KR20230002592A - E형 간염의 치료를 위한 바이사이클릭 및 모노사이클릭 뉴클레오시드 유사체 - Google Patents

E형 간염의 치료를 위한 바이사이클릭 및 모노사이클릭 뉴클레오시드 유사체 Download PDF

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팀 휴고 마리아 존커스
프레드릭 포웰스
야닉 디빙
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얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은, E형 간염 감염의 치료에 사용하기 위한, 바이- 및 모노사이클릭 뉴클레오시드 유사체, 및 이러한 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

E형 간염의 치료를 위한 바이사이클릭 및 모노사이클릭 뉴클레오시드 유사체
E형 간염 바이러스(HEV)는 연간 약 2천만 건의 인간 감염의 원인이며 전세계적으로 급성 간염 및 황달의 가장 일반적인 원인인 것으로 여겨진다. 면역-손상 환자는 만성 HEV 감염에 대한 위험이 있는 유의한 집단이다. 급성 HEV 감염은 자연 치유되는 경향이 있지만, HEV 유전자형 3은 면역-손상 환자, 특히 장기 이식 수용자에서 지속되어 만성 간염, 간경변, 및/또는 간부전을 유발할 수 있다.
HEV는 오르토헤페바이러스 속 및 헤페비리다에 과로 분류되는 양성-센스, 단일-가닥, 비외피형, RNA 20면체 바이러스이다. HEV 유전자형 1 및 2는 인간만을 감염시키지만, 유전자형 3 및 4는 돼지 및 다른 유형의 동물도 감염시킨다. 4개의 유전자형 각각은 다수의 아형으로 분류된다.
HEV 감염은 리바비린(RBV) 및 페길화 인터페론-α에 의해 다양한 성공도로 치료되어 왔다. 따라서, HEV 감염에 대한 안전하고 용인되며 효과적인 치료 옵션이 여전히 필요하다.
본 명세서에는 화합물, 더욱 특히 E형 간염(HEV) 감염을 개선하고/하거나 치료하는 방법뿐만 아니라, 그러한 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다.
일 태양에서 본 명세서에는, 화합물, 더욱 특히 E형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 E형 간염 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공되며, 여기서 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
;
상기 식에서,
염기는 (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7), 및 (b-8)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00002
;
R1은 OH 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1은 부재하거나, G1은 (g-1), (g-2), 및 (g-3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00003
;
G1이 (g-1), (g-2), 및 (g-3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에 '--'는 결합이고; G1이 부재하는 경우에 '--'는 부재하고;
R8은 C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 C1-4알킬이고;
R10은 C2-3알케닐 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 G1이 부재하고;
G1이 부재하는 경우에 R2는 OH이고; G1이 (g-1), (g-2), 및 (g-3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에 R2는 -O-이고;
G1이 (g-1), (g-2), 및 (g-3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에 R3은 -O-이고;
G1이 부재하는 경우에 R3은 (f-1), (f-2), 및 (f-3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00004
;
R5는 C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C1-4알킬이고;
여기서 G1이 존재하고;
R2는 O이고;
R3은 O이고;
R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 염기는 (b-1) 및 (b-6)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. G1이 부재하는 다른 실시 형태에서, R3은 (f-1) 및 (f-2)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시 형태에서, G1은 (g-1)이고 R8은 C1-4알킬이다. 또 다른 실시 형태에서, G1은 (g-2)이다. 다른 실시 형태에서, G1은 (g-3)이고 R10은 C1-4알킬 및 C2-3알케닐로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 화합물은 하기의 것들 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00005
다른 태양에서 본 명세서에는, E형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 E형 간염 감염의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물이 제공되며, 이는 본 명세서에 개시된 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 비히클을 포함한다.
일 실시 형태에서, E형 간염 감염은 만성 HEV 감염이다. 다른 실시 형태에서, HEV 감염은 유전자형 1, 유전자형 2, 또는 유전자형 3의 감염이다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 임신한 여성, 면역-손상 대상체, 또는 면역-결핍 대상체이다.
본 명세서에는 화합물, 더욱 특히 E형 간염(HEV) 감염을 개선하고/하거나 치료하는 방법뿐만 아니라, 그러한 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 일 태양에서 본 명세서에는, E형 간염 바이러스 감염의 치료에 사용될 수 있는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 또한 본 명세서에는, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
정의
본 발명을 기재하기 위해 사용된 다양한 용어의 정의가 하기에 열거되어 있다. 특이적 경우에 개별적으로 또는 더 큰 군의 일부로서 달리 제한되지 않는 한, 이러한 정의는 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 용어들이 사용되는 바와 같이 용어들에 적용된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 응용가능한 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에 사용된 명명법 및 세포 배양, 분자 유전학, 유기 화학, 및 펩티드 화학에서의 실험실 절차는 당업계에서 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것들이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법적 목적어 중 하나 또는 하나 초과(즉, "하나 이상")를 지칭한다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다. 추가로, 용어 "포함하는"뿐만 아니라 "포함하다", "포함한다", 및 "포함되는"과 같은 다른 형태의 사용은 제한되지 않는다.
명세서 및 청구범위에 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는"은 "~로 이루어진" 및 "본질적으로 ~로 이루어진" 실시 형태를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포함한다", "포괄한다", "갖는", "갖다", "~일 수 있다", "함유한다", 및 이들의 변형은 명명된 성분/단계의 존재를 필요로 하며 다른 성분/단계의 존재를 허용하는 개방형(open-ended) 전이 문구, 용어, 또는 단어이도록 의도된다. 그러나, 이러한 설명은 또한 명명된 화합물과 임의의 약제학적으로 허용가능한 담체의 존재만을 허용하고, 다른 화합물은 배제하는 열거된 화합물"로 본질적으로 이루어진" 및 "이로 이루어진"것으로 조성물 또는 공정을 기술하는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서에 개시된 모든 범위는 언급된 종점을 포함하며, 독립적으로 조합가능하다(예를 들어, "50 mg 내지 300 mg"의 범위는 종점인 50 mg 및 300 mg, 및 모든 중간 값을 포함함). 범위의 종점 및 본 명세서에 개시된 임의의 값은 정확한 범위 또는 값으로 제한되지 않으며; 이들은 이러한 범위 및/또는 값을 근사하는 값을 포함할 정도로 불명확하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 근사화 언어(approximating language)를 적용하여, 관련된 기본 기능에 변화를 유발하지 않으면서 변동될 수 있는 임의의 정량적 표현을 수식할 수 있다. 적어도 일부 경우에, 근사화 언어는 값을 측정하기 위한 기기의 정밀도에 상응할 수 있다.
용어 "알킬"은 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기의 예에는 메틸(Me, 기호 "/"에 의해 구조적으로 도시될 수도 있음), 에틸(Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기가 포함된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 C1-4알킬은 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 C1-6알킬은 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 고리당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화된, 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭 또는 스피로 폴리사이클릭 탄소 고리를 지칭한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 적절히 결합된 모이어티 형태의 하기 실체를 포함한다:
Figure pct00006
및
Figure pct00007
모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 방향족 카르보사이클은 1, 2, 또는 3개의 고리로 이루어진 방향족 고리 시스템을 나타내며, 상기 고리 시스템은 탄소 원자만으로 구성되고; 용어 방향족은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 4n + 2개의 전자의, 즉, 6, 10, 14개 등의 π-전자를 갖는(휘켈 규칙) 고리형 공액 시스템을 나타낸다.
모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 방향족 카르보사이클의 특정 예는 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐이다.
용어 "페닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
Figure pct00008
.
용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자와, 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 5개 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리계를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"에는 탄소 원자로 이루어지며 적어도 1개의 헤테로원자 구성원을 갖는 5원 또는 6원 방향족 고리가 포함된다. 적합한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 5원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 질소, 산소 또는 황 중 하나의 구성원을 함유하며, 게다가, 최대 3개의 추가의 질소를 함유한다. 6원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유한다. 6원 고리가 3개의 질소를 갖는 경우, 최대 2개의 질소 원자가 인접한다. 헤테로아릴기의 예에는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐이 포함된다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착되며 이는 안정한 구조로 이어진다.
당업자는 상기에 열거되거나 예시된 헤테로아릴기의 화학종이 완전히 망라되지 않았으며, 이들 정의된 용어의 범위 내에서 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환체를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환체를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환체로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는 데 사용되는 경우, 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 치환이 일어나는 것을 의미한다. 특정 모이어티 또는 기가 임의의 특정 치환체로 선택적으로 치환되거나 치환되는 것으로 명시되지 않은 경우에, 그러한 모이어티 또는 기는 치환되지 않은 것으로 의도되는 것으로 이해된다.
더욱 간결한 설명을 제공하기 위해, 본 명세서에 주어진 정량적 표현 중 일부는 용어 "약"으로 수식되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되든 사용되지 않든 간에, 본 명세서에 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하려는 것이고, 또한 이것은 그러한 주어진 값에서의 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치 및 등가를 비롯하여 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추론될 그러한 주어진 값의 근사치를 지칭하고자 하는 것임이 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때에는 언제든지, 그러한 수율은 그 수율이 주어진 실체의, 특정 화학량론적 조건 하에서 얻어질 수 있는 동일한 실체의 최대량에 대한 질량을 지칭한다. 백분율로 주어진 농도는 별도의 지시가 없는 한, 질량비를 나타낸다.
용어 "완충 용액" 또는 "완충액"은 이들의 표준 의미에 따라 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다. 완충 용액은 배지의 pH를 조절하는 데 사용되며, 이들의 선택, 사용 및 기능은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 특히 완충 용액을 설명하고 완충액 성분의 농도가 완충액의 pH와 어떻게 관련되는지를 설명하는 문헌[G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Encyclopedia of Chemistry, p. 261, 5th ed. (2005)]을 참조한다. 예를 들어, 완충 용액은 용액의 pH를 약 7.5로 유지하도록 MgSO4 및 NaHCO3를 10:1 w/w 비율로 용액에 첨가하여 얻어진다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 구조식뿐만 아니라, 특정 변이체 또는 형태로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 이의 혼합물은 그 식의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체, 하나 이상의 부분입체 이성질체, 하나 이상의 회전장애 이성질체 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체(즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변이성질체 또는 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다.
또한 동일한 분자식을 가지나 이들의 원자의 결합 특성 또는 결합 순서 또는 이들의 원자의 공간 배열이 상이한 화합물이 "이성질체"로 명명되는 것으로 이해되어야 한다.
서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체 이성질체"로 명명되며, 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체이성질체는 "거울상 이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합되고, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있으며, 칸-프렐로그의 R- 및 S- 순위 결정 규칙(R- and S-sequencing rules of Cahn and Prelog)이나, 분자가 편광면을 회전시키는 방법에 의해 기술되며, 우선성 또는 좌선성(즉, 각각 (+) 또는 (-) 이성질체로서)으로 나타낸다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 명명된다.
"호변이성질체"는 상호 교환가능한 형태의 특정 화합물 구조로 되어 있으며, 수소 원자 및 전자의 치환에 따라 변화하는 화합물을 지칭한다. 따라서, 2개의 구조는 π 전자 및 원자(통상 H)의 이동을 통해 평형 상태로 될 수 있다. 예를 들어, 에놀 및 케톤은 산 또는 염기와의 처리에 의해 신속하게 상호 전환될 수 있기 때문에, 호변 이성질체이다. 호변 이성질 현상의 또 하나의 예는 마찬가지로, 산 또는 염기와의 처리에 의해 형성되는 페닐 니트로메탄의 아시형 및 니트로형이다. 예를 들어, 포스페이트 및 포스포로티오에이트 기의 모든 호변이성질체를 포함시키고자 한다. 포스포로티오에이트의 호변이성질체의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
, 및
Figure pct00012
.
더욱이, 당업계에 알려진 헤테로사이클릭 염기의 모든 호변이성질체를 포함시키고자 하며, 이에는 천연 및 비천연 푸린-염기 및 피리미딘-염기의 호변이성질체가 포함된다.
호변이성질체는 대상으로 하는 화합물의 최적 화학 반응성 및 생물 활성의 달성과 관련될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있으며; 따라서, 이러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 이들의 라세미 혼합물 또는 다른 것들을 포함하고자 한다. 입체 이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
특정예는 절대 거울상 이성질체로 도시된 화학 구조를 포함하고 있으나, 미지의 배열을 갖는 순수한 거울상 이성질체(enantiopure) 물질을 나타내는 것으로 의도된다. 이러한 경우에, 상응하는 입체 중심의 절대 입체화학이 알려져 있지 않음을 나타내기 위해 (R*) 또는 (S*) 또는 (*R) 또는 (*S)가 명칭에 사용된다. 따라서, (R*) 또는 (*R)로 나타낸 화합물은 (R) 또는 (S)의 절대 배열을 갖는 순수한 거울상 이성질체 화합물을 지칭한다. 절대 입체화학이 확인된 경우, 구조는 (R) 및 (S)를 사용하여 명명된다.
