KR20100015464A - (ｅ)-1-(４-((1ｒ,２ｓ,３ｒ)-1,２,３,４-테트라히드록시부틸)-1ｈ-이미다졸-２-일)에탄온 옥심의 고체 형태 - Google Patents

(ｅ)-1-(４-((1ｒ,２ｓ,３ｒ)-1,２,３,４-테트라히드록시부틸)-1ｈ-이미다졸-２-일)에탄온 옥심의 고체 형태 Download PDF

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하이밍 장
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렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)에탄온 옥심의 무정형 및 결정질 고체 형태에 관한 것이다. 이들 특정 고체 형태는 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 위한 스핑고신-1-포스페이트 조절제로서 사용될 수 있다.
Figure P1020097021116
신규한 고체 형태, 자가면역 질환, 염증성 질환

Description

(Ｅ)-1-(４-((1Ｒ,２Ｓ,３Ｒ)-1,２,３,４-테트라히드록시부틸)-1Ｈ-이미다졸-２-일)에탄온 옥심의 고체 형태 {SOLID FORMS OF (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-TETRAHYDROXYBUTYL)-1H-IMIDAZOL-2-YL)ETHANONE OXIME}
본 출원은 미국 가출원 제60/923,037호 (2007년 4월 12일 출원됨)를 우선권으로 주장하며, 이 문헌은 이 거명에 의해 그 전문이 본원에 포함된다.
1. 발명의 분야
본 발명은 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)에탄온 옥심의 고체 형태, 및 각종 질환 및 장애의 치료, 예방 및 관리를 위한 그의 사용 방법에 관한 것이다.
2. 배경
동일한 화합물의 상이한 고체 형태는 실질적으로 상이한 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 약물의 무정형 형태는 그의 결정질 형태(들)와 상이한 용해 특성 및 상이한 생체이용률 패턴을 나타낼 수 있으며, 이러한 특성은 최적의 효과를 달성하기 위해 약물이 투여되어야 하는 방법에 영향을 미칠 수 있다. 약물의 무정형 및 결정질 형태는 또한 상이한 취급 특성 (예컨대, 유동성, 압축성), 용해 속도, 용해도 및 안정성을 가질 수 있고, 이들 모두는 투여 형태의 제조에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 다양한 이유 때문에 다수의 약물 형태에 대한 접근이 바람직하다. 또한, 규제 당국 (예컨대, 미국 식품의약국)은 신규한 약물 물질을 함유하는 제품을 승인하기에 앞서, 그의 모든 고체 (예컨대, 다형체) 형태의 동정을 요구할 수 있다. 문헌 [A. Goho, Science News 166(8):122-123 (2004)].
화합물은 하나 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있으나, 이들 형태의 존재 및 특성은 전혀 예측할 수 없다. 또한, 화합물의 가능한 다형체 형태를 모두 제조하는 표준 절차가 존재하지 않는다. 그리고, 하나의 다형체가 동정된 이후에도, 다른 형태의 존재 및 특성이 추가의 실험에 의해서만 측정될 수 있다. 문헌 [A. Goho, Science News 166(8):122-123 (2004)].
화합물 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)에탄온 옥심은 스핑고신-1-포스페이트 경로에 영향을 미치며, 이는 류마티스 관절염 및 제1형 당뇨병과 같은 질환의 치료에 유용할 것으로 여겨진다. 2007년 1월 25일 출원된 미국 특허 출원 11/698,253 (Augeri et al.)을 참조한다.
3. 발명의 요약
본 발명은, 부분적으로 하기 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)에탄온 옥심의 신규한 고체 형태, 및 그의 수화물에 관한 것이다. 고체 형태에는 무정형 및 결정질 형태가 포함된다.
Figure 112009061899815-PCT00001
또한, 본 발명은 상기 고체 형태를 포함하는 투여 형태, 및 각종 질환 및 장애의 관리, 치료 및 예방을 위한 그의 사용 방법을 포함한다.
4. 도면의 간단한 설명
본 발명의 특정 측면은 하기 도면을 참조로 이해될 수 있다.
