2.22 (s，1H) ; % NMR (D2〇): s 142.8，139.1，136.3，134.1，116.0，i〇4 〇5 72 6, 7〇 6, 64 4, 62.7, 9.6 。測量對小鼠淋巴球的影聲藉由口服強飼（gavage)或飲用水來施加化合物。針對口服實驗，將化合物由結晶以1 〇 mg/ml再懸浮於載體中 (例如，水）。以100 mg/kg單一劑量的化合物（相當於各個化合物100 mPk的自由鹼基）或僅有載體之對照強飼小鼠 (129/B6品種的F1混種），並讓其返回其籠子中。在服藥後1 8小時使用異氟烧（isofiurane)麻醉小鼠並收集組織以 • 如下述分析。針對飲用水研究，將化合物以50 mg/L溶於 ϋ 含有1〇g/L葡萄糖之酸性水（ρΗ = 2.8)中。讓小鼠自由接觸含有化合物的水（或作為對照的葡萄糖溶液）72個小時。 7 2個小時結束時，收集組織以便分析。如下述般取得CBC測量值。以異氟烷麻醉小鼠並自眼後叢（retroorbital plexus)收集血液置於EDTA血液收集管 (Capiject-MQK，Terumo Medical Corp·，Elkton，MD)。利用 Cell-Dyn 3500 (Abbott Diagnostics，Abbott Park，IL)或 HemaVet 8 50 (Drew Scientific，Inc·，Oxford，CT)儀器進行 46 200848029 自動化CBC分析。如下述般取得流式細胞技術（FAcs)測量值。藉由低張休克（hyoptonic shock)來裂解 25 μ1 全血，在 2 ml FACS 清洗緩衝液（FWB : PBS/0.i〇/o BSA/0.1% NaN3/2mM EDTA)中清洗一次’並在黑暗中以稀釋於50 μΐ FWB的螢光色素· 搞聯抗體組合物在4°C下染色30分鐘。染色之後，以2ml FWB清洗細胞一次並再懸浮於30〇 μ1 FWB以便取得。

依循非無菌式移除脾臟與胸腺之標準程序。藉由使組織通過 70 μιη 細胞過遽器（Faic〇n，Becton Dickinson Labware，Bedford，ΜΑ)而將器官分散成單細胞懸浮液。針對FACS分析，藉由低張裂解液來裂解rbC，清洗，並以 10 μΐ 抗- CD16/CD32 (Fc Block™， BD-PharMingen, San Diego，CA) (1/10稀釋於FWB)抗體在4°C下培養lxlO6細胞15分鐘。以稀釋於50-100 μΐ FWB的螢光色素-耦聯抗體組合物對細胞染色，這係在黑暗中將抗體直接加入Fc 阻礙中之細胞於4°C下30分鐘。染色之後以1 ml FWB清洗細胞一次，並再懸浮於300 μ 1 FWB以便取得。除非另有明示，否則所有抗體係購自BD-PharMingen，San Diego, CA。利用FACSCalibur流式細胞儀與CellQuest Pro軟體 (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, San Jose， CA)分析樣本。

用於胸腺之抗體混合物為：TCRb APC Cy7 ; CD4 APC ; CD8 PerCP ; CD69 FITC ;與 CD62L Pel。用於脾臟與血液之抗體混合物為：B220 PerCP;TCRb APC;CD4 APC 47 200848029