기호
Figure pct00013
및
Figure pct00014
는 본 명세서에 도시된 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로 사용된다. 유사하게, 기호
Figure pct00015
및
Figure pct00016
는 본 명세서에 도시된 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로 사용된다.
게다가, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한, 그러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물(이러한 형태가 명확히 열거되지 않더라도)을 의미하도록 의도된다. 화학식 (I)의 소정 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 용매화물로서 얻어질 수 있다. 용매화물은, 용액 중의 또는 고체 또는 결정질 형태로서의, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매의 상호작용 또는 착화로부터 형성된 것들을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물이며, 용매화물은 수화물이다. 또한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 소정 결정질 형태는 공결정으로서 얻어질 수 있다. 본 발명의 소정 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 결정질 형태로 얻어졌다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 사실상 입방체이었다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 결정질 형태로서 얻어졌다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 결정질 형태의 혼합물로서, 다형체로서, 또는 비결정질 형태로서 몇몇 다형체 중 하나로 얻어졌다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 용액 중에서 하나 이상의 결정질 형태 및/또는 다형체로 전환된다.
본 명세서에서 화합물에 대한 언급은 (a) 이러한 화합물의 실제적으로 인용된 형태 및 (b) 이러한 화합물이 명명될 때 고려되는 매질 중의 상기 화합물의 임의의 형태 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은, 예를 들어 R-COOH(s), R-COOH(sol) 및 R-COO- (sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 본 예에서, R-COOH(s)는 예를 들어, 정제 또는 일부 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제로 될 수 있기 때문에, 고체 화합물을 지칭하며; R-COOH(sol)는 용매 중의 화합물의 해리되지 않은 형태를 지칭하고; R-COO- (sol)는 해리된 형태가 R-COOH로부터, 이의 염으로부터, 또는 매질에서 해리 시에 R-COO-를 생성하는 것으로 간주되고 있는 임의의 다른 실체로부터 유도되든지 간에, 용매 중의 화합물의 해리된 형태, 예컨대 수성 환경에서의 화합물의 해리된 형태를 지칭한다. 다른 예에서, "실체를 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 대한 그러한 실체의 노출을 지칭한다. 또 다른 예에서, "실체와 화학식 R-COOH의 화합물을 반응시키는"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 실체의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 실체와, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들을 반응시키는 것을 지칭한다. 이와 관련하여, 그러한 실체가, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 실체는 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO- (aq) (여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종들에 노출되어 있는 것으로 이해된다. 카르복실산 작용기가 이들 명명법의 예로 선택되었으나; 이러한 선택은 단지 예시일뿐 제한하고자 의도된 것은 아니다. 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예컨대 아민의 그것, 및 화합물을 함유하는 매질에서 알려진 방법에 따라 상호작용하거나 변환하는 임의의 다른 기를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 작용기에 관하여 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호작용 및 변환은 해리, 결합, 호변 이성질 현상, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 제공되지 않는데, 이는 주어진 매질에서의 상호작용과 변환이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC 승인 명칭이다. 이와 관련하여, 명칭 "쯔비터이온"은 분자 실체의 ChEBI(Chemical Entities of Biological Interest) 사전에 의해 식별명 CHEBI:27369로 지정되어 있다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 부호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 간혹 이러한 화합물은 용어 "내염(inner salt)"으로 지칭된다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "양쪽성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 잘못된 명칭(misnomer)으로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH를 가지며, 이것은 일부 매질에서(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 +H3NCH2COO-로 존재한다. 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내염, 및 양쪽성 이온은, 이들 용어의 알려지고 잘 확립된 의미에서, 임의의 경우에 당업자에 의해 그렇게 인정되는 바와 같이, 본 발명의 범주 내에 있다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시 형태를 명명할 필요는 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련된 쯔비터이온 화합물의 구조는 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 이들은 본 발명의 실시 형태의 일부이다. 주어진 화합물의 다양한 형태를 유도하는 주어진 매질에서의 상호작용 및 변환이 당업자에게 공지되어 있기 때문에, 이와 관련하여 더 이상의 예는 본 명세서에 제공되지 않는다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 동위원소로 표지된 형태뿐만 아니라 비표지 형태를 나타내기 위한 것으로 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 것을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식에 의해 나타낸 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I를 포함한다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구(바람직하게는 14C를 이용함), 반응 동력학적 연구(예를 들어, 중수소(즉, D 또는 2H); 또는 삼중수소(즉, T 또는 3H)를 이용함), 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 검출 또는 이미징 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 전산화 단층촬영(SPECT)에, 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기(in vivo half-life) 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료상 이점을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물 및 이의 전구약물은, 하기에 기재된 반응식에 개시되거나 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 실행하여, 동위원소 비표지 시약 대신에, 용이하게 이용가능한 동위원소 표지 시약을 치환함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 모이어티를 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
지정 및 명명법에 관한 상술한 해석상의 고려사항에 따르면, 본 명세서에서 세트에 대한 명시적 언급은 화학적으로 의미가 있는 경우에 달리 명시하지 않는 한, 이러한 세트의 실시 형태에 대한 독립적인 언급, 및 명시적으로 언급된 세트의 하위세트의 가능한 모든 하나하나의 실시 형태에 대한 언급을 의미하는 것으로 이해된다.
치환체 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환체 S1 예가 S1 및 S2 중 하나이고, 치환체 S2 예가 S3 및 S4 중 하나인 경우, 이들 지정은 S1 예가 S1이고, S2 예가 S3인 선택; S1 예가 S1이고 S2 예가 S4인 선택; S1 예가 S2이고 S2 예가 S3인 선택; S1 예가 S2이고 S2 예가 S4인 선택; 및 그러한 선택 중 각각의 하나의 등가물에 따라 주어진 본 발명의 실시 형태를 지칭한다. 따라서, 더 짧은 용어 "S1 예는 S1 및 S2 중 하나이고, S2 예는 S3 및 S4 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환체 용어에 관한 상술한 첫 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환체 지정을 설명하기 위한 것이다. 치환체에 대해 본 명세서에 주어진 상술한 관행은, 적용가능한 경우에 R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, G8, G9, G10, G11, n, L, R, T, Q, W, X, Y, 및 Z와 같은 구성원, 및 본 명세서에 사용된 임의의 다른 일반 치환체 기호에까지 연장된다.
추가로, 임의의 구성원 또는 치환체에 대해 하나 초과의 지정이 주어지는 경우, 본 발명의 실시 형태는 독립적으로 취해진 열거된 지정 및 이의 등가물로부터 실행될 수 있는 다양한 그룹화를 포함한다. 치환체 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환체 S예가 S1, S2, 및 S3 중 하나인 것으로 본 명세서에 기재된 경우, 이러한 목록은 S예가 S1이고; S예가 S2이고; S예가 S3이고; S예가 S1 및 S2 중 하나이고; S예가 S1 및 S3 중 하나이고; S예가 S2 및 S3 중 하나이고; S예가 S1, S2 및 S3 중 하나이고; S예가 이러한 선택의 각각의 임의의 등가물인 본 발명의 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S예는 S1, S2 및 S3 중 하나임"이 간결함을 위해 본 명세서에서 사용되지만 제한을 위한 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환체 용어에 대한 상술한 두 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환체 지정을 설명하기 위한 것이다. 치환체에 대해 본 명세서에 주어진 상술한 관행은, 적용가능한 경우에 R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, G8, G9, G10, G11, n, L, R, T, Q, W, X, Y, 및 Z와 같은 구성원, 및 본 명세서에 사용된 임의의 다른 일반 치환체 기호에까지 연장된다.
j > i인 명명법 "Ci-j"는, 본 명세서에서 치환체의 부류에 적용되는 경우, i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 구성원의 수 중 각각의 모든 하나가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시 형태를 지칭하고자 한다. 예로서, 용어 C1-4는 독립적으로, 1개의 탄소 구성원(C1)을 갖는 실시 형태, 2개의 탄소 구성원(C2)을 갖는 실시 형태, 3개의 탄소 구성원(C3)을 갖는 실시 형태, 및 4개의 탄소 구성원(C4)을 갖는 실시 형태를 지칭한다.
용어 "Cn-m알킬"은 직쇄 또는 분지쇄에 관계없이, 사슬의 탄소 구성원의 총수 N이 n ≤ N ≤ m(여기서, m > n)을 충족시키는 지방족 사슬을 의미한다. 본 명세서에서 언급되는 임의의 이치환체(disubstituent)는 하나보다 많은 부착 가능성이 허용될 때 다양한 부착 가능성을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 이치환체 -A-B-(여기서, A ≠ B임)에 대한 언급은 본 명세서에서, 제1 치환 구성원에 부착된 A 및 제2 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 이치환체를 지칭하며, 이는 또한, 제2 치환 구성원에 부착된 A 및 제1 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 이치환체를 지칭한다.
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 상기 기재된 것들 및 본 명세서에 예시된 특이적 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그러한 염을 사용하는 치료 방법을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 동물, 특히 인간에 사용하기 위한, 연방 또는 주정부의 규제 기관, 또는 미국 이외의 국가의 대응 기관, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 승인된 약전에 언급된 기관에 의해 승인되거나 승인될 수 있는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성이거나, 생물학적으로 용인되거나, 그 밖에 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 (I)에 의해 나타내어지는 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 그것은 모 화합물의 원하는 약리 활성을 지녀야 한다. 통상 문헌[G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72], 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19], 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 약리학적으로 효과적이며 과다한 독성, 자극, 또는 알러지 반응없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다. 화학식 (I)의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기 또는 두 종 모두의 작용기를 보유할 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기와 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 그러한 약제학적으로 허용가능한 전구약물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "전구약물"은 지정된 화합물의 전구체를 의미하며, 이는 대상체에게 투여된 후에 가용매 분해 또는 효소적 절단과 같은 화학적 또는 생리적 과정을 통해, 또는 생리적 조건 하에(예를 들어, 생리적 pH에 도달하면 전구약물이 화학식 (I)의 화합물로 전환됨), 생체내에서 그 화합물을 생성한다. "약제학적으로 허용되는 전구약물"은 비독성이며, 생물학적으로 용인되며, 그 밖에 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 전구약물이다. 적절한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 예시적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물에 관한 것이며, 이는 또한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. "약제학적으로 활성인 대사산물"은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 약리학적으로 활성인 체내 대사산물을 의미한다. 화합물의 전구약물 및 활성 대사산물은 당업계에 알려져 있거나 이용가능한 일상적인 기법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016]; 문헌[Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767]; 문헌[Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230]; 문헌[Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331]; 문헌[Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)]; 및 문헌[Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물" 또는 "약제학적 조성물"은 본 명세서에 제공된 하나 이상의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 환자 또는 대상으로의 화합물의 투여를 용이하게 한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐 및 국소 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는 화합물을 투여하는 다수의 기술이 본 기술 분야에 존재한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 본 명세서에 제공된 화합물을 그의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 환자 내에서 또는 환자에게 운반하거나 수송함에 관여하는, 약제학적으로 허용가능한 재료, 조성물, 또는 담체, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매, 또는 캡슐화 재료를 의미한다. 전형적으로, 이러한 구조체는 하나의 장기 또는 신체의 일부로부터 다른 장기 또는 신체의 일부로 운반되거나 수송된다. 각각의 담체는 본 명세서에 제공된 화합물을 포함하는 제형의 다른 성분과 상용성이고, 환자에게 손상을 주지 않는다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 재료의 일부 예는, 락토스, 글루코스, 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 셀룰로스, 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 그의 유도체; 분말화 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 아가; 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드와 같은 완충제; 표면 활성제; 알긴산; 발열성 물질 제거수; 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 포스페이트 완충 용액; 및 약제학적 제형에 사용되는 다른 비독성 상용성 물질을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 담체"는 또한 본 명세서에 제공된 화합물의 활성과 상용성이고 환자에게 생리적으로 허용가능한 임의의 모든 코팅, 항균제 및 항진균제, 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 추가의 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다. "약제학적으로 허용가능한 담체"는 본 명세서에 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가의 성분은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)]에 기재되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "생리적으로 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실시키지 않는 담체, 희석제, 또는 부형제를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "담체"는 세포 또는 조직 내로 화합물의 도입을 촉진하는 화합물을 말한다. 예를 들어, 제한 없이, 다이메틸 설폭사이드(DMSO)는 대상체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 흡수를 촉진하는 일반적으로 사용되는 담체이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "희석제"는 약리학적 활성이 결여되어 있지만 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물의 성분을 말한다. 예를 들어, 희석제는 제조 및/또는 투여하기에 질량이 너무 작은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여하고자 하는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 본 기술 분야에서 일반적인 형태의 희석제는 비제한적으로 인간 혈액의 조성을 모방하는 인산염 완충 식염수와 같은 완충 수용액이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "부형제"는 약제학적 조성물에 첨가되어 조성물에 비제한적으로 벌크, 일관성, 안정성, 결합 능력, 윤활성, 붕해 능력 등을 제공하는 불활성 물질을 말한다. "희석제"는 일종의 부형제이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "안정화제"는 화학식 I의 화합물의 분해를 화학적으로 억제하거나 예방할 수 있는 중합체를 지칭한다. 안정화제는 화합물의 화학적 및 물리적 안정성을 개선하기 위해 화합물의 제형에 첨가된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "정제"는 약물 물질 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 통상적인 타정 공정에 의해 적합한 부형제(예를 들어, 충전제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 및/또는 계면활성제)와 함께 압축함으로써 생성될 수 있는 경구 투여가능한 단일-용량, 고체 투여 형태를 나타낸다. 정제는 통상적인 과립화 방법, 예를 들어, 후속의 압축 및 임의의 코팅을 갖는 임의의 과립의 분쇄를 이용하는, 습식 또는 건식 과립화를 사용하여 제조될 수 있다. 정제는 또한 분무-건조에 의해 생성될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "캡슐"은 약물이 경질 또는 연질 가용성 용기 또는 "쉘"내에 봉입된 고체 투여 형태를 지칭한다 용기 또는 쉘은 젤라틴, 전분, 및/또는 다른 적합한 물질로부터 형성될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량", "약제학적 유효량", 및 "치료적 유효량"은 비독성이지만 원하는 생물학적 결과를 제공하기에 충분한 제제의 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 임의의 개별 경우에 적절한 치료적 양은 일상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "배합물", "치료적 배합물", "약제학적 배합물", 또는 "배합 생성물"은, 둘 이상의 치료제가 독립적으로, 동시에, 또는 시간 간격을 두고 별도로 투여될 수 있으며, 특히 이러한 시간 간격은 배합 파트너가 협력적 효과, 예를 들어, 상승 효과를 나타내는 것을 가능하게 하는, 비고정된 배합물 또는 병용 투여를 위한 부품의 키트를 지칭한다.