도 1은 무수 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)에탄온 옥심의 결정질 형태의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 제공한다. 스펙트럼은 구리 Kα 방사선, 2 내지 50도 범위의 2θ, 0.017도의 2θ 스텝 크기 및 130초의 스텝 시간 (반텍 (VANTEC)-1 검출기 이용)을 사용하는 브루커 D8 어드밴스 (Bruker D8 Advance) 시스템 상에서 얻었다.
도 2는 무수 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)에탄온 옥심의 결정질 형태의 라만 스펙트럼을 제공한다. 스펙트럼은 여기를 위한 1064 nm Nd:YAG 레이저 (10 mW) 및 게르마늄 검출기를 이용하는 브루커 RFS100 분광계 상에서 얻었다. 스펙트럼은 2 cm-1의 분해능으로 3500 내지 25 cm-1 범위에 걸쳐 측정되었다.
도 3은 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)에탄온 옥심 2수화물의 결정질 형태의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 제공한다. 스펙트럼은 구리 Kα 방사선, 2 내지 50도 범위의 2θ, 0.017도의 2θ 스텝 크기 및 130초의 스텝 시간 (반텍-1 검출기 이용)을 사용하는 브루커 D8 어드밴스 시스템 상에서 얻었다.
도 4는 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)에탄온 옥심 2수화물의 결정질 형태의 라만 스펙트럼을 제공한다. 스펙트럼은 여기를 위한 1064 nm Nd:YAG 레이저 (10 mW) 및 게르마늄 검출기를 이용하는 브루커 RFS100 분광계 상에서 얻었다. 스펙트럼은 2 cm-1의 분해능으로 3500 내지 25 cm-1 범위에 걸쳐 측정되었다.
도 5는 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)에탄온 옥심 2수화물의 단일 결정으로부터 얻은 결정 구조의 분자 관측도를 제공한다. 수소가 아닌 원자의 이방성 원자의 변위 타원체는 50 ％의 확률 수준으로 나타난다. 수소 원자는 임의의 작은 반경으로 나타난다.
5. 상세한 설명
본 발명은 부분적으로 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)에탄온 옥심의 신규한 고체 형태에 관한 것이며, 이는 순환중인 림프구의 강력한 억제제이다.
5.1. 정의
달리 나타내지 않는 한, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 질환 또는 장애를 이미 앓고 있는 환자에서 특정 질환 또는 장애의 재발을 예방하고/거나, 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자가 완화 상태로 유지되는 시간을 늘리는 것을 포함한다. 상기 용어는 질환 또는 장애의 역치, 발병 및/또는 지속 시간을 조절하거나, 또는 환자가 질환 또는 장애에 반응하는 방식을 변화시키는 것을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 환자가 특정 질환 또는 장애를 앓기 시작하기 전에 발생하는, 질환 또는 장애의 중증도를 억제하거나 감소시키는 작용으로 고려된다. 바꾸어 말하면, 상기 용어는 방지를 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 화합물의 "예방적 유효량"은 질환 또는 질병, 또는 질환 또는 질병과 관련된 하나 이상의 증후를 예방하거나, 또는 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은 질환의 예방에 있어서 예방적 이점을 제공하는, 단독 또는 여타 제제와 조합한 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방적 유효량"은 전체 예방을 개선하거나, 또는 또다른 예방 제제의 예방적 효능을 증진시키는 양을 포함할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, "실질적으로 무형정"인 고체는 실질적으로 결정질 화합물을 함유하지 않는다. 실질적으로 무정형인 고체 화합물의 예는 약 20, 15, 10, 5, 3 또는 1 중량 ％ 미만의 결정질 화합물을 함유한다.
달리 나타내지 않는 한, "실질적으로 결정질"인 고체는 실질적으로 무정형 화합물을 함유하지 않는다. 실질적으로 결정질인 고체 화합물의 예는 약 20, 15, 10, 5, 3 또는 1 중량 ％ 미만의 무정형 화합물을 함유한다.