Cy7 ； CD8 PE Cy7 ； CD69 FITC ；與 CD62L PE。透L量對小鼠S 1 P水平的影響利用 Murata，Ν·等人 Anal. Biochem. 2 8 2:1 1 5- 1 20 (2000)所述之放射-受體結合試驗（radi〇 -receptor binding as say)的改良來測量小鼠（129/b6品種的FI混種）脾臟内的 SIP水平。此方法利用HEK293F細胞來過量表現SIP受體亞型之一的Edg]，並且係基於已知樣本中標記S1P與無標記S 1 P的競爭。以pEFneo S 1 P受體（Edg-1)-表現載體轉染HEK293F 細胞並挑選抗G4 1 8的細胞株。在潮濕氣體：C 02 (1 9 :1) 空氣中’在含有5 % (v/v) FBS之DMEM中培養12多孔盤的Edg-Ι-表現之HEK293F細胞。實驗前24小時，將培養基換成含有0.1% (w/v) BSA的新鮮DMEM (不帶有血清）。施加試驗化合物1 8小時後，犧牲小鼠並取出其脾臟且冷康之。利用已知方法自冷凍組織中取得S丨P。參閱，例如 Yatomi，Y.等人 FEBS Lett. 404:173-174 (1997)。明確地說’將10個小鼠脾臟溶於包含1 mM EGTA、ImM DTT與 Roche完全蛋白酶抑制劑之1 ml冰冷50 mM磷酸缓衝液 (PH 7.5)，並在冰上以一分鐘間隔均質化三次。在下以25 00 rpm離心得到之產物1〇分鐘以去除細胞殘骸。接著在40C下，用70Ti轉子以45000 rpm超高速離心上清液 1小時以拉下與膜連結之蛋白質。丟掉上清液，將片狀物 (pellet)再懸浮於包含1 EGTA、ImM DTT與存在Roche 48 200848029 完全蛋白酶抑制劑的3 3 %甘油之最小體積（〜1 m 1)冰冷5 0 mM磷酸缓衝液（pH 7.5)。利用Bradford試驗來測量整體蛋白濃度。將S1P萃取於氣仿/KC1/NH40H (pH〜12)並保留上方之水相。接著萃取於氯仿/曱醇/ HCl(pH< 1)，並保留下方之有機相且蒸發以提供 S 1 P，將其保存於冷藏室直到使用。恰好在試驗前，藉由在20mMTris-HCl(pH7.5)、100 mM NaCl、15 mM NaF 與〇·4 % (w/v) BSA 所構成之結合緩衝液中的聲裂法來溶解乾燥樣本。藉由放射受體結合試驗來測量樣本的S 1 P含量，這係基於樣本中[33P]S1P會與S1P競爭性結合於Edg-Ι-表現細胞上。匯合12多孔盤的Edg-Ι-表現之HEK293F細胞以冰冷結合缓衝液清洗兩次並接著以含有1 nM [33P]S1P(每孔約18,00 dpm)的相同緩衝液培養，並提高真實SIP或最終體積0 · 4 m 1中試驗樣本的劑量。將盤維持於冰上3 0分鐘，並以相同的冰冷結合緩衝液清洗兩次以除去未結合之配體。以 0.1 % SDS、0·4 % NaOH 與 2 % Na2C03 構成之溶液溶解細胞並以液態閃爍計數器計算放射性。由標準位移曲線（standard displacement curve)外推來估計試驗孔中的 S1P含量。藉由將標準曲線得到之數值乘以S1P萃曲的回收效率（recovery efficiency)與稀釋倍數來計算最初試驗樣本中的S1P含量。 49 200848029 化合物對小鼠淋巴球的影響使用上述之方法，可測定不同化合物的活體内（/π Wvo) 效應。第1圖顯示兩個化合物相對於載體對照組的效應。在飲用水中將化合物施加於小鼠（129/B6 品種的 F1 混 * 種）。在1 00 mpk的化合物口服1 8小時後取得結果。 . 所有引證的公開案、專利與專利申請書其全文在此併入作為參考。 η 【圖式簡單說明】可參照第1圖理解本發明某些態樣，第1圖顯示本發明的兩個化合物相對於載體對照組（VC)對白血球細胞 (WBC)、嗜中性白血球與淋巴球的影響，這係在 100 mpk 口服1 8小時後測量。：【主要元件符號說明】

U 50

Claims

200848029 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I : r2

(之化合物或其一藥學上可接受之鹽類或溶劑化物，其中·· A為一選擇性經取代之雜環； I 為 or1a、0c(0)RlA、c(0)0RlA、氫、齒素、腈類、或選擇性經取代之烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜烷基、雜環、燒基雜環或雜環烷基； • R2為W0R2A、0C(0)R『氫、齒素、或選擇性經取代之烷彳I烷方基、芳烷基、雜烷基、雜環、烷基雜 ' 環或雜環烷基；， 3為（3A)1、氫、羥基、或選擇性經取代之烷基、 ° 彡基、烷芳基、芳烷基、雜烷基、雜環、烷基雜環或雜聲烷基；及 & 各個R1A、R2A與R3A分別為氣或選擇性經取代之烷基、方基、烷方基、芳烷基、雜烷基、雜環、烷基雜環或雜環烷基。 51 1 ·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其為式 200848029 1(a): K Rs

1(a) f ' 其中： R5 為 OR5A、0C(0)R5A、N(R5B)2、NHC(0)R5B、氫或鹵素； R6 為 OR6A、0C(0)R6A、N(R6B)2、NHC(0)R6B、氫或鹵素； R7 為 OR7A、0C(0)R7A、N(R7B)2、NHC(0)R7B、氫或鹵素； R8 為 CH2OR8A、CH20C(0)R8A、N(R8B)2、nhc(o)r8B、氫 . 或鹵素；各個R1A、R5A、R6A、R7A與R8A分別為氫或選擇性經取代之烧基、芳基、院芳基、芳烧基、雜院基、雜環、院基雜 ' 環或雜環烷基；以及 I’ 各個R5B、R6B、R7B與R8B分別為氫或選擇性經一或多個羥基或鹵素基團取代之烷基。 52 200848029 3. 如申請專利範圍第 2項所述之化合物，其為式 1(b):