용어 "조절제"는 억제제 및 활성화제 둘 모두를 포함하며, 여기서 "억제제"는 HEV 복제 또는 감염성 입자의 생성에 필요한 HEV 조립체 및 다른 HEV 코어 단백질 기능을 감소시키거나, 예방하거나, 불활성화하거나, 탈감작화하거나, 하향-조절하는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 HEV 감염, HEV 감염의 증상, 또는 HEV 감염의 발병 가능성을 치료하거나, 치유하거나, 경감시키거나, 완화하거나, 변경하거나, 고치거나, 개선하거나, 향상시키거나, 영향을 주기 위한 목적으로, 치료제, 즉, 본 발명의 화합물을 (단독으로 또는 다른 약제학적 제제와 병용하여) 환자에게 적용 또는 투여하는 것, 또는 치료제를 (예를 들어, 진단 또는 생체외 적용을 위해) HEV 감염, HEV 감염의 증상, 또는 HEV 감염의 발병 가능성을 갖는 환자로부터 단리된 조직 또는 세포주에 적용 또는 투여하는 것으로서 정의된다. 이러한 치료는 약물유전체학 분야에서 얻은 지식을 바탕으로 특이적으로 맞춤화되거나 변경될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "예방하다" 또는 "예방"은, 아무 것도 발생하지 않은 경우에 장애 또는 질환의 발병이 없는 것을 의미하거나, 장애 또는 질환의 발병이 이미 있었던 경우에 추가의 장애 또는 질환 발병이 없음을 의미한다. 또한, 장애 또는 질환과 관련된 증상의 일부 또는 전부를 예방하는 능력이 고려된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "환자", "개체", 또는 "대상체"는 인간 또는 인간외 포유류를 지칭한다. 인간외 포유류에는, 예를 들어, 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 쥐과의 포유류와 같은 가축 및 애완동물이 포함된다. 바람직하게는, 환자, 대상 또는 개체는 인간이다.
본 발명에 따른 치료 방법에서, 본 발명에 따른 약제학적 제제의 유효량은 그러한 질환, 장애, 또는 병태를 앓고 있거나 이를 갖는 것으로 진단 받은 대상체에게 투여된다. "유효량"은 통상 지정된 질병, 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 일상적 인자, 예를 들어 약물 전달 또는 투여의 방식 또는 경로, 화합물의 약물 동태, 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 진행, 대상의 이전 또는 현행 요법, 대상의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려하여, 모델화, 용량 증량 연구 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 본 발명의 화합물의 유효량 또는 용량을 확인할 수 있다. 용량의 예는, 단회 또는 분할 투여 단위(예를 들어, BID, TID, QID, 및 일 실시 형태에서는 BID)로 약 0.001 내지 약 200 mg의 화합물/대상체의 체중 ㎏/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/㎏/일, 또는 약 1 내지 35 mg/㎏/일의 범위이다. 용량의 예는, 단회 또는 분할 투여 단위(예를 들어, BID, TID, QID, 및 일 실시 형태에서는 BID)로 약 10 내지 약 300 mg의 화합물/대상체의 체중 ㎏/일, 일 실시 형태에서는 약 15 내지 250 mg/㎏/일, 또는 약 20 내지 200 mg/㎏/일의 범위이다. 고용량은 약 200 mg/㎏/일일 수 있는 반면에, 중간 용량은 약 70 mg/㎏/일일 수 있고 저용량은 약 20 mg/㎏/일일 수 있다. 70 ㎏의 인간인 경우, 적절한 투여량에 대한 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일 또는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일이다.
화합물의 용량의 예는 약 1 mg 내지 약 2,500 mg이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량은 약 10,000 mg 미만, 또는 약 8,000 mg 미만, 또는 약 6,000 mg 미만, 또는 약 5,000 mg 미만, 또는 약 3,000 mg 미만, 또는 약 2,000 mg 미만, 또는 약 1,000 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만이다. 마찬가지로, 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 제2 화합물(즉, HEV 치료를 위한 다른 약물)의 용량은 약 1,000 mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 400 mg 미만, 또는 약 300 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 100 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만, 또는 약 40 mg 미만, 또는 약 30 mg 미만, 또는 약 25 mg 미만, 또는 약 20 mg 미만, 또는 약 15 mg 미만, 또는 약 10 mg 미만, 또는 약 5 mg 미만, 또는 약 2 mg 미만, 또는 약 1 mg 미만, 또는 약 0.5 mg 미만, 및 이의 임의의 모든 전체 또는 부분 증분이다.
환자의 질병, 장애, 또한 질환의 개선이 일어났다면, 용량은 예방적 치료 또는 유지 치료를 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 모두는 증상의 함수로서, 원하는 치료적 또는 예방적 효과가 유지되는 수준까지 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 수준으로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자들은 증상의 임의의 재발시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
화합물
일 태양에서, 본 명세서에는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 (I)]
Figure pct00017
;
상기 식에서,
염기는 (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7), 및 (b-8)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00018
;
R1은 OH 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1은 부재하거나, G1은 (g-1), (g-2), 및 (g-3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00019
;
G1이 (g-1), (g-2), 및 (g-3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에 '--'는 결합이고; G1이 부재하는 경우에 '--'는 부재하고;
R8은 C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 C1-4알킬이고;
R10은 C2-3알케닐 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 G1이 부재하는 경우에;
G1이 부재하는 경우에 R2는 OH이고; G1이 (g-1), (g-2), 및 (g-3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에 R2는 -O-이고;
G1이 (g-1), (g-2), 및 (g-3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에 R3은 -O-이고;
G1이 부재하는 경우에 R3은 (f-1), (f-2), 및 (f-3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00020
;
R5는 C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C1-4알킬이고;
여기서 G1이 존재하는 경우에;
R2는 O이고;
R3은 O이고;
R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 염기는 화학식 (b-1)의 군 및 화학식 (b-6)의 군으로 이루어진 군으로부터 선택된다. G1이 부재하는 다른 실시 형태에서, R3은 (f-1) 및 (f-2)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시 형태에서, G1은 (g-1)이고 R8은 C1-4알킬이다. 또 다른 실시 형태에서, G1은 (g-2)이다. 다른 실시 형태에서, G1은 (g-3)이고 R10은 C1-4알킬 및 C2-3알케닐로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, R5는 C6-사이클로알킬이다.
일 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기의 것들 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00021
일 실시 형태에서, 화합물은 아이소프로필 (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-다이옥소피리미딘-1-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일]메톡시-페녹시-포스포릴]아미노]프로파노에이트:
Figure pct00022
, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 아니다.
일 실시 형태에서, 화합물은
Figure pct00023
4;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
다른 태양에서, 본 명세서에는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 (Ia)]
Figure pct00024
;
상기 식에서,
염기는 (b-1) 및 (b-6)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00025
;
R1은 OH 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 OH이고;
R3은 (f-1) 및 (f-2)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00026
;
R4는 F이고;
R5는 C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C1-4알킬이다.
화학식 (Ia)의 일 실시 형태에서, R5는 C6-사이클로알킬이다.
일 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 하기의 것들 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00027
일 실시 형태에서, 화합물은 아이소프로필 (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-다이옥소피리미딘-1-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일]메톡시-페녹시-포스포릴]아미노]프로파노에이트:
Figure pct00028
, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 아니다.
화학식 (Ia)의 일 실시 형태에서, 화합물은
Figure pct00029
4;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 태양에서, 본 명세서에는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00030
(Ib) ;
상기 식에서,
염기는 (b-6)이고:
Figure pct00031
;
R1은 F이고;
R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1은 (g-1), (g-2), 및 (g-3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00032
;
'--'는 결합이고
R8은 C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 C1-4알킬이고;
R10은 C2-3알케닐 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 Ib의 실시 형태에서, G1은 (g-1)이고 R8은 C1-4알킬이다. 화학식 Ib의 또 다른 실시 형태에서, G1은 (g-2)이다. 화학식 Ib의 또 다른 실시 형태에서, G1은 (g-3)이고 R10은 C1-4알킬 및 C2-3알케닐로부터 선택된다. 화학식 Ib의 다른 실시 형태에서, R5는 C6-사이클로알킬이다.
일 실시 형태에서, 화학식 (Ib)의 화합물은 하기의 것들 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00033
화학식 (I), (Ia), 및 (Ib)의 화합물은 본 명세서에 제공된 교시에 의해 안내되는 일상적인 실험을 사용하여 당업자에게 알려진 방법 및/또는 그러한 방법의 변형에 의해 제조될 수 있다.
약제학적 조성물
본 명세서에는 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 그 자체로 또는 병용 요법에서와 같이, 다른 활성 성분, 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합과 혼합되는 약제학적 조성물로 인간 환자에게 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 다르다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제형화 및 투여 기술은 당업자에게 알려져 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물" 또는 "약제학적 조성물"은 본 발명에 유용한 하나 이상의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 환자 또는 대상으로의 화합물의 투여를 용이하게 한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐 및 국소 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는 화합물을 투여하는 다수의 기술이 본 기술 분야에 존재한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 의도된 기능을 수행할 수 있도록 환자 내에서 또는 환자에게 본 발명에 유용한 화합물을 운반하거나 수송함에 관여하는, 약제학적으로 허용가능한 재료, 조성물, 또는 담체, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매, 또는 캡슐화 재료를 의미한다. 전형적으로, 이러한 구조체는 하나의 장기 또는 신체의 일부로부터 다른 장기 또는 신체의 일부로 운반되거나 수송된다. 각각의 담체는 본 발명에 유용한 화합물을 포함하는 제형의 다른 성분과 상용성이고, 환자에게 손상을 주지 않는다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 재료의 일부 예는, 락토스, 글루코스, 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 셀룰로스, 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 그의 유도체; 분말화 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 아가; 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드와 같은 완충제; 표면 활성제; 알긴산; 발열성 물질 제거수; 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 포스페이트 완충 용액; 및 약제학적 제형에 사용되는 다른 비독성 상용성 물질을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 담체"는 또한, 본 발명에 유용한 화합물의 활성과 상용성이고 환자에게 생리적으로 허용가능한 임의의 모든 코팅, 항균제 및 항진균제, 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 추가의 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다. "약제학적으로 허용가능한 담체"는 본 발명에 유용한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에서 사용되는 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가의 성분은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)]에 기재되어 있다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 비독성이면서 생물학적 내성을 나타내며, 그 밖에 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 약리학적 조성물에 첨가되거나, 아니면 작용제의 투여를 촉진시키도록 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되고 이것과 상용성을 갖는 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
활성제의 하나 이상의 용량 단위를 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되거나 이용할 수 있게 된 적절한 약제학적 부형제 및 배합 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 조성물은 적절한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법에서 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세(sachet), 당의정, 분제, 과립, 로젠지(lozenge), 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 주사, 국소 투여, 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 화합물은 예를 들어, 1일 약 0.05 내지 약 100 mg/㎏, 1일 약 0.05 내지 약 35 mg/㎏, 또는 1일 약 0.1 내지 약 10 mg/㎏의 투여량을 산출하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 1일 약 5 mg 내지 5 g의 총 1일 투여량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여하여 달성될 수 있다.
