DE69632338T2

DE69632338T2 - Neue aminosäurederivate, die eine n, n-dialkylaminophenylgruppe haben

Info

Publication number: DE69632338T2
Application number: DE69632338T
Authority: DE
Inventors: Yoichi Nishikyo-ku KAWASHIMA; Masato Settsu-shi HORIUCHI
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-03-07
Filing date: 1996-03-05
Publication date: 2005-05-12
Anticipated expiration: 2016-03-06
Also published as: EP0870762A4; DE69632338D1; EP0870762A1; EP0870762B1; WO1996027585A1; US5872281A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Schwefel oder Sauerstoff enthaltendes Aminosäurederivat, bei dem eine N,N-Dialkylaminophenylgruppe in eine Seitenkette eingeführt ist und das eine Hemmaktivität auf die Leukotrien-A₄-Hydrolase hat. Das Derivat ist als ein Arzneimittel nützlich, wie ein Mittel zur Behandlung von Entzündungskrankheiten, wie rheumatische Erkrankungen, Psoriasis, entzündliche Darmerkrankungen, Gicht und zystische Fibrose.
Leukotrien-A₄ (im folgenden abgekürzt als LTA₄)-Hydrolase, die zu den Epoxidhydrolasen gehört, ist ein Enzym, das Metall enthält und das Zink im aktiven Zentrum benötigt.
LTA₄-Hydrolase spielt eine katalysatorähnliche Rolle bei der biochemischen Umwandlung von LTA₄ in Leukotrien B₄ (im folgenden abgekürzt als LTB₄), das eine stark entzündungsfördernde Substanz ist.
LTB₄ ist ein Metabolit der Arachidonsäure, das bei dem 5-Lipoxygenase-Stoffwechselweg hergestellt wird, in verschiedenen Zellen biosynthetisiert wird, einschließlich der Mastzelle, Neutrophiler, Monozyt, Makrophage und ähnliches, und spielt eine Rolle als wichtiger Mediator bei Entzündungsvorgängen. LTB₄ induziert eine Chemotaxis, die Koagulation und die Degranulation von Leukozyten sowie die Akkumulation von polymorphonukleären Leukozyten und beschleunigt die Permeabilität von Blutgefäßen und die Ödembildung. Aus diesem Grunde wurde berichtet, dass besonders hohe Mengen an LTB₄ in den Verletzungsteilen von entzündlichen Erkrankungen nachgewiesen wurden, wie rheumatische Erkrankungen (J. Clin. Invest., 66, 116–117 (1980)), Psoriasis (Br. J. Pharmacol., 83, 313–317 (1984)), entzündliche Darmerkrankungen (Gastroenterology, 86, 453–460 (1984)) und Gicht (Lancet, 2, 1122–1124 (1982)) und im Sputum bei der zystischen Fibrose (Lancet, 342, 465–469 (1993)).
Es wird somit erwartet, dass Verbindungen, welche die LTA₄-Hydrolase hemmen, die Produktion von LTB₄ verhindern und therapeutische Effekte bezüglich entzündlicher Erkrankungen manifestieren.
Es wurde berichtet, dass 3-Oxiranylbenzoesäure und ein Derivat davon eine Hemmaktivität auf die LTA₄-Hydrolase besitzen und als ein Mittel nützlich sind für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie die Psoriasis, entzündliche Darmerkrankungen, Arthritis und Gicht (JP-A 2-134375).
Es wurde ferner berichtet, dass (+)-1-(3S,4R)-[3-(4-Phenylbenzyl)-4-hydroxychroman-7-yl]cyclopentancarbonsäure eine Hemmaktivität auf die LTA₄-Hydrolase hat und einen Arthritis-Hirnschlag in einem Collagen-induzierten Arthritismodell hemmt (J. Med. Chem., 37, 3197–3199 (1994)).
Die strukturellen Merkmale gemäß der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf eine Aminosäure, die ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom hat, wobei das Schwefelatom oder das Sauerstoffatom mit (N,N-Dialkylaminophenyl)alkyl gebunden ist und wobei eine Aminogruppe an eine Schwefel enthaltende Acylgruppe gebunden ist. Der Stand der Technik hinsichtlich der chemischen Struktur wird weiter unten beschrieben werden.
Es wurde berichtet, dass Verbindungen, bei denen eine Phenylgruppe an eine Seitenkette eines Schwefel enthaltenden Aminosäurederivats eingeführt ist, nützlich sind als therapeutische Mittel für Rheumaerkrankungen und als blutdrucksenkende Mittel (JP-A 61-165362), da die Verbindungen eine Inaktivierungsaktivität auf den Rheumafaktor und eine Hemmaktivität auf das Angiotensin umwandelnde Enzym haben sowie eine Hemmaktivität für die Endopeptidase 24.11 (J. Med. Chem., 37, 2461–2476 (1994). Jedoch ist ein Phenylring in der Aminosäure-Seitenkette bei den Verbindungen, die in diesen Berichten beschrieben sind, nicht substituiert und insofern liegt keine Beschreibung von Verbindungen vor, bei denen ein Substituent in einen Phenylring eingeführt ist.
Obwohl verschiedene Studien mit Schwefel enthaltenden Aminosäure-Derivaten mit einem nicht-substituierten Phenylring an einer Seitenkette durchgeführt wurden, wie oben beschrieben, gibt es keine Studie hinsichtlich Schwefel enthaltenden und Sauerstoff enthaltenden Aminosäure-Derivaten, bei denen eine N,N-Dialkylaminogruppe an dem Phenylring eingeführt ist. Eine Studie hinsichtlich der Synthese der obigen Verbindungen sowie eine Studie hinsichtlich der pharmakologischen Aktivitäten dieser Verbindungen, insbesondere hinsichtlich den Aktivitäten auf die LTA₄-Hydrolase, sind interessante Themen.
Die Erfinder haben einen Phenylring an einer Seitenkette eines Aminosäurederivates zum Ziel gehabt und haben die Synthese von Verbindungen durchgeführt, welche durch die allgemeine Formel [I] dargestellt sind und die neue Aminosäurederivate mit einer N,N-Dialkylaminogruppe sind, die an dem Phenylring eingeführt sind, wobei sich dies auch auf die Salze dieser Verbindungen bezieht (im folgenden hier als die vorliegende Verbindung bezeichnet). Die pharmakologischen Aktivitäten von diesen Verbindungen wurden studiert. Die Studie wurde unter Verwendung von LTA₄ durchgeführt, was ein Substrat für die LTA₄-Hydrolase ist, wobei als ein Index eine Menge von LTB₄ verwendet wurde, die durch eine enzymatische Reaktion hergestellt wird. Im Ergebnis wurde gefunden, dass die vorliegende Verbindung eine starke Hemmaktivität auf die LTA₄-Hydrolase hat. Die vorliegende Verbindung ist nützlich als ein Arzneimittel, insbesondere als ein Mittel für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Rheumaerkrankungen, Psoriasis, entzündliche Darmerkrankungen, Gicht und die zystische Fibrose.
wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenyl-niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe oder eine Benzoylgruppe ist und jeder Phenylring in der Phenyl-niederen Alkylgruppe und der Benzoylgruppe durch ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe substituiert sein kann,
R² eine Carboxylgruppe darstellt, die optional in einen Ester, ein Amid oder eine Hydroxamsäure umgewandelt werden kann,
R³ eine niedere Alkylgruppe ist,
R⁴ eine niedere Alkylgruppe ist,
A¹ eine niedere Alkylengruppe ist, die mit einer Phenylgruppe optional substituiert sein kann, wobei die Phenylgruppe durch ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe substituiert sein kann,
A² eine niedere Alkylengruppe ist,
A³ eine niedere Alkylengruppe ist, und
„Z" ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom darstellt, wobei die gleichen Definitionen für die Substituenten auch im folgenden verwendet werden.
Die oben definierten Gruppen werden nun im Detail beschrieben. Halogenatom bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod. Niederes Alkyl bezieht sich auf ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Hexyl, Isopropyl und tert-Butyl. Niederes Alkanoyl bezieht sich auf ein gerades oder verzweigtes Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Isobutyryl und Pivaloyl. Niederes Alkoxy bezieht sich auf gerades oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Hexyloxy, Isopropoxy und tert-Butoxy. Niederes Alkylen bezieht sich auf gerades oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Methylmethylen, Propylen, Ethylethylen, Dimethylethylen, Propylethylen, Isopropylethylen und Methyltrimethylethylen.
Der Begriff Ester bezieht sich auf Ester, die weit verwendet werden, wie Carboxylester, wie niederer Alkylester, wie ein Methylester, ein Ethylester, ein Hexylester, ein Isopropylester oder ein tert-Butylester, und ein Phenyl-niederer Alkylester, wie Benzylester. Der Begriff Amid bezieht sich auf Amide, die als ein Amid einer Carbonsäure verwendet werden, wie ein Amid mit Ammoniak, Amide mit einem niederen Alkylamin, wie Methylamin, Dimethylamin oder Ethylamin, und ein Amid mit einem Phenyl-niederes Alkylamin, wie Benzylamin.
Salze gemäß der vorliegenden Verbindung beziehen sich auf jedes Salz, das pharmazeutisch akzeptabel ist und Beispiele dafür sind Salze mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure, Salze mit einem Alkalimetall und einem Erdalkalimetall, wie Natrium, Kalium oder Calcium, Ammoniumsalz, und Salze mit einem organischen Amin, wie Diethylamin oder Triethanolamin. Ferner kann die vorliegende Verbindung in der Hydratform vorliegen.
Bei Verbindungen, die für ein Arzneimittel verwandt werden, werden Techniken verwendet, bei denen die Verbindungen in Prodrugs verwandelt werden, wie die Veresterung von Carbonsäuren und ähnliches für den Zweck der Förderung der Absorption und der Verbesserung der Aufenthaltsdauer im lebenden Körper und für die Stabilisierung von pharmazeutischen Zubereitungen. Diese Derivate werden auch als Herstellungsmittel verwendet, das heißt als synthetische Zwischenverbindungen. Somit kann gemäß der vorliegenden Erfindung eine Carboxylgruppe in die Form eines Esters oder eines Amides überführt werden, das ein konventionelles Derivat einer Carbonsäure ist.
Unter den vorliegenden Verbindungen sind die folgenden Verbindungen bevorzugte Beispiele.

– Verbindung (a), wobei in der obigen allgemeinen Formel [I] R¹ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenyl-niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe oder eine Benzoylgruppe darstellt, wobei jeder Phenylring in der Phenyl-niederen Alkylgruppe und der Benzoylgruppe durch ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe substituiert sein kann, R² ist eine Carboxylgruppe, die in einen niederen Alkylester oder einen Phenyl-niederen Alkylester umgewandelt werden kann; eine Carboxylgruppe, die in ein Amid mit Ammoniak, ein niederes Alkylamin oder ein Phenyl-niederes Alkylamin umgewandelt werden kann, oder eine Carboxylgruppe, die in eine Hydroxaminsäure umgewandelt werden kann; jeder Phenylring in dem Phenyl-niederen Alkyester und dem Phenyl-niederen Alkylamin kann durch ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylendioxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine niedere Alkylaminogruppe oder eine niedere Alkanoylaminogruppe substituiert sein, R³ und R⁴ stellen jeweils eine niedere Alkylgruppe dar, A¹ ist eine niedere Alkylengruppe, die durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, wobei die Phenylgruppe durch ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe substituiert sein kann, A² und A³ sind jeweils eine niedere Alkylengruppe und „Z" stellt ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom dar, oder Salze davon.