〇 U 1(b) 4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係一循環淋巴球減少劑。 5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係一 S 1 P水平提高劑。 6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中A係一選擇性經取代之五員（5-membered)雜環。 7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中A係選擇性經取代之二氫-咪唑、二氫-異口咢唑 (dihydro-isoxazole)、二氫-π比口坐（dihydro-pyrazole)、二氫-售嗤（dihydro-thiazole)、二口咢戊烧（dioxolane)、二口東 53 200848029 (dithiolane)、二硫代環戊燐（dithiole)、味唾、異口号，坐、異口等τ坐咬（isoxazolidine)、氧硫戊環（oxathiolane)4°fc°坐。 8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中A係 k 一選擇性經取代之六員（6-membered)雜環。 9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R i 為氫。 10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Ri 為腈類。 . 11.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R! 為選擇性經取代之小型（lower)烧基。 U 12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R! 為 Ο R 1 A。 13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R! 為 C(0)0R1A 〇 54 200848029 14. 如申請專利範圍第1 2或1 3項任何一項所述之化合物，其中R 1 A為氫或選擇性經取代之小型烧基。 1 5 .如申請專利範圍第為 Ο R 2 A。 16. 如申請專利範圍第為 0C(0)R2A。 17. 如申請專利範圍第合物，其中R2A為氫。 1項所述之化合物，其中 r2 1項所述之化合物，其中 r2 1 5或1 6項任何一項所述之化 . 18.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2 為鹵素。 U 19. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R3 為選擇性經取代之烷基。 20. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中R3 為以一或多個鹵素或or3A基團取代之烷基，其中r3A為氫或醋酸根（acetate)。 55 200848029 21.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R3 為氫。 ^ 22. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R3 w 為羥基。 (' 23. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R3 為選擇性經取代之雜烷基。 24. 如申請專利範圍第23項所述之化合物，其中R3 - 為經一或多個鹵素、羥基或醋酸根取代之雜烷基。 25. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中一或多個R5、R6、R7與Rs為氫或鹵素。 26. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中一或多個R5、R6、R7與R8為羥基或醋酸根。 27. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中所有的R5、R6、R7與R8為羥基。 56 200848029 28. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中所有的R5、R6、R7與R8為醋酸根。 29. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中一或多個R5、R*6、R7與R8為氫或鹵素。〇 30. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中一或多個R5、R6、R7與R8為羥基或醋酸根。 31. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中所有 • 的R5、R6、R7與R8為經基。 32. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中所有 lj 的R5、R6、R7與R8為醋酸根。 3 3.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其為式II: 57 200848029

其中： X 為 CR4、CHR4、N、NR9、0 或 s ; Y 為 CR4、CHR4、N、nr9、o 或 s ; Z 為 CR4、CHR4、N、nr9、o 或 s ; 各個R4分別為OR4A、0C(0)R4A、氫、鹵素、或選擇性經取代之烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜烷基、雜環、烷基雜環或雜環烷基；以及 R4A分別為氫或選擇性經取代之烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜烷基、雜環、烷基雜環或雜環烷基。

200848029 34.如申請專利範圍第3 3項所述之化合物，其為式 11(a):

f) 11(a) 其中： R5 為 OR5A、0C(0)R5A、N(R5B)2、NHC(0)R5B、氫或鹵素； R6 為 OR6A、0C(0)R6A、N(R6B)2、NHC(0)R6B、氫或鹵素； R7 為 OR7A、0C(0)R7A、N(R7B)2、NHC(0)R7B、氫或鹵素； R8 為 CH2OR8A、CH20C(0)R8A、N(R8B)2、NHC(0)R8B、氫或ii素； ϋ 各個RlA、R5A、R6A、R7A與R8A分別為氫或選擇性經取代之烧基、芳基、烧芳基、芳院基、雜院基、雜環、烧基雜環或雜環烷基；以及各個R5B、R6B、R7B與R8B分別為氫或選擇性經一或多個羥基或_素基團取代之烷基。 59 200848029 35.如申請專利範圍第34項所述之化合物，其為式 11(b):

