JP2012509875A - ニトロオキシシクロアルカン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、
(1)−ONO2、
(2)−O−CH3、
(3)−O−アリール、
(4)−O−ヘテロアリール、
(5)−O−C3−8シクロアルキル、
(6)−アリール、
(7)−ヘテロアリール、
(8)−C3−8シクロアルキル、及び、
(9)ハロゲン
からなる群から選択され;
R2は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−アリール、
(4)−CH2OC(O)C1−6アルキル、及び、
(5)−(CH2)1−2N+(R9)3
からなる群から選択され;
R3は、
(1)水素、
(2)−C(O)C1−6アルキル、及び、
(3)−P(O)(OH)2
からなる群から選択され;
R5は、水素及び−OHからなる群から選択され;
R6は、水素及び−OHからなる群から選択され;
R7は、存在しないか、又は、xが2若しくは3である場合は、水素及び−OHからなる群から選択され;
R8は、水素、−CH(R10)COOH、
R9は、それが存在するそれぞれの場合に、独立して、C1−3アルキルであり;
及び、
R10は、直鎖又は分枝鎖のC1−6アルキルである;
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、ハロゲン、C1−C20アルキル、CF3、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、NO2、オキソ、CN、N3、−OH、−O(C1−C6アルキル)、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C1−C6アルキル)S(O)0−2−、(C1−C6アルキル)S(O)0−2(C1−C6アルキル)−、HS(O)0−2(C1−C6アルキル)−、(C0−C6アルキル)C(O)NH−、H2N−C(NH)−、−O(C1−C6アルキル)CF3、HC(O)−、(C1−C6アルキル)C(O)−、HOC(O)−、(C1−C6アルキル)OC(O)−、HO(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2(C1−C6アルキル)−、HC(O)1−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2−、HOC(O)NH−、(C1−C6アルキル)OC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている;
ここで、アリールは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、ハロゲン、C1−C20アルキル、CF3、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、NO2、オキソ、CN、N3、−OH、−O(C1−C6アルキル)、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C1−C6アルキル)S(O)0−2−、(C1−C6アルキル)S(O)0−2(C1−C6アルキル)−、HS(O)0−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)S(O)0−2、(C1−C6アルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、H2N−C(NH)−、−O(C1−C6アルキル)CF3、(C1−C6アルキル)C(O)−、HC(O)−、(C1−C6アルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)−、HO(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2−、HC(O)1−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)OC(O)NH−、HOC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている;
ここで、シクロアルキルは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、(置換されていないか、又は、いずれかの1個以上の炭素原子において、1〜3の置換基で置換されている)、ハロゲン、C1−C20アルキル、CF3、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、NO2、オキソ、CN、N3、−OH、−O(C1−C6アルキル)、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C1−C6アルキル)S(O)0−2−(C1−C6アルキル)S(O)0−2(C1−C6アルキル)−、HS(O)0−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)S(O)0−2−、(C1−C6アルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、H2N−C(NH)−、−O(C1−C6アルキル)CF3、(C1−C6アルキル)C(O)−、HC(O)−、(C1−C6アルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)−、HO(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)O−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2(C1−C6アルキル)−、HC(O)1−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2−、(C1−C6アルキル)OC(O)NH−、HOC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている;及び、
ここで、ヘテロアリールは、N、O又はSから独立して選択される1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含んでいる5員又は6員の芳香環であり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、いずれかの1個以上の炭素原子において、ハロゲン、C1−C20アルキル、CF3、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、NO2、オキソ、CN、N3、−OH、−O(C1−C6アルキル)、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C1−C6アルキル)S(O)0−2−(C1−C6アルキル)S(O)0−2(C1−C6アルキル)−、HS(O)0−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)S(O)0−2−、(C1−C6アルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、H2N−C(NH)−、−O(C1−C6アルキル)CF3、HC(O)−、(C1−C6アルキル)C(O)−、(C1−C6アルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)−、HO(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)O−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2(C1−C6アルキル)−、HC(O)1−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2、(C1−C6アルキル)OC(O)NH−、HOC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルの1つの置換基で置換されており、又は、独立して若しくはさらに、いずれかの1個以上の窒素原子において、C1−C20アルキル、オキソ、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)NHC1−C6アルキル、−C(O)NH2、−C1−C6アルキルC(O)NH2若しくは−C1−C6アルキルOC(O)NH2の1つの置換基で置換されており、又は、独立して若しくはさらに、いずれかの1個以上の硫黄原子において、C1−C20アルキル、オキソ、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル若しくはアリールの1つの置換基で置換されている〕。
(1)−ONO2、
(2)−O−CH3、
(3)−O−アリール、
(4)−O−ヘテロアリール、
(5)−O−C3−8シクロアルキル、及び、
(6)ハロゲン
からなる群から選択される。