경구 정제는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제, 및 방부제와 혼합된 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 예시적인 액체 경구 부형제에는 에탄올, 글리세롤, 물 등이 포함된다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 전분글리콜산나트륨, 미결정성 셀룰로스 및 알긴산은 적절한 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는, 존재하는 경우, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 모노스테아르산글리세릴 또는 다이스테아르산글리세릴과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 고체, 반고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 화합물을 물, 오일, 예컨대 땅콩유 또는 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노 및 다이-글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적합한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 동결 건조되거나 제공될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어 오일(예를 들어, 아몬드 오일 또는 분별된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명의 활성제는 또한 비-경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제로 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 포함하는 비경구 사용의 경우, 본 발명의 화합물은 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균 수용액 또는 현탁액 중에, 또는 비경구적으로 허용가능한 오일 중에 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 그러한 형태는 앰플 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위 용량 형태, 적절한 용량을 꺼낼 수 있는 바이알과 같은 다회 용량 형태, 또는 주사용 제형을 제조하는 데 사용될 수 있는 고체 형태나 예비농축물(pre-concentrate)로 제공될 것이다. 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합되는 화합물이 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/분인 범위일 수 있다.
국소 투여의 경우, 화합물은 비히클에 대하여 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하는 다른 방식은 경피 전달에 영향을 주기 위한 패치 제형을 이용할 수 있다.
본 발명의 방법에서 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 적합한 담체를 또한 함유하는 분무 제형으로 비강 또는 경구 경로를 통해 흡입에 의해 대안적으로 투여될 수 있다.
치료 방법
본 명세서에는 HEV 감염을 개선하고/하거나 치료하는 방법이 제공되며, 이는 이를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 본 명세서에 기재된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는, HEV 감염의 개선 또는 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 HEV 감염의 개선 또는 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 본 명세서에 기재된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 HEV의 바이러스 복제를 억제하는 방법에 관한 것이며, 이는 HEV로 감염된 세포를 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, HEV의 바이러스 복제를 억제하는 방법은 시험관내 방법이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 사용하여 HEV에 의해 야기된 감염의 하나 이상의 증상을 치료하고/하거나, 개선하고/하거나, 예방할 수 있다(예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여에 의함). 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하여 HEV 감염에 의해 야기된 하기 증상 중 하나 이상을 치료하고/하거나, 개선하고/하거나, 예방할 수 있다: 발열, 황달, 식욕 부진(거식증), 오심, 구토, 복통, 소양증, 피부 발적, 및/또는 관절통.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 사용하여 HEV에 의해 야기된 감염에 관련된 하나 이상의 병태를 치료하고/하거나, 개선하고/하거나, 예방할 수 있다(예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체에 대한 유효량의 투여에 의함). 예를 들어, 일 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 사용하여, 화합물 또는 염이 투여되는 대상체에서 HEV 감염이 만성 HEV 감염으로 진행하는 것을 지연시키거나 예방할 수 있다. 일 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 사용하여, 화합물 또는 염이 투여되는 대상체에서 HEV-관련 질환 또는 HEV-유도 질환(예를 들어, 만성 HEV-유도 질환)을 개선하거나 치료할 수 있다. 일 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 사용하여, 화합물 또는 염이 투여되는 대상체에서 HEV-관련 질환 또는 HEV-유도 질환(예를 들어, 만성 HEV-유도 질환)의 악화를 지연시키거나 예방할 수 있다. 그러한 HEV-관련 질환 또는 HEV-유도(만성) 질환의 예는 급성 췌장염, 전격성 간부전, 길랭-바레 증후군, 신경통성 근위축증, 용혈성 빈혈(예를 들어, G6PD 결핍증을 갖는 대상체에서), 사구체신염, 신증후군을 동반하는 사구체신염, 한랭글로불린혈증, 혼합형 한랭글로불린혈증, 및/또는 혈소판감소증을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 사용하여 HEV에 의해 야기된 감염에 관련된 하나 이상의 섬유증 또는 섬유증-관련 병태를 치료하고/하거나, 개선하고/하거나, 예방할 수 있다(예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체에 대한 유효량의 투여에 의함). 일 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 사용하여, 화합물 또는 염이 투여되는 HEV 감염을 갖는 대상체에서 섬유증의 단계를 개선할 수 있다(예를 들어, 그의 진행을 지연시키거나 예방함). 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 사용하여, 화합물 또는 염이 투여되는 HEV 감염을 갖는 대상체에서 간 손상의 정도를 개선할 수 있으며, 여기서 간 손상은 HEV 감염(만성 HEV 감염을 포함함)에 의해 야기되거나 악화된다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 사용하여, 화합물 또는 염이 투여되는 HEV 감염을 갖는 대상체에서 섬유증을 개선할 수 있다(예를 들어, 섬유증의 진행을 지연시키거나 예방함). 예를 들어, 일 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 사용하여, 화합물 또는 염이 투여되는 HEV 감염(만성 HEV 감염을 포함함)을 갖는 대상체에서 간경변을 예방할 수 있다(예를 들어, 간 섬유증의 초기 단계가 간경변 단계로 진행하는 것을 지연시키거나 예방함).
일부 실시 형태에서, 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 사용하거나 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법을 실행하는 경우에 대상체의 특정 특징을 고려한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 병태(예컨대 HEV 감염)에 대한 치료를 필요로 하는 대상체로서 식별되는 것에 부가하여, 대상체는 HEV 감염 또는 그의 효과에 대한 취약성을 유발하는 특정 특징에 기초하여 또한 식별될 수 있다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 대상체는 용혈성 빈혈을 가지며, 또한 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제 결핍증(G6PD 결핍증)의 유전적 위험 인자를 갖는다. 다양한 실시 형태에서 대상체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 병태(예컨대 HEV 감염)에 대한 치료를 필요로 하며, 또한 임신한 여성, 면역-손상 대상체, 면역-결핍 대상체, 및/또는 장기 이식 환자일 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 방법의 화합물 또는 염 투여 단계 중 임의의 것은 대상체의 하나 이상의 임상적으로 관련된 특징을 식별하는 단계와 함께 수행될 수 있다. 예를 들어, 일 실시 형태는 E형 간염(HEV) 감염을 개선하거나 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 임신한 여성 대상체를 식별하는 단계 및 HEV 감염을 치료하고 이에 의해 전격성 간부전으로의 진행을 예방하거나 지연시키기에 효과적인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 사용하거나 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법을 실행하는 경우에 HEV의 특정 특징을 고려한다. 예를 들어, 상기 언급된 바와 같이, HEV는 다양한 알려진 아형을 갖는 유전자형 1, 유전자형 2, 유전자형 3, 또는 유전자형 4일 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 병태(예컨대 HEV 감염)에 대한 치료를 필요로 하는 대상체로서 식별되는 것에 부가하여, 대상체는 HEV 자체의 특정 특징, 예컨대 유전자형에 기초하여 또한 식별될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물을 사용하거나 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법을 실행하는 경우에 본 명세서에 기재된 화합물(또는 염)의 특정 특징을 고려한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 다양한 효능을 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 0.30 μM 이하의 EC50; 0.25 μM 이하의 EC50, 0.20 μM 이하의 EC50; 또는 0.15 μM 이하의 EC50을 갖는다. 일 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 약 1.3 μM 이하의 EC50; 약 1.20 μM 이하의 EC50, 약 0.9 μM 이하의 EC50; 또는 약 0.75 μM 이하의 EC50을 갖는다. 화학식 (I)의 화합물의 예시된 실시 형태에 대한 효능 데이터는 하기 실시예에 제공된다. 더욱 특히 본 출원은, 예를 들어 Huh7 세포주에서 HEV DNA의 억제에 대해 0.30 μM 미만(더욱 특히 0.25 μM 이하, 또는 0.20 μM 이하, 또는 0.15 μM 이하)의 EC50(예를 들어, 하기 실시예 2에 기재된 바와 같음), 더욱 특히 화합물을 Huh7 세포 배양물에 넣은 후 3 일에 측정한 경우에 HEV DNA의 억제에 대해 0.30 μM 미만(더욱 특히 0.25 μM 이하, 또는 0.20 μM 이하, 또는 0.15 μM 이하)의 EC50(예를 들어, 하기 실시예 2에 기재된 바와 같음)을 나타내는 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 반수 최대 유효 농도(EC50)는 당업계에서의 그의 일반적인 의미에 따라 의도된다. 더욱 특히 이는, 전형적으로 명시된 노출 시간 후에 기준선과 최대 사이의 절반의 반응을 유도하는 화합물의 농도를 지칭할 수 있다. EC50 값은 일반적으로 화합물의 효능의 척도로 사용되며, 값이 낮을수록 일반적으로 효능이 더 높음을 나타낸다.
HEV 감염과 같은 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법의 유효성을 결정하기 위한 다양한 지표가 당업자에게 알려져 있다. 적합한 지표의 예에는 바이러스 부하의 감소, 바이러스 복제의 감소, 혈청전환(환자 혈청 내에서 검출불가능한 바이러스)에 이르기까지의 시간의 감소, 임상 결과에 있어서의 이환율 또는 사망률의 감소, 및/또는 질병 반응의 기타 지표가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 출원의 화합물은 또한 HEV 감염 이외의 바이러스 감염(들)의 치료 또는 개선, 예를 들어 HBV (만성) 감염, HCV 감염, 및 뎅기 감염으로부터 선택된 하나 이상의 감염(들)의 치료에 유용할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은 바이러스 역가(viral titer)를 검출불가능한 수준으로, 예를 들어, 약 1000 내지 약 5000, 약 500 내지 약 1000, 또는 약 100 내지 약 500 게놈 카피/mL 혈청으로 감소시키기에 효과적인 양이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 전의 바이러스 부하에 비교하여 바이러스 부하를 감소시키기에 효과적인 양이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 전의 바이러스 부하에 비교하여 약 1.5-log 내지 약 2.5-log 감소, 약 3-log 내지 약 4-log 감소, 또는 약 5-log 초과의 감소의 범위로 대상체의 혈청 중의 바이러스 역가의 감소를 달성하기에 효과적인 양이다. 예를 들어, 일 실시 형태에서 바이러스 부하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 전에 측정되고, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료 계획의 완료 후에(예를 들어, 완료 후 1 주) 다시 측정된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HEV의 복제에 있어서, 치료 계획의 완료 후에(예를 들어, 완료 후 1 주) 결정될 때, 대상체에서의 치료 전 수준에 비해 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100-배 이상의 감소를 유발할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 치료 전 수준에 비해 약 2 내지 약 5배, 약 10 내지 약 20배, 약 15 내지 약 40배, 또는 약 50 내지 약 100배의 범위로 HEV의 복제의 감소를 유발할 수 있다.
당업자에게 용이하게 명백할 바와 같이, 투여될 유용한 생체내 투여량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중, 병의 중증도, 및 치료되는 포유류 종, 사용되는 특정 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들 화합물 또는 염이 사용되는 특이적 용도에 따라 변동될 것이다. 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 투여량 수준인, 유효 투여량 수준의 결정은 일상적 방법, 예를 들어 인간 임상 시험 및 시험관내 연구를 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다.
투여량은 원하는 효과 및 치료 적응증(therapeutic indication)에 따라 폭넓은 범위를 가질 수 있다. 대안적으로, 투여량은, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 환자의 표면적에 기초하여 계산될 수 있다. 정확한 투여량은 개개의 약물에 기초하여 결정되겠지만, 대부분의 경우에, 투여량에 관한 어떠한 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 인간 환자에 대한 1일 투여량 계획(regimen)은 예를 들어, 0.01 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 예를 들어 5 내지 200 mg의 각 활성 성분의 경구 용량일 수 있다. 투여량은 대상체가 필요로 함에 따라, 단회 투여 또는 1일 이상 동안에 주어진 2회 이상의 연속 투여로 될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물들은 연속된 요법 기간 동안, 예를 들어 1주 이상 동안, 또는 수개월 또는 수년 동안 투여될 것이다.