11(b) 3 6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其為式 III ：

U R4 III 其中： X 為 CR4、CHR4、N、NR9、0 或 S ; Y 為 CR4、CHR4、N、nr9、ο 或 s ; Z 為 CR4、CHR4、N、nr9、o 或 s ; R4分別為OR4A、0C(0)R4A、氫、鹵素、或選擇性經取代之烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜烷基、雜環、烷基雜 60 200848029 環或雜環烷基；以及 R4A分別為氫或選擇性經取代之烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜烷基、雜環、烷基雜環或雜環烷基。 37. 如申請專利範圍第36項所述之化合物，其為式 111(a)：

111(a) 其中：

R5 為 OR5A、0C(0)R5A、N(R5B)2、NHC(0)R5B、氫或鹵素； R6 為 OR6A、0C(0)R6A、N(R6B)2、NHC(0)R6B、氫或鹵素； R7 為 OR7A、0C(0)R7A、N(R7B)2、NHC(0)R7B、氫或鹵素； R8 為 CH2OR8A、CH20C(0)R8A、N(R8B)2、nhc(o)r8B、氫或鹵素；各個RlA、R5A、R6A、R7A與R8A分別為氫或選擇性經取代之烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜烷基、雜環、烷基雜環或雜環烷基；以及各個R5B、R6B、R7B與R8B分別為氫或選擇性經一或多個 61 200848029 羥基或鹵素基團取代之烷基。 38. 如申請專利範圍第3 7項所述之化合物，其為式 111(b) ··

Γ: 111(b) 39. 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其係一循環淋巴球減少劑。 40. 如申請專利範圍第33或36項任何一項所述之化合物，其係一 S 1 P水平提高劑。 4 1 · 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中X為CR4或CHR4。 42. 如申請專利範圍第41項所述之化合物，其中R4 62 200848029 為氫或選擇性經取代之烷基、芳基或烷芳基。 43. 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中X為N或NR9。 ^ 44. 如申請專利範圍第43項所述之化合物，其中R9 為氫或選擇性經取代之烷基、芳基或烷芳基。〇 45. 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中X為Ο。 • 46 · 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中X為S。 U 47. 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中Y為CR4或CHR4。 48. 如申請專利範圍第47項所述之化合物，其中R4 為氫或選擇性經取代之烷基、芳基或烷芳基。 4 9.如申請專利範圍第33或36項任何一項所述之化 63 200848029 合物，其中Y為N或NR9。 5 0. 如申請專利範圍第49項所述之化合物，其中R9 為氫或選擇性經取代之烷基、芳基或烷芳基。 ‘ 5 1 · 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中Y為〇。〇 5 2 · 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中γ為S。 5 3 · 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中Z為CR4或CHR4。 54. 如申請專利範圍第53項所述之化合物，其中R4 為氫或選擇性經取代之烷基、芳基或烷芳基。 5 5· 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中Z為N或NR9。 56. 如申請專利範圍第43項所述之化合物，其中R9 64 200848029 為氫或選擇性經取代之烷基、芳基或烷芳基。 57. 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中Z為Ο。 ♦ 5 8 · 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中Z為S。 η 59. 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中X為Ν而Υ為0。 ' 6 0 · 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中X為Ν而Υ為NR9。 U 61.如申請專利範圍第60項所述之化合物，其中R9 為氫或選擇性經取代之烷基、芳基或烷芳基。 62. 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中X為N而Y為S。 63. 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化 65 200848029 合物，其中X為N而Z為0。 6 4 · 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中X為N而Z為NR9。 65. 如申請專利範圍第64項所述之化合物，其中R9 為氫或選擇性經取代之烷基、芳基或烷芳基。

66 · 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中X為N而Z為S。 • 67 · 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化 : 合物，其中X為N、Y為N而Z為NR9。 Lj 68.如申請專利範圍第67項所述之化合物，其中R9 為氫或選擇性經取代之烷基、芳基或烷芳基。 69. 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中Ri為氫。 70. 如申請專利範圍第33或36項任何一項所述之化 66 200848029 合物，其中R!為腈類。 71. 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中R1為選擇性經取代之小型烷基。 ‘ 72. 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中R!為〇R1A。 Γ、 73. 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中I為C(0)0R1A。 • 74. 如申請專利範圍第72或73項任何一項所述之化 . 合物，其中R1A為氫或選擇性經取代之小型烷基。〇 75. 如申請專利範圍第33或36項任何一項所述之化合物，其中R2為OR2A。 76. 如申請專利範圍第33或36項任何一項所述之化合物，其中R2為〇C(0)R2A。 77. 如申請專利範圍第75或76項任何一項所述之化 67 200848029 合物，其中R2A為氫。 78. 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中r2為鹵素。 79. 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中R3選擇性經取代之烷基。