Yは、−C(O)OR2、−CH2OR3又は−C(O)NHR8からなる群から選択され;
R1は、
(1)−O−NO2、
(2)−O−CH3、
(3)−O−アリール、
(4)−O−ヘテロアリール、
(5)−O−C3−8シクロアルキル、及び、
(6)ハロゲン
からなる群から選択され;
R2は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−アリール、
(4)−CH2OC(O)C1−6アルキル、及び、
(5)−(CH2)2N+(CH3)3
からなる群から選択され;
及び、
R3は、
(1)水素、
(2)−C(O)C1−6アルキル、及び、
(3)−P(O)(OH)2
からなる群から選択される。
(+)−(1S,3R,4R)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
(1R,3R,4R)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
(1S,3S,4R)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
(1R,3S,4R)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
(1R,3R,4R)−3−フルオロ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシシクロペンチル ナイトレート;
4−(ヒドロキシメチル)シクロペンタン−1,2−ジイル ジナイトレート;
(1R,2S,4r)−4−ヒドロキシシクロペンタン−1,2−ジイル ジナイトレート;
(1R,2S,4s)−4−ヒドロキシシクロペンタン−1,2−ジイル ジナイトレート;
(1S,2S,4R)−4−カルバモイル−2−メトキシシクロペンチル ナイトレート;
(1S,2S,4R)−2−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)シクロペンチル ナイトレート;
(1R,2R,4S)−2−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)シクロペンチル ナイトレート;
(1S,2S,4R)−2−メトキシ−4−(3−オキソ−3H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)シクロペンチル ナイトレート;
(1S,2S,4R)−2−メトキシ−4−[(フェニルスルホニル)カルバモイル]シクロペンチル ナイトレート;
3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
4−[(1S,3S,4S)−3−メトキシ−4−ニトロシクロペンチル]−N,N,N−トリメチル−4−オキソブタン−1−アミニウム;
N−{[(1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンチル]カルボニル}−L−バリン;
(1S,3R,4R)−メチル 4−メトキシ−3−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1S,3R,4R)−メチル 3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1S,3R,4R)−メチル 3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1S,3S,4S)−メチル 4−メトキシ−3−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1R,3S,4S)−メチル 4−メトキシ−3−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1R,3R,4R)−メチル 3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1R,3S,4S)−メチル 3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;及び、
(1R,3R,4R)−メチル 4−メトキシ−3−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
又はそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される。
Yは、−C(O)OR2及び−CH2OR3からなる群から選択され;
R1は、
−ONO2、
−O−C1−6アルキル、
−O−アリール、
−O−ヘテロアリール、
−O−C3−8シクロアルキル、
−C1−6アルキル、
−アリール、
−ヘテロアリール、及び、
−C3−8シクロアルキル
からなる群から選択され;
R2は、
水素、
−C1−6アルキル、
−アリール、及び、
−CH2OC(O)C1−6アルキル
からなる群から選択され;
及び、
R3は、
水素、
−C(O)C1−6アルキル、及び、
−P(O)(OH)2
からなる群から選択される;
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、ハロゲン、C1−C20アルキル、CF3、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、NO2、オキソ、CN、N3、−OH、−O(C1−C6アルキル)、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C1−C6アルキル)S(O)0−2−、(C1−C6アルキル)S(O)0−2(C1−C6アルキル)−、HS(O)0−2(C1−C6アルキル)−、(C0−C6アルキル)C(O)NH−、H2N−C(NH)−、−O(C1−C6アルキル)CF3、HC(O)−、(C1−C6アルキル)C(O)−、HOC(O)−、(C1−C6アルキル)OC(O)−、HO(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2(C1−C6アルキル)−、HC(O)1−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2−、HOC(O)NH−、(C1−C6アルキル)OC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている;
ここで、アリールは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、ハロゲン、C1−C20アルキル、CF3、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、NO2、オキソ、CN、N3、−OH、−O(C1−C6アルキル)、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C1−C6アルキル)S(O)0−2−、(C1−C6アルキル)S(O)0−2(C1−C6アルキル)−、HS(O)0−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)S(O)0−2、(C1−C6アルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、H2N−C(NH)−、−O(C1−C6アルキル)CF3、(C1−C6アルキル)C(O)−、HC(O)−、(C1−C6アルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)−、HO(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2−、HC(O)1−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)OC(O)NH−、HOC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている;
ここで、シクロアルキルは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、(置換されていないか、又は、いずれかの1個以上の炭素原子において、1〜3の置換基で置換されている)、ハロゲン、C1−C20アルキル、CF3、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、NO2、オキソ、CN、N3、−OH、−O(C1−C6アルキル)、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C1−C6アルキル)S(O)0−2−(C1−C6アルキル)S(O)0−2(C1−C6アルキル)−、HS(O)0−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)S(O)0−2−、(C1−C6アルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、H2N−C(NH)−、−O(C1−C6アルキル)CF3、(C1−C6アルキル)C(O)−、HC(O)−、(C1−C6アルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)−、HO(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)O−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2(C1−C6アルキル)−、HC(O)1−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2−、(C1−C6アルキル)OC(O)NH−、HOC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている;及び、
