WO1996027585A1 - Nouveaux derives aminoacides ayant un groupe n,n-dialkylaminophenyle - Google Patents

Nouveaux derives aminoacides ayant un groupe n,n-dialkylaminophenyle Download PDF

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WO1996027585A1
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lower alkyl
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salts
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Yoichi Kawashima
Masato Horiuchi
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Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
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    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups

Definitions

  • the present invention has for inhibitory effect against Roy co preparative Lien eight 4 arsenide Dororaze, Li Umachi, psoriasis, and medicaments such as a therapeutic agent for inflammatory bowel diseases, gout, inflammatory diseases such as ⁇ resistance line fibrosis
  • the present invention relates to a novel sulfur-containing and oxygen-containing amino acid derivative having an N, N-dialkylaminophenyl group introduced into a side chain.
  • Epoxy Dohi Dororaze is one Roy co preparative Lien A i (hereinafter, LTA abbreviated) human Dororaze is a metal-containing enzyme which requires zinc in the active center.
  • LTA arsenide Dororaze is Roy co preparative Lin B 4 is a potent prior causative substances from LTA 4 catalytic role of biochemical conversion to (hereinafter, abbreviated as LTB ⁇ ).
  • LTB4 is an arachidonic acid metabolite produced in the 5-lipoxygenase pathway, is biosynthesized in various cells including mast cells, neutrophils, monocytes, macrophages, etc., and is an important mediator of inflammation. It plays the role of one. LTB ⁇ induces leukocyte chemotaxis, aggregation, degranulation and polymorphonuclear leukocyte accumulation, and enhances vascular permeability and edema formation. Therefore, inflammatory diseases such as rheumatism (J. Clin. Invest., 66, 116-117 (1980)), psoriasis (Br. J. Pharmacol., 83> 313-317 (1984)), inflammatory bowel Diseases (Gastroenterology, 86, 453-460 (1984)), R
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group, a lower alkanol group or a benzoyl group
  • the phenyl ring of the phenyl lower alkyl group and the benzoyl group is a halogen atom or a lower alkyl group.
  • it may be substituted with a lower alkoxy group.
  • R represents a lower alkyl group.
  • R 4 represents a lower alkyl group.
  • A represents a lower alkylene group which may be substituted with a phenyl group, and the phenyl group may be substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • ⁇ 2 is a lower alkylene-les-down group.
  • a ° represents a lower alkylene group.
  • Z represents a sulfur atom or an oxygen atom. same as below. ]
  • Halogen atoms refer to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Lower alkyl refers to straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, hexyl, isopropyl, tert.-butyl and the like.
  • Lower alkanol refers to a straight-chain or branched alkanol having 2 to 6 carbon atoms, such as acetyl, propionyl, butyryl, hexanoyl, isoptyryl, and vivaloyl. .
  • the present inventors have focused on the funil ring of the side chain of the amino acid derivative, and are a new amino acid derivative having an N, N-dialkylamino group introduced into the phenyl ring.
  • the following general formula [I] The following compounds were synthesized and their salts (hereinafter, referred to as the compounds of the present invention) were synthesized, and their pharmacological actions were examined.
  • LTA 4 by using the LTA 4 is a substrate for human Dororaze, result of LTB 4 amount generated by the enzyme reaction was studied as indicators, the present invention compound and this having a strong inhibitory activity against L Ding 4 arsenide Dorora peptidase was found.
  • the compounds of the present invention are expected to be useful as pharmaceuticals, particularly as therapeutic agents for inflammatory diseases such as rheumatism, psoriasis, inflammatory bowel disease, gout, and cystic fibrosis. It represents a straight or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms such as butoxy, hexyloxy, isopropoxy, tert.-butoxy and the like.
  • Lower alkylene refers to methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexmethylene, methylethylene, propylene, ethylethylene, dimethylethylene, propyleneethylene.
  • Straight-chain or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms such as ethylene, isopropylethylene and methyltrimethylene.
  • Esters are carboxylic acid esters such as lower alkyl esters such as methyl ester, ethyl ester, hexyl ester, isopropyl ester and tert.-butyl ester, and phenyl lower alkyl esters such as benzyl ester. Shows what is commonly used.
  • Amides are amides with ammonia, amides with lower alkylamines such as methylamine and dimethylamine, and phenyl lower alkylamines such as benzylamine. These are commonly used amides of carboxylic acids, such as amides of carboxylic acids.
  • the salts in the compound of the present invention are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable salts.
  • Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid and the like, and salts such as sodium, calcium and calcium Examples thereof include salts with alkali metals or alkaline earth metals, salts with organic amines such as ammonium salts, getylamine, and triethanolamine salts.
  • the compound of the present invention may be in the form of a hydrate.
  • prodrugs such as esterification of carboxylic acids are used for the purpose of promoting absorption in the living body, improving the sustainability, and stabilizing the formulation.
  • carboxyl group may be converted into an ester or amide which is a general-purpose derivative of carboxylic acid.
