KR20130008523A - 디아제늄디올레이트 시클로펜틸 유도체 - Google Patents

디아제늄디올레이트 시클로펜틸 유도체 Download PDF

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KR20130008523A
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마이클 만-추 로
에드워드 메츠거
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Abstract

하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 및 고혈압 치료를 위한 당해 화합물의 사용 방법이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00071

상기 식에서
R1은 수소, -OH, -O-C1 -6 알킬, =O, 또는 할로겐이고;
R2는 수소, C(O)OR8, C6H5C(O)OR8, (CH2)1-2OH, CR9R10OH, C(O)O(CH2)0-2 아릴, C(O)NR9R10, C(O)SO2NR9R10, C6H5OR9, W-C(O)OR8, W-OR9, Y, 또는 P(O)(OR9)(OR10)이고;
R3은 수소 또는 -C1 -6 알킬이고;
R4는 수소, -OH, 또는 -C(O)OR9이고;
R5는 수소 또는 중수소이고;
R6 및 R7은 독립적으로 -C1 -6 알킬, 플루오로-치환된 -C1 -6 알킬, 중수소-치환된 -C1 -6 알킬 또는 -(CH2)1-2R11이고, 여기서 플루오로-치환된 -C1 -6 알킬의 임의의 탄소 원자는 플루오로로 일- 또는 이-치환되고, 중수소-치환된 -C1 -6 알킬의 임의의 탄소 원자는 플루오로로 일- 또는 이-치환되고;
R8은, 존재하는 각각의 경우, 독립적으로 수소, -C1 -6 알킬, 또는 -(CH2)2N+(CH3)3이고;
R9 및 R10은, 존재하는 각각의 경우, 독립적으로 -C1 -6 알킬이고;
R11은 -OH, -O-C1-6 알킬, -OCD3, -OC(O)OC1-6 알킬, -NH2, -C6H5, -N3, 또는 W이고;
W는 1, 2, 또는 3개의 질소 원자를 갖는 치환되지 않은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 임의의 탄소 원자에서 R6 또는 R7로 일- 또는 이-치환된 1, 2, 또는 3개의 질소 원자를 갖는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
Y는 N, O 또는 S인 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이다.

Description

디아제늄디올레이트 시클로펜틸 유도체{DIAZENIUMDIOLATE CYCLOPENTYL DERIVATIVES}
WO09103875에는 고혈압 및 심혈관 질환을 치료하기 위한 특정된 처방(specified formula)의 디아제늄디올레이트 디히드로 인돌 유도체가 기재되어 있다. WO07144512에는 고혈압 및 심혈관 질환을 치료하기 위한 특정된 처방의 디아제늄디올레이트 테트라졸-비페닐 유도체가 기재되어 있다. US 2005137191에는 노화, 패혈성 쇼크, 궤양, 위염, 궤양성 결장염 및 크론병과 관련된 조직 및/세포 손상을 예방하거나 완화시키는데 유용한 니트레이트 에스테르 화합물, 예를 들어 1,2-디클로로-4-(2-메틸-부틸디술파닐)-벤젠이 기재되어 있다. US 2005065194에는 수용체-매개 생물학적 활성, 예컨대 난소암 및 다른 형태의 암을 초래하는 리소포 스파티드산에 의해 자극된 세포 증식을 조정하고, 암, 심혈관 질환, 허혈, 및 아테롬성동맥경화증과 같은 병태를 치료하는 내피 유전자 분화 수용체 조정자(modulator), 예컨대 1-(2-에톡시페닐)-3-(히드록시페닐아미노)-피롤리딘-2,5-디온의 용도가 기재되어 있다. WO 9746521에는 신경학적 병태, 특히 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅톤병을 치료하는데 유용한 지방족 니트레이트 에스테르가 기재되어 있다.
본 발명은 항고혈압제로서 유용한 신규 디아제늄디올레이트 시클로알칸 유도체에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 디아제늄디올레이트 시클로알칸 유도체, 및 이들 형태의 다양한 제약상 허용되는 염 및 수화물, 및 이들 형태를 환자에게 제어(controlled) 및 지속(sustained) 전달하기 위한 제약 제제를 포함한다.
본 발명은 또한 고혈압, 폐동맥 고혈압 (PAH), 울혈성 심부전, 과도한 수분 저류 (water retention)로 기인한 병태, 심혈관 질환, 당뇨병, 산화적 스트레스, 내피 기능장애, 간경변증, 자간전증, 골다공증 또는 신병증을 갖거나, 그러한 병태를 가질 위험이 있는 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 병태를 치료하는 방법을 포함한다.
발명의 상세한 설명 및 바람직한 실시양태
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 입체이성질체의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서
R1은 수소, -OH, -O-C1 -6 알킬, =O, 또는 할로겐이고;
R2는
수소,
-C(O)OR8,
-C6H5C(O)OR8,
-(CH2)1-2OH,
-CR9R10OH,
-C(O)O(CH2)0-2 아릴,
-C(O)NR9R10,
-C(O)SO2NR9R10,
-C6H5OR9,
-W-C(O)OR8,
-W-OR9,
-Y, 또는
-P(O)(OR9)(OR10)이고;
R3은 수소 또는 -C1 -6 알킬이고;
R4는 수소, -OH, 또는 -C(O)OR9이고;
R5는 수소 또는 중수소이고;
R6 및 R7은 독립적으로 -C1 -6 알킬, 플루오로-치환된 -C1 -6 알킬, 중수소(deutero)-치환된 -C1 -6 알킬 또는 -(CH2)1-2R11이고, 여기서 플루오로-치환된 -C1 -6 알킬의 임의의 탄소 원자는 플루오로로 일- 또는 이-치환되고, 중수소-치환된 -C1 -6 알킬의 임의의 탄소 원자는 플루오로로 일- 또는 이-치환되고;
R8은, 존재하는 각각의 경우, 독립적으로 수소, -C1 -6 알킬, 또는 -(CH2)2N+(CH3)3이고;
R9 및 R10은, 존재하는 각각의 경우, 독립적으로 -C1 -6 알킬이고;
R11은 -OH, -O-C1-6 알킬, -OCD3, -OC(O)OC1-6 알킬, -NH2, -C6H5, -N3, 또는 W이고;
W는 1, 2, 또는 3개의 질소 원자를 갖는 치환되지 않은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 임의의 탄소 원자에서 R6 및 R7로부터 선택된 기로 일- 또는 이-치환된 1, 2, 또는 3개의 질소 원자를 갖는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
Y는 독립적으로 N, O 또는 S인 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 1a를 갖는다.
<화학식 Ia>
Figure pct00002
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소, -OH, -OCH3, =O, 또는 F이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는
-C(O)OR8,
-C6H5C(O)OR8,
-(CH2)1-2OH,
-C(O)O(CH2)0-2 아릴,
-C6H5OR9, 또는
-P(O)(OR9)(OR10)이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는
-C(O)OH,
-C(O)OCH3,
-C(O)OCH2CH3,
-C(O)OC6H5,
-C(O)OCH2CH2N(CH3)3,
-C6H5C(O)OCH2CH3,
-C6H5C(O)OH,
-CH2OH,
-C(O)OCH2C6H5,
-C6H5OCH3, 또는
-P(O)(OCH2CH3)2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 수소 또는 -CH3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4는 수소, -OH, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은
Figure pct00003
이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R7은 -C(CH3)3 또는 -CH2C6H5이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R7은 -C(CH3)3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화합물은
(1R,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산 (실시예 1)
에틸 (1R,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실레이트 (실시예 1, 단계 C)
(1S,3S)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산 (실시예 2)
(1R,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-메틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산 (실시예 3)
(1S,3S)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-메틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산 (실시예 4)
(1R,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-(2-메톡시에틸)-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산 (실시예 5)
2-{tert-부틸[(Z)-{[1R,3R)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸]옥시}-NNO -아족시]아미노}에탄올 (실시예 5, 단계 D)
N-(2-메톡시에틸)-N-[(Z)-{[(1R,3R)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸]옥시}-NNO -아족시]-2-메틸프로판-2-아민 (실시예 5, 단계 E)
(1R,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-{2-[(2H3)메틸옥시]에틸}-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산 (실시예 6)
(1R,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-프로필-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산 (실시예 7)
(1R,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-부틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산 (실시예 8)
(1R,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-(3-메틸부틸)-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산 (실시예 9)
(1S,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-메틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산 (실시예 10)
(1S,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-프로필-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산 (실시예 11)
(1S,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-부틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산 (실시예 12)
(1S,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-(2-메톡시에틸)-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산 (실시예 13)
(1S,3R)-3-({[(1Z)-2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]에틸}-2-tert-부틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산 (실시예 14)
(1S,3R)-3-({[(1Z)-2-(2-아미노에틸)-2-tert-부틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산 (실시예 15)
(1S,3R)-3-[({(1Z)-2-tert-부틸-1-옥시도-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸]-1λ5-디아잔-1-일리덴}아미노)옥시]시클로펜탄카르복실산 (실시예 16)
(1R,3S)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산 (실시예 17)
(1S,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산 (실시예 18)
(1RS,3SR,4RS)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-메틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)-4-플루오로시클로펜탄카르복실산 (실시예 19)
(1RS,3RS,4RS)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-메틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)-4-메톡시시클로펜탄카르복실산 (실시예 20)
(1RS,3RS)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-메틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)-1-메틸시클로펜탄카르복실산 (실시예 21)
(1RS,3SR)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)-1-메틸시클로펜탄카르복실산 (실시예 22)
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 화합물을 사용하여 고혈압을 치료하고, 협심증을 치료하고, 인슐린 감수성을 개선시키고, 신장 보호를 제공할 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 다른 항고혈압제, 예를 들어 안지오텐신 II 수용체 차단제, 이뇨제, ACE 억제제, β-차단제, 및 칼슘 채널 차단제 등과의 고정 용량 조합물로 사용될 수 있다.
