EA016495B1 - Гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения - Google Patents

Гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA016495B1
EA016495B1 EA200970818A EA200970818A EA016495B1 EA 016495 B1 EA016495 B1 EA 016495B1 EA 200970818 A EA200970818 A EA 200970818A EA 200970818 A EA200970818 A EA 200970818A EA 016495 B1 EA016495 B1 EA 016495B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
compound
compounds
compound according
Prior art date
Application number
EA200970818A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970818A1 (ru
Inventor
Дэвид Дж. Оджери
Джеффри Багданофф
Саймон Д.П. Бо
Кеннет Г. Карсон
Теодор К. Джессоп
Джеймс Э. Тарвер
Original Assignee
Лексикон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лексикон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Лексикон Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200970818A1 publication Critical patent/EA200970818A1/ru
Publication of EA016495B1 publication Critical patent/EA016495B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Описаны гетероциклические соединения, композиции, содержащие их, и способы их применения для лечения, предотвращения и регулирования воспалительных и аутоиммунных заболеваний и расстройств.

Description

Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки США № 60/904357, поданной 1 марта 2007, содержание которой вводится в данное изобретение посредством ссылки.
1. Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к соединениям на основе имидазола и способам их применения для лечения, предотвращения и регулирования различных заболеваний и расстройств.
2. Уровень техники
Сфингозин-1-фосфат (81Р) является биоактивной молекулой, оказывающей значительное воздействие на многие системы органов. 8аЬа, Ι.Ό. апб Н1а, Т. Сие. Кек. 94:724-734 (2004). Хотя некоторые считают, что данное соединение является внутриклеточным вторичным мессенджером, механизм его действия еще является предметом обсуждений. 1б. Действительно, даже его метаболизм слабо изучен. Н1а, Т., 8е1епее 309:1682-3 (2005). В настоящее время исследователи считают, что 81Р образуется путем фосфорилирования сфингозина и разрушается путем дефосфорилирования или расщепления. Его расщепление до этаноламинфосфата и длинноцепочечного альдегида, как сообщается, катализируется 81Р лиазой. 1б.; Рупе & Рупе, Вюсйет 1. 349:385-402 (2000).
Сфингозин-1-фосфат лиаза является витамин В6-зависимым ферментом, находящимся в мембране эндоплазматического ретикулума. Уап Уе1б1ютеп апб Маппаейк, 1. Βίο1. СНет. 266:12502-12507 (1991); Уап Уе1б1ютеп апб Маппаейк. Α6ν. Ыр1б. Кек. 26:69 (1993). Полинуклеотидная и аминокислотная последовательности человеческой 8Р1 лиазы и ее генных продуктов описаны в патентной заявке РСТ АО 99/16888.
Недавно 8с11\таЬ и сотрудники сделали вывод, что компонент карамельного красителя III, 2-ацетил4-тетрагидроксибутилимидазол (ТН1), ингибирует активность 81Р лиазы при введении мышам. 8с11\таЬ. 8. е! а1, 8с1епсе 309:1735-1739 (2005). Хотя существует предположение о том, что ТН1 проявляет свое действие по иному механизму (см., например, Рупе, 8. О., АСОС СНет. Кек. Сотт. 11: 108-112 (2000)), ясно, что введение соединения мышам и крысам вызывает лимфопению и является причиной накопления зрелых Т-клеток в тимусе. См., например, 8сйтаЬ, кирга; Рупе, 8.О., АСОС СНет. Кек. Сотт. 11: 108-112 (2000); Оидкуап, К., е! а1, 1ттипо1о§у 93(3):398-404 (1998); НаКед, К.М. апб ВисЫ, О., ЕОгд.Сйет. 50:1134-1136 (1985); патент США 4567194 Кгоерйеп апб КокбогГег. Кроме того, отсутствуют сообщения, что ТН1 обладает иммунологическим действием у животных, отличных от мышей и крыс. Хотя в патенте США 4567194 утверждается, что ТН1 и некоторые родственные соединения могут быть пригодны в качестве иммуносупрессорных медицинских агентов, исследования соединения на людях не обнаружили иммунологического действия. См. ТНитапбег А. апб Оккагккоп, А., Еб. СНет. Тох1с. 32(1): 7-13 (1994); НоиЬеп, О.Е., е! а1, Еб. СНет. Тохю. 30 (9) :749-757 (1992).
3. Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I н2
I и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам (например, гидратам), в которых А представляет необязательно замещенный гетероцикл; К1 представляет ОК1А, ОС(О)К1А, С(О)ОК1А, водород, галоген, нитрил или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил; К2 представляет ОК2А, ОС(О)К2А, водород, галоген или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил; К3 представляет И(К3А)2, водород, гидрокси или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил; и каждый К1А, К2А и К3А независимо представляет водород или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, и способы лечения воспалительных заболеваний и расстройств с применением соединения формулы I.
4. Подробное описание фигуры
Определенные аспекты настоящего изобретения можно понять на основании фигуры, которая показывает действие двух соединений настоящего изобретения на количество лейкоцитов (АВС), нейтрофилов и лимфоцитов при измерении через 18 ч после перорального введения 100 мг на килограмм в сравнении с контролем (УС).
5. Подробное описание
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям, которые, как считают, являются пригодными для лечения, предотвращения и/или регулирования аутоиммунных и воспалительных заболеваний и расстройств. Настоящее изобретение является результатом исследования, в частности, мышей,
- 1 016495 нокаутных по 81Р лиазе. См. патентную заявку США № 11/698253, поданную 25 января 2007.
5.1. Определения
Если не указано особо, термин алкенил относится к неразветвленному, разветвленному и/или циклическому углеводороду, имеющему от 2 до 20 (например, 2-10 или 2-6) атомов углерода, и содержащему по меньшей мере одну углерод-углерод двойную связь. Представители алкенильных остатков включают винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутиленил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 1-гептенил, 2гептенил, 3-гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 3-октенил, 1-ноненил, 2-ноненил, 3-ноненил, 1-деценил, 2деценил и 3-деценил.
Если не указано особо, термин алкил относится к неразветвленному, разветвленному и/или циклическому (циклоалкил) углеводороду, имеющему 1-20 (например, 1-10 или 1-4) атомов углерода. Алкильные остатки, имеющие от 1 до 4 углеродов, называют низшими алкилами. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, грет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил и додецил. Циклоалкильные остатки могут быть моноциклическими или многоциклическими, и примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и адамантил.
Дополнительные примеры алкильных остатков имеют линейную, разветвленную и/или циклическую части (например, 1-этил-4-метилциклогексил). Термин алкил включают насыщенные углеводороды, так же как алкенильные и алкинильные остатки.
Если не указано особо, термин алкиларил или алкил-арил относится к алкильному остатку, связанному с арильным остатком.
Если не указано особо, термин алкилгетероарил или алкил-гетероарил относится к алкильному остатку, связанному с гетероарильным остатком.
Если не указано особо, термин алкилгетероцикл или алкил-гетероцикл относится к алкильному остатку, связанному с гетероциклильным остатком.
Если не указано особо, термин алкинил относится к неразветвленному, разветвленному или циклическому углеводороду, имеющему от 2 до 20 (например, 2-20 или 2-6) атомов углерода и содержащему, по меньшей мере, одну углерод-углерод тройную связь. Примеры алкинильных остатков включают ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-бутинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 5-гексинил, 1-гептинил, 2-гептинил, 6-гептинил, 1-октинил, 2-октинил, 7октинил, 1-нонинил, 2-нонинил, 8-нонинил, 1-децинил, 2-децинил и 9-децинил.
Если не указано особо, термин алкокси относится к -О-алкильной группе. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -ОСН3, -0СН2СН3, -О(СН2)2СН3, -О(СН2)3СН3, -О(СН2)4СН3, и -О(СН2)5СН3.
Если не указано особо, термин арил относится к ароматическому кольцу или ароматической или частично ароматической кольцевой системе, состоящей из атомов углерода и водорода. Арильные остатки могут содержать несколько колец, связанных или сконденсированных вместе. Примеры арильных остатков включают, но не ограничиваются ими, антраценил, азуленил, бифенил, флуоренил, индан, инденил, нафтил, фенантренил, фенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и толил.
Если не указано особо, термин арилалкил илиарил-алкил относится к арильному остатку, связанному с алкильным остатком.
Если не указано особо, термин агент, снижающий количество циркулирующих лимфоцитов относится к соединению, которое имеет СЬКР больший, чем приблизительно 20%.
Если не указано особо, термин фактор снижения циркулирующих лимфоцитов или СЬКЕ относится к уменьшению числа циркулирующих лимфоцитов у мышей, вызванному пероральным введением однократной дозы соединения при концентрации 100 мг/кг, как определено способом, описанным в примерах ниже.
Если не указано особо, термины галоген и гало относятся к фтору, хлору, брому и йоду.
Если не указано особо, термин гетероалкил относится к алкильному остатку (например, линейному, разветвленному или циклическому), в котором по меньшей мере один из его атомов углерода заменен гетероатомом (например, Ν, О или 8).
Если не указано особо, термин гетероарил относится к арильному остатку, в котором по меньшей мере один из его атомов углерода заменен гетероатомом (например, Ν, О или 8). Примеры включают, но не ограничиваются ими, акридинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензохиназолинил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, имидазолил, индолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, фталазинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, тетразолил, тиазолил и триазинил.
Если не указано особо, термин гетероарилалкил или гетероарил-алкил относится к гетероарильному остатку, связанному с алкильным остатком.