달리 나타내지 않는 한, 화합물의 "치료적 유효량"은, 질환 또는 질병의 치료 또는 관리에서 치료적 이점을 제공하거나, 또는 질환 또는 질병과 관련된 하나 이상의 증후를 지연 또는 최소화시키기 위해 충분한 양이다. 화합물의 치료적 유효량은 질환 또는 질병의 치료 또는 관리에서 치료적 이점을 제공하는, 단독 또는 여타 요법과 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 전체 요법을 개선하거나, 질환 또는 질병의 증후 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 또는 또다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포함할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "포함하다"는 "포함하나, 이에 제한되지는 않는다"와 동일한 의미를 가지며, 용어 "포함한다"는 "포함하나, 이에 제한되지는 않는다"와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 용어 "예컨대"는 용어 "예컨대, 그러나 이에 제한되지는 않는"과 동일한 의미를 갖는다.
달리 나타내지 않는 한, 일련의 명사 바로 앞에 있는 하나 이상의 형용사는 각각의 명사에 적용되는 것으로 해석해야 한다. 예를 들어, 표현 "임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴"은 "임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴"과 동일한 의미를 갖는다.
보다 큰 화합물의 일부를 형성하는 화학적 잔기는 그것이 단일 분자로 존재하는 경우에 그와 통상적으로 일치되는 명칭을, 또는 그의 라디칼과 통상적으로 일치되는 명칭을 사용하여 본원에 기재될 수 있다는 것을 주목해야 한다. 예를 들어, 용어 "피리딘" 및 "피리딜"은 다른 화학적 잔기에 부착되는 잔기를 기재하는데 사용된 경우 동일한 의미를 갖는다. 따라서, 두 표현 "XOH (여기서, X는 피리딜임)" 및 "XOH (여기서, X는 피리딘임)"은 동일한 의미를 가지며, 화합물 피리딘-2-올, 피리딘-3-올 및 피리딘-4-올을 포함한다.
또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학을, 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 나타내지 않은 경우, 구조 또는 구조의 일부는 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다는 것을 주목해야 한다. 또한, 불충분한 원자가를 갖는 것으로 도면에 나타낸 임의의 원자는 원자가를 충족하는데 충분한 수소 원자가 부착된 것으로 가정해야 한다. 또한, 한 실선이 한 점선과 평행하게 도시된 화학적 결합은 원자가가 허용하는 경우 단일 및 2중 (예컨대, 방향족) 결합 모두를 포함한다.
5.2. 고체 형태
본 발명은 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)에탄온 옥심의 고체 형태를 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 무수 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)에탄온 옥심을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 무정형이다. 또다른 실시양태에서, 화합물은 결정질이다. 특정 결정질 형태는 약 4.7, 8.2, 12.5, 17.1, 19.9, 20.8, 29.3, 32.0 및/또는 33.1도의 2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공한다. 당업자들이 잘 인지하고 있는 바와 같이, XRPD 패턴에서 피크의 상대 강도는 샘플 제조 방법 및 데이터 수집 방법에 따라 달라질 수 있다. 이를 염두에 두고, 상기 결정질 형태의 XRPD 패턴의 예가 도 1에 제공된다. 상기 결정질 형태의 라만 스펙트럼의 예가 도 2에 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태는 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)에탄온 옥심 1수화물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 무정형이다. 또다른 실시양태에서, 화합물은 결정질이다. 시차주사열량법 (DSC)으로 측정시, 특정 결정질 형태는 약 153 ℃의 융점 (넓은 피크)을 갖는다.
본 발명의 또다른 실시양태는 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)에탄온 옥심 2수화물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 무정형이다. 또다른 실시양태에서, 화합물은 결정질이다. 특정 형태는 약 12.5, 14.1, 16.9, 20.4, 25.2 및/또는 27.0도의 2θ에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 상기 결정질 형태의 XRPD 패턴의 예가 도 3에 제공된다. 상기 결정질 형태의 라만 스펙트럼의 예가 도 4에 제공된다.
본 발명은 본원에 개시된 화합물의 결정질 형태와 무정형 형태의 혼합물 (예컨대, 약 50, 40, 30, 20, 10, 5 또는 1 중량 ％ 미만의 무정형 물질을 함유하는 혼합물)을 포함한다. 또한, 본 발명은 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)에탄온 옥심의 무수물, 1수화물 및 2수화물의 혼합물 (예컨대, 약 50, 40, 30, 20, 10, 5 또는 1 중량 ％ 미만의 무수물, 1수화물 또는 2수화물을 함유하는 혼합물)을 포함한다.
