MXPA02007736A - Agente de tratamiento para osteoartritis. - Google Patents

Abstract

Se describe un agente de tratamiento y/o prevencion para la osteoartritis, que comprende N- hidroxi-S -etoximetiloxi-2(S) -metil-4(S) -(4-fenoxibenzoil) aminopentanamida que tiene una actividad inhibitoria de las metaloproteinasas de matriz, o una sal no toxica de la misma como ingrediente activo.

Description

AGENTE DE TRATAMIENTO PARA OSTEOARTRITIS Campo de la Invención. Esta invención se refiere a un tratamiento y/o agente de prevención para la osteoartritis. Más particularmente, esta invención se refiere a un tratamiento y/o a un agente de prevención para la osteoartritis, que comprende ?-hidroxi-5-etoximetiloxi-2 (S) -metil-4 (S) - (4-fenoxibenzoil) aminopentanamida que tiene una actividad inhibitoria de las metaloproteinasas de matriz, o una sal no tóxica del mismo, como ingrediente activo. Antecedentes de la Invención. Las metaloproteinasas de matriz (MMP) son metaloproteinasas neutrales y el zinc (Zn2+) es esencial en el sitio activo para su activación. Se identifican al menos 20 clases de MMP, que difieren en su estructura primaria.

Concretamente, son la Colagenasa Intersticial (MMP-1) , Colagenasa ?eutrófila (MMP-8) , Colagenasa-3 (MMP- 13) , Gelatinasa A (MMP-2) , Gelatinasa B (MMP-9) , Estromelisina-1 (MMP-3) , Estromelisina-2 (MMP- 10) , Matrilisina (MMP-7) , metaloelastasa (MMP-12) etc. Ellas degradan colágeno, laminina, proteoglicanos, fibronectina, elastina, gelatina, etc, bajo condiciones fisiológicas, y por lo tanto, son efectivas en el crecimiento y remodelación de los tejidos de las articulaciones, tejido óseo y tejido conectivo. Sin embargo, se considera que una Ref: 140696 desorganización de diversos tejidos bajo condiciones patológicas, es causada por un incremento de la expresión o una actividad de las MMP que depende del fracaso de la modulación de MMP. Por ejemplo, se ha reportado que la MMP-1, 2, 3, 8, 9, 13 tienen una expresión alta en una parte, del cartílago dañado de pacientes con osteoartrítis, y estas MMP conciernen profundamente con la degradación del cartílago [Igaku no ayumi, 182, 549-553 (1997); J. Clin. Invest., 84, 678-685 (1989) ] . Por otro lado, la osteoartritis (OA) está en la parte superior de la artralgia para pacientes de edad media y de edad avanzada. Una reducción en la elasticidad, abrasión, causa una fisura debido al cambio del cartílago articular, y de esta manera se incrementa una osificación condral y se alienta la formación de un nuevo hueso alrededor de una articulación, al final, desaparece un cartílago articular, y de esta manera un hueso aflora en la articulación, y se causa la artralgia y vaciado del fluido de la articulación. Un sitio favorito es la rodilla, entrepierna, espina dorsal, codos, hombros o dedos. Es frecuente el caso en que se desconoce la causa. Los fármacos analgésicos no de esteroides y anti-inflamatorios, se usan como un fármaco de primera línea para las enfermedades anteriores. Además, se ha llevado a cabo una inyección de una preparación de ácido hialurónico que tiene una capacidad incrementada de lubricación para una articulación y actividad anti-inflamatoria, a la articulación. Sin embargo, estas solo son un tratamiento momentáneo, y no se establece un tratamiento fundamental. Por ejemplo, en la especificación de GB2268934 y EP606046, la OA se describe como una enfermedad, que es susceptible al tratamiento de un compuesto que tiene actividad inhibitoria de MMP. El CGS-27023A: clorohidrato del ácido 2 (R) - [N- (4-metoxifenilsulfonil) -N- (3-piridilmetil) amino] -3-metilbutanohidroxámico; que es un inhibidor de la MMP, se reporta que tiene un efecto en un modelo de OA en conejos [Inflamm Res 44, Suplemento 2, S117-118 (1995)]. Sin embargo, estos no son inhibidores de MMP como un agente de tratamiento y/o prevención para OA, y es un cuanto valioso un compuesto que tenga una actividad inhibitoria de MMP bajo desarrollo para OA. Descripción de la Invención. Como se nota previamente, hay una búsqueda afanosa hacia suministrar un agente de tratamiento y/o prevención para la OA, y se espera que los inhibidores de MMP serán los agentes. Sin embargo, no todos los inhibidores de MMP son útiles para la OA, y no se ha alcanzado su realización. Se han llevado a cabo investigaciones enérgicas con objeto de realizar los propósitos anteriores. Los presentes inventores han encontrado primero que la N-hidroxi-5-etoximetiloxi-2 (S) -metil-4 (S) - (4-fenoxibenzoil) aminopentanamida o una sal no tóxica de la misma, es útil para la OA, y realizan la presente invención.