제약상 허용되는 염에는 비독성 염, 예컨대 무기 산, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래된 것, 또는 예를 들어 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 4급 암모늄 염이 포함된다. 산 부가염의 예에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카르보네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 메실레이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 및 운데카노에이트가 포함된다. 추가의 구체적인 음이온성 염에는 아스코르베이트, 글루셉테이트, 글루타메이트, 글루코로네이트, 베실레이트, 카프릴레이트, 이세티오네이트, 겐티세이트, 말로네이트, 나프실레이트, 에디실레이트, 파모에이트, 크시나포에이트, 및 나파디실레이트가 포함된다.
염기 염에는 암모늄 염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예컨대 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염이 포함된다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다. 추가의 구체적인 양이온성 염에는 트로메타민, 벤자틴, 베네타민, 디에틸암모늄, 에폴라민, 히드라바민이 포함된다.
본 발명의 화합물이 하나의 키랄 중심을 함유할 경우, 용어 "입체이성질체"에는 거울상이성질체 및 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물로서 칭해지는 구체적인 50:50 혼합물 둘 다가 포함된다. 본 발명의 화합물은 다수의 입체이성질체를 제공하는 다수의 키랄 중심을 가질 수 있다. 본 발명은 그의 입체이성질체 및 혼합물 모두를 포함한다. 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 한 입체이성질체의 언급은 가능한 입체이성질체의 어느 것에나 적용된다. 입체이성질체 조성물이 특정되지 않은 경우는 언제나, 모든 가능한 입체이성질체가 포함된다. 사용될 경우, 구조 표시 "*"는 키랄 중심인 탄소 원자의 위치를 나타내는 것이다. 키랄 탄소로의 결합이 일직선으로서 표기될 경우, 이는 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 따라서 그의 거울상이성질체 및 혼합물 둘 다를 나타내는 것으로 이해된다.
본원에 기재된 화합물의 일부는 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 개별적인 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물도 기재된 화합물에 포함된다.
명시된 경우를 제외하고 본원에 기재된 바와 같이, "알킬"은 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 알킬 기에 대해 통상 사용되는 약어가 명세서 전반에 걸쳐 사용되고, 예를 들어 메틸은 "Me" 또는 CH3, 또는 말단기로서 연장된 결합인 기호, 예를 들어
Figure pct00004
을 포함하는 통상적인 약어에 의해 나타내질 수 있고, 에틸은 "Et" 또는 CH2CH3에 의해 나타내질 수 있고, 프로필은 "Pr" 또는 CH2CH2CH3에 의해 나타내질 수 있고, 부틸은 "Bu" 또는 CH2CH2CH2CH3 등에 의해 나타내질 수 있다. "C1 -4 알킬" (또는 "C1-C4 알킬")은 예를 들어, 특정된 수의 탄소 원자를 갖는, 모든 이성질체를 포함하는, 선형 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. C1 -4 알킬에는 n-, iso-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸이 포함된다. 숫자가 전혀 특정되지 않은 경우는, 1 내지 4개의 탄소 원자는 선형 또는 분지된 알킬 기에 대해 의도된 것이다.
알킬 기는 치환되지 않거나, 임의의 하나 이상의 탄소 원자 상에서 1 내지 3개의 치환기로, 할로겐, C1-C20 알킬, CF3, NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NO2, 옥소, CN, N3, -OH, -O(C1-C6 알킬), C3-C10 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, (C1-C6 알킬)S(O)0-2-, HS(O)0-2-, (C1-C6 알킬)S(O)0-2(C1-C6 알킬)-, HS(O)0-2(C1-C6 알킬)-, (C0-C6 알킬)C(O)NH-, H2N-C(NH)-, -O(C1-C6 알킬)CF3, HC(O)-, (C1-C6 알킬)C(O)-, HOC(O)-, (C1-C6 알킬)OC(O)-, HO(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알킬)C(O)1-2(C1-C6 알킬)-, HC(O)1-2(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알킬)C(O)1-2-, HOC(O)NH-, (C1-C6 알킬)OC(O)NH-, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴알킬, 할로-아릴, 할로-아르알킬, 할로-헤테로사이클, 할로-헤테로시클릴알킬, 시아노-아릴, 시아노-아르알킬, 시아노-헤테로사이클 및 시아노-헤테로시클릴알킬로 치환될 수 있고, 여기서 이러한 치환으로 안정한 화합물이 형성된다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합하여, 페닐, 나프틸 또는 인다닐기, 바람직하게는 페닐기에 관한 것이다. 약어 "Ph"는 페닐을 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 특정된 수의 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 포함하는, 특정된 수의 원자 수를 갖는 (예를 들어, 5 또는 6-원) 불포화된 고리, 예를 들어 1개의 질소 (피롤), 1개의 산소 (피란) 또는 1개의 황 (티오펜) 원자를 함유하는 5-원 고리, 1개의 질소 및 1개의 황 (티아졸) 원자를 함유하는 5-원 고리, 1개의 질소 및 1개의 산소 (옥사졸 또는 이속사졸) 원자를 함유하는 5-원 고리, 2개의 질소 (이미다졸 또는 피라졸) 원자를 함유하는 5-원 고리, 3개의 질소 원자를 함유하는 5-원 방향족 고리, 1개의 산소, 1개의 질소 또는 1개의 황 원자를 함유하는 5-원 방향족 고리, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 방향족 고리, 1개의 질소 (피리딘), 또는 1개의 산소 (푸란) 원자를 함유하는 6-원 고리, 2개의 질소 (피라진, 피리미딘, 또는 피리다진) 원자를 함유하는 6-원 고리, 3개의 질소 (트리아진) 원자를 함유하는 6-원 고리, 테트라졸릴 고리; 티아지닐 고리; 또는 쿠마리닐을 지칭한다. 이러한 고리 시스템의 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 트리아지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 및 이속사졸릴이다.
용어 "헤테로시클릭"은 전반적인 고리 시스템 (모노시클릭 또는 폴리사이클릭을 막론하고)이 포화되어 있는, 특정된 수의 원자 구성원 및 특정된 수의 헤테로원자를 갖는 포화 고리, 예를 들어 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 이루어진 4- 내지 8-원 포화 모노시클릭 고리 또는 안정한 7- 내지 12-원 비시클릭 고리 시스템, N, O 또는 S인 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 등을 지칭한다. 대표적인 예에는 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 및 테트라히드로푸릴 (또는 테트라히드로푸라닐)이 포함된다.
