KR20020074513A - 변형성 관절증 치료제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제 활성을 갖는 N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드 또는 그 비독성 염을 유효 성분으로 하는 변형성 관절증 치료제 및/또는 예방제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

Description

변형성 관절증 치료제{REMEDIES FOR DEGENERATIVE ARTHRITIS}

매트릭스 메탈로프로테이나제(이하, MMP라 약기함)는 활성 중심에 아연(이하, Zn²⁺라 약기함)을 갖는 중성 메탈로프로테이나제로서, 현재까지 1차 구조가 다른 20 종류 이상의 분자종이 확인되고 있다. 구체적으로는, 간질성 콜라게나제(MMP-1), 백혈구 콜라게나제(MMP-8), 콜라게나제-3(MMP-13), 젤라티나제 A(MMP-2), 젤라티나제 B(MMP-9), 스트롬라이신 1(MMP-3), 스트롬라이신 2(MMP-10), 메트리라이신(MMP-7), 메탈로엘라스타제(MMP-12) 등을 들 수 있다.

MMP는 생리적 상황 하에 있어서는 콜라겐, 라미닌, 프로테오글리칸, 피브로넥틴, 엘라스틴, 젤라틴 등을 분해함으로써 관절조직, 골조직, 결합조직 등의 성장 및 조직 개축 등에 작용하고 있다. 그러나, 병태에 있어서의 각종 조직의 파괴는MMP의 조절 기능의 혼란으로부터, MMP의 발현 또는 활성이 상승함에 따른다고 생각된다. 예를 들어, MMP-1, 2, 3, 8, 9, 13이 변형성 관절증 환자의 연골 파괴 부위에서 고발현하고 있는 것 또는 이들 MMP가 연골 기질의 분해에 깊이 관여하고 있는 것이 보고되어 있다[의학의 진보, 182 .549-553(1997);J. Clin. Invest., 84 ,678-685(1989)].

한편, 변형성 관절증(osteoarthritis; 이하, OA라 약기함)은 중노년층의 사람에게서 볼 수 있는 관절통의 대부분을 차지하는 질환으로서, 관절 연골의 퇴행성 변성 때문에 탄력성의 저하, 마멸, 균열 등이 발생하고, 연골의 화골 증식이나 관절 둘레의 신골 형성이 촉진되며, 마침내 관절 연골이 소실되어 뼈가 관절면에 노출되고, 관절통이나 관절 액저류 등의 증상을 나타낸다. 호발 이환 관절로서는, 무릎, 넓적다리, 척수, 팔꿈치, 어깨, 손가락 등이 있다. 또한 그 원인은 불명한 것이 많다. 그 치료의 제1 선택약으로는 비스테로이드성의 진통제, 항 염증제가 이용되고 있고, 또한 관절의 윤활 기능을 높이며, 항염증 작용도 있는 히알론산 제제의 관절 주입 요법도 행해지고 있다. 그러나, 이들은 어디까지나 대증 요법에 불과하고, 근본적 치료법은 확립되지 않았다.

MMP 억제 작용을 갖는 화합물의 적응 질환으로 변형성 관절증을 들고 있는 특허 출원으로서, 예를 들어 GB 2268934호 명세서, EP 606046호 명세서가 있다. 또한, MMP 억제제인 CGS-27023A(2(R)-[N-(4-메톡시페닐설포닐)-N-(3-피리딜메틸)아미노]-3-메틸부타노히드록삼산·염산염)가 토끼 OA 모델에서 유효하다는 취지의 보고가 있다[Inflamm Res 44, Supplement 2 ,S117-S118,(1995)]. 그러나 현재, MMP 억제 작용을 갖는 화합물에서의 변형성 관절증의 치료제 및/또는 예방제는 존재하지 않고, 그것을 대상으로 개발이 진행되고 있는 MMP 억제 작용을 갖는 화합물은 극히 소수이다.

본 발명은 변형성 관절증의 치료제 및/또는 예방제에 관한 것이다.

더욱 상세하게, 본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제 활성을 갖는 N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드 또는 그 비독성 염을 유효 성분으로서 함유하는 변형성 관절증의 치료제 및/또는 예방제에 관한 것이다.

도 1은 화학식 (I)로 표시되는 화합물 3, 10 및 30 ㎎/㎏을 1일 2회 투여했을 때 대퇴골의 침식 면적 억제 효과를 나타내는 그래프이다.

발명의 상세한 설명

본 발명에 있어서 이용하는 화합물은 염의 형태로 이용하여도 좋다. 염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다.

적당한 염으로서는, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 이용하는 화합물 또는 그 비독성 염은 공지의 방법에 의해 수화물로 변환할 수 있다.

발명을 실시하기 위한 가장 바람직한 양태

본 발명 화합물의 변형성 관절증에 대한 유효성은, 예를 들면 이하의 토끼 외측 반월 부분 절제 모델 실험에 의해 증명되었다.

[실험 방법]

토끼(암컷 Kbs: NZW(Healthy)계 토끼)를 1주일간 예비 사육한 후, 이하의 방법에 의해 반월판 절제 수술을 행하였다.