화합물에 대한 인간 투여량이 적어도 일부 질환에 대해 확립된 경우에, 그러한 동일한 투여량이 사용될 수 있거나, 또는 확립된 인간 투여량의 약 0.1% 내지 500%, 더 바람직하게는 약 25% 내지 250% 사이의 투여량이 사용될 수 있다. 신규 발굴된 약제학적 조성물에 대한 경우와 같이, 인간 투여량이 확립되어 있지 않은 경우, 적합한 인간 투여량은 ED50 또는 ID50 값, 또는 동물에서의 독성 연구 및 효능 연구에 의해 공인된 바와 같은, 시험관내 또는 생체내 연구로부터 도출된 다른 적절한 값으로부터 추론될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염의 투여의 경우에, 투여량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 소정의 상황에서는, 본 명세서에 개시된 화합물들을, 특히 공격적인 질병 또는 감염을 효과적으로 그리고 공격적으로 치료하기 위하여 상기 기재된 바람직한 투여량 범위를 초과하거나, 또는 심지어는 훨씬 초과하는 양으로 투여하는 것이 필요할 수 있다.
투여량 및 투여 간격은 조절 효과, 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각각의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 따라 변동될 것이며, 시험관내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 투여량은 개개의 특성 및 투여 경로에 좌우될 것이다. 그러나, 혈장 농도를 결정하기 위해 HPLC 검정 또는 생물학적 검정이 사용될 수 있다. 투여 간격이 MEC 값을 사용하여 또한 결정될 수 있다. 혈장 수준을 그 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90% 그리고 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안 MEC를 초과하여 유지하는 계획을 사용하여 조성물이 투여되어야 한다. 국부 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 유효 국부 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
담당 의사가 독성 또는 기관 기능이상으로 인해 투여를 종료, 중단, 또는 조정할 방법 및 시기를 알 것임에 유의해야 한다. 대조적으로, 담당 의사는 또한, 임상 반응이 적절하지 않다면(독성 배제), 치료를 더 높은 수준으로 조정한다는 것을 알 것이다. 관심 장애의 관리에서 투여된 용량의 크기는 치료하고자 하는 질환의 중증도 및 투여 경로에 따라 다양할 것이다. 질환의 중증도는, 예를 들어, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 추가로, 용량 및 아마도 투여 빈도가 또한 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 다양할 것이다. 상기에 논의된 프로그램과 비견되는 프로그램이 수의학적 의약에 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 염은 알려진 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 소정의 화학 모이어티를 공유하는 특정 화합물의, 또는 그러한 화합물들의 하위세트의 독성은 세포주, 예컨대 포유류 세포주, 바람직하게는 인간 세포주에 대하여 시험관내 독성을 결정함으로써 확립될 수 있다. 그러한 연구의 결과는 흔히 동물, 예컨대 포유동물, 또는 더 구체적으로는 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 래트, 래빗, 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은 알려진 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇몇 인식된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상 시험을 사용하여 확립될 수 있다. 효능을 결정하기 위해 모델을 선택할 때, 당업자는 본 기술의 수준에 의해 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 계획을 선택하도록 안내될 수 있다.
실시예
실시예 1: 화합물의 합성
화합물 1
Figure pct00034
화합물 66-2(2648 g, 7.3 mol)을 무수 다이클로로메탄(10 L)에 용해시키고, 용액을 N2 하에 교반하면서 -40℃로 냉각시켰다. 화합물 66-1(1 ㎏, 7.69 mol)을 무수 CH2CI2(3 L)에 용해시키고, -40℃에서 30 분에 걸쳐 66-2의 용액에 첨가하였다. 교반되는 혼합물을 하룻밤 R.T.로 가온시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 TMBE(6 L)에 현탁시켰다. 현탁액을 여과하여 Ph3PO를 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여 비정제 66-3(1230 g, 78.6%)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎐) (CDCI3): δ 6.65 (dt, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.82 (dd, J = 14.8, 7.6 ㎐, 1H), 4.20-4.10 (m, 3H), 3.59 (t, J= 8.0 ㎐, 1H), 1.86 (d, J= 1.2 ㎐, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.26 (t, J= 6.8 ㎐, 3H).
비정제 66-3(1230 g, 5.74 mol)을 0 내지 5℃에서 아세톤(30 L)에 용해시켰다. ΚΜη04(1 107 g, 5.17 mol)를 한번에 첨가하였다. 0 내지 5℃에서 5 시간 동안 교반한 후에, 반응을 포화 수성 소듐 설파이트(20 L)로 켄칭(quenching)하였다. 30 분 후에, 무색 현탁액이 형성되었다. 여과에 의해 고체를 제거하고 EA(6 L)로 세척하였다. 여액을 EA(3 x 2 L)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 백색 고체 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EA에 용해시키고, PE를 첨가하여 침전을 수득하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고 재결정을 3회 수행하여 66-4(770 g, 53.6%)를 백색 고체로서 수득하였다.
무수 DCM(5 L) 및 트라이에틸아민(1.1 L, 8.05 mol) 중의 66-4(770 g, 3.1 mol)의 교반되는 용액에 0℃에서 설퓨릴 클로라이드(300 mL, 3.6 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 R.T.에서 2 시간 동안 교반하고, DCM(3 L)으로 희석하고, 포화 NaHC03 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. PE:EA = 1 :0 내지 10: 1을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼에 의해 잔류물을 정제하여 66-5(490 g, 50.6%)를 오일로서 수득하였다.
테트라에틸암모늄 플루오라이드 수화물(650 g, 3.7 mol)을 무수 다이옥산(3 L) 중의 66-5(490 g, 1.6 mol)의 용액 내로 첨가하고, 혼합물을 120℃로 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 2,2-다이메톡시프로판(3 L)에 이어서, 농축 수성 염산(200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 원래 부피의 ½로 농축한 후, EA(3 L)로 희석하였다. 혼합물을 저온 포화 수성 소듐 바이카르보네이트 및 염수로 세척하였다. 합한 수성층을 EA(1 L)로 역추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 저압에서 농축하여 비정제 66-6(220 g, 70.8%)을 수득하였다.
비정제 66-6(220 g, 0.89 mol)을 에탄올(2 L) 및 농축 수성 HCl(60 mL)에 용해시켰다. 용액을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하고, 이어서 톨루엔으로 3회 동시-증발시켜 66-7을 연황색 고체(1 10 g)로서 수득하였다.
화합물 66-7(1 10 g)을 무수 피리딘(1 L)에 용해시켰다. 벤조일 클로라이드(200 mL, 1.67 mol)를 0 내지 5℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 45 분 동안 교반하였다. 반응을 얼음 및 MeOH로 켄칭하여 침전을 형성하였다. 여과 후에, 여액을 MeOH로 세척하여 66-8(200 g, 61.2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
무수 THF(1000 ml) 중의 66-8(100 g, 269 mmol)의 용액에 리튬 트라이-tert-부톡시알루미노하이드라이드(400 ml, 1 M, 0.4 mol)의 용액을 - 78℃에서 N2 하에 30 분 동안 적가하였다. 용액을 -20℃에서 1 시간 동안 교반하였으며, TLC(PE: EA= 3 : 1)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 포화 NH4 Cl로 켄칭하고, EA로 희석하였다. 여과 후에, 여액을 EA로 추출하였다. 합한 층을 Na2S04 상에서 건조시키고, 저압에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 겔(PE: EA=20: 1)에 의해 정제하여 66-9(100 g, 100%)를 무색 오일로서 수득하였다.
CH2Cl2(1000 ml) 중의 PPh3(140 g, 382 mol)의 교반되는 용액에 66-9(100 g, 269 mmol)를 -20℃에서 N 2 하에 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후에, N2 하에 온도를 -25 내지 -20℃로 유지하면서 CBr4(177 g, 382 mol)를 적가하였다. 혼합물을 -17℃ 미만에서 20 분 동안 교반하였다. 실리카 겔을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 저온 실리카 컬럼 겔을 통해 여과하고 PE: EA(50: 1 내지 4: 1)로 세척하였다. 합한 여액을 R.T.에서 감압 하에 농축하여 비정제 오일 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 겔에 의해 두 번째로 정제하여(PE: EA=50: 1 내지 4: 1) 66-10(a-이성질체, 64 g, 수율: 55%)을 무색 오일로서 수득하였다.
t-BuOH(500 mL) 및 MeCN(280 mL) 중의 6-클로로-구아닌(55.8 g, 316.5 mol) 및 t-BuOK(39.5 g, 352.7 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 화합물 66-10(48 g, 105.5 mmol)을 R.T.에서 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하고 하룻밤 교반하였다. 반응을 TLC(PE:EA=2: 1)에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 고체 NH4Cl로 켄칭하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하고 MeCN으로 세척하였다. 여액을 저압에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 66-11(33 g, 57%)을 수득하였다.
CH2Cl2(200 mL) 중의 66-11(49 g, 93.1 mol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 AgNO3(31.7 g, 186 mmol), 콜리딘(22.5 g, 186 mmol), 및 MMTrCl(43 g, 140 mmol)을 작은 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 R.T.에서 교반하고, TLC(PE:EA=4: 1)에 의해 모니터링하였다. 여과 후에, 유기상을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조시키고 저압에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(PE:ME= 20: 1 내지 1 : 1)에 의해 정제하여 66-12(70 g, 94.2%)를 수득하였다.
소듐(10.1 g, 439 mmol)을 70℃에서 건조 EtOH(600 mL)에 용해시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 66-12(70 g, 87.7 mmol)의 용액에 새로 제조된 NaOEt 용액을 0℃에서 나누어 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 R.T.에서 교반하였다. TLC 및 LCMS가 반응이 완료되었음을 나타낸 후에, 반응을 이산화탄소로 켄칭하였다. 혼합물을 저압에서 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH=100:1 내지 20:1)를 사용하여 잔류물을 정제하여 66-13(50 g, 수율 5%)을 황색 고체로서 수득하였다.
무수 피리딘(600 mL) 중의 PPh3(35 g, 133.5 mol) 및 I2(31.75 g, 125 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 피리딘(100 mL) 중의 66-13(50 g, 83.3 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 R.T.에서 하룻밤 교반하고 TLC(DCM:MeOH = 50: 1)에 의해 모니터링하였다. 반응을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH=200:1 내지 50:1)를 사용하여 잔류물을 정제하여 66-14(50 g, 84.7%)를 수득하였다.
건조 THF(400 mL) 중의 66-14(37 g, 52.1 mmol)의 용액에 DBU(16 g, 105 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류로 가열하고 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10: 1 내지 5: 1)를 사용하여 잔류물을 정제하여 66-15(25 g, 61.1%)를 백색 고체로서 수득하였다.
건조 MeCN(300 mL) 중의 66-15(26 g, 44.6 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 NIS(12.68 g, 56 mmol) 및 NEt3 · 3HF(10.6 g, 67 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 R.T.에서 2 시간 동안 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후에, 반응을 포화 Na2SO3 및 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EA=8: 1 내지 1 : 1)를 사용하여 잔류물을 정제하여 66-16(21 g, 64.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
CH2Cl2(150 mL) 중의 66-16(21 g, 28.8 mol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 AgNO3(9.8 g, 59.6 mmol) 및 콜리딘(7 g, 59.8 mmol) 및 MMTrCl(13.1 g, 42.5 mmol)을 작은 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 R.T.에서 교반하고, 반응을 TLC(PE:EA=2:1)에 의해 모니터링하였다. 여과 후에, 용액을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 66-17(25 g, 수율 86.5%)을 수득하였다.
건조 DMF(500 mL) 중의 66-17(22 g, 22 mmol)의 용액에 NaOBz(31.9 g, 220 mmol) 및 15-크라운-5(48.4 g, 220 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 72 시간 동안 95℃에서 교반하였다. 혼합물을 EA로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 저압에서 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 잔류물을 정제하여 66-18(15 g, 68.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 66-18(15.2 g, 15.3 mmol)을 무수 톨루엔으로 3회 동시-증발시켜 FLO를 제거하였다. 화합물을 R.T.에서 MeOH(7 N, 200 mL) 중의 NH3으로 처리하였다. 혼합물을 R.T.에서 18 시간 동안 교반하고, 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 잔류물을 저압에서 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 66-19(11 g, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다.
