CN102883610A - 二醇二氮烯*环戊基衍生物 - Google Patents

二醇二氮烯*环戊基衍生物 Download PDF

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Abstract

具有下列结构的化合物：或其可药用盐，其中R1是氢，-OH，-O-C1-6烷基，＝O或卤素；R2是氢，-C(O)OR8，-C6H5C(O)OR8，-(CH2)1-2OH，-CR9R10OH，-C(O)O(CH2)0-2芳基，-C(O)NR9R10，-C(O)SO2NR9R10，-C6H5OR9，-W-C(O)OR8，-W-OR9，-Y，或-P(O)(OR9)(OR10)；R3是氢或-C1-6烷基；R4是氢，-OH或-C(O)OR9；R5是氢或氘；R6和R7独立地是-C1-6烷基，氟取代的C1-6烷基，氘取代的C1-6烷基或-(CH2)1-2R11，其中氟取代的C1-6烷基的任何碳原子被氟单或二取代，氘取代的C1-6烷基的任何碳原子被氟单或二取代；R8在每次出现时独立地是氢，-C1-6烷基或-(CH2)2N+(CH3)3；R9和R10在它们每次出现时独立地是-C1-6烷基；R11是-OH，-O-C1-6烷基，-OCD3，-OC(O)OC1-6烷基，-NH2，-C6H5，-N3或W；W是具有1、2或3个氮原子的未取代的5或6元杂芳基环，或具有1、2或3个氮原子的取代的5或6元杂芳基环，其在任何碳原子上被R6或R7单或二取代；Y是具有1、2、3或4个杂原子的5或6元杂环，杂原子是N、O或S，或其立体异构体、或其可药用盐、或其立体异构体的可药用盐，和使用该化合物治疗高血压症的方法。

Description

二醇二氮烯*环戊基衍生物
本发明的背景
WO09103875描述了具体化学式的二醇二氮烯
Figure BPA00001595611300012
二氢吲哚衍生物，其用于治疗高血压症和心血管疾病。WO07144512描述了具体化学式的二醇二氮烯
Figure BPA00001595611300013
四唑-联苯衍生物，其用于治疗高血压症和心血管疾病。US 2005137191描述了硝酸酯化合物，例如，1，2-二氯-4-(2-甲基-丁基二硫烷基)-苯，可用于预防或减轻与老年、脓毒性休克、溃疡、胃炎、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病相关的组织和/或细胞损伤。US 2005065194描述了内皮基因分化受体调节剂，例如，1-(2-乙氧苯基)-3-(羟基苯基氨基)-吡咯烷-2，5-二酮，用于调节受体介导的生物活性，例如溶血磷脂酸刺激的细胞增殖(导致卵巢癌症及其它癌症形式)，并用于治疗病症，例如癌症、心血管疾病、缺血和动脉粥样硬化。WO 9746521描述了脂肪族硝酸酯，其可用于治疗神经病症，特别是帕金森氏症、阿尔茨海默氏疾病和亨丁顿舞蹈症。
本发明涉及新的二醇二氮烯
Figure BPA00001595611300014
环烷衍生物，其用作抗高血压药。
本发明概述
本发明包括二醇二氮烯
Figure BPA00001595611300015
环烷衍生物，包括这些形式的各种可药用盐和水合物，和控制和持续递送这些形式给患者的药物制剂。
本发明还包括治疗高血压症、肺高动脉压(PAH)、充血性心力衰竭、起因于过多的水分滞留的病症、心血管疾病、糖尿病、氧化应激、内皮功能障碍、肝硬化、先兆子痫、骨质疏松症或肾病的方法，该方法包括：给予患有这种病症或处于患有这种病症的危险之中的患者本发明的化合物。
本发明的详细说明和优选实施方案
本发明是式I的化合物：
Figure BPA00001595611300021
或其可用盐，其中
R1是氢，-OH，-O-C1-6烷基，＝O或卤素；
R2是
氢，
-C(O)OR8，
-C6H5C(O)OR8，
-(CH2)1-2OH，
-CR9R10OH，
-C(O)O(CH2)0-2芳基，
-C(O)NR9R10，
-C(O)SO2NR9R10，
-C6H5OR9，
-W-C(O)OR8，
-W-OR9，
-Y，或
-P(O)(OR9)(OR10)；
R3是氢或-C1-6烷基；
R4是氢，-OH或-C(O)OR9；
R5是氢或氘；
R6和R7独立地是-C1-6烷基，氟取代的C1-6烷基，氘取代的C1-6烷基或-(CH2)1-2R11，其中氟取代的C1-6烷基的任何碳原子被氟单或二取代，氘取代的C1-6烷基的任何碳原子被氟单或二取代；
R8在每次出现时独立地是氢，-C1-6烷基或-(CH2)2N+(CH3)3；
R9和R10在它们每次出现时独立地是-C1-6烷基；
R11是-OH，-O-C1-6烷基，-OCD3，-OC(O)OC1-6烷基，-NH2，-C6H5，-N3或W；
W是具有1、2或3个氮原子的未取代的5或6元杂芳基环，或具有1、2或3个氮原子的取代的5或6元杂芳基环，其在任何碳原子上被选自R6或R7的基团单或二取代；
Y是具有1、2、3或4个杂原子的5或6元杂环，杂原子独立地是N、O或S，
和其立体异构体、和其可药用盐、和其立体异构体的可药用盐。
在本发明的一个实施方案中，化合物具有式1a：
Figure BPA00001595611300031
在本发明的另一个实施方案中，R1是氢，-OH，-OCH3，＝O或F。
在本发明的另一个实施方案中，R2是
-C(O)OR8，
-C6H5C(O)OR8，
-(CH2)1-2OH，
-C(O)O(CH2)0-2芳基，
-C6H5OR9，或
-P(O)(OR9)(OR10)。
在本发明的另一个实施方案中，R2是
-C(O)OH，
-C(O)OCH3，
-C(O)OCH2CH3，
-C(O)OC6H5，
-C(O)OCH2CH2N(CH3)3，
-C6H5C(O)OCH2CH3，
-C6H5C(O)OH，
-CH2OH，
-C(O)OCH2C6H5，
-C6H5OCH3，或
-P(O)(OCH2CH3)2。
在本发明的另一个实施方案中，R3是氢或-CH3。
在本发明的另一个实施方案中，R3是氢。
在本发明的另一个实施方案中，R4是氢，-OH或-C(O)OCH2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，R4是氢。
在本发明的另一个实施方案中，R5是氢。
在本发明的另一个实施方案中，R6是
-CH3，
-CH(CH3)2，
-CH2CH3，
-(CH2)3CH3，
-(CH2)2CH(CH3)2，
-(CH2)2OH，
-(CH2)2OCH3，
-(CH2)2OCD3，
-(CH2)2OC(O)OC(CH3)3，
-NH2
-CH2CH2CH3，
-CH2CH2N+ 3，或
Figure BPA00001595611300041
在本发明的另一个实施方案中，R7是-C(CH3)3或-CH2C6H5。
在本发明的另一个实施方案中，R7是-C(CH3)3。
在本发明的另一个实施方案中，化合物是
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化(oxido)-1λ5-二氮烷-1-亚基(diazan-1-ylidene)]氨基}氧基)环戊烷甲酸(实施例1)
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸乙酯(实施例1，步骤C)
(1S，3S)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸(实施例2)
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸(实施例3)
(1S，3S)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸(实施例4)
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-(2-甲氧基乙基)-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸(实施例5)
2-{叔丁基[(Z)-{[(1R，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基]氧基}-NNO-氧化偶氮基]氨基}乙醇(实施例5，步骤D)
N-(2-甲氧基乙基)-N-[(Z)-{[(1R，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基]氧基}-NNO-氧化偶氮基]-2-甲基丙-2-胺(实施例5，步骤E)
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-{2-[(2H3)甲氧基]乙基}-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸(实施例6)
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-丙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸(实施例7)
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-丁基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸(实施例8)
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-(3-甲基丁基)-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸(实施例9)
(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸(实施例10)
(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-丙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸(实施例11)
(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-丁基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸(实施例12)
(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-(2-甲氧基乙基)-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸(实施例13)
(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-{2-[(叔丁氧羰基)氧基]乙基}-2-叔丁基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸(实施例14)
(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-(2-氨基乙基)-2-叔丁基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸(实施例15)
(1S，3R)-3-[({(1Z)-2-叔丁基-1-氧代-2-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基]-1λ5-二氮烷-1-亚基}氨基)氧基]环戊烷甲酸(实施例16)
(1R，3S)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸(实施例17)
(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸(实施例18)
(1RS，3SR，4RS)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)-4-氟环戊烷甲酸(实施例19)
(1RS，3RS，4RS)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)-4-甲氧基环戊烷甲酸(实施例20)
(1RS，3RS)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)-1-甲基环戊烷甲酸(实施例21)
(1RS，3SR)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)-1-甲基环戊烷甲酸(实施例22)
或其可药用盐。