아릴 고리는 치환되지 않거나, 임의의 하나 이상의 탄소 원자 상에서 1개의 치환기로, 할로겐, C1-C20 알킬, CF3, NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NO2, 옥소, CN, N3, -OH, -O(C1-C6 알킬), C3-C10 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, HS(O)0-2-, (C1-C6 알킬)S(O)0-2-, (C1-C6 알킬)S(O)0-2(C1-C6 알킬)-, HS(O)0-2(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알킬)S(O)0-2, (C1-C6 알킬)C(O)NH-, HC(O)NH-, H2N-C(NH)-, -O(C1-C6 알킬)CF3, (C1-C6 알킬)C(O)-, HC(O)-, (C1-C6 알킬)OC(O)-, HOC(O)-, (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬)-, HO(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알킬)C(O)1-2(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알킬)C(O)1-2-, HC(O)1-2(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알킬)OC(O)NH-, HOC(O)NH-, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴알킬, 할로-아릴, 할로-아르알킬, 할로-헤테로사이클, 할로-헤테로시클릴알킬, 시아노-아릴, 시아노-아르알킬, 시아노-헤테로사이클 및 시아노-헤테로시클릴알킬로 치환될 수 있고, 여기서 이러한 치환으로 안정한 화합물이 형성된다.
헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않거나, 임의의 하나 이상의 탄소 원자 상에서 1개의 치환기로, 할로겐, C1-C20 알킬, CF3, NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NO2, 옥소, CN, N3, -OH, -O(C1-C6 알킬), C3-C10 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, (C1-C6 알킬)S(O)0-2-, HS(O)0-2-, (C1-C6 알킬)S(O)0-2(C1-C6 알킬)-, HS(O)0-2(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알킬)S(O)0-2-, (C1-C6 알킬)C(O)NH-, HC(O)NH-, H2N-C(NH)-, -O(C1-C6 알킬)CF3, HC(O)-, (C1-C6 알킬)C(O)-, (C1-C6 알킬)OC(O)-, HOC(O)-, (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬)-, HO(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알킬)O-, (C1-C6 알킬)C(O)1-2(C1-C6 알킬)-, HC(O)1-2(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알킬)C(O)1-2, (C1-C6 알킬)OC(O)NH-, HOC(O)NH-, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴알킬, 할로-아릴, 할로-아르알킬, 할로-헤테로사이클, 할로-헤테로시클릴알킬, 시아노-아릴, 시아노-아르알킬, 시아노-헤테로사이클 또는 시아노-헤테로시클릴알킬로 치환될 수 있거나, 임의의 하나 이상의 질소 원자 상에서 1개의 치환기로, C1-C20 알킬, 옥소, C3-C10 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)NHC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C1-C6 알킬C(O)NH2, -C1-C6 알킬OC(O)NH2로 독립적으로 또는 추가로 치환될 수 있거나, 임의의 하나 이상의 황 원자 상에서 1개의 치환기로, C1-C20 알킬, 옥소, C3-C10 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴로 독립적으로 또는 추가로 치환될 수 있고, 여기서 이러한 치환으로 안정한 화합물이 형성된다.
본 발명의 화합물은 그러한 병태를 갖거나, 그러한 병태를 가질 위험이 있는 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 고혈압, 폐동맥 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 과도한 수분 저류로 기인한 병태, 심혈관 질환, 당뇨병, 산화적 스트레스, 내피 기능장애, 간경변증, 자간전증, 골다공증, 또는 신병증을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 또한 상기-언급된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 상기-언급된 화합물은 또한 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄), 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 알라세프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴렛, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨티프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 또는 트란돌라프릴), 중성 엔도펩티다제 억제제 (예를 들어, 티오르판 및 포스포르아미돈), 알도스테론 길항제, 레닌 억제제 (예를 들어 디- 및 트리-펩티드의 우레아 유도체 (미국 특허 번호 5,116,835 참조), 아미노산 및 유도체 (미국 특허 5,095,119 및 5,104,869), 비-펩티드 결합에 의해 결합된 아미노산 쇄 (미국 특허 5,114,937), 디- 및 트리-펩티드 유도체 (미국 특허 5,106,835), 펩티딜 아미노 디올 (미국 특허 5,063,208 및 4,845,079) 및 펩티딜 베타-아미노아실 아미노디올 카르바메이트 (미국 특허 5,089,471); 또한, 하기 미국 특허 5,071,837; 5,064,965; 5,063,207; 5,036,054; 5,036,053; 5,034,512 및 4,894,437에 개시된 바와 같은 다양한 다른 펩티드 유사체, 및 소분자 레닌 억제제 (디올 술폰아미드 및 술피닐 (미국 특허 5,098,924), N-모르폴리노 유도체 (미국 특허 5,055,466), N-헤테로시클릭 알콜 (미국 특허 4,885,292) 및 피롤이미다졸론 (미국 특허 5,075,451) 포함; 또한, 펩스타틴 유도체 (미국 특허 4,980,283) 및 스타톤-함유 펩티드의 플루오로- 및 클로로-유도체 (미국 특허 5,066,643), 에날크레인, RO 42- 5892, A 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017, 알리스키렌 ((2S,4S,5S,7S)-N-(2-카르바모일-2-메틸프로필)-5-아미노-4-히드록시-2,7-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]-옥탄아미드 헤미푸마레이트) SPP600, SPP630 및 SPP635), 엔도텔린 수용체 길항제, 혈관확장제, 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 알로디핀, 니페디핀, 베라파르밀, 딜티아젬, 갈로파밀, 닐루디핀, 니모디핀, 니카르핀), 칼륨 채널 활성화제 (예를 들어, 니코란딜, 피낙시딜, 크로마칼림, 미녹시딜, 아프릴칼림, 로프라졸람), 이뇨제 (예를 들어, 히드로클로로티아지드), 교감신경차단제, 베타-아드레날린 차단 약물 (예를 들어, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 비스오프롤롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤, 또는 메토프롤롤 타르테이트), 알파 아드레날린 차단 약물 (예를 들어, 독사조신, 프라조신 또는 알파 메틸도파), 중추 알파 아드레날린 효능제, 말초 혈관확장제 (예를 들어 히드랄라진), 지질 저하제 (예를 들어, 심바스타틴, 로바스타틴, 에제타미베, 아토르바스틴, 프라바스틴), 인슐린 감작화제를 포함하는 대사 변경제 및 관련 화합물 (예를 들어, 무라글리타자르, 글리피지드, 메트포르민, 로시글리타존)을 포함하는 다른 제약상 활성 화합물과, 또는 니트로프루시드 및 디아족시드를 포함하는, 상기-언급된 질환의 예방 또는 치료에 유익한 다른 약물과 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 조합은 2종의 독립된 활성 성분, 예를 들어 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 본 발명의 니트로옥시 시클로펜탄 유도체를 함유하는 단일 투여 제제 중에서 2종의 활성 성분을 조합함으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용하는 투여 계획(dosage regimen)은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 건강 상태; 치료될 병태의 중증도; 투여의 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용된 특정의 화합물 또는 그의 염에 따라 선택된다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사들은 병태의 진행을 예방, 방지, 또는 저지하는데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
명시된 효과에 대해 사용될 경우, 본 발명의 화합물의 경구 투여량은 하루 체중 kg 당 약 0.0125 mg (mg/kg/일) 내지 약 7.5 mg/kg/일, 바람직하게는 0.0125 mg/kg/일 내지 3.75 mg/kg/일, 더 바람직하게는 0.3125 mg/kg/일 내지 1.875 mg/kg/일 범위일 것이다. 예를 들어, 80 kg 환자는 약 1 mg/일 내지 600 mg/일, 바람직하게는 1 mg/일 내지 300 mg/일, 더 바람직하게는 25 mg/일 내지 150 mg/일, 더 바람직하게는 5 mg/일 내지 100 mg/일을 투약받게 될 것이다. 따라서 1일 1회 투여를 위한 적합하게 제조된 의약은 1 mg 내지 600 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 300 mg, 더 바람직하게는 25 mg 내지 300 mg, 예를 들어 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150, 200, 250 및 300 mg을 함유할 것이다. 유리하게는, 본 발명의 화합물을 매일 2, 3, 또는 4회로 분할된 용량으로 투여할 수 있다. 1일 2회 투여용으로, 적합하게 제조된 의약은 0.5 mg 내지 300 mg, 바람직하게는 0.5 mg 내지 150 mg, 더 바람직하게는 12.5 mg 내지 150 mg, 예를 들어, 12.5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg 및 150 mg을 함유할 것이다.
