JP2023522615A - Ｅ型肝炎の治療のための二環式及び単環式ヌクレオシド類似体 - Google Patents

Abstract

本開示は、Ｅ型肝炎感染症の治療に使用するための、二環式及び単環式ヌクレオシド類似体、ならびにこれらの化合物を含む組成物に関する。

Description

背景
Ｅ型肝炎ウイルス（Hepatitis E virus、ＨＥＶ）は、世界中で、毎年約２０００万人のヒト感染症の原因であると考えられ、しかも急性肝炎及び黄疸の最も一般的な原因であると考えられている。免疫不全患者は、慢性ＨＥＶ感染症のリスクがある、相当の数を有する集団である。急性ＨＥＶ感染症は自己限定性のものである傾向があるが、ＨＥＶ遺伝子型３型は、免疫不全患者、特に臓器移植レシピエントにおいては長く存続することができ、慢性肝炎、肝硬変、及び／又は肝不全をもたらす。

ＨＥＶは、オルトヘペウイルス属へペウイルス科に分類された、一本鎖プラス鎖非エンベロープ型ＲＮＡ正二十面体ウイルスである。ＨＥＶ遺伝子型１型及び２型はヒトのみに感染するが、遺伝子型３型及び４型は、ブタ及び他のタイプの動物にも感染する。４つの遺伝子型の各々は、複数のサブタイプに分類される。

ＨＥＶ感染症は、リバビリン（ribavirin、ＲＢＶ）及びペグ化インターフェロン－αによって治療されてきたが、その効果は様々であった。

したがって、ＨＥＶ感染症のための、安全で許容可能で効果的な治療選択肢が、依然として必要とされている。

概要
本明細書では、Ｅ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）感染症を改善する及び／又は治療する方法、並びにそのような治療において使用するための化合物が提供される。

一態様では、本明細書では、より具体的にはＥ型肝炎感染症の治療に使用するための化合物、それを必要とする対象における使用のための化合物が提供され、この化合物は、式（Ｉ）：

の化合物；
又は薬学的に許容されるその塩であって、
式中、
塩基は、（ｂ－１）、（ｂ－２）、（ｂ－３）、（ｂ－４）、（ｂ－５）、（ｂ－６）、（ｂ－７）、及び（ｂ－８）：

からなる群から選択され；
Ｒ^１は、ＯＨ及びＦからなる群から選択され；
Ｇ^１は存在しないか、又はＧ^１は、（ｇ－１）、（ｇ－２）、及び（ｇ－３）：

からなる群から選択され；
Ｇ^１が、（ｇ－１）、（ｇ－２）、及び（ｇ－３）からなる群から選択される場合には、「－－」は、結合であり；「－－」は、Ｇ^１が存在しない場合には存在せず；
Ｒ^８は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^９は、Ｃ_１～４アルキルであり；
Ｒ^１０は、Ｃ_２～３アルケニル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
なお、Ｇ^１が存在しない場合には；
Ｇ^１が存在しない場合には、Ｒ^２は、ＯＨであり、Ｇ^１が、（ｇ－１）、（ｇ－２）、及び（ｇ－３）からなる群から選択される場合には、Ｒ^２は、－Ｏ－であり；
Ｇ^１が、（ｇ－１）、（ｇ－２）、及び（ｇ－３）からなる群から選択される場合には、Ｒ^３は、－Ｏ－であり；また、
Ｇ^１が存在しない場合には、Ｒ^３は、（ｆ－１）、（ｆ－２）、及び（ｆ－３）：

からなる群から選択され；
Ｒ^５は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ^７は、Ｃ_１～４アルキルであり；
なお、Ｇ^１が存在する場合には；
Ｒ^２はＯであり；
Ｒ^３はＯであり；かつ
Ｒ^４は、Ｈ及びＦからなる群から選択される。

一実施形態では、塩基は、（ｂ－１）及び（ｂ－６）からなる群から選択される。別の一実施形態では、Ｇ^１が存在せず、Ｒ^３は、（ｆ－１）及び（ｆ－２）からなる群から選択される。更に別の一実施形態では、Ｇ^１は、（ｇ－１）であり、かつＲ^８は、Ｃ_１～４アルキルである。また更に別の一実施形態では、Ｇ^１は、（ｇ－２）である。別の一実施形態では、Ｇ^１は、（ｇ－３）であり、かつＲ^１０は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_２～３アルケニルから選択される。

一実施形態では、化合物は、

からなる群から選択されるか、又は、その薬学的に許容される塩である。

別の一態様では、Ｅ型肝炎感染症の治療を必要とする対象において、その目的で使用するための医薬組成物であって、本明細書に開示される化合物と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物が、本明細書では提供される。

一実施形態では、Ｅ型肝炎感染症は、慢性ＨＥＶ感染症である。別の一実施形態では、ＨＥＶ感染症は、遺伝子型１型、遺伝子型２型、又は遺伝子型３型のものである。更に別の一実施形態では、対象は、妊婦、免疫不全対象、又は免疫欠損対象である。

本明細書では、化合物が提供されるが、より具体的には、Ｅ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）感染症を改善及び／又は治療する方法、並びにそのような治療において使用するための化合物が提供される。一態様では、Ｅ型肝炎ウイルス感染症の治療に使用することができる式（Ｉ）の化合物が、本明細書で提供される。本明細書では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供される。

定義
以下に記載されているのは、本開示を説明するために用いられる種々の用語の定義である。これらの定義は、特定の場合において個別に又はより大きな群の一部として別途限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される用語に適用される。

特に定義されない限り、本明細書で用いる技術的及び科学的な用語は全て、当業者によって共通に解釈されるものと同じ意味を、一般的に有する。一般的に、本明細書で使用される命名法、並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学における実験手順は、当該技術分野では周知のものであり、一般的に用いられているものである。

本明細書で使用するところの冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、１乃至複数（すなわち少なくとも１つ）の冠詞の文法上の目的語を指す。例として「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ」とは、１つの要素又は複数の要素を意味する。更に、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」なる用語、並びに「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」、及び「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形の使用は限定的なものではない。

本明細書及び特許請求の範囲において使用されるとき、用語「含む」は、「からなる」及び「から本質的になる」実施形態を含むことができる。用語「含む」、「挙げられる」、「有している」、「有する」、「できる」、「含有する」、及びこれらの変形は、本明細書において使用される場合、指定された成分／ステップの存在を必要とし、他の成分／ステップの存在を許可する、制限のない暫定的な語句、用語、又は単語であることを意図する。ただし、かかる記述は、組成物又はプロセスを、列挙された化合物「からなる」及び「から本質的になる」ものとしても記述するとして解釈されなければならず、任意の薬学的に許容される担体とともに、指定された化合物のみの存在を可能にし、他の化合物を排除する。

本明細書に開示される全ての範囲は、列挙されたエンドポイントを含み、かつ独立的に組み合わせることができる（例えば、「５０ｍｇ～３００ｍｇ」の範囲は、５０ｍｇ及び３００ｍｇのエンドポイント、並びに全ての中間値を含む）。本明細書に開示される範囲のエンドポイント及び任意の値は、正確な範囲又は値に限定されず、これらの範囲及び／又は値に近似する値を含むほど十分不正確である。

本明細書で使用するとき、近似を意味する言葉は、変動しうる任意の定量的表現に適用することができるが、その際に、その言葉が関係する基本的な機能の変化を結果として招くことがない。少なくとも一部の場合では、近似を意味する言葉は、値を測定するための装置の精度に対応することがある。

「アルキル」という用語は、鎖内に１～１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を指す。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、これはまた構造的に記号「／」で描写され得る）、エチル（ethyl、Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（tert-butyl、ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、並びに当該技術分野における通常の技術及び本明細書に記載する教示に照らして上記の例のうちのいずれか１つと同等であるとみなされるであろう基が挙げられる。本明細書で使用される場合、Ｃ_１～４アルキルという用語は、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、Ｃ_１～６アルキルという用語は、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。

「シクロアルキル」という用語は、炭素環当たり３～１２個の環原子を有する飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式、又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例として、適切に結合した部分の形態での以下の実体が挙げられる：

単環式、二環式、又は三環式芳香族炭素環は、１、２、又は３個の環からなる芳香族環系を表し、当該環系は、炭素原子のみから構成され、芳香族という用語は、当業者に周知であり、例えば６、１０、１４などである４ｎ＋２個のπ－電子を有する（ヒュッケル則）共役環式系を示す。

単環式、二環式、又は三環式芳香族炭素環の特定の例は、フェニル、ナフタレニル、アントラセニルである。

用語「フェニル」は、以下の部分を表す：

「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０個の環員を有する芳香族性の単環式又は二環式の芳香環系を指す。ヘテロアリールという用語の範囲には、５又は６員の芳香環が含まれ、ただし環は炭素原子からなり、少なくとも１つのヘテロ原子の環員を有する。適切なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられる。五員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは、１員の窒素、酸素又は硫黄を含み、更に３個以下の更なる窒素を含む。六員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは１～３個の窒素原子を含む。六員環が３個の窒素原子を有する場合では、最大で２個の窒素原子が隣り合う。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、及びキナゾリニルが挙げられる。特に断らない限り、ヘテロアリールは、そのペンダント基と、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。

当業者は、上に列挙した又は図示したヘテロアリール基の種が網羅的ではなく、これらの定義された用語の範囲内の追加の種も選択され得ることを理解するであろう。

「置換された」という用語は、指定された基又は部分が、１つ以上の置換基を持つことを意味する。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。「任意選択で置換された」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されたことを意味する。「置換された」という用語が、構造系を説明するために使用される場合、その置換は、その系において結合価が許容されるどの位置でも生じることを意味する。指定された部分又は基が、任意に置換されているか又は任意の指定された置換基で置換されていると明確に記されていない場合、かかる部分又は基は、非置換であることを意図すると理解される。

より正確な説明を提供するために、本明細書に示される量的表現の一部は、用語「約」で修飾されていない。用語「約」が明示的に使用されているか否かによらず、本明細書に示される全ての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、また、かかる所与の値に対する実験条件及び／又は測定条件による等価値及び近似値を含む、当該技術分野における通常の技能に基づいて合理的に推論されるかかる所与の値の近似値を指すことも意味すると理解される。収率を百分率として与える場合にはいつでも、かかる収率は、特定の化学量論的条件下で得ることが可能な同一の実体の最大量に対する、収率が与えられる当該実体の質量を指す。百分率として与えられる濃度は、別途指定しない限り、質量比を指す。

「緩衝」溶液又は「バッファ」溶液という用語は、これらの標準的な意味に従って本明細書では互換可能に使用される。緩衝溶液は、媒質のｐＨを制御するために使用され、その選択、使用、及び機能は、当業者に既知である。例えば、とりわけ、緩衝溶液及び緩衝剤のｐＨに関して緩衝剤成分の濃度がどれだけかを記載している、Ｇ．Ｄ．Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ編、Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２６１，５^ｔｈ ｅｄ．（２００５）を参照されたい。例えば、緩衝された溶液は、溶液のｐＨを約７．５で維持するために、ＭｇＳＯ_４及びＮａＨＣＯ_３を溶液に１０：１の重量比で添加することにより得られる。

本明細書で与えられる式はいずれも、その構造式によって描写される構造を有する化合物に加えて、特定の変種又は形態も表すことを意図する。具体的には、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なる鏡像異性体型で存在してもよい。一般式の化合物の全ての光学異性体及びその混合物は、当該式の範囲内であるとみなされる。したがって、本明細書で与えられるいずれの式も、そのラセミ体、１つ以上の鏡像異性体型、１つ以上のジアステレオマー型、１つ以上のアトロプ異性体型、及びこれらの混合物を表すことを意図する。更に、特定の構造は、幾何異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在してもよい。

同じ分子式を有するが、性質又はその原子の結合の配列又は空間におけるその原子の配置が異なる化合物を、「異性体」と呼ぶことも、理解される。

互いの鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」と呼び、互いの重ね合わせられない鏡像である立体異性体を、「鏡像異性体」と呼ぶ。化合物が不斉中心を有する場合、例えば化合物が異なる４つの基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン・プレログのＲ－及びＳ－順位則によって又は分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）異性体又は（－）異性体）と表記される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体又はその混合物として存在することができる。等比率の鏡像異性体を含有する混合物を、「ラセミ混合物」と呼ぶ。

「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換可能な形態であり、水素原子及び電子の置換が異なる化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子及び原子（通常、Ｈ）の移動を通して、平衡であってもよい。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれかで処理することによって迅速に相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンの酸形態及びニトロ形態であり、これらは同様に酸又は塩基で処理することにより形成される。例えば、ホスフェート基及びホスホロチオエート基の全ての互変異性体が含まれることが意図される。ホスホロチオエートの互変異性体の例としては：