Von der Verbindung (a) und den Salzen davon sind besondere Beispiele die folgendenden:

– Verbindungen und Salze davon, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenyl-niedere Alkylgruppe oder eine Benzoylgruppe in der Verbindung (a) ist.
– Verbindungen und Salze von, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Benzoylgruppe in der Verbindung (a) ist.
– Verbindungen und Salze davon, wobei R¹ ein Wasserstoff in der Verbindung (a) ist.
– Verbindungen und Salze davon, wobei R² eine Carboxylgruppe ist, die in einen niederen Alkylester oder einen Phenyl-niederen Alkylester umgewandelt werden kann; oder eine Carboxylgruppe, die in ein Amid mit einem niederen Alkylamin oder einem Phenyl-niederen Alkylamin in der Verbindung (a) umgewandelt werden kann.
– Verbindungen und Salze davon, wobei R² eine Carboxylgruppe ist, die in einen niederen Alkylester umgewandelt werden kann, oder eine Carboxylgruppe, die in ein Amid mit einem niederen Alkylamin in der Verbindung (a) umgewandelt werden kann.
– Verbindungen und Salze davon, wobei R² eine Carboxylgruppe ist, die in einen Ethylester umgewandelt werden kann, oder eine Carboxylgruppe, die in ein Amid mit Methylamin in der Verbindung (a) umgewandelt werden kann.
– Verbindungen und Salze davon, wobei R² eine Carboxylgruppe ist, die in einen niederen Alkylester in der Verbindung (a) umgewandelt werden kann.
– Verbindungen und Salze davon, wobei R² eine Carboxylgruppe ist, die in einen Ethylester in der Verbindung (a) umgewandelt werden kann.
– Verbindungen und Salze davon, wobei R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe in der Verbindung (a) darstellen.
– Verbindungen und Salze davon, wobei A¹ eine niedere Alkylengruppe ist, die durch eine Phenylgruppe in der Verbindung (a) substituiert sein kann.
– Verbindungen und Salze davon, wobei A¹ eine Methylengruppe, eine Methylmethylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe, eine Ethylethylengruppe, eine Propylethylengruppe, eine Isopropylethylengruppe, eine Benzylethylengruppe, eine Phenethylethylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Methyltrimethylengruppe in der Verbindung (a) ist.
– Verbindungen und Salze davon, wobei A¹ eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe, eine Ethylethylengruppe, eine Propylethylengruppe, eine Isopropylethylengruppe oder eine Phenethylethylengruppe in der Verbindung (a) ist.
– Verbindungen und Salze davon, wobei „Z" ein Schwefelatom in der Verbindung (a) ist.
– Verbindungen und Salze davon, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenyl-niedere Alkylgruppe oder eine Benzoylgruppe ist, R² eine Carboxylgruppe, die in einen niederen Alkylester oder einen Phenyl-niederen Alkylester umgewandelt werden kann oder eine Carboxylgruppe ist, die in ein Amid mit einem niederen Alkylamin oder einem Phenyl-niederen Alkylamin in der Verbindung (a) umgewandelt werden kann.
– Verbindungen und Salze davon, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenyl-niedere Alkylgruppe oder eine Benzoylgruppe ist, R² eine Carboxylgruppe, die in einen niederen Alkylester umgewandelt werden kann, oder eine Carboxylgruppe ist, die in ein Amid mit einem niederen Alkylamin in der Verbindung (a) umgewandelt werden kann.
– Verbindungen und Salze davon, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Benzoylgruppe ist, R² eine Carboxylgruppe, die in einen Ethylester umgewandelt werden kann, oder eine Carboxylgruppe ist, die in ein Amid mit Methylamin in der Verbindung (a) umgewandelt werden kann.
– Verbindungen und Salze davon, wobei R¹ ein Wasserstoffatom ist, R² eine Carboxylgruppe ist, die in einen niederen Alkylester umgewandelt werden kann und „Z" ein Schwefelatom in der Verbindung (a) ist.
– Verbindungen und Salze davon, wobei R¹ ein Wasserstoffatom ist, R² eine Carboxylgruppe ist, die in einen Ethylester umgewandelt werden kann und „Z" ein Schwefelatom ist in der Verbindung (a).

Weitere bevorzugte Beispiele der vorliegenden Verbindung sind die folgenden:

– Verbindung (b) und Salze davon, wobei R¹ ein Schwefelatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenyl-niedere Alkylgruppe oder eine Benzoylgruppe ist, R² eine Carboxylgruppe ist, die in einen niederen Alkylester oder einen Phenyl-niederen Alkylester umgewandelt werden kann, oder eine Carboxylgruppe ist, die in ein Amid mit einem niederen Alkylamin oder einem Phenyl-niederen Alkylamin umgewandelt werden kann, R³ und R⁴ jeweils eine niedere Alkylgruppe darstellen, A¹ eine niedere Alkylengruppe ist, die mit einer Phenylgruppe substituiert sein kann, A² und A³ jeweils eine niedere Alkylengruppe darstellen, „Z" ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom in der obigen allgemeinen Formel [I] darstellt.
– Verbindung (c) und Salze davon, wobei R¹ ein Schwefelatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenyl-niedere Alkylgruppe oder eine Benzoylgruppe darstellt, R² eine Carboxylgruppe ist, die in einen niederen Alkylester umgewandelt werden kann, oder eine Carboxylgruppe ist, die in ein Amid mit einem niederen Alkylamin umgewandelt werden kann, R³ und R⁴ jeweils eine niedere Alkylgruppe sind, A¹ eine niedere Alkylengruppe ist, die mit einer Phenylgruppe substituiert sein kann, A² und A³ jeweils eine niedere Alkylengruppe darstellen, „Z" ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom in der obigen allgemeinen Formal [I] darstellt.
– Verbindungen und Salze davon, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Benzoylgruppe ist, R² eine Carboxylgruppe ist, die in einen Ethylester umgewandelt werden kann, oder eine Carboxylgruppe ist, die in ein Amid mit Methylamin umgewandelt werden kann, R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe darstellen, A¹ eine Methylengruppe, eine Methylmethylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe, eine Ethylethylengruppe, eine Propylethylengruppe, eine Isopropylethylengruppe, eine Benzylethylengruppe, eine Phenethylethylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Methyltrimethylengruppe ist, A² eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe ist, und A³ eine Methylengruppe in der Verbindung (c) ist.
– Verbindung (d) und Salze davon, wobei R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, R² eine Carboxylgruppe ist, die in einen niederen Alkylester umgewandelt werden kann, R³ und R⁴ jeweils eine niedere Alkylgruppe sind, A¹ eine niedere Alkylengruppe ist, die mit einer Phenylgruppe substituiert sein kann, A² und A³ jeweils eine niedere Alkylengruppe darstellen und „Z" ein Schwefelatom in der obigen allgemeinen Formel [I] darstellt.
– Verbindungen und Salze davon, wobei R² eine Carboxylgruppe ist, die in einen Ethylester umgewandelt werden kann, R³ eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist, R⁴ eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist, A¹ eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe, eine Ethylethylengruppe, eine Propylethylengruppe, eine Isopropylethylengruppe oder eine Phenethylethylengruppe ist, A² und A³ beide eine Methylengruppe darstellen in der Verbindung (d).