Если не указано особо, термин гетероцикл относится к ароматическому, частично ароматическому или неароматическому моноциклическому или полициклическому кольцу или кольцевой системе, состоящей из углерода, водорода и по меньшей мере одного гетероатома (например, Ν, О или 8). Гетеро
- 2 016495 цикл может содержать множество (т.е., два или более) колец, сконденсированных или связанных вместе. Гетероциклы включают гетероарилы. Примеры включают, но не ограничиваются ими, бензо[1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, циннолинил, фуранил, гидантоинил, морфолинил, оксетанил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинонил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и валеролактамил.
Если не указано особо, термин гетероциклоалкил или гетероцикл-алкил относится к гетероциклильному остатку, связанному с алкильным остатком.
Если не указано особо, термин гетероциклоалкил относится к неароматическому гетероциклу.
Если не указано особо, термин гетероциклоалкилалкил или гетероциклоалкил-алкил относится к гетероциклоалкильному остатку, связанному с алкильным остатком.
Если не указано особо, термины регулировать, регулирующий и регулирование включают предотвращение рецидива конкретного заболевания или расстройства у пациента, который уже страдал от заболевания или расстройства, и/или продление времени, в течение которого пациент, страдающий от заболевания или расстройства, остается в фазе ремиссии. Термины включают регулирование границы, развития и/или продолжительности заболевания или расстройства, или изменение способа, которым пациент отвечает на заболевание или расстройство.
Если не указано особо, термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, приготовленным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения основания включают, но не ограничиваются ими, соли металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из лизина, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (Νметилглюкамина) и прокаина. Подходящие нетоксические кислоты включают, но не ограничиваются ими, неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуранкарбоновая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, бромоводородная, хлороводородная, изетиновая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, муциновая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная кислота и п-толуолсульфокислота. Избранные нетоксичные кислоты включают хлороводородную, бромоводородную, фосфорную, серную и метансульфокислоту. Таким образом, примеры избранных солей включают гидрохлориды и мезилаты. Другие являются хорошо известными в данной области техники. См., например, К.ешшд1оп'8 Рйагтасеикса1 8οίСПСС5 (18111 ек., Маск РиЬШЫпд, Еайоп РА: 1990) апк КетшЦоп: Тке 8с1епсе апк Ртасксе οί Рйаттасу (19111 ек., Маск РиЬШЫпд, Еайоп РА: 1995).
Если не указано особо, под терминами предотвратить, предотвращающий и предотвращение имеется в виду действие, которое происходит перед тем, как пациент начинает страдать от конкретного заболевания или расстройства, которое ингибирует или снижает тяжесть заболевания или расстройства. Другими словами, термины включают профилактику.
Если не указано особо, профилактически эффективное количество соединения является количеством, достаточным для того, чтобы предотвратить заболевание или состояние, или один или более симптомов, связанных с заболеванием или состоянием, или предотвратить его рецидив. Профилактически эффективное количество соединения относится к количеству терапевтического средства, одного или в комбинации с другими агентами, которое обеспечивает профилактическую пользу при предотвращении заболевания. Термин профилактически эффективное количество может включать количество, которое улучшает общую профилактику или усиливает профилактическую эффективность другого профилактического средства.
Если не указано особо, термин агент, повышающий концентрацию 81Р относится к соединению, которое обладает 8ЕЕГ, по меньшей мере, приблизительно 10-кратным.
Если не указано особо, термин фактор повышения концентрации 81Р или 8ЬЕЕ относится к увеличению 81Р в селезенке мышей, вызванному пероральным введением однократной дозы соединения при концентрации 100 мг/кг, как определено способом, описанным в примерах ниже.
Если не указано особо, термин смесь стереоизомеров включает рацемические смеси, так же, как смеси, обогащенные одним из стереоизомеров (например, К/8 = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 и 70/30).
Если не указано особо, термин стереомерически чистая относится к композиции, которая содержит один стереоизомер соединения и является главным образом свободным от других стереоизомеров данного соединения. Например, стереомерически чистая композиция соединения, имеющего один стереоцентр, будет, главным образом, свободной от второго стереоизомера соединения. Стереомерически чистая композиция соединения, имеющего два стереоцентра, будет, главным образом, свободна от других диастереомеров соединения. Типичное стереомерически чистое соединение содержит больше чем приблизительно 80% по массе одного стереомера соединения и меньше чем приблизительно 20 мас.%
- 3 016495 других стереоизомеров соединения, больше чем приблизительно 90 мас.% одного стереоизомера соединения и меньше чем приблизительно 10 мас.% других стереоизомеров соединения, больше чем приблизительно 95 мас.% одного стереоизомера соединения и меньше чем приблизительно 5 мас.% других стереоизомеров соединения, больше чем приблизительно 97 мас.% одного стереоизомера соединения и меньше чем приблизительно 3 мас.% других стереоизомеров соединения или больше чем приблизительно 99 мас.% одного стереоизомера соединения и меньше чем приблизительно 1 мас.% других стереоизомеров соединения.
Если не указано особо, термин замещенный при использовании для того, чтобы описать химическую структуру или остаток, относится к производному данной структуры или остатка, в котором один или более его атомов водорода заменены атомом, химическим остатком или функциональной группой, такой как, но не ограничиваясь этим, спирт, альдегид, алкокси, алканоилокси, алкоксикарбонил, алкенил, алкил (например, метил, этил, пропил, грет-бутил), алкинил, алкилкарбонилокси (-ОС(О)алкил), амид (-С(О)МН-алкил- или -алкилЖНС(О)алкил), амидинил (-С(МН)МН-алкил или -ί.’(ΝΚ.)ΝΗ;). амин (первичный, вторичный и третичный, такой как алкиламин, ариламин, арилалкиламин), ароил, арил, арилокси, азо, карбамоил (ЖНС(О)О-алкил- или -ОС(О)ХН-алкил), карбамил (например, СОХН2, а также СОЯН-алкил, СОЯН-арил и СОЯН-арилалкил), карбонил, карбоксил, карбоновая кислота, ангидрид карбоновой кислоты, хлорангидрид карбоновой кислоты, циано, эфир, эпоксид, эфир (например, метокси, этокси), гуанидин, галоген, галогеналкил (например, -СС13, -СБ3, -С(СЕ3)3), гетероалкил, гемиацеталь, имин (первичный и вторичный), изоцианат, изотиоцианат, кетон, нитрил, нитро, кислород (т.е., чтобы обеспечить оксогруппой), фосфодиэфир, сульфид, сульфонамид (например, 8О2ЯН2), сульфон, сульфонил (включая алкилсульфонил, арилсульфонил и арилалкилсульфонил), сульфоксид, тиол (например, сульфгидрил, тиоэфир) и мочевина (ЖНСОХН-алкил-).
Если не указано особо, терапевтически эффективное количество соединения является количеством, достаточным для того, чтобы обеспечить терапевтическое действие при лечении или регулировании заболевания или состояния, или задерживать или минимизировать один и/или более симптомов, связанных с заболеванием или состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения относится к количеству терапевтического средства, одного или в комбинации с другими терапевтическими средствами, которое обеспечивает терапевтическое действие при лечении или регулировании заболевания или состояния. Термин терапевтически эффективное количество может включать количество, которое улучшает общий терапевтический эффект, ослабляет или позволяет устранить симптомы или причины заболевания или состояния, или усиливает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства.
Если не указано особо, термины лечить, подвергать лечению и лечение подразумевают действие, которое наблюдается, когда пациент страдает от конкретного заболевания или расстройства, которое снижает тяжесть заболевания или расстройства, или задерживает или замедляет развитие заболевания или расстройства.
Если не указано особо, термин включают имеет то же значение, что и включают, но не ограничиваются, и термин включает имеет то же значение, что и включает, но не ограничивается. Аналогично, термин такой как имеет то же значение, что и термин такой как, но не ограничивается.
Если не указано особо, одно или более прилагательных, употребленных непосредственно перед серией существительных истолковываются как относящиеся к каждому из существительных. Например, фраза необязательно замещенный алкилом, арилом или гетероарилом имеет то же значение, что и необязательно, замещенный алкилом необязательно замещенный арилом или необязательно замещенный гетероарилом.
Следует отметить, что химический остаток, который образует часть более длинного соединения, может быть описан в данном документе с использованием названия, обычно соответствующего ему, когда оно существует в виде отдельной молекулы, или названия, обычно соответствующего его радикалу. Например, термины пиридин и пиридил имеют одинаковые значения при использовании для того, чтобы описать остаток, присоединенный к другим химическим остаткам. Таким образом, две фразы ХОН, где X представляет пиридил и ХОН, где X представляет пиридин имеют одинаковое значение и включают соединения пиридин-2-ол, пиридин-3-ол и пиридин-4-ол.
Следует отметить, что если стереохимия структуры или части структуры не показана, например, жирными или штрихованными линиями, структуру или часть структуры следует понимать как включающую все ее стереоизомеры. Более того, предполагается, что любой атом, показанный на рисунке с неудовлетворительной валентностью, является присоединенным к достаточному количеству атомов водорода, чтобы соответствовать валентности. Кроме того, химические связи, изображенные с одной сплошной линией, параллельной одной пунктирной линии, включают как единичные связи, так и двойные (например, ароматические) связи, если позволяет валентность.
5.2. Соединения
Настоящее изобретение включает соединения формулы I
- 4 016495 п2
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты), в которых А представляет необязательно замещенный гетероцикл; Κι представляет ОК1А, ОС(О)К1А, С(О)ОК1А, водород, галоген, нитрил или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил; К2 представляет ОК2А, ОС(О)К2а, водород, галоген или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил; К3 представляет М(К3А)2, водород, гидрокси или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил; и каждый К1А, К2А и К3А независимо представляет водород или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил.