ここで、ヘテロアリールは、N、O又はSから独立して選択される1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含んでいる5員又は6員の芳香環であり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、いずれかの1個以上の炭素原子において、ハロゲン、C1−C20アルキル、CF3、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、NO2、オキソ、CN、N3、−OH、−O(C1−C6アルキル)、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C1−C6アルキル)S(O)0−2−(C1−C6アルキル)S(O)0−2(C1−C6アルキル)−、HS(O)0−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)S(O)0−2−、(C1−C6アルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、H2N−C(NH)−、−O(C1−C6アルキル)CF3、HC(O)−、(C1−C6アルキル)C(O)−、(C1−C6アルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)−、HO(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)O−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2(C1−C6アルキル)−、HC(O)1−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2、(C1−C6アルキル)OC(O)NH−、HOC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルの1つの置換基で置換されており、又は、独立して若しくはさらに、いずれかの1個以上の窒素原子において、C1−C20アルキル、オキソ、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)NHC1−C6アルキル、−C(O)NH2、−C1−C6アルキルC(O)NH2若しくは−C1−C6アルキルOC(O)NH2の1つの置換基で置換されており、又は、独立して若しくはさらに、いずれかの1個以上の硫黄原子において、C1−C20アルキル、オキソ、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル若しくはアリールの1つの置換基で置換されている〕。
−ONO2、
−O−C1−6アルキル、
−O−アリール、
−O−ヘテロアリール、及び、
−O−C3−8シクロアルキル
からなる群から選択される。
Yは、−C(O)OR2及び−CH2OR3からなる群から選択され;
R1は、
−ONO2、
−O−C1−6アルキル、
−O−アリール、
−O−ヘテロアリール、及び、
−O−C3−8シクロアルキル
からなる群から選択され;
R2は、
水素、
−C1−6アルキル、
−アリール、及び、
−CH2OC(O)C1−6アルキル
からなる群から選択され;
及び、
R3は、
水素、
−C(O)C1−6アルキル、及び、
−P(O)(OH)2
からなる群から選択される。
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法について、以下のスキーム及び実施例において記述する。出発物質及び中間体は、既知方法で調製したか、又は、示されているようにして調製した。
段階A: メチル (1R,3s,5S)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート及びメチル (1R,3r,5S)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
シクロペンタ−3−エン−1−カルボン酸メチル(5.05g,40.0mmol)をジクロロメタン(400mL)に溶解させた溶液に、0℃で、3−クロロ過安息香酸(10.6g,46.0mmol)を少量ずつ添加した。その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応物を半分になるまで濃縮し、次いで、300mLのエーテルと200mLの水性炭酸カリウム(飽和)を添加した。その有機層を水で洗浄し、炭酸カリウムで洗浄し、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、残された透明な油状物を、10−30%(6:3:1 ヘキサン−tert−ブチルメチルエーテル−アセトニトリル)/ヘキサンを用いる「100−グラム Biotage SNAP」カートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製して、トランスエポキシド,メチル (1R,3S,5S)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレートを得た。
メチル (1R,3s,5S)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(7.1g,50mmol)をメタノール(50mL,1236mmol)に溶解させた溶液に濃硫酸(0.023mL,0.431mmol)を添加し、その溶液を室温で撹拌した。4時間経過した後、シリカゲルTLC(40%tert−ブチルメチルエーテル/ヘキサン)は、反応が完結したことを示した。その反応物を数滴の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、メタノールを減圧下に除去した。その残渣を200mLのジクロロメタンに溶解させ、硫酸ナトリウムで脱水し、600mL容フリットロート内で厚さ2インチのシリカゲル製パッドを通して濾過した。そのパッドを600mLのジクロロメタンで洗浄した(TLCは、溶出液の中に生成物がもはや存在していないことを示した)。その濾液を合して濃縮して、ラセミ標題化合物を透明な油状物として得た。
1L容丸底フラスコ内の無水酢酸のサンプル(26.1mL,276mmol)を氷浴内で0℃まで冷却した。これに、発煙硝酸(12.9mL,276mmol)を10分間かけて滴下して加えた。得られた溶液を0℃でさらに10分間撹拌し、次いで、メチル (1RS,3RS,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メトキシシクロペンタンカルボキシレート(18.5g,106mmol)を50mLのジクロロメタンに溶解させた溶液を15分間かけて滴下して加えた。その溶液を0℃で撹拌した。30分間経過した後、TLC(シリカゲル,30%tert−ブチルメチルエーテル−ヘキサン)は、反応が完結したことを示した。その溶液を200mLの水及び500mLのジクロロメタンで希釈し、層を分離させた。その水層を100mLのジクロロメタンで洗浄した。その有機層を合して200mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液で3回洗浄し(二酸化炭素の生成による圧力に気を付けること)、次いで、ガスが生成しなくなったとき、300mLのブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、600mL容フリットロート内で厚さ3インチのシリカゲル製パッドを通して濾過した。そのパッドをさらなる1Lのジクロロメタンで洗浄した。その濾液を合して濃縮して、ラセミ硝酸エステルを透明な液体として得た。
(+)−メチル (1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレート(0.66g,3.0mmol)をメタノール(12mL)に溶解させた溶液を0℃まで冷却した。これに、4N 水酸化カリウム(1.50mL,6.00mmol)を10分間かけて滴下して加えた。その溶液を撹拌し、3時間かけて10℃まで昇温させた。その反応混合物を0.5mLの濃塩酸を添加することにより中和してpH7とした。次いで、その溶液を減圧下に濃縮して、メタノールを除去した。その残渣に、10mLのクロロホルム及び2mLの水を添加し、2M 塩酸を添加することによりpHを3〜4に調節した。層を分離させ、その水層を15mLのクロロホルムで2回洗浄した。その有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、標題化合物を無色の油状物として得た。