本发明的化合物可用于治疗高血压症、治疗心绞痛、提高胰岛素敏感性和提供肾保护。该化合物可以单独使用，或在固定给药组合中与其它抗高血压药(例如，血管紧张素II受体阻断剂、利尿剂、ACE抑制剂、β-阻断剂和钙通道阻断剂)一起使用。
可药用盐包括无毒盐，例如，衍生自无机酸(例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等等)的那些盐，或例如由无机或有机酸或碱形成的季铵盐。酸加成盐的例子包括：醋酸盐，己二酸盐，海藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，碳酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐(glucoheptanate)，葡糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，马尿酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，十二烷基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐(mesylate)，甲磺酸盐(methanesulfonate)，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。其它具体的阴离子盐包括：抗坏血酸盐，葡庚糖酸盐(gluceptate)，谷氨酸盐，葡糖醛酸盐(glucoronate)，苯磺酸盐，辛酸盐，依西酸盐(isetionate)，龙胆酸盐，丙二酸盐，萘磺酸盐(napasylate)，乙二磺酸盐(edfisylate)，双羟萘酸盐，羟萘甲酸盐和萘二磺酸盐。
碱式盐包括铵盐，碱金属盐例如钠和钾盐，碱土金属盐例如钙和镁盐，与有机碱成的盐，例如二环己基胺盐，N-甲基-D-葡糖胺，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸成的盐，等等。此外，可以用例如低级卤化烃试剂(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基的氯、溴和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴)等等将包含碱性氮的基团季铵化。其它具体的阳离子盐包括氨基丁三醇，苯乍生，苯明(benethamine)，二乙铵，(吡)咯乙醇(epolamine)，哈胺(hydrabamine)。
当本发明的化合物包含一个手性中心时，术语“立体异构体”包括对映体和对映体的混合物，例如称为外消旋混合物的特定的50∶50混合物。本发明的化合物可以具有多个手性中心，提供多个立体异构体。本发明包括所有立体异构体和其混合物。除非另外具体叙述，否则，提及一种立体异构体适用于任何可能的立体异构体。只要未指明立体异构组成，则包括所有可能的立体异构体。标明“*”的结构(在使用的情况下)表示手性中心的碳原子的位置。当把与手性碳连接的键以直线表示时，应当理解，这代表手性碳的(R)和(S)两种构型，且由此也代表了两种对映体和其混合物。
本文描述的一些化合物可以以互变异构体形态存在。单独的互变异构体以及其混合物被所描述的化合物涵盖。
在注释的情况下除外，本文使用的术语“烷基”包括具有具体碳原子数目的支链和直链饱和脂肪烃基团。在整个说明书整个使用通常使用的烷基的缩写，例如，甲基可以由常规缩写代表，包括“Me”或CH3，或作为端基的直键的符号，例如
Figure BPA00001595611300071
乙基可以由“Et”或CH2CH3代表，丙基可以由“Pr”或CH2CH2CH3代表，丁基可以由“Bu”或CH2CH2CH2CH3代表，等等。“C1-4烷基”(或“C1-C4烷基”)，例如，是指具有具体碳原子数目的直链或支链烷基，包括所有的异构体。C1-4烷基包括正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。如果没有具体数目，直链或支链烷基是指1-4个碳原子的基团。
烷基可以是未取代的，或在任何一个或多个碳原子上被1至3个下列取代基取代：卤素，C1-C20烷基，CF3，NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)2，NO2，氧代，CN，N3，-OH，-O(C1-C6烷基)，C3-C10环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，(C1-C6烷基)S(O)0-2-，HS(O)0-2-，(C1-C6烷基)S(O)0-2(C1-C6烷基)-，HS(O)0-2(C1-C6烷基)-，(C0-C6烷基)C(O)NH-，H2N-C(NH)-，-O(C1-C6烷基)CF3，HC(O)-，(C1-C6烷基)C(O)-，HOC(O)-，(C1-C6烷基)OC(O)-，HO(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)C(O)1-2(C1-C6烷基)-，HC(O)1-2(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)C(O)1-2-，HOC(O)NH-，(C1-C6烷基)OC(O)NH-，芳基，芳烷基，杂环，杂环基烷基，卤代基-芳基，卤代基-芳烷基，卤代基-杂环，卤代基-杂环基烷基，氰基-芳基，氰基-芳烷基，氰基-杂环和氰基-杂环基烷基，其中这种取代形成稳定化合物。
术语“芳基”(单独或组合)涉及苯基、萘基或茚满基，优选苯基。缩写“Ph”表示苯基。
术语“杂芳基”是指具有具体数目原子成员(例如，5或6元)的不饱和环，包括具体数目的杂原子(例如，1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子)，例如，包含一个氮原子的5元环(吡咯)，包含一个氧原子的5元环(吡喃)或包含一个硫原子的5元环(噻吩)，包含一个氮和一个硫原子的5元环(噻唑)，包含一个氮和一个氧原子的5元环(噁唑或异噁唑)，包
含两个氮原子的5元环(咪唑或吡唑)，包含三个氮原子的5元芳香环，包含一个氧、一个氮或一个硫原子的5元芳香环，包含两个杂原子(独立地选自氧、氮和硫)的5元芳香环，包含一个氮原子的6元环(吡啶)或包含一个氧原子的6元环(呋喃)，包含两个氮原子的6元环(吡嗪、嘧啶或哒嗪)，包含三个氮原子的6元环(三嗪)，四唑基环；噻嗪基环；或香豆素基。这种环系统的例子是呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，咪唑基，三嗪基，噻唑基，异噻唑基，哒嗪基，吡唑基，噁唑基和异噁唑基。
术语“杂环”是指具有具体数目原子成员和具体数目杂原子的饱和环，其中整个环系统(无论是单环或多环)是饱和的，例如，由碳原子和一个或多个杂原子(选自N、O和S)组成的4至8元饱和单环或稳定的7至12元双环系统，具有1或2个杂原子(N、O或S)的5或6元杂环，等等。代表性的实例包括：哌啶基，哌嗪基，氮杂环庚烷基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，硫吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基和四氢呋喃基(或四氢呋喃基)。
芳基环可以是未取代的，或在任何一个或多个碳原子上被1个下列取代基取代：卤素，C1-C20烷基，CF3，NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)2，NO2，氧代，CN，N3，-OH，-O(C1-C6烷基)，C3-C10环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，HS(O)0-2-，(C1-C6烷基)S(O)0-2-，(C1-C6烷基)S(O)0-2(C1-C6烷基)-，HS(O)0-2(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)S(O)0-2，(C1-C6烷基)C(O)NH-，HC(O)NH-，H2N-C(NH)-，-O(C1-C6烷基)CF3，(C1-C6烷基)C(O)-，HC(O)-，(C1-C6烷基)OC(O)-，HOC(O)-，(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，HO(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)C(O)1-2(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)C(O)1-2-，HC(O)1-2(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)OC(O)NH-，HOC(O)NH-，芳基，芳烷基，杂环，杂环基烷基，卤代基-芳基，卤代基-芳烷基，卤代基-杂环，卤代基-杂环基烷基，氰基-芳基，氰基-芳烷基，氰基-杂环和氰基-杂环基烷基，其中这种取代形成稳定化合物。
杂芳基和杂环可以是未取代的，或在任何一个或多个碳原子上被1个下列取代基取代：卤素，C1-C20烷基，CF3，NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)2，NO2，氧代，CN，N3，-OH，-O(C1-C6烷基)，C3-C10环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，(C1-C6烷基)S(O)0-2-，HS(O)0-2-，(C1-C6烷基)S(O)0-2(C1-C6烷基)-，HS(O)0-2(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)S(O)0-2-，(C1-C6烷基)C(O)NH-，HC(O)NH-，H2N-C(NH)-，-O(C1-C6烷基)CF3，HC(O)-，(C1-C6烷基)C(O)-，(C1-C6烷基)OC(O)-，HOC(O)-，(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，HO(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)O-，(C1-C6烷基)C(O)1-2(C1-C6烷基)-，HC(O)1-2(C1-C6烷基)-，(C1-C6烷基)C(O)1-2，(C1-C6烷基)OC(O)NH-，HOC(O)NH-，芳基，芳烷基，杂环，杂环基烷基，卤代基-芳基，卤代基-芳烷基，卤代基-杂环，卤代基-杂环基烷基，氰基-芳基，氰基-芳烷基，氰基-杂环或氰基-杂环基烷基，或在任何一个或多个氮原子上独立地或另外被1个下列取代基取代：C1-C20烷基，氧代，C3-C10环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，芳基，-C(O)C1-6烷基，-C(O)NHC1-C6烷基，-C(O)NH2，-C1-C6烷基C(O)NH2，-C1-C6烷基OC(O)NH2，或在任何一个或多个硫原子上独立地或另外被1个下列取代基取代：C1-C20烷基，氧代，C3-C10环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，芳基，其中这种取代形成稳定化合物。
本发明的化合物可有效用于治疗高血压症，肺高动脉压，充血性心力衰竭，心绞痛，由过多的水分滞留引起的病症，心血管疾病，糖尿病，氧化应激，内皮功能障碍，肝硬化，先兆子痫，骨质疏松症或肾病，包括：给予患有这种病症或处于患有这种病症的危险之中的患者本发明的化合物。
本发明还涉及本发明化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防上述疾病。