La invención se refiere a un agente de tratamiento y/o prevención para la osteoartritis, que comprende la N-hidroxi-5-etoximetiloxi-2 (S) -metil-4 (S) - (4-fenoxibenzoil) aminopentamida de la fórmula (I) o una sal no tóxica de la misma, como ingrediente activo. La N-hidroxi-5-etoximetiloxi-2 (S) -metil-4 (S) - (4-fenoxibenzoil) aminopentanamida de la fórmula (I) se describe en el Ejemplo 71 de la especificación de WO 99/19296, como un inhibidor de MMP. Una actividad inhibitoria de la MMP, por ejemplo, cada valor de IC50 (nM) para MMP-2 y MMP-3, fue de 0.5 y 26. En la especificación anterior, se describe que los derivados del ácido aminobutírico que contienen el compuesto de la fórmula (I) , tienen actividad inhibitoria de MMP, y son así útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades, por ejemplo, enfermedades reumatoides, artrosteitis, resorción ósea inusual, osteoporosis, períodontitis, nefritis intersticial, arterioesclerosis, enfisema pulmonar, cirrosis, lesión de córnea, úlcera de córnea, metástasis, invasión o crecimiento de células de tumor, enfermedad autoinmune (enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren) , enfermedades causadas por la migración vascular o infiltración de leucocitos, arterialización, esclerosis múltiple, aneurisma de aorta, endometriosis. Sin embargo, no hay descripción de que el compuesto de la fórmula (I) sea útil para la OA. No obstante que algunos tipos de relaciones entre MMP y OA son conocidas, los presentes inventores aplican algunos inhibidores de MMP a un modelo de meniscectomía parcial de osteoartrítis en conejos, después solamente el compuesto de la fórmula (I) muestra eficiencia. Breve Descripción de los Dibujos. La Figura 1 muestra un efecto de reducción de un área de erosión del fémur, por la administración del compuesto de la fórmula (I) a 10, 30, 100 ó 300 mg/kg dos veces al día. Descripción Detallada de la Invención. Los compuestos de la presente invención pueden convertirse en las correspondientes sales. Se prefieren sales no tóxicas y sales solubles en agua. Las sales apropiadas, por ejemplo, incluyen: sales de metales alcalinos (por ejemplo potasio, sodio) , sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio, magnesio) , sales de amonio, sales de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris (hidroximetil) amina, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina) . Los compuestos de la fórmula (I) y las sales de los mismos, pueden convertirse en los correspondientes hidratos de manera convencional . Mejor Modo para Llevar a Cabo la Invención. El efecto del compuesto en la osteoartritis, inventado en este estudio, se confirma por los experimentos de una meniscectomía parcial en conejos. [Método] Se crían conejos hembra (Kbs : NZW (Saludables) ) durante una semana antes de la OA, para que se reconozcan como un modelo OA. El compuesto de la fórmula (I) muestra una alta efectividad en este modelo, en consecuencia, se estima que el compuesto de la fórmula (I) es útil para la OA. Toxicidad. La toxicidad de los compuestos de la presente invención es muy baja y, por lo tanto, los compuestos pueden considerarse seguros para uso farmacéutico. Por ejemplo, una dosis letal mínima por administración oral sencilla fue de 2000 mg/kg.

Aplicación para Farmacéuticos. El compuesto que usa la presente invención, como tal N-hidroxi-5-etoximetiloxi-2 (S) -metil-4 (S) - (4-fenoxibenzoil) aminopentanamida, tiene una actividad inhibitoria de metaloproteinasa de matriz, por ejemplo, gelatinasa, estromelisina o colagenasa, o una sal no tóxica de la misma, es útil para el tratamiento y/o prevención de la osteoartritis en animales, que incluye seres humanos, especialmente seres humanos. Para los propósitos arriba descritos, los compuestos de la presente invención, una sal no tóxica de los mismos, o un hidrato de los mismos, puede normalmente administrarse sistémicamente o localmente, usualmente por administración oral o parenteral . La dosis a administrarse se determina dependiendo de, por ejemplo, edad, peso corporal, síntomas, el efecto terapéutico deseado, la ruta de administración, y la duración del tratamiento. En el adulto humano, la dosis por persona son generalmente desde 1 mg hasta 1000 mg, por administración oral, hasta varias veces por día, y desde 0.1 mg hasta 100 mg, por administración parenteral (preferiblemente administración intravenosa) , hasta varias veces por día, o administración continua desde 1 hasta 24 horas por día desde la vena.