토끼에 세락탈 2% 주사액(0.05 ml/kg)(바이엘)을 경배부(頸背部) 피하에 투여하고, 넴부탈 주사액(20 ㎎/㎏)(다이나보트)을 이개변연정맥 내에 투여하여 마취를 행하였다. 우측 뒷다리 무릎 관절 주위의 털을 제모기로 깎고, 노기스(ABS 디지메틱 캐리버 CDC, Mitutoyo)를 이용하여 우측 뒷다리 무릎 관절의 횡폭(내외측 반월판의 중앙을 연결하는 선에 해당함)을 측정하였다. 그 후, 우측 무릎을 증류수로 5배 희석한 요오드팅크(도요세이야꾸카세이)로 소독하였다. 필요에 따라 절개 부분에 키실로카인 주사액 2%(ASTRA Japan)를 적가하여 국소 마취를 행하였다.

이어서, No. 10의 블레이드(Blade; 나쓰메세이사쿠쇼: D-13)를 이용하여, 우측 뒷다리의 무릎 외측 상피 및 관절포를 무릎 덮개 인대에 대하여 90°로 절개하여 외측 측부 인대를 잘라내고, 계속해서 종자골 인대를 잘라내었다. 그 때, 보스민 주사액(다이이찌세이야꾸)을 적가하여 지혈하였다. 외측 반월판을 육안으로 확인한 후, 반월판의 전방 조직과 결합한 부분의 조직을 겸자(鉗子)로 잡고, 반월판을 자기 앞으로 꺼내어 반월판의 중앙 1/3을 No.15의 블레이드(나쓰메세이사꾸쇼: D-13)로 절제하였다. 그 후, 생리식염 주사액(오쯔카세이야꾸고죠)으로 수술부를 세정하고, 활막 및 관절포를 4-0의 실크 멸균침이 부착된 봉합사(아즈웰)로 봉합하였다. 또한, 근층 및 외피를 동일한 4-0의 실크 봉합사로 각각 봉합하였다. 외피의 봉합 부분을 요오드팅크로 소독한 후, 외피를 봉합한 봉합사의 매듭을 알론알파 A「산쿄」(산쿄)로 고정하였다.

수술후, 감염을 예방하기 위해 결정 페니실린 G 칼륨 메이지(5000 U/animal)(메이지세이카) 및 황산스트렙토마이신 메이지(100 ㎎/animal)(메이지세이카)를 좌측 뒷다리에 근육내 주사하였다. 수술 후 7일째에 해부할 때까지 사육하고, 그 동안, 1일 2회의 경구 투여에 의해 피검 화합물을 투여하였다.

넴부탈 주사액(40 ㎎/㎏)(다이나보트)을 이개변연정맥 내에 투여하여 마취를 행한 후, 우측 뒷다리 무릎 관절 주위의 털을 제모기로 깎고, 노기스(ABS 디지메틱 캐리버 CDC, Mitutoyo)를 이용하여 양 무릎의 관절 횡폭(내외측 반월판의 중앙을 연결하는 선에 해당함)을 계측하였다. 그 후, 동물을 방혈 치사시켜 우측 무릎 관절 부분을 채취하였다. 그 후, 무릎 관절을 가위 및 메스를 이용하여 관절 연골을 상처를 입히지 않도록 절개하고, 대퇴골 및 경골두를 채취하였다. 대퇴골 및 경골두는 10% 중성 완충 포르말린(와코쥰야쿠고교)을 넣은 히스트팩 속에 실온으로 보존하였다. 모든 샘플의 채취가 종료된 후, 대퇴골 및 경골두를 마스크화하였다. 그 후, 실체 현미경을 이용하여 침식 면적의 계측을 행하였다.

통계 처리 방법은 부형제(vehicle)군과 화학식 (I)로 표시되는 화합물 투여군의 연골 침식 면적의 비교를 윌리엄스(Williams)의 다중 비교(EXSAS, Ver5.00, 아암(有))로 행하였다. 결과를 도 1에 나타내었다.

[효과]

본 모델은 인간의 변형성 관절증과 매우 유사한 연골 파괴를 유도할 수 있어 OA 모델로서 일반적으로 인지된 것이다. 본 모델에 있어서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 높은 유효성을 나타내는 것을 알았다. 따라서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 변형성 관절증에 유효하다고 판단할 수 있다.

[독성]

본 발명 화합물의 독성은 매우 낮은 것으로서, 의약으로 사용하기에 충분히안전하다고 판단할 수 있다. 예컨대, 래트를 이용한 1회의 경구 투여에서의 최저 치사량은 2000 ㎎/㎏이었다.

[의약품으로의 적용]

본 발명에 이용되는 매트릭스 메탈로프로테이나제, 예컨대 젤라티나제, 스트롬라이신 또는 콜라게나제 등에 대하여 억제 작용을 갖는 N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드 또는 그 비독성 염은 인간을 포함한 동물, 특히 인간에게 있어서, 변형성 관절증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

본 발명 화합물, 그 비독성의 염, 산 부가염 또는 그 수화물을 상기 목적으로 이용하기 위해서는 통상 전신적으로 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.