上述本发明化合物还与其它药理学活性化合物联合使用，包括血管紧张素II受体拮抗剂(例如，氯沙坦，丙戊沙坦，坎地沙坦，伊贝沙坦，奥美沙坦)，血管紧张肽转化酶抑制剂(例如，阿拉普利，贝那普利，卡托普利，西罗普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，依那普利拉，福辛普利，咪达普利，赖诺普利，莫维普利(moveltipril)，培哚普利，喹那普利，雷米普利，螺普利，替莫普利或群多普利)，中性肽链内切酶抑制剂(例如，thiorphan和磷酰胺素)，醛甾酮拮抗剂，肾素抑制剂(例如，二-和三-肽的脲衍生物(参见美国专利5,116,835)，氨基酸和衍生物(美国专利5,095,119和5,104,869)，通过非肽键连接的氨基酸链(美国专利5,114,937)，二-和三-肽衍生物(美国专利5,106,835)，肽酰氨基二醇(美国专利5,063,208和4,845,079)和肽酰β-氨酰基氨基二醇氨基甲酸酯(美国专利5,089,471)；还有在下面美国专利5,071,837、5,064,965、5,063,207、5,036,054、5,036,053、5,034,512和4,894,437中公开的各种其它肽类似物和小分子肾素抑制剂(包括二醇磺酰胺和亚磺酰(美国专利5,098,924)，N-吗啉基衍生物(美国专利5,055,466)，N-杂环醇(美国专利4,885,292)和吡咯并咪唑啉酮(pyrolimidazolones)(美国专利5,075,451)；还有抑胃肽衍生物(美国专利4,980,283)和包含斯特酮(statone)的肽的氟-和氯-衍生物(美国专利5,066,643)，enalkrein，Ro 42-5892，A 65317，CP 80794，ES 1005，ES 8891，SQ 34017，阿利吉仑(aliskiren)((2S，4S，5S，7S)-N-(2-氨甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2，7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛酰胺半富马酸盐)SPP600、SPP630和SPP635)，内皮素受体拮抗剂，血管扩张剂，钙通道阻断剂(例如，氨氯地平，硝苯地平，维拉帕米(veraparmil)，地尔硫卓，加洛帕米，尼鲁地平(niludipine)，尼莫地平(nimodipins)，尼卡地平)，钾通道活化剂(例如，尼可地尔，吡那地尔，色满卡林，米诺地尔，aprilkalim，氯普唑仑(loprazolam))，利尿剂(例如，双氢氯噻嗪)，sympatholitics，β-肾上腺素能阻断药(例如，普奈洛尔，阿替洛尔，比索洛尔，卡维地洛，美托洛尔或美托洛尔酒石酸盐)，α肾上腺素能阻断药(例如，doxazocin，prazocin或α甲基多巴)，中枢α肾上腺素能激动剂，周围血管扩张药(例如肼苯哒嗪)，类脂低级剂(例如，西伐他汀，洛伐他汀，ezetamibe，阿托伐他汀，普伐他汀)，代谢改变剂，包括胰岛素敏化剂和相关化合物(例如，莫格他唑(Muraglitazar)，格列甲嗪，二甲双胍，罗格列酮)，或与有益于预防或治疗上述疾病的其它药物联合使用，包括硝普盐和二氮嗪。这种联用药可以如下得到：将两种活性组分在包含两种独立活性组分(例如，血管紧张素II受体拮抗剂和本发明的硝基氧基环戊烷衍生物)的单剂量制剂中混合。
按照各种因素来选择使用本发明化合物的剂量方案，各种因素包括：患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医学病症；所治疗病症的严重程度；给药途径；患者的肾和肝功能；和所使用的具体化合物或其盐。技术熟练的普通医生或兽医可以容易地确定预防、逆转或阻止病症发展所需要药物的有效量，并开处方。
当为了指定效果而使用时，本发明化合物的口服剂量介于每天每千克体重大约0.0125mg(mg/kg/天)至大约7.5mg/kg/天范围中间，优选0.0125mg/kg/天至3.75mg/kg/天，且更优选0.3125mg/kg/天至1.875mg/kg/天。例如，80千克患者接受的剂量在大约1mg/天和600mg/天之间，优选1mg/天至300mg/天，更优选25mg/天至150mg/天，且更优选5mg/天至100mg/天。由此，一天给予一次的合适制备的药物包含在1mg和600mg之间，优选在1mg和300mg之间，且更优选在25mg和300mg之间，例如，25mg，50mg，100mg，150，200，250和300mg。优选，可以以每天二、三或四次的分开剂量给予本发明的化合物。对于每天两次给药，合适制备的药物包含在0.5mg和300mg之间，优选在0.5mg和150mg之间，更优选在12.5mg和150mg之间，例如，12.5mg，25mg，50mg，75mg，100mg，125mg和150mg。
可以以口服形式给予本发明的化合物，例如，片剂、胶囊剂和颗粒剂。典型地，在与如下所述的合适药物粘合剂的混合物中作为活性组分来给予本发明的化合物。％w/w表示指定组合物组分的重量百分数(相比于整个组合物)。在这些剂型中使用的合适填料包括：微晶纤维素，硅酸化微晶纤维素，磷酸氢钙，乳糖，甘露醇和淀粉，优选微晶纤维素，磷酸氢钙，乳糖或其混合物。合适的粘合剂包括羟丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，淀粉，明胶，天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)，玉米甜味剂，天然和合成的树胶(例如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠)，羧甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，硬脂基富马酸钠，硬脂酸等等，优选硬脂酸镁。合适的包衣组合物包括：不溶聚合物(例如乙基纤维素，醋酸纤维素，醋酸丁酸纤维素和商品称为Eudragit
Figure BPA00001595611300121
的丙烯酸酯共聚物)的水分散体或有机溶液。增塑剂包括柠檬酸三乙酯，癸二酸二丁酯，邻苯二甲酸二丁酯，三醋精和蓖麻油。抗粘剂包括滑石粉，高岭土，胶态二氧化硅或其混合物。
合成方法
制备本发明化合物的一些方法描述在下面反应路线和实施例中。用已知的方法或另外举例说明的方法来制备起始原料和中间体。
反应路线1描述了制备本发明的通用结构1-2的二醇二氮烯钠的便利方法。在合适的温度下，例如室温，在合适的碱(例如氢氧化钠、甲醇钠或叔丁醇钠)的存在下，在合适的溶剂(例如乙腈，甲醇，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或水)中，用一氧化氮(nitric oxide)处理仲胺1-1。制备二醇二氮烯
Figure BPA00001595611300123
钠的实施例可以在文献(Chakrapani，H.；Showalter，B.M.；Citro，M.L.；Keefer，L.K.；Saavedra，J.E.Org.Lett.2007，9，4551-4554和WO Patent 2009/094242)中得到。
反应路线1
Figure BPA00001595611300131
反应路线2描述了制备本发明通用结构2-3的O2-烷基化的二醇二氮烯
Figure BPA00001595611300132
的方法。可以由相应的酮的还原反应、相应的烯烃的硼氢化/氧化反应和相应的环氧化物的开环来制备通用结构2-1的环戊醇。在合适的温度(例如室温)下，在合适的溶剂中，例如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙腈，四氢呋喃，二噁烷，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，在存在或不存在碱(例如N，N-二异丙基乙胺，三乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，或二甲基吡啶)的条件下，用合适的试剂(例如甲磺酸酐，苯磺酰氯，4-(三氟甲基)苯磺酰氯)可以活化醇2-1，以进行置换。在合适的温度下，例如室温，在合适的溶剂中，例如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙腈，四氢呋喃，二噁烷，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，可以用合适的二醇二氮烯
Figure BPA00001595611300133
钠盐1-2置换所得到的磺酸酯2-2。通常地，置换的结果造成磺酸酯碳的立体化学翻转。
反应路线2
Figure BPA00001595611300134
X＝Cl、OSO2R15
R14＝C1-6烷基，苄基
R15＝甲基，CF3，取代的苯基
R12和R13是如反应路线1所定义。
反应路线3描述了制备本发明的通用结构3-5的O2-烷基化的二醇二氮烯
Figure BPA00001595611300141
的方法。在具有高对映选择性的合适溶剂中，例如四氢呋喃、二噁烷或甲苯在铑复合物(例如二(降冰片二烯)四氟硼酸铑，乙酰基乙酸基(acetato)二(乙烯)铑(I)或氯-(1，5-环辛二烯)铑(I)与合适手性配体(例如2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘，2，2′-二(二苯基膦基)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯或2，5-二苄基二环[2.2.1]庚-2，5-二烯)的二聚体)的催化下，可以将有机硼烷(例如芳基硼酸、三甲基芳基硼酸锂或芳基三氟硼酸钾)加入到环戊烯酮中。能够得到高对映选择性转化的一些代表性的非对称催化系统的综述可以在下列中得到：Hayashi，T.；Yamasaki，K.Chem.Rev.2003，103，2829-2844和Shintani，R.；Hayashi，T.Aldrichimica Acta 2009，2，31-38。用常规氢化物供体(例如硼氢化钠或氢化铝锂)、而后进行酶促拆分，或在一步中用可以实现高对映选择性还原的酶还原系统或化学计量或催化数量的有机金属还原剂，可以将酮3-1还原成醇3-2。在合适的温度下，例如室温，在存在或不存在碱(例如N，N-二异丙基乙胺，三乙胺，N-甲基吗啉，吡啶或二甲基吡啶)的条件下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙腈，四氢呋喃，二噁烷，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中，用合适的试剂(例如甲磺酸酐，苯磺酰氯，4-(三氟甲基)苯磺酰氯)可以将醇3-2活化，以进行置换。在合适的温度下，例如室温，在合适的溶剂中，例如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙腈，四氢呋喃，二噁烷，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，可以用合适的二醇二氮烯
Figure BPA00001595611300142
钠盐1-2置换所得到的磺酸酯3-3。通常地，置换的结果造成磺酸酯碳的立体化学翻转。最后，用催化数量的钌盐(例如氯化钌(III)或氧化钌(IV))和化学计量的氧化剂(例如高碘酸钠)，将芳基氧化为羧酸。
反应路线3
Figure BPA00001595611300151
X＝Cl，OSO2R15
R15＝甲基，CF3，取代的苯基
Ar＝芳基
R12和R13是如反应路线1所定义。
反应路线4描述了制备本发明的通用结构4-4的功能化的O2-烷基化的二醇二氮烯的方法。利用化学计量的四氧化锇或催化量的四氧化锇与合适的化学计量的氧化剂(例如4-甲基吗啉N-氧化物，铁氰酸钠或叔丁基过氧化氢)，可以由烯烃4-1的顺式-二羟基化来制备顺式-二醇4-2。环状硫酸酯4-3可以由这些二醇4-2与亚硫酰氯，而后用催化量的钌盐(例如氯化钌(III)或氧化钌(IV))与化学计量的氧化剂(例如高碘酸钠)，将得到的环状亚硫酸酯氧化制备。在合适的温度下，例如室温，在合适的溶剂中，例如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙腈，四氢呋喃，二噁烷，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，可以用合适的二醇二氮烯
Figure BPA00001595611300153
钠盐1-2将这些环状硫酸酯4-3开环，得到4-4。存在的羟基充当进一步功能化的抓手。
反应路线4
Figure BPA00001595611300161
R12和R13是如反应路线1所定义。
R14如反应路线2所定义。
在下面实施例中使用的缩写包括：DMAP(4-(N，N-二甲基氨基)吡啶)，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)，DMSO(二甲亚砜)，BINAP(2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘)，TFA(三氟乙酸)，Ac(乙酰基)，SFC(超临界流体色谱法)，rt(室温)，hr(小时)，LC(液相色谱)，THF(四氢呋喃)，TBAF(四正丁基氟化铵)。
实施例1