段階A: メチル (1RS,3RS,4RS)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレート
段階Bにおいて試薬メチル (1R,3s,5S)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレートをメチル (1R,3r,5S)−6−オキサビシクロ−[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレートで置き換えた以外は、実施例1段階A−Cに従って、標題化合物を調製した。
試薬(+)−メチル (lR,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレートをメチル (1RS,3RS,4RS)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレートで置き換えた以外は、実施例1段階Dに従って、標題化合物を調製した。
段階A: メチル (1s,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート及びメチル (1r,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート
シクロペンタ−3−エン−1−カルボン酸メチル(26g,206mmol)と4−メチルモルホリンN−オキシド(26.6g,227mmol)のtert−ブタノール溶液(500mL)を撹拌し、それに、四酸化オスミウム4%水溶液(25.2mL,4.12mmol)を滴下して加えた。その混合物を室温で撹拌した。8時間経過した後、その溶液を約200mLになるまで濃縮し、次いで、300mgの重亜硫酸ナトリウムto250mLの水で希釈した。その水溶液を300mLのエーテル/ジクロロメタン(9:1)混合物で3回抽出した。その有機層を合して重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。その有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その油状の残渣を、ヘキサンの中に入れた2L容フリット漏斗内のシリカゲルのカラムに加えた。そのカラムを、エーテル/ヘキサンの段階的な勾配(いずれも500mLの10%、20%、30%、40%及び50%エーテル/ヘキサン)で溶離させ、次いで、アセトン/ヘキサンの段階的な勾配(何れも1Lの5%、10%及び15%)で溶離させた。次いで、そのカラムを、15%アセトン/ヘキサンで洗浄して、メチル (1s,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートをえた。
メチル (1r,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート(0.481g,3.00mmol)、新たに調製した酸化銀(0.348g,1.50mmol)及びヨウ化メチル(0.375mL,6.00mmol)をN,N−ジメチルホルムアミドの中で合し、3時間撹拌した。その反応混合物をケイ藻土を通して濾過し、さらにエーテル(15mL)で洗浄した。濾液を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(20−40%アセトン/ヘキサンで溶離)に付して、標題化合物を得た。
試薬メチル (1RS,3RS,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メトキシシクロペンタンカルボキシレートをメチル (1RS,3SR,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メトキシシクロペンタンカルボキシレートで置き換えた以外は、実施例1段階Cに従って、標題化合物を調製した。
試薬(+)−メチル (1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレートをメチル (1RS,3SR,4RS)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレートで置き換えた以外は、実施例1段階Dに従って、標題化合物を調製した。
段階A: メチル (1RS,3RS,4SR)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレート
段階Bにおいて試薬メチル (1r,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートをメチル (1s,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートで置き換えた以外は、実施例3段階A−Cに従って、標題化合物を調製した。
試薬(+)−メチル (1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレートをメチル (1RS,3RS,4SR)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレートで置き換えた以外は、実施例1段階Dに従って、標題化合物を調製した。
段階A: メチル(1RS,3RS,4RS)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート
テフロン(登録商標)製管の中に入れたメチル (1R,3s,5S)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(300mg,2.11mmol)のジクロロエタン溶液(3mL)に、フッ化水素−ピリジン(0.190mL,2.11mmol)を添加した。その反応混合物を室温で6時間撹拌し、氷を含んでいる5mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液の上に注意深く注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。その有機抽出物を合して硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルクロマトグラフィー(30−50%アセトン/ヘキサン)に付して、標題化合物を得た。
試薬メチル (1RS,3RS,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メトキシシクロペンタンカルボキシレートをメチル (1RS,3RS,4RS)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートで置き換えた以外は、実施例1段階Cに従って、標題化合物を調製した。
試薬(+)−メチル (1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレートをメチル (1RS,3RS,4RS)−3−フルオロ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレートで置き換えた以外は、実施例1段階Dに従って、標題化合物を調製した。
段階A: シクロペンタ−3−エン−1−イルメタノール
3−シクロペンテン−1−カルボン酸(2.33mL,22.5mmol)のテトラヒドロフラン溶液(45mL)に、水素化アルミニウムリチウムの2.0Mテトラヒドロフラン溶液(11.2mL,22.5mmol)を滴下して加えた。その反応混合物を室温で16時間撹拌した。水を添加し、その溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合して脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage 40M)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た。
シクロペンタ−3−エン−1−イルメタノール(1.67g,17.0mmol)とトリエチルアミン(3.55mL,25.4mmol)のジクロロメタン溶液(34mL)に、4−ニトロベンゾイルクロリド(3.46g,18.7mmol)を添加した。その溶液を室温で15分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その溶液をジクロロメタンで抽出した。その有機層を合して脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage 40M)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