본 발명의 화합물을 정제, 캡슐 및 과립과 같은 경구 형태로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 전형적으로 하기 기재된 바와 같이 적합한 제약 결합제와 혼합하여 활성 성분으로서 투여한다. % w/w는 전체 조성물에 비해 명시된 조성물의 구성성분의 중량%를 나타낸다. 이들 투여 형태 중에 사용된 적합한 충전제에는 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 락토스, 만니톨, 및 전분, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 락토스 또는 그의 혼합물이 포함된다. 적합한 결합제에는 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수-감미료, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 및 폴리비닐 피롤리돈이 포함된다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산 등, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트가 포함된다. 적합한 코팅 조성물에는 불용성 중합체의 수성 분산액 또는 유기 용액, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 및 유드라짓(Eudragit)
Figure pct00005
으로서 상업적으로 알려진 아크릴레이트 공중합체가 포함된다. 가소제에는 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 디부틸 프탈레이트, 트리아세틴 및 피마자 오일이 포함된다. 부착방지제(antitacking agent)에는 활석, 카올린, 콜로이드성 실리카 또는 그의 혼합물이 포함된다.
합성 방법
본 발명의 화합물을 제조하는 몇몇 방법을 하기 반응식 및 실시예에 기재한다. 출발 물질 및 중간체는 공지된 절차 또는 그렇지 않으면 설명된 바와 같이 제조된다.
반응식 1은 본 발명에서의 화학식 1-2의 나트륨 디아제늄디올레이트를 제조하는 통상의 방법을 기재한다. 2급 아민 1-1을, 실온과 같은 적절한 온도에서 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메탄올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 또는 물 중에서 적합한 염기, 예컨대 수산화나트륨, 나트륨 메톡시드, 또는 나트륨 tert-부톡시드의 존재하에 산화질소로 처리한다. 나트륨 디아제늄디올레이트의 제조에 대한 예는 문헌에서 찾아볼 수 있다 (문헌 [Chakrapani, H.; Showalter, B. M.; Citro, M. L.; Keefer, L. K.; Saavedra, J. E. Org . Lett . 2007, 9, 4551-4554] 및 WO 특허 2009/094242).
<반응식 1>
Figure pct00006
R12, R13 =C1 -6 알킬
반응식 2는 본 발명에서의 화학식 2-3의 O2-알킬화된 디아제늄디올레이트를 제조하는 방법을 도시한다. 화학식 2-1의 시클로펜탄올은 상응하는 케톤의 환원, 상응하는 올레핀의 수소화붕소화/산화, 및 상응하는 에폭시드의 개환으로부터 제조할 수 있다. 알콜 2-1을, 실온과 같은 적절한 온도에서 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 또는 N-메틸피롤리디논 중에서 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 또는 루티딘의 존재 또는 부재하에, 적합한 시약, 예컨대 메탄술폰산 무수물, 벤젠술포닐 클로라이드, 4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐 클로라이드를 사용하여 치환에 대해 활성화시킬 수 있다. 생성된 술포네이트 2-2를, 실온과 같은 적절한 온도에서 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 또는 N-메틸피롤리디논 중에서 적절한 나트륨 디아제늄디올레이트 염 1-2에 의해 치환시킬 수 있다. 술포네이트 탄소에서 입체화학은 전형적으로 치환의 결과로서 반전된다.
<반응식 2>
Figure pct00007
X = Cl, OSO2R15
R14 = C1 -6 알킬, 벤질
R15 = 메틸, CF3, 치환된 페닐
R12 및 R13은 반응식 1에 정의된 바와 같다.
반응식 3은 본 발명에서의 화학식 3-5의 O2-알킬화된 디아제늄디올레이트를 제조하는 방법을 기재한다. 유기보란, 예컨대 아릴보론산, 리튬 트리메틸아릴보레이트, 또는 칼륨 아릴트리플루오로보레이트를, 높은 거울상이성질체선택성(enantioselectivity)을 갖는 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 톨루엔 중 적절한 키랄 리간드, 예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐, 또는 2,5-디벤질비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔과 함께 로듐 착체, 예컨대 비스(노르보르나디엔)로듐 테트라플루오로보레이트, 아세틸아세토네이토비스(에틸렌)로듐(I), 또는 클로로-(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체의 촉매 작용하에, 시클로펜타논에 가할 수 있다. 변환에 대해 높은 거울상이성질체선택성을 달성할 수 있는 일부 대표적인 비대칭 촉매 시스템에 대한 개관은 문헌 [Hayashi, T.; Yamasaki, K. Chem . Rev . 2003, 103, 2829-2844] 및 [Shintani, R.; Hayashi, T. Aldrichimica Acta 2009, 2, 31-38]에서 찾을 수 있다. 케톤 3-1을, 통상적인 수소화물 공여체, 예컨대 수소화붕소나트륨 또는 수소화알루미늄리튬으로 환원시킨 후 효소적으로 분할하거나, 높은 거울상이성질체선택성으로 환원을 수행할 수 있는 효소적 환원 시스템 또는 화학량론적 양 또는 촉매량의 유기금속 환원제를 사용하여 일단계로 알콜 3-2로 환원시킬 수 있다. 알콜 3-2를, 실온과 같은 적절한 온도에서 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 또는 N-메틸피롤리디논 중에서 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 또는 루티딘의 존재 또는 부재하에, 적합한 시약, 예컨대 메탄술폰산 무수물, 벤젠술포닐 클로라이드, 4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐 클로라이드를 사용하여 치환에 대해 활성화시킬 수 있다. 생성된 술포네이트 3-3을, 실온과 같은 적절한 온도에서 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 또는 N-메틸피롤리디논 중에서 적절한 나트륨 디아제늄디올레이트 염 1-2에 의해 치환시킬 수 있다. 술포네이트 탄소에서 입체화학은 전형적으로 치환의 결과로서 반전된다. 최종적으로, 아릴 기를, 촉매량의 루테늄 염, 예컨대 염화루테늄(III) 또는 산화루테늄(IV), 및 화학량론적 산화제, 예컨대 과아이오딘산나트륨을 사용하여 카르복실산으로 산화시킨다.
<반응식 3>
Figure pct00008
X = Cl, OSO2R15
R15 = 메틸, CF3, 치환된 페닐
Ar=아릴
R12 및 R13은 반응식 1에 정의된 바와 같다.
반응식 4는 본 발명에서의 화학식 4-4의 관능화된 O2-알킬화된 디아제늄디올레이트를 제조하는 방법을 기재한다. 시스-디올 4-2는, 적절한 화학량론적 산화제, 예컨대 4-메틸모르폴린 N-옥시드, 나트륨 페리시아네이트, 또는 tert-부틸 히드로퍼옥시드와 함께 화학량론적 사산화오스뮴 또는 촉매적 사산화오스뮴에 의해 올레틴 4-1의 시스-디히드록실화로부터 제조할 수 있다. 시클릭 술페이트 4-3은, 티오닐 클로라이드를 사용하여, 이어서 생성된 시클릭 술파이트를 화학량론적 산화제, 예컨대 과아이오딘산나트륨과 함께 촉매량의 루테늄 염, 예컨대 염화루테늄(III) 또는 산화루테늄(IV)을 사용하여 산화시켜 이들 디올 4-2로부터 제조할 수 있다. 이들 시클릭 술페이트 4-3을, 실온과 같은 적절한 온도에서 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 또는 N-메틸피롤리디논 중에서 적절한 나트륨 디아제늄디올레이트 염 1-2에 의해 개환시켜 4-4를 수득할 수 있다. 존재하는 히드록실 기는 추가의 관능화에 대한 핸들(handle)로서 역할한다.
<반응식 4>
Figure pct00009
R12 및 R13은 반응식 1에 정의된 바와 같다.
R14는 반응식 2에 정의된 바와 같다.
하기 실시예에서 사용된 약어에는 DMAP (4-(N,N-디메틸아미노)피리딘), DMF (N,N-디메틸포름아미드), NAD (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드), DMSO (디메틸 술폭시드), BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸), TFA (트리플루오로아세트산), Ac (아세틸), SFC (초임계 유체 크로마토그래피), rt (실온), hr (시간), LC (액체 크로마토그래피), THF (테트라히드로푸란), 및 TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드)가 포함된다.