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ 5 -二氮烷-1-亚基]氨基} 氧基)环戊烷甲酸
步骤A：顺式-3-羟基环戊烷甲酸乙酯
在0℃，向3-氧代环戊烷甲酸乙酯(10.0g，64.0mmol)的200mL乙醇溶液中分几份加入NaBH4(2.91g，77.0mmol)。将该混合物在0℃下搅拌2小时，然后浓缩。将残余物在醚(300mL)和水(300mL)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。将残余物用快速色谱纯化，使用0至20％EtOAc/己烷的梯度，得到标题化合物。
步骤B：顺式-3-({[4(三氟甲基)苯基]磺酰基}氧基)环戊烷甲酸乙酯
在0℃，向顺式-3-羟基环戊烷甲酸乙酯(9.7g，61.3mmol)的500mL CH2Cl2溶液中加入Et3N(9.31g，92.0mmol)和DMAP(0.75g，6.13mmol)，而后加入4-(三氟甲基)苯磺酰氯(16.5g，67.4mmol)。在0℃下搅拌1小时和接着在室温下搅拌1小时之后，浓缩该混合物，并将残余物在醚(300ml)和水(300ml)之间分配。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化，使用0至30％EtOAc/己烷的梯度，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝8.2Hz，2H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)，5.07(m，1H)，4.14(m，2H)，3.02(m，1H)，2.20-1.85(m，6H)，1.26(m，3H)。
步骤C：(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ 5 -二氮烷-1- 亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸乙酯
向顺式-3-({[4(三氟甲基)苯基]磺酰基}氧基)环戊烷甲酸乙酯(8.2g，22.4mmol)的100mL DMF溶液中加入1-(N-叔丁基乙基氨基)二氮烯-1-
Figure BPA00001595611300171
-1，2-二醇化钠(4.92g，26.9mmol)。在45℃下搅拌16小时之后，将该混合物在醚(300ml)和水(300ml)之间分配。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化，使用0至30％EtOAc/己烷的梯度，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.02(m，1H)，2.99(m，2H)，2.91(m，1H)，2.12-1.73(m，6H)，1.12(m，9H)，0.92(m，3H)。用SFC(带有手性IA柱)分离该对映体混合物，用10％2∶1∶1庚烷∶MeOH∶EtOH/CO2洗脱，得到(1S，3S)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸乙酯(快速洗脱的化合物)和(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸乙酯(缓慢洗脱的化合物)。基于按照实施例5所描述的非对称合成方法制备的产物，赋予这些对映体的绝对立体化学。
步骤D：(1R，3R)-3-({[(Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ 5 -二氮烷-1- 亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸
在室温，向(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸酯(11g，3.65mmol)(步骤C的缓慢洗脱的化合物)的10ml乙醇溶液中加入5N NaOH(2.0ml，10.0mmol)。在室温下搅拌3小时之后，浓缩该混合物。将残余物在醚(30mL)和1N HCl(20mL)之间分配。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.00(m，1H)，3.11(m，3H)，2.30-1.90(m，6H)，1.25(m，9H)，1.05(m，3H)。
实施例2
(1S，3S)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ 5 -二氮烷-1-亚基]氨基} 氧基)环戊烷甲酸
在室温，向(1S，3S)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸乙酯(0.78g，2.59mmol)(实施例1步骤C的快速洗脱的化合物)的10ml乙醇溶液中加入5N NaOH(2.0ml，10.0mmol)。在室温下搅拌3小时之后，浓缩该混合物。将残余物在醚(30mL)和1N HCl(20mL)之间分配。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.00(m，1H)，3.11(m，3H)，2.30-1.90(m，6H)，1.25(m，9H)，1.05(m，3H)。
实施例3和4
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ 5 -二氮烷-1-亚基]氨 基}氧基)环戊烷甲酸(实施例3)和
(1S，3S)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ 5 -二氮烷-1-亚基]氨 基}氧基)环戊烷甲酸(实施例4)
使用与实施例1和2所描述方法类似的方法，在步骤C中用1-(N-叔丁基甲基氨基)二氮烯-1-
Figure BPA00001595611300182
-1，2-二醇化钠替代1-(N-叔丁基乙基氨基)二氮烯-1-
Figure BPA00001595611300183
-1，2-二醇化钠，制备下列实施例。
  实施例#   tR(分)   LCMS
  3   2.48   323.14[M+23]
  4   2.48   323.14[M+23]
实施例5
Figure BPA00001595611300191
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-(2-甲氧基乙基)-1-氧化-1λ 5 -二氮烷 -1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸
步骤A：(3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊酮
在室温，向环戊-2-烯-1-酮(1.0ml，12.4mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(3.76g，24.7mmol)和(R)-BINAP(0.46g，0.74mmol)在1，4-二噁烷(20ml)和水(2ml)混合物中的溶液中加入钌(0.19g，0.74mmol)。在100℃搅拌过夜之后，将该混合物冷却至室温，并在醚(100ml)和饱和NaHCO3(100ml)之间分配。分离有机层，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化，使用0至30％EtOAc/己烷的梯度，得到标题化合物：1H NMRδ7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.40(m，1H)，2.66(m，1H)，2.46(m，2H)，2.33(m，2H)，1.97(m，1H)。
步骤B：(1S，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊醇
向带有热电偶、加热套和顶部搅拌器的2L三颈圆底烧瓶中加入起始的47.41g(3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊酮，再加入475mL的0.5M磷酸盐缓冲剂(pH＝6.5)。在1.0L依氏烧瓶中，向甲酸钠(33.9g)的475ml 0.5M磷酸盐缓冲剂(pH＝6.5)溶液中加入烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)(975mg)、甲酸酯氢化酶101(195g，Codexis)和NAD依赖性酮还原酶102(975mg，Biocatalytics)。将包含酶的溶液加入到反应烧瓶中之后，将该反应混合物加热至30℃。过夜老化之后，LC显示了＞98％的转化率。中止加热，并将K2CO3(285g)加入到该反应混合物中。将该混合物转入分离漏斗中，用乙腈(950ml)稀释。分离有机层，通过粉末纤维素过滤。将残余物用乙腈(425ml)洗涤，并用该乙腈反萃取水层。将初始有机层和反萃取物合并，浓缩，得到标题化合物：1H NMRδ7.23(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，4.46(m，1H)，3.82(s，3H)，3.03(m，1H)，2.49(m，1H)，2.07-1.80(m，5H)，1.65(m，1H)。
步骤C：4-(三氟甲基)苯磺酸(1S，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基酯
在0℃，向(1S，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊醇(1.19g，6.2mmol)、三乙胺(0.86ml，6.2mmol)和DMAP(0.76g，6.2mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入4-(三氟甲基)苯磺酰氯(1.5g，6.2mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将该混合物在Et2O和饱和NaHCO3之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用0-30％EtOAc/己烷，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝8.3Hz，2H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)，7.14(d，J＝8.6Hz，2H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，5.15(m，1H)，3.81(s，3H)，3.00(m，1H)，2.50(m，1H)，2.09-1.80(m，5H)。
步骤D：2-{叔丁基[(Z)-{[(1R，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基]氧 基}-NNO-氧化偶氮基]氨基}乙醇
Figure BPA00001595611300201
向(1S，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基4-(三氟甲基)苯磺酸酯(10.0g，24.97mmol)的DMSO(100ml)溶液中加入1-(N-叔丁基-N-(2-羟乙基)氨基)二氮烯-1-
Figure BPA00001595611300202
-1，2-二醇化钠(7.46g，37.5mmol)。在室温下搅拌16小时之后，将该混合物在Et2O(300ml)和水(300ml)之间分配，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化，使用0至30％EtOAc/己烷的梯度，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H)，5.05(m，1H)，3.81(s，3H)，3.59(m，2H)，3.34(m，1H)，3.28(m，2H)，2.36(m，3H)，2.25(m，1H)，2.02(m，1H)，1.90(m，1H)，2.65(m，1H)，1.29(s，9H)。
步骤E：N-(2-甲氧基乙基)-N-[(Z)-{[(1R，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊 基]氧基}-NNO-氧化偶氮基]-2-甲基丙-2-胺
Figure BPA00001595611300211