シクロペンタ−3−エン−1−イルメチル 4−ニトロベンゾエート(3.70g,15.0mmol)と4−メチルモルホリンN−オキシド(1.93g,16.5mmol)をtert−ブタノール(6.7mL)/水(40mL)/アセトン(13.3mL)に溶解させた溶液に、四酸化オスミウム(235μL,0.75mmol)を添加した。その溶液を室温で16時間撹拌した。重亜硫酸ナトリウム水溶液を添加し、その溶液を30分間撹拌した。次いで、その溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合して脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage 65i)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た。
無水酢酸(13mL)に、0℃で、硝酸(314μL,6.33mmol)をゆっくりと添加した。次いで、(3,4−ジヒドロキシシクロペンチル)メチル 4−ニトロベンゾエート(890mg,3.16mmol)を添加し、その溶液を0℃で15分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合して脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage 40M)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
試薬(+)−メチル (1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレートを[3,4−ビス(ニトロオキシ)シクロペンチル]メチル 4−ニトロベンゾエートで置き換えた以外は、実施例1段階Dに従って、標題化合物を調製した。
段階A: (1R,2S,4s)−4−(ベンジルオキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール
水(420mL)とアセトン(270mL)の中の4−メチルモルホリンN−オキシド一水和物(46.5g,0.34mol)の混合物を撹拌し、それに、t−ブチルアルコール(90mL)の中の四酸化オスミウム(300mg)を添加した。その混合物に、窒素下、ベンジルシクロペンタ−3−エン−1−イルエーテル(10g,38mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その反応物を水性ヒドロ亜硫酸ナトリウム(200mL)で処理し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させた。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
(1R,2S,4s)−4−(ベンジルオキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール(6.0g,29mmol)と2,2−ジメトキシプロパン(3.9mL,32mmol)のアセトン溶液(100mL)に、トルエンスルホン酸一水和物(270mg,1.4mmol)を添加した。その混合物を室温で3時間撹拌した。その溶媒を減圧下に除去した。その残渣を、重炭酸ナトリウム(50mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。その有機抽出物を、重炭酸ナトリウム(50mL)、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。その残渣を蒸留して、標題化合物を得た。
(3aR,5s,6aS)−5−(ベンジルオキシ)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール(8.0g,32mmol)のジクロロメタン溶液(150mL)に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(11g,48mmol)を添加した。得られた混合物を還流温度で3時間撹拌した。それを水(100mL)で希釈し、濾過し、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し,濾過し、減圧下に濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、トリエチルアミン(10.6mL,76.0mmol)を添加した。4−ニトロベンジルクロリド(7.1g,38mmol)のジクロロメタン溶液(50mL)を、0℃で、滴下して加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
(3aR,5s,6aS)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−5−イル 4−ニトロベンゾエート(2.0g,6.51mmol)のテトラヒドロフラン溶液(65mL)に、塩酸(32.5mL,32.5mmol,水中1N)を添加した。その溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。その残渣を、0−20%メタノール/ジクロロメタンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage 65i)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
試薬(3,4−ジヒドロキシシクロペンチル)メチル 4−ニトロベンゾエートを(1s,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシシクロペンチル 4−ニトロベンゾエートで置き換えた以外は、実施例10段階Dに従って、標題化合物を調製した。
試薬(+)−メチル (1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレートを(1s,3R,4S)−3,4−ビス(ニトロオキシ)シクロペンチル 4−ニトロベンゾエートで置き換えた以外は、実施例1段階Dに従って、標題化合物を調製した。
段階Bにおいて試薬(1R,2S,4s)−4−(ベンジルオキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールを(1R,2S,4r)−4−(ベンジルオキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例11段階Aにおいてもう1つのジアステレオマーとして単離されたもの)で置き換えた以外は、実施例11の手順に従って、標題化合物を調製した。
段階A: シス−3,3a,4,6a−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン
ヨードベンゼンジアセテート(5.10g,15.9mmol)を酢酸(13.2mL)に溶解させた溶液に、テトラフルオロホウ酸(2.50mL,15.9mmol)を添加した。2−シクロペンテン−1−酢酸(955μL,7.93mmol)を添加し、その溶液を室温でで1時間撹拌した。次いで、その溶液を水に添加し、クロロホルムで抽出した。そのクロロホルム層を水で抽出した。その有機層を合して脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage 40M)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た。
シス−3,3a,4,6a−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(600mg,4.83mmol)のベンゼン溶液(12mL)に、3−クロロ過安息香酸(1.3g,5.8mmol)を添加した。その反応混合物を室温で3時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その反応混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機層を合して脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、0−100%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage 25M)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
(1aRS,1bRS,4aSR,5aRS)−ヘキサヒドロ−3H−オキシレノ[4,5]シクロペンタ[1,2−b]フラン−3−オン(4.70g,33.5mmol)のメタノール溶液(67mL)に、硫酸(1.8mL,34mmol)を添加した。その溶液を室温で2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合して脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage 40M)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た。