5.3. 사용 방법
본 발명은 S1P의 양의 조절 (예컨대, 증가)이 필요한 환자 (예컨대, 마우스, 래트, 개, 고양이 또는 인간)에게 유효량의 본 발명의 화합물 (즉, 본원에 개시된 화합물)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 S1P의 양을 조절 (예컨대, 증가)하는 방법을 포함한다.
또다른 실시양태는 환자에게 유효량의 본 발명 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자 혈액 중의 T-세포 수를 감소시키는 방법을 포함한다.
또다른 실시양태는 S1P 수준에 의해 영향을 받는 (또는 그에 의해 영향을 받는 증상을 갖는) 질환의 치료, 관리 또는 예방이 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 본 발명 화합물의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다.
또다른 실시양태는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 면역 반응을 억제시키는 방법을 포함한다.
또다른 실시양태는 자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방이 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다. 질환 및 장애의 예에는 강직성 척추염, 천식 (예컨대, 기관지 천식), 아토피성 피부염, 베체트병 (Behcet's disease), 이식물-대-숙주 질환, 가와사키 (Kawasaki) 증후군, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 화분증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 피부경화증, 이식 거부반응 (예컨대, 장기, 세포 또는 골수), 제1형 당뇨병 및 포도막염이 포함된다.
추가적인 질환 및 장애에는 애디슨병 (Addison's Disease), 항-인지질 증후군, 자가면역 위축성 위염, 자가면역 무위산증, 만성소화장애증 (Celiac Disease), 크론병 (Crohn's Disease), 쿠싱 증후군 (Cushing's Syndrome), 피부근염, 굿파스처 증후군 (Goodpasture's Syndrome), 그레이브병 (Grave's Disease), 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis), 특발성 부신 위축증, 특발성 혈소판감소증, 람버트-이튼 증후군 (Lambert-Eaton Syndrome), 유천포창, 보통 천포창, 악성 빈혈, 결절성 다발 동맥염, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 레이노병 (Raynauds), 라이터 증후군 (Reiter's Syndrome), 재발성 다발성 연골염, 쉬미트 증후군 (Schmidt's Syndrome), 쇼그렌 증후군 (Sjogren's Syndrome), 교감성 안염, 타카야스 동맥염 (Takayasu's Arteritis), 측두 동맥염, 갑상선중독증, 궤양성 대장염 및 베게너 육아종증 (Wegener's granulomatosis)이 포함된다.
화합물의 양, 투여 경로 및 투여 일정은 치료, 예방 또는 관리되는 구체적인 징후, 및 환자의 연령, 성별 및 상태와 같은 요인들에 따라 달라질 것이다. 이러한 요인들이 행하는 역할은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 통상적 실험에 의해 조정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 0.5, 1, 2.5 또는 5 mpk의 양으로 인간 환자에게 투여된다.
5.4. 제약 제제
본 발명은 1종 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 특정 제약 조성물은 환자에게 경구, 점막 (예컨대, 비강, 설하, 질, 구강 또는 직장), 비경구 (예컨대, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내 또는 동맥내) 또는 경피 투여하기에 적합한 단일 단위 투여 형태가다. 투여 형태의 예에는 정제; 캐플릿; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카세; 트로키; 로젠지; 분산액; 좌제; 연고; 습포제 (찜질약); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 반창고; 용액; 패치; 에어로졸 (예컨대, 비강 스프레이 또는 흡입제); 겔; 현탁액을 비롯한, 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투여 형태 (예컨대, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 및 재구성되어 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 제공할 수 있는 멸균 고체 (예컨대, 결정질 또는 무정형 고체)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
제제는 투여 방식에 적합해야 한다. 예를 들어, 경구 투여는 위장관 내에서의 분해로부터 본 발명의 화합물을 보호하기 위한 장용 코팅을 필요로 한다. 유사하게, 제제는 작용 부위로의 활성 성분(들)의 전달을 촉진하는 성분을 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 분해성 효소로부터 그들을 보호하고, 순환계에서 수송을 촉진하고, 세포막을 통한 세포내 부위로의 전달을 수행하기 위해 리포좀 제제로 투여될 수 있다.