が挙げられる。

更に、天然及び非天然のプリン塩基及びピリミジン塩基の互変異性体を含む、当該技術分野において既知であるヘテロ環塩基の全ての互変異性体が含まれることが意図される。

互変異性体形態は、対象化合物の最適な化学的反応性及び生物活性の達成に関連する場合がある。

本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得るので、そのような化合物は、個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体として、又はこれらの混合物として生成され得る。

特に指示しない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、ラセミ体又は他のもののその個々の鏡像異性体及び混合物の両方を含むことを意図する。立体化学の判定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である。

特定の例は、絶対鏡像異性体として描写される化学構造を含むが、不明な構成の鏡像異性的に純粋な物質を示すことを意図する。これらの場合、（Ｒ^＊）若しくは（Ｓ^＊）又は（^＊Ｒ）若しくは（^＊Ｓ）は、対応する立体中心の絶対立体化学が不明であることを示すために、名称において使用される。したがって、（Ｒ^＊）又は（^＊Ｒ）と表記される化合物は、（Ｒ）又は（Ｓ）の絶対配置を有する鏡像異性的に純粋な化合物を指す。絶対立体化学が確認されている場合、構造は、（Ｒ）又は（Ｓ）を使用して命名される。

記号

は、本明細書に示す化学構造における同じ空間構成を意味するものとして使用される。同様に、記号

は、本明細書に示す化学構造における同じ空間構成を意味するものとして使用される。

更に、本明細書で与えられるいかなる式も、たとえこれらの形態が明示されていなくても、かかる化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物を指すことを意図する。式（Ｉ）の特定の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、溶媒和化合物として得ることができる。溶媒和物は、本開示の化合物と１つ以上の溶媒との相互作用又は錯化から、溶液で又は固体若しくは結晶質の形態として形成されるものを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、その場合、溶媒和物は水和物である。加えて、式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩の特定の結晶形態は、共結晶として得られ得る。本開示の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶質形態で得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶質形態は、本質的に立方体であった。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、結晶質形態で得られた。更に他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、いくつかの多形体形態の１つで、結晶質形態の混合物として、多形体形態として、又は非晶質形態として得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶液中で、１つ若しくは２つ以上の結晶質形態及び／又は多形体形態の間で変換される。

本明細書に記載の化合物に対する言及は、（ａ）かかる化合物の実際に述べられた形態、及び（ｂ）命名時にかかる化合物が存在すると考えられる媒質中のかかる化合物の形態のいずれか、のいずれか１つに対する言及を表す。例えば、本明細書におけるＲ－ＣＯＯＨなどの化合物に対する言及は、例えば、Ｒ－ＣＯＯＨ_（ｓ）、Ｒ－ＣＯＯＨ_{（ｓｏｌ）}、及びＲ－ＣＯＯ－_{（ｓｏｌ）}のうちのいずれか１つに対する言及を包含する。この例では、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓ）は、例えば、錠剤又はいくつかの他の固体の医薬組成物若しくは調製物中に存在し得るとき、固体化合物を指し、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の非解離形態を指し、Ｒ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の解離形態、例えば水性環境中における化合物の解離形態などを指すが、後者の場合、その解離形態が、Ｒ－ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、又は現在考えられている媒質中で解離を起こしたときにＲ－ＣＯＯ－を生じる他の任意の実体に由来するかを問わない。別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物に曝露する」などの表現は、かかる曝露が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの形態（複数可）に、かかる実体を曝露することを指す。更に別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物と反応させる」などの表現は、（ａ）かかる反応が生じる媒質中に存在する、かかる実体の化学的に関連する形態の実体、が、（ｂ）かかる反応が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの化学的に関連する形態、と反応することを指す。これに関連して、このような実体が、例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ－ＣＯＯＨがこのような同じ媒体中に存在するので、当該実体はＲ－ＣＯＯＨ_（ａｑ）及び／又はＲ－ＣＯＯ－_（ａｑ）（添字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における慣習的な意味に従って「水溶液」を意味する）などの種に曝露されていると理解される。これらの命名法の例において、カルボン酸官能基を選択したが、この選択は限定を意図するものではなく、単なる例示である。同様の例は、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素メンバー、及び化合物を含有する媒質中で既知の様式に従って相互作用又は変換する他の任意の基が挙げられるが、これらに限定されない、他の官能基に関しても提供できることが理解される。かかる相互作用及び変換としては、解離、会合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を含む）、溶媒和（水和を含む）、プロトン化、及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書ではこれに関連して更なる例を提供せず、その理由は、所与の媒質中で生じるこれらの相互作用及び変換が、当業者に既知であるためである。

別の例では、明確に双極性イオン形態で名前を挙げられていない場合でさえも、双極性イオンを形成することが既知である化合物に言及することにより、双極性イオン性化合物が本明細書に包含される。双極性イオン及びその同義語である双極性イオン性化合物などの用語は、周知のＩＵＰＡＣによって承認されている標準的な名称であり、かつ定義された学名の標準的な集合の一部である。これに関連して、双極性イオンという名称には、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ （ＣｈＥＢＩ） ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｎｔｉｔｉｅｓによって、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９が割り当てられている。概ね周知であるとおり、双極性イオン又は双極性イオン性化合物は、反対の符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は、時に「分子内塩」という用語で言及される。他の文献ではこれら化合物を「二極性イオン」と呼んでいるが、この後者の用語は更に他の文献では不適切な名称とされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸であるグリシン）は、式Ｈ_２ＮＣＨ_２ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒体（この場合には中性媒体）中では双極性イオンの形態^＋Ｈ_３ＮＣＨ_２ＣＯＯ^－で存在する。これら用語の既知の十分に確立された意味における、双極性イオン、双極性イオン性化合物、分子内塩、及び二極性イオンは、いかなる場合においても当業者にそのように認識されるとおり、本開示の範囲内である。当業者によって認識されることになるあらゆる実施形態の名前を挙げる必要はないので、本開示の化合物に関連する双極性イオン性化合物の構造を本明細書には明示しない。しかしながら、これらも本開示の実施形態の一部である。所与の化合物の様々な形態を導く所与の媒質中における相互作用及び変換は当業者に既知であるので、本明細書ではこれに関連する更なる例を提供しない。

また、本明細書で与えられるいかなる式も、化合物の非標識形態に加えて同位体標識形態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置換されていることを除いて本明細書で与えられる式で描写される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことが可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、及び^１２５Ｉなどが挙げられる。かかる同位体標識化合物は、代謝試験（好ましくは^１４Ｃを用いる）、反応速度試験（例えば、重水素（すなわち、Ｄ又は^２Ｈ）、又はトリチウム（すなわち、Ｔ又は^３Ｈ）を用いる）、検出技術若しくは撮像技術（例えば、陽電子放出断層撮影（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）など）（薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む）、又は患者の放射線治療において有用である。具体的には、^１８Ｆ又は^１１Ｃで標識された化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に特に好ましい場合がある。更に、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、^２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えばインビボ半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなるなど、結果として特定の治療的利点が得られ得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、以下に説明するスキーム又は実施例及び調製法に開示する手順を実施することにより、調製することができる。

本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された可変部に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れるその可変部に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、可変部が２回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ可変部に関する種の選択とは無関係である。

割り当て及び命名法に関する上述の解釈によれば、本明細書においてあるセットに明白に言及することは、化学的に意味がありかつ特に指示がない限り、かかるセットの各実施形態について独立して言及すること、並びに明白に言及されるセットのサブセットについて可能な実施形態の全てについて言及することを意味すると理解される。

置換基の用語における第１の例として、置換基Ｓ^１ _例がＳ_１及びＳ_２のうちの１つであり、置換基Ｓ^２ _例がＳ_３及びＳ_４のうちの１つである場合、これらの割り当ては、Ｓ^１ _例がＳ_１であり、かつＳ^２ _例がＳ_３であるという選択肢、Ｓ^１ _例がＳ_１であり、かつＳ^２ _例がＳ_４であるという選択肢、Ｓ^１ _例がＳ_２であり、かつＳ^２ _例がＳ_３であるという選択肢、Ｓ^１ _例がＳ_２であり、かつＳ^２ _例がＳ_４であるという選択肢、及びこのような選択肢の各々の等価物に従って与えられる本発明の実施形態を指す。したがって、本明細書では、より短い用語「Ｓ１_例がＳ_１及びＳ_２のうちの１つであり、かつＳ^２ _例がＳ_３及びＳ_４のうちの１つである」を簡略化の目的で用いるが、限定として用いるものではない。包括的表現で記述された置換基の用語法についての上記の第１の例は、本明細書に記載する様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。置換基について本明細書に提供される前述の慣例は、該当する場合、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、Ｇ^４、Ｇ^５、Ｇ^６、Ｇ^７、Ｇ^８、Ｇ^９、Ｇ^１０、Ｇ^１１、ｎ、Ｌ、Ｒ、Ｔ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺ、並びに本明細書で使用される任意の他の一般的な置換基の記号に対しても拡大使用される。

更に、任意のメンバー又は置換基に関して２つ以上の割り当てが与えられる場合、本開示の実施形態は、独立して解釈することにより、リストに挙げられている割り当て及びその相当物から作ることができる様々な組分けを含む。置換基の用語法における第２の例として、置換基Ｓ_例がＳ_１、Ｓ_２、及びＳ_３のうちの１つであると本明細書で記載される場合、このリストは、Ｓ_例がＳ_１であるという選択肢、Ｓ_例がＳ_２であるという選択肢、Ｓ_例がＳ_３であるという選択肢、Ｓ_例がＳ_１及びＳ_２のうちの１つであるという選択肢、Ｓ_例がＳ_１及びＳ_３のうちの１つであるであるという選択肢、Ｓ_例がＳ_２及びＳ_３のうちの１つであるであるという選択肢、Ｓ_例がＳ_１、Ｓ_２、及びＳ_３のうちの１つであるという選択肢、及びこれらの選択肢の各々の任意の等価物である、本開示の実施形態を指す。したがって、本明細書では、より短い用語「Ｓ_例がＳ_１、Ｓ_２、及びＳ_３のうちの１つである」を簡略化の目的で用いるが、限定として用いるものではない。包括的表現で述べた置換基の用語に関する上記の第２の例は、本明細書に記載される様々な置換基の割り当てを例示するためのものである。置換基について本明細書に提供される前述の慣例は、該当する場合、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、Ｇ^４、Ｇ^５、Ｇ^６、Ｇ^７、Ｇ^８、Ｇ^９、Ｇ^１０、Ｇ^１１、ｎ、Ｌ、Ｒ、Ｔ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺ、並びに本明細書で使用される任意の他の一般的な置換基の記号に対しても拡大使用される。

命名法「Ｃ_ｉ～ｊ」（ただしｊ＞ｉ）を本明細書においてある種類の置換基に適用する場合、これは、ｉ個～ｊ個（ｉ及びｊを含む）の炭素メンバー数の各々及び全てが独立して実現される、本開示の実施形態を指すことを意味する。例として、用語Ｃ_１～４は、独立して、１個の炭素メンバーを有する実施形態（Ｃ_１）、２個の炭素メンバーを有する実施形態（Ｃ_２）、及び３個の炭素メンバーを有する実施形態（Ｃ_３）、及び４個の炭素メンバーを有する実施形態（Ｃ_４）を指す。

Ｃ_ｎ～ｍアルキルという用語は、直鎖であるか分岐鎖であるかに関わらず、鎖内の炭素メンバーの総数Ｎが、ｎ≦Ｎ≦ｍ（ただし、ｍ＞ｎである）を満たす、脂肪族鎖を指す。本明細書において言及される任意の二置換基は、かかる可能性の２つ以上が許容される場合、様々な結合可能性を包含することを意味する。例えば、二置換基－Ａ－Ｂ－（ただし、Ａ≠Ｂ）に対する言及は、本明細書では、Ａが第１の置換メンバーに結合しており、Ｂが第２の置換メンバーに結合している二置換基を指し、また、Ａが第２の置換メンバーに結合しており、Ｂが第１の置換メンバーに結合している二置換基も指す。

本開示はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、好ましくは上記化合物及び本明細書に例示する具体的な化合物の薬学的に許容可能な塩、及びこのような塩を用いた治療方法も包含する。

「薬学的に許容される」とは、連邦政府若しくは州政府の規制当局、又は米国以外の国では対応する機関によって承認されたか若しくは承認可能であることを意味するか、又は動物、より詳しくはヒトにおいて使用するために米国薬局方若しくは他の一般的に認識される薬局方に記載されていることを意味する。

「薬学的に許容可能な塩」は、無毒性であるか、生物学的に許容可能であるか、又は対象への投与に生物学的に適している、式（Ｉ）により表される化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩を意味するものである。これは、親化合物の所望の薬理活性を保有しているべきである。一般的には、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ ａｌ．，「Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ Ｄａｔａｂａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５－７２；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９；及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。薬学的に許容される塩の例は、薬理学的に有効であり、かつ過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を伴わずに患者の組織と接触するのに好適な塩である。式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方の種類の官能基を有し得ることから、多くの無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩を生成し得る。