試薬メチル (1RS,3RS,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メトキシシクロペンタンカルボキシレートを(3aRS,5RS,6SR,6aSR)−6−ヒドロキシ−5−メトキシヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オンで置き換えた以外は、実施例1段階Cに従って、標題化合物を調製した。
(3aRS,5RS,6SR,6aSR)−5−メトキシ−2−オキソヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−6−イル ナイトレート(1.74g, 8.01mmol)のテトラヒドロフラン溶液(16mL)に、ボランジメチルスルフィド錯体(14.4mL,72.1.mmol)を添加した。その溶液を室温で2時間撹拌した。メタノールを添加して、反応をクエンチした。水を添加し、その溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合して脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage 40M)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た。
(1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸(実施例1,0.13g,0.64mmol)のジクロロメタン溶液(30mL)に、0℃で、トリエチルアミン(0.72mL,5.1mmol)及びクロロギ酸エチル(0.49mL,5.1mmol)を添加した。その反応溶液を0℃で1時間撹拌し、そのとき、アンモニア水(8.0mL,0.10mol,28重量%)を添加した。その反応物を0℃でさらに16時間撹拌した。その水相をジクロロメタン(2×15mL)で抽出した。その有機相を合して冷5%重炭酸ナトリウム(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。その有機相を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を無色の液体として得た。
(1S,2S,4R)−4−カルバモイル−2−メトキシシクロペンチル ナイトレート(実施例14,0.091g,0.44mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(6mL)に、0℃で、シアヌル酸クロリド(75.0mg,0.41mmol)を添加した。その混合物を4時間撹拌し、水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)を用いて分配させた。その有機相を合して水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。その残渣を、氷酢酸(0.10mL,1.8mmol)とトリエチルアミン(0.25mL,1.8mmol)をトルエン(2mL)に溶解させた溶液に添加した。その溶液にアジ化ナトリウム(0.12g,1.8mmol)を添加し、24時間加熱還流した。その混合物を室温まで冷却した後、水でクエンチした。その混合物を水(4mL)を用いて分配させた。次いで、その有機層を1N 塩酸(5mL)で処理し、酢酸エチル(3×10mL)を用いて分配させた。その有機相を合してブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。その残渣を酢酸エチルとヘキサンから結晶化させて、標題化合物を黄色の結晶質固体として得た。
試薬(1S,2S,4R)−4−カルバモイル−2−メトキシシクロペンチル ナイトレートを(1R,2R,4S)−4−カルバモイル−2−メトキシシクロペンチル ナイトレートで置き換えた以外は、実施例15の手順に従って、標題化合物を調製した。
(1S,2S,4R)−4−カルバモイル−2−メトキシシクロペンチル ナイトレート(実施例14,0.14g,0.68mmol)及びビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(0.19g,0.75mmol)をジクロロメタン(5mL)とトリエチルアミン(0.29mL,2.1mmol)の中で10分間撹拌した。セミカルバジド塩酸塩(0.082g,0.73mmol)を添加し、室温で4日間撹拌した。その溶液を減圧下に濃縮し、1M 水酸化ナトリウム(3mL,3.0mmol)の中に入れて8時間還流した。その粗製生成物を逆相質量指向性高性能液体クロマトグラフィー(reversed−phase mass−directed highperformance liquid chromatography)で精製して、標題化合物を無色の液体として得た。
(1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸(実施例1,105mg,0.510mmol)とベンゼンスルホンアミド(173mg,1.10mmol)の混合物をジクロロメタン(4mL)に溶解させた。トリエチルアミン(240μL,1.72mmol)を添加し、次いで、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(291mg,0.765mmol)を添加した。その反応混合物を12時間撹拌した。その粗製生成物を逆相質量指向性高性能液体クロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
(1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸(1g,5.31mmol)を10mLのアセトニトリルに溶解させた溶液に、室温で、コリン塩酸塩(1.11g,7.97mmol)を添加し、次いで、PyBOP(4.15g,7.97mmol)及びEt3N(1.85mL,1.34mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、その混合物を「Waters Mass−Directed Purification Systems」〔Waters 30×100mm,5μm,SunFire C18,流速50mL/分,15分間での勾配:10−100%AcCN/H2O(0.1%TFA含有)〕で精製して、標題化合物を得た。
段階A: メチル N−{[(1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンチル]カルボニル}−L−バリネート
L−バリンメチルエステル塩酸塩(633mg,3.78mmol)と(1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸(755mg,3.78mmol)とトリエチルアミン(1.05mL,7.55mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解させた溶液に、PyBOP(2.95g,5.67mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、その混合物を飽和NaHCO3(3×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。その残渣を、0−40%EtOAc/ヘキサン勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィー(RediSepRf 80g)で精製して、標題化合物(1,04g,収率86%)を得た。
メチル N−{[(1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンチル]カルボニル}−L−バリネート(1.04g,3.27mmol)をEtOH(10mL)に溶解させた溶液に、NaOH(5.0N,1.0mL)を添加した。室温で一晩撹拌した後、その混合物をEt2O/H2Oの間で分配させた。その水層を5.0N HClを用いて抽出し、pHが約3になるまで酸性化し、次いで、Et2O(50mL)で抽出した。その有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を白色の固体(810mg,収率81%)として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.66−1.83(m,1H),2.01−2.23(m,3H),2.27−2.39(m,2H),2.572.70(m,1H),5.71(m,2H)。
中間体W: (1S,3R,6R)−メチル 7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシレート
上記2種類のエポキシドは、(R)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸から、2段階で調製した〔Harold M.Schwartzら(J.Am.Chem.Soc.,1978,100(16),pp 5199−5203)〕。
実施例17段階Bに関して記載されている手順と同様の手順に従い、(1S,3R,4R)−メチル 4−ヒドロキシ−3−メトキシシクロヘキサンカルボキシレートから標題化合物を調製した。