실시예 1
Figure pct00010
(1 R ,3 R )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2-에틸-1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실산
단계 A: 에틸 시스 -3- 히드록시시클로펜탄카르복실레이트
0℃에서 200 ml 에탄올 중 에틸 3-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (10.0 g, 64.0 mmol)의 용액에 NaBH4 (2.91 g, 77.0 mmol)를 수회로 나누어 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 hr 동안 교반한 다음 이를 농축하였다. 잔류물을 에테르 (300 ml)와 물 (300 ml)에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 0 내지 20% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 에틸 시스 -3-({[4( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 술포닐 } 옥시 ) 시클로펜탄카르복실레이트
0℃에서 500 ml CH2Cl2 중 에틸 시스-3-히드록시시클로펜탄카르복실레이트 (9.7 g, 61.3 mmol)의 용액에 Et3N (9.31 g, 92.0 mmol) 및 DMAP (0.75 g, 6.13 mmol), 이어서 4-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드 (16.5 g, 67.4 mmol)를 가하였다. 0℃에서 1 hr, 이어서 실온에서 1 hr 동안 교반 후, 혼합물을 농축하고 잔류물을 에테르 (300 ml)와 물 (300 ml)에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 0 내지 30% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00011
단계 C: 에틸 (1 R ,3 R )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2-에틸-1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실레이트
100 ml DMF 중 에틸 시스-3-({[4(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}옥시)시클로펜탄카르복실레이트 (8.2 g, 22.4 mmol)의 용액에 나트륨 1-(N-tert-부틸에틸아미노)디아젠-1-이움-1,2-디올레이트 (4.92 g, 26.9 mmol)를 가하였다. 45℃에서 16 hr 동안 교반 후, 혼합물을 에테르 (300 ml)와 물 (300 ml)에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 0 내지 30% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.02 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.12-1.73 (m, 6H), 1.12 (m, 9H), 0.92 (m, 3H). 거울상이성질체 혼합물을 10% 2:1:1 헵탄:MeOH:EtOH/CO2로 용리하는 키랄 IA 칼럼을 사용하는 SFC에 의해 분리하여 에틸 (1S,3S)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실레이트를 신속 용리 화합물로서 및 에틸 (1R,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실레이트를 느린 용리 화합물로서 수득하였다. 이들 거울상이성질체의 절대 입체화학을 실시예 5에 기재된 비대칭 합성 절차에 따라 제조된 생성물을 기준으로 배치하였다
단계 D: (1 R ,3 R )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2-에틸-1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실산
실온에서 10 ml 에탄올 중 (1R,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실레이트 (1.1 g, 3.65 mmol) (단계 C의 느린 용리 화합물)의 용액에 5 N NaOH (2.0 ml, 10.0 mmol)를 가하였다. 실온에서 3 hr 동안 교반 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에테르 (30 ml)와 1 N HCl (20 ml)에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.00 (m, 1H), 3.11 (m, 3H), 2.30-1.90 (m, 6H), 1.25 (m, 9H), 1.05 (m, 3H).
실시예 2
Figure pct00012
(1 S ,3 S )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2-에틸-1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥 시) 시클로펜탄카르복실산
실온에서 10 ml 에탄올 중 에틸 (1S,3S)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실레이트 (0.78 g, 2.59 mmol) (실시예 1 단계 C의 신속 용리 화합물)의 용액에 5 N NaOH (2.0 ml, 10.0 mmol)를 가하였다. 실온에서 3 hr 동안 교반 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에테르 (30 ml)와 1 N HCl (20 ml)에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.00 (m, 1H), 3.11 (m, 3H), 2.30-1.90 (m, 6H), 1.25 (m, 9H), 1.05 (m, 3H).
실시예 3 및 4
(1 R ,3 R )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2- 메틸 -1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실산 ( 실시예 3) 및
(1 S ,3 S )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2- 메틸 -1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실산 ( 실시예 4)
하기 실시예들을, 단계 C에서의 나트륨 1-(N-tert-부틸에틸아미노)디아젠-1-이움-1,2-디올레이트를 나트륨 1-(N-tert-부틸메틸아미노)디아젠-1-이움-1,2-디올레이트로 대체하여 실시예 1 및 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00013
실시예 5
Figure pct00014
(1 R ,3 R )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2-(2- 메톡시에틸 )-1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실산
단계 A: (3 R )-3-(4- 메톡시페닐 ) 시클로펜타논
실온에서 1,4-디옥산 (20 mL)과 물 (2 mL)의 혼합물 중 시클로펜트-2-엔-1-온 (1.0 mL, 12.4 mmol), 4-메톡시페닐보론산 (3.76 g, 24.7 mmol), 및 (R)-BINAP (0.46 g, 0.74 mmol)의 용액에 루테늄 (0.19 g, 0.74 mmol)을 가하였다. 100℃에서 밤새 교반 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 에테르 (100 mL)와 포화 NaHCO3 (100 mL)에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 0 내지 30% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00015
단계 B: (1 S ,3 R )-3-(4- 메톡시페닐 ) 시클로펜탄올
열전대, 가열 맨틀, 및 오버헤드 교반기를 갖춘 2 L 3-구 둥근바닥 플라스크에 47.41 g의 출발 (3R)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜타논을 475 mL의 0.5 M, pH = 6.5 포스페이트 완충제를 충전하였다. 1.0 L 에를렌마이어 플라스크 중 475 mL의 0.5 M, pH = 6.5 포스페이트 완충제 중 포름산나트륨 (33.9 g)의 용액에 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD) (975 mg), 포르메이트 히드로게나제 101 (1.95 g, 코덱시스(Codexis)) 및 케토리덕타제 NAD 디펜던트 (ketoreductase NAD dependent) 102 (975 mg, 바이오캐탈리틱스(Biocatalytics))를 가하였다. 효소 함유 용액을 반응 플라스크에 가한 후, 반응 혼합물을 30℃로 가열하였다. 밤새 숙성 후, LC는 > 98% 전환율을 나타내었다. 가열을 중단하고 K2CO3 (285 g)를 반응 혼합물에 가하였다. 혼합물을 분리 깔대기로 옮기고 아세토니트릴 (950 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 분말 셀룰로스를 통해 여과하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (425 mL)로 세척하고, 이를 사용하여 수성 층을 역(back) 추출하였다. 초기 유기 층 및 역 추출물을 합하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00016
단계 C: (1 S ,3 R )-3-(4- 메톡시페닐 ) 시클로펜틸 4-( 트리플루오로메틸 ) 벤젠술포네이트
0℃에서 CH2Cl2 (20 mL) 중 (1S,3R)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜탄올 (1.19 g, 6.2 mmol), 트리에틸아민 (0.86 mL, 6.2 mmol), 및 DMAP (0.76 g, 6.2 mmol)의 용액에 4-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드 (1.5 g, 6.2 mmol)를 가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 혼합물을 Et2O와 포화 NaHCO3에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 0 내지 30% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00017
단계 D: 2-{ tert -부틸[( Z )-{[1 R ,3 R )-3-(4- 메톡시페닐 ) 시클로펜틸 ] 옥시 }- NNO - 아족시]아미노}에탄올
Figure pct00018
DMSO (100 mL) 중 (1S,3R)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸 4-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트 (10.0 g, 24.97 mmol)의 용액에 나트륨 1-(N-tert-부틸-N-(2-히드록시에틸)아미노)디아젠-1-이움-1,2-디올레이트 (7.46 g, 37.5 mmol)를 가하였다. 실온에서 16 hr 동안 교반 후, 혼합물을 Et2O (300 ml)와 물 (300 ml)에 분배하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 0 내지 30% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00019
단계 E: N -(2- 메톡시에틸 )- N -[( Z )-{[(1 R ,3 R )-3-(4- 메톡시페닐 ) 시클로펜틸 ] 옥시 }- NNO- 아족시]-2- 메틸프로판 -2-아민
Figure pct00020
0℃에서 10 ml DMF 중 2-{tert-부틸[(Z)-{[(1R,3R)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸]옥시}-NNO-아족시]아미노}에탄올 (1 g, 2.85 mmol)의 용액에 NaH (0.13 g, 3.56 mmol)를 가하고, 10분 후, MeI (0.22 mL, 3.56 mmol)를 가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O (30 ml)와 물 (30 ml)에 분배하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 0 내지 30% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00021
단계 F: (1 R ,3 R )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2-(2- 메톡시에틸 )-1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1-일리덴]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실산
12 ml 물 중 과아이오딘산나트륨 (4.682 g, 21.89 mmol)의 용액에 아세토니트릴 (8 ml), CCl4 (8 ml) 중 N-(2-메톡시에틸)-N-[(Z)-{[(1R,3R)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸]옥시}-NNO-아족시]-2-메틸프로판-2-아민 (400 mg, 1.094 mmol)의 용액, 및 이어서 염화루테늄(III) 수화물 (24.67 mg, 0.109 mmol)을 가하였다. 실온에서30분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 Et2O와 1 N HCl에 분배하였다. 수성 층을 분리하고 에테르로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 0 내지 70% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다:
Figure pct00022
실시예 6
Figure pct00023