本開示はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ及びそのような薬学的に許容可能なプロドラッグを用いた治療方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、患者に投与した後に化学的又は生理学的プロセス、例えば、生体内で起こる加溶媒分解又は酵素による開裂などによるか、又は生理学的条件下で当該化合物になる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ）の化合物に転化する）指定化合物の前駆体を意味する。「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、無毒性であり、生物学的に耐容性であり、かつ別の方法で対象への投与に生物学的に好適なプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する例示的手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。

本開示はまた、本開示の方法で用いられ得る、式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な代謝産物にも関する。「薬学的に活性な代謝産物」は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の体内の薬理学的に活性な代謝産物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝物は、当該技術分野で既知であるか又は利用可能な常法を使用して決定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１－２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．１９９７，８６ （７），７６５－７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０－２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４－３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ａｎｄ Ｌａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ （Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照のこと。

本明細書において使用する場合、用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本明細書で提供される少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象への化合物の投与を容易にする。当該技術分野では、これらに限定されるものではないが、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与、及び局所投与を含む、化合物を投与するための多くの方法が存在している。

本明細書において使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、本明細書で提供される化合物を、その目的とする機能を行うことができるように患者の体内で、又は患者に、搬送又は輸送することに関係した、液体若しくは固体充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、又はカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する。典型的には、かかる構築体は、１つの臓器、又は身体の部分から別の臓器、又は身体の部分へと搬送又は輸送される。それぞれの担体は、本明細書で提供される化合物を含む、製剤の他の成分と適合性を有し、患者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類；コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルポキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブオイル、コーン油、及び大豆油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル、及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤に用いられる他の無毒性適合性物質が挙げられる。本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される担体」には、本明細書で提供される化合物の活性と適合性を有し、患者に対して生理学的に許容される、任意のあらゆるコーティング、抗細菌及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物を本組成物に組み込むこともできる。「薬学的に許容される担体」は、本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩を更に含み得る。本明細書で提供される医薬組成物に含まれ得る他の更なる成分は当該技術分野において既知であり、例えば、その全体を参照により本明細書に組み込む、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。

本明細書において使用する場合、用語「生理学的に許容される」は、化合物の生物学的活性及び特性を無効にすることのない、担体、希釈剤、又は賦形剤を指す。

本明細書で使用するとき、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを容易にする化合物を指す。例えば、限定するものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、被験体の細胞又は組織内への多くの有機化合物の取り込みを容易にする、一般に使用される担体である。

本明細書で使用するとき、「希釈剤」は、薬理活性を欠くが、薬学的に必要である、又は望ましい場合がある、医薬組成物中の成分を指す。例えば、その質量が小さすぎて製造及び／又は投与できない、効力のある薬物の嵩を増加させるために、希釈剤を用いてよい。また、希釈剤は、注入、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解するための液体であってもよい。当該技術分野における希釈剤の一般的形態は、緩衝化水溶液、例えば、非限定的に、ヒト血液の組成を模倣しているリン酸緩衝生理食塩水である。

本明細書で使用するとき、「賦形剤」は、非限定的に、嵩、稠度、安定性、結合能、潤滑性、崩壊能などを組成物にもたらすために、医薬組成物に添加される不活性物質を指す。「希釈剤」は、賦形剤の一種である。

本明細書で使用される場合、「安定剤」という用語は、式Ｉの化合物の分解を化学的に阻害又は予防することができるポリマーを指す。安定剤は、化合物の化学的及び物理的安定性を改善するために、化合物の配合物に添加される。

本明細書で使用される場合、「錠剤」という用語は、薬物物質又はその薬学的に許容される塩を、適切な賦形剤（例えば、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、及び／又は界面活性剤）とともに、従来の錠剤化プロセスによって圧縮することによって製造され得る、経口投与可能な単回用量の固体剤形を示す。錠剤は、従来の造粒方法、例えば、顆粒の任意選択的な粉砕工程を伴い、更にその後の圧縮工程及び任意選択のコーティング工程を伴う、湿式又は乾式造粒法を用いて製造することができる。錠剤はまた、噴霧乾燥によっても製造され得る。

本明細書において使用する場合、「カプセル」という用語は、薬物が硬質又は軟質可溶性容器又は「シェル」のいずれかに封入される、固体剤形を指す。容器又はシェルは、ゼラチン、デンプン、及び／又は他の好適な物質から形成することができる。

本明細書において使用する場合、用語「有効量」、「医薬有効量」、及び「治療有効量」は、無毒性であるが所望の生物学的結果をもたらすうえで充分な薬剤の量のことを指す。そのような結果は、病気の徴候、症状、又は原因の低減若しくは緩和、又は生物学的な系の他のあらゆる望ましい変化であってよい。いずれの個別のケースにおける適当な治療量も、当業者によって通常の実験を用いて決定することができる。

本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「治療的組み合わせ」、「薬学的組み合わせ」、又は「組み合わせ生成物」という用語は、２種以上の治療薬を独立的に、同時に又はある時間間隔の内に別々に投与することができる、組み合わされた投与のための、固定されていない組み合わせ又はパーツのキットを指し、特に、上記の時間間隔が、組み合わせのパートナーどうしが協調的、例えば相乗的な効果を示すことを可能にする場合のそれらを指す。

「モジュレーター」という用語は、阻害剤及び活性化剤の両方を含み、「阻害剤」は、ＨＥＶ複製又は感染性粒子の生成に必要なＨＥＶアセンブリ及び他のＨＥＶコアタンパク質機能を減少、予防、不活性化、脱感作、又はダウンレギュレートする化合物を指す。

本明細書において使用する場合、用語「治療」又は「治療する」は、治療剤、即ち、（単独で又は別の医薬品との併用での）本開示の化合物の適用又は投与、あるいは、ＨＥＶ感染、ＨＥＶ感染症の症状、又はＨＥＶ感染を発症する可能性がある患者から単離された組織又は細胞株への治療薬の（例、診断又は生体外適用のための）適用又は投与として定義し、ＨＥＶ感染、ＨＥＶ感染の症状、又はＨＥＶ感染を発症する可能性を治癒する、治す、緩和する、軽減させる、変化させる、矯正する、寛解させる、改善させる、又は影響を及ぼすことを目的とする。かかる処置は、医薬ゲノミクスの分野より得られる知識に基づいて具体的に調整又は変更されてもよい。

本明細書において使用する場合、「予防する」又は「予防」なる用語は、疾患若しくは病気の発症が生じていない場合には疾患若しくは病気の発症がまったくないことを、又は既に疾患若しくは病気の発症があった場合には更なる疾患若しくは病気の発症がないことを意味する。疾患又は病気に伴う症状の一部又は全てを予防する個人の能力も考慮される。

本明細書において使用する場合、用語「患者」、「個体」、又は「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びネズミ科の哺乳動物などの家畜及び愛玩動物が挙げられる。好ましくは、患者、対象、又は個体は、ヒトである。

本開示による治療方法では、このような疾患、障害又は症状に罹患しているか、又はこれらを有すると診断された対象に、本開示による有効量の薬剤が投与される。「有効量」とは、指定された疾病、疾患、又は状態に対するかかる治療を必要とする患者において、所望の治療的又は予防的効果を概ねもたらすのに十分な量又は十分な用量を意味する。本開示の化合物の有効量又は用量は、モデル化、用量漸増試験又は臨床試験などの常法によって、並びに日常的な要因、例えば、投与若しくは薬物送達の形態又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害又は症状の重篤度及び経過、対象が以前に受けていた又は現在受けている治療、対象の健康症状及び薬物に対する応答、並びに治療する医者の判断を考慮することによって確定され得る。用量の例は、単回又は分割投薬量単位（例えば１日２回、１日３回、１日４回、また一実施形態では１日２回）で、対象の体重１ｋｇ当たり化合物約０．００１～約２００ｍｇ／日、好ましくは約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１～３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。用量の例は、単回又は分割投薬量単位（例えば１日２回、１日３回、１日４回、また一実施形態では１日２回）で、対象の体重１ｋｇ当たり化合物約１０～約３００ｍｇ／日、一実施形態では約１５～２５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約２０～２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。高用量は約２００ｍｇ／ｋｇ／日であってよく、中用量は約７０ｍｇ／ｋｇ／日であってよく、低用量は約２０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。７０ｋｇのヒトの場合では、好適な投薬量の例示的な範囲は、約０．０５～約７ｇ／日又は約０．２～約２．５ｇ／日である。

化合物の用量の一例は、約１ｍｇ～約２５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物中で使用される本開示の化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満、約８，０００ｍｇ未満、又は約６，０００ｍｇ未満、又は約５，０００ｍｇ未満、又は約３，０００未満、又は約２，０００ｍｇ未満、又は約１，０００ｍｇ未満、又は約５００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満であり得る。同様に、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の第２の化合物（即ち、ＨＥＶ治療のための別の薬剤）の用量は、約１，０００ｍｇ未満、又は約８００ｍｇ未満、又は約６００ｍｇ未満、又は約５００未満、又は約４００ｍｇ未満、又は約３００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約１００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満、又は約４０ｍｇ未満、又は約３０ｍｇ未満、又は約２５ｍｇ未満、又は約２０ｍｇ未満、又は約１５ｍｇ未満、又は約１０ｍｇ未満、又は約５ｍｇ未満、又は約２ｍｇ未満、又は約１ｍｇ未満、又は約０．５ｍｇ未満、並びにその任意の及び全ての全体的又は部分的な増分を含む。

患者の疾患、障害、又は状態が改善されたら、用量を予防的又は維持的治療用に調整してもよい。例えば、投薬量若しくは投与頻度、又はこれらの両方を、症状の関数として、所望の治療又は予防効果が維持されるレベルまで低減してもよい。当然のことながら、症状が適切なレベルまで緩和されている場合は、治療を停止してもよい。しかしながら、症状が再発した場合、患者は、長期的な断続的治療を必要とすることがある。

化合物
一態様では、本明細書では、式（Ｉ）：

の化合物；
又は薬学的に許容されるその塩であって、
式中、
塩基は、（ｂ－１）、（ｂ－２）、（ｂ－３）、（ｂ－４）、（ｂ－５）、（ｂ－６）、（ｂ－７）、及び（ｂ－８）：

からなる群から選択され；
Ｒ^１は、ＯＨ及びＦからなる群から選択され；
Ｇ^１は存在しないか、又はＧ^１は、（ｇ－１）、（ｇ－２）、及び（ｇ－３）：

からなる群から選択され；
Ｇ^１が、（ｇ－１）、（ｇ－２）、及び（ｇ－３）からなる群から選択される場合には、「－－」は、結合であり；「－－」は、Ｇ^１が存在しない場合には存在せず；
Ｒ^８は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^９は、Ｃ_１～４アルキルであり；
Ｒ^１０は、Ｃ_２～３アルケニル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
なお、Ｇ^１が存在しない場合には；
Ｇ^１が存在しない場合には、Ｒ^２は、ＯＨであり、Ｇ^１が、（ｇ－１）、（ｇ－２）、及び（ｇ－３）からなる群から選択される場合には、Ｒ^２は、－Ｏ－であり；
Ｇ^１が、（ｇ－１）、（ｇ－２）、及び（ｇ－３）からなる群から選択される場合には、Ｒ^３は、－Ｏ－であり；また、
Ｇ^１が存在しない場合には、Ｒ^３は、（ｆ－１）、（ｆ－２）、及び（ｆ－３）：

からなる群から選択され；
Ｒ^５は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ^７は、Ｃ_１～４アルキルであり；
なお、Ｇ^１が存在する場合には；
Ｒ^２はＯであり；
Ｒ^３はＯであり；かつ
Ｒ^４は、Ｈ及びＦからなる群から選択される。

一実施形態では、塩基は、式（ｂ－１）の基及び式（ｂ－６）の基からなる群から選択される。別の一実施形態では、Ｇ^１が存在せず、Ｒ^３は、（ｆ－１）及び（ｆ－２）からなる群から選択される。更に別の一実施形態では、Ｇ^１は、（ｇ－１）であり、かつＲ^８は、Ｃ_１～４アルキルである。また更に別の一実施形態では、Ｇ^１は、（ｇ－２）である。別の一実施形態では、Ｇ^１は、（ｇ－３）であり、かつＲ^１０は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_２～３アルケニルから選択される。別の一実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_６－シクロアルキルである。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、

からなる群から選択されるか、又は、その薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、化合物は、イソプロピル（２Ｓ）－２－［［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２，４－ジオキソピリミジン－１－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル］メトキシ－フェノキシホスホリル］アミノ］プロパノエート：

、又はその薬学的に許容される塩ではない。

一実施形態では、化合物は：

又はその薬学的に許容される塩である。

別の一態様では、本明細書では、式（Ｉａ）の化合物：

又はその薬学的に許容されるその塩が提供されるが；
式中：
塩基は、（ｂ－１）及び（ｂ－６）：

からなる群から選択され；
Ｒ^１は、ＯＨ及びＦからなる群から選択され；
Ｒ^２は、ＯＨであり；
Ｒ^３は、（ｆ－１）及び（ｆ－２）：

からなる群から選択され；
Ｒ^４は、Ｆであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ^７は、Ｃ_１～４アルキルである。