類似した化合物に関して記載されているのと同様にして、段階Aで得られた化合物をニトロ化することにより、標題化合物を得た。
本発明化合物の血管緊張低下を誘発する能力について、単離されたウサギ胸大動脈調製物においてインビトロで試験した(Wanstall J.C.et al.,Br.J.Pharmacol.,134:463−472,2001)。雄のニュージーランドウサギにチオペンタール−Na(50mg/kg、IV)で麻酔をかけ、失血させて殺し、次いで、胸部を開き大動脈を切開した。大動脈リング調製物(長さ4mm)を、小器官チャンバ(5mL)内の37℃の生理的塩類溶液(PSS)の中に配置した。PSSの組成は、以下のとおりであった(mM):NaCl 130;NaHCO3 14.9;KH2PO4 1.2;MgSO4 1.2;HEPES 10;CaCl2,アスコルビン酸 170;及び、グルコース 1.1(95%O2/5%CO2;pH7.4)。各リングを、2gの静止張力(passive tension)のもとでマウントした。等尺性張力は、「BIOPAC MP150」システムに取り付けたガラストランスデューサー(Grass FT03)を用いて記録した。調製物を1時間平衡化させ、次いで、ノルアドレナリン(NA、1μM)で準最大に収縮させ、収縮が安定していたときに、アセチルコリン(ACh、10μM)を加えた。Achに対する弛緩反応によって、機能的内皮の存在が示された。NAによって収縮ができない又はAChに対して弛緩を示さない血管は、破棄した。安定した前収縮(precontraction)に達したとき、それぞれの血管弛緩薬に対する累積濃度−反応曲線が機能的内皮の存在下で得られた。各動脈リングは、阻害薬と血管弛緩薬の1種類の組合せにのみ晒した。さらに、当該化合物によって誘発された血管緊張低下に対する可溶性グアニリルシクラーゼ阻害剤ODQ(1−H−(1,2,4)−オキサジアゾール(4,3−a)キノキサリン−1−オン)の影響について、大動脈リングをODQ(10μM)で20分間プレインキュベートして調べた。
Claims (18)
- 一般式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩:
xは、1、2及び3からなる群から選択される整数であり;
zは、0又は1であり;
Yは、−C(O)OR2、−C(O)NHR8、(CH2)1−2OR3、−OH、
R1は、
(1)−ONO2、
(2)−O−CH3、
(3)−O−アリール、
(4)−O−ヘテロアリール、
(5)−O−C3−8シクロアルキル、
(6)−アリール、
(7)−ヘテロアリール、
(8)−C3−8シクロアルキル、及び、
(9)ハロゲン
からなる群から選択され;
R2は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−アリール、
(4)−CH2OC(O)C1−6アルキル、及び、
(5)−(CH2)1−2N+(R9)3
からなる群から選択され;
R3は、
(1)水素、
(2)−C(O)C1−6アルキル、及び、
(3)−P(O)(OH)2
からなる群から選択され;
R5は、水素及び−OHからなる群から選択され;
R6は、水素及び−OHからなる群から選択され;
R7は、存在しないか、又は、xが2若しくは3である場合は、水素及び−OHからなる群から選択され;
R8は、水素、−CH(R10)COOH、
R9は、それが存在するそれぞれの場合に、独立して、C1−3アルキルであり;
及び、
R10は、直鎖又は分枝鎖のC1−6アルキルであり;
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、ハロゲン、C1−C20アルキル、CF3、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、NO2、オキソ、CN、N3、−OH、−O(C1−C6アルキル)、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C1−C6アルキル)S(O)0−2−、(C1−C6アルキル)S(O)0−2(C1−C6アルキル)−、HS(O)0−2(C1−C6アルキル)−、(C0−C6アルキル)C(O)NH−、H2N−C(NH)−、−O(C1−C6アルキル)CF3、HC(O)−、(C1−C6アルキル)C(O)−、HOC(O)−、(C1−C6アルキル)OC(O)−、HO(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2(C1−C6アルキル)−、HC(O)1−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2−、HOC(O)NH−、(C1−C6アルキル)OC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されており;
ここで、アリールは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、ハロゲン、C1−C20アルキル、CF3、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、NO2、オキソ、CN、N3、−OH、−O(C1−C6アルキル)、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C1−C6アルキル)S(O)0−2−、(C1−C6アルキル)S(O)0−2(C1−C6アルキル)−、HS(O)0−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)S(O)0−2、(C1−C6アルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、H2N−C(NH)−、−O(C1−C6アルキル)CF3、(C1−C6アルキル)C(O)−、HC(O)−、(C1−C6アルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)−、HO(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2−、HC(O)1−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)OC(O)NH−、HOC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されており;
ここで、シクロアルキルは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、(置換されていないか、又は、いずれかの1個以上の炭素原子において、1〜3の置換基で置換されている)、ハロゲン、C1−C20アルキル、CF3、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、NO2、オキソ、CN、N3、−OH、−O(C1−C6アルキル)、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C1−C6アルキル)S(O)0−2−(C1−C6アルキル)S(O)0−2(C1−C6アルキル)−、HS(O)0−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)S(O)0−2−、(C1−C6アルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、H2N−C(NH)−、−O(C1−C6アルキル)CF3、(C1−C6アルキル)C(O)−、HC(O)−、(C1−C6アルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)−、HO(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)O−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2(C1−C6アルキル)−、HC(O)1−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2−、(C1−C6アルキル)OC(O)NH−、HOC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されており;及び、