Конкретными соединениями являются соединения формулы 1(а) или 1(Ь)
в которых К5 представляет ОК5А, ОС(О)К5а, Ν(Κ5β)2, МНС(О)К5в, водород или галоген; Кб представляет ОК6А, ОС(О)К6А, Ν(Κ6Β)2, КНС(О)К6В, водород или галоген; К7 представляет ОК7А, ОС(О)К7а, Ν(Κ7Β)2, КНС(О)К7в, водород или галоген; К8 представляет СН2ОК8А, СН2ОС(О)К8А, Ν(Κ8Β)2, КНС(О)К8в, водород или галоген; каждый из К1А, К5А, К6А, К7А и К8А представляет независимо водород или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил; и каждый из К5В, К6В, К7В И К8В независимо представляет водород или алкил, необязательно замещенный одной или более гидрокси- или галогеновыми группами.
Один вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы II н2
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, в которых X представляет СК.-|. СНК.4. Ν, ΝΚ9, О или 8; Υ представляет СК4, СНК4, Ν, ΝΚ9, О или 8; Ζ представляет Ск4, СНК4, Ν, ΝΚ9, О или 8; К1 представляет ОК1А, С(О)ОК1А, водород, галоген, нитрил или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил; К2 представляет ОК2А, ОС(О)К2А, водород, галоген или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил; К3 представляет 4К3А)2, водород, гидрокси или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил; каждый из К1А, К2А, и К3А независимо представляет водород или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил; каждый К4 независимо представляет ОК4А, ОС(О)К4А, водород, галоген или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил; каждый К9 независимо представляет водород или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил; и каждый К1А, К2А, К3А и К4А независимо представляет водород или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил.
Конкретные соединения являются соединениями формулы II (а) или 11(Ь)
- 5 016495
в которых К5 представляет ОК5А, ОС(О)К5А, Ν(Κ5β)2, ИНС(О)К5в, водород или галоген; Кб представляет ОК6А, ОС(О)КбА, Ν(Κ6Β)2, ΝΗί.’(Ο)Ρ6Β. водород или галоген; К7 представляет ОК7А, ОС(О)К7А, Ν(Κ7Β)2, ПНС(О)К7В, водород или галоген; К8 представляет СН2ОКхл. СН2ОС(О)Кхл. Ν(Κ8Β)2, ΝΗ^Θ)Κβ. водород или галоген; каждый из К1А, К5А, К6А, К7А и К8А независимо представляет водород или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил; и каждый из К5В, К6В, К7В и К8В независимо представляет водород или алкил, необязательно замещенный одной или более гидрокси- или галогеновыми группами.
Другой вариант осуществления включает соединения формулы III р2
III и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, в которых X представляет СКд, СНК^, Ν, ΝΚ9, О или 8; Υ представляет СК4, СНК4, Ν, ΝΚ9, О или 8; Ζ представляет Ск4, СНК4, Ν, ΝΚ9, О или 8; К1 представляет ОК1А, С(О)ОК1А, водород, галоген, нитрил или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил; К2 представляет ОК2А, ОС(О)К2А, водород, галоген или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил; К3 представляет Ν(Κ3Α)2, водород, гидрокси или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил; каждый из К1А, К2А и К3А независимо представляет водород или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил; каждый К4 независимо представляет ОК4А, ОС(О)К4А, водород, галоген или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил; каждый К9 независимо представляет водород или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил; и каждый из К1А, К2А, К3А и К4А независимо представляет водород или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил.
Конкретные соединения являются соединениями формулы III (а) или Ш(Ь)
в которых К5 представляет ОК5А, ОС(О)К5А, Ν(Κ5Β)2, ИНС(О)К5В, водород или галоген; К6 представляет ОК6А, ОС(О)К6А, Ν(Κ6Β)2, ИНС(О)К6в, водород или галоген; К7 представляет ОК7А, ОС(О)К7А, Ν(Κ7Β)2, ПНС(О)К7в, водород или галоген; К8 представляет СН2ОК8А, СН2ОС(О)К8А, Ν(Κ8Β)2, ИНС(О)К8В, водород или галоген; каждый из К1А, К5А, К6А, К7А и К8А независимо представляет водород или необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероалкил, гетероцикл, алкилгетероцикл или гетероциклалкил; и каждый из К5В, К6В, К7В и К8В независимо представляет водород или алкил, необязательно замещенный одной или более гидрокси- или галогеновыми группами.
Что касается различных формул, описанных в данном изобретении (например, формулы I, II и III), в соответствующих случаях в некоторых соединениях настоящего изобретения А представляет 5-членный необязательно замещенный гетероцикл. Примеры включают необязательно замещенный дигидроимида
- 6 016495 зол, дигидроизоксазол, дигидропиразол, дигидротиазол, диоксолан, дитиолан, дитиол, имидазол, изоксазол, изоксазолидин, оксатиолан и пиразол. В одном варианте осуществления А не является необязательно замещенным фураном, тиофеном или пирролом.
В некоторых соединениях А представляет 6-членный необязательно замещенный гетероцикл (например, пиримидин).
В некоторых соединениях X представляет СК4 или СНК4. В некоторых соединениях X представляет N или ΝΚ9. В некоторых соединениях X представляет О или 8.
В некоторых соединениях Υ представляет СК4 или СНК4. В некоторых соединениях Υ представляет N или ΝΚ9. В некоторых соединениях Υ представляет О или 8.
В некоторых соединениях Ζ представляет СК4 или СНК4. В некоторых соединениях Ζ представляет N или ΝΚ9. В некоторых соединениях Ζ представляет О или 8.
В некоторых соединениях X представляет N и Υ представляет О. В некоторых соединениях X представляет N и Υ представляет МК9. В некоторых соединениях X представляет N и Υ представляет 8. В некоторых соединениях X представляет N и Ζ представляет О. В некоторых соединениях X представляет N и Ζ представляет МК9. В некоторых соединениях X представляет N и Ζ представляет 8. В некоторых соединениях X представляет N. Υ представляет N. и Ζ представляет МК9.
В некоторых соединениях Κι представляет водород. В некоторых соединениях Κι представляет нитрил. В некоторых соединениях К1 представляет необязательно замещенный низший алкил. В некоторых соединениях К1 представляет ОК1А или С(О)ОК1А, и К1А представляет, например, водород или необязательно замещенный низший алкил.
В некоторых соединениях К2 представляет ОК2А. В некоторых соединениях К2 представляет ОС(О)К2а и К2а представляет, например, водород. В некоторых соединениях К2 представляет галоген.
В некоторых соединениях К3 представляет необязательно замещенный алкил (например, алкил, замещенный одним или более галогенами или ОК3А остатками, в которых К3А представляет, например, водород или ацетат). В некоторых соединениях К3 представляет водород. В некоторых соединениях К3 представляет гидроксил. В некоторых соединениях К3 представляет необязательно замещенный гетероалкил (например, алкокси). В некоторых соединениях К3 представляет гетероалкил, замещенный одним или более галогенами, гидроксилами или ацетатами.
В некоторых соединениях К4 представляет водород или необязательно замещенный алкил, арил или алкиларил.
В некоторых соединениях каждый из КА К6, В- и К8 представляет водород или галоген. В некоторых соединениях один или более из К5, К6, К- и К8 представляют гидроксил или ацетат. В некоторых соединениях все К5, К6, К7 и К8 представляют гидроксил.
В некоторых соединениях К9 представляет водород или необязательно замещенный алкил, арил или алкиларил.
Соединения настоящего изобретения могут содержать один или более стереоцентров и могут существовать в виде рацемических смесей энантиомеров или смесей диастереомеров. Настоящее изобретение включает стереомерически чистые формы данных соединений, а также смеси данных форм. Стереоизомеры можно синтезировать асимметрически или разделять, применяя стандартные методики, такие как хиральные колонки или хиральные разделяющие агенты. См., например, 1асдиек, 1., с1 а1, Епапботетк, Касета1ек аиб Кеко1ибоп (XV|1еу 1п1егкс1епсе, №\ν Уогк, 1981); Айеп, 8. Н., е1 а1., Тебайебтоп 33:2125 (1977); Е11е1, Е. Ь., 81етеосЬет1к1гу о! СатЬоп Сотроипбк (МсСгшт Н111, NΥ, 1962); и Абеп, 8. Н., ТаЬ1ек о! КекоМпд Адеп1к апб Орбса1 Кеко1ибоп, р. 268 (Е.Ь. Е11е1, Еб., Ишу. о! №бе Эате Ргекк, №бе Оате, 1972).
Кроме того, настоящее изобретение включает смесь стереоизомеров соединений, описанных в данном изобретении. Оно также включает конфигурационные изомеры соединений, описанных в данном изобретении, как в смеси, так и в чистой или, главным образом, чистой форме, такие как цис (Ζ) и транс (Е) алкеновые изомеры и син- и анти-оксимные изомеры.
Предпочтительные соединения настоящего изобретения являются агентами, снижающими количество циркулирующих лимфоцитов. Определенные соединения ингибируют количество циркулирующих лимфоцитов, как определено при применении способа, описанного в примерах, более чем приблизительно на 20, 50, 75, 100, 150 или 200%. При этом найдено, что, когда ТН1 способно снизить количество циркулирующих лимфоцитов у мышей, многие аналоги и производные ТН1, такие как 1-(4-метил-5((18,2К,3К)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)тиазол-2-ил)этанон, обладают слабым влиянием или не оказывают влияния на циркулирующие лимфоциты, несмотря на сообщения, утверждающие обратное. См. АО 97/46543.