式（Ｉａ）の実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_６シクロアルキルである。

一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は：

からなる群から選択されるか、又はその薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、イソプロピル（２Ｓ）－２－［［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２，４－ジオキソピリミジン－１－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル］メトキシ－フェノキシホスホリル］アミノ］プロパノエート：

、又はその薬学的に許容される塩ではない。

式（Ｉａ）の実施形態では、化合物は：

又はその薬学的に許容される塩である。

更に別の一態様では、本明細書では、式（Ｉｂ）の化合物：

又は薬学的に許容されるその塩が提供されるが、
式中、
塩基は、（ｂ－６）：

であり；
Ｒ^１は、Ｆであり；
Ｒ^４は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；
Ｇ^１は、（ｇ－１）、（ｇ－２）、及び（ｇ－３）：

からなる群から選択され；
「－－」は結合であり；
Ｒ^８は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^９は、Ｃ_１～４アルキルであり；かつ、
Ｒ^１０は、Ｃ_２～３アルケニル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択される。

式Ｉｂの実施形態では、Ｇ^１は、（ｇ－１）であり、かつＲ^８は、Ｃ_１～４アルキルである。式Ｉｂの更に別の一実施形態では、Ｇ^１は、（ｇ－２）である。式Ｉｂのまた更に別の一実施形態では、Ｇ^１は、（ｇ－３）であり、かつＲ^１０は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_２～３アルケニルから選択される。式Ｉｂの別の一実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_６シクロアルキルである。

一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物は：

からなる群から選択されるか、又はその薬学的に許容される塩である。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、及び（Ｉｂ）の化合物は、当業者に既知の方法によって、及び／又は本明細書に提供される教示によって誘導される日常的な実験を使用するそのような方法の変形形態によって調製され得る。

医薬組成物
本明細書では、少なくとも１つの式Ｉの化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も提供される。

本明細書に記載するいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載する１種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの組み合わせと、を含み得る医薬組成物の使用法に関する。

本明細書に記載する医薬組成物は、それ自体をヒト患者に投与することができ、あるいは併用療法の場合のように他の活性成分と混合された医薬組成物で、又は担体、希釈剤、賦形剤若しくはこれらの組み合わせと混合された医薬組成物で、ヒト患者に投与することができる。適切な剤形は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載する化合物の剤形及び投与法は、当業者には既知である。

本明細書において使用する場合、用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本開示内で有用な少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象への化合物の投与を容易にする。当該技術分野では、これらに限定されるものではないが、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与、及び局所投与を含む、化合物を投与するための多くの方法が存在している。

本明細書において使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、本開示内で有用な化合物を、その目的とする機能を行うことができるように患者の体内で、又は患者に、搬送又は輸送することに関係した、液体若しくは固体充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、又はカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する。典型的には、かかる構築体は、１つの臓器、又は身体の部分から別の臓器、又は身体の部分へと搬送又は輸送される。それぞれの担体は、本開示内で有用な化合物を含む、製剤の他の成分と適合性を有し、患者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類；コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルポキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン、タルク；カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブオイル、コーン油、及び大豆油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル、及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤形態に用いられる他の無毒性適合性物質が挙げられる。

本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される担体」には、本開示内で有用な化合物の活性と適合性を有し、患者に対して生理学的に許容されるあらゆるコーティング、抗細菌及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物を本組成物に組み込むこともできる。「薬学的に許容される担体」は、本開示内で有用な化合物の、薬学的に許容される塩を更に含み得る。本開示を実施するうえで用いられる医薬組成物に含まれ得る他の更なる成分は、当該技術分野において既知であり、例えば、その全体を参照により本明細書に組み込む、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。

「薬学的に許容される賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか、又はそうでない場合、薬剤の投与を容易にするビヒクル、担体又は希釈剤として使用され、かつその薬剤と相溶する、不活性な物質などの、非毒性の、生物学的に許容性のある、あるいは対象に投与するのにその他の様式で生物学的に好適な物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。

１つ以上の投薬量単位の活性薬剤を含有する医薬組成物の送達形態は、好適な医薬賦形剤及び当業者に既知であるか又は利用可能になっている配合技法を使用して、調製することができる。この組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸内、局所、若しくは眼経路によって、又は吸入によって投与してもよい。

調製物は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉剤、液体調製物、又は座薬の形態であってもよい。好ましくは、この組成物は、静脈内注射、局所投与、又は経口投与用に処方される。

経口投与の場合、本開示の化合物は、錠剤若しくはカプセルの形態で、又は溶液、乳剤、若しくは懸濁剤として提供され得る。経口組成物を調製するために、この化合物は、例えば、１日当たり約０．０５～約１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５～約３５ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇの投薬量を生じるように処方されてもよい。例えば、１日当たり約５ｍｇ～５ｇの合計日投薬量は、１日当たり１回、２回、３回、又は４回投与することによって達成されてもよい。

経口錠剤は、薬学的許容される賦形剤、例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤と混合された本開示による化合物を含み得る。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液体賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（polyvinyl-pyrrolidone、ＰＶＰ）、グリコール酸ナトリウムデンプン、微結晶セルロース、及びアルギン酸は、好適な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってもよい。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングして、消化管内での吸収を遅延させてもよく、又は腸溶コーティングでコーティングしてもよい。

経口投与用カプセルとしては、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。硬質ゼラチンカプセルを調製するために、本開示の化合物は、固体、半固体、又は液体の希釈剤と混合され得る。軟質ゼラチンカプセルは、本開示の化合物を水、ピーナッツ油若しくはオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとの混合物、ポリエチレングリコール４００、又はプロピレングリコールと混合することによって調製され得る。

経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳剤、又はシロップ剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するために、凍結乾燥させてもよく、又は乾燥製品として提示してもよい。かかる液体組成物は、任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、又は水；保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び必要に応じて着香剤又は着色剤を含有していてもよい。

また、本開示の活性剤は、非経口経路によって投与され得る。例えば、上記の組成物を、直腸内投与のために坐剤として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を含む非経口用途の場合、本開示の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された滅菌水溶液若しくは懸濁液、又は非経口的に許容される油中で提供されてもよい。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。かかる形態は、アンプル又は使い捨て注射デバイスなどの単位用量形態、適切な用量を引き抜くことができるバイアルなどの多用量形態、又は注射可能な製剤を調製するために使用できる固体形態若しくは予濃縮物で提示されることになる。具体的な注入用量は、数分～数日の範囲の期間で注入される、薬学的担体と混合した化合物の約１～１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲とすることができる。

局所投与の場合、この化合物を、ビヒクルに対して約０．１％～約１０％の薬物の濃度で薬学的担体と混合してもよい。本開示の化合物を投与する別の形態は、経皮送達を行うためにパッチ製剤を利用し得る。

代替的に、本開示の化合物を、経鼻又は経口経路を介した吸入によって、例えば、好適な担体も含有する噴霧製剤による本開示の方法で投与し得る。

治療方法
本明細書ではＨＥＶ感染症を改善する及び／又は治療する方法が提供されるが、その方法は、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物及び／若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み得るが、その本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）のもの又はその薬学的に許容される塩であり得る。

本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＥＶ感染症の改善又は治療での使用のための、本明細書に記載の化合物及び／若しくはその薬学的に許容される塩に関するものであり、あるいは、ＨＥＶ感染症の改善又は治療での使用のための医薬組成物であって、本明細書に記載の１つ以上の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関するものであり、本明細書に記載の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩のものであり得る。

本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＥＶウイルスのウイルス複製を阻害する方法であって、ＨＥＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）に、及び／又は本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物に接触させることを含み得る方法に関する。一実施形態では、ＨＥＶのウイルス複製を阻害する方法は、インビトロでの方法である。

いくつかの実施形態では、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ＨＥＶによって引き起こされる感染症のもう１つの症状を（例えばそれを必要とする対象に投与することによって）治療、改善、及び／又は予防することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を用いて、ＨＥＶ感染によって引き起こされる以下の症状のうちの１つ以上を治療、改善、及び／又は予防することができる：発熱、黄疸、食欲減退（食欲不振）、悪心、嘔吐、腹痛、掻痒、皮膚発疹、及び／又は関節痛。

いくつかの実施形態では、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、及び／又は本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ＨＥＶによって引き起こされるもう１つの健康不良状態を、（例えばそれを必要とする対象に投与することによって）治療、改善、及び／又は予防することができる。例えば、一実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して、化合物又は塩が投与される対象における、ＨＥＶ感染症の慢性ＨＥＶ感染症への進行を遅延又は予防することができる。一実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して、化合物又は塩が投与される対象における、ＨＥＶ関連疾患又はＨＥＶ誘発性疾患（例えば、慢性ＨＥＶ誘発性疾患）を、改善又は治療することができる。一実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して、化合物又は塩が投与される対象における、ＨＥＶ関連疾患又はＨＥＶ誘発性疾患（例えば、慢性ＨＥＶ誘発性疾患）の悪化を、遅延又は防止することができる。そのようなＨＥＶ関連疾患又はＨＥＶ誘発性（慢性）疾患の例としては、急性膵炎、劇症肝不全、ギランバレー症候群、神経痛性筋萎縮症、溶血性貧血（例えば、Ｇ６ＰＤ欠乏症を有する対象におけるもの）、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群を伴う糸球体腎炎クリオグロブリン血症、混合クリオグロブリン血症、及び／又は血小板減少症が挙げられる。

いくつかの実施形態では、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び／又は本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、ＨＥＶによって引き起こされる感染症に関連する１つ以上の線維性健康不良状態又は線維性関連健康不良状態を（例えば、有効量を、それを必要とする対象へ投与することによって）治療、改善、及び／又は予防することができる。一実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して、化合物又は塩が投与される、ＨＥＶ感染症を有する対象における線維症の段階を改善する（例えば、その進行を遅延又は予防する）ことができる。例えば、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して、化合物又は塩が投与される、ＨＥＶ感染症を有する対象における、ＨＥＶ感染（慢性ＨＥＶ感染を含む）によって引き起こされるか又は悪化する肝臓損傷の程度を改善することができる。別の一実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して、化合物又は塩が投与される、ＨＥＶ感染症を有する対象における線維症を改善する（例えば、その進行を遅延又は予防する）ことができる。例えば、一実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して、化合物又は塩が投与される、ＨＥＶ感染（慢性ＨＥＶ感染症を含む）を有する対象における肝硬変を予防する（例えば、肝線維症の早期段階から肝硬変段階への進行を遅らせるか、又は予防する）ことができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（又はその薬学的に許容される塩）を使用するか、又は本明細書に記載の方法を実行する際には、対象の特定の特徴が考慮される。本明細書に記載の健康不良状態（ＨＥＶ感染症など）に対する治療を必要とする対象として識別されることに加えて、対象はまた、ＨＥＶ感染に対する脆弱性又はその影響を結果としてもたらす特定の特徴に基づいて識別され得る。例えば、一実施形態では、対象は溶血性貧血を有し、遺伝性リスク因子である、グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症（Ｇ６ＰＤ欠乏症）も有する。様々な実施形態では、対象は、本明細書に記載される健康不良状態（ＨＥＶ感染症など）の治療を必要とし、かつ妊婦、免疫不全の対象、免疫欠損の対象、及び／又は臓器移植患者であり得る。したがって、本明細書に記載の方法の化合物又は塩投与ステップの任意のものは、対象の１つ以上の臨床的に関連する特徴を特定するステップと併せて実行しうる。例えば、一実施形態は、Ｅ型肝炎（ＨＥＶ）感染症の改善又は治療方法を提供し、その方法は、それを必要とする妊婦の対象を識別することと、ＨＥＶ感染症を治療するのに有効であり、それによって、劇症肝不全への進行を防止又は遅延させることができる量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、その対象に投与することと、を含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（又はその薬学的に許容される塩）を使用するか、又は本明細書に記載の方法を実行する際には、そのＨＥＶの特定の特徴が考慮される。例えば、既に述べたように、ＨＥＶは、それぞれ様々な既知のサブタイプを有する、遺伝子型１型、遺伝子型２型、遺伝子型３型、又は遺伝子型４型であり得る。本明細書に記載の健康不良状態（ＨＥＶ感染症など）に対する治療を必要とする対象として識別されることに加えて、対象はまた、遺伝子型などのＨＥＶ自体の特定の特徴に基づいて識別され得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物を使用するか、又は本明細書に記載される方法を実施する際には、本明細書に記載の化合物（又は塩）の特定の特性が考慮される。例えば、式（Ｉ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩は、様々な効能を有し得る。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、０．３０μＭ以下のＥＣ_５０を、０．２５μＭ以下のＥＣ_５０を、０．２０μＭ以下のＥＣ_５０を、又は０．１５μＭ以下のＥＣ_５０を有する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約１．３μＭ以下のＥＣ_５０を、約１．２０μＭ以下のＥＣ_５０を、約０．９μＭ以下のＥＣ_５０を、又は約０．７５μＭ以下のＥＣ_５０を有する。式（Ｉ）の化合物の例示的な実施形態の効能データは、以下の実施例に提供される。本出願は、より具体的には、Ｈｕｈ７細胞株におけるＨＥＶのＤＮＡの阻害（例えば、以下の実施例２に記載されるように）に対して、０．３０μＭ未満（より具体的には０．２５μＭ以下、又は０．２０μＭ以下、又は０．１５μＭ以下）のＥＣ_５０を示す、より具体的には、化合物が、Ｈｕｈ７細胞培養物に添加された３日後に測定された（例えば、以下の実施例２に説明されるように）場合に、ＨＥＶのＤＮＡの阻害に対して、０．３０μＭ未満（より具体的には０．２５μＭ以下、又は０．２０μＭ以下、又は０．１５μＭ以下）のＥＣ_５０を示す、本明細書で定義される化合物に関する。本明細書で使用される場合、５０％効果濃度（ＥＣ_５０）は、その分野におけるその一般的な意味に従うように意図される。より具体的には、典型的には指定された曝露時間の後に、ベースラインと最大との間の半分の反応を誘発する化合物の濃度を指して用いられ得る。ＥＣ_５０値は、一般に化合物の効能の尺度として使用され、より低い値が一般により高い効能を示す。