무수 CH3CN(150 mL) 중의 66-20(14 g, 15.73 mmol)의 교반되는 용액에 N-메틸이미다졸(23.5 g, 283.9 mmol)을 0 내지 5℃(얼음/물 중탕)에서 첨가하고, 이어서 페닐(사이클로헥산옥시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트(16.33 g, 47.2 mmol, 50 mL의 CH3CN에 용해됨)의 용액을 첨가하였다. 용액을 0 내지 5℃에서 12 시간 동안 교반한 후에 EA로 희석하였다. 용액을 50% 시트르산 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 저압에서 농축하고, 용리액으로서 PE: EA=5: 1을 이용하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 정제하여 66-20(17.62 g, 93.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 66-20(17.62 g, 14.7 mmol)을 80% AcOH(200 mL)에 용해시키고, 혼합물을 R.T.에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 제거한 후에, PE:EA=2: 1을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 정제하여 비정제 생성물을 수득하였으며, 아세토니트릴 및 물을 사용하는 역상 HPLC를 통해 이를 정제하여 화합물 1(5.25 g, 수율 66%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-LCMS: m/z 655 [M+H]+.
화합물 2
Figure pct00035
화합물 128-1(50 g, 86.0 mmol) 및 6-Cl-구아닌(16.1 g, 98.2 mmol)을 무수 톨루엔으로 3회 동시-증발시켰다. MeCN(200 mL) 중의 128-1의 용액에 DBU(39.5 g, 258.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, TMSOTf(95.5 g, 430.0 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 하룻밤 교반하였다. 용액을 RT로 냉각시키고 EA(100 mL)로 희석하였다. 용액을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키고 저압에서 농축하였다. 실리카 겔 상의 컬럼(PE 중의 EA 10% 내지 40%)에 의해 잔류물을 정제하여 128-2(48.0 g, 수율: 88.7%)를 황색 포말로서 수득하였다. ESI-MS: m/z 628 [M+H]+.
무수 DCM(200 mL) 중의 128-2(48.0 g, 76.4 mol), AgN03(50.0 g, 294.1 mmol), 및 콜리딘(40 mL)의 용액에 MMTrCl(46.0 g, 149.2 mmol)를 N2 하에 작은 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 필터를 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(PE 중의 EA 5% 내지 50%)에 의해 정제하여 비정제 128-3(68 g, 98%)을 수득하였다. ESI-MS: m/z 900.1 [M+H]+.
소듐(8.7 g, 378.0 mmol)을 0℃에서 건조 EtOH(100 mL)에 용해시키고, RT로 천천히 가온하였다. 화합물 128-3(68.0 g, 75.6 mmol)을 새로 제조된 NaOEt 용액으로 처리하고, RT에서 하룻밤 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 혼합물을 저압에서 농축하였다. 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고, EA(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 MeOH 1% 내지 5%)에 의해 잔류물을 정제하여 128-4(34.0 g, 75.2%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: m/z 598 [M+H]+.
화합물 128-4(32.0 g, 53.5 mmol)를 무수 피리딘으로 3회 동시-증발시켰다. 무수 피리딘(100 mL) 중의 128-4의 얼음 냉각된 용액에 피리딘(50 mL) 중의 TsCl(1 1.2 g, 58.9 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 확인하였다(약 70%가 원하는 생성물이었음). 반응을 H2O로 켄칭하고, 용액을 저압에서 농축하였다. 잔류물을 EA(100 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고; 저압에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 MeOH 1% 내지 5%)에 의해 잔류물을 정제하여 비정제 128-5(25.0 g, 62.2%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: m/z 752 [M+H]+.
아세톤(150 mL) 중의 128-5(23.0 g, 30.6 mmol)의 용액에 Nal(45.9 g, 306.0 mmol) 및 TBAI(2.0 g)을 첨가하고, 하룻밤 환류시켰다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 저압에서 농축하였다. 잔류물을 EA(100 mL)에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기 용액을 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH= 100: 1 내지 20: 1)에 의해 정제하여 비정제 생성물을 수득하였다. 건조 THF(200 mL) 중의 비정제 생성물의 용액에 DBU(14.0 g, 91.8 mmol)를 첨가하고, 60℃로 가열하였다. 혼합물을 하룻밤 교반하고, LCMS에 의해 확인하였다. 반응을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, 용액을 EA(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 MeOH 1% 내지 5%)에 의해 잔류물을 정제하여 128-6(12.0 g, 67.4%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: m/z 580 [M+H]+.
건조 MeCN(100 mL) 중의 128-6(8.0 g, 13.8 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 NIS(3.9 g, 17.2 mmol) 및 TEA.3HF(3.3 g, 20.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반하고 LCMS에 의해 확인하였다. 반응이 완료된 후에, 반응을 포화 Na2SO3 및 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 용액을 EA로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE 중의 EA 10% 내지 50%)에 의해 잔류물을 정제하여 128-7(7.2 g, 72.0%)을 고체로서 수득하였다. ESI-MS: m/z 726 [M+H]+.
건조 DCM(100 mL) 중의 비정제 128-7(7.2 g, 9.9 mmol)의 용액에 DMAP(3.6 g, 29.8 mmol) 및 BzCl(2.8 g, 19.8 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 교반하고, LCMS에 의해 확인하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE 중의 EA 10% 내지 30%)에 의해 잔류물을 정제하여 128-8(8.0 g, 86.4%)을 고체로서 수득하였다. ESI-MS: m/z 934 [M+H]+.
건조 DMF(100 mL) 중의 128-8(7.5 g, 8.0 mmol)의 용액에 NaOBz(11.5 g, 80.0 mmol) 및 15-크라운-5(15.6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 36 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고, EA(3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE 중의 EA 10% 내지 30%)에 의해 잔류물을 정제하여 비정제 128-9(6.0 g, 80.0%)를 고체로서 수득하였다. ESI-MS: m/z 928 [M+H]+.
화합물 128-9(4.0 g, 4.3 mmol)를 무수 톨루엔으로 3회 동시-증발시키고, NH3/MeOH(50 mL, 4 N)로 RT에서 처리하였다. 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하고, 혼합물을 저압에서 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE 중의 EA 30% 내지 50%)에 의해 잔류물을 정제하여 128-10(1.9 g, 71.7%)을 고체로서 수득하였다. ESI-MS: m/z 616 [M+H]+.
화합물 128-10(300.0 mg, 0.49 mmol)을 무수 톨루엔으로 3회 동시-증발시키고, MeCN(2 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃에서 MeCN(1 mL) 중의 NMI(120.5 mg, 1.47 mmol) 및 포스포로클로리데이트 시약(338.1 mg, 0.98 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 10% NaHCO3 용액으로 희석하고, EA로 추출하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE 중의 EA 30% 내지 50%)에 의해 잔류물을 정제하여 128-11(240 mg, 53.3%)을 고체로서 수득하였다. ESI-MS: m/z 925 [M+H]+.
화합물 128-11(240.0 mg, 0.26 mmol)을 80% AcOH(10 mL)로 처리하고, 혼합물을 18 시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 저압에서 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 MeOH 1% 내지 3%)에 의해 잔류물을 정제하여 화합물 2(87.6 mg, 51.7%)를 고체로서 수득하였다. ESI-MS: m/z 653 [M+H]+.
화합물 3
Figure pct00036
화합물 156a의 제조에 기재된 바와 같이 THF(2 mL) 중의 DIPEA(87 μL), BopCl(44 mg), 및 3-니트로-1,2,4-트라이아졸(29 mg)을 이용하여 화합물 188-1(90 mg; 0.1 mmol) 및 트라이에틸암모늄 비스(아이소프로필옥시카르보닐옥시메틸)-포스페이트(0.2 mmol)로부터 동일한 방식으로 화합물 188-2(70 mg, 58%)를 제조하였다. 20 내지 80% 구배를 갖는 헥산/EtOAc로 정제를 실행하였다.
하기 209a의 제조에 기재된 바와 같이 아세토니트릴(0.6 mL) 중의 188-2(70 mg) 및 4 N HCl/다이옥산(50 μl)으로부터 화합물 3(25 mg, 64%)을 제조하였다. MS: m/z = 658 [M+l].
화합물 4
Figure pct00037
무수 DCM(10 mL) 중의 POCl3(2.0 g, 13 mmol)의 교반되는 용액에 페놀(1.22 g, 13 mmol)을 -70℃에서 첨가하고 DCM(3 mL) 중의 TEA(1.31 g, 13 mmol)를 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 점진적으로 R.T.로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 85-1의 비정제 용액이 얻어졌다.
85-2((S)-아이소프로필 2- 아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드 및 85-1로부터 얻어진 DCM(5 mL) 중의 205 mg, 0.674 mol) 및 83-A(300 mg, 0.337 mmol)를 사용하여 화합물 84의 제조에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여 화합물 85를 제조하였다. 화합물 4(50 mg, 74%)가 백색 고체로서 얻어졌다. ESI-MS: m/z 615.2 [M+H]+ .
화합물 5
Figure pct00038
MeCN(15 mL) 중의 구아노신 유사체 1a(310 mg, 0.5 mmol) 및 DBU(150 μl, 1 mmol)의 혼합물을 rt에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, MeCN(10 mL) 중의 포스포르아미데이트 2a(0.44 g, 1 mmol; 이는 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, vol. 22, p. 4497-5001]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 rt에서 1 시간 동안 교반하였다.
반응을 1 N 시트르산으로 켄칭하고 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 증발시킨 잔류물을 실리카 상의 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 35 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 3a를 부분입체 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. MeCN(3.3 mL) 중의 HCl의 0.04 N 용액 중의 3a의 혼합물을 rt에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH로 켄칭하고 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 및 MeCN으로 동시증발시키고, CH2Cl2 중의 4 내지 20% i-PrOH를 이용하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 부분입체 이성질체 혼합물을 RP-HPLC(30 내지 100% B, A = 0.1% 수성 HCOOH, B = MeCN 중의 0.1% HCOOH)에 의해 분리하여 35 mg(2개의 단계에 대해 14%)의 표적 화합물 5를 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD): δ 7.94 (s, 1H), 6.61 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 6.1 (br, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 10.8 ㎐, 29.3 ㎐, 1H), 4.50-4.58 (m, 3H), 3.68 (d, J = 14.8 ㎐, 2H), 1.41 (t, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.38 (d, J = 21.2 ㎐, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 ㎐, 6H). 31P-NMR (CD3OD): δ 7.01. MS, m/z 507.0 (M+1)+.
화합물 1a의 제조
9-(2-데옥시-2,4-다이플루오로-2- C -메틸-β-D-리보푸라노실)-6-에톡시-2-(모노메톡시트라이틸아미노)퓨린(1a)
Figure pct00039
9-(2-데옥시-2-플루오로-2- C -메틸-β-D-리보푸라노실)-6-에톡시-2-(모노메톡시트라이틸아미노) 퓨린(28). 50 mL의 DCM 중의 화합물 27(12.5 g, 23.8 mmol)의 용액에 AgNO3(8.1 g, 47.6 mmol), 콜리딘(5.77 g, 47.6 mmol), 및 MMTrCl(11 g, 35.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 하룻밤 유지하고, 메탄올로 켄칭하고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 중의 5% MeOH에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 16 g(84%)의 N-트라이틸화 뉴클레오시드를 얻었다. 150 mL의 에탄올 중의 이 생성물을 0 0C에서 NaOEt(50 mL, 에탄올 중의 2 N)로 처리하였다. 반응물을 rt에서 1 시간 동안 방치하고, NH4Cl의 농축 용액으로 pH를 7로 조정하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 잔류물을 DCM 중의 5% MeOH에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 10.9 g(98%)의 뉴클레오시드 28을 얻었다. MS, m/z (M+H)+ 600. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.15-7.30 (m 13H), 6.80 (m, 2H), 5.61 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.25 (t, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.05 (br, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61 (m, 1H) 1.15 (br, 3H), 0.75 (br, 3H). MS, m/z 600.5 (M+1)+.
9-(2,5-다이데옥시-2-플루오로-2- C -메틸-5-요오도-β-D-리보푸라노실)-6-에톡시-2-(모노메톡시트라이틸아미노)퓨린(29). 뉴클레오시드 28(10 g, 16.5 mmol), 트라이페닐포스핀(5.4 g, 20.6 mmol), 및 이미다졸(1.6 g, 24.7 mmol)을 30 mL의 건조 THF에 현탁시키고 10 0C로 냉각시켰다. 건조 THF(20 ml) 중의 요오드(5 g, 20 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2S2O3의 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중의 2% MeOH에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 8.9 g(75%)의 뉴클레오시드 29를 황색 고체로서 얻었다. MS, m/z (M+H)+ 710.