투여 형태의 조성, 형태 및 유형은 그의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에 사용되는 투여 형태는 동일한 질환의 만성 치료에 사용되는 투여 형태보다 더 많은 양의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 동일한 질환을 치료하기 위해 사용되는 경구 투여 형태보다 더 적은 양의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 본 발명에 포함되는 특정 투여 형태가 서로 달라지게 되는 이러한 방식 및 다른 방식은 당업자에게 매우 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
5.4.1. 경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 독립된 투여 형태, 예를 들어 (이에 제한되지는 않음) 정제 (예컨대, 씹어먹는 정제), 캐플릿, 캡슐 및 액체 (예컨대, 착향 시럽)로 존재할 수 있다. 이러한 투여 형태는 소정량의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 널리 공지된 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
통상적인 경구 투여 형태는 활성 성분(들)을 통상적인 제약적 조제 기술에 따라 하나 이상의 부형제와의 친밀 혼합물로 조합함으로써 제조된다. 부형제는 투여에 바람직한 제조 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다.
투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 단위 투여 형태가다. 원하는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 상기 투여 형태는 통상적인 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 후, 필요한 경우에 생성물을 원하는 제제로 성형함으로써 제조된다. 붕해제는 신속한 용해를 촉진하기 위해 고체 투여 형태에 혼입될 수 있다. 또한, 윤활제도 투여 형태 (예컨대, 정제)의 제조를 촉진하기 위해 혼입될 수 있다.
5.4.2. 비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 그의 투여가 통상적으로 오염물질에 대한 환자의 선천적 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투여 형태는 특히 멸균성이거나, 또는 환자에게 투여되기 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예에는 즉석 주사용 용액, 즉석 주사용 제약상 허용되는 비히클 중에 용해되거나 현탁되는 건조 제품, 즉석 주사용 현탁액, 및 에멀젼이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 비경구 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예에는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 염화나트륨 주사액, 링거 (Ringer) 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트 첨가된 링거 주사액; 수혼화성 비히클, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비수성 비히클, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 옥수수유, 면실유, 땅콩 오일, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
5.4.3. 경피, 국소 및 점막 투여 형태
경피, 국소 및 점막 투여 형태에는 안과용 용액, 스프레이, 에어로졸, 크림, 로션, 연고, 겔, 용액, 에멀젼, 현탁액, 또는 당업자에게 공지되어 있는 다른 형태가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 ＆ 1990)]; 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea ＆ Febiger, Philadelphia (1985)]를 참조한다. 경피 투여 형태에는 "저장고 유형" 또는 "매트릭스 유형"의 패치가 포함되는데, 이는 피부에 적용되어 특정 기간 동안 착용됨으로써 원하는 양의 활성 성분이 투과되도록 할 수 있다.
경피, 국소 및 점막 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예컨대, 담체 및 희석제) 및 다른 물질들은 제약 업계의 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 특정 조직에 따라 달라진다.
치료될 특정 조직에 따라, 본 발명의 활성 성분을 사용한 치료 전에, 그와 함께 또는 그에 이어서 추가적인 성분이 사용될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 조직에 전달하는 것을 돕기 위하여 투과 증진제가 사용될 수 있다.
또한, 제약 조성물 또는 투여 형태, 또는 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 조직의 pH가, 1종 이상 활성 성분의 전달을 향상시키기 위해 조정될 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 그의 이온 농도, 또는 장성 (tonicity)이 전달을 향상시키기 위해 조정될 수 있다. 또한, 1종 이상 활성 성분의 친수성 또는 친지성을 전달이 향상되도록 유리하게 바꾸기 위하여, 제약 조성물 또는 투여 형태에 스테아레이트와 같은 화합물이 첨가될 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제화를 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 그리고 전달-증진 또는 투과-증진제로서 작용할 수 있다. 생성되는 조성물의 특성을 추가로 조정하기 위하여, 활성 성분의 다른 염, 수화물 또는 용매화물이 사용될 수 있다.
본 발명의 측면은 하기 실시예로부터 이해될 수 있으며, 이는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
6.1. 실시예 1: 결정질 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 2수화물의 제조
기계적 교반기, 온도 제어기 및 콘덴서를 구비한 3-구, 3-L 둥근 바닥 플라스크에 1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)에탄온 (100.0 g, 434.4 mmol), 히드록실아민 염산염 (45.2 g, 1.5 당량), 나트륨 아세테이트 (53.4 g, 1.5 당량) 및 메탄올 (HPLC 등급, 1.0 L, 10X)을 채웠다. 상기 용액을 65 ℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다.
이어서, 혼합물에 이소프로판올 중 HCl의 용액 (0 ℃에서 이소프로판올 200 ml에 AcCl 92.7 ml를 서서히 첨가하여 신선하게 제조함, 3.0 당량)을 15분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 65 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH (1.0 L, 10X)로 희석시키고, 실온으로 냉각시키고, 침전된 염화나트륨을 여과에 의해 제거하였다. 고체를 MeOH (100 ml, 1X)로 세척하고, 고체가 형성되기 시작할 때까지 용액을 진공하에 40 ℃에서 농축시켰다 (약 200 ml). 이어서 물 (1.0 L, 10X)을 첨가하고, 잔류 유기 용매를 진공하에 40 ℃에서 제거하였다. 연마 여과를 수행하여, 투명한 황색 용액을 수득하였다. pH가 7.2 (7.0 내지 7.5)에 도달할 때까지, 실온에서 상기 용액에 50 ％ NaOH 수용액을 서서히 (혼합물의 온도가 40 ℃를 초과하지 않도록) 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 65 ℃로 가열하여 균질 용액을 형성시키고, 용액의 전체 부피가 약 500 ml (5X)에 이를 때까지 65 ℃ (60 내지 70 ℃)에서 진공하에 농축시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시키고, 추가로 0 ℃로 냉각시키고, 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (0 ℃, 100 ml, 1X x2)로 세척하여, 백색 결정질 고체를 수득하였다.
상기 습윤 고체에 물 (400 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 모두 용해될 때까지 70 내지 80 ℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (0 ℃, 100 ml, 1X x2)로 세척하고, 이어서 30 ℃에서 진공하에 밤새 건조시켜, 표제 화합물 99.4 g을 수득하였다.
6.2. 실시예 2: 무수 결정질 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심의 제조
실시예 1로부터의 고체를 EtOH (800 ml, 8X)로 슬러리화시키고, 75 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOH (0 ℃, 100 ml, 1X, x2)로 세척하고, 50 ℃에서 진공하에 일정한 중량으로 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
6.3. 실시예 3: 결정질 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 1수화물의 제조
실시예 1로부터의 결정질 2수화물을 진공하에 50 ℃에서 약 2일 동안 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
6.4. 실시예 4: (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 2수화물의 단일 결정 구조
(E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 2수화물의 단일 결정 구조를 미세-초점 밀봉 튜브, 방사선원으로서 MoKα를 구비한 스마트 (SMART) 1K CCD 영역 검출기를 이용하여 얻었다. SHELXS-97 (Sheldrick, 1990) 소프트웨어를 이용하여 구조를 해석하였고, 정밀화 프로그램 (refinement program)으로서 SHELXL-97 (Sheldrick, 1997)을 이용하였다. 정밀화 기술은 F2에 대한 전-행렬 (full-matrix) 최소-자승이었다. F2에 대한 적합도는 1.037이었다.
단일 결정 형태는 하기 표 1에 기재된 특성을 나타냈다.
Figure 112009061899815-PCT00002
도 5는 결정 구조로부터의 화합물의 분자 관측도를 제공한다. 도 5를 참조하여, 선택 결합 길이를 하기 표 2에 제공하였고, 선택 결합 각도를 하기 표 3에 제공하였다.
Figure 112009061899815-PCT00003
Figure 112009061899815-PCT00004
상기 인용한 모든 참고문헌 (예컨대, 특허 및 특허 출원)은 그 거명에 의해 그 전문이 본원에 포함된다.

Claims (46)

  1. (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 또는 그의 수화물의 실질적으로 무정형인 고체 형태.
  2. 제1항에 있어서, (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심이 무수물인 고체 형태.
  3. 제1항에 있어서, 수화물이 1수화물인 고체 형태.
  4. 제1항에 있어서, 수화물이 2수화물인 고체 형태.
  5. (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 또는 그의 수화물의 실질적으로 결정질인 고체 형태.
  6. 제5항에 있어서, (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심이 무수물인 고체 형태.
  7. 제5항에 있어서, 수화물이 1수화물인 고체 형태.
  8. 제5항에 있어서, 수화물이 2수화물인 고체 형태.
  9. 결정질 무수 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심.
  10. 제9항에 있어서, 약 4.7, 8.2 및 12.5도의 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 결정질 무수 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심.
  11. 제9항에 있어서, 약 17.1, 19.9 및 20.8도의 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 결정질 무수 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심.
  12. 제9항에 있어서, 약 29.3, 32.0 및 33.1도의 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 결정질 무수 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심.
  13. 제9항에 있어서, 도 1에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 결정질 무수 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심.
  14. 제9항에 있어서, 도 2에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 갖는 결정질 무수 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심.
  15. 결정질 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 1수화물.
  16. 결정질 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 2수화물.
  17. 제16항에 있어서, 약 12.5, 14.1 또는 16.9도의 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 결정질 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 2수화물.
  18. 제16항에 있어서, 약 20.4, 25.2 및 27.0도의 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 결정질 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 2수화물.
  19. 제16항에 있어서, 도 3에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 스 펙트럼을 갖는 결정질 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 2수화물.
  20. 제16항에 있어서, 도 4에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 갖는 결정질 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 2수화물.
  21. 제16항에 있어서, 삼사정계이며, P1 공간군을 차지하는 결정질 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 2수화물.
  22. 제1항 또는 제5항의 고체 형태 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
  23. 제9항의 결정질 무수 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
  24. 제15항의 결정질 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 1수화물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
  25. 제16항의 결정질 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 2수화물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
  26. 제1항 또는 제5항의 고체 형태를 포함하는 단일 단위 투여 형태.
  27. 제9항의 결정질 무수 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심을 포함하는 단일 단위 투여 형태.
  28. 제15항의 결정질 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 1수화물을 포함하는 단일 단위 투여 형태.
  29. 제16항의 결정질 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 2수화물을 포함하는 단일 단위 투여 형태.
  30. 환자에게 유효량의 제1항 또는 제5항의 고체 형태를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 순환중인 림프구의 수를 감소시키는 방법.
  31. 환자에게 유효량의 제9항의 결정질 무수 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 순환중인 림프구의 수를 감소시키는 방법.
  32. 환자에게 유효량의 제15항의 결정질 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 1수화물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 순환중인 림프구의 수를 감소시키는 방법.
  33. 환자에게 유효량의 제16항의 결정질 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 2수화물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 순환중인 림프구의 수를 감소시키는 방법.
  34. 환자에게 유효량의 제1항 또는 제5항의 고체 형태를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 S1P의 양을 조절하는 방법.
  35. 환자에게 유효량의 제9항의 결정질 무수 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 S1P의 양을 조절하는 방법.
  36. 환자에게 유효량의 제15항의 결정질 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 1수화물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 S1P의 양을 조절하는 방법.
  37. 환자에게 유효량의 제16항의 결정질 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 2수화물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 S1P의 양을 조절하는 방법.
  38. 환자에게 유효량의 제1항 또는 제5항의 고체 형태를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 면역 반응을 억제시키는 방법.
  39. 환자에게 유효량의 제9항의 결정질 무수 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 면역 반응을 억제시키는 방법.
  40. 환자에게 유효량의 제15항의 결정질 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 1수화물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 면역 반응을 억제시키는 방법.
  41. 환자에게 유효량의 제16항의 결정질 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 2수화물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 면역 반응을 억제시키는 방법.
  42. 자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방이 필요한 환 자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 제1항 또는 제5항의 고체 형태를 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방 방법.
  43. 자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방이 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 제9항의 결정질 무수 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방 방법.
  44. 자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방이 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 제15항의 결정질 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 1수화물을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방 방법.
  45. 자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방이 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 제16항의 결정질 (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1H-이미다졸-2-일)-에탄온 옥심 2수화물을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방 방법.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애가 류마티스 관절염, 이식물 대 숙주 질환, 제1형 당뇨병 또는 포도막염인 방법.
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