(1 R ,3 R )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2-{2-[( 2 H 3 ) 메틸옥시 ]에틸}-1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1-일 리 덴]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실산
실시예 6을, 단계 E에서의 메틸 아이오다이드를 중수소화된 메틸 아이오다이드로 대체하여 실시예 5와 유사한 동일한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00024
실시예 7 내지 9
Figure pct00025
(1 R ,3 R )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2-프로필-1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실산 ( 실시예 7)
(1 R ,3 R )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2-부틸-1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실산 ( 실시예 8), 및
(1 R ,3 R )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2-(3- 메틸부틸 )-1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실산 ( 실시예 9)
하기 실시예들을, 단계 D에서 나트륨 1-(N-tert-부틸-N-(2-히드록시에틸)아미노)디아젠-1-이움-1,2-디올레이트를 적절한 나트륨 염으로, DMSO를 DMF로, 및 실온을 반응 온도 40 내지 50℃로 대체하여 실시예 5에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00026
실시예 10 내지 12
Figure pct00027
(1 S ,3 R )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2- 메틸 -1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실산 ( 실시예 10)
(1 S ,3 R )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2-프로필-1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실산 ( 실시예 11), 및
(1 S ,3 R )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2-부틸-1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실산 ( 실시예 12)
하기 실시예들을, 단계 A에서 (R)-BINAP를 (S)-BINAP로 및 단계 D에서 나트륨 1-(N-tert-부틸-N-(2-히드록시에틸)아미노)디아젠-1-이움-1,2-디올레이트를 적절한 나트륨 염으로, DMSO를 DMF로, 및 실온을 반응 온도 40 내지 50℃로 대체하여 실시예 5에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00028
실시예 13
Figure pct00029
(1 S ,3 R )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2-(2- 메톡시에틸 )-1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실산
단계 A에서의 (R)-BINAP를 (S)-BINAP로 대체하여 실시예 5에 기재된 절차에 따라서 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00030
실시예 14
Figure pct00031
(1 S ,3 R )-3-({[(1 Z )-2-{2-[( tert - 부톡시카르보닐 ) 옥시 ]에틸}-2- tert -부틸-1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실산
단계 A: tert -부틸 2-{ tert -부틸[( Z )-{[(1 S ,3 R )-3-(4- 메톡시페닐 ) 시클로펜틸 ] 옥시 ]
NNO - 아족시 ]아미노}에틸 카르보네이트
단계 A에서의 (R)-BINAP를 (S)-BINAP로 대체하여 실시예 5 단계 D에 따라서 제조된 2-{tert-부틸[(Z)-{[(1S,3R)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸]옥시}-NNO-아족시]아미노}에탄올 (0.82 g, 2.33 mmol)의 용액, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.66 g, 3.03 mmol), DMAP (0.057 g, 0.467 mmol), 및 트리에틸아민 (0.425g, 4.20 mmol)을 질소하에 CH2Cl2 (5 mL)중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 10% 수성 시트르산에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 (0 내지 100%, 2 L)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00032
단계 B: (1 S ,3 R )-3-({[(1 Z )-2-{2-[( tert - 부톡시카르보닐 ) 옥시 ]에틸}-2- tert -부틸-1-옥 시 도-1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실산
tert-부틸 2-{tert-부틸[(Z)-{[(1S,3R)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸]옥시}-NNO-아족시]아미노}에틸 카르보네이트를 출발 물질로서 사용하여 실시예 5 단계 F에 기재된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00033
실시예 15
Figure pct00034
(1 S ,3 R )-3-({[(1 Z )-2-(2- 아미노에틸 )-2- tert -부틸-1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실산
단계 A: N -(2- 아지도에틸 )- N -[( Z )-{[(1 S ,3 R )-3-(4- 메톡시페닐 ) 시클로펜틸 ] 옥시 }- NNO -아족시]-2- 메틸프로판 -2-아민
단계 A에서의 (R)-BINAP를 (S)-BINAP로 대체한 2-{tert-부틸[(Z)-{[(1S,3R)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸]옥시}-NNO-아족시]아미노}에탄올 (3.6 g, 10.24 mmol)을 사용하고, 이를 무수 톨루엔 중 무수 톨루엔 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (4.14 g, 20.49 mmol) 중 트리페닐포스핀 (5.37 g, 20.49 mmol), Zn(N3)2ㆍ2Py (4.7 g, 15.3 mmol)와 반응시켜 실시예 5 단계 D에 기재된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 알콜이 완전히 소모될 때까지 교반하였다. 혼합물을 규조토의 패드 상에서 여과하고, 진공 중에 농축하고 헥산/에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00035
단계 B: N - tert -부틸- N -[( Z )-{[(1 S ,3 R )-3-(4- 메톡시페닐 ) 시클로펜틸 ] 옥시 }- NNO - 아족시 ]에탄-1,2- 디아민
메탄올 중 N-(2-아지도에틸)-N-[(Z)-{[(1S,3R)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸]옥시}-NNO-아족시]-2-메틸프로판-2-아민 (2.1 g, 5.58 mmol)의 용액에 라니(Raney) 니켈 (시그마-알드리히(Sigma-Aldrich), 라니 2800 니켈, 물 중 슬러리, 활성 촉매)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료시, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 물질을 정제 없이 사용하였다.
단계 C: tert -부틸 (2-{ tert -부틸[( Z )-{[(1 S ,3 R )-3-(4- 메톡시페닐 ) 시클로펜틸 ] 옥시 }- NNO - 아족시 ]아미노}에틸) 카르바메이트
메틸렌 클로라이드 중 N-tert-부틸-N-[(Z)-{[(1S,3R)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸]옥시}-NNO-아족시]에탄-1,2-디아민 (1.38 g, 3.94 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.17 g, 5.12 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.717 g, 7.09 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 10% 수성 시트르산에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 (0 내지 100%, 2 L)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00036
단계 D: (1 S ,3 R )-3-({[(1 Z )-2-(2- 아미노에틸 )-2- tert -부틸-1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1-일리덴]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실산
tert-부틸 (2-{tert-부틸[(Z)-{[(1S,3R)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸]옥시}-NNO-아족시]아미노}에틸)카르바메이트를 출발 물질로서 사용하여 실시예 5 단계 F에 기재된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 단리된 화합물을 TFA (100%)로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00037
실시예 16
Figure pct00038
(1 S ,3 R )-3-[({(1 Z )-2- tert -부틸-1- 옥시도 -2-[2-(1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)에틸]-1λ 5 -디아잔-1- 일리덴 }아미노) 옥시 ] 시클로펜탄카르복실산
단계 A: N -[( Z )-{[(1 S ,3 R )-3-(4- 메톡시페닐 ) 시클로펜틸 ] 옥시 }- NNO - 아족시 ]-2- 메틸 - N -{2-[4-(트리메틸실릴)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일]에틸}프로판-2-아민
무수 톨루엔 중 단계 A에서의 (R)-BINAP를 (S)-BINAP로 대체한 N-(2-아지도에틸)-N-[(Z)-{[(1S,3R)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸]옥시}-NNO-아족시]-2-메틸프로판-2-아민 (실시예 15 단계 A, 1.00 g, 2.66 mmol) 및 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.522 g, 5.31 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 (0 내지 100%, 2 L)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: N -[( Z )-{[(1 S ,3 R )-3-(4- 메톡시페닐 ) 시클로펜틸 ] 옥시 }- NNO - 아족시 ]-2- 메틸 - N -[2-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)에틸]프로판-2-아민
THF (10 mL) 중 N-[(Z)-{[(1S,3R)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸]옥시}-NNO-아족시]-2-메틸-N-{2-[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]에틸}프로판-2-아민 (0.960 g, 2.02 mmol)의 용액에 TBAF (3.034 mL, 3.034 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 (0 내지 100%, 2 L)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: (1 S ,3 R )-3-[({(1 Z )-2- tert -부틸-1- 옥시도 -2-[2-(1 H -1,2,3- 트리아졸 -1-일)에틸]-1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 }아미노) 옥시 ] 시클로펜탄카르복실산
N-[(Z)-{[(1S,3R)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸]옥시}-NNO-아족시]-2-메틸-N-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸]프로판-2-아민을 출발 물질로서 사용하여 실시예 5 단계 F에 기재된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00039
실시예 17
Figure pct00040
(1 R ,3 S )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2-에틸-1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실산
단계 A: 벤질 시클로펜트 -3-엔-1- 카르복실레이트
3-시클로펜텐-1-카르복실산 (50.0 g, 446 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (450 mL)에 탄산칼륨 (126 g, 913 mmol)을 가하고, 이어서 벤질 브로마이드 (80 mL, 669 mmol)를 서서히 가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 500 mL 물에 붓고 디에틸 에테르 (3 x 800 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공 중에 농축하여 표제 화합물을 조 형태로 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 후속 반응으로 진행시켰다.