Не ограничиваясь теорией, считают, что соединения настоящего изобретения воздействуют на метаболический путь 81Р и могут ингибировать 81Р лиазу прямо или косвенно ш у1уо.
Конкретные соединения являются агентами, увеличивающими концентрацию 81Р. Определенные соединения увеличивают количество 81Р, как определено при применении способа, описанного ниже в примерах, больше чем приблизительно в 10, 15, 20, 25 или 30 раз.
Соединения настоящего изобретения можно получить способами, известными в данной области
- 7 016495 техники (например, изменяя и добавляя подходы, описанные в Рупе, 8. С., ЛССС СНет. Ке8. Сотт. 11 : 108-112 (2000); Ηα1\\Όβ. К.М. апй ВисЫ, С., Югд.Сйет. 50:1134-1136 (1985)). Соединения можно также получить способами, описанными ниже, и их вариантами, которые являются очевидными специалистам в данной области техники.
Например, соединения формулы I можно получить из имеющихся в продаже и/или легко синтезируемых нитрилов, как показано ниже.
где, например, реагирующие вещества смешивают с одним эквивалентом ЫаОМе в МеОН при комнатной температуре, с последующим добавлением кислоты (например, водной НС1).
5.3. Способы применения
Настоящее изобретение включает способ регулирования (например, увеличения) количества 81Р у нуждающегося в этом пациента (например, мыши, крысы, собаки, кошки или человека), который включает введение пациенту эффективного количества соединения настоящего изобретения (например, соединения, описанного в данном изобретении).
Другой вариант осуществления включает способ снижения числа Т-клеток в крови пациента, который включает введение пациенту эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Другой вариант осуществления включает способ лечения, регулирования или предотвращения заболевания, на которое влияет (или имеющего симптомы, на которые влияет) концентрация 81Р, который включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Другой вариант осуществления включает способ подавления иммунного ответа у пациента, который включает введение пациенту эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Другой вариант осуществления включает способ лечения, регулирования или предотвращения аутоиммунного или воспалительного заболевания или расстройства, который включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения настоящего изобретения. Примеры заболеваний и расстройств включают анкилозирующий спондилит, астму (например, бронхиальную астму), атопический дерматит, болезнь Бехчета, реакции трансплантата против хозяина, синдром Кавасаки, красную волчанку, рассеянный склероз, миастению гравис, поллиноз, псориаз, псориатический артрит, ревматоидный артрит, склеродерму, отторжение трансплантанта (например, органа, клетки или костного мозга), диабет 1 типа и увеит.
Дополнительные заболевания и расстройства включают болезнь Аддисона, антифосфолипидный синдром, аутоиммунный атрофический гастрит, аутоиммунную ахлоргидрию, глютеновую болезнь, болезнь Крона, синдром Кушинга, дерматомиозит, синдром Гудпастчера, болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, идиопатическую адренальную атрофию, идиопатическую тромбопению, синдром ЛамбертаИтона, пемфигоид, вульгарную пузырчатку, пернициозную анемию, полиартериит нодозный, билиарный первичный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, болезнь Рейно, синдром Рейтера, рецидивирующий полихондрит, синдром Шмитта, синдром Шегрена, метастатическую офтальмию, артрит Такаясу, височный артериит, тиротоксикоз, язвенный колит и гранулематоз Вегенера.
Количество, способ введения и режим дозирования соединения будет зависеть от факторов, таких как конкретное состояние, которое нужно лечить, предотвращать или регулировать, и возраста, пола и состояния пациента. Функции данных факторов являются хорошо известными в данной области техники и могут быть определены стандартным экспериментом. В конкретном варианте осуществления соединение настоящего изобретения вводят человеку в количестве приблизительно 0,5, 1, 2,5 или 5 миллиграммов на килограмм.
5.4. Фармацевтические составы
Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений настоящего изобретения. Определенные фармацевтические композиции находятся в стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального, мукозального (например, назального, сублингвального, вагинального, буккального или ректального), парентерального (например, подкожного, внутривенного, болюсного, внутримышечного или внутриартериального) или трансдермального введения пациенту. Примеры лекарственных форм включают, но не ограничиваются ими: таблетки; каплеты; капсулы, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы; крахмальные капсулы; пастилки; таблетки для рассасывания; дисперсии; суппозитории; мази; припарки (примочки); пасты; порошки; перевязки; кремы; пластыри; растворы; пэтчи (пластыри); аэрозоли (например, назальные спреи или ингаляторы); гели; жидкие лекарственные формы, подходящие для перорального или мукозального введения пациенту,
- 8 016495 включая суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии масла в воде или жидкие эмульсии воды в масле), растворы и эликсиры; жидкие лекарственные формы, подходящие для парентерального введения пациенту; и стерильные твердые вещества (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), которые можно разбавлять, чтобы получить жидкие лекарственные формы, подходящие для парентерального введения пациенту.
Составы должны удовлетворять условиям способа введения. Например, пероральный способ введения требует энтеросолюбильного покрытия для того, чтобы защитить соединения настоящего изобретения от разрушения в желудочно-кишечном тракте. Аналогично, состав может содержать ингредиенты, которые облегчают доставку активного ингредиента (ингредиентов) к месту действия. Например, соединения можно вводить в липосомальных рецептурах для того, чтобы защитить их от деструктивных ферментов, облегчить транспорт в системе кровообращения и осуществлять доставку через клеточные мембраны к внутриклеточным мишеням.
Аналогично, плохо растворимые соединения можно вводить в жидкие лекарственные формы (и лекарственные формы, подходящие для разбавления) с добавкой агентов, увеличивающих растворимость, эмульгаторами и поверхностно-активными веществами, такими как, но не ограничиваясь ими, циклодекстрины (например, α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, Сарйо1® и Епсармп™ (см., например, Ωανίδ апб Вгс\\ъ1сг. 2004, №11. Ксу. Эгид Эбс. 3:1023-1034), ЬаЬта8о1®, ЬаЬгаГб®, ЬаЬтаГас®, сгстаГог. и неводными растворителями, такими как, но не ограничиваясь ими, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, диметилсульфоксид (ΌΜ8Θ), биосовместимые масла (например, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси (например, ЭМ8О:корноил).
Плохо растворимые соединения можно также вводить в суспензии, применяя другие методики, известные в данной области техники. Например, наночастицы соединения можно суспендировать в жидкости для того, чтобы получить наносуспензию (см., например, ЯаЫпоте, 2004, №Ш1гс Яеу. Эгид Эбс. 3:785-796). Формы в виде наночастиц соединений, описанных в данном изобретении, можно получить способами, описанными в публикациях патентов США № 2004-0164194, 2004-0195413, 2004-0251332, 2005-0042177 А1, 2005-0031691 А1, и патентах США № 5145684, 5510118, 5518187, 5534270, 5543133, 5662883, 5665331, 5718388, 5718919, 5834025, 5862999, 6431478, 6742734, 6745962,содержание каждого из которых вводится в данное изобретение путем ссылки. В одном варианте осуществления форма наночастиц содержит частицы, имеющие средний размер частиц меньше чем приблизительно 2000 нм, меньше чем приблизительно 1000 нм или меньше чем приблизительно 500 нм.
Композиция, форма и тип лекарственной формы будут значительно изменяться в зависимости от применения. Например, лекарственная форма, применяемая при неотложном лечении заболевания, может содержать большие количества одного или более активных ингредиентов, чем содержит лекарственная форма, применяемая при длительном лечении того же заболевания. Аналогично, парентеральная лекарственная форма может содержать меньшие количества одного или более активных ингредиентов, чем содержит пероральная лекарственная форма, применяемая при лечении того же заболевания. Эти и другие случаи, в которых конкретные лекарственные формы, включенные в настоящее изобретение, отличаются друг от друга, будут очевидны специалистам в данной области техники. См., например, ЯетшдРоп'к Рйаттасеибса1 8аепсе5, Ι81Η еб., Маск РиЬйЫпд, ЕакРоп РА (1990).
5.4.1. Пероральные лекарственные формы
Фармацевтические композиции настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут существовать в виде дискретных лекарственных форм, таких как, но не ограничиваясь ими, таблетки (например, жевательные таблетки), каплеты, капсулы и жидкости (например, ароматизированные сиропы). Такие лекарственные формы содержат предварительно определенные количества активных ингредиентов и могут быть получены способами, принятыми в фармацевтике, хорошо известными специалистам в данной области. См., например, К.етшд1оп'8 Рйаттасеибса1 8аепсе5, 18РЙ еб., Маск РиЬйЫпд, ЕакРоп РА (1990).
Стандартные пероральные лекарственные формы готовят смешиванием активного ингредиента (ингредиентов) в однородной смеси по меньшей мере с одним вспомогательным веществом согласно общепринятым методикам приготовления лекарственных средств. Вспомогательные вещества могут иметь большое разнообразие форм в зависимости от формы заготовки, необходимой для введения.
Из-за простоты их введения таблетки и капсулы представляют самые удобные пероральные стандартные лекарственные формы. При желании таблетки можно покрывать стандартными водными или неводными способами. Такие лекарственные формы можно получить общепринятыми в фармацевтике способами. В общем, фармацевтические композиции и лекарственные формы получают однородным и равномерным смешиванием активных ингредиентов с жидкой основой, тонкоизмельченной твердой основой или обоими и затем, при необходимости, формованием продукта в требуемые формы. Разрыхлители можно вводить в твердые лекарственные формы для того, чтобы обеспечить быстрое растворение.
- 9 016495
Смазывающие вещества можно также вводить для того, чтобы облегчить получение лекарственных форм (например, таблеток).