Als Ausführungsformen für die bevorzugte Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung gibt es 3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-(3-mercapto-2-methylpropionylamino)propionsäure, die durch die folgende Formel [II] und Salze, ein optisches Isomer, ein Diastereomer davon dargestellt ist, zum Beispiel (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionylamino]propionsäure, die durch die folgende Formel [XIII] dargestellt ist, und ferner (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino) benzylthio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-propylpropionylamino]propionsäure, die durch die folgende Formel [XIV] und Salze davon dargestellt ist.
Ein repräsentatives Verfahren zur Herstellung der Verbindung wird nun beschrieben werden.
wobei R⁵ eine niedere Alkanoylgruppe oder eine Benzoylgruppe ist und der Phenylring in der Benzoylgruppe mit einem Halogenatom, einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkoxygruppe substituiert sein kann;
R^a eine Aminoschutzgruppe für die Aminosäure darstellt;
R^b ein aktiver Ester der Carbonsäure ist;
X ein Halogenatom ist.
Die oben neu definierten Gruppen werden nun im Detail beschrieben.
Die Aminoschutzgruppe für die Aminosäure bezieht sich auf solch eine Gruppe, die in einem großen Umfang als eine Gruppe zum Schutz einer Aminogruppe einer Aminosäure verwendet wird, wie eine Schutzgruppe des Urethantyps, wie tert-Butoxycarbonylgruppe oder eine Benzyloxycarbonylgruppe; eine Schutzgruppe des Acyltyps, wie eine Formylgruppe; oder eine Schutzgruppe des Alkyltyps, wie eine Tritylgruppe. Der aktive Ester bezieht sich auf solche Ester, die in einem großen Umfang als aktiver Ester einer Aminosäure verwendet werden, wie ein 4-Nitrophenylester oder ein N-Hydroxysuccinimidoester.
Die durch die obige Formel [III] dargestellte Verbindung reagiert mit der Verbindung, die durch die Formel [V] dargestellt ist, welche von der durch die Formel [IV] dargestellte Verbindung in Gegenwart einer Base abstammt, um die Verbindung gemäß der Formel [VI] zu erzielen, von der die Aminoschutzgruppe R^a anschließend entfernt wird, um die durch die Formel [VII] dargestellte Verbindung zu erzielen. Dann wird die durch die Formel [VIII] dargestellte Verbindung in ein Säurehalogenid überführt, das durch die Formel [IX] dargestellt ist, oder in eine aktive Esterverbindung, die durch die Formel [X] dargestellt ist, und die Verbindung [IX] oder [X] reagiert mit der obigen Verbindung [VII] in Gegenwart einer Base, um die vorliegende Verbindung (Formel [XI]) zu erzielen, wobei R¹ eine niedere Alkanoylgruppe oder eine Benzoylgruppe ist (ein Phenylring davon kann durch ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe substituiert sein). Dann wird die niedere Alkanoylgruppe oder die Benzoylgruppe, bei der der Phenylring mit dem Halogenatom, der niederen Alkylgruppe oder der niederen Alkoxygruppe substituiert sein kann, von der Verbindung [XI] in Gegenwart einer Base entfernt, um die vorliegende Verbindung (Formel [XII]) zu erzielen, worin R¹ Wasserstoff ist.
Ferner kann eine Carboxylgruppe in der vorliegenden Verbindung in einen Ester unter Verwendung eines konventionellen Verfahren, falls notwendig, umgewandelt werden. Umgekehrt kann ein Ester in eine Carboxylgruppe unter Verwendung eines konventionellen Verfahrens hydrolysiert werden.
Die durch das obige Verfahren erzielten Verbindungen können gemäß einem konventionellen Verfahren in Salze, wie oben beschrieben, umgewandelt werden.
Ein Diastereomer oder ein optisches Isomer liegen bei der Verbindung, welche durch die Formel [I] dargestellt ist, vor, die alle von der vorliegenden Erfindung umfasst sind. Wenn ein optisch aktives Ausgangsmaterial verwendet wird, wird ein einzelnes Diastereomer oder ein optisches Isomer erzielt. Wenn als Ausgangsmaterial eine racemische Verbindung verwendet wird, können verschiedene Isomere durch ein bekanntes Verfahren aufgetrennt werden, zum Beispiel ein Verfahren unter Verwendung eines optischen Auflösungsmittels.
Um die Verwendung der vorliegenden Verbindung zu untersuchen, wurde die Aktivität der vorliegenden Verbindung auf die LTA₄-Hydrolase studiert. Die Studie wurde durchgeführt unter Verwendung einer Menge von LTB₄ als ein Index, die durch eine enzymatische Reaktion unter Verwendung von LTA₄ als Substrat erzielt wird. Im Ergebnis zeigte die vorliegende Verbindung eine starke Hemmaktivität auf die LTA₄-Hydrolase (Details werden im folgenden unter der Rubrik pharmakologisches Experiment beschrieben). Die vorliegende Verbindung ist demnach nützlich für verschiedene Erkrankungen, wo LTB₄ betroffen ist, welches durch eine enzymatische Reaktion hergestellt wird.
Die vorliegende Erfindung kann oral oder parenteral verabreicht werden. Beispiele für die Dosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Körner, Pulver, Injektionen und ähnliches. Die vorliegende Verbindung kann unter Verwendung einer konventionellen Technik in Zubereitungen formuliert werden. Im Falle einer oralen Zubereitung, wie Tablette, Kapsel, Körner und Pulver, kann, falls notwendig, ein Füllstoff, wie Lactose, kristalline Cellulose, Stärke oder ein pflanzliches Öl, ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Talk, ein Bindemittel, wie Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, ein Zerfallsmittel, wie Calciumcarboxymethylcellulose oder eine niedrig substituierte Hydroxypropylmethylcellulose, ein Beschichtungsmittel, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Macrogol oder ein Silikonharz, und ein filmbildendes Mittel, wie ein Gelatinefilm, zugesetzt werden.
Die Dosierung der vorliegenden Verbindung kann in geeigneter Weise in Abhängigkeit von dem Symptom, dem Alter und der Dosierungsform ausgewählt werden. Im Falle von oralen Zubereitungen können Dosierungen einmal oder mehrmals von 0,1 bis 5.000 mg, vorzugsweise von 1 bis 1.000 mg pro Tag verabreicht werden.
Zubereitungen, Formulierungen und Ergebnisse des pharmakologischen Experimentes mit den vorliegenden Verbindungen sind unten dargestellt, die für ein besseres Verständnis der vorliegenden Erfindung dienen sollen, und die nicht den Umfang der vorliegenden Erfindung beschränken sollen.
Zubereitung Referenzbeispiel 1 (2R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio]propionsäure (Referenzverbindung Nr. 1-1)
4-(N,N-Dimethylamino)benzylalkohol (2,0 g) wird in 47% Bromwasserstoffsäure (13,5 ml) gelöst und die Lösung wird bei 120–130°C für 2 Stunden und 30 Minuten in einem verschlossenen Röhrchen gerührt. Die Reaktionslösung wird unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Öl zu gewinnen. Dann wird eine wässrige 5% Zitronensäurelösung (30 ml) dem N-tert-Butoxycarbonyl-L-cysteindicyclohexylaminsalz (2,42 g) zugesetzt und das Ganze wird mit Methylenchlorid (30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, um eine Lösung von N-tert-Butoxycarbonyl-L-cystein in Methylenchlorid zu erzielen. Zu dieser Lösung wird unter Eiskühlung N,N-Diisopropylethylamin (4,7 ml) zugesetzt, die Mischung wird unter Rühren dem zuvor erzielten Öl zugegeben und das Rühren wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden und 30 Minuten fortgeführt. Die Reaktionslösung wird unter reduziertem Druck konzentriert, um das Methylenchlorid abzudestillieren. Eine wässrige 5% Zitronensäurelösung wird zugegeben und das Ganze wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer wässrigen 5% Zitronensäurelösung gewaschen und dann mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das erzielte Öl wird mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 1,32 g (62,0%) der bezeichneten Verbindung erzielt werden.
Optisches Isomer der Referenzverbindung Nr. 1-9
[α]_D ²⁰ –29,8° (c = 1,0; Methanol)
IR (Film, cm^–1) 3415, 2978, 1711, 1613, 1520, 1246, 1166, 1050
Die folgenden Verbindungen wurden durch ein ähnliches Verfahren wie bei dem Referenzbeispiel 1 erzielt.

– (2R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[4-(N-ethyl-N-methylamino)benzylthio] propionsäure (Referenzverbindung Nr. 1-2)
– (2R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[4-(N-isopropyl-N-methylamino)benzylthio] propionsäure (Referenzverbindung Nr. 1-3)
– (2R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[4-(N-tert-butyl-N-methylamino)benzylthio] propionsäure (Referenzverbindung Nr. 1-4)
– (2R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[4-(N,N-diethylamino) benzylthio]propionsäure (Referenzverbindung Nr. 1-5) [α]_D ²⁰ –26,6° (c = 0,47; Methanol) IR (Film, cm^–1) 3428, 2976, 1710, 1612, 1519, 1368, 1167, 1056, 755
– (2S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]buttersäure (Referenzverbindung Nr. 1-6) [α]_D ²⁰ –9,5° (c = 0,34, Methanol) IR (Film, cm^–1) 3325, 2976, 2930, 1709, 1520, 1227, 1165, 1050
– (2S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-6-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]hexansäure (Referenzverbindung Nr. 1-7)
– (2R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[3-(N,N-dimethylamino) benzylthio]propionsäure (Referenzverbindung Nr. 1-8) [α]_D ²⁰ –38,5° (c = 0,48; Methanol) IR (Film, cm^–1) 3332, 1709, 1580, 1392, 1337, 1246
– (2S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]propionsäure (Referenzverbindung Nr. 1-9) [α]_D ²⁰ +34,1° (c = 1,0, Methanol) IR (Film, cm^–1) 3322, 2977, 2930, 1713, 1613, 1520, 1392, 1246, 1165, 1056

Referenzbeispiel 2 (2S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzyloxy]propionsäure (Referenzverbindung Nr. 2-1)
4-(N,N-Dimethylamino)benzylalkohol (1,62 g) wird in 47% Bromwasserstoffsäure (11,1 ml) gelöst und die Lösung wird bei 120–130°C für 1 Stunde und 30 Minuten in einem abgedichteten Röhrchen gelöst. Die Reaktionslösung wird unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Öl zu erzielen. Dann wird eine Lösung von N-tert-Butoxycarbonyl-L-serin (2 g) in Dimethylformamid (10 ml) tropfenweise zu einer Suspension von 60% Natriumhydrid in Dimethylformamid (10 ml) unter Eiskühlung zugesetzt und die Mischung wird für 40 Minuten weitergerührt. Nachdem die Mischung zu dem zuvor erzielten Öl unter Rühren hinzugesetzt ist, wird die Mischung bei Raumtemperatur für 1 Stunde und 30 Minuten gerührt. Zu der Reaktionslösung wird N,N-Diisopropylethylamin (1,68 ml) zugesetzt und es wird dann bei Raumtemperatur für 2 Tage weitergerührt. Die Reaktionslösung wird unter reduziertem Druck konzentriert und eine wässrige, gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wird hinzugegeben. Die Mischung wird mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Schicht wird durch die Zugabe einer wässrigen 10% Zitronensäurelösung angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das erzielte Öl wird mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 240 mg (7,3%) der bezeichneten Verbindung erzielt wird.
Optisches Isomer der Referenzverbindung Nr. 2-7
IR (Film, cm^–1) 3648, 3433, 1708, 1520, 1165, 1059
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie nach dem Referenzbeispiel 2 erzielt.

– (2S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[4-(N-ethyl-N-methylamino) benzyloxy]propionsäure (Referenzverbindung Nr. 2-2)
– (2S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[4-(N,N-diethylamino) benzyloxy]propionsäure (Referenzverbindung Nr. 2-3)
– (2S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-[4-(N,N-dimethylamino) benzyloxy]buttersäure (Referenzverbindung Nr. 2-4)
– (2S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-6-[4-(N,N-dimethylamino) benzyloxy]hexansäure (Referenzverbindung Nr. 2-5)
– (2S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[3-(N,N-dimethylamino) benzyloxy]propionsäure (Referenzverbindung Nr. 2-6)
– (2R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[4-(N,N-dimethylamino) benzyloxy]propionsäure (Referenzverbindung Nr. 2-7) Optisches Isomer der Referenzverbindung Nr. 2-1

Referenzbeispiel 3 (2R)-2-Amino-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio]propionsäuredihydrochlorid (Referenzverbindung Nr. 3-1)
Unter Eiskühlung wurden Anisol (613 μl) und 4 N Salzsäure/Dioxan (10 ml) zu (2R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio]propionsäure (Referenzverbindung Nr. 1-1, 1,0 g) zugesetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das erzielte Öl wurde mit Diethylether gewaschen, wodurch 0,84 g (91,0%) der bezeichneten Verbindung erzielt wurden.
Optisches Isomer der Referenzverbindung Nr. 3-14
[α]_D ²⁰ –19,6° (c = 1,0; Methanol)
IR (Film, cm^–1) 3397, 2906, 1966, 1741, 1606
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei dem Referenzbeispiel 3 erzielt.