例えば、ＨＥＶ感染症などのウイルス感染症を治療する方法の有効性を判定するための様々な指標が、当業者には公知である。好適な指標の例として、ウイルス量の減少、ウイルス複製の減少、セロコンバージョンまでの時間（患者血清中で検出できないウイルス）の減少、臨床転帰における疾病率又は死亡率の低下、及び／又はその他の疾患応答の指標が挙げられるが、これらに限定されない。

本出願の化合物はまた、ＨＥＶ感染症以外のウイルス感染症（複数可）を治療又は改善するために、例えば、ＨＢＶ（慢性）感染症、ＨＣＶ感染症、及びデング熱感染症から選択される、１つ以上の感染症（複数可）の治療にも有用であり得る。

いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば、約１０００～約５０００、約５００～約１０００、又は約１００～約５００血清１ｍＬ中のゲノムコピー数まで、ウイルス価を検出不能なレベルまで減少させるのに有効な量である。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前のウイルス量と比較してウイルス量を減少させるのに有効な量である。いくつかの実施形態において、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前のウイルス量と比較して、約１．５ｌｏｇ～約２．５ｌｏｇ減少、約３ｌｏｇ～約４ｌｏｇ減少、又は約５ｌｏｇ超減少の範囲で被験体の血清におけるウイルス価を減少させるのに有効な量である。例えば、一実施形態では、ウイルス量は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に測定され、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療レジームの完了後（例えば、完了１週間後）再び測定されてもよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩により、治療レジームの完了後（例えば、完了１週間後）判定される際、被験体の治療前レベルに対して、ＨＥＶの複製を少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍以上減少させることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、治療前レベルに対して、約２～約５倍、約１０～約２０倍、約１５～約４０倍、又は約５０～約１００倍の範囲においてＨＥＶの複製の減少をもたらすことができる。

当業者には容易に明らかとなるように、有用なインビボ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、病気の重篤度、及び治療される哺乳類種、使用する特定の化合物又はその薬学的に許容される塩、及びこれら化合物又は塩が使用される具体的な用途に依存して異なり得る。所望の結果を達成するために必要な投与量レベルである有効投与量レベルは、常用される方法、例えば、ヒト臨床試験及びインビトロ試験を当業者が用いて決定することができる。

投与量は、所望の効果及び治療指標に依存して広い範囲であり得る。あるいは、投与量は、当業者には理解されるように、患者の表面積に基づいて決定されてもよく、またその表面積に基づいて計算されてもよい。正確な投与量は薬物毎に決定されるが、ほとんどの場合、投与量に関しては、ある程度の一般化をすることができる。成人ヒト患者に対する１日の投与レジメンは、例えば、０．０１ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ～７００ｍｇ、例えば、５～２００ｍｇの各活性成分の経口投与であり得る。投与量は、被験体の必要に応じて１回だけ、又は１日以上の間に一連の２回以上が与えられてよい。いくつかの実施形態では、化合物は、連続する療法の期間、例えば１週間以上、数ヶ月間、又は数年間にわたって投与される。

化合物のヒト投与量が少なくともいくつかの病状に対して確立されている場合、それと同じ投与量を用いてもよく、又は確立されたヒト投与量の約０．１％～５００％、より好ましくは約２５％～２５０％の投与量を用いてもよい。新たに発見された医薬組成物の場合のようにヒト投与量が確立されていない場合、動物における毒性試験及び有効性試験によって認定されるＥＤ_５０値若しくはＩＤ_５０値、又はインビトロ又はインビボ試験から得られるその他の適切な値から、好適なヒト投与量を推測することができる。

薬学的に許容される塩を投与する場合、投与量は遊離塩基として算出してよい。当業者には理解されるように、特定の状況では、特に侵攻性の疾患又は感染症を効果的かつ積極的に治療するために、上述の好ましい投与量範囲を超える、又は更にははるかに超える量の本明細書に開示する化合物を投与することが必要である場合がある。

投与量及び投与間隔は、調節作用を維持するのに十分な活性部分の血漿レベル、つまり最小有効濃度（ＭＥＣ）をもたらすように個々に調整してよい。ＭＥＣは、各化合物又は、その各薬学的に許容される塩に対して変動するが、インビトロデータから推定することができる。ＭＥＣの達成に必要な投与量は、個々の特徴及び投与経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを用いて血漿濃度を測定することができる。投与間隔も、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。組成物は、１０～９０％、好ましくは３０～９０％、最も好ましくは５０～９０％の時間にわたって、ＭＥＣを上回る血漿レベルを維持するレジメンを用いて投与すべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度と無関係である場合がある。

主治医は、毒性又は臓器の機能障害に起因して投与を終了、中断、又は調整する方法及びタイミングを分かっていることに留意されたい。逆に、主治医は、臨床的応答が十分でなかった場合、治療薬をより高レベルに調整するべきであるということも分かっている（毒性を除く）。対象となる障害の管理において投与される用量は、治療される病状の重篤度及び投与経路によって変動し得る。病状の重篤度は、例えば、標準的な予後評価法によってある程度評価することができる。更に、用量及びおそらくは投与頻度も、年齢、体重、及び個々の患者の応答によって変動する。上述のものに相当するプログラムを、動物用の医薬において使用することができる。

本明細書に開示する化合物及び薬学的に許容される塩は、既知の方法を用いて有効性及び毒性について評価することができる。例えば、特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットの毒性は、細胞株、例えば哺乳類、好ましくはヒトの細胞株に対する毒性をインビトロで判定することによって確立することができる。多くの場合、そのような試験の結果は、哺乳類、又はより具体的にはヒトなどの動物における毒性の予測となるものである。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性を、既知の方法を用いて決定してもよい。特定の化合物の有効性は、いくつかの認められている方法、例えば、インビトロ法、動物モデル、又はヒト臨床試験を用いて確立することができる。有効性を判定するためのモデルを選択するとき、当業者は、適切なモデル、投与量、投与経路及び／又はレジームを選択するための最先端の方法によって導かれることができる。

実施例１：化合物の合成
化合物１

化合物６６－２（２６４８ｇ、７．３ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０Ｌ）に溶解させ、溶液をＮ_２下で、撹拌しながら－４０℃に冷却した。化合物６６－１（１ｋｇ、７．６９ｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｌ）に溶解させ、－４０℃で３０分かけて６６－２の溶液に添加した。撹拌した混合物を、室温まで一晩温めた。この混合物を減圧下で濃縮して乾燥させ、残留物をＴＭＢＥ（６０Ｌ）に溶解させた。懸濁液を濾過してＰｈ_３ＰＯを除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗６６－３（１２３０ｇ、７８．６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ）（ＣＤＣＩ３）：δ ６．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

粗６６－３（１２３０ｇ、５．７４ｍｏｌ）を、０～５℃でアセトン（３０Ｌ）に溶解させた。ＫＭηＯ_４（１１０７ｇ、５．１７ｍｏｌ）を、一度に添加した。０～５℃で５時間撹拌した後、反応液を、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０Ｌ）でクエンチした。３０分後、無色の懸濁液が形成された。濾過によって固体を除去し、ＥＡ（６Ｌ）で洗浄した。濾液を、ＥＡ（２Ｌで３回）で抽出した。合わせた抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて、白色の固体残留物を得た。残留物をＥＡに溶解させ、ＰＥを添加して沈殿物を得た。固体を濾過により回収し、再結晶化を３回行い、白色の固体として６６－４（７７０ｇ、５３．６％）を得た。

無水ＤＣＭ（５Ｌ）及びトリエチルアミン（１．１Ｌ、８．０５ｍｏｌ）中の６６－４（７７０ｇ、３．１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でゆっくりと、塩化スルフリル（３００ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ（３Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物を、溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝１：０～１０：１を用いるシリカゲルカラムによって精製して、６６－５を、オイルとして得た（４９０ｇ、５０．６％）。

フッ化テトラエチルアンモニウム水和物（６５０ｇ、３．７ｍｏｌ）を、無水ジオキサン（３Ｌ）中の６６－５（４９０ｇ、１．６ｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０℃に１６時間かけて加熱した。次いで、混合物を周囲温度にまで冷却させた。２，２－ジメトキシプロパン（３Ｌ）を添加し、続いて濃塩酸水溶液（２００ｍＬ）を添加した。混合物を、周囲温度で３時間攪拌した。溶媒を元の体積の１／２に濃縮し、次いでＥＡ（３Ｌ）で希釈した。混合物を、冷たい飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。合わせた水性層を、ＥＡ（１Ｌ）で逆抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、低圧で濃縮させて、粗６６－６を得た（２２０ｇ、７０．８％）。

粗６６－６（２２０ｇ、０．８９ｍｏｌ）を、エタノール（２Ｌ）及び濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）水溶液に溶解させた。溶液を、周囲温度で４８時間撹拌した。次いで減圧下で濃縮し、続いてトルエンで３回共蒸発させて、６６－７を淡黄色の固体（１１０ｇ）として得た。

化合物６６－７（１１０ｇ）を、無水ピリジン（１Ｌ）に溶解させた。塩化ベンゾイル（２００ｍＬ、１．６７ｍｏｌ）を、０～５℃で、ゆっくりと添加した。混合物を、周囲温度で４５分間撹拌した。反応物を氷及びＭｅＯＨでクエンチして、沈殿物を形成させた。濾過後、濾液を、ＭｅＯＨで洗浄し、６６－８を白色固体として得た（２００ｇ、６１．２％）。

無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の６６－８（１００ｇ、２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下、－７８℃で、トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシ水素化アルミニウムリチウム（４００ｍＬ、１Ｍ、０．４ｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけて滴下して添加した。溶液を－２０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで希釈した。濾過後、濾液をＥＡで抽出した。合わせた層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、低圧下で濃縮させた。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（２０：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製し、６６－９を無色のオイルとして得た（１００ｇ、１００％）。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０００ｍＬ）中のＰＰｈ_３（１４０ｇ、３８２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ_２下、－２０℃で、６６－９（１００ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、ＣＢｒ_４（１７７ｇ、３８２ｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、－２５～－２０℃の温度を維持しながら滴下して、添加した。混合物を－１７℃未満の温度下で、２０分間撹拌した。シリカゲルを、混合物に添加した。混合物を、冷シリカカラムゲルを通して濾過し、ＰＥ：ＥＡ（５０：１～４：１）で洗浄した。合わせた濾液を、室温及び減圧下で濃縮して、粗油生成物を得た。残留物をシリカカラムゲルで再び精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～４：１）、６６－１０を無色のオイルとして得た（ａ－異性体、６４ｇ、収率：５５％）。

ｔ－ＢｕＯＨ（５００ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２８０ｍＬ）中の、６－クロロ－グアニン（５５．８ｇ、３１６．５ｍｏｌ）とｔ－ＢｕＯＫ（３９．５ｇ、３５２．７ｍｍｏｌ）との混合物を、３０分間撹拌した。化合物６６－１０（４８ｇ、１０５．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応を、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によりモニターした。混合物を、固体ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。１時間撹拌した後、混合物を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄した。濾液を低圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、６６－１１を得た（３３ｇ、５７％）。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中の６６－１１（４９ｇ、９３．１ｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ_３（３１．７ｇ、１８６ｍｍｏｌ）、コリジン（２２．５ｇ、１８６ｍｍｏｌ）、及びＭＭＴｒＣｌ（４３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、少量ずつ、Ｎ_２下、０℃で添加した。混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によってモニターした。濾過後、有機相を、ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、低圧下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＭＥ＝２０：１～１：１を用いる）によって精製して、６６－１２を得た（７０ｇ、９４．２％）。