5.4.2.Парентеральные лекарственные формы
Парентеральные лекарственные формы можно вводить пациентам различными способами, включая, но не ограничиваясь, подкожно, внутривенно (включая болюсную инъекцию), внутримышечно и внутриартериально. Поскольку данный способ введения обычно минует естественную защиту пациентов от заражения, парентеральные лекарственные формы являются особым образом стерилизованными, или их можно стерилизовать перед введением пациенту. Примеры парентеральных лекарственных форм включают, но не ограничиваются ими, растворы, готовые для введения, сухие продукты, готовые для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемой среде для введения, суспензии, готовые для введения, и эмульсии.
Подходящие среды, которые можно применять, чтобы получить парентеральные лекарственные формы настоящего изобретения, являются хорошо известными в данной области техники. Примеры включают, но не ограничиваются ими, воду для инъекций И8Р; водные среды, такие как, но не ограничиваясь, раствор хлорида натрия, раствор Рингера, раствор декстрозы, раствор декстрозы и хлорида натрия и лактатный раствор Рингера; смешиваемые с водой среды, такие как, но не ограничиваясь, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные среды, такие как, но не ограничиваясь, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
5.4.3. Трансдермальные, местные и мукозальные лекарственные формы
Трансдермальные, местные и мукозальные лекарственные формы включают, но не ограничиваются ими, офтальмологические растворы, спреи, аэрозоли, кремы, лосьоны, мази, гели, растворы, эмульсии, суспензии или другие формы, известные специалистам в данной области техники. См., например, Кетίηβίοη'δ Рйаттасеи11са1 Заеисек, 16(П аиб 18(П ебк., Маск РиЫщЫид, ЕакЮп РА (1980 & 1990); и 1и1тобисИои 1о Рйаттасеибса1 Эокаде Еоттк, 41й еб., Ьеа & ЕеЫдет, РЫ1абе1рЫа (1985). Трансдермальные лекарственные формы включают пластыри резервуарного типа или матриксного типа, которые можно применять на коже и носить в течение конкретного периода времени, чтобы обеспечить проникновение требуемого количества активных ингредиентов.
Подходящие вспомогательные вещества (например, основы и разбавители) и другие материалы, которые можно применять, чтобы получить трансдермальные, местные и мукозальные лекарственные формы, являются хорошо известными специалистам в фармацевтической области и зависят от конкретной ткани, на которой данная фармацевтическая композиция или лекарственная форма будет применяться.
В зависимости от конкретной ткани, которую нужно лечить, можно применять дополнительные компоненты перед, вместе с, или после лечения активными ингредиентами настоящего изобретения. Например, усилители проникновения можно применять, чтобы способствовать доставке активных ингредиентов в ткань.
рН фармацевтической композиции или лекарственной формы или ткани, на которой применяют фармацевтическую композицию или лекарственную форму, можно также регулировать для того, чтобы облегчить доставку одного или более активных ингредиентов. Аналогично, полярность основырастворителя, его ионную силу, или тоничность можно регулировать для того, чтобы облегчить доставку. Соединения, такие как стеараты, можно также добавлять к фармацевтическим композициям или лекарственным формам, чтобы выгодно изменять гидрофильность или липофильность одного или более активных ингредиентов так, чтобы облегчить доставку. При этом стеараты могут служить в качестве жидкой среды для создания рецептуры, в качестве эмульгатора или поверхностно-активного вещества, и в качестве агента, улучшающего доставку или проникновение. Различные соли, гидраты или сольваты активных ингредиентов можно применять для того, чтобы дополнительно регулировать свойства полученной в результате композиции.
6. Примеры
Аспекты настоящего изобретения можно понять из следующих примеров, которые не ограничивают его объем.
6.1. Синтез (1К,28,3К)-1-(2-(5-метилизоксазол-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бутан-1,2,3,4-тетраола
- 10 016495
Указанное соединение получали общим способом А, который показан ниже на схеме 2. Схема 2
2 з 4 Ме
На которой а представляет ЭСЕ: (МеО)2СМе2 (1:1), п-ТкОН. 70°С; Ь представляет Ρ1ι;,ί.’ΘΝΗ2. МеОН, 1Ν НС1 (1.0 экв.); с представляет 2Ν НС1/диоксан; б представляет н-ВиЫ 4.0 экв. ΤΗΕ. 0°С, затем. №метил-№метоксиацетамид 5.0 экв.; и е представляет 1Ν НС1/диоксан (1:1).
В частности. к суспензии 1 (4.34 г. 18.87 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли 2.2диметоксипропан (30 мл) с последующим добавлением моногидрата п-толуолсульфокислоты (900 мг. 4.72 ммоль). Суспензию нагревали при 70°С в течение 16 ч. затем охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали избытком триэтиламина (1 мл). Реакционную смесь концентрировали и остатки летучих веществ удаляли упариванием с толуолом для того. чтобы получить желтый остаток. который использовали немедленно без очистки.
Желтый остаток растворяли в МеОН (100 мл) и затем обрабатывали Ν-тритилгидроксиламином (6.75 г. 24.53 ммоль) и 1Ν НС1 (18.5 мл. 18.5 ммоль). Реакционная смесь становилась прозрачной через 1 ч. и ее выдерживали при комнатной температуре в течение 18 ч. После завершения реакционную смесь нейтрализовали до рН 7 10Ν раствором №ЮН. затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (32-63 мкм. 10% МеОН/СН2С12 \\71%NΗ·|ΟΗ) для того. чтобы получить защищенный продукт 2 (9.8 г. 91% выход. 2 стадии) в виде белой пены.
Безводный 4М диоксан (20 мл) добавляли к раствору 2 (3.11 г. 5.48 ммоль) в безводном диоксане (40 мл). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. затем перерастворяли в безводном ЭСМ (60 мл). обрабатывали избытком триэтиламина (5 мл). затем снова концентрировали. Неочищенный продукт пропускали через силикагель (3-8% МеОН/СН2С12 те/0.5-1.0% NΗ4ΟΗ) для того. чтобы получить оксим 3 (1.05 г. 59% выход) в виде белой пены.
К раствору 3 (500 мг. 1.54 ммоль) в ТНЕ (15 мл) при -45°С добавляли по каплям 1.6 М гексановый раствор н-ВиЫ (3.85 мл. 6.16 ммоль). Через 10 мин добавляли по каплям №метил-№метоксиацетамид (0.79 мл. 7.69 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 2 ч реакцию прекращали добавлением N^01 (10 мл) и разбавляли водой (5 мл). чтобы растворить твердые вещества. Слои разделяли и водный слой экстрагировали Е12О (2x20 мл). Объединенные органические фракции промывали соляным раствором (25 мл). затем сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Полученную в результате пену очищали флэш-хроматографией на силикагеле (60-90% Е1ОАе:гексан) для того. чтобы получить белое пенообразное твердое вещество.
К раствору промежуточного соединения - белого твердого вещества в диоксане (5 мл) добавляли 1Ν НС1 (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении досуха. Полученный в результате стекловидный твердый остаток лиофилизовали из воды (8 мл) для того. чтобы получить 4 (224 мг. 48% выход. 2 стадии) в виде рыхлого белого порошка. М8 т/ζ СцН15^О5 [М+Н]+ = 270; Ή ЯМР (400 МГц. Э2О): δ 7.54 (с. 1Н). 6.7 (с. 1Н). 5.2 (с. 1Н). 3.83-3.59 (м. 4Н). 2.49 (с. 1Н) ; 13С ЯМР (100 МГц. Э2О): δ 174.3. 150.0. 136.6. 135.0. 118.1. 101.0. 73.1. 71.0. 65.0. 63.2.
6.2. Синтез (1В.2§.3В)-1-(2-(5-этилизоксазол-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бутан-1.2.3.4-тетраола
Данное соединение синтезировали общим способом А. алкилированием промежуточного соединения 3 №метил-№метоксиэтиламидом. М8 т/ζ С|2Н|^зО5 [М+Н]+ = 284; 1Н ЯМР (400 МГц. Э2О): δ 7.24 (с. 1Н). 6.54 (с. 1Н). 4.95 (с. 1Н). 3.84-3.56 (м. 4Н). 2.82-2.77 (м. 2Н). 1.25 (т. 1=6.0 Гц. 3Н).
6.3. Синтез (1В.2§.3В)-1-(2-(изоксазол-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бутан-1.2.3.4-тетраола
- 11 016495
Данное соединение получали модифицированным общим способом А, как показано ниже на схеме 3.
На которой а представляет н-ВиЫ (4,0 экв), ТНЕ, 0°С, затем ΌΜΕ (5,0 экв.); Ь представляет ТРАА, пиридин, ЭСМ; и с представляет 1Ν НС1/диоксан (1:1), 50°С.
В частности, к раствору 3 (424 мг, 1,30 ммоль) в ТНЕ (15 мл) при -45°С добавляли по каплям 2,5 М гексановый раствор н-ВиЫ (2,1 мл, 5,25 ммоль). Через 10 мин добавляли по каплям безводный ΌΜΕ (0,505 мл, 6,52 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 2 ч реакцию прекращали добавлением ΝΗ4Ο (10 мл) и разбавляли водой (5 мл) для того, чтобы растворить твердые вещества. Слои разделяли и водный слой промывали ЕьО (2x20 мл). Объединенные органические фракции промывали соляным раствором (25 мл), затем сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Полученную в результате пену пропускали через слой силикагеля (3-6% МеОН: СН2С12 с 0,5% ΝΗ4ΟΗ) для того, чтобы получить гемиацеталь 5 (220 мг, 47% выход) в виде белой пены.