ここで、ヘテロアリールは、N、O又はSから独立して選択される1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含んでいる5員又は6員の芳香環であり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、いずれかの1個以上の炭素原子において、ハロゲン、C1−C20アルキル、CF3、NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、NO2、オキソ、CN、N3、−OH、−O(C1−C6アルキル)、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C1−C6アルキル)S(O)0−2−(C1−C6アルキル)S(O)0−2(C1−C6アルキル)−、HS(O)0−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)S(O)0−2−、(C1−C6アルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、H2N−C(NH)−、−O(C1−C6アルキル)CF3、HC(O)−、(C1−C6アルキル)C(O)−、(C1−C6アルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)−、HO(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)O−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2(C1−C6アルキル)−、HC(O)1−2(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)C(O)1−2、(C1−C6アルキル)OC(O)NH−、HOC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルの1つの置換基で置換されており、又は、独立して若しくはさらに、いずれかの1個以上の窒素原子において、C1−C20アルキル、オキソ、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)NHC1−C6アルキル、−C(O)NH2、−C1−C6アルキルC(O)NH2若しくは−C1−C6アルキルOC(O)NH2の1つの置換基で置換されており、又は、独立して若しくはさらに、いずれかの1個以上の硫黄原子において、C1−C20アルキル、オキソ、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル若しくはアリールの1つの置換基で置換されている〕。 - R1が、
(1)−ONO2、
(2)−O−CH3、
(3)−O−アリール、
(4)−O−ヘテロアリール、
(5)−O−C3−8シクロアルキル、及び、
(6)ハロゲン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。 - 前記化合物が、式(Ia)で表される化合物である、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩:
Yは、−C(O)OR2、−CH2OR3又は−C(O)NHR8からなる群から選択され;
R1は、
(1)−O−NO2、
(2)−O−CH3、
(3)−O−アリール、
(4)−O−ヘテロアリール、
(5)−O−C3−8シクロアルキル、及び、
(6)ハロゲン
からなる群から選択され;
R2は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−アリール、
(4)−CH2OC(O)C1−6アルキル、及び、
(5)−(CH2)2N+(CH3)3
からなる群から選択され;
及び、
R3は、
(1)水素、
(2)−C(O)C1−6アルキル、及び、
(3)−P(O)(OH)2
からなる群から選択される〕。 - R2が、水素、−(CH2)2N+(CH3)3又は−CH3である、請求項4に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- R1が、−OCH3、−ONO2及びFからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- R1が−OCH3である、請求項7に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- Yが−C(O)OH又は−C(O)OCH3であり、及び、R1が−O−CH3である、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- Yが、−C(O)OH又は−C(O)OCH3である、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- R5及びR6が水素であり、並びに、xが1であり、並びに、zが0である、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- 以下よりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩:
(+)−(1S,3R,4R)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
(1R,3R,4R)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
(1S,3S,4R)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
(1R,3S,4R)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
(1R,3R,4R)−3−フルオロ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシシクロペンチル ナイトレート;
4−(ヒドロキシメチル)シクロペンタン−1,2−ジイル ジナイトレート;
(1R,2S,4r)−4−ヒドロキシシクロペンタン−1,2−ジイル ジナイトレート;
(1R,2S,4s)−4−ヒドロキシシクロペンタン−1,2−ジイル ジナイトレート;
(1S,2S,4R)−4−カルバモイル−2−メトキシシクロペンチル ナイトレート;
(1S,2S,4R)−2−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)シクロペンチル ナイトレート;
(1R,2R,4S)−2−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)シクロペンチル ナイトレート;
(1S,2S,4R)−2−メトキシ−4−(3−オキソ−3H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)シクロペンチル ナイトレート;
(1S,2S,4R)−2−メトキシ−4−[(フェニルスルホニル)カルバモイル]シクロペンチル ナイトレート;
3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
4−[(1S,3S,4S)−3−メトキシ−4−ニトロシクロペンチル]−N,N,N−トリメチル−4−オキソブタン−1−アミニウム;
N−{[(1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンチル]カルボニル}−L−バリン;
(1S,3R,4R)−メチル 4−メトキシ−3−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1S,3R,4R)−メチル 3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1S,3R,4R)−メチル 3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1S,3S,4S)−メチル 4−メトキシ−3−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1R,3S,4S)−メチル 4−メトキシ−3−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1R,3R,4R)−メチル 3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1R,3S,4S)−メチル 3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;及び、
(1R,3R,4R)−メチル 4−メトキシ−3−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート。 - 3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸である、請求項1に記載の化合物又はその立体異性体、又はその製薬上許容される塩又はその立体異性体の製薬上許容される塩。
- 請求項1に記載の化合物及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項14に記載の化合物及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項14に記載の化合物、利尿薬及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
- 患者の高血圧症を治療する方法であって、当該患者に治療有効量の請求項15に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
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