ナトリウム（１０．１ｇ、４３９ｍｍｏｌ）を、７０℃で、乾燥ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に溶解させ、次いで０℃に冷却した。６６－１２（７０ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、新たに調製したＮａＯＥｔ溶液を、少しずつ０℃で加え、混合物を、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳが、反応が完了したことを示した後で、反応物を二酸化炭素でクエンチした。混合物を低圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１）を使用して精製して、６６－１３を、黄色の固体として得た（５０ｇ、収率５％）。

無水ピリジン（６００ｍＬ）中の、ＰＰｈ_３（３５ｇ、１３３．５ｍｏｌ）とＩ_２（３１．７５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）との混合物を、３０分間撹拌し、次いで、ピリジン（１００ｍＬ）中の、６６ー１３（５０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によってモニターした。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機相を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１～５０：１）を使用して精製し、６６－１４を得た（５０ｇ、８４．７％）。

乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の６６－１４（３７ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＢＵ（１６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して還流させ、３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～５：１）を使用して精製し、６６－１５を、白色の固体として得た（２５ｇ、６１．１％）。

乾燥ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の６６－１５（２６ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＩＳ（１２．６８ｇ、５６ｍｍｏｌ）と、ＮＥｔ_３・３ＨＦ（１０．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）とを、０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。反応が完了した後、反応物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、かつＥＡで抽出した。有機層を分離させ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１～１：１）を使用して精製し、６６－１６を、白色の固体として得た（２１ｇ、６４．４％）。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中の６６－１６（２１ｇ、２８．８ｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ_３（９．８ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）、コリジン（７ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）、及びＭＭＴｒＣｌ（１３．１ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を、少量ずつ、Ｎ_２下、０℃で添加した。混合物を室温で撹拌し、反応をＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によってモニターした。濾過後、溶液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を分離させ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、低圧下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルカラムによって精製して、６６－１７を得た（２５ｇ、収率８６．５％）。

乾燥ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の６６－１７（２２ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（３１．９ｇ、２２０ｍｍｏｌ）及び１５－クラウン－５（４８．４ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、９５℃で７２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。有機層を低圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、６６－１８を、白色の固体として得た（１５ｇ、６８．８％）。

化合物６６－１８（１５．２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を無水トルエンと３回共蒸発させて、ＦＬＯを除去した。化合物を、ＭｅＯＨ（７Ｎ、２００ｍＬ）中、ＮＨ_３で、室温下で処理した。混合物を、室温で１８時間撹拌し、反応を、ＬＣＭＳによってモニターした。残留物を低圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、６６－１９を、白色の固体として得た（１１ｇ、８１％）。

無水ＣＨ_３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の６６－２０（１４ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－メチルイミダゾール（２３．５ｇ、２８３．９ｍｍｏｌ）を、０～５℃（氷／水浴）で添加し、続いてフェニル（シクロヘキサノオキシ－Ｌ－アラニニル）ホスホロクロリダートの溶液（１６．３３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ、５０ｍＬのＣＨ_３ＣＮに溶解させたもの）を添加した。溶液を０～５℃で１２時間撹拌し、次いでＥＡで希釈した。溶液を、５０％クエン酸水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を低圧下で濃縮させ、残留物を、溶出液としてＰＥ：ＥＡ＝５：１を用いてシリカゲルで精製して、６６－２０を、白色固体として得た（１７．６２ｇ、９３．４％）。

化合物６６－２０（１７．６２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を、８０％のＡｃＯＨ（２００ｍＬ）に溶解させ、混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を、溶出液としてＰＥ：ＥＡ＝２：１を用いてシリカゲルで精製し、粗生成物を得た。その粗生成物を、アセトニトリル及び水を使用した逆相ＨＰＬＣを介して精製し、化合物１を白色固体として得た（５．２５ｇ、収率６６％）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物２

化合物１２８－１（５０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）及び６－Ｃｌ－グアニン（１６．１ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）を、無水トルエンで、３回、共蒸発させた。ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の１２８－１の溶液に、ＤＢＵ（３９．５ｇ、２５８．０ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。混合物を、０℃で３０分間撹拌した後、ＴＭＳＯＴｆ（９５．５ｇ、４３０．０ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下して添加した。混合物を、０℃で３０分間撹拌した。混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。溶液を室温まで冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、低圧下で濃縮させた。残留物を、シリカゲル上のカラム（ＰＥ中ＥＡは、１０％～４０％）によって精製し、１２８－２を、黄色発泡体として得た（４８．０ｇ、収率：８８．７％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の、１２８－２（４８．０ｇ、７６．４ｍｏｌ）、ＡｇＮＯ_３（５０．０ｇ、２９４．１ｍｍｏｌ）、及びコリジン（４０ｍＬ）の溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（４６．０ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ）を、少量ずつ、Ｎ_２下で添加した。混合物を、Ｎ_２下、室温で３時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによりモニターした。混合物を濾過し、フィルターを、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、低圧下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡは、５％～５０％）によって精製し、粗１２８－３を得た（６８ｇ、９８％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９００．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ナトリウム（８．７ｇ、３７８．０ｍｍｏｌ）を、０℃で乾燥ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、ゆっくりと室温まで温めた。化合物１２８－３（６８．０ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を、新たに調製したＮａＯＥｔ溶液で処理し、室温で一晩撹拌した。反応を、ＴＬＣによりモニターし、混合物を、低圧下で濃縮させた。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨは、１％～５％）によって精製し、１２８－４を、黄色の固体として得た（３４．０ｇ、７５．２％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１２８－４（３２．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を、無水ピリジンで、３回共蒸発させた。無水ピリジン（１００ｍＬ）中の１２８－４の氷冷却溶液に、ピリジン（５０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（１１．２ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下させて添加した。混合物を、０℃で１８時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによってチェックした（約７０％が、所望の生成物であった）。反応を水によりクエンチし、溶液を、低圧下で濃縮させた。残留物を、ＥＡ（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨは、１％～５％）によって精製し、粗１２８－５を、黄色固体として得た（２５．０ｇ、６２．２％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

アセトン（１５０ｍＬ）中の１２８－５（２３．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（４５．９ｇ、３０６．０ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（２．０ｇ）を添加し、一晩還流させた。反応を、ＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了した後、混合物を、低圧下で濃縮させた。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。その有機溶液を、低圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１）によって精製し、粗生成物を得た。乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の上記粗生成物の溶液に、ＤＢＵ（１４．０ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱した。混合物を一晩撹拌し、ＬＣＭＳによってチェックした。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、溶液を、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨは、１％～５％）によって精製し、１２８－６を、黄色固体として得た（１２．０ｇ、６７．４％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

乾燥ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の、１２８－６（８．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の氷冷却溶液に、ＮＩＳ（３．９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ．３ＨＦ（３．３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。この混合物を、室温で１８時間攪拌し、ＬＣＭＳでチェックした。反応が完了した後、反応物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。溶液を、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡは、１０％～５０％）によって精製し、１２８－７を、固体として得た（７．２ｇ、７２．０％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の粗１２８－７（７．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）及びＢｚＣｌ（２．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を一晩撹拌し、ＬＣＭＳによってチェックした。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡは、１０％～３０％）によって精製し、１２８－８を固体として得た（８．０ｇ、８６．４％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１２８－８（７．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（１１．５ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）及び１５－クラウン－５（１５．６ｍＬ）を添加した。混合物を、９０℃で３６時間撹拌した。混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１５０ｍＬで３回）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡは、１０％～３０％）によって精製し、粗１２８－９を固体として得た（６．０ｇ、８０．０％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１２８－９（４．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、無水トルエンと３回共蒸発させ、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、４Ｎ）で、室温下で処理した。混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応を、ＬＣＭＳによりモニターし、混合物を、低圧下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡは、３０％～５０％）によって精製し、１２８－１０を固体として得た（１．９ｇ、７１．７％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１２８－１０（３００．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、無水トルエンと３回共蒸発させ、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させた。混合物を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の、ＮＭＩ（１２０．５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びホスホロクロリダート試薬（３３８．１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）で、０℃で処理した。混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応を、ＬＣＭＳによりモニターした。混合物を１０％ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡは、３０％～５０％）によって精製し、１２８－１１を固体として得た（２４０ｍｇ、５３．３％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１２８－１１（２４０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、８０％のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによりモニターした。混合物を、低圧下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨは、１％～３％）によって精製し、化合物２を固体として得た（８７．６ｍｇ、５１．７％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物３

化合物１８８－２（７０ｍｇ、５８％）を、化合物１５６ａの調製法に説明されるように、化合物１８８－１（９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）－ホスフェート（０．２ｍｍｏｌ）とから、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ）、ＢｏｐＣｌ（４４ｍｇ）、及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール（２９ｍｇ）を用いて調製した。精製は、２０～８０％の勾配のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて行った。

化合物３（２５ｍｇ、６４％）を、後ほど２０９ａの調製で説明するようにして、アセトニトリル（０．６ｍＬ）中の１８８－２（７０ｍｇ）と、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５０μＬ）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５８［Ｍ＋ｌ］。

化合物４

無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＯＣｌ_３（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、－７０℃で、フェノール（１．２２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、更に、－７０℃で、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＥＡ（１．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、滴下して添加した。混合物を徐々に室温まで温め、１時間撹拌した。８５－１の粗溶液を得た。

化合物８５を、８５－２（２０５ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、なお、（Ｓ）－イソプロピル２－アミノプロパノエート塩酸塩と８５－１とから得られたもの）及び８３－Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を使用して、化合物８４の調製と同様の手順を使用して調製した。化合物４（５０ｍｇ、７４％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物５

ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の、グアノシン類似体１ａ（３１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、ＤＢＵ（１５０μＬ、１ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１０分間撹拌した。次いで、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の、ホスホルアミダート２ａ（０．４４ｇ、１ｍｍｏｌ、これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２，ｖｏｌ．２２，ｐ．４４９７－５００１に説明されているようにして調整可能）の溶液を、滴下して添加し、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。

反応物を１Ｎのクエン酸でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層どうしを分離させ、有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。蒸発残留物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、３５～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３ａを、（ジアステレオ異性体の混合物として）得た。ＭｅＣＮ（３．３ｍＬ）中のＨＣｌ中の０．０４Ｎ溶液中の３ａの混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、混合物を濃縮させた。残留物を、トルエン及びＭｅＣＮとともに共蒸発させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中４～２０％のｉ－ＰｒＯＨを用いて、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジアステレオマー混合物を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（３０～１００％のＢ、Ａ＝０．１％のＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ＝ＭｅＣＮ中の０．１％ＨＣＯＯＨ）により分離させて、標的の化合物５を、３５ｍｇを得た（１４％、２ステップ）。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１（ｂｒ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．５８（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。^３１Ｐ－ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．０１。ＭＳ、ｍ／ｚ ５０７．０（Ｍ＋１）^＋。

化合物１ａの調製
９－（２－デオキシ－２，４－ジフルオロ－２－Ｃ－メチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－６－エトキシ－２－（モノメトキシトリチルアミノ）プリン（１ａ）

９－（２－デオキシ－２－フルオロ－２－Ｃ－メチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－６－エトキシ－２－（モノメトキシトリチルアミノ）プリン（２８）。５０ｍＬのＤＣＭ中の化合物２７（１２．５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ_３（８．１ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、コリジン（５．７７ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、及びＭＭＴｒＣｌ（１１ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩保持し、メタノールでクエンチし、濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ中でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１６ｇ（８４％）のＮ－トリチル化ヌクレオシドを得た。１５０ｍＬのエタノール中の上記の生成物を、ＮａＯＥｔ（５０ｍＬ、エタノール中２Ｎ）により、０℃で処理した。反応を、室温で１時間放置し、ｐＨを、ＮＨ_４Ｃｌの濃縮溶液で７とした。生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、残留物を、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ中でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０．９ｇ（９８％）のヌクレオシド２８を得た。ＭＳ、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋６００。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．３０（ｍ １３Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ） １．１５（ｂｒ，３Ｈ），０．７５（ｂｒ，３Ｈ）。ＭＳ、ｍ／ｚ ６００．５ （Ｍ＋１）^＋。

９－（２，５－ジデオキシ－２－フルオロ－２－Ｃ－メチル－５－ヨード－β－Ｄ－リボフラノシル）－６－エトキシ－２－（モノメトキシトリチルアミノ）プリン（２９）。ヌクレオシド２８（１０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（１．６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの乾燥ＴＨＦに懸濁させ、１０℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ素（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残留物を、ＤＣＭ中の２％のＭｅＯＨ中でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、８．９ｇ（７５％）のヌクレオシド２９を、黄色の固体として得た。ＭＳ、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋７１０。