К раствору 5 (130 мг, 0,37 ммоль) в ТНЕ последовательно при 0°С добавляли пиридин (120 мкл, 1,48 ммоль) и ангидрид трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 10 мин и затем нагревали при 55 °С в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле (60-90% ЕЮАс:гексан) для того, чтобы получить гетеробициклический бискеталь (60 мг, 47% выход) в виде белой пены, с которого в конце удаляли защитную группу, применяя стандартные кислые условия для того, чтобы получить соединение примера 3 в виде белого кристаллического твердого остатка. М§ т/ζ СюН13ЩО5 [М+Н]+ = 256; '11 ЯМР (400 МГц, 1ТО) δ 8,87 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 3,75 (м, 3Н), 3,63 (м, 2Н).
6.4. Альтернативный синтез (1В,2§,3В)-1-(2-(изоксазол-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бутан-1,2,3,4тетраола.
Указанное соединение также получали подходом, названным в данном изобретении общим способом В, который показан ниже на схеме 4
Схема 4
8 6
На которой: а представляет 1,0 экв. №1ОМе в МеОН, при комнатной температуре, затем водная НС1.
В частности, к раствору нитрила 7 (600 мг, 6,38 ммоль) в МеОН (10 мл) при комнатной температуре добавляли 25% мас./об. МеО№ (0,83 мл, 3,83 ммоль). Через 3 ч добавляли фруктозаминацетат (1,53 г, 6,38 ммоль) и раствор выдерживали при комнатной температуре с интенсивным перемешиванием в течение 5 ч. Затем добавляли другую порцию 25% мас./об. МеО№1 (0,66 мл, 3,19 ммоль) к густой суспензии. Через 16 ч реакционную смесь фильтровали и остаток на фильтре промывали ледяным МеОН. Затем остаток на фильтре обрабатывали 1Ν НС1 (20 мл) и фильтровали. Водный раствор концентрировали в вакууме до постоянного веса для того, чтобы получить указанное в заголовке соединение (1,30 г, 66% выход) в виде белого порошка.
- 12 016495
6.5. Синтез (1К, 28, 3К)-1-(2-(2-метилтиазол-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)бутан-1,2,3,4-тетраола
Указанное в заголовке соединение получали общим способом В, применяя 2-метилтиазол-4карбонитрил (1,023 г, 8,25 ммоль), метоксид натрия в метаноле (25 мас.%, 1,07 мл, 4,95 ммоль), метанол (8,25 мл) и соединение 8 (2,00 г, 8,26 ммоль). Через 2,5 дня добавляли дополнительную порцию метоксида натрия в метаноле (25 мас.%, 0,891 мл, 4,125 ммоль). Через 24 ч образовавшийся твердый остаток собирали фильтрацией и промывали холодным метанолом для того, чтобы получить указанное в заголовке соединение (1,70 г, 5,96 ммоль, 72% выход). М8 т/ζ СцН15^О48 [М+Н]+ = 286; 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 2,81 (с, 3Н), 3,67-3,75 (м, 2Н), 3,77-3,88 (м, 2Н), 5,21 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н).
6.6. Синтез гидрохлорида (1К,28,3К)-1-(2-(1-бензил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1Н-имидазол-4- ил)бутан-1,2,3,4-тетраола
Указанное соединение получали общим способом В со следующими изменениями: 1-бензил-1Н1,2,4-триазоле-3-карбонитрил (2,10 г, 11,4 ммоль) растворяли в метаноле (12 мл) и обрабатывали метоксидом натрия в метаноле (25 мас.%, 1,48 мл, 6,8 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч, и добавляли 8, и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Полученный в результате твердый остаток отделяли фильтрацией, промывали метанолом и сушили в вакууме для того, чтобы получить белый твердый остаток (3,20 г, 9,28 ммоль, 81% выход). Данный твердый остаток суспендировали в ТНЕ (50 мл), охлаждали в ледяной бане и добавляли НС1 (4 М в диоксане, 7,5 мл, 30 ммоль). Ледяную баню удаляли и суспензию перемешивали в течение 4 ч. Твердый остаток отделяли фильтрацией, промывали ТНЕ и сушили в вакууме для того, чтобы получить указанное в заголовке соединение (3,50 г, 9,19 ммоль, 99% выход) в виде белого твердого вещества. М8 т/ζ С16НИХ3О3 [М+Н]+ = 346; 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 2,81 (с, 3Н), 3,67-3,75 (м, 2Н), 3,77-3,88 (м, 2Н), 5,21 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н).
6.7. Синтез (1К,28,3К)-1-(1Н,1'Н-2,2'-биимидазол-5-ил)бутан-1,2,3,4-тетраола
Указанное соединение получали общим способом В со следующими изменениями. К раствору 1Нимидазол-2-карбонитрила (0,39 г, 4,17 ммоль) в метаноле (4,8 мл) добавляли раствор метоксида натрия в метаноле (25 мас.%, 0,54 г, 0,57 мл, 2,50 ммоль), перемешивали в течение 16 ч и добавляли в 10 мл МеОН соединение 8 (0,964 г, 4,17 ммоль). Образовывался осадок, который фильтровали и промывали ацетоном (15 мл). Фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной ВЭЖХ (10 мМ водный ацетат аммония/ацетонитрил) для того, чтобы получить указанное в заголовке соединение (0,0141 г, 0,0554 ммоль) в виде серовато-белого твердого вещества. М8 т/ζ С10Н14^О4 [М+Н]+ = 255; 1Н ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 3,56-3,57 (м, 2Н), 3,67-3,74 (м, 2Н), 4,90 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н).
6.8. Синтез (1К,28,3К)-1-(2-(5-метокси-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бутан-1,2,3,4тетраола
1М раствор НС1 (10 мл) добавляли при комнатной температуре к раствору имидазола 5 (схема 3,
- 13 016495
500 мг, 1,41 ммоль) в МеОН (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 8 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха для того, чтобы получить указанное в заголовке соединение (430 мг, 100% выход) в виде слегка желтого порошка в виде смеси 1:1 диастереомеров. М8 т/ζ СпН17^О6 [М+Н]+ = 288; 1Н ЯМР (400 МГц, 1ТО) δ 7,06 (с, 1Н), 5,71 (д, 1=1,2 Гц) и 5,41 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 3,2-3,4 (м, 3Н), 2,98-2,80 (м, 2Н).
6.9. Синтез (1К,28,3К)-1-(2-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бутан-1,2,3,4-тетраола
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(5-((48,4'К,5К)-2,2,2',2'-тетраметил-4,4'-би(1,3диоксолан)-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил)этанона (соединение 9) следующим способом. Раствор 9 (975 мг, 3,15 ммоль) в ТНЕ (15 мл) медленно добавляли при -10°С к раствору гексаметилдисилазана калия (15,72 мл 0,5 М толуольного раствора, 7,86 ммоль) в ТНЕ (15 мл). Реакционную смесь выдерживали при -10°С в течение 10 мин перед добавлением этилацетата (1,55 мл, 15,75 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч, затем реакцию прекращали добавлением 30 мл ΝΉ4Ο (насыщенный водный). Слои разделяли и водный слой промывали ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные органические фракции промывали водой (30 мл) и соляным раствором (30 мл), затем сушили над Мд8О4 и концентрировали. Полученное в результате рыжеватое вещество применяли без дополнительной очистки.
Неочищенное вещество растворяли в ЕЮН (20 мл) и подкисляли 1Ν НС1 (5 мл). Затем перемешиваемый раствор обрабатывали при комнатной температуре избытком моногидрата гидразина (200 мкл). После завершения реакционную смесь доводили до рН 7 1Ν №ОН, затем концентрировали до -10 мл объема. Добавляли ЭСМ (30 мл) для того, чтобы растворить твердые вещества, которые выпали из водного раствора, и слои разделяли. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток пропускали через силикагель (5-10% МеОНЮСМ элюент) для того, чтобы получить защищенный пиразол (204 мг, 19% выход) в виде прозрачной пены.
Раствор 1Ν НС1 (5 мл) добавляли при комнатной температуре к раствору защищенного гетеробицикла (180 мг, 0,52 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С. Через 1,5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем концентрировали досуха. Пену перерастворяли в 2 мл МеОН, затем растирали с 3 мл Е12О и охлаждали до 0°С перед декантированием жидкости. Твердый остаток промывали Е12О (2x2 мл), затем сушили при высоком вакууме для того, чтобы получить указанное в заголовке соединение (130 мг, 70% выход) в виде белого порошка. М8 т/ζ С16Н1^4О4 [М+Н]+ = 269; 1Н ЯМР (400 МГц, 1ТО) δ 7,28 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,07 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 3,74-3,54 (м, 4Н), 2,22 (с, 1Н); 13С ЯМР (ϋ2θ): δ 142,8, 139,1, 136,3, 134,1, 116,0, 104,0, 72,6, 70,6, 64,4, 62,7, 9,6.
6.10. Количественное определение действия на лимфоциты у мышей.
Соединения вводили перорально при принудительном питании или в питьевой воде. Для экспериментов с пероральным дозированием кристаллические соединения суспендировали с концентрацией 10 мг/мл в среде (например, воде). Мышам (Е1 гибриды 129/В6 штамма) принудительно вводили однократную 100 мг/кг дозу соединения (эквивалент 100 миллиграммам на килограмм свободного основания для каждого соединения) или только среду в контрольной группе, и возвращали в их клетки. Мышам вводили наркоз, применяя изофлуоран через 18 ч после введения дозы, и ткани собирали для анализа, как описано ниже. Что касается исследований с применением питьевой воды, соединения растворяли до концентрации 50 мг/л в подкисленной воде (рН 2,8), содержащей 10 г/л глюкозы. Мышам обеспечивали свободный доступ к воде, содержащей соединение (или раствор глюкозы в качестве контроля), в течение 72 ч. После завершения 72-часового периода ткани собирали для анализа.