Figure pct00041
단계 B: 벤질 트랜스 -3- 히드록시시클로펜탄카르복실레이트
0℃에서 질소하에 250-mL 둥근바닥 플라스크 중의 벤질 시클로펜트-3-엔-1-카르복실레이트 (11.8 g, 43.3 mmol)의 테트라히드로푸란 용액 (25 mL)에 1.0 M 보란 테트라히드로푸란 착체 (22.0 mL, 22.0 mmol)를 15분에 걸쳐 가하였다. 플라스크를 얼음조로부터 제거하고 2시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응 혼합물에 서서히 가하고, 이어서 과아이오딘산나트륨 사수화물 (6.66 g, 43.3 mmol)을 15분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 밤새 16 hr 교반하였다. 염수 (50 mL)를 가하고, 유기 층을 제거하였다. 수성 백색 현탁액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합해진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공 중에 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00042
단계 C: 벤질 트랜스 -3-({[4( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 술포닐 } 옥시 ) 시클로펜탄카르복 실레이트
에틸 시스-3-히드록시시클로펜탄카르복실레이트를 벤질 트랜스-3-히드록시시클로펜탄카르복실레이트로 대체하여 실시예 1, 단계 B에 기재된 절차에 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00043
단계 D: 벤질 시스 -3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2-에틸-1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실레이트
에틸 시스-3-({[4(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}옥시)시클로펜탄카르복실레이트를 벤질 트랜스-3-({[4(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}옥시)시클로펜탄카르복실레이트로 대체하여 실시예 1, 단계 C에 기재된 절차에 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00044
라세미 혼합물을 4 내지 40% 이소프로판올/이산화탄소로 용리하는 키랄팩(Chiralpak) AD-H 칼럼으로 분리하여 (1R,3S)-거울상이성질체를 더 신속히 용리하는 생성물로서 및 (1S,3R)을 더 느리게 용리하는 생성물로서 수득하였다.
단계 E: (1 R ,3 S )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2-에틸-1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실산
에틸 (1S,3S)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실레이트를 벤질 (1R,3S)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실레이트로 대체하여 실시예 1, 단계 D에 기재된 절차에 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00045
실시예 18
Figure pct00046
(1 S ,3 R )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2-에틸-1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 ) 시클로펜탄카르복실산
단계 E에서의 벤질 (1R,3S)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실레이트를 벤질 (1S,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실레이트로 대체하여 실시예 17, 단계 C에 기재된 절차에 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 19
Figure pct00047
(1 RS ,3 SR ,4 RS )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2- 메틸 -1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 )-4- 플루오로시클로펜탄카르복실산
단계 A: 메틸 (3 a R ,5 s ,6 a S ) 테트라히드로 -3 a H - 시클로펜타 [ d ][1,3,2]디옥사티올-5-카르복실레이트 2,2- 디옥시드
메틸 3,4-디히드록시시클로펜탄카르복실레이트 (14.7 g, 92.0 mmol)의 디클로로메탄 (100 mL) 용액에 티오닐 클로라이드 (8.05 mL, 110 mmol)를 서서히 가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 과아이오딘산나트륨 (39.7 g, 185 mmol)의 교반 아세토니트릴 (100 mL)/물 (100 mL) 용액에 가하고, 이어서 산화루테늄(IV) 수화물 (0.296 g, 1.96 mmol)을 가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물 (400 mL)로 희석하고 디에틸 에테르 (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공 중에 농축하여 흑색 고체를 수득하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 덜 극성인 분획으로서 수득하였다.
Figure pct00048
단계 B: 메틸 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2- 메틸 -1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1-일 리 덴]아미노} 옥시 )-4- 히드록시시클로펜탄카르복실레이트
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 메틸 (3aR,5s,6aS)테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3,2]디옥사티올-5-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (0.821 g, 3.69 mmol)와 나트륨 1-(N-tert-부틸메틸아미노)디아젠-1-이움-1,2-디올레이트 (0.812 g, 4.80 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 일단 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 메탄올 (1.0 mL, 4.0 mmol) 중 4 N 수성 염산을 상기 용액에 가하고 40℃에서 30분 동안 가열하였다. 용액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다:
Figure pct00049
단계 C: 메틸 (1 RS ,3 SR ,4 RS )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2- 메틸 -1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1-일 리 덴]아미노} 옥시 )-4- 플루오로시클로펜탄카르복실레이트
-78℃에서 메틸 (1RS,3RS,4RS)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-메틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)-4-히드록시시클로펜탄 카르복실레이트 (0.882 g, 3.05 mmol)의 디클로로메탄 용액 (20 mL)에 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (1.5 mL, 3.62 mmol)를 2분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 메탄올-얼음조에서 -20℃로 가온하였다. 그 다음 당해 반응 혼합물을 6시간에 걸쳐 실온으로 가온하고 물로 켄칭하였다. 이를 에틸 아세테이트 (3 x 70 mL)로 추출하고, 합해진 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기물을 진공 중에 농축하고 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00050
단계 D: (1 RS ,3 SR ,4 RS )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2- 메틸 -1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 )-4- 플루오로시클로펜탄카르복실산
에틸 (1S,3S)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄 카르복실레이트를 메틸 (1RS,3SR,4RS)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-메틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)-4-플루오로시클로펜탄카르복실레이트로 대체하여 실시예 1, 단계 D에 기재된 절차에 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00051
실시예 20
Figure pct00052
(1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2- 메틸 -1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 )-4- 메톡시시클로펜탄카르복실산
단계 A: 메틸 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2- 메틸 -1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1-일 리 덴]아미노} 옥시 )-4- 메톡시시클로펜탄카르복실레이트
메틸 (1RS,3RS,4RS)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-메틸-1-옥시도히드라조노]아미노}옥시)-4-히드록시시클로펜탄카르복실레이트 (실시예 19, 단계 B, 451 mg, 1.56 mmol)의 클로로포름 (10 mL) 용액에 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 (717 mg, 3.34 mmol), 이어서 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (478 mg, 3.23 mmol)를 가하였다. 64시간 후, 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00053
단계 B: (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2- 메틸 -1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 )-4- 메톡시시클로펜탄카르복실산
에틸 (1S,3S)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실레이트를 메틸 (1RS,3RS,4RS)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-메틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)-4-메톡시시클로펜탄카르복실레이트로 대체하여 실시예 1의 단계 D에 기재된 절차에 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00054
실시예 21
Figure pct00055
(1 RS ,3 RS )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2- 메틸 -1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 )-1- 메틸시클로펜탄카르복실산
단계 A: 메틸 (1 RS ,3 RS )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2- 메틸 -1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 )-1- 메틸시클로펜탄카르복실레이트
메틸 아이오다이드 (0.40 mL, 6.4 mmol)를 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드 (1.50 mL, 3.00 mmol) 및 메틸 (1R,3S)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-메틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실레이트 (0.525 g, 1.92 mmol)의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL)에 가하였다. 용액을 16시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온하였다. 그 다음 이를 1 N 염산으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기물을 진공 중에 농축하고 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물의 (1RS,3RS) 부분입체이성질체를 덜 극성인 분획으로서 및 (1RS,3SR) 부분입체이성질체를 더 극성인 분획으로서 수득하였다.