９－（４，５－ジデヒドロ－２，５－ジデオキシ－２－フルオロ－２－Ｃ－メチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－６－エトキシ－２－（モノメトキシトリチルアミノ）プリン（３０）。４０ｍＬのＴＨＦ中の化合物２９（８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（２．５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、７０～７５℃で３時間加熱した。反応物を、１Ｍのクエン酸溶液でクエンチし、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の２０％のＥｔＯＨ中でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．４ｇ（３７％）のヌクレオシド３０を、白色の固体として得た。ＭＳ、ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋５８２。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．２９（ｍ １２Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．８（ｂｒ，１Ｈ），４．６，４．５，４．３（３ｂｒ，４Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ）１．３５（ｂｒ，３Ｈ），０．７５（ｂｒ，３Ｈ）。ＭＳ、ｍ／ｚ ５８２．４（Ｍ＋１）^＋。

９－（２，５－ジデオキシ－２，４－ジフルオロ－５－ヨード－２－Ｃ－メチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－６－エトキシ－２－（モノメトキシトリチルアミノ）プリン（３１）。撹拌したＤＣＭ（５０ｍＬ）中のヌクレオシド３０（４．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の冷溶液（－０℃）に、トリエチルアミン三塩酸塩（２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、すぐに引き続いてＮＩＳ（２．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、同じ温度で２時間進行させ、ＮａＨＣＯ_３及びＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１：１）の飽和溶液でクエンチした。通常の作業後、粗生成物を、ヘキサン中の２０％のＥｔＯＨ中でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３．５ｇ（６０％）のヌクレオシド３１を得た。ＭＳ、ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋７２８。

９－（３，５－ジ－Ｏ－ベンゾイル－２－デオキシ－２，４－ジフルオロ－２－Ｃ－メチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－６－エトキシ－２－（モノメトキシトリチルアミノ）プリン（３２）。４０ｍＬのピリジンに溶解させたヌクレオシド３１（２．１ｇ、３ｍｍｏｌ）に、ＢｚＣｌ（４６４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩放置した。通常の作業後、ヘキサン中の２０％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、３’－ベンゾイル化生成物を２ｇ得た。それをＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＢｚ（３．４５ｇ、２４ｍｍｏｌ）及び１５－クラウン－５（５．３１ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１００℃で４８時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた。通常の作業後、粗生成物を、ヘキサン中の２０％のＥｔＯＨ中でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ヌクレオシド３２を１．１ｇ（４５％、２ステップ）得た。ＭＳ、ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋８２６。

９－（２－デオキシ－２，４－ジフルオロ－２－Ｃ－メチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－６－エトキシ－２－（モノメトキシトリチルアミノ）プリン１。ベンゾイル化ヌクレオシド３２（１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ｎ－ブチルアミン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩保持した。ブチルアミンを蒸発させ、残留物をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ中でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．６２ｇ（８５％）のヌクレオシド１ａを得た。ＭＳ、ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋６１８．^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．７４（ｂｒ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．２７（ｍ １２Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｂｒ，１Ｈ），５．６２（ｂｒ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ）１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０（ｂｒ，３Ｈ）。ＭＳ、ｍ／ｚ ６１８．１（Ｍ＋１）^＋。

化合物６

化合物５２－２（１５８ｍｇ、５０％）を、５２－１（０．２１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．５４ｍｍｏｌ）から、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（１７８ｍｇ）、及びＴＨＦ（４ｍＬ）中の３－ニトロ－１，２、４－トリアゾール（８０ｍｇ）を用いて調製した。

アセトニトリル（１ｍＬ）及びＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン、８５μＬ）中の、５２－２（１５８ｍｇ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応物を、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮させた。残留物を、シリカゲル（１０ｇカラム）上、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉ－ＰｒＯＨ（３～１０％勾配）で精製し、化合物６を得た（８５ｍｇ、７６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ ６５６［Ｍ＋ｌ］^＋。

化合物７

ジオキサン（３０ｍＬ）中の１（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエン－スルホン酸一水和物（８２０ｍｇ、１当量）及びオルトギ酸トリメチル（１４ｍＬ、３０当量）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をメタノールアンモニアで中和し、溶媒を蒸発させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２－ＭｅＯＨ溶媒系（４～１０％の勾配）を用いたシリカゲルカラムでの精製で、２－１を得た（１．１８ｇ、８７％）。

無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、２－１（０．９１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、イソ－プロピルマグネシウムクロリド（２．１ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。混合物を、０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のホスホロクロリダート試薬の溶液（２．２ｇ、２．５当量）を滴下して添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温で１０分間撹拌した。次いで、混合物を水及びＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、２つの層を分離させた。有機層を、水、半飽和状態のＮａＨＣＯ_３水溶液、及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。で蒸発した残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ２－ｉＰｒＯＨ溶媒系（４～１０％勾配）を用いたシリカゲルカラムで精製し、Ｒｐ／Ｓｐ混合物２－２を得た（１．５９ｇ、９３％）。

２－２（１．４５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）と８０％のＨＣＯＯＨ水溶液（７ｍＬ）との混合物を、室温で、１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンとともに共蒸発させた。得られた残留物を、ＭｅＯＨに溶解させ、Ｅｔ_３Ｎ（３滴）で処理し、溶媒を蒸発させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２－ＭｅＯＨ溶媒系（４～１０％勾配）を用いたシリカゲルカラムでの精製により、化合物７のＲｐ／Ｓｐ混合物を得た（９５０ｍｇ、７０％）。^３１Ｐ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ３．５２，３．４７。ＭＳ：ｍ／ｚ ５４４［Ｍ－ｌ］～。

化合物８
グアノシン１ａ及びＤ－アラニン類似体２ａから、化合物５について説明したのと同様の方法（上の説明を参照のこと）で、化合物８を調製し、収率２７％（１２５ｍｇ）で得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１（ｂｒ，１Ｈ），４．９９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．５９（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．４０（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。^３１Ｐ－ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ６．０７。ＭＳ、ｍ／ｚ ５２１．０（Ｍ＋１）^＋。

化合物９

１４－１（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ一水和物（０．８２ｇ、１当量）、及びジオキサン（３０ｍＬ）中のオルトギ酸トリメチル（１４ｍＬ、３０当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を７ＮのＮＨ_３／ＭｅＯＨで中和し、濾過により白色の固体を除去した。残留物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、８０％のＡｃＯＨ（５ｍＬ）水溶液で処理した。混合物を、室温で４５分間保持し、その後蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（４～１０％勾配）を用いてシリカゲル（２５ｇカラム）で精製し、１４－２を得た（１．１８ｇ、８７％）。

化合物１４－３（１３７ｍｇ、７５％）を、１４－２（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．４４ｍｍｏｌ）から、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（１４７ｍｇ）、及びＴＨＦ（３ｍＬ）中の３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール（６６ｍｇ）を用いて調製した。精製を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉ－ＰｒＯＨ溶媒系（３～１０％の勾配）を用いて行った。

８０％のＨＣＯＯＨ水溶液中の１４－３（１３７ｍｇ）の溶液を、室温で２時間撹拌し、次に濃縮させた。残留物をトルエンとともに共蒸発させ、次いで、少量のＥｔ_３Ｎ（２滴）を含有するＭｅＯＨとともに共蒸発させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（４～１０％の勾配）を用いたシリカ（２５ｇカラム）を用いて精製により、化合物９を得た（１００ｍｇ、７７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１７５［２Ｍ－１］～。

化合物１０

無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、グアノシン類似体１ａ（１８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ＢｕＭｇＣｌ（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を、アリルホスホロジクロリダート４ａ（７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。これは、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｇｅｎｅｒａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ＵＳＳＲ，１９６５，ｖｏｌ．３５，ｐ．１４６２－１４６４．（Ｚｈｕｒｎａｌ Ｏｂｓｈｃｈｅｉ Ｋｈｉｍｉｉ，１９６５，ｖｏｌ．３５，ｐ．１４６０－１４６３）に説明されているようにして調製可能である。反応混合物を、室温で４時間攪拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発乾固させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２～５％のＭｅＯＨの勾配を用いたシリカゲルで精製した。保護プロドラッグ５ａ（上記の化合物５を参照のこと）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中のＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間保持してから、蒸発させた。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、２％～１０％のＭｅＯＨの勾配を用いたシリカゲルで精製し、標的の化合物１０を（ジアステレオ異性体の混合物として）得た（３６ｍｇ、２７％）。
^３１Ｐ－ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ －５．２７，－６．７９。ＭＳ、ｍ／ｚ ４４８．２（Ｍ＋１）^＋。

化合物１１

上記スキーム中の非リン酸化化合物（１０９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、トリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシ－カルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．６ｍｍｏｌ、なお、１９５ｍｇのビス（イソプロピルオキシ－カルボニルオキシメチル）ホスフェートと８５のＥｔ_３Ｎから調製されるもの）とを、ピリジンとともに共蒸発させ、引き続いてトルエンとともに共蒸発させて、無水物にした。残留物を、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、３当量）、ＢｏｐＣｌ（１９０ｍｇ、２当量）、及び３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール（８１ｍｇ、２当量）を添加し、混合物を、０℃で９０分間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。ＣＨＣｌ_２／ｉ－ＰｒＯＨ（４～１０％の勾配）を用いたシリカゲルカラムでの精製の後、引き続いてＲＰ－ＨＰＬＣ精製（Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ中０．１％のＨＣＯＯＨ）を行って、化合物１１を得た（２８ｍｇ、１２％）。３／４－ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ ７．２４（ｄ，１Ｈ），６．６（ｂｒ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．６５－５．７３（ｍ，４Ｈ），４．９４（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１（ｂ，１Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ），１．３３（ｍ，１２Ｈ）。

実施例２：生物学的活性
化合物の抗ウイルス活性を、Ｄｅｂｉｎｇ ｅｔ ａｌ （Ｄｉｓ Ｍｏｄｅｌ Ｍｅｃｈ ２０１６；９：１２０３－１０）に記載されているようにして、ラットのＨＥＶレプリコンＬＡ－Ｂ３５０／ｌｕｃに対してテストした。この目的のため、Ｈｕｈ７細胞を、プラスミドｐＬＡ－Ｂ３５０／ｌｕｃから生成されたキャップされたウイルスＲＮＡで電気穿孔し、９６ウェルプレートに播種し、選択された濃度の各化合物で処理した。ウイルス対照（ＶＣ）の場合には、化合物は省略された。３日後、分泌されたガウシアルシフェラーゼによって生成された発光を、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼキットを使用して定量化し、細胞対照（ＣＣ、ウイルスＲＮＡ及び化合物を省略）を用いて、バックグラウンドについて補正した。５０％有効濃度（ＥＣ_５０）は、平均補正ＶＣのものと比較して、Ｌｕｃ信号を５０％減少させる化合物の濃度として定義される。ＥＣ_５０は、２つの実験に基づき、勾配変数を保ちながら２パラメータロジスティックモデルを使用して、ＧｒａｐｈＰａｄにおける非線形回帰フィッティングによって導出された。

生存率評価の場合には、培地を除去し、続いて細胞を、ＭＴＳ／ＰＭＳ溶液（３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－５－（３－カルボキシメトキシフェニル）－２－（４－スルホフェニル）－２Ｈ－テトラゾリウム／フェナジノメトサルフェート）とともにインキュベートし、これを代謝させて、茶色の水溶性生成物を産生させ、この生成物を、１時間後に３７℃で、４９８ｎｍでの吸光度読み出しによって定量化する。得られた値は、未処理の、ＲＮＡトランスフェクトされた対照の状態に対する、パーセント阻害率として表される。ＣＣ５０は、細胞の代謝活性が未処理の細胞の代謝活性の５０％まで低減される濃度を表す（２つの実験に基づき、勾配変数を保ちながら２パラメータロジスティックモデルを使用して、ＧｒａｐｈＰａｄにおける非線形回帰フィッティングによって導出された）。