在0℃，向2-{叔丁基[(Z)-{[(1R，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基]氧基}-NNO-氧化偶氮基]氨基}乙醇(1g，2.85mmol)的10ml DMF溶液中加入NaH(0.13g，3.56mmol)，10min(分钟)之后，加入MeI(0.22ml，3.56mmol)。将该混合物逐渐地升温至室温，并搅拌过夜。将该反应混合物在Et2O(30ml)和水(30ml)之间分配，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化，使用0至30％EtOAc/己烷的梯度，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.13(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，5.05(m，1H)，3.77(s，3H)，3.40(m，2H)，3.33(s，3H)，3.29(m，3H)，2.36(m，1H)，2.30(m，1H)，2.20(m，1H)，2.00(m，1H)，1.85(m，1H)，1.60(m，1H)，1.26(s，9H)。
步骤F：(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-(2-甲氧基乙基)-1-氧化-1λ 5 -二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸
向高碘酸钠(4.682g，21.89mmol)的12ml水溶液中加入乙腈(8ml)、N-(2-甲氧基乙基)-N-[(Z)-{[(1R，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基]氧基}-NNO-氧化偶氮基]-2-甲基丙-2-胺(400mg，1.094mmol)的CCl4(8ml)溶液，而后加入氯化钌(III)水合物(24.67mg，0.109mmol)。在室温下搅拌30min之后，将该反应混合物在Et2O和1N HCl之间分配。分离水层，并用醚提取。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用0-70％EtOAc/己烷，得到标题化合物油：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ4.92(m，1H)，3.33(m，2H)，3.27(s，3H)，3.21(m，2H)，3.00(m，1H)，2.22-1.83(m，6H)，1.17(s，9H)。
实施例6
Figure BPA00001595611300221
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-{2-[( 2 H 3 )甲氧基]乙基}-1-氧化-1λ 5 - 二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸
使用与实施例5类似的方法，在步骤E中用氘化甲基碘替代甲基碘，制备实施例6：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.95(m，1H)，3.36(m，2H)，3.24(m，2H)，3.03(m，1H)，2.25-1.83(m，6H)，1.20(s，9H)。
实施例7-9
Figure BPA00001595611300222
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-丙基-1-氧化-1λ 5 -二氮烷-1-亚基]氨 基}氧基)环戊烷甲酸(实施例7)
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-丁基-1-氧化-1λ 5 -二氮烷-1-亚基]氨 基}氧基)环戊烷甲酸(实施例8)，和
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-(3-甲基丁基)-1-氧化-1λ 5 -二氮烷-1- 亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸(实施例9)
如下制备下列实施例：使用与实施例5所描述方法类似的方法，在步骤D中用合适的钠盐替代1-(N-叔丁基-N-(2-羟乙基)氨基)二氮烯-1-
Figure BPA00001595611300223
-1，2-二醇化钠，用DMF替代DMSO，反应温度40-50℃替代室温。
Figure BPA00001595611300231
实施例10-12
Figure BPA00001595611300232
(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ 5 -二氮烷-1-亚基]氨 基}氧基)环戊烷甲酸(实施例10)，
(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-丙基-1-氧化-1λ 5 -二氮烷-1-亚基]氨 基}氧基)环戊烷甲酸(实施例11)，和
(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-丁基-1-氧化-1λ 5 二氮烷-1-亚基]氨 基}氧基)环戊烷甲酸(实施例12)
如下制备下列实施例：使用与实施例5所描述方法类似的方法，在步骤A中用(S)-BINAP替代(R)-BINAP，在步骤D中用合适的钠盐替代1-(N-叔丁基-N-(2-羟乙基)氨基)二氮烯-1-
Figure BPA00001595611300233
-1，2-二醇化钠，用DMF替代DMSO，反应温度40-50℃替代室温。
实施例13
(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-(2-甲氧基乙基)-1-氧化-1λ 5 -二氮烷 -1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸
如下制备标题化合物：按照实施例5所描述的方法，在步骤A中用(S)-BINAP替代(R)-BINAP：H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.24(bs，1H)，4.96-4.92(m，1H)，3.43(t，J＝5.5Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.30(t，J＝5.4Hz，2H)，2.90(q，J＝8.1Hz，1H)，2.41-2.27(m，2H)，2.24-1.82(m，4H)，1.26(s，9H)。
实施例14
Figure BPA00001595611300251
(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-{2-[(叔丁氧羰基)氧基]乙基}-2-叔丁基-1-氧化-1 λ 5 -二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸
步骤A：碳酸2-{叔丁基[(Z)-{[(1S，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基]氧 基}-NNO-氧化偶氮基]氨基}乙基叔丁基酯
在氮气氛围中，将2-{叔丁基[(Z)-{[(1S，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基]氧基}-NNO-氧化偶氮基]氨基}乙醇(0.82g，2.33mmol)(按照实施例5步骤D制备，在步骤A中用(S)-BINAP替代(R)-BINAP)、二碳酸二叔丁基酯(0.66g，3.03mmol)、DMAP(0.057g，0.467mmol)和三乙胺(0.425g，4.20mmol)溶液在CH2Cl2(5ml)中搅拌。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在乙酸乙酯和10％枸橼酸水溶液之间分配。用水和盐水洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发。将粗品在硅胶上色谱分离，用己烷-乙酸乙酯(0-100％，2L)洗脱，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.24-7.13(m，2H)，6.87(d，J＝8.3Hz，2H)，5.08-4.98(m，1H)，4.08(t，J＝5.8Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.48-3.33(m，2H)，3.09-2.99(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.19-2.12(m，1H)，2.09-1.96(m，2H)，1.99-1.81(m，2H)，1.48(s，9H)，1.27(s，9H)。
步骤B：(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-{2-[(叔丁氧羰基)氧基]乙基}-2-叔丁基 -1-氧化-1λ 5 -二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸
如下制备标题化合物：按照实施例5步骤F所描述的方法，使用碳酸2-{叔丁基[(Z)-{[(1S，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基]氧基}-NNO-氧化偶氮基]氨基}乙基叔丁基酯作为起始原料：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ6.60-6.01(bs，1H)，4.93-4.90(m，1H)，4.09-4.05(m，2H)，3.40(t，J＝5.9Hz，2H)，2.89(q，J＝8.1Hz，1H)，2.37-2.26(m，2H)，2.26-2.07(m，3H)，2.08-1.86(m，1H)，1.46(s，9H)，1.13(s，9H)。
实施例15
(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-(2-氨基乙基)-2-叔丁基-1-氧化-1λ 5 -二氮烷-1- 亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸
步骤A：N-(2-叠氮基乙基)-N-[(Z)-{[(1S，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊 基]氧基}-NNO-氧化偶氮基]-2-甲基丙-2-胺
如下制备标题化合物：按照实施例5步骤D所描述的方法，使用2-{叔丁基[(Z)-{[(1S，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基]氧基}-NNO-氧化偶氮基]氨基}乙醇(3.6g，10.24mmol)在步骤A中用(S)-BINAP替代(R)-BINAP，并使它与Zn(N3)2·2Py(4.7g，15.3mmol)、三苯基膦(5.37g，20.49mmol)(在无水甲苯中)、偶氮二甲酸二异丙基酯(4.14g，20.49mmol)(在无水甲苯中)反应。搅拌该反应混合物，直到醇完全消耗为止。用硅藻土垫过滤该混合物，真空浓缩，用柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(0-100％)洗脱，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.20(d，J＝8.3Hz，2H)，6.85(d，J＝8.3Hz，2H)，5.11-5.00(m，1H)，3.81(s，3H)，3.35-3.25(m，4H)，3.11-3.01(m，1H)，2.61(t，J＝7.5Hz，1H)，2.20-2.19(m，1H)，2.19-2.00(m，2H)，1.93-1.83(m，2H)，1.29(s，9H)。
步骤B：N-叔丁基-N-[(Z)-{[(1S，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基]氧 基}-NNO-氧化偶氮基]乙烷-1，2-二胺
向N-(2-叠氮基乙基)-N-[(Z)-{[(1S，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基]氧基}-NNO-氧化偶氮基]-2-甲基丙-2-胺(2.1g，5.58mmol)的甲醇溶液中加入Raney镍(Sigma-Aldrich，Raney 2800镍，在水中的浆液，活性催化剂)。将该混合物在室温下搅拌，并用TLC监测反应的进展。一旦反应完成，通过硅藻土过滤该反应混合物，并将溶剂蒸发。粗品不用纯化就使用。