9-(4,5-다이데하이드로-2,5-다이데옥시-2-플루오로-2- C -메틸-β-D-리보푸라노실)-6-에톡시-2-(모노메톡시트라이틸아미노)퓨린(30). 40 mL의 THF 중의 화합물 29(8 g, 11.3 mmol)의 용액에 DBU(2.5 ml, 17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70 내지 75℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 시트르산의 1 M 용액으로 켄칭하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중의 20% EtOH에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.4 g(37%)의 뉴클레오시드 30을 백색 고체로서 얻었다. MS, m/z (M+H)+ 582. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.42 (s, 1H), 7.19-7.29 (m 12H), 6.78 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 5.8 (br, 1H), 4.6, 4.5, 4.3 (3 br, 4H), 3.77 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61 (m, 1H) 1.35 (br, 3H), 0.75 (br, 3H). MS, m/z 582.4 (M+1)+.
9-(2,5-다이데옥시-2,4-다이플루오로-5-요오도-2- C -메틸-β-D-리보푸라노실)-6-에톡시-2-(모노메톡시트라이틸아미노)퓨린(31). DCM(50 mL) 중의 뉴클레오시드 30(4.8 g, 8.2 mmol)의 교반되는 저온(-0 oC) 용액에 트라이에틸아민 트라이하이드로클로라이드(2 mL, 12.6 mmol)를 첨가한 직후에 NIS(2.7 g, 12 mmol)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 2 시간 동안 반응을 진행시키고, NaHCO3 및 Na2S2O3(1:1)의 포화 용액으로 켄칭하였다. 통상의 워크-업(work-up) 후에 비정제 생성물을 헥산 중의 20% EtOH에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.5 g(60%)의 뉴클레오시드 31을 얻었다. MS, m/z (M+H)+ 728.
9-(3,5-다이- O -벤조일-2-데옥시-2,4-다이플루오로-2- C -메틸-β-D-리보푸라노실)-6-에톡시-2-(모노메톡시트라이틸아미노)퓨린(32). 40 mL의 피리딘에 용해된 뉴클레오시드 31(2.1 g, 3 mmol)에 BzCl(464 mg, 3.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 하룻밤 방치하였다. 통상의 워크-업 및 헥산 중의 20% EtOAc를 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피 후에 2 g의 3'-벤조일화 생성물이 얻어졌다. 이를 DMF(60 mL)에 용해시키고, NaOBz(3.45 g, 24 mmol) 및 15-크라운-5(5.31 mg, 24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100 0C에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 통상의 워크-업 후에 비정제 생성물을 헥산 중의 20% EtOH에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.1 g(2개의 단계에 대해 45%)의 뉴클레오시드 32를 얻었다. MS, m/z (M+H)+ 826.
9-(2-데옥시-2,4-다이플루오로-2- C -메틸-β-D-리보푸라노실)-6-에톡시-2-(모노메톡시트라이틸아미노)퓨린 1. 벤조일화 뉴클레오시드 32(1 g, 1.2 mmol)를 n-부틸아민(5 mL)에 용해시키고 rt에서 하룻밤 유지하였다. 부틸아민을 증발시키고, 잔류물을 DCM 중의 10% MeOH에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.62 g(85%)의 뉴클레오시드 1a를 얻었다. MS, m/z (M+H)+ 618. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.74 (br, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.14-7.27 (m 12H), 6.79 (m, 2H), 5.90 (br, 1H), 5.62 (br, 1H), 4.36 (br, 1H), 4.02 (br, 1H), 3.99 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (m, 2H) 1.14 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.0 (br, 3H). MS, m/z 618.1 (M+1)+.
화합물 6
Figure pct00040
THF(4 mL) 중의 DIPEA(0.18 mL), BopCl(178 mg), 및 3-니트로-1,2,4-트라이아졸(80 mg)을 이용하여 52-1(0.21 g; 0.35 mmol) 및 트라이에틸암모늄 비스(아이소프로필옥시카르보닐옥시메틸)포스페이트(0.54 mmol)로부터 화합물 52-2(158 mg, 50%)를 제조하였다.
아세토니트릴(1 mL) 및 HCl(4 N/다이옥산; 85 μL) 중의 52-2(158 mg)의 용액을 R.T.에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 MeOH로 켄칭하고 농축하였다. 잔류물을 CH2CI2 /i-PrOH(3 내지 10% 구배)를 이용하는 실리카 겔(10 g 컬럼) 상에서 정제하여 화합물 6(85 mg, 76%)을 수득하였다. MS: m/z = 656 [M+l]+.
화합물 7
Figure pct00041
다이옥산(30 mL) 중의 1(1.2 g; 4.3 mmol)의 용액에 p-톨루엔-설폰산 일수화물(820 mg; 1 당량) 및 트라이메틸 오르토포르메이트(14 mL; 30 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 R.T.에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 혼합물을 메탄올성 암모니아로 중화시키고, 용매를 증발시켰다. CH2Cl2-MeOH 용매 시스템(4 내지 10% 구배)을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 2-1(1.18 g, 87%)을 수득하였다.
무수 THF(20 mL) 중의 2-1(0.91 g; 2.9 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 아이소-프로필마그네슘 클로라이드(2.1 mL; THF 중의 2 M)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. THF(2 mL) 중의 포스포로클로리데이트 시약(2.2 g; 2.5 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 R.T.에서 하룻밤 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고 R.T.에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 CH2CI2로 희석하고, 2개의 층을 분리하였다. 유기층을 물, 반포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 증발시킨 잔류물을 CH2Ci2-iPrOH 용매 시스템(4 내지 10% 구배)을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 2-2(1.59 g; 93%)의 Rp/Sp-혼합물을 수득하였다.
2-2(1.45 g; 2.45 mmol) 및 80% 수성 HCOOH(7 mL)의 혼합물을 R.T.에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 톨루엔으로 동시증발시켰다. 얻어진 잔류물을 MeOH에 용해시키고, Et3N(3 방울)으로 처리하고, 용매를 증발시켰다. CH2Cl2 -MeOH 용매 시스템(4 내지 10% 구배)을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 화합물 7(950 mg; 70%)의 Rp/Sp-혼합물을 수득하였다. 31 P-NMR (DMSO-d 6): δ 3.52, 3.47. MS: m/z = 544 [M-l]~.
화합물 8
화합물 5에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로(상기 참조) 구아노신 1a 및 2a의 D-알라닌 유사체로부터 화합물 8을 27% 수율(125 mg)로 제조하였다.
1H-NMR (CD3OD): δ 7.94 (s, 1H), 6.60 (d, J = 16.8 ㎐, 1H), 6.1 (br, 1H), 4.99 (sept, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.75 (dd, J = 10.8 ㎐, 29.2 ㎐, 1H), 4.48-4.59 (m, 3H), 3.88 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.34-1.40 (m, 6H), 1.25 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 ㎐, 3H). 31P-NMR (CD3OD): δ 6.07. MS, m/z 521.0 (M+1)+.
화합물 9
Figure pct00042
다이옥산(30 mL) 중의 14-1(1.2 g, 4.3 mmol), PTSA 일수화물(0.82 g, 1 당량), 및 트라이메틸 오르토포르메이트(14 mL, 30 당량)의 혼합물을 R.T.에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 7 N NH3/MeOH로 중화시키고, 백색 고체를 여과에 의해 제거하였다. 잔류물을 THF(10 mL)에 용해시키고 80% 수성 AcOH(5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 R.T.에서 45 분 동안 유지한 후에 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 /MeOH(4 내지 10% 구배)를 이용하는 실리카 겔(25 g 컬럼) 상에서 정제하여 14-2(1.18 g, 87%)를 수득하였다.
THF(3 mL) 중의 DIPEA(0.2 mL), BopCl(147 mg), 및 3-니트로-1,2,4-트라이아졸(66 mg)을 이용하여 14-2(93 mg, 0.29 mmol) 및 트라이에틸암모늄 비스(아이소프로필옥시카르보닐옥시메틸)포스페이트(0.44 mmol)로부터 화합물 14-3(137 mg, 75%)을 제조하였다. CH2CI2 /i-PrOH 용매 시스템(3 내지 10% 구배)으로 정제를 실행하였다.
80% 수성 HCOOH 중의 14-3(137 mg)의 용액을 R.T.에서 2 시간 동안 교반한 후에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔에 이어서 소량의 Et3N(2 방울)을 함유하는 MeOH로 동시-증발시켰다. CH2Cl2/MeOH(4 내지 10% 구배)를 이용하는 실리카(25 g 컬럼) 상에서 정제하여 화합물 9(100 mg, 77%)를 수득하였다. MS: m/z = 1175 [2M-1] ~.
화합물 10
Figure pct00043
무수 THF(5 mL) 중의 구아노신 유사체 1a(185 mg, 0.3 mmol) 및 tert-BuMgCl(1.2 mL, THF 중의 1.0 M 용액)을 알릴 포스포로다이클로리데이트 4a(72 mg, 0.45 mmol; 이는, 예를 들어, 문헌[Journal of general chemistry of the USSR, 1965, vol. 35, p. 1462 - 1464. (Zhurnal Obshchei Khimii, 1965, vol.35, p. 1460 - 1463)]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)로 처리하였다. 반응 혼합물을 rt에서 4 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 증발 건조시키고, CH2Cl2 중의 2 내지 5% MeOH의 구배를 이용하는 실리카 겔 상에서 정제하였다. 보호된 전구약물 5a(상기 화합물 5 참조)를 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고, 다이옥산 중의 HCl을 첨가하고(0.5 mL), 혼합물을 1 시간 동안 rt에서 유지하고 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 2% 내지 10%의 MeOH의 구배를 이용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표적 화합물 10(부분입체 이성질체의 혼합물로서(36 mg, 27%))을 수득하였다.
31P-NMR (CD3OD): δ -5.27, -6.79. MS, m/z 448.2 (M+1)+.
화합물 11
Figure pct00044
상기 반응식에서의 비-포스포릴화 화합물(109 mg, 0.39 mmol), 및 트라이에틸암모늄 비스(아이소프로필옥시-카르보닐옥시메틸)포스페이트(0.6 mmol, 195 mg의 비스(아이소프로필옥시-카르보닐옥시메틸)포스페이트 및 85의 Et 3 N으로부터 제조됨)를 피리딘에 이어서 톨루엔으로 동시증발시킴으로써 무수 상태가 되게 하였다. 잔류물을 무수 THF(3 mL)에 용해시키고 얼음-중탕으로 냉각시켰다. 다이아이소프로필 에틸 아민(0.2 mL, 3 당량), BopCl(190 mg, 2 당량), 및 3-니트로-l,2,4-트라이아졸(81 mg, 2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 90 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). CHCl2/i-PrOH(4 내지 10% 구배)를 이용하는 실리카 겔 컬럼 상의 정제에 이어서 RP-HPLC 정제(A: 물 중의 0.1% HCOOH, B: MeCN 중의 0.1% HCOOH)에 의해 화합물 11(28 mg, 12%)을 수득하였다. ¾-NMR (CDC1 3): δ 7.24 (d, 1H), 6.6 (br, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.65-5.73 (m, 4H), 4.94 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.1 (b, 1H), 2.88 (d, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.33 (m, 12H).
실시예 2: 생물학적 활성
문헌[Debing et al., Dis Model Mech 2016; 9:1203-10]에 기재된 바와 같이 래트 HEV 레플리콘 LA-B350/luc에 대해 화합물의 항바이러스 활성을 시험하였다. 이 목적을 위해, 플라스미드 pLA-B350/luc로부터 생성된 캡핑된 바이러스 RNA로 Huh7 세포를 전기천공하고, 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 각각의 화합물로 선택된 농도에서 처리하였다. 바이러스 대조군(VC)의 경우, 화합물을 생략하였다. 3 일 후에, 분비된 가우시아 루시페라제(Gaussia luciferase)에 의해 생성된 발광을 Promega 레닐라 루시페라제(Renilla luciferase) 키트를 사용하여 정량화하고 세포 대조군(CC, 바이러스 RNA 및 화합물 생략)으로 배경에 대해 보정하였다. 50% 유효 농도(EC50)는 평균 보정된 VC의 Luc 신호에 비교하여 Luc 신호의 50% 감소를 야기하는 화합물의 농도로서 정의된다. EC50은 2회의 실험에 기초하였으며, 기울기 변수(slope variable)를 유지하면서 2-파라미터 로지스틱 모델을 사용하는 GraphPad 내의 비선형 회귀 적합에 의해 도출되었다.