투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인 당, 1회에 대해, 1 ㎎∼100O mg 범위에서 1일 1회∼수회 경구 투여되거나 또는 성인 1인 당, 1회에 대해, 0.1 ㎎∼100 ㎎ 범위에서 1일 1회∼수회 비경구 투여(바람직하게는 정맥내 투여)되거나 또는 1일 1시간∼24시간 범위에서 정맥 내에 지속 투여한다.

물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하므로, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 필요한 경우도 있다.

본 발명 화합물을 투여할 때에는 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용액제 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로서 이용된다.

경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.

이러한 내복용 고형제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 그대로, 또는 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합되며, 통상적인 방법에 따라 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어도 좋고, 또한 2이상의 층으로 피복되어도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.

경구 투여를 위한 내복용 액제는 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 이용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 이들의 혼합액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.

비경구 투여를 위한 주사제로서는, 용액, 현탁액, 유탁액 및 사용시 용제에 용해 또는 현탁시켜 이용하는 고형 주사제를 포함한다. 주사제는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알콜류 등 및 이들의 배합물이 이용된다. 또한 이 주사제는 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트 80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 함유하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에 있어서 멸균하거나 무균 조작법에 의해 조제된다. 또한, 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하고, 그 사용전에 무균화 또는 무균 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수 있다.

비경구 투여를 위한 기타 제제로서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 함유하고, 통상적인 방법에 의해 처방되는 외용액제, 연고제, 도포제, 흡입제, 분무제, 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.

분무제는 일반적으로 이용되는 희석제 이외에도 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 또는 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 분무제의 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 제3,095,355호에 상세히 기재되어 있다.

발명의 개요

상기한 바와 같이, 변형성 관절증의 치료제 및/또는 예방제의 제공이 갈망되고 있고, MMP 억제제가 그 치료제 및/또는 예방제가 되는 것이 기대되고 있다. 그러나, 이미 알려져 있는 MMP 억제제가 모두 변형성 관절증에 유효하다고는 할 수 없는 것은 당연한 일이며, 아직 그 실현에는 이르지 않은 것이 현상이다.

이상과 같은 상황 하에서, 본 발명자들은 예의 검토를 행한 결과, N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드 또는 그 비독성 염이 변형성 관절증에 유효하다는 것을 처음으로 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드 또는 그 비독성 염을 유효 성분으로서 함유하는 변형성 관절증 치료제 및/또는 예방제에 관한 것이다.

화학식 (I)로 표시되는 N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드는 MMP 억제 작용을 갖는 화합물로서, WO 99/19296호 명세서 중, 실시예 71에 기재되어 있다. 그 MMP 억제 활성, 예컨대 MMP-2 및 MMP-3에 대한 IC₅₀(nM) 값은 각각 0.5 및 26이다.

본 명세서에는 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 포함하는 아미노부탄산 유도체가 MMP 억제 작용을 갖기 때문에 류머티스, 골관절염, 병적 골흡수, 골다공증, 치주 질환, 간질성 신염, 동맥경화, 폐기종, 간경변, 각막손상, 암세포의 전이 침윤이나 증식 질환, 자기 면역 질환(크론병, 쉐그렌병 등), 백혈구계 세포의 혈관 유출이나 침윤에 의한 질환, 혈관신생, 다발성경화증, 대동맥류, 자궁내막증 등에 유효하다는 것이 기재되어 있다. 그러나, 화학식 (I)로 표시되는 화합물이 변형성 관절증에 유효하다는 취지의 기재는 존재하지 않는다.

MMP와 변형성 관절증(OA)은 어떠한 관계가 있는 것으로 알려져 있다. 그러나, 본 발명자들이 몇 개의 MMP 억제제를, 실제의 OA 병태 모델로서 평가되고 있는 토끼 외측 반월 부분 절제 모델에서 시험해 본 바, 화학식 (I)로 표시되는 화합물이 유효성을 나타내었다.

[제제예]

제제예 1

이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 타정하여 1정 속에 50 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 100정을 얻었다.

·N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드 ‥‥‥ 5.0 g

·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제)‥‥‥ 0.2 g

·스테아린산마그네슘(활택제) ‥‥‥ 0.1 g

·미결정 셀룰로오스‥‥‥ 4.7 g

제제예 2

이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상적인 방법에 의해 멸균하고, 5 ㎖씩 앰플에 충전하며, 통상적인 방법에 의해 동결 건조하여 1 앰플 속에 20 ㎎의 활성 성분을 함유하는 앰플 100개를 얻었다.

·N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드 ‥‥‥ 2.0 g

·만니톨 ‥‥‥ 20 g

·증류수 ‥‥‥ 500 ㎖

Claims (1)

1. 화학식 (I)로 표시되는 N-히드록시-5-에톡시메틸옥시-2(S)-메틸-4(S)-(4-페녹시벤조일)아미노펜탄아미드 또는 그 비독성 염을 유효 성분으로서 함유하는 변형성 관절증 치료제 및/또는 예방제:

   화학식 I