– (2R)-2-Amino-3-[4-(N-ethyl-N-methylamino)benzylthio]propionsäuredihydrochlorid (Referenzverbindung Nr. 3-2)
– (2R)-2-Amino-3-[4-(N-isopropyl-N-methylamino)benzylthio]propionsäuredihydrochlorid (Referenzverbindung Nr. 3-3)
– (2R)-2-Amino-3-[4-(N-tert-butyl-N-methylamino)benzylthio]propionsäuredihydrochlorid (Referenzverbindung Nr. 3-4)
– (2R)-2-Amino-3-[4-(N,N-diethylamino)benzylthio]propionsäuredihydrochlorid (Referenzverbindung Nr. 3-5)
– (2S)-2-Amino-4-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio]buttersäuredihydrochlorid (Referenzverbindung Nr. 3-6) [α]_D ²⁰ +13,6° (c = 0,53, Methanol) IR (KBr, cm^–1) 2920, 2023, 1735, 1604, 1510, 1204, 1131
– (2S)-2-Amino-6-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio]hexansäuredihydrochlorid (Referenzverbindung Nr. 3-7)
– (2S)-2-Amino-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzyloxy]propionsäuredihydrochlorid (Referenzverbindung Nr. 3-8) Optisches Isomer der Referenzverbindung Nr. 3-16
– (2S)-2-Amino-3-[4-(N-ethyl-N-methylamino)benzyloxy]propionsäuredihydrochlorid (Referenzverbindung Nr. 3-9)
– (2S)-2-Amino-3-[4-(N,N-diethylamino)benzyloxy]propionsäuredihydrochlorid (Referenzverbindung Nr. 3-10)
– (2S)-2-Amino-4-[4-(N,N-dimethylamino)benzyloxy]buttersäuredihydrochlorid (Referenzverbindung Nr. 3-11)
– (2S)-2-Amino-6-[4-(N,N-dimethylamino)benzyloxy]hexansäuredihydrochlorid (Referenzverbindung Nr. 3-12)
– (2R)-2-Amino-3-[3-(N,N-dimethylamino)benzylthio]propionsäuredihydrochlorid (Referenzverbindung Nr. 3-13) [α]_D ²⁰ –32,1° (c = 0,52, Methanol) IR (KBr, cm^–1) 3408, 2858, 1743, 1595, 1502
– (2S)-2-Amino-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio]propionsäure (Referenzverbindung Nr. 3-14) [α]_D ²⁰ +18,3° (c = 1,0, Methanol) IR (Film, cm^–1) 3410, 2917, 2003, 1739, 1616, 1324 Optisches Isomer der Referenzverbindung Nr. 3-1
– (2R)-2-Amino-3-[3-(N,N-dimethylamino)benzyloxy]propionsäure (Referenzverbindung Nr. 3-15)
– (2S)-2-Amino-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzyloxy]propionsäure (Referenzverbindung Nr. 3-16) Optisches Isomer der Referenzverbindung Nr. 3-8

Referenzbeispiel 4 (2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylchlorid (Referenzverbindung Nr. 4-1)
Thionylchlorid (5,69 ml) wird zu (2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionsäure (13,5 g) unter Eiskühlung zugesetzt und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird unter reduziertem Druck konzentriert, wobei 15 g (quantitativ) der bezeichneten Substanz erzielt werden.
IR (Film, cm^–1) 1786, 1668, 1448, 1209, 1177
Referenzbeispiel 5 4-Nitrophenyl(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionat (Referenzverbindung Nr. 5-1)
Zu einer Lösung von (2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionsäure (15 g) in Methylenchlorid (100 ml) wurden nacheinander 4-Nitrophenol (10,2 g) und Dicyclohexylcarbodiimid (15,2 g) unter Eiskühlung zugesetzt und die Mischung wurde unter Eiskühlung für 30 Minuten gerührt und dann bei Raumtemperatur für 4 Stunden und 30 Minuten. Die erzielten Niederschläge wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das erzielte Öl wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 26,01 g (quantitativ) der bezeichneten Verbindung erzielt wurden.
Ein optisches Isomer der Referenzverbindung Nr. 5-8
Schmelzpunkt: 42,0–44,0°C
[α]_D ²⁰ –101,2° (c = 1,0; Methanol)
IR (KBr, cm^–1) 3079, 2988, 1759, 1660, 1592, 1521, 1351, 1323, 1204
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie bei dem Referenzbeispiel 5 erzielt.

– Benzoylthioessigsäure-4-nitrophenylester (Referenzverbindung Nr. 5-2) Schmelzpunkt: 87,0–88,2°C IR (KBr, cm^–1) 3082, 2929, 1769, 1659, 1523, 1346, 1210, 1129, 918, 687
– 3-Benzoylthiopropionsäure-4-nitrophenylester (Referenzverbindung Nr. 5-3) Schmelzpunkt: 79,2–80,5°C IR (KBr, cm^–1) 3114, 3089, 1765, 1665, 1523, 1347, 1204, 1124, 908, 689
– 6-Benzoylthiohexansäure-4-nitrophenylester (Referenzverbindung Nr. 5-4)
– 3-Benzoylthio-2,2-dimethylpropionsäure-4-nitrophenylester (Referenzverbindung Nr. 5-5)
– (2S)-2-Benzoylthiopropionsäure-4-nitrophenylester (Referenzverbindung Nr. 5-6) Optisches Isomer der Referenzverbindung Nr. 5-7 [α]_D ²⁰ –78,3° (c = 1,1, Chloroform) IR (Film, cm^–1) 3084, 2858, 1767, 1523, 1348
– (2R)-2-Benzoylthiopropionsäure-4-nitrophenylester (Referenzverbindung Nr. 5-7) Optisches Isomer der Referenzverbindung Nr. 5-6 [α]_D ²⁰ +43,9° (c = 1,1, Chloroform) IR (Film, cm^–1) 3084, 2857, 1765, 1711, 1524, 1347
– (2RS)-3-Benzoylthio-2-methylpropionsäure-4-nitrophenylester (Referenzverbindung Nr. 5-8) Schmelzpunkt: 40,5–42,0°C IR (KBr, cm^–1) 3076, 2979, 1758, 1661, 1593, 1522, 1346, 1209
– (2RS)-3-Benzoylthio-2-ethylpropionsäure-4-nitrophenylester (Referenzverbindung Nr. 5-9) IR (Film, cm^–1) 2967, 2935, 2116, 1761, 1664, 1523, 1347, 1209, 1103, 913, 688
– (2RS)-3-Benzoylthio-2-propylpropionsäure-4-nitrophenylester (Referenzverbindung Nr. 5-10) IR (Film, cm^–1) 3084, 1761, 1666, 1616, 1524, 1347
– (2RS)-3-Benzoylthio-2-isopropylpropionsäure-4-nitrophenylester (Referenzverbindung Nr. 5-11) IR (Film, cm^–1) 3083, 1758, 1665, 1616, 1524, 1347, 1315
– (2RS)-3-Benzoylthio-2-benzylpropionsäure-4-nitrophenylester (Referenzverbindung Nr. 5-12) IR (Film, cm^–1) 2930, 2117, 1761, 1666, 1593, 1524, 1490, 1347, 1207, 1124, 911, 689
– (2RS)-3-Benzoylthio-2-phenethylpropionsäure-4-nitrophenylester (Referenzverbindung Nr. 5-13) Schmelzpunkt: 93,8–96,0°C IR (KBr, cm^–1) 3023, 2932, 1755, 1661, 1522, 1490, 1347, 1205, 1188, 914, 687
– (3RS)-3-Benzoylthiobuttersäure-4-nitrophenylester (Referenzverbindung Nr. 5-14) Schmelzpunkt: 90,5–93,2°C IR (KBr, cm^–1) 3077, 1763, 1658, 1520, 1461, 1382
– 4-Benzoylthiobuttersäure-4-nitrophenylester (Referenzverbindung Nr. 5-15) Schmelzpunkt: 104,0–106,5°C IR (KBr, cm^–1) 3327, 2934, 1766, 1645, 1521, 1358, 1219, 1122, 928, 694
– (2RS)-4-Benzoylthio-2-methylbuttersäure-4-nitrophenylester (Referenzverbindung Nr. 5-16) IR (Film, cm^–1) 2936, 1760, 1661, 1524, 1347, 1208, 1129, 912, 689

Referenzbeispiel 6 (2R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio]propionsäuremethylamid (Referenzverbindung Nr. 6-1)
Eine Lösung von N-Methylmorpholin (0,217 ml) und Isobutylchloroformiat (0,256 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) wird eine Lösung von (2R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio]propionsäure (Referenzverbindung Nr. 1-1, 700 mg) in Tetrahydrofuran (15 ml) unter Stickstoffatmosphäre und unter Cryogen (Eis-Natriumchlorid)-Kühlung zugegeben. Die Mischung wird für 15 Minuten gerührt. Dann wird eine wässrige 40% N-Methylaminlösung (0,756 ml) unter Cryogen (Eis-Natriumchlorid)-Kühlung zugesetzt und die Mischung wird für weitere 2 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wird eine wässrige 5% Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das erzielte Öl wird mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 213 mg (29,4%) der bezeichneten Verbindung erzielt werden.
Schmelzpunkt: 96,0–104,0°C
[α]_D ²⁰ –10,3° (c = 0,47, Methanol)
IR (KBr, cm^–1) 3340, 3078, 1685, 1552, 1391, 1365, 1242
Die folgende Verbindung wird mit einem Verfahren erzielt, das dem nach Referenzbeispiel 6 ähnlich ist.

– (2R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio] propionsäurebenzylamid (Referenzverbindung Nr. 6-2)

Beispiel 1 (2R)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 1-1) und (2S)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 1-2)
(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylchlorid (Referenzverbindung Nr. 4-1, 888 mg) wird zu einer Lösung von (2R)-2-Amino-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio] propionsäuredihydrochlorid (Referenzverbindung Nr. 3-1, 800 mg) in einer gemischten Lösung von einer wässrigen 1 N Natriumhydroxidlösung (9,76 ml) – Wasser (16 ml) unter Eiskühlung zugesetzt und die Mischung wird unter Eiskühlung für 1 Stunde und dann für 2 Stunden und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird durch die Zugabe von Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer wässrigen 5% Zitronensäurelösung gewaschen und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das erzielte Öl wird mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 147,7 mg (Verbindung Nr. 1-1, 13,2%) und 184,2 mg (Verbindung Nr. 1-2, 16,4%) erzielt werden.

– (2R)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 1-1) Diastereoisomer der Verbindung Nr. 1-2 und Verbindung Nr. 2-33 Schmelzpunkt: 118,0–119,4°C [α]_D ²⁰ –134,8° (c = 0,53, Methanol) IR (KBr, cm^–1) 3343, 2957, 2936, 2466, 1725, 1675, 1642, 1515, 1310, 1213, 1199, 1000
– (2S)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 1-2) Diastereoisomer der Verbindung Nr. 1-1 und Enantiomer der Verbindung Nr. 2-33 Schmelzpunkt: 93,5–97,5°C [α]_D ²⁰ –12,5° (c = 1,0, Methanol) IR (KBr, cm^–1) 3351, 2977, 2933, 1712, 1658, 1515, 1203

Beispiel 2 (2R)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 2-1, identisch mit Verbindung Nr. 1-1)
Triethylamin (15,3 ml) wird zu einer Lösung von (2R)-2-Amino-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio]propionsäuredihydrochlorid (Referenzverbindung Nr. 3-1, 18 g) in einer gemischten Lösung von Methylenchlorid (500 ml) und N,N-Dimethylformamid (100 ml) unter Eiskühlung zugesetzt und die Mischung wird gerührt. Zu der Reaktionsmischung wird eine Lösung von 4-Nitrophenyl (2S)-3-Benzylthio-2-methylpropionat (Referenzverbindung Nr. 5-1, 18,2 g) in Methylenchlorid (100 ml) zugegeben und die Mischung wird gerührt. Triethylamin wird der Reaktionsmischung zugesetzt, um die Mischung auf einen pH von 9 einzustellen. Das Rühren wird bei Raumtemperatur für 5 Tage fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf einen pH von 3 durch die Zugabe von Essigsäure eingestellt und das Ganze wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer wässrigen 5% Zitronensäurelösung und anschließend mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der erzielte ölige Rest wird mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 9,28 g (36,7%) der bezeichneten Verbindung erzielt wurden. Die physikalischen Eigenschaften der erzielten Verbindung sind identisch mit denen der Verbindung Nr. 1-1, die im Beispiel 1 erzielt wurde.
Die folgenden Verbindungen wurden durch ein Verfahren erzielt, das ähnlich zu dem von Beispiel 2 ist.