步骤C：(2-{叔丁基[(Z)-{[(1S，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基]氧 基}-NNO-氧化偶氮基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁基酯
向N-叔丁基-N-[(Z)-{[(1S，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基]氧基}-NNO-氧化偶氮基]乙烷-1，2-二胺(1.38g，3.94mmol)、二碳酸二叔丁基酯(117g，5.12mmol)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.717g，7.09mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物在乙酸乙酯和10％枸橼酸水溶液之间分配。用水和盐水洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发。将粗品在硅胶上色谱分离，用己烷-乙酸乙酯(0-100％，2L)洗脱，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.29(s，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，2H)，6.87(d，J＝8.1Hz，2H)，4.99(d，J＝9.7Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.23(m，2H)，3.14(m，2H)，3.11-3.00(m，1H)，2.59(t，J＝141，7.5Hz，1H)，2.17-1.83(m，5H)，1.46(s，9H)，1.26(s，9H)。
步骤D：(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-(2-氨基乙基)-2-叔丁基-1-氧化-1λ 5 - 二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸
如下制备标题化合物：按照实施例5步骤F所描述的方法，使用(2-{叔丁基[(Z)-{[(1S，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基]氧基}-NNO-氧化偶氮基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁基酯作为起始原料。将分离的化合物用TFA(100％)处理，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.31(bs，2H)，7.60(bs，1H)，4.96(m，1H)，3.49-3.39(m，2H)，3.02-2.96(m，3H)，2.49-2.45(m，1H)，2.01-1.91(m，5H)，1.24(m，9H)。
实施例16
(1S，3R)-3-[({(1Z)-2-叔丁基-1-氧代-2-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基]-1 λ 5 -二氮烷-1-亚基}氨基)氧基]环戊烷甲酸
步骤A：N-[(Z)-{[(1S，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基]氧基}-NNO-氧 化偶氮基]-2-甲基-N-{2-[4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]乙基} 丙-2-胺
将N-(2-叠氮基乙基)-N-[(Z)-{[(1S，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基]氧基}-NNO-氧化偶氮基]-2-甲基丙-2-胺(实施例15步骤A，1.00g，2.66mmol)(在步骤A中用(S)-BINAP替代(R)-BINAP)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.522g，5.31mmol)在无水甲苯中的溶液、在60℃加热过夜。蒸发溶剂，将粗品在硅胶上色谱分离，用己烷-乙酸乙酯(0-100％，2L)洗脱，得到标题化合物。
步骤B：N-[(Z)-{[(1S，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基]氧基}-NNO-氧 化偶氮基]-2-甲基-N-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基]丙-2-胺
向N-[(Z)-{[(1S，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基]氧基}-NNO-氧化偶氮基]-2-甲基-N-{2-[4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]乙基}丙-2-胺(0.960g，2.02mmol)的THF(10ml)溶液中加入TBAF(3.034ml，3.034mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，将粗品在硅胶上色谱分离，用己烷-乙酸乙酯(0-100％，2L)洗脱，得到标题化合物。
步骤C：(1S，3R)-3-[({(1Z)-2-叔丁基-1-氧化-2-[2-(1H-1，2，3-三唑-1- 基)乙基]-1λ 5 -二氮烷-1-亚基}氨基)氧基]环戊烷甲酸
如下制备标题化合物：按照实施例5步骤F所描述的方法，使用N-[(Z)-{[(1S，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基]氧基}-NNO-氧化偶氮基]-2-甲基-N-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基]丙-2-胺作为起始原料：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ10.96(bs，1H)，7.89(s，1H)，7.85(s，1H)，4.94(s，1H)，4.51-4.43(m，2H)，3.56-3.49(m，2H)，3.01-2.87(m，1H)，2.43-2.20(m，2H)，2.23-1.91(m，4H)，1.13(s，9H)。
实施例17
(1R，3S)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ 5 -二氮烷-1-亚基]氨基} 氧基)环戊烷甲酸
步骤A：环戊-3-烯-1-甲酸苄基酯
向3-环戊烯-1-甲酸(50.0g，446mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(450ml)中加入碳酸钾(126g，913mmol)，而后缓慢地加入苄基溴(80ml，669mmol)。3小时之后，将该反应混合物倒入500mL水中，并用二乙醚(3x 800mL)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，得到粗品形式的标题化合物。其不进一步纯化就在随后的反应中使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.43-7.29(m，5H)，5.68(s，2H)，5.16(s，2H)，3.24-3.14(m，1H)，2.73-2.63(m，4H)。
步骤B：反式-3-羟基环戊烷甲酸苄基酯
在250mL圆底烧瓶中，在0℃，在氮气氛围中，用15分钟向环戊-3-烯-1-甲酸苄基酯(11.8g，43.3mmol)的四氢呋喃溶液(25mL)中加入1.0M硼烷四氢呋喃复合物(22.0mL，22.0mmol)。将烧瓶从冰浴上移开，并搅拌2小时。将水(50ml)慢慢地加入到该反应混合物中，而后用15分钟缓慢地加入高硼酸钠四水合物(6.66g，43.3mmol)。将该混合物搅拌过夜(16小时)。加入盐水(50ml)，除去有机层。用乙酸乙酯(3x100mL)提取白色水悬浮液，并将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。在硅胶上进行色谱，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物无色液体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38-7.29(m，5H)，5.12(s，2H)，4.45(d，J＝4.6Hz，1H)，3.16-3.06(m，1H)，2.17-1.80(m，5H)，168-1.61(m，1H)。
步骤C：反式-3-({[4(三氟甲基)苯基]磺酰基}氧基)环戊烷甲酸苄基 酯
如下制备标题化合物：按照实施例1步骤B所描述的方法，用反式-3-羟基环戊烷甲酸苄基酯替代顺式-3-羟基环戊烷甲酸乙基酯。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝8.2Hz，2H)，7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38-7.29(m，5H)，5.15-5.08(m，3H)，3.07(qd，J＝8.6，6.2Hz，1H)，2.19-2.06(m，3H)，2.02-1.83(m，3H)。
步骤D：顺式-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ 5 -二氮烷-1-亚 基]氨基}氧基)环戊烷甲酸苄基酯
如下制备标题化合物：按照实施例1步骤C所描述的方法，用反式-3-({[4(三氟甲基)苯基]磺酰基}氧基)环戊烷甲酸苄基酯替代顺式-3-({[4(三氟甲基)苯基]磺酰基}氧基)环戊烷甲酸乙基酯。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40-7.31(m，5H)，5.14(s，2H)，4.93-4.88(m，1H)，3.11(q，J＝7.0Hz，2H)，2.87(五重峰，J＝8.3Hz，1H)，2.41(ddd，J＝14.4，8.9，6.6Hz，1H)，2.26(ddd，J＝14.3，8.5，4.7Hz，1H)，2.16-2.05(m，2H)，2.01-1.88(m，2H)，1.25(s，9H)，1.05(t，J＝7.0Hz，3H)。用Chiralpak AD-H柱分离该外消旋混合物，用4-40％异丙醇/二氧化碳洗脱，得到(1R，3S)-对映体(更快洗脱的产物)和(1S，3R)(较慢洗脱的产物)。
步骤E：(1R，3S)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ 5 -二氮烷-1- 亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸
如下制备标题化合物：按照实施例1步骤D所描述的方法，用(1R，3S)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸苄基酯替代(1S，3S)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸乙基酯。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.93-4.87(m，1H)，3.10(q，J＝7.0Hz，2H)，2.86(五重峰，J＝8.3Hz，1H)，2.36(ddd，J＝14.5，9.1，6.3Hz，1H)，2.27(ddd，J＝14.4，7.9，4.3Hz，1H)，2.17-2.06(m，2H)，2.03-1.87(m，2H)，1.24(s，9H)，1.04(t，J＝7.0Hz，3H)；LC-MS：m/z296.2(M+Na)。
实施例18
Figure BPA00001595611300311
(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ 5 -二氮烷-1-亚基]氨基} 氧基)环戊烷甲酸