Figure pct00056
단계 B: (1 RS ,3 RS )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2-에틸-1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 )-1- 메틸시클로펜탄카르복실산
에틸 (1S,3S)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실레이트를 메틸 (1RS,3RS)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-메틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)-1-메틸시클로펜탄카르복실레이트로 대체하여 실시예 1의 단계 D에 기재된 절차에 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00057
실시예 22
Figure pct00058
(1 RS ,3 SR )-3-({[(1 Z )-2- tert -부틸-2-에틸-1- 옥시도 -1λ 5 - 디아잔 -1- 일리덴 ]아미노} 옥시 )-1- 메틸시클로펜탄카르복실산
단계 B에서의 메틸 (1RS,3RS)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-메틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)-1-메틸시클로펜탄 카르복실레이트를 메틸 (1RS,3SR)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-메틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)-1-메틸시클로펜탄카르복실레이트로 대체하여 실시예 21에 기재된 절차에 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00059
표 1 내지 5에 본 발명의 범주 내에 있는 화합물의 추가적인 실시예를 기재하였다.
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
본 발명의 화합물을 아래 기재된 하기 개의 원격측정(telemetry) 프로토콜을 사용하여 혈압 강하 효능에 대해 평가하였다.
체중 10 내지 16 kg의 수컷 비글 개 (대략 생후 1 내지 3년)에게 DSI 무선원격측정(radiotelemetry) 장치 (모델: TL11M2-D70-PCT)를 외과적으로 삽입하였다. 요약하면, 흡입 마취, 이소플루란/산소 혼합물 (1 내지 3.5%/ 효과가 나타나도록)하에, 원격측정 장치의 본체를 복강 내에 위치시키고 단단히 고정시켰다. 후속적으로, 원격측정 장치의 동맥 카테터를 서혜부(inguinal area)에 피하로 통과시키고 대퇴 동맥에 도입하고 하행 대동맥의 수준으로 진행시켰다. 카테터를 2-0 명주 결찰로 단단히 고정시켰다. 근육 및 기저 근막을 흡수성 봉합사(absorbable suture)를 사용하여 카테터 상에서 폐쇄하고 피부를 비-흡수성 봉합사를 사용하여 폐쇄하였다. 수술과 시험 화합물의 평가 사이에 최소 2주의 회복 기간을 동물에 허용하였다.
화합물 평가는 3 mg/kg 용량으로 3일의 패러다임으로 이루어졌다. 제1일에, 기준선 데이터 수집의 24시간 동안 어떠한 화합물도 투여하지 않았다. 혈압 및 심박수 데이터를 10분 간격으로 1분의 기간 동안 계속 수집하였다. 화합물 투여일에 동물의 절반에는 시험 물질을 제공하고, 다른 절반에는 화합물 제제에 사용된 비히클을 제공하였다. 모든 시험 물질을 1 mL/kg의 용적으로 경구 위관영양(oral gavage)으로 투여하였다. 데이터를 기초값 (mm Hg 또는 분당 비트)으로서 또는 기준선으로부터의 변화 (투여 이전 낮은 활성 기간 중 약 12시간 동안의 평균 값)로서 표기하였다. 시간 경과에 따른 SBP (수축기 혈압) 및 PP (맥압)의 변화를 하기에 나타내었다:
Figure pct00067

Claims (18)

  1. 화학식 I를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00068

    상기 식에서
    R1은 수소, -OH, -O-C1 -6 알킬, =O, 또는 할로겐이고;
    R2는
    수소,
    -C(O)OR8,
    -C6H5C(O)OR8,
    -(CH2)1-2OH,
    -CR9R10OH,
    -C(O)O(CH2)0-2 아릴,
    -C(O)NR9R10,
    -C(O)SO2NR9R10,
    -C6H5OR9,
    -W-C(O)OR8,
    -W-OR9,
    -Y, 또는
    -P(O)(OR9)(OR10)이고;
    R3은 수소 또는 -C1 -6 알킬이고;
    R4는 수소, -OH, 또는 -C(O)OR9이고;
    R5는 수소 또는 중수소이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 -C1 -6 알킬, 플루오로-치환된 -C1 -6 알킬, 중수소-치환된 -C1 -6 알킬 또는 -(CH2)1-2R11이고, 여기서 플루오로-치환된 -C1 -6 알킬의 임의의 탄소 원자는 플루오로로 일- 또는 이-치환되고, 중수소-치환된 -C1 -6 알킬의 임의의 탄소 원자는 플루오로로 일- 또는 이-치환되고;
    R8은, 존재하는 각각의 경우, 수소, -C1 -6 알킬, 또는 -(CH2)2N+(CH3)3이고;
    R9 및 R10은, 존재하는 각각의 경우, 독립적으로 -C1 -6 알킬이고;
    R11은 -OH, -O-C1-6 알킬, -OCD3, -OC(O)OC1-6 알킬, -NH2, -C6H5, -N3, 또는 W이고;
    W는 1, 2, 또는 3개의 질소 원자를 갖는 치환되지 않은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 또는 임의의 탄소 원자에서 R6 또는 R7로 일- 또는 이-치환된 1, 2, 또는 3개의 질소 원자를 갖는 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
    Y는 N, O 또는 S인 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ia를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00069
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소, -OH, -OCH3, =O, 또는 F인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R2가
    -C(O)OR8,
    -C6H5C(O)OR8,
    -(CH2)1-2OH,
    -C(O)O(CH2)0-2 아릴,
    -C6H5OR9, 또는
    -P(O)(OR9)(OR10)인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R2가
    -C(O)OH,
    -C(O)OCH3,
    -C(O)OCH2CH3,
    -C(O)OC6H5,
    -C(O)OCH2CH2N(CH3)3,
    -C6H5C(O)OCH2CH3,
    -C6H5C(O)OH,
    -CH2OH,
    -C(O)OCH2C6H5,
    -C6H5OCH3, 또는
    -P(O)(OCH2CH3)2인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제4항에 있어서, R3이 수소 또는 -CH3인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R3이 수소인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, R4가 수소, -OH, 또는 -C(O)OCH2CH3인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, R4가 수소인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, R5가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, R6이
    -CH3,
    -CH(CH3)2,
    -CH2CH3,
    -(CH2)3CH3,
    -(CH2)2CH(CH3)2,
    -(CH2)2OH,
    -(CH2)2OCH3,
    -(CH2)2OCD3,
    -(CH2)2OC(O)OC(CH3)3,
    -NH2,
    -CH2CH2CH3,
    -CH2CH2N+ 3, 또는
    Figure pct00070
    인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, R7이 -C(CH3)3 또는 -CH2C6H5인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, R7이 -C(CH3)3인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서,
    (1R,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산,
    에틸 (1R,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실레이트,
    (1S,3S)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산,
    (1R,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-메틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산,
    (1S,3S)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-메틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산,
    (1R,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-(2-메톡시에틸)-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산,
    2-{tert-부틸[(Z)-{[1R,3R)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸]옥시}-NNO -아족시]아미노}에탄올,
    N-(2-메톡시에틸)-N-[(Z)-{[(1R,3R)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸]옥시}-NNO -아족시]-2-메틸프로판-2-아민,
    (1R,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-{2-[(2H3)메틸옥시]에틸}-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산,
    (1R,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-프로필-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산,
    (1R,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-부틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산,
    (1R,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-(3-메틸부틸)-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산,
    (1S,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-메틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산,
    (1S,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-프로필-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산,
    (1S,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-부틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산,
    (1S,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-(2-메톡시에틸)-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산,
    (1S,3R)-3-({[(1Z)-2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]에틸}-2-tert-부틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산,
    (1S,3R)-3-({[(1Z)-2-(2-아미노에틸)-2-tert-부틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산,
    (1S,3R)-3-[({(1Z)-2-tert-부틸-1-옥시도-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸]-1λ5-디아잔-1-일리덴}아미노)옥시]시클로펜탄카르복실산,
    (1R,3S)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산,
    (1S,3R)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)시클로펜탄카르복실산,
    (1RS,3SR,4RS)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-메틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)-4-플루오로시클로펜탄카르복실산,
    (1RS,3RS,4RS)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-메틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)-4-메톡시시클로펜탄카르복실산,
    (1RS,3RS)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-메틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)-1-메틸시클로펜탄카르복실산, 및
    (1RS,3SR)-3-({[(1Z)-2-tert-부틸-2-에틸-1-옥시도-1λ5-디아잔-1-일리덴]아미노}옥시)-1-메틸시클로펜탄카르복실산인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  16. 제14항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  17. 제14항에 따른 화합물, 이뇨제, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  18. 치료 유효량의 제15항에 따른 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 고혈압을 치료하는 방법.
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