생존력 평가를 위해, 배지를 제거한 후에 세포를 MTS/PMS 용액(3-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨/페나진메토설페이트)와 함께 인큐베이션하였으며, 이는 대사작용에 의해 갈색의 수용성 생성물을 생성하고, 1 시간 후에 37℃에서 498 nm에서의 흡광도 판독에 의해 이를 정량화한다. 얻어진 값은 처리하지 않은 RNA-형질감염된 대조군 조건의 퍼센트 억제로서 표현된다. CC50은 세포의 대사 활성이 처리하지 않은 세포의 대사 활성의 50%로 감소될 농도를 나타낸다(그리고 2회의 실험에 기초하였으며, 기울기 변수를 유지하면서 2-파라미터 로지스틱 모델을 사용하는 GraphPad 내의 비선형 회귀 적합에 의해 도출됨).
결과는 화학식 (I)의 화합물이 HEV(래트 HEV 레플리콘 LA-B350/luc)에 대해 활성임을 입증한다.
Figure pct00045
보고된 값은 2개의 유효 숫자로 반올림될 수 있다
50 μM의 최고 시험 농도에서 화합물 1 내지 화합물 11 중 어느 것도 CC50에 도달하지 않았다.
실시예 3: HEV 유전자형 3 레플리콘 Kernow-C1 p6/luc
이전에 기재된 바와 같이(문헌[Debing Y, Emerson SU, Wang Y, Pan Q, Balzarini J, Dallmeier K, Neyts J. 2013. Ribavirin Inhibits In Vitro Hepatitis E Virus Replication through Depletion of Cellular GTP Pools and Is Moderately Synergistic with Alpha Interferon. Antimicrob Agents Chemother, 58:267-273]) HEV 유전자형 3 레플리콘 Kernow-C1 p6/luc(Kernow-C1 p6: GenBank 등록 번호 JQ679013)에 대해 화합물의 항바이러스 활성을 시험하였다. 이 목적을 위해, MluI-분해된 플라스미드 DNA로부터 제조된 캡핑된 시험관내 전사된 Kernow-C1 p6/luc- RNA로 Huh7 세포를 전기천공하고(문헌[Shukla P, Nguyen HT, Faulk K, Mather K, Torian U, Engle RE, Emerson SU. 2012. Adaptation of a genotype 3 hepatitis E virus to efficient growth in cell culture depends on an inserted human gene segment acquired by recombination. J. Virol. 86:5697-5707]), 시험 화합물의 연속 희석액을 함유하는 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 바이러스 대조군(VC)의 경우, 화합물을 생략하였다. 4 일 후에, 분비된 가우시아 루시페라제에 의해 생성된 발광을 Promega 레닐라 루시페라제 키트를 사용하여 정량화하고 세포 대조군(CC, 바이러스 RNA 및 화합물 생략)으로 배경에 대해 보정하였다. 상대 50% 유효 농도(EC50)는 신호 범위에 비해 Luc 신호의 50% 감소를 야기하는 화합물의 농도로서 정의된다. 상대 EC50은 2회의 실험에 기초하였으며, 4-파라미터 로지스틱(4PL) 모델을 사용하는 GraphPad 내의 비선형 회귀 적합에 의해 도출되었다.
생존력 평가를 위해, 배지를 제거한 후에 세포를 MTS/PMS 용액(3-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨/페나진메토설페이트)와 함께 인큐베이션하였으며, 이는 대사작용에 의해 갈색의 수용성 생성물을 생성하고, 1 시간 후에 37℃에서 498 nm에서의 흡광도 판독에 의해 이를 정량화한다. 얻어진 값은 처리하지 않은 RNA-형질감염된 대조군 조건의 백분율로서 표현된다. 상대 CC50은 세포의 대사 활성이 처리하지 않은 세포의 대사 활성의 50%로 감소될 농도를 나타내며, 2회의 실험에 기초하였고, 4-파라미터 로지스틱(4PL) 모델을 사용하는 GraphPad 내의 비선형 회귀 적합에 의해 도출된다.
결과는 화학식 (I)의 화합물이 HEV 유전자형 3 레플리콘 Kernow-C1 p6/luc에 대해 활성임을 입증한다.
Figure pct00046
보고된 값은 2개의 유효 숫자로 반올림될 수 있다.
50 μM의 최고 시험 농도에서 화합물 1을 제외한 모든 화합물이 상대 CC50에 도달하지 않았다. 더 높은 농도에서는, 독성이 관찰될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 강력하며, 임의의 이론에 구속됨이 없이, 이것이 생체내 환경에서 E형 간염 감염의 치료를 위해 유효한 요법으로 전환될 수 있다는 것이 이해된다.
실시예 4: HEV 무흉선 누드 래트(HEV 균주 LA-B350)에서의 생체내 효능
생체내 효능 연구 전에, 10마리의 감염된 무흉선 누드 래트의 간으로부터 래트 HEV 바이러스의 새로운 배치를 제조한다. 모든 생체내 연구에 이러한 새로 제조된 바이러스 배치가 사용된다.
새로 제조된 래트 HEV의 10% 간 균질물을 함유하는 바이알을 해동시킨다. 바이러스 스톡을 PBS에 10배 희석하며, 이는 대략 2×107개의 바이러스 RNA 카피에 상응한다. 꼬리 정맥에서 정맥내 주사를 통해 200 μL의 희석된 바이러스 스톡으로 무흉선 누드 래트를 감염시킨다. 감염 전 1 시간에 래트를 치료하기 시작하고 제14일 pi까지 1일 1회 치료를 계속하였다. 실험의 종료(제21일 pi)까지 매일 래트를 칭량하고 임상 징후에 대해 확인한다. 제1일 내지 제14일 pi에, RT-qPCR에 의한 바이러스 부하를 정량화하기 위해 주 1회 혈액을 수집하고 3일마다 대변을 수집한다. 제15일 내지 제21일 pi에, 바이러스 부하의 정량화를 위해 3일마다 대변을 수집한다. 제21일 pi에, dolethal의 i.p 주사를 통해 래트를 안락사시키고 심장 천자를 통해 혈액을 수집하였으며, PBS를 이용한 심장내 관류시에는, 간을 수집하였다. 바이러스 RNA(RT-qPCR)의 존재 및 조직병리학에 대해 혈액 및 간을 분석한다.
Figure pct00047
Figure pct00048
연구 설계:
Figure pct00049
제-1 일 또는 제-2일 pi: 5-주령(110 내지 130 g)의 동형접합성 암컷 무흉선 누드 Hsd:RH-Foxn1rnu 래트(라투스 노르베기쿠스(Rattus norvegicus), 네덜란드 호르스트 소재의 Envigo)를 4 내지 6개의 군(5마리의 동물/군)으로 분할하고; 이들에게 귀표(ear tag)를 제공한다.
Figure pct00050
제0일 pi: 감염 전 1 시간에 시작하여, 상기 일정에 따라, 래트를 칭량하고 경구 위관 영양 또는 ip(리바비린 또는 IFN)를 통해 치료한다. 래트 HEV 균주 LA-B350의 1% 간 균질물 200 μL(대략 2×107개의 바이러스 RNA 카피에 상응함)에 의한 정맥내 감염.
Figure pct00051
제1일 내지 제14일 pi: 매일 래트를 칭량하고 1일 1회 치료한다. 운동성, 관리, 및 거동에 대해 동물을 모니터링한다. RT-qPCR에 의한 바이러스 부하의 정량화를 위해 대변을 3일마다 수집할 것이고 꼬리로부터 혈액(혈청)을 주 1회 수집할 것이다. 인도적 종점(굽은 등, 헝클어진 털, 20% 이상의 체중 감소, 혼수상태)에 도달할 경우, 동물을 안락사시킬 것이다.
Figure pct00052
제15일 내지 제20일 pi: 매일 래트를 칭량한다. 운동성, 관리, 및 거동에 대해 동물을 모니터링한다. RT-qPCR에 의한 바이러스 부하의 정량화를 위해 대변을 3일마다 수집할 것이다. 인도적 종점(굽은 등, 헝클어진 털, 20% 이상의 체중 감소, 혼수상태)에 도달할 경우, 동물을 안락사시킬 것이다.
Figure pct00053
제21일 pi: 동물을 안락사시킨다: 간, 혈액(혈청), 및 대변을 수집한다.
샘플 처리:
간: 1) RT-qPCR에 의한 바이러스 부하의 정량화
2) 조직학적 검사
혈액: RT-qPCR에 의한 바이러스 부하의 정량화
대변: RT-qPCR에 의한 바이러스 부하의 정량화
본 출원은 또한 청구될 수 있는 하기 조항을 포함한다:
1. E형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 E형 간염 감염의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00054
;
상기 식에서,
염기는 (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7), 및 (b-8)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00055
;
R1은 OH 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1은 부재하거나, G1은 (g-1), (g-2), 및 (g-3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00056
;
G1이 (g-1), (g-2), 및 (g-3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에 '--'는 결합이고; G1이 부재하는 경우에 '--'는 부재하고;
R8은 C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 C1-4알킬이고;
R10은 C2-3알케닐 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 G1이 부재하고;
G1이 부재하는 경우에 R2는 OH이고; G1이 (g-1), (g-2), 및 (g-3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에 R2는 -O-이고;
G1이 (g-1), (g-2), 및 (g-3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에 R3은 -O-이고; G1이 부재하는 경우에 R3은 (f-1), (f-2), 및 (f-3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00057
;
R5는 C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C1-4알킬이고;
여기서 G1이 존재하고;
R2는 O이고;
R3은 O이고;
R4는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다.
2. 염기가 (b-1) 및 (b-6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조항 1의 용도를 위한 화합물.
3. G1이 부재하고 R3이 (f-1) 및 (f-2)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조항 1 또는 조항 2의 용도를 위한 화합물.
4. G1이 (g-1)이고 R8이 C1-4알킬인, 조항 1 또는 조항 2의 용도를 위한 화합물.
5. G1이 (g-2)인, 조항 1 또는 조항 2의 용도를 위한 화합물.
6. G1이 (g-3)이고 R10이 C1-4알킬 및 C2-3알케닐로부터 선택되는, 조항 1 또는 조항 2의 용도를 위한 화합물.
7.
Figure pct00058
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조항 1의 용도를 위한 화합물.
8.
Figure pct00059
인, 조항 1의 용도를 위한 화합물.
9. 아이소프로필 (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-다이옥소피리미딘-1-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일]메톡시-페녹시-포스포릴]아미노]프로파노에이트:
Figure pct00060
, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 아닌, 조항 1 내지 조항 5 중 어느 한 조항의 용도를 위한 화합물.
10. 조항 1 내지 조항 9 중 어느 한 조항에 정의된 바와 같은 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는, E형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 E형 간염 감염의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
11. E형 간염 감염이 만성 HEV 감염인, 조항 1 내지 조항 9 중 어느 한 조항의 용도를 위한 화합물, 또는 조항 10의 용도를 위한 약제학적 조성물.
12. HEV 감염이 유전자형 1, 유전자형 2, 또는 유전자형 3의 감염인, 조항 1 내지 조항 9 중 어느 한 조항의 용도를 위한 화합물, 또는 조항 10의 용도를 위한 약제학적 조성물.
13. 대상체가 임신한 여성, 면역-손상 대상체, 또는 면역-결핍 대상체인, 조항 1 내지 조항 9 중 어느 한 조항의 용도를 위한 화합물, 또는 조항 10의 용도를 위한 약제학적 조성물.
개시된 주제는 본 명세서에 기재된 특이적 실시 형태 및 실시예에 의해 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 기재된 것들에 부가하여 본 발명의 다양한 변경이 상술한 상세한 설명 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 자명해질 것이다. 이러한 수정은 첨부된 청구의 범위의 범주 이내이다.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌(예를 들어, 출원 공개 또는 특허 또는 특허 출원)은 각각의 개별 참고문헌(예를 들어, 출원 공개 또는 특허 또는 특허 출원)이 모든 목적을 위해 전체적으로 참고로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 지시된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 다른 실시 형태가 하기 청구항의 범위에 속한다.

Claims (6)

  1. E형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 E형 간염 감염의 치료에 사용하기 위한,
    Figure pct00061
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pct00062
    인, 사용을 위한 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는, E형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 E형 간염 감염의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 또는 제3항에 있어서, E형 간염 감염이 만성 HEV 감염인, 사용을 위한 화합물, 또는 사용을 위한 약제학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 또는 제3항에 있어서, HEV 감염이 유전자형 1, 유전자형 2, 또는 유전자형 3의 감염인, 사용을 위한 화합물, 또는 사용을 위한 약제학적 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 또는 제3항에 있어서, 대상체가 임신한 여성, 면역-손상 대상체, 또는 면역-결핍 대상체인, 사용을 위한 화합물, 또는 사용을 위한 약제학적 조성물.
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