Como se menciona arriba, las dosis a usarse dependen de varias condiciones. Por lo tanto, hay casos en los cuales pueden usarse dosis más bajas que, o mayores que, los rangos arriba especificados. El compuesto de la presente invención puede administrarse en forma de, por ejemplo formas sólidas para administración oral, formas líquidas para administración oral, inyecciones, linimientos o supositorios para administración parenteral . Las formas sólidas para administración oral incluyen tabletas comprimidas, pildoras, cápsulas, polvos dispersables, y granulos. Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas suaves. En tales formas sólidas, uno o más de los compuestos activos pueden mezclarse con vehículos (tales como lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, almidón) , aglutinantes (tales como hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona o aluminato de metasilicato de magnesio) , desintegrantes (tales como glicolato de calcio celulosa) , lubricantes (tales como estearato de magnesio) , agentes estabilizantes, y adyuvantes de solución (tales como ácido glutámico o ácido aspártico) y se preparan de conformidad con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las formas sólidas pueden, si se desea, recubrirse con agentes de recubrimiento (tales como azúcar, gelatina, hidroxipropil celulosa o ftalato de hidroxipropilmetil celulosa) , o recubrirse con dos o más películas. Y además, la recubierta puede incluirse contenida dentro de cápsulas o materiales que se absorben tal como gelatina. Las formas líquidas para administración oral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones farmacéuticamente aceptables, jarabes y elíxires. En tales formas, pueden disolverse, suspenderse o emulsificarse uno o más de los compuestos activos, en diluyentes comúnmente usados en el arte (tales como agua purificada, etanol o una mezcla de los mismos) . Además tales fórmulas líquidas también pueden comprender algunos aditivos, tales como agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes emulsificantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, aroma, conservadores o agentes amortiguadores. Las inyecciones para administración parenteral incluyen suspensiones acuosas, estériles, emulsiones y formas sólidas que se disuelven o suspenden en los solventes para su inyección inmediatamente antes de su uso. En las inyecciones, uno o más de los compuestos activos pueden disolverse, suspenderse o emulsificarse en solventes. Los solventes pueden incluir agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, aceite vegetal, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol, por ejemplo, etanol, o una mezcla de los mismos. Las inyecciones pueden comprender algunos aditivos, tales como agentes estabilizantes, adyuvantes de solución (tales como ácido glutámico, ácido aspártico o POLYSORBATE80 (marca comercial registrada) ) , agentes de suspensión, agentes emulsificantes, agente calmantes, agentes amortiguadores, conservadores. Estos pueden esterilizarse en una etapa final, o pueden prepararse y compensarse de conformidad con métodos estériles. También pueden elaborarse en la forma de formas sólidas estériles, por ejemplo, productos secados por congelado, que pueden disolverse en agua estéril o algunos otros diluyentes estériles, para su inyección inmediatamente antes de usarse. Otras formas de administración parenteral incluyen líquidos para uso externo, pomadas, y linimentos endérmicos, inhalaciones, atomizados, supositorios y pesarios para administración vaginal, que comprenden uno o más de los compuestos activos, y pueden prepararse por métodos conocidos per se. Los atomizados pueden comprender substancias adicionales diferentes a los diluyentes, tales como agentes estabilizantes (tales como sulfato de sodio) , soluciones amortiguadoras isotónicas (tales como cloruro de calcio, citrato de sodio o ácido cítrico) . Para la preparación de tales atomizados, por ejemplo, puede usarse el método descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 2,868,691 ó 3,095,355. Ejemplo de formulación. Ejemplo de formulación 1. Los siguientes componentes se mezclan en un método convencional y se marcan para obtener 100 tabletas, cada una contiene 50 mg del ingrediente activo. • N-hidroxi-5-etoximetiloxi-2 (S) -metil-4 (S) - (4-fenoxibenzoil) aminopentanamida ....5.0 g • Carboximetilcelulosa de calcio (agente desintegrante) ....0.2 g • Estearato de magnesio (agente lubricante) ....0.1 g • Celulosa microcristalina ....4.7 g Ejemplo de formulación 2. Los siguientes componentes se mezclan en un método convencional. La solución se esterilizó de manera convencional, se colocan porciones de 5 ml en ampolletas, y se secan por congelado para obtener 100 ampolletas, cada una contiene 20 mg del ingrediente activo.

• N-hidroxi-5-etoximetiloxi-2 (S) -metil-4 (S) (4-fenoxibenzoil) aminopentanamida .2.0 g • Manitol ..20 g • Agua destilada 500 ml Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

Reivindicaciones . Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .

1. Un agente de tratamiento y/o prevención para la osteoartritis, caracterizado porque comprende N-hidroxi-5-etoximetiloxi-2 (S) -metil-4 (S) - (4-fenoxibenzoil) aminopentanamida de la fórmula (I) o una sal no tóxica de la misma como ingrediente activo,