СВС измерения проводили следующим образом. Мышам вводили наркоз, применяя изофлуоран, и кровь собирали позади глазничного сплетения в пробирку для взятия крови с ЕЭТА (Саруес!-Мрк, Тегито МеШса1 Согр., Е1к1оп, МО). Автоматизированные СВС анализы проводили, применяя Сей-Эуп 3500 (АЬЬоЯ П1адпо8!1с8, АЬЬой Рагк, К) или НетаУе! 850 (Пге\у 8с1еп11Дс, Шс., ОхГотб, СТ) прибор.
Измерения проточной цитометрии (ЕАС8) проводили следующим образом. Двадцать пять мкл цельной крови лизировали гипотоническим шоком, промывали один раз 2 мл промывочного буфера ЕАС8 (Е\УВ: РВ8/0,1% В8А/0,1% NаNз/2 мМ ЕЭТА) и окрашивали в течение 30 мин при 4°С до черноты смесью антител, связанных с хромофором, разбавленных в 50 мкл Е\УВ. После окрашивания клетки промывали один раз 2 мл Е\УВ и повторно суспендировали в 300 мкл Е\УВ для получения информации.
Стандартные методики для нестерильного удаления селезенки и тимуса были следующими. Органы диспергировали до одноклеточной суспензии пропусканием ткани через 70 мкм клеточное сито (Еа1соп,
- 14 016495
Вес!оп О|скткоп ЬаЬ^аге, ВебГогб, МА). Для ЕАС8 анализа КВС лизировали гипотоническим лизисом, промывали, и 1х106 клеток выдерживали с 10 мкл анти-СЭ16/СО32 (Ес В1оск™, ВП-РкагМшдеп, 8ап П1едо, СА) (1/10 разбавление в ЕАВ) в течение 15 мин при 4°С. Клетки окрашивали смесью антител, связанных с хромофором, разбавленных в 50-100 мкл ЕАВ, добавленных непосредственно к клеткам в Ес В1оск, в течение 30 мин при 4°С до черноты. После окрашивания клетки промывали один раз 1 мл ЕАВ, повторно суспендировали в 300 мкл ЕАВ для получения информации. Все антитела были получены у ВП-РкагМтдеп, 8ап Э|едо СА, если не указано особо. Образцы анализировали, применяя ЕАС8Са11Ьиг проточный цитометр и Се110иек1 Рго коП\гаге (Вес!оп Оюкшкоп [ттипосу1оте1гу 8ук!етк, 8ап 1оке, СА).
Смеси антител, применяемые для тимуса, были: ТСКЬ АРС Су7; СЭ4 АРС; СЭ8 РегСР; СЭ69 ЕГГС; и СО62Ь РЕ! Смеси антител, применяемые для селезенки и крови, были: В220 РегСР; ТСКЬ АРС; СЭ4 АРС Су7; СЭ8 РЕ Су7; С1)69 ЕТС и (Ό62Ε РЕ.
6.11. Количественное определение действия на концентрации 81Р у мышей.
Концентрации 81Р в мышиной (Е1 гибриды 129/В6 штамма) селезенке определяли, применяя вариант радиоанализа на связывание с рецептором, описанный в Мига1а, Ν., е! а1, Апа1. Вюскет. 282:115-120 (2000). В данном способе применяют НЕК293Е клетки, сверхэкспрессирующие Ебд-1, один из подтипов рецептора 81Р, и он основан на конкуренции меченого 81Р с немеченым 81Р в данном образце.
НЕК2 93Е клетки трансфицируют вектором, экспрессирующим рЕЕпео 81Р рецептор (Ебд-1), и отбирают О418-устойчивый клеточный клон. НЕК293Е клетки, экспрессирующие Ебд-1, выращивают в 12 мультипланшетах в ЭМЕМ, содержащей 5% (об./об.) ЕВ8 во влажной атмосфере воздух:СО2 (19:1). За двадцать четыре часа до эксперимента среду заменяют на свежую ЭМЕМ (без сыворотки), содержащую 0,1% (мас./об.) В8А.
Через восемнадцать часов после введения испытуемого соединения мышей умерщвляли, и их селезенки удаляли и замораживали. 81Р получали из замороженных тканей, применяя известные способы. См., например, Уа!от1, Υ., е! а1, ЕЕВ8 Ьей. 404:173-174 (1997). В частности, 10 мыщиных селезенок в 1 мл ледяного 50 мМ фосфатного буфера (рН 7,5), содержащего 1 мМ ЕОТА, 1 мМ ОТТ и полные ингибиторы протеаз фирмы Коске, гомогенизировали три раза с одноминутным интервалом на льду. Полученную смесь центрифугировали при 2500 об./мин и 4°С в течение 10 мин для того, чтобы удалить клеточный детрит. Затем надосадочную жидкость ультрацентрифугировали при 45000 об./мин и 4°С в 70Т1 роторе в течение 1 ч для того, чтобы отделить мембранно-связанные белки. Надосадочную жидкость выбрасывали и осадок повторно суспендировали в минимальном объеме (~1 мл) ледяного 50 мМ фосфатного буфера (рН 7,5), содержащего 1 мМ ЕОТА, 1 мМ ОТТ и 33% глицерина, в присутствии полных ингибиторов протеаз фирмы Коске. Суммарную концентрацию белка измеряли, применяя анализ по Брэдфорду.
81Р экстрагировали в хлороформ/КСЖН4ОН (рН ~12), и верхнюю водную фазу сохраняли. Затем ее экстрагировали в хлороформ/метанол/НС1 (рН<1), и нижний органический слой сохраняли и упаривали для того, чтобы получить 81Р, который хранили замороженным до применения. Непосредственно перед анализом высушенный образец растворяли обработкой ультразвуком в буфере для связывания, состоящем из 20 мМ Тпк-НС1 (рН 7,5), 100 мМ №С1, 15 мМ NаΕ и 0,4% (мас./об.) В8А.
Содержание 81Р образца определяли радиоанализом на связывание с рецептором на основе конкурентного связывания [33Р]81Р с 81Р в образце на клетках, экспрессирующих Ебд-1. Клетки НЕК293Е, экспрессирующие Ебд-1, в соединенных 12 мультипланшетах промывали дважды ледяным буфером для связывания и затем выдерживали с тем же самым буфером, содержащим 1 нМ [33Р]81Р (приблизительно 1800 распадов в минуту на лунку) и увеличенные дозы аутентичного 81Р или испытуемого образца с конечным объемом 0,4 мл. Планшеты выдерживали на льду в течение 30 мин, и клетки промывали дважды тем же самым ледяным буфером для связывания для того, чтобы удалить несвязанные лиганды. Клеткам придавали растворимость, применяя раствор, состоящий из 0,1% 8Ό8, 0,4% №ЮН и 2% №2СО3, и радиоактивность измеряли жидкостным сцинтилляционным счетчиком. Содержание 81Р в лунках для анализа оценивали экстраполяцией из стандартной кривой замещения. Содержание 81Р в первоначальном испытуемом образце (образцах) вычисляли умножением величины, полученной из стандартной кривой, применяя коэффициент извлечения 81Р экстракцией и фактор разбавления.
6.12. Действия соединений на лимфоциты у мышей.
Применяя способы, описанные выше, определяли действия ш νί\Ό различных соединений. Действия двух из соединений по сравнению с контрольными группами показаны на фигуре 1. Соединения вводили мышам (Е1 гибриды 129/В6 штамма) в питьевой воде. Результаты получены через 18 ч после перорального введения соединений при концентрации 100 мг/кг.
Все цитируемые публикации, патенты и патентные заявки вводятся в данное изобретение полностью с помощью ссылки.
- 15 016495

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы 1(а) или формулы 1(Ь) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где
    А представляет 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно замещенный С1-10-алкокси, С1-10-алкилфенилом, С1-10-алкилом, фенилом или гидроксилом;
    К1 представляет водород или С1-4-алкил;
    К5 представляет ОК5а, ОС(О)К5а или водород;
    К6 представляет ОК6А, ОС(О)К6А или водород;
    К7 представляет ОК7А, ОС(О)К7А или водород;
    К8 представляет СН2ОК8А, СН2ОС(О)К8А, водород и каждый из К5А, К6А, К7А и К8А независимо представляет водород или С1-4-алкил.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором А представляет дигидроимидазол, дигидроизоксазол, дигидропира зол, дигидротиазол, имидазол, изоксазол, изоксазолидин или пиразол.
  3. 3. Соединение по п.1, которое имеет формулу 11(а) или формулу 11(Ь) или формулу Ш(а) или формулу 111(Ь)
    - 16 016495 где X представляет СР4. СНК4, Ν, ΝΚ9, О или 8;
    Υ представляет СК4, СНК^, Ν, ΝΚ9, О или 8;
    Ζ представляет СК^, СНК4, Ν, ΝΚ9, О или 8;
    К! представляет водород или С1-4алкил;
    каждый К4 независимо представляет водород, ОК4А, ОС(О)К4А, С^^-алкил, фенил, С|-|0-алкилфенил, фенил-С1-10-алкил или галоген;
    К4а представляет водород или С1-4-алкил и каждый К9 независимо представляет водород, С^^-алкил, фенил, С1-10-алкилфенил или фенил-См,алкил.
  4. 4. Соединение по п.3, в котором К4 представляет водород, С1-10-алкил, фенил или С^^-алкилфенил.