如下制备标题化合物：按照实施例17步骤C所描述的方法，在步骤E中用(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸苄基酯替代(1R，3S)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸苄基酯。
实施例19
Figure BPA00001595611300312
(1RS，3SR，4RS)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ 5 -二氮烷-1- 亚基]氨基}氧基)-4-氟环戊烷甲酸
步骤A：(3aR，5s，6aS)四氢-3aH-环戊烷并[d][1，3，2]二氧硫杂环戊烯 (dioxathiole)-5-甲酸甲酯2，2-二氧化物
向3，4-二羟基环戊烷甲酸甲酯(14.7g，92.0mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中慢慢地加入亚硫酰氯(8.05ml，110mmol)。2小时之后，将该反应混合物加入到搅拌的高碘酸钠(39.7g，185mmol)的乙腈(100ml)/水(100ml)溶液中，而后加入氧化钌(IV)水合物(0.296g，1.96mmol)。3小时之后，将该反应混合物用水(400mL)稀释，并用二乙醚(3x400mL)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，得到黑色固体。用柱色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物极性更小的馏分。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.38(d，J＝4.7Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.35(tt，J＝11.2，6.5Hz，1H)，2.49(dd，J＝15.3，6.6Hz，2H)，2.19-2.11(m，2H)。
步骤B：(1RS，3RS，4RS)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ 5 -二 氮烷-1-亚基]氨基}氧基)-4-羟基环戊烷甲酸甲酯
将(3aR，5s，6aS)四氢-3aH-环戊烷并[d][1，3，2]二氧硫杂环戊烯-5-甲酸甲酯2，2-二氧化物(0.821g，3.69mmol)和1-(N-叔丁基甲基氨基)二氮烯-1-
Figure BPA00001595611300321
-1，2-二醇化钠(0.812g，4.80mmol)在四氢呋喃(15ml)中的混合物、在60℃下加热16小时。一旦该反应溶液冷却至室温，将4N盐酸水溶液/甲醇(1.0ml，4.0mmol)加入到该溶液中，并在40℃下加热30分钟。将该溶液用水稀释，并用乙酸乙酯(3×50mL)提取。将有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。使用柱色谱纯化残余物，得到标题化合物无色液体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.63-4.59(m，1H)，4.45-4.42(m，1H)，3.69(s，3H)，3.09(五重峰，J＝8.7Hz，1H)，2.80(s，3H)，2.56-2.49(m，1H)，2.32-2.26(m，1H)，2.16-2.11(m，1H)，2.00-1.93(m，1H)，1.23(s，9H)。
步骤C：(1RS，3SR，4RS)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ 5 -二 氮烷-1-亚基]氨基}氧基)-4-氟环戊烷甲酸甲酯
在-78℃，用2分钟向(1RS，3RS，4RS)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ5二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)-4-羟基环戊烷甲酸甲酯(0.882g，3.05mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)中加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(15ml，3.62mmol)。将该反应在-78℃下搅拌1小时，然后在甲醇-冰浴中升温至-20℃。然后用6小时使该反应混合物升温至室温，并用水淬灭。将其用乙酸乙酯(3×70mL)提取，并将合并的有机提取物用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空浓缩有机物，用柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物无色液体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.06(dddd，J＝53.6，4.7，3.6，2.5Hz，1H)，4.60(dtd，J＝19.7，8.7，3.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.88(qd，J＝9.6，6.1Hz，1H)，2.82(s，3H)，2.49-2.38(m，3H)，2.23(dddd，J＝32.7，15.4，10.5，4.8Hz，1H)，1.24(s，9H)。
步骤D：(1RS，3SR，4RS)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ 5 -二 氮烷-1-亚基]氨基}氧基)-4-氟环戊烷甲酸
如下制备标题化合物：按照实施例1步骤D所描述的方法，用(1RS，3SR，4RS)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)-4-氟环戊烷甲酸甲酯替代(1S，3S)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸乙酯。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.07(ddt，J＝53.4，4.7，3.1Hz，1H)，4.63(dtd，J＝19.0，8.4，3.4Hz，1H)，2.93(qd，J＝9.4，5.6Hz，1H)，2.81(s，3H)，2.58-2.38(m，3H)，2.37-2.21(m，1H)，1.23(s，9H)；LC-MS：m/z 299.9(M+Na)。
实施例20
Figure BPA00001595611300331
(1RS，3RS，4RS)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ 5 -二氮烷-1- 亚基]氨基}氧基)-4-甲氧基环戊烷甲酸
步骤A：(1RS，3RS，4RS)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ 5 -二 氮烷-1-亚基]氨基}氧基)-4-甲氧基环戊烷甲酸甲酯
向(1RS，3RS，4RS)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化亚肼基]氨基}氧基)-4-羟基环戊烷甲酸甲酯(实施例19，步骤B，451mg，1.56mmol)的氯仿(10mL)溶液中加入1，8-二(二甲基氨基)萘(717mg，3.34mmol)，而后加入三甲基氧
Figure BPA00001595611300332
四氟硼酸盐(478mg，3.23mmol)。64小时之后，将该反应混合物真空浓缩，并将残余物用柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物黄色液体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.71(ddd，J＝6.8，5.2，2.2Hz，1H)，3.94(dt，J＝6.0，2.4Hz，1H)；3.68(s，3H)，3.35(s，3H)，3.00(五重峰，J＝8.7Hz，1H)，2.81(s，3H)，2.47(dt，J＝14.4，7.7Hz，1H)，2.24-2.10(m，2H)，2.04(ddd，J＝13.9，7.8，2.4Hz，1H)，1.24(s，9H)。
步骤B：(1RS，3RS，4RS)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ 5 -二 氮烷-1-亚基]氨基}氧基)-4-甲氧基环戊烷甲酸
如下制备标题化合物：按照实施例1步骤D所描述的方法，用(1RS，3RS，4RS)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)-4-甲氧基环戊烷甲酸甲酯替代(1S，3S)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸乙酯。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ4.73(td，J＝5.7，1.9Hz，1H)，3.97-3.93(m，1H)，3.36(s，3H)，3.04(五重峰，J＝8.7Hz，1H)，2.80(s，3H)，2.54-2.44(m，1H)，2.24-2.13(m，2H)，2.10-2.05(m，1H)，1.23(s，9H)；LC-MS：m/z 312.2(M+Na)。
实施例21
(1RS，3RS)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ 5 -二氮烷-1-亚基] 氨基}氧基)-1-甲基环戊烷甲酸
步骤A：(1RS，3RS)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ 5 -二氮烷 -1-亚基]氨基}氧基)-1-甲基环戊烷甲酸甲酯
在-78℃，将甲基碘(0.40ml，6.4mmol)加入到二异丙基氨基锂(1.50ml，3.00mmol)和(1R，3S)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸甲酯(0.525g，1.92mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中。用16小时将该溶液逐渐地加热至室温。然后用1N盐酸淬灭，并用乙酸乙酯(3×30mL)提取。真空浓缩有机物，用柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物的(1RS，3RS)非对映体(极性较小的馏分)和(1RS，3SR)非对映体(极性较大的馏分)。(1RS，3RS)非对映体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ4.94(dt，J＝11.0，4.2Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.81(s，3H)，2.63(dd，J＝14.6，6.8Hz，1H)，2.18-2.09(m，1H)，2.08-2.01(m，2H)，1.82(dd，J＝14.6，3.8Hz，1H)，1.76(dt，J＝12.8，8.6Hz，1H)，1.37(s，3H)，1.24(s，9H)。(1RS，3SR)非对映体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.94-4.83(m，1H)，3.68(s，3H)，2.80(s，3H)，2.54(dd，J＝14.4，3.9Hz，1H)，2.41(dt，J＝13.1，8.1Hz，1H)，2.18-2.01(m，2H)，1.92(dd，J＝14.4，6.4Hz，1H)，1.53(ddd，J＝13.1，8.3，5.8Hz，1H)，1.24(s，9H)。
步骤B：(1RS，3RS)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ 5 -二氮烷 -1-亚基]氨基}氧基)-1-甲基环戊烷甲酸
如下制备标题化合物：按照实施例1步骤D所描述的方法，用(1RS，3RS)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)-1-甲基环戊烷甲酸甲酯替代(1S，3S)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸乙酯。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.98-4.92(m，1H)，2.81(s，3H)，2.65(dd，J＝14.7，6.7Hz，1H)，2.19(ddd，J＝12.8，7.1，5.3Hz，1H)，2.11-2.05(m，2H)，1.85(dd，J＝14.6，3.7Hz，1H)，1.80(dt，J＝12.9，8.7Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.23(s，9H)；LC-MS：m/z274.3(M+H)。