– (2R)-2-Benzoylthioacetylamino-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio] propionsäure (Verbindung Nr. 2-2) [α]_D ²⁰ –37,8° (c = 0,53, Methanol) IR (Film, cm^–1) 2919, 1730, 1666, 1521, 1209, 914, 754, 689
– (2R)-2-(3-Benzoylthiopropionylamino)-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio] propionsäure (Verbindung Nr. 2-3) Schmelzpunkt: 98,0–103,0°C [α]_D ²⁰ –66,1° (c = 0,49, Methanol) IR (KBr, cm^–1) 3344, 1662, 1517, 1403, 1204, 914, 686
– (2R)-2-(6-Benzoylthiohexanoylamino)-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio] propionsäure (Verbindung Nr. 2-4)
– (2R)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-3-[4-(N-ethyl-N-methylamino)benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 2-5)
– (2R)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-3-[4-(N-isopropyl-N-methylamino)benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 2-6)
– (2R)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-3-[4-(N-tert-butyl-N-methylamino)benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 2-7)
– (2R)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-3-[4-(N,N-diethylamino) benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 2-8) [α]_D ²⁰ –22,0° (c = 0,45; Methanol) IR (Film, cm^–1) 3306, 2973, 1661, 1612, 1519, 1208, 914, 755, 690
– (2S)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-4-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]buttersäure (Verbindung Nr. 2-9) [α]_D ²⁰ –81,6° (c = 0,51, Methanol) IR (Film, cm^–1) 3306, 2931, 1733, 1662, 1521, 1447, 1350, 1208
– (2S)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-6-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]hexansäure (Verbindung Nr. 2-10)
– (2R)-2-(3-Benzoylthio-2,2-dimethylpropionylamino)-3-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 2-11)
– (2R)-2-(3-Benzoylthio-2,2-dimethylpropionyiamino)-3-[4-(N-ethyl-N-methylamino)benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 2-12)
– (2R)-2-(3-Benzoylthio-2,2-dimethylpropionylamino)-3-[4-(N-isopropyl-N-methylamino)benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 2-13)
– (2R)-2-(3-Benzoylthio-2,2-dimethylpropionylamino)-3-[4-(N-tert-butyl-N-methylamino)benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 2-14)
– (2R)-2-(3-Benzoylthio-2,2-dimethylpropionylamino)-3-[4-(N,N-diethylamino) benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 2-15)
– (2S)-2-(3-Benzoylthio-2,2-dimethylpropionylamino)-4-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]buttersäure (Verbindung Nr. 2-16)
– (2S)-2-(3-Benzoylthio-2,2-dimethylpropionylamino)-6-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]hexansäure (Verbindung Nr. 2-17)
– (2S)-2-Benzoylthioacetylamino-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzyloxi]propionsäure (Verbindung Nr. 2-18)
– (2S)-2-(3-Benzoylthiopropionylamino)-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzyloxy] propionsäure (Verbindung Nr. 2-19)
– (2S)-2-(6-Benzoylthiohexanoylamino)-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzyloxy] propionsäure (Verbindung Nr. 2-20)
– (2S)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino) benzyloxy]propionsäure (Verbindung Nr. 2-21) Diastereoisomer der Verbindung Nr. 2-46 [α]_D ²⁰ –34,4° (c = 0,39, Methanol) IR (Film, cm^–1) 3305, 2339, 1732, 1661, 1208, 1100
– (2S)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-3-[4-(N-ethyl-N-methylamino)benzyloxy]propionsäure (Verbindung Nr. 2-22)
– (2S)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-3-[4-(N,N-diethylamino) benzyloxy]propionsäure (Verbindung Nr. 2-23)
– (2S)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-4-[4-(N,N-dimethylamino) benzyloxy]buttersäure (Verbindung Nr. 2-24)
– (2S)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-6-[4-(N,N-dimethylamino) benzyloxy]hexansäure (Verbindung Nr. 2-25)
– (2S)-2-(3-Benzoylthio-2,2-dimethylpropionylamino)-3-[4-(N,N-dimethylamino) benzyloxy]propionsäure (Verbindung Nr. 2-26)
– (2S)-2-(3-Benzoylthio-2,2-dimethylpropionylamino)-3-[4-(N-ethyl-N-methylamino) benzyloxy]propionsäure (Verbindung Nr. 2-27)
– (2S)-2-(3-Benzoylthio-2,2-dimethylpropionylamino)-3-[4-(N,N-diethylamino) benzyloxy]propionsäure (Verbindung Nr. 2-28)
– (2S)-2-(3-Benzoylthio-2,2-dimethylpropionylamino)-4-[4-(N,N-dimethylamino) benzyloxy]buttersäure (Verbindung Nr. 2-29)
– (2S)-2-(3-Benzoylthio-2,2-dimethylpropionylamino)-6-[4-(N,N-dimethylamino) benzyloxy]hexansäure (Verbindung Nr. 2-30)
– (2R)-2-[(2S)-2-Benzoylthiopropionylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio] propionsäure (Verbindung Nr. 2-31) Diastereoisomer der Verbindung 2-32 [α]_D ²⁰ –97,9° (c = 0,19, Methanol) IR (Film, cm^–1) 3367, 2930, 1730, 1662, 1581, 1447
– (2R)-2-[(2S)-2-Benzoylthiopropionylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio] propionsäure (Verbindung Nr. 2-32) Diastereoisomer der Verbindung 2-31 [α]_D ²⁰ +6,5° (c = 1,0; Methanol) IR (Film, cm^–1) 3338, 2929, 1731, 1661, 1581, 1447
– (2R)-2-[(2R)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio propionsäure (Verbindung Nr. 2-33) Diastereoisomer der Verbindung Nr. 1-1 und Enantiomer der Verbindung Nr. 1-2 Schmelzpunkt: 93,5–95,5°C [α]_D ²⁰ +8,7° (c = 0,49, Methanol) IR (KBr, cm^–1) 3351, 2978, 2933, 1710, 1658, 1515, 1203
– (2R)-2-[(2RS)-3-Benzoylthio-2-ethylpropionylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 2-34) IR (Film, cm^–1) 3307, 2964, 2932, 1732, 1661, 1612, 1581, 1208, 914, 755, 690
– (2R)-2-[(2RS)-3-Benzoylthio-2-propylpropionylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 2-35) IR (Film, cm^–1) 3327, 2957, 2930, 1731, 1662, 1613, 1581, 1521, 1350
– (2R)-2-[(2RS)-3-Benzoylthio-2-isopropylpropionylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 2-36) IR (Film, cm^–1) 3307, 1731, 1660, 1521, 1350, 1208
– (2R)-2-[(2RS)-3-Benzoylthio-2-benzylpropionylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 2-37) IR (Film, cm^–1) 3306, 2921, 1732, 1661, 1521, 1207, 912, 752, 687
– (2R)-2-[(2RS)-3-Benzoylthio-2-phenetylpropionylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 2-38) IR (Film, cm^–1) 3306, 2924, 1733, 1661, 1612, 1521, 1448, 1207, 913, 752, 689
– (2R)-2-[(3RS)-3-Benzoylthiobutyrylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio] propionsäure (Verbindung Nr. 2-39) IR (Film, cm^–1) 3305, 2924, 1728, 1660, 1614, 1521, 1447, 1210
– (2R)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-3-[3-(N,N-dimethylamino) benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 2-40) [α]_D ²⁰ –10,5° (c = 0,49; Methanol) IR (Film, cm^–1) 3306, 2971, 1732, 1661, 1580, 1448
– (2R)-2-(4-Benzoylthiobutyrylamino)-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio] propionsäure (Verbindung Nr. 2-41) [α]_D ²⁰ –44,0° (c = 0,57; Methanol) IR (Film, cm^–1) 3326, 2924, 1730, 1660, 1612, 1521, 1208, 914, 755, 690
– (2R)-2-[(2S oder 2R)-4-Benzoylthio-2-methylbutyrylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 2-42) Diastereoisomer der Verbindung Nr. 2-43 [α]_D ²⁰ –15,0° (c = 0,25; Methanol) IR (Film, cm^–1) 3308, 2930, 1732, 1660, 1521, 1209, 913, 755, 690
– (2R)-2-[(2R oder 2S)-4-Benzoylthio-2-methylbutyrylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 2-43) Diastereoisomer der Verbindung Nr. 2-42 [α]_D ²⁰ –66,5° (c = 0,25; Methanol) IR (Film, cm^–1) 3306, 2931, 1731, 1660, 1521, 1208, 913, 754, 690
– (2S)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 2-44, identisch mit Verbindung Nr. 1-2)
– (2S)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-3-[3-(N,N-dimethylamino) benzyloxy]propionsäure (Verbindung Nr. 2-45)
– (2R)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-3-(4-(N,N-dimethylamino) benzyloxy]propionsäure (Verbindung Nr. 2-46) Diastereoisomer der Verbindung Nr. 2-21

Beispiel 3 (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionylamino]propionsäure (Verbindung Nr. 3-1)
Eine wässrige 28% Ammoniaklösung (91 ml) wird (2R)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 1-1, 9,1 g) zugesetzt und die Mischung wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter reduziertem Druck konzentriert, um das Ammoniak zu entfernen und die erzielte wässrige Lösung wird mit Ethylacetat gewaschen. Dann wird die Reaktionsmischung auf einen pH von 4 durch die Zugabe von Essigsäure eingestellt und das Ganze wird mit Ethylacetet extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der erzielte ölige Rest wird mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 5,75 g (81,4%) der bezeichneten Verbindung erzielt werden.
Diastereoisomer der Verbindung mit den Nummern 3-2 und 3-35
Schmelzpunkt: 104,4–105,8°C
[α]_D ²⁰ –73,7° (c = 1,0; Methanol)
IR (KBr, cm^–1) 3362, 2966, 2929, 2900, 2542, 1707, 1644, 1523, 1217
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem Verfahren erzielt, das ähnlich zu dem von Beispiel 3 ist.

– (2S)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionylamino]propionsäure (Verbindung Nr. 3-2) Diastereoisomer der Verbindung Nr. 3-1 und Enantiomer der Verbindung Nr. 3-35 Schmelzpunkt: 89,5–91,5°C [α]_D ²⁰ +42,2° (c = 0,47, Methanol) IR (KBr, cm^–1) 3369, 2976, 2930, 2552, 1709, 1651, 1515, 1455, 1347
– (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-mercaptoacetylaminopropionsäure (Verbindung Nr. 3-3) [α]_D ²⁰ –35,3° (c = 0,55; Methanol) IR (Film, cm^–1) 3305, 2919, 1728, 1651, 1612, 1521, 1349, 1218, 754
– (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-(3-mercaptopropionylamino) propionsäure (Verbindung Nr. 3-4) [α]_D ²⁰ –56,5° (c = 0,50, Methanol) IR (Film, cm^–1) 3305, 2918, 1728, 1650, 1612, 1521, 1350, 1217, 753
– (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-(6-mercaptohexanoylamino) propionsäure (Verbindung Nr. 3-5)
– (2R)-3-[4-(N-Ethyl-N-methylamino)benzylthio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionylamino]propionsäure (Verbindung Nr. 3-6)
– (2R)-3-[4-(N-Isopropyl-N-methylamino)benzylthio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionylamino]propionsäure (Verbindung Nr. 3-7)
– (2R)-3-[4-(N-tert-Butyl-N-methylamino)benzylthio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionylamino]propionsäure (Verbindung Nr. 3-8)
– (2R)-3-[4-(N,N-Diethylamino)benzylthio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionylamino]propionsäure (Verbindung Nr. 3-9) [α]_D ²⁰ –54,0° (c = 0,54, Methanol) IR (Film, cm^–1) 3307, 2972, 1654, 1612, 1519, 1399, 1267, 1196, 1154, 816, 666
– (2S)-4-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(25)-3-mercapto-2-methylpropionylamino]buttersäure (Verbindung Nr. 3-10) Schmelzpunkt: 111,5–115,0°C [α]_D ²⁰ –36,2° (c = 0,49, Methanol) IR (KBr, cm^–1) 3302, 2973, 2926, 2556, 1728, 1709, 1647, 1525, 1242
– (2S)-6-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionylamino]hexansäure (Verbindung Nr. 3-11)
– (2R)-2-(2,2-Dimethyl-3-mercaptopropionylamino)-3-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 3-12)
– (2R)-3-[4-(N-Ethyl-N-methylamino)benzylthio]-2-(2,2-dimethyl-3-mercaptopropionylamino]propionsäure (Verbindung Nr. 3-13)
– (2R)-2-(2,2-Dimethyl-3-mercaptopropionylamino)-3-[4-(N-isopropyl-N-methylamino)benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 3-14)
– (2R)-3-[4-(N-tert-Butyl-N-methylamino)benzylthio]-2-(2,2-dimethyl-3-mercaptopropionylamino]propionsäure (Verbindung Nr. 3-15)
– (2R)-3-[4-(N,N-Diethylamino)benzylthio]-2-(2,2-dimethyl-3-mercaptopropionylamino]propionsäure (Verbindung Nr. 3-16)
– (2S)-2-(2,2-Dimethyl-3-mercaptopropionylamino)-4-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]buttersäure (Verbindung Nr. 3-17)
– (2S)-2-(2,2-Dimethyl-3-mercaptopropionylamino)-6-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]hexansäure (Verbindung Nr. 3-18)
– (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2S)-2-mercaptopropionylamino] propionsäure (Verbindung Nr. 3-19) Diastereoisomer der Verbindung Nr. 3-20 [α]_D ²⁰ –53,9° (c = 0,16; Methanol) IR (Film, cm^–1) 3306, 2926, 2550, 1728, 1659, 1612, 1521
– (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2R)-2-mercaptopropionylamino] propionsäure (Verbindung Nr. 3-20) Diastereoisomer der Verbindung Nr. 3-19 [α]_D ²⁰ –36,5° (c = 0,26; Methanol) IR (Film, cm^–1) 3306, 2926, 2552, 1729, 1659, 1612, 1521
– (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2R)-3-mercapto-2-methylpropionylamino]propionsäure (Verbindung Nr. 3-21) Diastereoisomer der Verbindung Nr. 3-1 und Enantiomer der Verbindung Nr. 3-2 Schmelzpunkt: 91,5–92,5°C [α]_D ²⁰ –13,2° (c = 0,31; Methanol) IR (KBr, cm^–1) 3368, 2976, 2930, 2557, 1708, 1651, 1515, 1455, 1346
– (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2RS)-2-ethyl-3-mercaptopropionylamino]propionsäure (Verbindung Nr. 3-22) IR (Film, cm^–1) 3305, 2963, 2930, 1731, 1656, 1612, 1522, 1350, 1216, 755
– (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2RS)-3-mercapto-2-propylpropionylamino]propionsäure (Verbindung Nr. 3-23) IR (Film, cm^–1) 3305, 2957, 2930, 2557, 1729, 1651, 1612, 1521
– (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2RS)-2-isopropyl-3-mercaptopropionylamino]propionsäure (Verbindung Nr. 3-24) IR (Film, cm^–1) 3306, 2555, 1730, 1653, 1521, 1350, 1217
– (2R)-2-[(2RS)-2-Benzyl-3-mercaptopropionylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]propionsäure (Verbindung Nr. 3-25) IR (Film, cm^–1) 3305, 2922, 1729, 1651, 1612, 1521, 1350, 1218, 821, 753, 701
– (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2S oder 2R)-2-phenethyl-3-mercaptopropionylamino]propionsäure (Verbindung Nr. 3-26) Diastereoisomer der Verbindung Nr. 3-27 [α]_D ²⁰ –34,2° (c = 0,87; Methanol) IR (Film, cm^–1) 3306, 2926, 1731, 1652, 1612, 1521, 1454, 1350, 1217, 753, 700
– (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2R oder 2S)-2-phenetyl-3-mercaptopropionylamino]propionsäure (Verbindung Nr. 3-27) Diastereoisomer der Verbindung Nr. 3-26 [α]_D ²⁰ –53,4° (c = 0,74; Methanol) IR (Film, cm^–1) 3306, 2925, 1730, 1651, 1612, 1521, 1454, 1350, 1218, 753, 700
– (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(3RS)-3-mercaptobutyrylamino] propionsäure (Verbindung Nr. 3-28) IR (Film, cm^–1) 3306, 2922, 2554, 1651, 1522, 1446, 1351
– (2R)-3-[3-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionylamino]propionsäure (Verbindung Nr. 3-29) [α]_D ²⁰ –70,8° (c = 0,46; Methanol) IR (Film, cm^–1) 3306, 2972, 2557, 1729, 1658, 1603, 1439, 851
– (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-(4-mercaptobutyrylamino) propionsäure (Verbindung Nr. 3-30) [α]_D ²⁰ –45,4° (c = 0,48; Methanol) IR (Film, cm^–1) 3306, 2923, 1723, 1612, 1522, 1414, 1350, 1224, 946, 822
– (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2S oder 2R)-4-mercapto-2-methylbutyrylamino)propionsäure (Verbindung Nr. 3-31) Diastereoisomer der Verbindung 3-32 [α]_D ²⁰ –33,9° (c = 0,32; Methanol) IR (Film, cm^–1) 3305, 2931, 1731, 1650, 1612, 1521, 1349, 1215, 946, 821, 754
– (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2R oder 2S)-4-mercapto-2-methylbutyrylamino)propionsäure (Verbindung Nr. 3-32) Diastereoisomer der Verbindung 3-31 [α]_D ²⁰ –68,1° (c = 0,93; Methanol) IR (Film, cm^–1) 3306, 2932, 1730, 1612, 1521, 1217, 947, 821, 755

Beispiel 4 (2RS)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzyloxy]-2-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionylamino]propionsäure (Verbindung Nr. 4-1)
Eine wässrige 28% Ammoniaklösung (2 ml) wurde zugegeben zu (2S)-2-[(2S)-3-benzoylthio-2-methylpropionylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzyloxy]propionsäure (Verbindung Nr. 2-33, 85 mg) und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um das Ammoniak zu entfernen und die erzielte wässrige Lösung wurde mit Diethylether gewaschen. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäure angesäuert und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der erzielte ölige Rest wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 11 mg (16,9%) der bezeichneten Verbindung erzielt wurden.
IR (Film, cm^–1) 3317, 2930, 2360, 1730, 1523, 1102, 811
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem Verfahren erzielt, das ähnlich zu dem von Beispiel 4 ist.

– (2RS)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzyloxy]-2-mercaptoacetylaminopropionsäure (Verbindung Nr. 4-2)
– (2RS)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzyloxy]-2-(3-mercaptopropionylamino) propionsäure (Verbindung Nr. 4-3)
– (2RS)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzyloxy]-2-(6-mercaptohexanoylamino) propionsäure (Verbindung Nr. 4-4)
– (2RS)-3-[4-(N-Ethyl-N-methylamino)benzyloxy]-2-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionylamino)propionsäure (Verbindung Nr. 4-5)
– (2RS)-3-[4-(N,N-Diethylamino)benzyloxy]-2-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionylamino)propionsäure (Verbindung Nr. 4-6)
– (2RS)-4-[4-(N,N-Dimethylamino)benzyloxy]-2-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionylamino)buttersäure (Verbindung Nr. 4-7)
– (2RS)-6-[4-(N,N-Dimethylamino)benzyloxy]-2-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionylamino)hexansäure (Verbindung Nr. 4-8)
– (2RS)-2-(2,2-Dimethyl-3-mercaptopropionylamino)-3-[4-(N,N-dimethylamino) benzyloxy]propionsäure (Verbindung Nr. 4-9)
– (2RS)-3-[4-(N-Ethyl-N-methylamino)benzyloxy]-2-(2,2-dimethyl-3-mercaptopropionylamino)propionsäure (Verbindung Nr. 4-10)
– (2RS)-3-[4-(N,N-Diethylamino)benzyloxy]-2-(2,2-dimethyl-3-mercaptopropionylamino)propionsäure (Verbindung Nr. 4-11)
– (2RS)-2-(2,2-Dimethyl-3-mercaptopropionylamino)-4-[4-(N,N-dimethylamino) benzyloxy]buttersäure (Verbindung Nr. 4-12)
– (2RS)-2-(2,2-Dimethyl-3-mercaptopropionylamino)-6-[4-(N,N-dimethylamino) benzyloxy]hexansäure (Verbindung Nr. 4-13)
– (2RS)-3-[3-(N,N-Dimethylamino)benzyloxy]-2-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionylamino)propionsäure (Verbindung Nr. 4-14)

Beispiel 5 (2R)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]propionsäuremethylamid (Verbindung Nr. 5-1)
Zu (2R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio] propionsäuremethylamid (Referenzverbindung Nr. 6-1, 200 mg) wird 4 N Salzsäure/Dioxan (1,5 ml) zugesetzt und die Mischung wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter reduziertem Druck konzentriert und der erzielte ölige Rest wird in Methylenchlorid (5 ml) gelöst. Zu der Lösung wird nacheinander unter Eiskühlung N-Methylmorphorin (0,119 ml), 1-Hydroxybenzotriazol (109 mg), (2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionsäure (182 mg), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (135 mg) und N-Methylmorphorin (0,077 ml) zugesetzt und die Mischung wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wird eine wässrige 5% Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und das Ganze wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer wässrigen 5% Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und anschließend mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der erzielte ölige Rest wird mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 170 mg (66,4%) der bezeichneten Verbindung erzielt werden.
Schmelzpunkt: 137,0–155,0°C
[α]_D ²⁰ –99,7° (c = 0,49; Methanol)
IR (KBr, cm^–1) 3281, 3066, 1640, 1521, 1410
Die folgende Verbindung wird durch ein ähnliches Verfahren wie nach Beispiel 5 erzielt.

– (2R)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]propionsäurebenzylamid (Verbindung Nr. 5-2)

Beispiel 6 (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionylamino]propionsäuremethylamid (Verbindung Nr. 6-1)
Zu einer Lösung von (2R)-2-[(2S)-3-Benzoylthio-2-methylpropionylamino]-3-[4-(N,N-dimethylamino)benzylthio]propionsäuremethylamid (Verbindung Nr. 5-1, 50 mg) in Methanol (2 ml) wird 1 N Natriumhydroxid (0,13 ml) zugesetzt und die Mischung wird bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf einen pH von 7 durch Zugabe einer wässrigen 5% Zitronensäurelösung eingestellt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Wasser wird zu dem erzielten öligen Rest hinzugegeben und das Ganze wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 18 mg (46,2%) der bezeichneten Verbindung erzielt werden.
Schmelzpunkt: 133,0–137,0°C
[α]_D ²⁰ –3,8° (c = 0,20; Chloroform)
IR (KBr, cm^–1) 3292, 2556, 1639, 1524, 1355
Die folgende Verbindung wird gemäß einem Verfahren erzielt, das ähnlich zu dem von Beispiel 6 ist.

– (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionylamino]propionsäurebenzylamid (Verbindung Nr. 6-2)

Beispiel 7 (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2S)-2-methyl-3-methylthiopropionylamino]propionsäure (Verbindung Nr. 7-1)
Zu einer Lösung von (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionylamino]propionsäure (Verbindung Nr. 3-1, 300 mg) in Ethanol (6,4 ml) wird 2 N Natriumhydroxid (0,84 ml) unter Eiskühlung zugesetzt. Zu der Mischung wird eine Lösung von Methyliodid (0,052 ml) in Ethanol (2 ml) tropfenweise zugegeben und die erzielte Mischung wird für 25 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf einen pH von 4 durch Zugabe einer wässrigen 5% Zitronensäurelösung eingestellt und das Ganze wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer wässrigen 5% Zitronensäurelösung gewaschen und anschließend mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der erzielte ölige Rest wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 143 mg (50,3%) der bezeichneten Verbindung erzielt werden.
[α]_D ²⁰ –76,1° (c = 0,31; Methanol)
IR (Film, cm^–1) 3306, 2970, 1890, 1731, 1650, 1522, 1424, 1130, 668
Die folgende Verbindung wird gemäß einem ähnlichen Verfahren wie nach dem Beispiel 7 erzielt.
(2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2S)-3-benzylthio-2-methylpropionylamino]propionsäure (Verbindung Nr. 7-2)
[α]_D ²⁰ –49,1° (c = 0,51, Methanol)
IR (Film, cm^–1) 3307, 2917, 1730, 1657, 1612, 1521, 1453, 1351, 1217, 755, 703
Beispiel 8 (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionylamino]propionsäureethylester (Verbindung Nr. 8-1)
Wasserfreies Natriumsulfat (3 g) wird zugesetzt zu einer Lösung von (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionylamino]propionsäure (Verbindung Nr. 3-1, 300 mg) und p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (240 mg) in Ethanol (10 ml) und die Mischung wird dann für 3,5 Stunden refluxiert. Das Natriumsulfat wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert. Zu dem erzielten öligen Rest wird eine wässrige 5% Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und das Ganze wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer wässrigen 5% Natriumhydrogencarbonatlösung, einer wässrigen 5% Zitronensäurelösung und anschließend mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei 211 mg (65,3%) der bezeichneten Verbindung entstehen
Schmelzpunkt: 60,5–64,0°C
[α]_D ²⁰ –84,5° (c = 0,48; Methanol)
IR (KBr, cm^–1) 3295, 2974, 2574, 1722, 1648, 1524, 1446, 1058, 811
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie nach Beispiel 8 erzielt.

– (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropionylamino]propionsäurebenzylester (Verbindung Nr. 8-2)
– (2R)-2-(2,2-Dimethyl-3-mercaptopropionylamino)-3-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]propionsäureethylester (Verbindung Nr. 8-3)
– (2R)-2-(2,2-Dimethyl-3-mercaptopropionylamino)-3-[4-(N,N-dimethylamino) benzylthio]propionsäurebenzylester (Verbindung Nr. 8-4)

Formulierung
Allgemeine Formulierungsbeispiele für orale Zubereitungen und Injektionen unter Verwendung der vorliegenden Verbindungen sind im folgenden dargestellt. 1) Tablette Formulierung 1 in 100 mg

vorliegende Verbindung 1 mg

Lactose 66,4 mg

Maisstärke 20 mg

Calciumcarboxymethylcellulose 6 mg

Hydroxypropylcellulose 4 mg

Magnesiumstearat 0,6 mg

Die Tabletten gemäß der obigen Beschreibung werden pro Tablette mit 2 mg eines Beschichtungsmittels beschichtet (dies ist ein konventionelles Beschichtungsmittel, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Macrogol oder ein Silikonharz), um die gewünschten beschichteten Tabletten zu erzielen (das gleiche gilt für die im folgenden gezeigten Tabletten). Formulierung 2 in 100 mg

vorliegende Verbindung	5 mg
Lactose	62,4 mg
Maisstärke	20 mg
Calciumcarboxymethylcellulose	6 mg
Magnesiumstearat	0,6 mg
Hydroxypropylcellulose	4 mg
Beschichtungsmittel	2 mg

Formulierung 3 in 100 mg

vorliegende Verbindung	20 mg
Lactose	51 mg
Maisstärke	15 mg
Calciumcarboxymethylcellulose	5 mg
Hydroxypropylcellulose	5 mg
Magnesiumstearat	1 mg
Talk	1 mg
Beschichtungsmittel	2 mg

Formulierung 4 in 100 mg

vorliegende Verbindung	40 mg
Lactose	34 mg
Maisstärke	10 mg
Calciumcarboxymethylcellulose	5 mg
Hydroxypropylcellulose	5 mg
Magnesiumstearat	2 mg
Talk	2 mg
Beschichtungsmittel	2 mg

Formulierung 5 in 220 mg

vorliegende Verbindung	100 mg
Lactose	67 mg
Maisstärke	20 mg
Calciumcarboxymethylcellulose	10 mg
Hydroxypropylcellulose	10 mg
Magnesiumstearat	4 mg
Talk	4 mg
Beschichtungsmittel	5 mg

2) Kapsel Formulierung 1 in 150 mg

vorliegende Verbindung	5 mg
Lactose	145 mg

Durch Variation des Mischungsanteils der vorliegenden Verbindung zur Lactose können auch Kapseln mit den folgenden Inhalten der vorliegenden Verbindung hergestellt werden: 10 mg/Kapsel, 30 mg/Kapsel, 50 mg/Kapsel und 100 mg/Kapsel. 3) Körner Formulierung 1 in 100 mg

vorliegende Verbindung 30 mg

Mannit 46,5 mg

Polyvinylpyrrolidon K-30 7 mg

Eudragit RL 15 mg

Triacetin 1,5 mg

Formulierung 2 in 130 mg

vorliegende Verbindung 50 mg

Lactose 55 mg

weiße Kartoffelstärke 20 mg

Hydroxypropylcellulose 4 mg

Talk Spur

4) Injektion Formulierung 1 in 10 ml

vorliegende Verbindung 10–100 mg

Natriumchlorid 90 mg

Natriumhydroxid q. s.

steriles gereinigtes Wasser q. s.
Pharmakologischer Test
Izumi et al. berichteten über ein Verfahren zur Messung der LTA₄-Hydrolaseaktivität durch Bestimmung der Menge von LTB₄, die durch eine enzymatische Reaktion unter Verwendung von LTA₄ als Substrat hergestellt wird (Biochem. Biophys. Res. Commun., 135, 139–145 (1986)). Die Wirkungen der vorliegenden Verbindungen auf die LTA₄-Hydrolase wurden gemäß dem Verfahren bestimmt, das in der Literatur beschrieben ist.
Experimentelles Verfahren
Eine Enzymzubereitung, die bei diesem pharmakologischen Test verwendet wurde, wurde hergestellt durch grobe Extraktion aus der Lunge von Meerschweinchen gemäß dem folgenden Verfahren und auf Basis des Verfahrens von Izumi et al. (Biochem. Biophys. Res. Commun., 135, 139–145 (1986)) und dem Verfahren von Evans et al. (Biochem. Biophys. Acta, 840, 43–50 (1985)).
Die Lungen wurden Hartley-Meerschweinchen entnommen (Körpergewicht: 330 g). Die Lungen wurden in Phosphorsäure-Puffer homogenisiert (50 mM, pH 7,4, enthaltend 1 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und 1 mM Dithiothreitol (DTT)), wobei diese Homogenisierung unter Eiskühlung und mit dem dreifachen Gewicht des Puffers im Vergleich zu den Lungen durchgeführt wurde. Das Homogenat wurde bei niedriger Geschwindigkeit (800 × g) für 20 Minuten zentrifugiert, mit hoher Geschwindigkeit (10.000 × g) für 20 Minuten zentrifugiert sowie für 60 Minuten ultrazentrifugiert (100.000 × g), um einen Überstand zu erzielen. Der Überstand wurde durch Zugabe einer gesättigten, wässrigen Ammoniumsulfatlösung (pH 7,0–7,2, enthaltend 1 mM DTT) und zwar tropfenweise unter Eiskühlung auf eine 40% Sättigung gebracht und für 20 Minuten bei hoher Geschwindigkeit (10.000 × g) zentrifugiert. Der erzielte Überstand wurde auf 70% Sättigung gebracht, indem eine gesättigte, wässrige Ammoniumsulfatlösung (pH 7,0–7,2, enthaltend 1 mM DTT) tropfenweise hinzugefügt wurde. Dann wurde bei hoher Geschwindigkeit (10.000 × g) für 20 Minuten zentrifugiert. Der erzielte Niederschlag wurde in 2 ml Tris-Essigsäure-Puffer (20 mM, pH 7,8, enthaltend 1 mM DTT) gelöst und in 2 Liter der Lösung dialysiert, um die Enzymzubereitung zu erzielen.
Das verwendete LTA₄, welches das Substrat ist, wurde durch Hydrolyse von LTA₄-Methylester und durch Lösen in Ethanol hergestellt.
Um die Wirkungen der vorliegenden Verbindungen auf die Enzymzubereitung zu testen, wurden Reaktionen unter den folgenden Bedingungen und unter Verwendung von gemischten Lösungen, welche die in der Tabelle 1 gezeigten Zusammensetzungen aufwiesen, durchgeführt. Tabelle 1

HEPES-Puffer 50 mM, pH 7,8

Enzymzubereitung 0,4–0,6 mg Protein

LTA₄ 63 μM

wässrige DTT-Lösung 3 mM

Testverbindung 10^–8–10^–3 M
Die oben erwähnte Lösung (50 μl) wurde bei 37°C für 1 Minute inkubiert. Zu der Reaktionsmischung wurden 100 μl einer gemischten Flüssigkeit aus Acetonitril-Ethanol-Essigsäure (150 : 50 : 3, Volumenverhältnis) unter Eiskühlung zugesetzt. Die Mischung stand bei –20°C für 30 Minuten und wurde dann für 5 Minuten mit hoher Geschwindigkeit (10.000 × g) zentrifugiert, um einen Überstand zu erzielen. Die Menge an LTB₄, die in dem Überstand gebildet wurde, wurde mit Hochdruck-Flüssigchromatographie gemessen.
Das Maß des Hemmeffektes von jeder getesteten Verbindung auf die LTA₄-Hydrolase ist ausgedrückt durch die Hemmrate, welche gemäß der folgenden Gleichung berechnet wurde.

A: Menge an LTB₄, die in Abwesenheit der Testverbindung gebildet wurde.
B: Menge an LTB₄, die in Gegenwart der Testverbindung erzielt wurde.

Ergebnisse

Als Beispiele für die experimentellen Ergebnisse zeigt die Tabelle 2 die Konzentrationen der Verbindungen mit den Nrn. 3-1, 3-3, 3-9, 3-19, 3-21, 3-22, 3-23, 3-24, 3-26, 3-27, 3-28 und 8-1, die erforderlich sind, um die LTA₄-Hydrolase um 50% zu hemmen, das heißt IC₅₀. Tabelle 2

	IC₅₀(M)
Verbindung Nr. 3-1	2,4 × 10^–7
Verbindung Nr. 3-3	4,7 × 10^–7
Verbindung Nr. 3-9	9,0 × 10^–7
Verbindung Nr. 3-19	5,6 × 10^–6
Verbindung Nr. 3-21	1,5 × 10^–6
Verbindung Nr. 3-22	4,0 × 10^–7
Verbindung Nr. 3-23	2,9 × 10^–7
Verbindung Nr. 3-24	1,1 × 10^–6
Verbindung Nr. 3-26	5,0 × 10^–7
Verbindung Nr. 3-27	3,8 × 10^–6
Verbindung Nr. 3-28	7,4 × 10^–6
Verbindung Nr. 8-1	5,9 × 10^–7

Gemäß den Ergebnissen der Tabelle 2 wurde gefunden, dass die vorliegenden Verbindungen die LTA₄-Hydrolaseaktivität in deutlicher Weise bei niedrigen Konzentrationen hemmen.
Da der oben gezeigte pharmakologische Test zeigt, dass die vorliegenden Verbindungen ausgezeichnete Hemmwirkungen auf die LTA₄-Hydrolase besitzen, wird erwartet, dass die Verbindungen ausgezeichnete Arzneimittel darstellen, insbesondere therapeutische Mittel für entzündliche Erkrankungen, wie Rheumaerkrankungen, Psoriasis, entzündliche Darmerkrankungen, Gicht und die zystische Fibrose, bei denen LTB₄ beteiligt ist.
Die vorliegende Erfindung stellt neue Aminosäurederivate bereit, die Schwefel oder Sauerstoff enthalten und die an ihrer Seitenkette eine N,N-Dialkylaminophenylgruppe haben, und die Hemmwirkungen auf die LTA₄-Hydrolase besitzen und nützliche Arzneimittel darstellen, insbesondere therapeutische Mittel für entzündliche Erkrankungen, wie Rheumaerkrankungen, Psoriasis, entzündliche Darmerkrankungen, Gicht und zystische Fibrose, bei denen LTB₄ beteiligt ist.

Claims

Verbindung, die durch die allgemeine Formel [I] dargestellt ist, oder ein Salz davon,
wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆ gerade oder verzweigte Alkylgruppe, eine Phenyl-C₁-C₆ gerade oder verzweigte Alkylgruppe, eine C₁-C₆ gerade oder verzweigte Alkanoylgruppe oder eine Benzoylgruppe ist, und jeder Phenylring in der Phenyl-C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylgruppe und die Benzoylgruppe durch ein Halogenatom, eine C₁-C₆ gerade oder verzweigte Alkylgruppe oder eine C₁-C₆ gerade oder verzweigte Alkoxygruppe substituiert sein können; R² eine Carboxylgruppe darstellt, die in einen Ester, ein Amid oder eine Hydroxamsäure umgewandelt werden kann; R³ eine C₁-C₆ gerade oder verzweigte Alkylgruppe ist; R⁴ eine C₁-C₆ gerade oder verzweigte Alkylgruppe ist; A¹ eine C₁-C₆ gerade oder verzweigte Alkylengruppe ist, die mit einer Phenylgruppe substituiert sein kann, und die Phenylgruppe kann mit einem Halogenatom, einer C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylgruppe oder einer C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkoxygruppe substituiert sein; A² eine C₁-C₆ gerade oder verzweigte Alkylengruppe ist; A³ eine C₁-C₆ gerade oder verzweigte Alkylengruppe ist; und Z ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom darstellt.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 1, wobei R² eine Carboxylgruppe, die in einen C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylester oder einen Phenyl-C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylester umgewandelt werden kann, eine Carboxylgruppe, die mit Ammoniak, einem C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylamin oder einem Phenyl-C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylamin in ein Amid umgewandelt werden kann, oder eine Carboxylgruppe ist, die in eine Hydroxamsäure umgewandelt werden kann, und jeder Phenylring in dem Phenyl-C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylester und dem Phenyl-C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylamin mit einem Halogenatom, einer C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkoxygruppe, einer C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylendioxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylaminogruppe oder einer C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkanoylaminogruppe substituiert sein kann.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Benzoylgruppe ist; R² eine Carboxylgruppe, die in einen Ethylester umgewandelt werden kann, oder eine Carboxylgruppe darstellt, die mit Methylamin in ein Amid umgewandelt werden kann; R³ eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist; R⁴ eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist; A¹ eine Methylengruppe, eine Methylmethylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe, eine Ethylethylengruppe, eine Propylethylengruppe, eine Isopropylethylengruppe, eine Benzylethylengruppe, eine Phenethylethylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Methyltrimethylengruppe ist; A² eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe ist; und A³ eine Methylengruppe ist.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 1 oder 2, wobei R² eine Carboxylgruppe ist, die in einen Ethylester umgewandelt werden kann; R³ eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist; R⁴ eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist; A¹ eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe, eine Ethylethylengruppe, eine Propylethylengruppe, eine Isopropylethylengruppe oder eine Phenethylethylengruppe ist; A² eine Methylengruppe ist; A³ eine Methylengruppe ist; und Z eine Schwefelatom darstellt.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 2, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆ gerade oder verzweigte Alkylgruppe, eine Phenyl-C₁-C₆ gerade oder verzweigte Alkylgruppe oder eine Benzoylgruppe ist.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 2, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Benzoylgruppe darstellt.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 2, wobei R¹ ein Wasserstoffatom darstellt.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 2, wobei R² eine Carboxylgruppe, die in einen C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylester oder einen Phenyl-C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylester umgewandelt werden kann, oder eine Carboxylgruppe darstellt, die mit einem C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylamin oder einem Phenyl-C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylamin in ein Amid umgewandelt werden kann.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 2, wobei R² eine Carboxylgruppe, die in einen C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylester umgewandelt werden kann, oder eine Carboxylgruppe darstellt, die mit einem C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylamin in ein Amid umgewandelt werden kann.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 2, wobei R² eine Carboxylgruppe, die in einen Ethylester umgewandelt werden kann, oder eine Carboxylgruppe darstellt, die mit Methylamin in ein Amid umgewandelt werden kann.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 2, wobei R² eine Carboxylgruppe darstellt, die in einen niederen Alkylester umgewandelt werden kann.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 2, wobei R² eine Carboxylgruppe darstellt, die in einen Ethylester umgewandelt werden kann.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 2, wobei R³ eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe darstellt.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 2, wobei R⁴ eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe darstellt.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 2, wobei A¹ eine C₁-C₆ gerade oder verzweigte Alkylengruppe ist, die mit einer Phenylgruppe substituiert sein kann.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 2, wobei A¹ eine Methylengruppe, eine Methylmethylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe, eine Ethylethylengruppe, eine Propylethylengruppe, eine Isopropylethylengruppe, eine Benzylethylengruppe, eine Phenethylethylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Methyltrimethylengruppe ist.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 2, wobei A¹ eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe, eine Ethylethylengruppe, eine Propylethylengruppe, eine Isopropylethylengruppe oder eine Phenethylethylengruppe ist.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 2, wobei Z ein Schwefelatom ist.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 2, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆ gerade oder verzweigte Alkylgruppe, eine Phenyl-C₁-C₆ gerade oder verzweigte Alkylgruppe oder eine Benzoylgruppe ist, und R² eine Carboxylgruppe, die in einen C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylester oder einen Phenyl-C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylester umgewandelt werden kann, oder eine Carboxylgruppe darstellt, die mit einem C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylamin oder einem Phenyl-C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylamin in ein Amid umgewandelt werden kann.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 2, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆ gerade oder verzweigte Alkylgruppe, eine Phenyl-niedere Alkylgruppe oder eine Benzoylgruppe ist, und R² eine Carboxylgruppe, die in einen C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylester umgewandelt werden kann, oder eine Carboxylgruppe darstellt, die mit einem C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylamin in ein Amid umgewandelt werden kann.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 2, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Benzoylgruppe ist, und R² eine Carboxylgruppe, die in einen Ethylester umgewandelt werden kann, oder eine Carboxylgruppe darstellt, die mit Methylamin in ein Amid umgewandelt werden kann.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 2, wobei R¹ ein Wasserstoffatom ist, R² eine Carboxylgruppe darstellt, die in einen C₁-C₆ geraden oder verzweigten Alkylester umgewandelt werden kann, und Z ein Schwefelatom ist.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 2, wobei R¹ ein Wasserstoffatom ist, R² eine Carboxylgruppe darstellt, die in einen Ethylester umgewandelt werden kann; und Z ein Schwefelatom ist.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung 3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-(3-mercapto-2-methylpropionylamino)propionsäure ist.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2S)-(3-mercapto-2-methylpropionylamino] propionsäure ist.
Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung (2R)-3-[4-(N,N-Dimethylamino)benzylthio]-2-[(2S)-(3-mercapto-2-propylpropionylamino] propionsäure ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Verbindung oder ein Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 26 als aktiven Wirkstoff umfasst.
Leukotrien-A₄-Hydrolaseinhibitor, welcher die Verbindung oder ein Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 26 als aktiven Wirkstoff umfasst.
Therapeutisches Mittel gegen entzündliche Erkrankungen, welches die Verbindung oder ein Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 26 als aktiven Wirkstoff umfasst.
Antirheumatikum, welches die Verbindung oder ein Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 26 als aktiven Wirkstoff umfasst.