  5. 5. Соединение по п.3 или 4, в котором X представляет Ν и Υ представляет О, или X представляет Ν и Υ представляет ΝΚ9, или X представляет Ν и Υ представляет 8, или X представляет Ν и Ζ представляет О, или X представляет Ν и Ζ представляет ΝΚ9, или X представляет Ν и Ζ представляет 8, или X представляет Ν, Υ представляет Ν и Ζ представляет ΝΚ9.
  6. 6. Соединение по п.3 или 5, в котором К9 представляет водород, См0-алкил, фенил или С1-10алкилфенил.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором Κι представляет водород.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где один или более из К5, К6, К7 и К8 представляют ацетат или гидроксил.
  9. 9. Соединение по п.8, в котором все К5, К6, К7 и К8 представляют ацетат или все К5, К6, К7 и К8 представляют гидроксил.
  10. 10. Соединение по п.1, которое представляет (1К,28,3К)-1-(2-(5-метилизоксазол-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бутан-1,2,3,4-тетраол; (1К,28,3К)-1-(2-(5-этилизоксазол-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бутан-1,2,3,4-тетраол; (1К,28,3К)-1-(2-(изоксазол-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бутан-1,2,3,4-тетраол; (1К,28,3К)-1-(2-(2-метилтиазол-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)бутан-1,2,3,4-тетраол;
    (1К,28,3К)-1-(2-(1-бензил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)бутан-1,2,3,4-тетраол гидрохлорид;
    (1К,28,3К)-1-(1Н,1'Н-2,2'-биимидазол-5-ил)бутан-1,2,3,4-тетраол;
    (1К,28,3К)-1-(2-(5-метокси-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бутан-1,2,3,4-тетраол или (1К,28,3К)-1-(2-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бутан-1,2,3,4-тетраол.
  11. 11. Соединение по п.10, которое представляет (1К,28,3К)-1-(2-(изоксазол-3-ил)-1Н-имидазол-5ил)бутан-1,2,3,4-тетраол.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-11 в качестве лекарственного средства.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-11 в качестве лекарственного средства для подавления иммунного ответа у пациента.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-11 в качестве лекарственного средства для лечения, регулирования или предотвращения заболевания или расстройства, где заболевание или расстройство представляет рассеянный склероз, псориаз, псориатический артрит, ревматоидный артрит, отторжение трансплантата или диабет I типа.
EA200970818A 2007-03-01 2008-02-28 Гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения EA016495B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90435707P 2007-03-01 2007-03-01
PCT/US2008/055210 WO2008109314A1 (en) 2007-03-01 2008-02-28 Heterocyclic compounds, compositions comprising them and methods of their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970818A1 EA200970818A1 (ru) 2010-02-26
EA016495B1 true EA016495B1 (ru) 2012-05-30

Family

ID=39577881

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970818A EA016495B1 (ru) 2007-03-01 2008-02-28 Гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения

Country Status (23)

Country Link
US (3) US7598280B2 (ru)
EP (1) EP2125788B9 (ru)
JP (1) JP5610772B2 (ru)
KR (1) KR20090117763A (ru)
AR (1) AR065509A1 (ru)
AT (1) ATE504585T1 (ru)
AU (1) AU2008223210B2 (ru)
BR (1) BRPI0808172A2 (ru)
CA (1) CA2679101C (ru)
CO (1) CO6220950A2 (ru)
DE (1) DE602008006045D1 (ru)
DK (1) DK2125788T3 (ru)
EA (1) EA016495B1 (ru)
EC (1) ECSP099675A (ru)
ES (1) ES2364116T3 (ru)
IL (1) IL200387A (ru)
MX (1) MX2009009190A (ru)
NZ (1) NZ578974A (ru)
PL (1) PL2125788T3 (ru)
PT (1) PT2125788E (ru)
TW (1) TW200848029A (ru)
WO (1) WO2008109314A1 (ru)
ZA (1) ZA200905671B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7649098B2 (en) * 2006-02-24 2010-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
TW200920355A (en) * 2007-09-06 2009-05-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating immunological and inflammatory diseases and disorders
TW201002698A (en) * 2008-06-18 2010-01-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of preparing imidazole-based bicyclic compounds
ES2401555T3 (es) * 2008-06-18 2013-04-22 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Formas sólidas de (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-4-il)butano-1,2,3,4-tetraol y métodos de utilización de las mismas
AU2009282907A1 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Combinations comprising bicyclic S1P lyase inhibitors
AR074061A1 (es) * 2008-10-31 2010-12-22 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibidores de s1p liasa para el tratamiento de la malaria cerebral y formulacion farmaceutica
TW201132630A (en) 2010-02-18 2011-10-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Imidazole derivatives
JP5757635B2 (ja) 2010-06-28 2015-07-29 第一三共株式会社 培養細胞を用いたｓ１ｐリアーゼ阻害剤のスクリーニング方法
WO2012097330A2 (en) * 2011-01-14 2012-07-19 University Of Washington Compositions and methods for treating degenerative muscle conditions
US9120835B2 (en) 2011-06-28 2015-09-01 Daiichi Sankyo Company Limited Phosphoric acid ester derivatives
WO2013049272A2 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Theraceutix, Llc Composition and method for treatment of symptoms associated with various skin conditions
US20230121797A1 (en) * 2020-03-27 2023-04-20 Ac Bioscience Sa A combination of flavonoids and sphingosine 1 phosphate lyase inhibitors for the treatment of lung inflammation

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997046543A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-11 The University Of Wollongong Acetyl derivatives of thiazoles and analogues
WO2007002458A2 (en) * 2005-06-28 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4567194A (en) * 1983-03-10 1986-01-28 The Coca-Cola Company 2-Acylimidazole compounds, their synthesis and use as medicinal agents
US6423527B1 (en) 1997-09-29 2002-07-23 Children's Hospital Medical Center Of Northern California Sphingosine-1-phosphate lyase polypeptides, polynucleotides and modulating agents and methods of use therefor
CN1834095B (zh) * 2005-03-18 2011-04-20 中国科学院上海药物研究所 一类非核苷类抗病毒抑制剂及其制备方法和用途
US7649098B2 (en) 2006-02-24 2010-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
TWI412362B (zh) 2007-04-12 2013-10-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc （ｅ）-１-（４-（（１ｒ，２ｓ，３ｒ）-１，２，３，４-四羥丁基）-１ｈ-咪唑-２-基）乙酮肟的固體形式

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997046543A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-11 The University Of Wollongong Acetyl derivatives of thiazoles and analogues
WO2007002458A2 (en) * 2005-06-28 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SWEENY J. G. ET AL.: "Synthesis, of 2-acetyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)imid azole" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 50, no. 7, 1985, pages 1133-1134, XP002487552 scheme 2, compound 6 *

Also Published As

Publication number Publication date
AR065509A1 (es) 2009-06-10
DE602008006045D1 (de) 2011-05-19
US7598280B2 (en) 2009-10-06
IL200387A0 (en) 2010-04-29
ATE504585T1 (de) 2011-04-15
JP2010520214A (ja) 2010-06-10
US20110082178A1 (en) 2011-04-07
NZ578974A (en) 2011-11-25
US7825142B2 (en) 2010-11-02
EA200970818A1 (ru) 2010-02-26
EP2125788B9 (en) 2011-07-20
ECSP099675A (es) 2009-11-30
US20090312375A1 (en) 2009-12-17
TW200848029A (en) 2008-12-16
CA2679101A1 (en) 2008-09-12
ZA200905671B (en) 2010-10-27
WO2008109314A1 (en) 2008-09-12
BRPI0808172A2 (pt) 2014-11-04
AU2008223210B2 (en) 2013-08-22
DK2125788T3 (da) 2011-07-11
IL200387A (en) 2013-10-31
EP2125788B1 (en) 2011-04-06
EP2125788A1 (en) 2009-12-02
KR20090117763A (ko) 2009-11-12
PL2125788T3 (pl) 2011-09-30
AU2008223210A1 (en) 2008-09-12
ES2364116T3 (es) 2011-08-25
US20090030050A1 (en) 2009-01-29
JP5610772B2 (ja) 2014-10-22
PT2125788E (pt) 2011-07-05
MX2009009190A (es) 2009-09-04
CO6220950A2 (es) 2010-11-19
CA2679101C (en) 2015-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016495B1 (ru) Гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения
AU2007267803B2 (en) Method for treating non-Hodgkin&#39;s lymphoma
JP5523839B2 (ja) 癌などの増殖障害の治療に有用なトリアゾール化合物
AU2007267847B2 (en) Triazole compounds that modulate Hsp90 activity
EP2010501B1 (en) Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
EP2544679B1 (en) Pde10 inhibitors and related compositions and methods
EP2620433B1 (en) Substituted amide compound
US20150126499A1 (en) Triazole Compounds that Modulate HSP90 Activity
AU2013239663A1 (en) Triazole derivatives as HSP90 inhibitors
JP2009538322A (ja) Ｈｓｐ９０活性を調節するトリアゾール化合物
WO2009158026A9 (en) Hydrazonamide compounds that modulate hsp90 activity
EP3795566A1 (en) Ppar agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
KR20100061666A (ko) 면역학적 및 염증성 질환 및 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법
US20230019236A1 (en) Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof
KR20100015464A (ko) (ｅ)-1-(４-((1ｒ,２ｓ,３ｒ)-1,２,３,４-테트라히드록시부틸)-1ｈ-이미다졸-２-일)에탄온 옥심의 고체 형태
JPH06503558A (ja) 出血性発作の治療におけるアンジオテンシン２受容体拮抗剤の使用
US20100048649A1 (en) Combinations comprising bicyclic s1p lyase inhibitors
JPH06503334A (ja) 左心室肥大の治療におけるアンジオテンシン２受容体拮抗剤の使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM