CN102131504A - 包含双环s1p裂解酶抑制剂的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗免疫和炎性疾病和病症的方法和组合物。具体的方法和组合物包括施用抑制S1P裂解酶活性的药剂和至少一种另外的免疫抑制剂和/或抗炎剂。

Description

包含双环S1P裂解酶抑制剂的组合
本申请要求2008年8月22日提交的美国临时申请no.61/090,963的优先权，其申请作为参考全文被并入本文。
技术领域
本发明公开了用于治疗免疫和炎性疾病和病症的方法和组合物。具体的方法和组合物包括施用抑制S1P裂解酶活性的药剂和至少一种另外的免疫抑制剂和/或抗炎剂。
背景技术
鞘氨醇-1-膦酸酯(S1P)是对多器官系统具有有力影响的生物活性分子。Saba，J.D.和Hla，T.Circ.Res.94：724-734(2004)。虽然一些人相信所述化合物是胞内第二信使，但是其作用方式仍然是讨论的主题。出处同上。实际上，甚至缺乏对其代谢的了解。Hla，T.，Science309：1682-3(2005)。研究人员目前相信S1P通过鞘氨醇的磷酸化被形成，并通过去磷酸化或裂解被降解。据报道，通过S1P裂解酶的催化，其裂解成磷酸乙醇胺和长链醛。出处同上；Pyne和Pyne，Biochem J.349：385-402(2000)。S1P裂解酶是位于内质网膜内的维生素B6依赖酶。Van Veldhoven和Mannaerts，J.Biol.Chem.266：12502-12507(1991)；Van Veldhoven和Mannaerts，Adv.Lipid.Res.26：69(1993)。人S1P裂解酶及其基因产物的多核苷酸序列和氨基酸顺序描述于PCT专利申请No.WO 99/16888中。
最近已报道了S1P裂解酶抑制剂。例如，参见，2007年1月25日提交的美国专利申请11/698,253和2008年2月28日提交的美国专利申请12/038,872。
发明概述
本发明部分地涉及治疗、处置或预防免疫或炎性疾病或病症的方法，所述方法包括在有需要的患者中抑制S1P裂解酶活性并对所述患者施用免疫抑制剂和/或抗炎剂。
S1P裂解酶活性的抑制能够通过对患者施用式I的化合物或其药学可接受的盐得以实现：
式中取代基的定义如本文所定义。
本发明还涵盖了包含式I的化合物和一种或多种另外的活性剂的药物组合物。
详细说明
本发明部分地得自于关于据信在体内抑制S1P裂解酶的化合物的发现。
定义
除非另有说明，术语“烯基”是指具有2-20(例如2-10或2-6)个碳原子并且包括至少一个碳-碳双键的直链、支链和/或环状的烃。代表性的烯基部分包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基和3-癸烯基。
除非另有说明，术语“烃基”是指具有1-20(例如，1-10或1-4)个碳原子的直链、支链和/或环状(“环烃基”)的烃。具有1-4个碳的烃基部分被称为“低级烃基”。烃基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烃基和十二烃基。环烃基部分可以是单环的或多环的，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烃基。烃基部分的另外的实例具有直链、支链和/或环状的部分(例如，1-乙基-4-甲基-环己基)。术语“烃基”包括饱和烃以及烯基和炔基部分。
除非另有说明，术语“烃基芳基”或“烃基-芳基”是指结合于芳基部分的烃基部分。
除非另有说明，术语“烃基杂芳基”或“烃基-杂芳基”是指结合于杂芳基部分的烃基部分。
除非另有说明，术语“烃基杂环”或“烃基-杂环”是指结合于杂环部分的烃基部分。
除非另有说明，术语“炔基”是指具有2-20(例如2-20或2-6)个碳原子并且包括至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状的烃。代表性的炔基部分包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基和9-癸炔基。
除非另有说明，术语“烃氧基”是指-O-烃基基团。烃氧基基团的实例包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3、-O(环戊基)和-O(CH2)5CH3。
除非另有说明，术语“芳基”是指由碳原子和氢原子组成的芳香环或芳香族的或部分芳香族的环系统。芳基部分可以包括结合或稠合在一起的多个环。芳基部分的实例包括但不限于蒽基、薁基、联苯基、芴基、茚满、茚基、萘基、菲基、苯基、1，2，3，4-四氢化萘和甲苯基。
除非另有说明，术语“芳基烃基”或“芳基-烃基”是指结合于烃基部分的芳基部分。
除非另有说明，术语“循环淋巴细胞减少剂”是指具有大于约20％的CLRF的化合物。
除非另有说明，术语“循环淋巴细胞减少因数”或“CLRF”是指根据下文实施例中所述方法测定，口服给药100mg/kg的单剂化合物引起的小鼠中循环淋巴细胞数的减少。
除非另有说明，术语“卤素”和“卤代”包括氟、氯、溴、和碘。
除非另有说明，术语“杂烃基”是指如下的烃基部分(例如，直链、支链或环状的)，其中所述烃基部分的至少一个碳原子已被替换为杂原子(例如，N、O或S)。
除非另有说明，术语“杂芳基”是指如下的芳基部分，其中所述芳基部分的至少一个碳原子已被替换为杂原子(例如，N、O或S)。实例包括但不限于吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并异噻唑基、苯并异唑基、苯并喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并
Figure BPA00001314794000042
唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异噻唑基、异
Figure BPA00001314794000043
唑基、
Figure BPA00001314794000044
二唑基、唑基、2，3-二氮杂萘基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、噻唑基、和三嗪基。
除非另有说明，术语“杂芳基烃基”或“杂芳基-烃基”是指结合于烃基部分的杂芳基部分。
除非另有说明，术语“杂环”是指由碳、氢和至少一个杂原子(例如，N、O或S)组成的芳香族的、部分芳香族的或非芳香族的单环或多环的环或环状系统。杂环可以包括稠合或结合在一起的多个(即，两个或更多个)环。杂环包括杂芳基。特定的杂环是含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-13元杂环。其它杂环是含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环。杂环的实例包括但不限于苯并[1，3]二氧杂环戊基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂芑基、1，2-二氮杂萘基、呋喃基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、吗啉基、氧杂环丁基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基和戊内酰胺基。
除非另有说明，术语“杂环基烃基”或“杂环-烃基”是指结合于烃基部分的杂环部分。
除非另有说明，术语“杂环烃基”是指非芳香族的杂环。
除非另有说明，术语“杂环烃基烃基”或“杂环烃基-烃基”是指结合于烃基部分的杂环烃基部分。
除非另有说明，术语“处置”涵盖了在已经遭受详细说明的疾病或病症的患者中预防所述疾病或病症的复发，和/或延长已遭受所述疾病或病症的患者保持症状缓解的时间。所述术语涵盖了调节所述疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间，或者改变患者对所述疾病或病症的应答的方式。
除非另有说明，术语“药学可接受的盐”是指从药学可接受的无毒的酸或碱制备的盐，所述药学可接受的无毒的酸或碱包括无机的酸和碱以及有机的酸和碱。合适的药学可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的金属盐，或由赖氨酸、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制得的有机盐。合适的无毒的酸包括但不限于无机酸和有机酸，例如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡醛酸、谷氨酸、羟基乙酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸、和对甲苯磺酸。具体的无毒的酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。因此，具体的盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其它是本领域中公知的。参见，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.(Mack Publishing，Easton PA：1990)和Remington：The  Science and Practice of Pharmacy，19th ed.(Mack Publishing，Easton PA：1995)。
除非另有说明，术语“预防”涵盖了在患者开始遭受详细说明的疾病或病症之前所发生的作用，该作用抑制或降低了所述或病症的严重程度。换句话说，该术语涵盖了预防治疗。
除非另有说明，化合物的“预防有效量”是这样的量，即该量足以预防疾病或病况，或与所述疾病或病况相关的一种或多种症状，或预防其复发。化合物的预防有效量是指单独的或与其它治疗剂组合的治疗剂的量，其在预防所述疾病时提供了预防性益处。术语“预防有效量”能够涵盖这样的量，即该量改善了总体预防或增强了其它预防剂的预防效能。
除非另有说明，术语“S1P水平增强剂”是指具有至少约10倍的SLEF的化合物。
除非另有说明，术语“S1P水平增强剂”或“SLEF”是指根据下文实施例中所述方法测定，口服给药100mg/kg的单剂化合物引起的小鼠脾中S1P的增加。
除非另有说明，术语“立体异构混合物”包括外消旋混合物以及立体异构富集的混合物(例如，R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。
除非另有说明，术语“立体异构纯”是指包括化合物的一种立体异构体并且基本上不含该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个立构中心的化合物的立体异构纯组合物实质上不含该化合物的相对的立体异构体。具有两个立构中心的化合物的立体异构纯组合物实质上不含该化合物的其它的非对映体。典型的立体异构纯化合物包括大于约80重量％的化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约90重量％的化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约95重量％的化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约97重量％的化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约99重量％的化合物的一种立体异构体和小于约1重量％的该化合物的其它立体异构体。
除非另有说明，术语“被取代的”当用于描述化学结构或部分时，是指该结构或部分的这样的衍生物，即其中其一个或多个氢原子被诸如但不限于以下的化学部分或官能团取代：醇，醛，烃氧基，烃酰基氧基，烃氧基羰基，烯基，烃基(例如，甲基，乙基，丙基，叔丁基)，炔基，烃基羰基氧基(-OC(O)烃基)，酰胺(-C(O)NH-烃基-或-烃基NHC(O)烃基)，脒基(-C(NH)NH-烃基或-C(NR)NH2)，胺(伯、仲和叔胺，诸如烃基氨基，芳基氨基，芳基烃基氨基)，芳酰基，芳基，芳基氧基，偶氮基，氨基甲酰基(-NHC(O)O-烃基-或-OC(O)NH-烃基)，甲氨酰(例如，CONH2，以及CONH-烃基，CONH-芳基和CONH-芳基烃基)，羰基，羧基，羧酸，羧酸酐，羧酸酰氯，氰基，酯，环氧化物，醚(例如，甲氧基，乙氧基)，胍基，卤代，卤代烃基(例如，-CCl3，-CF3，-C(CF3)3)，杂烃基，半缩醛，亚胺(伯和仲亚胺)，异氰酸酯，异硫氰酸酯，酮，腈，硝基，氧代，磷酸二酯，硫化物，磺酰胺基(例如，SO2NH2)，砜，磺酰基(包括烃基磺酰基，芳基磺酰基和芳基烃基磺酰基)，亚砜，硫醇(例如，巯基，硫醚)和脲(-NHCONH-烃基-)。
除非另有说明，化合物的“治疗有效量”是在治疗或处置疾病或病况时足以提供治疗益处的量，或足以用于延迟或最小化与所述疾病或病况相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量是指单独的或与其它治疗剂组合的治疗剂的量，其在治疗或处置所述疾病或病况时提供了治疗性益处。术语“治疗有效量”能够涵盖这样的量，即该量改善了总体治疗，降低或避免了疾病或病况的症状或病因，或增强了其它治疗剂的治疗效能。
除非另有说明术语“治疗”涵盖了当患者遭受详细说明的疾病或病症时所发生的作用，该作用降低了所述疾病或病症的严重程度、或者延迟或减缓了所述疾病或病症的进展。
除非另有说明，术语“包括”意思是“包括但不限于”。类似地，术语“诸如”意思是“诸如但不限于”。
除非另有说明，在一系列名词前面紧接着的一个或多个形容词被认为是修饰每个名词。例如，措辞“任选地被取代的烃基、芳基或杂芳基”具有与“任选地被取代的烃基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基”相同的含义。
需要指出的是，形成更大化合物的一部分的化学部分在本文中可以用其作为单个分子的名称或通常用于其游离基的名称来描述。例如，术语“吡啶”“吡啶基”在用于描述连接于其它化学部分的基团时具有相同的含义。因此，两个短语“XOH，其中X为吡啶基”和“XOH，其中X为吡啶”具有相同的含义，并且包括化合物吡啶-2-醇、吡啶-3-醇和吡啶-4-醇。
需要指出的是，如果一个结构或一个结构的一部分的立体化学没有用例如粗体或虚线表示，则该结构或该结构部分被解释为包括其所有的立体异构体。此外，图中表示的具有不饱和化合价的任何原子都被假定为连接于足够的氢原子，以满足其化合价。另外，用与一个虚线平行的一个实线表示的化学键包括单键和双键(例如，芳香族的)，前提是如果化合价允许的话。
化合物
本发明涉及化合物的使用方法和包含所述化合物和至少一种另外的药理学试剂的组合物，该化合物在体内降低S1P裂解酶活性，所述药理学试剂影响免疫或炎性应答。
S1P裂解酶抑制剂
本发明涵盖了在2008年2月28日提交的美国专利申请no.12/038,872(公开号no.US-2009-0030050-A1)中所公开的S1P裂解酶抑制剂的应用。具体化合物由下式I或其药学可接受的盐表示：
Figure BPA00001314794000091
其中：A是任选被取代的杂环；R1是OR1A，OC(O)R1A，C(O)OR1A，氢，卤素，腈，或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基；R2是OR2A，OC(O)R2A，氢，卤素，或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基；R3是N(R3A)2，氢，羟基，或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基；以及R1A、R2A和R3A各自独立地是氢或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基。
具体的化合物由式I(a)或I(b)表示：
Figure BPA00001314794000101
其中：R5是OR5A、OC(O)R5A、N(R5B)2、NHC(O)R5B、氢或卤素；R6是OR6A、OC(O)R6A、N(R6B)2、NHC(O)R6B、氢或卤素；R7是OR7A、OC(O)R7A、N(R7B)2、NHC(O)R7B、氢或卤素；R8是CH2OR8A、CH2OC(O)R8A、N(R8B)2、NHC(O)R8B、氢或卤素；R1A、R5A、R6A、R7A和R8A各自独立地是氢或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基；R5B、R6B、R7B和R8B各自独立地是氢或任选被一个或多个羟基或卤素基团取代的烃基。
一些化合物由式II表示：
其中：X是CR4，CHR4，N，NR9，O或S；Y是CR4，CHR4，N，NR9，O或S；Z是CR4，CHR4，N，NR9，O或S；R1是OR1A，C(O)OR1A，氢，卤素，腈，或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基；R2是OR2A，OC(O)R2A，氢，卤素，或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基；R3是N(R3A)2，氢，羟基，或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基；R1A、R2A和R3A各自独立地是氢或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基；R4各自独立地是OR4A，OC(O)R4A，氢，卤素，或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基；R9各自独立地是氢或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基；R1A、R2A、R3A和R4A各自独立地是氢或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基。
具体化合物由式II(a)或II(b)表示：
其中：R5是OR5A，OC(O)R5A，N(R5B)2，NHC(O)R5B，氢或卤素；R6是OR6A，OC(O)R6A，N(R6B)2，NHC(O)R6B，氢或卤素；R7是OR7A，OC(O)R7A，N(R7B)2，NHC(O)R7B，氢或卤素；R8是CH2OR8A，CH2OC(O)R8A，N(R8B)2，NHC(O)R8B，氢或卤素；R1A、R5A、R6A、R7A和R8A各自独立地是氢或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基；R5B、R6B、R7B和R8B各自独立地是氢或任选被一个或多个羟基或卤素基团取代的烃基。
一些化合物由式III表示：
Figure BPA00001314794000121
其中：X是CR4，CHR4，N，NR9，O或S；Y是CR4，CHR4，N，NR9，O或S；Z是CR4，CHR4，N，NR9，O或S；R1是OR1A，C(O)OR1A，氢，卤素，腈，或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基；R2是OR2A，OC(O)R2A，氢，卤素，或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基；R3是N(R3A)2，氢，羟基，或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基；R1A、R2A和R3A各自独立地是氢或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基；R4各自独立地是OR4A，OC(O)R4A，氢，卤素，或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基；R9各自独立地是氢或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基；R1A、R2A、R3A和R4A各自独立地是氢或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基。
具体化合物由式III(a)或III(b)表示：
Figure BPA00001314794000122
其中：R5是OR5A，OC(O)R5A，N(R5B)2，NHC(O)R5B，氢或卤素；R6是OR6A，OC(O)R6A，N(R6B)2，NHC(O)R6B，氢或卤素；R7是OR7A，OC(O)R7A，N(R7B)2，NHC(O)R7B，氢或卤素；R8是CH2OR8A，CH2OC(O)R8A，N(R8B)2，NHC(O)R8B，氢或卤素；R1A、R5A、R6A、R7A和R8A各自独立地是氢或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基；R5B、R6B、R7B和R8B各自独立地是氢或任选被一个或多个羟基或卤素基团取代的烃基。
关于本文公开的多个式(如式I、II和III)，如果适当的话，在本发明的一些化合物中，A是任选被取代的5元杂环。实例包括任选被取代的二氢咪唑、二氢异
Figure BPA00001314794000131
唑、二氢吡唑、二氢噻唑、二氧杂环戊烷、二硫杂环戊烷、二硫杂环戊二烯、咪唑、异唑、异
Figure BPA00001314794000133
唑啉、氧硫杂环戊烷和吡唑。在一个实施方案中，A不是任选被取代的呋喃、噻吩或吡咯、
在一些化合物中，A是任选被取代的6元杂环(例如嘧啶)。
在一些化合物中，X是CR4或CHR4。在一些化合物中，X是N或NR9。在一些化合物中，X是O或S。
在一些化合物中，Y是CR4或CHR4。在一些化合物中，Y是N或NR9。在一些化合物中，Y是O或S。
在一些化合物中，Z是CR4或CHR4。在一些化合物中，Z是N或NR9。在一些化合物中，Z是O或S。
在一些化合物中，X是N且Y是O。在一些化合物中，X是N且Y是NR9。在一些化合物中，X是N且Y是S。在一些化合物中，X是N且Z是O。在一些化合物中，X是N且Z是NR9。在一些化合物中，X是N且Z是S。在一些化合物中，X是N，Y是N且Z是NR9。
在一些化合物中，R1是氢。在一些化合物中，R1是腈。在一些化合物中，R1是任选被取代的低级烃基。在一些化合物中，R1是OR1A或C(O)OR1A且R1A是例如氢或任选被取代的低级烃基。
在一些化合物中，R2是OR2A。在一些化合物中，R2是OC(O)R2A且R2A是例如氢。在一些化合物中，R2是卤素。
在一些化合物中，R3是任选被取代的烃基(例如，被一个或多个卤素或OR3A部分取代的烃基，其中R3A是例如氢或乙酸酯)。在一些化合物中，R3是氢。在一些化合物中，R3是羟基。在一些化合物中，R3是任选被取代的杂烃基(例如烃氧基)。在一些化合物中，R3是被一个或多个卤素、羟基或乙酸酯取代的杂烃基。
在一些化合物中，R4是氢或任选被取代的烃基、芳基或烃基芳基。
在一些化合物中，R5、R6、R7和R8各自是氢或卤素。在一些化合物中，R5、R6、R7和R8中的一个或多个是羟基或乙酸酯。在一些化合物中，R5、R6、R7和R8都是羟基。
在一些化合物中，R9是氢或任选被取代的烃基、芳基或烃基芳基。
本发明的化合物可包含一个或多个立构中心，并且可作为对映体的外消旋混合物或非对映体的混合物存在。本发明涵盖了这种化合物的立体异构纯形式，以及这些形式的混合物。立体异构体可被不对称地合成或者使用标准技术诸如手性柱或手性拆分试剂被拆分。参见，例如，Jacques，J.，等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.，等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
本发明进一步涵盖了本文所公开的化合物的立体异构混合物。本发明还涵盖了本文所公开化合物的构型异构体，其为混合物形式或者为纯的或基本上纯的形式，诸如顺式(Z)和反式(E)链烯异构体和同式和逆式肟异构体。
本发明的具体化合物是循环淋巴细胞减少剂。某些化合物以大于约20％、50％、75％、100％、150％或200％抑制循环淋巴细胞的量，这采用实施例中所述的方法测得。
不限于理论，本发明的化合物据信影响S1P代谢途径，并且可在体内直接地或间接地抑制S1P裂解酶。具体化合物是S1P水平增强剂。某些化合物以大于约10、15、20、25或30倍增加S1P的量，这采用下文实施例中所述方法测得。
本发明的化合物可通过本领域已知的方法制备(例如，通过改变Pyne，S.G.，ACGC Chem.Res.Comm.11：108-112(2000)；Halweg，K.M.和Büchi，G.，J.Org.Chem.50：1134-1136(1985)中所述的方法或对该方法进行增加)。化合物还可根据下文所公开的方法及其变体制得，这些变体对于本领域普通技术人员是显而易见的。
例如，式I的化合物可从市场上可买到的和/或容易制备的腈如下所示来制得：
Figure BPA00001314794000151
反应路线1
其中，例如，反应物与一当量的NaOMe在甲醇中在室温下混合，然后加入酸(例如，盐酸水溶液)。
本发明的化合物(即本文所公开的化合物)可包含一个或多个立构中心，并且可作为对映体的外消旋混合物或非对映体的混合物存在。本发明涵盖了这种化合物的立体异构纯形式，以及这些形式的混合物。立体异构体可被不对称地合成或者使用标准技术诸如手性柱或手性拆分试剂被拆分。参见，例如，Jacques，J.，等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.，等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.ofNotre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
本发明进一步涵盖了本文所公开的化合物的立体异构混合物。本发明还涵盖了本文所公开化合物的构型异构体，其为混合物形式或者为纯的或基本上纯的形式，诸如顺式(Z)和反式(E)链烯异构体和同式和逆式肟异构体。
某些化合物是循环淋巴细胞减少剂。具体化合物以大于约20％、50％、75％、100％、150％或200％抑制循环淋巴细胞的量，这采用实施例中所述的方法测得。
某些化合物在体内直接地或间接地抑制S1P裂解酶，并且是S1P水平增强剂。具体化合物以大于约10、15、20、25或30倍增加S1P的量，这采用下文实施例中所述方法测得。
免疫抑制剂和抗炎剂
适用于本发明的方法和组合物中的免疫抑制剂包括本领域已知的那些。实例包括氨基蝶呤，硫唑嘌呤，环孢菌素A，D-青霉胺，氯金酸钠，羟氯喹，来氟米特，甲氨蝶呤，米诺环素，雷帕霉素，柳氮磺吡啶，他克莫司(FK506)，及其药学可接受的盐.。具体免疫抑制剂是甲氨蝶呤。
附加实例包括抗TNF抗体，诸如阿达木单抗，赛妥珠单抗(certolizumab pegol)，依那西普和英利昔单抗。其它实例包括白细胞间介素-1阻断剂，诸如阿那白滞素。其它实例包括抗B细胞(CD20)抗体，诸如利妥西单抗。其它实例包括T细胞活化阻断剂，诸如阿巴西普。
附加实例包括肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂，诸如吗替麦考酚酯
Figure BPA00001314794000171
和麦可酚酸
Figure BPA00001314794000172
适用于本发明的方法和组合物中的抗炎剂包括本领域已知的那些。实例包括糖皮质激素和NSAID。
糖皮质激素的实例包括醛甾酮，倍氯米松，倍他米松，可的松，脱氧皮质酮，地塞米松，氟氢可的松，氢化可的松，甲基氢化泼尼松，氢化泼尼松，泼尼松，曲安西龙，及其药学可接受的盐。
NSAID的实例包括水杨酸类(例如阿司匹林，amoxiprin，贝诺酯，胆碱水杨酸镁，二氟尼柳，faislamine，水杨酸甲酯，水杨酸镁，水杨基水杨酸酯，及其药学可接受的盐)，芳基烷酸类(例如双氯芬酸，醋氯芬酸，阿西美辛，溴芬酸，依托度酸，吲哚美辛，萘丁美酮，舒林酸，托美丁，及其药学可接受的盐)，芳基丙酸类(例如布洛芬，卡洛芬，芬布芬，非诺洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，酮咯酸，洛索洛芬，萘普生，奥沙普秦，噻洛芬酸，舒洛芬，及其药学可接受的盐)，芳基氨茴酸类(例如甲氯芬那酸，甲芬那酸，及其药学可接受的盐)，吡唑烷衍生物(例如阿扎丙宗，安乃近，羟布宗，保泰松，磺吡酮，及其药学可接受的盐)，昔康类(例如氯诺昔康，美洛昔康，吡罗昔康，替诺昔康，及其药学可接受的盐)，COX-2抑制剂(例如塞来昔布，依托昔布，鲁米昔布，帕瑞昔布，罗非昔布，伐地昔布，及其药学可接受的盐)，和磺酰替苯胺类(例如尼美舒利及其药学可接受的盐)。
使用方法
本发明涵盖了在患者(例如人)中治疗、处置或预防免疫或炎性疾病或病症的方法，该方法包括在所述患者中抑制S1P裂解酶活性，并对所述患者施用免疫抑制剂和/或抗炎剂，所述药剂通过不同机制起作用。
本发明还涵盖了减少为治疗、处置或预防免疫或炎性疾病或病症所必需的免疫抑制剂和/或抗炎剂的剂量的方法，该方法包括对所述患者辅助性施用抑制S1P裂解酶活性的化合物。该方法允许人们降低与许多的免疫抑制剂或抗炎剂有关的毒性并同时保持它们的效能。
免疫和炎性疾病和病症的实例包括阿狄森病，抗磷脂综合征，哮喘，特应性皮炎，自身免疫性萎缩性胃炎，自身免疫性胃酸缺乏，贝切特病，乳糜泻，慢性特发性荨麻疹，慢性婴儿神经学上皮肤和关节(CINCA)综合征(又名新生儿发病的多系统炎性疾病(NOMID))，慢性阻塞性肺病(COPD)，克隆病，库氏综合征，皮肤肌炎，古德帕斯彻综合征，移植物抗寄主疾病，格雷夫斯病，桥本氏甲状腺炎，特发性肾上腺萎缩，特发性血小板减少，兰-伊综合征，红斑狼疮，多发性硬化，类天疱疮，寻常天疱疮，恶性贫血，花粉病，结节性多动脉炎，夏科氏肝硬变，原发性硬化性胆管炎，银屑病，雷诺综合征，莱特尔综合征，复发性多软骨炎，类风湿性关节炎，鼻炎，施密特综合征，脓毒病，舍格伦综合征，交感性眼炎，高安动脉炎，巨细胞性动脉炎，甲状腺毒症，移植排斥(例如组织移植，骨髓移植)，溃疡性结肠炎，葡萄膜炎，血管炎和韦格纳肉芽肿病。
化合物的给药量、给药途径和给药计划表将根据诸如以下因素的不同而异，即待治疗、预防或处置的适应症，以及患者的年龄、性别和病况。由这些因素所起的作用是本领域公知的，并且可通过常规试验来提供。在具体实施方案中，式I的化合物以约0.5、1、2.5或5mpk的量被施用于人患者。
药物制剂
本发明涵盖了包含至少两种活性药理学试剂的药物组合物。某些药物组合物是适于经口、经粘膜(例如，经鼻，舌下，阴道，经颊或直肠)，非肠道(例如，皮下，静脉内，快速浓注，肌肉内或动脉内)或透皮给药至患者的单一单位剂量形式。剂量形式的例子包括但不限于：片剂；锭剂；胶囊，诸如软弹性明胶胶囊；扁囊剂；菱形剂；糖锭；分散剂；栓剂；膏剂；泥敷剂(泥罨剂)；糊剂；粉剂；敷料；霜剂；膏药；溶液剂；贴剂；气雾剂(例如，经鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于经口或粘膜给药至患者的液体剂量形式，包括混悬剂(例如，水性或非水性的液体混悬剂，水包油型乳液，或油包水型液体乳液)，溶液剂和酏剂；适于非肠道给药至患者的液体剂型；和无菌固体(例如，晶体或无定形固体)，其可被重构以提供适于非肠道给药至患者的液体剂量形式。
所述制剂将适合给药方式。例如，口服给药要求使用肠溶衣来保护本发明的化合物免受胃肠道降解的破坏。类似地，制剂可含有促进活性成分递送到达作用部位的成分。例如，化合物可在脂质体配方中被给予以便保护它们免受降解酶的破坏，促进在循环系统中的转运，和实现它们的跨细胞膜到达细胞内位点的递送。
剂量形式的组成、形状和类型一般地随着使用的不同而异。例如，在疾病的快速治疗中所用的剂量形式与在相同疾病的长期治疗中使用的剂量形式相比，前者可包含更大量的一种或多种活性成分。类似地，非肠道剂量形式与用于治疗相同疾病的口服剂量形式相比，前者包含更少量的一种或多种活性成分。被本发明所涵盖的特定剂量形式彼此之间的这些差异和其它差异对于本领域技术人员而言是显而易见的，例如，参见，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
口服剂量形式
本发明的适于口服给药的药物组合物可作为离散的剂量形式存在，诸如但不限于片剂(例如，咀嚼片)，锭剂，胶囊和液体(例如，加香糖浆剂)。这种剂量形式含有预定量的活性成分，并且可通过本领域技术人员公知的制药方法来制备。一般地，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服剂量形式通过将活性成分与符合常规药物配合技术的至少一种赋形剂密切混合来制备。根据给药所需的制剂形式而异，赋形剂可采取多种形式。
因为片剂和胶囊容易给药，它们代表了最有利的口服剂量单位形式。如果希望，片剂可通过标准的水性或非水性技术进行包衣。这种剂量形式可通过常规的制药方法被制得。通常，通过将活性成分与液体载体、细分散的固体载体或二者均匀地和密切地混合，并且如有必要然后使产品成型为所需的形式来制备药物组合物和剂量形式。崩解剂可被并入到固体剂型中以促进快速崩解。润滑剂可被并入以帮助剂量形式(例如，片剂)的制备。
非肠道剂量形式
非肠道可通过各种途径，包括皮下、静脉内(包括快速浓注)、肌肉内和动脉内途径，被给予到患者。因为非肠道剂型的给药通常绕开患者对污染物的天然防御，因此，非肠道剂型特别是无菌的或者能够在对患者给药前经过灭菌。非肠道剂型的例子包括准备用于注射的溶液，准备被溶解或悬浮在药学可接受的注射用媒介物中的干燥产品，准备用于注射的混悬剂，以及乳液。
可用于提供本发明的非肠道剂型的合适的媒介物是本领域技术人员公知的。实施例包括：注射用水USP；含水媒介物诸如氯化钠注射液，林格注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖和氯化钠注射液，和乳酸化林格注射液；与水可混溶的媒介物诸如乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和无水媒介物诸如玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄基酯。
透皮、局部和粘膜剂量形式
透皮、局部和粘膜剂量形式包括但不限于眼用溶液、喷雾剂、气雾剂、霜剂、洗剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、乳剂、悬浮剂或本领域技术人员已知的其它形式。例如，参见，Remigton′s Pharmaceutial Sciences，18th ed.(Mack Publishing，Easton PA：1990)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，4th ed.(Lea & Febiger，Philadelphia：1985)。透皮剂量形式包括“储库型”或“基质型”贴剂，其可被施用于皮肤上并佩戴一定的时段从而允许渗透所需量的活性成分。
可用于提供透皮、局部和粘膜剂量形式的合适的赋形剂(例如，载体和稀释剂)和其它的材料是制药领域技术人员公知的，并且根据所给出的药物组合物或剂量形式要施用的特定组织的不同而异。
根据待治疗的特定组织，可在使用本发明的活性成分进行治疗之前、同时或之后，使用另外的组分。例如，可使用渗透增强剂来帮助递送活性成分到组织。
药物组合物或剂量形式的pH，或药物组合物或剂量形式被施用的组织的pH，还可经过调节，以改善一种或多种活性成分的递送。类似地，溶剂载体的极性、其离子强度或张力可经过调节以改善递送。化合物诸如硬脂酸酯还可被加入到药物组合物或剂量形式中以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲油性，从而改善递送。在这点上，硬脂酸酯可充当制剂的脂质介质，充当乳化剂或表面活性剂，或充当递送增强剂或渗透增强剂。活性成分的不同形式可用于进一步调节得到的组合物的性质。
实施例
本发明的各方面可从以下的实施例得以了解，所述实施例不限制本发明的范围
合成(1R，2S，3R)-1-(2-(5-甲基异
Figure BPA00001314794000221
唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇
题述化合物通过如下所示的反应路线2中所示的一般方法A制得：
Figure BPA00001314794000223
反应路线2
其中：a是DCE∶(MeO)2CMe2(1∶1)，p-TsOH，70℃；b是Ph3CONH2，MeOH，1N HCl(1.0当量)；c是2N HCl/二氧杂环己烷；d是n-BuLi 4.0当量，THF，0℃，然后N-甲基-N-甲氧基乙酰胺5.0当量；以及e是1N HCl∶二氧杂环己烷(1∶1)。
具体地，向1(4.34g，18.87mmol)在二氯甲烷(30ml)中的淤浆中加入2，2-二甲氧基丙烷(30ml)，然后加入对甲苯磺酸一水合物(900mg，4.72mmol)。将淤浆加热到70℃历时16小时，然后冷却到室温，用过量三乙胺(1ml)处理。将反应浓缩并通过甲苯共沸进行干燥，得到琥珀色固体，其无需纯化可立即使用。
将琥珀色固体溶于MeOH(100ml)，然后用N-三苯甲基羟基胺(6.75g，24.53mmol)和1N HCl(18.5ml，18.5mmol)处理。在1小时后反应变澄清，并在室温下保持18小时。完成后，将反应用10N NaOH溶液中和到pH＝7，然后减压浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱纯化(32-63μm，10％MeOH:CH2Cl2w/1％NH4OH)，得到被保护的2(9.8g，91％收率，两步收率)，为白色泡沫。
将无水4M二氧杂环己烷(20ml)加入到2(3.11g，5.48mmol)在无水二氧杂环己烷(40ml)中的溶液中。1小时后，将反应真空浓缩，然后再溶解于无水DCM(60ml)中，用过量的三乙胺(5ml)处理，然后再浓缩。将粗产物经历硅胶急骤色谱纯化(3-8％MeOH:CH2Cl2w/0.5-1.0％NH4OH)，提供肟3(1.05g，59％收率)，为白色泡沫。
向3(500mg，1.54mmol)在THF(15ml)中的-45℃的溶液中滴加n-BuLi(3.85ml，6.16mmol)的1.6M己烷溶液。10分钟后，滴加N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(0.79ml，7.69mmol)，并使反应回温到室温。2小时后，通过添加NH4Cl(10ml)将反应猝灭，并用水(5ml)稀释以使固体溶解。分层，将水层用Et2O(2×20ml)提取。将合并的有机相用盐水(25ml)洗涤，然后用MgSO4干燥，并真空浓缩。将得到的泡沫通过硅胶急骤色谱纯化(60-90％EtOAc:己烷)，得到白色泡沫固体。
向该中间体白色固体在二氧杂环己烷(5ml)中的溶液中加入1NHCl(5ml)。将反应加热到80℃历时2小时，然后减压浓缩至干。将得到的玻璃状固体从水(8ml)中冻干，提供4(224mg，48％收率，两步收率)，为蓬松的白色粉末。MSm/z C11H15N3O5[M+H]+＝270；1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.54(s，1H)，6.7(s，1H)，5.2(s，1H)，3.83-3.59(m，4H)，2.49(s，1H)；13C NMR(100MHz，D2O)：δ174.3，150.0，136.6，135.0，118.1，101.0，73.1，71.0，65.0，63.2。
合成(1R，2S，3R)-1-(2-(5-乙基异
Figure BPA00001314794000241
唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇
Figure BPA00001314794000242
通过一般方法A，使用N-甲基-N-甲氧基乙基酰胺对中间体3进行烷基化，合成了该化合物。MSm/zC12H17N3O5[M+H]+＝284；1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.24(s，1H)，6.54(s，1H)，4.95(s，1H)，3.84-3.56(m，4H)，2.82-2.77(m，2H)，1.25(t，J＝6.0Hz，3H)。
合成(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001314794000243
唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇
该化合物通过以如下反应路线3中所示的改进的一般方法A制得：
Figure BPA00001314794000245
反应路线3
其中：a是n-BuLi(4.0当量)，THF，0℃，然后DMF(5.0当量)；b是TFAA，吡啶，DCM；和c是1N HCl∶二氧杂环己烷(1∶1)，50℃。
具体地，向3(424mg，1.30mmol)在THF(15ml)中的-45℃的溶液中滴加n-BuLi(2.1ml，5.25mmol)的2.5M己烷溶液。10分钟后，滴加无水DMF(0.505ml，6.52mmol)，并使反应回温到室温。2小时后，通过添加NH4Cl(10ml)将反应猝灭，并用水(5ml)稀释以使固体溶解。分层，将水层用Et2O(2×20ml)提取。将合并的有机相用盐水(25ml)洗涤，然后用MgSO4干燥，并真空浓缩。将得到的泡沫经历硅胶急骤色谱纯化(3-6％MeOH:CH2Cl2，含0.5％NH4OH)，提供半缩醛5(220mg，47％收率)，为白色泡沫。
向5(130mg，0.37mmol)在THF中的0℃溶液中按序添加吡啶(120μl，1.48mmol)和三氟乙酸酐。将反应回温到室温历时10分钟，然后加热到55℃历时16小时。完成后，将反应真空浓缩，然后通过硅胶急骤色谱纯化(60-90％EtOAc:己烷)以提供杂双环二缩醛(60mg，47％收率)，为白色泡沫，其最后使用标准的酸性条件进行脱保护，得到实施例3化合物，为白色结晶固体。MS m/z C10H13N3O5[M+H]+＝256；1HNMR(400MHz，D2O)δ8.87(s，1H)，7.55(s，1H)，7.05(s，1H)，5.21(s，1H)，3.75(m，3H)，3.63(m，2H)。
可供选择地合成(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001314794000251
唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇
还根据如下反应路线4所示的、在本文被称作一般方法B的方法还制备了题述化合物。
其中：a是在MeOH中的1.0当量NaOMe，室温，然后是盐酸水溶液。
具体地，向腈7(600mg，6.38mmol)在MeOH(10ml)中的室温溶液中加入25％w/v MeONa(0.83ml，3.83mmol)。3小时后，加入葡糖胺-乙酸盐(1.53g，6.38mmol)并将溶液在强烈搅拌下保持在室温历时5小时。然后向浓稠的淤浆中加入25％w/v MeONa(0.66ml，3.19mmol)。16小时后，将反应过滤并将滤饼用冷MeOH洗涤。然后将滤饼用1N HCl(20ml)处理和过滤。将水性溶液真空浓缩至恒重，得到标题化合物(1.30g，66％收率)，为白色粉末。
合成(1R，2S，3R)-1-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇
根据一般方法B，使用2-甲基噻唑-4-甲腈(1.023g，8.25mmol)、在甲醇中的甲醇钠(25重量％，1.07ml，4.95mmol)、甲醇(8.25ml)和化合物8(2.00g，8.26mmol)制备标题化合物。在2.5天后，加入另一份在甲醇中的甲醇钠(25重量％，0.891ml，4.125mmol)。24小时后，通过过滤收集已形成的固体并用冷甲醇洗涤，提供标题化合物(1.70g，5.96mmol，72％收率)。MS m/z C11H15N3O4S[M+H]＝286；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.81(s，3H)，3.67-3.75(m，2H)，3.77-3.88(m，2H)，5.21(s，1H)，7.47(s，1H)，8.35(s，1H)。
合成(1R，2S，3R)-1-(2-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇盐酸盐
Figure BPA00001314794000271
通过一般方法B，使用以下过程制备题述化合物：将1-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-甲腈(2.10g，11.4mmol)溶于甲醇(12ml)并用在甲醇中的甲醇钠(25重量％，1.48ml，6.8mmol)处理，搅拌18小时，并加入8，将反应搅拌18小时。通过过滤分离得到的固体，用甲醇洗涤并真空干燥，得到白色固体(3.20g，9.28mmol，81％收率)。将该固体悬浮在THF(50ml)中，在冰浴中冷却，并加入HCl(4M，在二氧杂环己烷中，7.5ml，30mmol)。除去冰浴，并将悬浮液搅拌4小时。过滤分离固体，用THF洗涤并真空干燥，提供标题化合物(3.50g，9.19mmol，99％收率)，为白色固体。MS m/z C16H19N5O4[M+H]+＝346；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.81(s，3H)，3.67-3.75(m，2H)，3.77-3.88(m，2H)，5.21(s，1H)，7.47(s，1H)，8.35(s，1H)。
合成(1R，2S，3R)-1-(1H，1′H-2，2′-二咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇
Figure BPA00001314794000272
通过一般方法B，采用以下过程制备题述化合物。向1H-咪唑-2-甲腈(0.39g，4.17mmol)在甲醇(4.8ml)中的溶液中加入甲醇钠在甲醇中的溶液(25重量％，0.54g，0.57ml，2.50mmol)，搅拌16小时，并加入在10ml MeOH中的化合物8(0.964g，4.17mmol)。形成沉淀物，将沉淀物过滤，并用丙酮(15ml)洗涤。将滤液浓缩至干，并通过制备性HPLC纯化(10mM乙酸铵水溶液/乙腈)，提供标题化合物(0.0141g，0.0554mmol)，为灰白色固体。MS m/z C10H14N4O4[M+H]+＝255；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.56-3.57(m，2H)，3.67-3.74(m，2H)，4.90(s，1H)，7.04(s，1H)。
合成(1R，2S，3R)-1-(2-(5-甲氧基-4，5-二氢异
Figure BPA00001314794000281
唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇
Figure BPA00001314794000282
将1M的HCl溶液(10ml)加入到咪唑5(反应路线3，500mg，1.41mmol)在MeOH(10ml)中的室温溶液中。将反应加热到50℃历时8小时，冷却到室温，并浓缩至干，提供标题化合物(430mg，100％收率)，为浅黄色粉末，为非对映体的1∶1混合物。MSm/z C11H17N3O6[M+H]+＝288；1H NMR(400MHz，D2O)δ7.06(s，1H)，5.71(d，J＝7.2Hz)和5.41(d，J＝7.2Hz，1H)，4.72(s，1H)，3.2-3.4(m，3H)，2.98-2.80(m，2H)。
合成(1R，2S，3R)-1-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇
Figure BPA00001314794000291
如下从1-(5-((4S，4′R，5R)-2，2，2′，2′-四甲基-4，4′-二(1，3-二氧杂环戊烷)-5-基)-1H-咪唑-2-基)乙酮(化合物9)制备标题化合物。将9(975mg，3.15mmol)在THF(15ml)中的溶液慢慢加入到六甲基二硅氮化钾(15.72ml的0.5M甲苯溶液，7.86mmol)在THF(15ml)中的-10℃溶液。将反应保持在-10℃历时10分钟，然后加入乙酸乙酯(1.55ml，15.75mmol)。将反应回温到室温历时1小时，然后通过加入30ml NH4Cl(饱和水溶液)淬灭。分层，将水层用EtOAc(2×30ml)洗涤。将合并的有机相用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，然后用MgSO4干燥并浓缩。无需纯化即可使用得到的黄褐色材料。
将粗材料溶于EtOH(20ml)并用1N HCl(5ml)酸化。然后将搅拌的室温溶液用过量的一水合肼(200μl)处理。完成后，用1N NaOH将反应调节到pH＝7，然后浓缩到约10ml体积。加入DCM(30ml)以使从水性溶液中沉淀析出的固体溶解，分层。有机层用MgSO4干燥并浓缩。将粗材料进行二氧化硅急骤色谱纯化(5-10％MeOH:DCM洗脱液)，提供被保护的吡唑(204mg，19％收率)，为透明的泡沫。
将1N HCl的溶液(5ml)加入到被保护的杂双环(180mg，0.52mmol)的室温溶液中，将反应加热到50℃。1.5小时后，将反应冷却到室温，然后浓缩至干。将泡沫再溶于2ml MeOH，然后用3ml Et2O研磨，并在倾析出液体之前冷却到0℃。将固体用Et2O(2×2ml)洗涤，然后高真空干燥，提供标题化合物(130mg，70％收率)，为白色粉末。MSm/zC16H16N4O4[M+H]+＝269；1H NMR(400MHz，D2O)δ7.28(s，1H)，6.52(s，1H)，5.07(d，J＝0.9Hz，1H)，3.74-3.54(m，4H)，2.22(s，1H)；13C NMR(D2O)：δ142.8，139.1，136.3，134.1，116.0，104.0，72.6，70.6，64.4，62.7，9.6。
测量对小鼠的淋巴细胞的影响
通过强饲口服或在饮用水中来施用化合物。对于口服给药实验，将来自晶体的化合物以10mg/ml再悬浮在媒介物(例如水)中。将小鼠(129/B6株的杂交第一代)强饲口服100mg/kg的单剂化合物(相当于100mpk的每种化合物的游离碱)或仅仅是媒介物的对照，并将小鼠返回它们的笼中。在给药后，使用异氟烷将小鼠麻醉18小时，并如下所示收集组织用于分析。对于饮用水研究，将化合物以50mg/L溶解于含有10g/L葡萄糖的酸化水(pH＝2.8)中。使小鼠自由摄取含化合物的水(或作为对照的葡萄糖溶液)历时72小时。在72小时结束时，收集组织用于分析。
如下获得CBC测定法。使用异氟烷将小鼠麻醉，并从眶后丛收集血液进入EDTA血液收集管(Capiject-MQK，Terumo Medical Corp.，Elkton，MD)。使用Cell-Dyn 3500(Abbott Diagnostics，Abbott Park，IL)或HemaVet 850(Drew Scientific，Inc.，Oxford，CT)设备进行自动化CBC分析。
如下获得流式细胞术(FACS)测定法。通过低渗休克将25μl的全血裂解，在2ml FACS洗涤缓冲剂(FWB：PBS/0.1％BSA/0.1％NaN3/2mM EDTA)中洗涤一次，在4℃在黑暗中用在50μl的FWB中稀释的荧光染料结合型抗体的组合进行染色。在染色后，用2ml FWB将细胞洗涤一次，并再悬浮在300μl的FWB中用于收获。
然后进行用于无菌摘除脾和胸腺的标准程序。通过强行使组织穿过70μm细胞过滤器(Falcon，Becton Dickinson Labware，Bedford，MA)而将器官分散在单细胞悬浮液中。对于FACS分析，通过低渗裂解将RBC裂解，洗涤，并将1×106个细胞与10μl抗CD16/CD32(Fc BlockTM，BD-PharMingen，San Diego，CA)(在FWB中1/10稀释)在4℃温育10分钟。将细胞用在50-100μl的FWB中稀释的荧光染料结合型抗体的组合染色，直接加入到在Fc Block中的细胞，在黑暗中在4℃历时30分钟。在染色后，将细胞用1ml FWB洗涤一次，并再悬浮在300μl的FWB中用于收获。全部的抗体购自BD-PharMingen，San Diego，CA，除非另作说明。使用FACSCalibur流动血细胞计数器和CellQuest Pro软件(Becton Dickinson Immunocytometry Systems，San Jose，CA)对样品进行分析。
对胸腺使用抗体混合物：TCRb APC Cy7；CD4APC；CD8PerCP；CD69FITC；和CD62L Pel。对脾和血液使用抗体混合物：B220PerCP；TCRb APC；CD4APC Cy7；CD8PE Cy7；CD69FITC；和CD62L PE。
测量对小鼠中S1P水平的影响
使用Murata，N.，等人，Anal.Biochem.282：115-120(2000)中所述的放射受体结合试验的变体测量小鼠(129/B6株的杂交第一代)脾中的S1P的水平。该方法采用了过表达Edg-1(S1P受体亚型之一)的HEK293F细胞，并基于在给定样品中标记S1P与未标记S1P的竞争。
将HEK293F细胞用pEFneo S1P受体(Edg-1)-表达载体转染，并选择抗G418细胞克隆。将表达Edg-1的HEK293F细胞在12多孔板上在含有5％(v/v)FBS的DMEM中，在湿润的空气∶CO2(19∶1)气氛中培养。在实验以前的二十四小时，将培养基换成含有0.1％(w/v)BSA的新鲜DMEM(无血清)。
在施用供试化合物之后的十八小时，处死小鼠并取出它们的脾并冷冻。使用已知的方法从被冷冻的组织中获得S1P。参见，例如，Yatomi，Y.，等人，FEBS Lett.404：173-174(1997)。具体地，将在1ml冰冷的50mM磷酸盐缓冲液(pH 7.5)中的10个小鼠的脾在冰上，以一分钟为间隔，进行匀浆化三次，所述磷酸盐缓冲液包含1mM EGTA、1mM DTT和罗氏完全蛋白酶抑制剂。将得到的产物以2500rpm在4℃离心10分钟以除去细胞碎片。然后将上清液以45000rpm在4℃在70Ti转子中超离心1小时，以获取膜结合蛋白。丢弃上清液，将沉淀再悬浮在最小体积(～1ml)的用冰冷却的50mM磷酸盐缓冲液(pH 7.5)中，所述磷酸盐缓冲液含有1mM EGTA、1mM DTT和33％甘油，以及存在罗氏蛋白酶抑制剂。使用Bradford试验测量总蛋白浓度。
将S1P提取到氯仿/KCl/NH4OH(pH～12)，保留上面的水相。然后将其提取到氯仿/甲醇/HCl(pH＜1)中，保留下面的有机相，蒸发以提供S1P，将其储存在冷冻机中直到使用。临到试验前，通过在包含20mM Tris-HCl(pH 7.5)、100mM NaCl、15mM NaF和0.4％(w/v)BSA的粘合剂缓冲剂中进行声处理使干燥样品溶解。
基于[33P]S1P与在表达Edg-1的细胞上的样品中的S1P的竞争性结合的放射性受体结合试验测量样品中的S1P含量。将在汇合12多孔板中的表达Edg-1的HEK293F细胞用冰冷的结合缓冲剂洗涤两次，然后与含有1nM[33P]S1P(约18,00dpm/孔)和增加剂量的可靠S1P或供试样品的相同缓冲剂在0.4ml最终体积中温育。将板在冰上保持30分钟，将细胞用相同的用冰冷却的结合缓冲剂洗涤两次以除去未结合的配体。将细胞用含0.1％SDS、0.4％NaOH和2％Na2CO3的溶液增溶，并通过液体闪烁计数器进行放射性计数。通过从标准位移曲线外推计算每个试验孔内的S1P含量。通过将获自标准曲线的值乘以S1P提取的回收率和稀释因子来计算最初试样中的S1P含量。
上面引用的所有文献(例如，专利和专利申请)以全文并入本文作为参考。

Claims (20)

1.包含免疫抑制剂和下式的S1P裂解酶抑制剂或其药学可接受的盐的药物组合物：
Figure FPA00001314793900011
其中：
A是任选被取代的杂环；
R1是OR1A、OC(O)R1A、C(O)OR1A、氢、卤素、腈或任选被取代的烃基；
R5是OR5A、OC(O)R5A、N(R5B)2、NHC(O)R5B、氢或卤素；
R6是OR6A、OC(O)R6A、N(R6B)2、NHC(O)R6B、氢或卤素；
R7是OR7A、OC(O)R7A、N(R7B)2、NHC(O)R7B、氢或卤素；
R8是CH2OR8A、CH2OC(O)R8A、N(R8B)2、NHC(O)R8B、氢或卤素；和
R1A、R5A、R6A、R7A和R8A各自独立地是氢或任选被取代的烃基。
2.包含抗炎剂和下式的S1P裂解酶抑制剂或其药学可接受的盐的药物组合物：
Figure FPA00001314793900012
其中：
A是任选被取代的杂环；
R1是OR1A、OC(O)R1A、C(O)OR1A、氢、卤素、腈或任选被取代的烃基；
R5是OR5A、OC(O)R5A、N(R5B)2、NHC(O)R5B、氢或卤素；
R6是OR6A、OC(O)R6A、N(R6B)2、NHC(O)R6B、氢或卤素；
R7是OR7A、OC(O)R7A、N(R7B)2、NHC(O)R7B、氢或卤素；
R8是CH2OR8A、CH2OC(O)R8A、N(R8B)2、NHC(O)R8B、氢或卤素；和
R1A、R5A、R6A、R7A和R8A各自独立地是氢或任选被取代的烃基。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中S1P裂解酶抑制剂由下式表示：
Figure FPA00001314793900021
其中：
X是N或NR9；
Y是CR4、N、NR9、O或S；
Z是CR4、CHR4、N、NR9、O或S；
R1是氢或任选被取代的低级烃基；和
R4各自独立地是OR4A、OC(O)R4A、氢、卤素、或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基；
R9各自独立地是氢或任选被取代的烃基、芳基、烃基芳基、芳基烃基、杂烃基、杂环、烃基杂环或杂环基烃基；和
R4A各自独立地是氢或任选被取代的烃基。
4.权利要求3的药物组合物，其中X是N。
5.权利要求3的药物组合物，其中Y是NR4。
6.权利要求5的药物组合物，其中R4是氢。
7.权利要求5的药物组合物，其中R4是任选被取代的烃基或烃基芳基。
8.权利要求3的药物组合物，其中Y是O。
9.权利要求3的药物组合物，其中Z是CHR4。
10.权利要求9的药物组合物，其中R4是氢。
11.权利要求9的药物组合物，其中R4是OR4A。
12.权利要求9的药物组合物，其中R4A是低级烃基。
13.权利要求3的药物组合物，其中R5、R6、R7和R8中的一个或多个是羟基或乙酸酯。
14.权利要求13的药物组合物，其中R5、R6、R7和R8都是羟基。
15.权利要求13的药物组合物，其中R5、R6、R7和R8都是乙酸酯。
16.权利要求1或2的药物组合物，其中S1P裂解酶抑制剂是：
(1R，2S，3R)-1-(2-(5-甲基异唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇；
(1R，2S，3R)-1-(2-(5-乙基异
Figure FPA00001314793900032
唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇；
(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure FPA00001314793900033
唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇；
(1R，2S，3R)-1-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇；
(1R，2S，3R)-1-(2-(5-甲氧基-4，5-二氢异
Figure FPA00001314793900041
唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇；或
(1R，2S，3R)-1-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-5-基)丁烷-1，2，3，4-四醇。
17.权利要求1的药物组合物，其中免疫抑制剂是氨基蝶呤，硫唑嘌呤，环孢菌素A，D-青霉胺，金，羟氯喹，来氟米特，甲氨蝶呤，米诺环素，柳氮磺吡啶，或其药学可接受的盐。
18.权利要求17的药物组合物，其中所述免疫抑制剂是甲氨蝶呤。
19.权利要求17的药物组合物，其中所述免疫抑制剂是环孢菌素A。
20.权利要求2的药物组合物，其中所述抗炎剂是糖皮质激素或NSAID。
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