80.如申請專利範圍第79項所述之化合物，其中R3 為經一或多個鹵素或or3A基團取代之烷基，其中r3A為氫或醋酸根。 81 . 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中R3為氫。 U 82. 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中R3為羥基。 8 3. 如申請專利範圍第3 3或3 6項任何一項所述之化合物，其中R3為選擇性經取代之雜烷基。 68 200848029 84. 如申請專利範圍第83項所述之化合物，其中R 為經一或多個_素、經基或醋酸根取代之雜烧基。 85. 如申請專利範圍第3 4或3 7項任何一項所述之化合物，其中一或多個r5、R6、R7與Rs為氫或鹵素。

8 6. 如申請專利範圍第3 4或3 7項任何一項所述之化合物，其中一或多個R5、R6、與R8為經基或醋酸根。 8 7. 如申請專利範圍第3 4或3 7項任何一項所述之化合物，其中所有的R5、R6、R7與R8為經基。 8 8. 如申請專利範圍第3 4或3 7項任何一項所述之化合物，其中所有的R5、R6、R7與Rs為醋酸根。 U 8 9· 如申請專利範圍第35或38項任何一項所述之化合物，其中一或多個R5、R6、R7與R8為氫或鹵素。 90· 如申請專利範圍第35或38項任何一項所述之化合物，其中一或多個r5、R6、R7與Rs為經基或醋酸根。 69 200848029 91 . 如申請專利範圍第3 5或3 8項任何一項所述之化合物，其中所有的R5、R6、R7與R8為羥基。 92. 如申請專利範圍第3 5或3 8項任何一項所述之化合物，其中所有的R5、R6、R7與R8為醋酸根。

93.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係 (lR，2S，3R)-l-(2-(5 -甲基異口等坐-3-基）-1Η-咪唑-5-基）丁烷 -1，2,3,4-四醇； (111，23,311)-1-(2-(5_乙基異口等，坐-3-基）-111-咪唑-5-基）丁烷 -1，2,3,4-四醇； (lR，2S，3R)-l-(2-(異口咢唑-3-基）-1Η-咪唑-5-基）丁烷 1，2,3,4-四醇； (lR，2S，3R)-l-(2-(2-甲基噻唑-4 -基）-1Η·咪唑-4-基）丁烷 -1，2,3,4-四醇； (lR，2S，3R)-l-(2-(l-苄基-1Η-1，2,4-三唑-3-基）-1Η-咪唑-4-基）丁烷-1，2,3,4-四醇鹽酸鹽； (lR，2S，3R)-l-(lH，rH-2,2f -聯咪唑-5 -基）丁烷-1，2,3,4 -四醇； (111523,311)-1-(2-(5-甲氧基-4,5-二氫異口等峻-3-基）-11咪唑-5-基）丁烷-1，2,3,4-四醇；或 (lR，2S，3R)-l-(2-(5 -甲基-1Η-吡唑-3-基）-1Η-咪唑-5-基）丁烷-1，2,3,4-四醇。 70 200848029 94. 一種藥學組合物，其包含申請專利範圍第1項之一化合物與一藥學可接受之賦形劑或稀釋劑。 9 5. —種減少一患者中循環淋巴球數目的方法，其包 • 含給予該患者一有效劑量的申請專利範圍第1項所述之一化合物。 η 96. 一種調節一患者中SIP數量的方法，其包含給予該患者一有效劑量的申請專利範圍第1項所述之一化合物。 9 7. —種抑制一患者中免疫反應的方法，其包含給予該患者一有效劑量的申請專利範圍第1項所述之一化合 • 物。 98. 一種治療、管理或預防一疾病或異常的方法，其包含給予有需要之一患者一治療或預防有效劑量的申請專利範圍第1項所述之一化合物，其中該疾病或該異常為僵直性脊椎炎（ankylosing spondylitis)、氣喘（例如，支氣管氣喘）、異位性皮膚炎（atopic dermatitis)、貝西氏病 (Behcet’s disease)、移植物抗宿主疾病（graft-vs-host 71 200848029 disease)、川崎症候群（Kawasaki syndrome)、紅斑性狼瘡 (lupus erythematosus) 多發性硬化症（multiple sclerosis)、重症肌無力（myasthenia gravis)、花粉熱 (pollinosis)、牛皮癖（psoriasis)、乾癬性關節炎（psoriatic arthritis)、類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis)、硬皮病 (scleroderma)、移植排斥（例如，器官、細胞或骨鑛）、第一型糖尿病或葡萄膜炎（uveitis)。

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