实施例22
Figure BPA00001595611300351
(1RS，3SR)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ 5 -二氮烷-1-亚基]氨 基}氧基)-1-甲基环戊烷甲酸
如下制备标题化合物：按照实施例21所描述的方法，在步骤B中用(1RS，3SR)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)-1-甲基环戊烷甲酸甲酯替代(1RS，3RS)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)-1-甲基环戊烷甲酸甲酯。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ4.94-4.89(m，1H)，2.80(s，3H)，2.59(dd，J＝14.6，3.2Hz，1H)，2.45(dt，J＝13.2，8.1Hz，1H)，2.15-2.05(m，2H)，1.90(dd，J＝14.6，6.1Hz，1H)，1.56(ddd，J＝13.3，8.3，5.9Hz，1H)，1.33(s，3H)，1.22(s，9H)；LC-MS：m/z274.3(M+H)。
表1-5描述了在本发明范围内的化合物的其它实施例：
表1
表1(继续)
Figure BPA00001595611300362
Figure BPA00001595611300371
表1(继续)
Figure BPA00001595611300372
Figure BPA00001595611300381
表2
表3
Figure BPA00001595611300383
Figure BPA00001595611300391
表4
Figure BPA00001595611300392
表5
Figure BPA00001595611300393
使用下列犬遥测技术方案(如下所述)，评价本发明的化合物的血压降低效果。
将雄性小猎犬(大约1-3岁，体重在10和16kg之间)通过手术植入DSI无线电遥测装置(型号：TL11M2-D70-PCT)。简要地说，在吸入麻醉下(异氟烷/氧气混合物(1-3.5％/至有效)，放置遥测装置的主体，并保证在腹内。随后，使遥测装置的动脉插管通过皮下到达腹股沟区域，并引入到股动脉中，推进至降主动脉的位置。将导管用2-0号结扎丝线固定。使用吸收缝线，使肌肉和基础筋膜紧紧贴在导管上，并使用非吸收缝线来缝合皮肤。在手术和评价试验化合物之间，使动物最低恢复2周时间。
化合物评价由3天模式组成(剂量为3mg/kg)。在第一天，在收集基线数据的24小时期间，不给予化合物。以10分钟的间隔时间，连续一分钟收集血压和心率数据。在给予化合物的当天，使一半动物接受试验制品，另一半接受化合物制剂所使用的赋形剂。用口腔填喂法给予所有的试验物质(1mL/kg的体积)。以原始数值形式(mm Hg或每分钟脉搏)或以从基线(在给药之前的低活动期间大约12小时的平均值)变化形式来表达数据。随着时间推移的SBP(收缩压)和PP(脉搏压)变化如下所示：

Claims (18)

1.具有式I的化合物：
Figure FPA00001595611200011
或其可药用盐，其中
R1是氢，-OH，-O-C1-6烷基，＝O或卤素；
R2是
氢，
-C(O)OR8，
-C6H5C(O)OR8，
-(CH2)1-2OH，
-CR9R10OH，
-C(O)O(CH2)0-2芳基，
-C(O)NR9R10，
-C(O)SO2NR9R10，
-C6H5OR9，
-W-C(O)OR8，
-W-OR9，
-Y，或
-P(O)(OR9)(OR10)；
R3是氢或-C1-6烷基；
R4是氢，-OH或-C(O)OR9；
R5是氢或氘；
R6和R7独立地是-C1-6烷基，氟取代的C1-6烷基，氘取代的C1-6烷基或-(CH2)1-2R11，其中氟取代的C1-6烷基的任何碳原子被氟单或二取代，和氘取代的C1-6烷基的任何碳原子被氟单或二取代；
R8在每次出现时是氢，-C1-6烷基或-(CH2)2N+(CH3)3；
R9和R10在它们每次出现时独立地是-C1-6烷基；
R11是-OH，-O-C1-6烷基，-OCD3，-OC(O)OC1-6烷基，-NH2，-C6H5，-N3或W；
W是具有1、2或3个氮原子的未取代的5或6元杂芳基环，或是具有1、2或3个氮原子的取代的5或6元杂芳基环，其在任何碳原子上被R6或R7单或二取代；
Y是具有1、2、3或4个杂原子的5或6元杂环，杂原子是N、O或S，
或其立体异构体、或其可药用盐、或其立体异构体的可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式Ia：
Figure FPA00001595611200021
或其可药用盐。
3.权利要求1的化合物，其中R1是氢，-OH，-OCH3，＝O或F，
或其可药用盐。
4.权利要求1的化合物，其中R2是
-C(O)OR8，
-C6H5C(O)OR8，
-(CH2)1-2OH，
-C(O)O(CH2)0-2芳基，
-C6H5OR9，或
-P(O)(OR9)(OR10)，
或其可药用盐。
5.权利要求4的化合物，其中R2是
-C(O)OH，
-C(O)OCH3，
-C(O)OCH2CH3，
-C(O)OC6H5，
-C(O)OCH2CH2N(CH3)3，
-C6H5C(O)OCH2CH3，
-C6H5C(O)OH，
-CH2OH，
-C(O)OCH2C6H5，
-C6H5OCH3，或
-P(O)(OCH2CH3)2
或其可药用盐。
6.权利要求4的化合物，其中R3是氢或-CH3，或其可药用盐。
7.权利要求6的化合物，其中R3是氢，或其可药用盐。
8.权利要求7的化合物，其中R4是氢，-OH或-C(O)OCH2CH3，或其可药用盐。
9.权利要求8的化合物，其中R4是氢，或其可药用盐。
10.权利要求1的化合物，其中R5是氢，或其可药用盐。
11.权利要求1的化合物，其中R6是
-CH3，
-CH(CH3)2，
-CH2CH3，
-(CH2)3CH3，
-(CH2)2CH(CH3)2，
-(CH2)2OH，
-(CH2)2OCH3，
-(CH2)2OCD3，
-(CH2)2OC(O)OC(CH3)3，
-NH2
-CH2CH2CH3，
-CH2CH2N+ 3，或
或其可药用盐。
12.权利要求1的化合物，其中R7是-C(CH3)3或-CH2C6H5，或其可药用盐。
13.权利要求12的化合物，其中R7是-C(CH3)3，或其可药用盐。
14.权利要求1的化合物，其是
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸，
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸乙酯，
(1S，3S)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸，
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸，
(1S，3S)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸，
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-(2-甲氧基乙基)-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸，
2-{叔丁基[(Z)-{[(1R，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基]氧基}-NNO-氧化偶氮基]氨基}乙醇，
N-(2-甲氧基乙基)-N-[(Z)-{[(1R，3R)-3-(4-甲氧基苯基)环戊基]氧基}-NNO-氧化偶氮基]-2-甲基丙-2-胺，
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-{2-[(2H3)甲基氧基]乙基}-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸，
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-丙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸，
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-丁基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸，
(1R，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-(3-甲基丁基)-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸，
(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸，
(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-丙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸，
(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-丁基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸，
(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-(2-甲氧基乙基)-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸，
(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-{2-[(叔丁氧羰基)氧基]乙基}-2-叔丁基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸，
(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-(2-氨基乙基)-2-叔丁基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸，
(1S，3R)-3-[({(1Z)-2-叔丁基-1-氧代-2-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基]-1λ5-二氮烷-1-亚基}氨基)氧基]环戊烷甲酸，
(1R，3S)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸，
(1S，3R)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)环戊烷甲酸，
(1RS，3SR，4RS)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)-4-氟环戊烷甲酸，
(1RS，3RS，4RS)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)-4-甲氧基环戊烷甲酸，
(1RS，3RS)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)-1-甲基环戊烷甲酸，和
(1RS，3SR)-3-({[(1Z)-2-叔丁基-2-乙基-1-氧化-1λ5-二氮烷-1-亚基]氨基}氧基)-1-甲基环戊烷甲酸，
或其可药用盐。
15.包含权利要求1的化合物和可药用载体的药物组合物。
16.包含权利要求14的化合物和可药用载体的药物组合物。
17.包含权利要求14的化合物、利尿剂和可药用载体的药物组合物。
18.治疗患者的高血压症的方法，该方法包括：给予患者治疗有效量的权利要求15的组合物。
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