結果は、式（Ｉ）の化合物が、ＨＥＶ（ラットＨＥＶレプリコンＬＡ－Ｂ３５０／ｌｕｃ）に対して活性であることを示している。

ＮＡ＝該当なし
報告された値は、２つの有意な数字に概数化され得る。

化合物１～１１のいずれも、５０μＭの最も高い試験濃度でも、ＣＣ５０には達しなかった。

実施例３：ＨＥＶ遺伝子型３型レプリコンＫｅｒｎｏｗ－Ｃ１ ｐ６／ｌｕｃ
化合物の抗ウイルス活性を、以前に説明されたようにして（Ｄｅｂｉｎｇ Ｙ，Ｅｍｅｒｓｏｎ ＳＵ，Ｗａｎｇ Ｙ，Ｐａｎ Ｑ，Ｂａｌｚａｒｉｎｉ Ｊ，Ｄａｌｌｍｅｉｅｒ Ｋ，Ｎｅｙｔｓ Ｊ．２０１３．Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｅ Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ＧＴＰ Ｐｏｏｌｓ ａｎｄ Ｉｓ Ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｗｉｔｈ Ａｌｐｈａ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，５８：２６７－２７３）、ＨＥＶ遺伝子型３型レプリコン、Ｋｅｒｎｏｗ－Ｃ１ ｐ６／ｌｕｃ（Ｋｅｒｎｏｗ－Ｃ１ ｐ６：ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＪＱ６７９０１３）に対して試験した。この目的のために、Ｈｕｈ７細胞を、Ｍｌｕｌ消化されたプラスミドＤＮＡから産生され、インビトロで複写され、末端保護されたＫｅｒｎｏｗ－Ｃ１ ｐ６／ｌｕｃ－ＲＮＡで電気穿孔し（Ｓｈｕｋｌａ Ｐ，Ｎｇｕｙｅｎ ＨＴ，Ｆａｕｌｋ Ｋ，Ｍａｔｈｅｒ Ｋ，Ｔｏｒｉａｎ Ｕ，Ｅｎｇｌｅ ＲＥ，Ｅｍｅｒｓｏｎ ＳＵ．２０１２．Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ３ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｅ ｖｉｒｕｓ ｔｏ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｄｅｐｅｎｄｓ ｏｎ ａｎ ｉｎｓｅｒｔｅｄ ｈｕｍａｎ ｇｅｎｅ ｓｅｇｍｅｎｔ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｂｙ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．８６：５６９７－５７０７）、試験化合物の連続的な希釈物を含有する９６ウェルプレートに播種した。ウイルス対照（ＶＣ）の場合には、化合物は省略された。４日後、分泌されたガウシアルシフェラーゼによって生成された発光を、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼキットを使用して定量化し、細胞対照（ＣＣ、ウイルスＲＮＡ及び化合物を省略）を用いて、バックグラウンドについて補正した。相対的な５０％の有効濃度（ＥＣ_５０）は、Ｌｕｃ信号の信号範囲に対して、５０％の減少を引き起こす化合物の濃度として定義される。相対的ＥＣ_５０は、２回の実験に基づき、４パラメータロジスティック（４ＰＬ）モデルを使用して、ＧｒａｐｈＰａｄにおける非線形回帰フィッティングによって導出された。

生存率評価の場合には、培地を除去し、続いて細胞を、ＭＴＳ／ＰＭＳ溶液（３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－５－（３－カルボキシメトキシフェニル）－２－（４－スルホフェニル）－２Ｈ－テトラゾリウム／フェナジノメトサルフェート）とともにインキュベートし、これを代謝させて、茶色の水溶性生成物を産生させ、この生成物を、１時間後に３７℃で、４９８ｎｍでの吸光度読み出しによって定量化する。得られた値は、未処理のＲＮＡトランスフェクトされた対照の状態に対するパーセンテージとして表される。相対的ＣＣ５０は、細胞の代謝活性が未処理の細胞の代謝活性の５０％まで低減される濃度を表す（２つの実験に基づき、４パラメータロジスティック（４ＰＬ）モデルを使用して、ＧｒａｐｈＰａｄにおける非線形回帰フィッティングによって導出された）。

結果は、式（Ｉ）の化合物が、ＨＥＶ遺伝子型３型レプリコンＫｅｒｎｏｗ－Ｃ１ ｐ６／ｌｕｃに対して活性であることを示している。

報告された値は、２つの有意な数字に概数化され得る。

化合物１を除く全ての化合物は、５０μＭの最も高い試験濃度でも、相対的ＣＣ５０に達しなかった。より高い濃度では、毒性が観察され得る。

本明細書に開示される化合物は、強力であり、いかなる理論にも束縛されるものではないが、これは、インビボでのＥ型肝炎感染症の治療のための有効療法に対する設定条件に翻訳し得ると理解される。

実施例４：ＨＥＶの胸腺欠損ヌードラット（ＨＥＶ株ＬＡ－Ｂ３５０）におけるインビボ有効性
インビボでの有効性試験に先だって、ラットＨＥＶウイルスの新しいバッチを、１０匹の感染した胸腺欠損ヌードラットの肝臓から調製する。この新たに調製されたウイルスバッチを、全てのインビボ試験で使用する。

新たに調製したラットＨＥＶの１０％の肝臓ホモジェネートを含有するバイアルを解凍する。ウイルスストックをＰＢＳ中で１０倍希釈し、約２×１０７個のウイルスＲＮＡコピーに対応させる。尾静脈の静脈内注射を介して、２００μＬの希釈されたウイルスストックで、胸腺欠損ヌードラットを感染させる。感染１時間前に、ラットの治療を開始し、感染後１４日目まで治療を１日１回継続する。実験終了（感染後２１日目）まで、毎日、ラットを計量し、臨床徴候をチェックする。感染後１日目から～１４日目まで、１週間に１回血液を採取し、３日ごとに糞便を採取して、ＲＴ－ｑＰＣＲによって、ウイルス量を定量化する。感染後１５日目から～２１日目まで、ウイルス量の定量化のために、３日ごとに糞便を採取する。感染後２１日目に、ラットを、Ｄｏｌｅｔｈａｌの腹腔内注射によって安楽死させ、心臓穿刺によって血液を採取し、ＰＢＳによる心臓内灌流により、肝臓を採取する。血液及び肝臓を、ウイルスＲＮＡの存在について分析し（ＲＴ－ｑＰＣＲ）、組織病理学分析する。

試験計画：
・ 感染後１日目又は２日目：５週齢（１１０～１３０ｇ）の同型のメス無胸腺ヌードＨｓｄ：ＲＨ－Ｆｏｘｎ１ｒｎｕラット（Ｅｎｖｉｇｏ（オランダ、ホルスト）より入手のＲａｔｔｕｓ ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ）を、４～６群（５匹の動物／群）に分け、それらに耳タグを与える。
・ 感染後０日目：感染１時間前に開始する上記のスケジュールに従って、ラットを計量し、経口経管又は腹腔内投与を介して（リバビリン又はＩＦＮによる）治療を行う。ラットＨＥＶ株ＬＡ－Ｂ３５０の、１％肝臓ホモジネート２００μＬ（約２×１０７のウイルスＲＮＡコピーに対応する）で、静脈内感染させる。
・ 感染後１日目～１４日目：ラットを毎日計量し、１日１回治療する。動物は、移動性、ケア、及び行動についてモニターされる。ＲＴ－ｑＰＣＲによるウイルス量の定量化のために、糞便を３日ごとに採取し、血液（血清）を尾部から１週間に１回採取する。人道的エンドポイント（脊柱の異常湾曲、毛並みの乱れ、２０％以上の体重減少、無気力状態）に達すると、動物を安楽死させる。
・ 感染後１５日目～２０日目：ラットを毎日計量する。動物は、移動性、ケア、及び行動についてモニターされる。糞便を、ＲＴ－ｑＰＣＲによるウイルス量の定量化のために、３日ごとに採取する。人道的エンドポイント（脊柱の異常湾曲、毛並みの乱れ、２０％以上の体重減少、無気力状態）に達すると、動物を安楽死させる。
・ 感染後２１日目：動物を安楽死させる：肝臓、血液（血清）、及び糞便を採取する。

試料処理：
肝臓：１）ＲＴ－ｑＰＣＲによるウイルス量の定量化
２）組織病理学的検査

血液：ＲＴ－ｑＰＣＲによるウイルス量の定量化
糞便：ＲＴ－ｑＰＣＲによるウイルス量の定量化
本出願はまた、特許請求され得る以下の条項を含む。

１． Ｅ型肝炎感染症の治療を必要とする対象におけるＥ型肝炎感染症の治療での使用のための化合物であって、その化合物が、式（Ｉ）：

の化合物；
又は薬学的に許容されるその塩であり；
式中、
塩基は、（ｂ－１）、（ｂ－２）、（ｂ－３）、（ｂ－４）、（ｂ－５）、（ｂ－６）、（ｂ－７）、及び（ｂ－８）：

からなる群から選択され；
Ｒ^１は、ＯＨ及びＦからなる群から選択され；
Ｇ^１は存在しないか、又はＧ^１は、（ｇ－１）、（ｇ－２）、及び（ｇ－３）：

からなる群から選択され；
Ｇ^１が、（ｇ－１）、（ｇ－２）、及び（ｇ－３）からなる群から選択される場合には、「－－」は、結合であり；「－－」は、Ｇ^１が存在しない場合には存在せず；
Ｒ^８は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^９は、Ｃ_１～４アルキルであり；
Ｒ^１０は、Ｃ_２～３アルケニル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
なお、Ｇ^１が存在しない場合には；
Ｇ^１が存在しない場合には、Ｒ^２は、ＯＨであり、Ｇ^１が、（ｇ－１）、（ｇ－２）、及び（ｇ－３）からなる群から選択される場合には、Ｒ^２は、－Ｏ－であり；
Ｇ^１が、（ｇ－１）、（ｇ－２）、及び（ｇ－３）からなる群から選択される場合には、Ｒ^３は、－Ｏ－であり；またＧ^１が存在しない場合には、Ｒ^３は、（ｆ－１）、（ｆ－２）、及び（ｆ－３）：

からなる群から選択され；
Ｒ^５は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ^７は、Ｃ_１～４アルキルであり、
なお、Ｇ^１が存在する場合には；
Ｒ^２はＯであり；
Ｒ^３はＯであり；
また、
Ｒ^４は、Ｈ及びＦからなる群から選択される。

２． 塩基が、（ｂ－１）及び（ｂ－６）からなる群から選択される、条項１に記載の使用のための化合物。

３． Ｇ^１が存在せず、Ｒ^３は、（ｆ－１）及び（ｆ－２）からなる群から選択される、条項１又は２に記載の使用のための化合物。

４． Ｇ^１は、（ｇ－１）であり、かつＲ^８は、Ｃ_１～４アルキルである、条項１又は２に記載の使用のための化合物。

５． Ｇ^１は、（ｇ－２）である、条項１又は２に記載の使用のための化合物。

６． Ｇ^１は、（ｇ－３）であり、かつＲ^１０は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_２～３アルケニルから選択される、条項１又は２に記載の使用のための化合物。

７． 化合物が、以下のものからなる群から選択される、条項１に記載の使用のための化合物：

８． 化合物が：

である、条項１に記載の使用のための化合物。

９． 化合物が、イソプロピル（２Ｓ）－２－［［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２，４－ジオキソピリミジン－１－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル］メトキシ－フェノキシホスホリル］アミノ］プロパノエート：

、又はその薬学的に許容される塩ではない、条項１～５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

１０． Ｅ型肝炎感染症の治療を必要とする対象におけるＥ型肝炎感染症の治療に使用するための医薬組成物であって、条項１～９のいずれか一項に定義される化合物と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、医薬組成物。

１１． Ｅ型肝炎感染症が、慢性ＨＥＶ感染症である、条項１～９のいずれか１つに記載の使用のための化合物、又は条項１０に記載の使用のための医薬組成物。

１２． ＨＥＶ感染症が、遺伝子型１型、遺伝子型２型、又は遺伝子型３型のものである、条項１～９のいずれか１項に記載の使用のための化合物、又は条項１０に記載の使用のための医薬組成物。

１３． 対象が、妊婦、免疫不全対象、又は免疫欠損対象である、条項１～９のいずれか１項に記載の使用のための化合物、又は条項１０に記載の使用のための医薬組成物。

開示される主題は、本明細書に記載された特定の実施形態及び実施例による範囲内に限定されない。実際に、本明細書に記載の実施形態及び実施例に加えて本開示の多種多様な改変は、前述の説明及び添付の図面から当業者に明らかになるであろう。かかる改変は、添付の請求項の範囲内であることが意図される。

本明細書に引用される全ての参照（例えば、文献又は特許若しくは特許出願書）は、その全体を参照することにより、それぞれの個別の参照（例えば、文献又は特許若しくは特許出願書）があらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれることを具体的かつ個別に示した場合と同程度に全ての目的のために本明細書に組み込まれる。その他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内である。

Claims (6)

1. Ｅ型肝炎感染症の治療を必要とする対象における、Ｅ型肝炎感染症の治療での使用のための化合物であって、以下のものからなる群から選択される化合物：
   

   

   
2. 前記化合物は：
   

   

   である、請求項１に記載の使用のための化合物。
3. Ｅ型肝炎感染症の治療を必要とする対象における、Ｅ型肝炎感染症の治療での使用のための医薬組成物であって、請求項１又は２に定義される化合物と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、医薬組成物。
4. 前記Ｅ型肝炎感染症が、慢性ＨＥＶ感染症である、請求項１又は２に記載の使用のための化合物、又は請求項３に記載の使用のための医薬組成物。
5. 前記ＨＥＶ感染症が、遺伝子型１型、遺伝子型２型、又は遺伝子型３型のものである、請求項１又は２に記載の使用のための化合物、又は請求項３に記載の使用のための医薬組成物。
6. 前記対象が、妊婦、免疫不全対象、又は免疫欠損対象である、請求項１又は２に記載の使用のための化合物、又は請求項３に記載の使用のための医薬組成物。