  • Preferred examples of the compound of the present invention include the following.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group, a lower alkanol group or a benzoyl group, and the phenyl ring of the phenyl lower alkyl group and the benzoyl group.
  • the phenyl ring of the ester and the phenyl lower alkylamine may be a halogen atom, a lower alkyl.
  • R 0 and R 4 each represent a lower alkyl group;
  • a 1 represents a lower alkylene group which may be substituted with a phenyl group; the phenyl group is substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group;
  • a 2 and A each represent a lower alkylene group, and Z represents a sulfur atom or an oxygen atom;
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a fuunyl lower alkyl group or a benzoyl group.
  • R 2 may be a carboxyl group which may be converted to a lower alkyl ester or a phenyl lower alkyl ester; or an amine with a lower alkyl amine or a phenyl lower alkyl amine.
  • Compounds and salts thereof which show a ropoxyl group which may be converted into a compound.
  • R 2 represents a carboxyl group which may be converted to a lower alkyl ester; or a carboxyl group which may be converted to an amide with a lower alkyl amine. salts.
  • a 1 represents a lower alkylene group which may be substituted with a phenyl group.
  • a 1 is a methylene group, a methylethylene group, an ethylene group, a propylene group, an ethylethylene group, a propylethylene group, an isopropylethylene group, a benzylethylene group, a phenylethylene group; Compounds and salts thereof which show an ethenylethylene group, a trimethylene group or a methyltrimethylene group.
  • a 1 represents a methylene group, an ethylene group, a propylene group, an ethylethylene group, a propylethylene group, an isopropylethylene group or a phenylethylene group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group or a benzoyl group, and R is a carboxyl group which may be converted to a lower alkyl ester or a phenyl lower alkyl ester; Compounds and salts thereof, which show a carboxyl group which may be converted to an amide with lower alkylamine or phenyl lower alkylamine.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group or a benzoyl group
  • R represents a carboxyl group which may be converted to a lower alkyl ester
  • R 1 converts hydrogen, methyl, benzyl or benzoyl
  • R 2 converts to ethyl ester
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a carboxyl group which may be converted to a lower alkyl ester
  • Z represents a sulfur atom
  • R 1 represents a hydrogen atom, represents a carboxyl group which may be converted to ethyl ester, and Z represents a sulfur atom.
  • Preferred examples of the compound of the present invention include the following.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group or a benzyl group
  • R 2 has been converted to a lower alkyl ester or a phenyl lower alkyl ester.
  • a compound (b) and a salt thereof wherein A 2 and A 3 represent a lower alkylene group, Z represents a sulfur atom or an oxygen atom, and Z represents a sulfur atom or an oxygen atom.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group or a benzoyl group, and R 1 represents a carboxy group which may be converted to a lower alkyl ester; the ⁇ Mi de the transformed or unprotected carboxyl group of the emissions, R ⁇ and R, a is a lower alkyl group, Alpha 1 is optionally substituted lower ⁇ alkylene group Fuweniru group, Alpha 2 and Represents a lower alkylene group, Compound (c) and a salt thereof, wherein Z represents a sulfur atom or an oxygen atom.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a methyl group, a benzyl group or a benzoyl group
  • R 2 represents a carboxyl group which may be converted to an ethyl ester; or an amide with a methylamine
  • R 3 and R 4 may be the same or different and represent a methyl group or an ethyl group
  • a 1 may represent a methylene group, a methylethylene group or an ethyl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a carboxyl group which may be converted to a lower alkyl ester
  • R 3 and R 4 represent a lower alkyl group
  • a 1 represents a phenyl group.
  • R represents a carboxyl group which may be converted to an ethyl ester
  • R 3 represents a methyl group or an ethyl group
  • R 4 represents a methyl group or an ethyl group
  • 1 represents a methyl group.
  • a styrene group, an ethylene group, a propylene group, an ethylethylene group, a propylethylene group, an isopropylethylene group or a phenylethylene group, and both ⁇ "and ⁇ are methylene groups A compound and a salt thereof.
  • 3- [4-1 ( ⁇ , ⁇ -dimethylamino) benzylthio] represented by the following formula [ ⁇ ] 2- (3-mercapto-2-methylpropionylamino) propionic acid and salts thereof, and salts thereof, as well as single optical isomers and single diastereoisomers, for example, the following formula [XIII (2R) — 3— [4- (N, N-dimethylamino) benzylthio] 1-2 — [(2S) -13-mercapto-12-methylpropionylamino ] Propionic acid, and (2R) — 3— [4- (N, N-dimethylamino) benzylthio] represented by the following formula [XIV] — 2 — [(2S) 3-Methylcapto-2-propylpropionylamino] propionic acid and its salts.
  • R 5 represents a lower alkanol group or a benzoyl group, and the phenyl ring of the benzoyl group may be substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • R a represents an A Mi Roh protecting group A Mi Amino Acids.
  • R b represents an active ester of a carboxylic acid.
  • the amino-protecting group of amino acid is a urethane-type protecting group such as a tert.-butoxycarbonyl group and a benzyloxyl-ponyl group.
  • a protecting group such as a formyl group; or an alkyl protecting group such as a trityl group, which are commonly used as an amino protecting group for amino acid.
  • the active ester refers to a compound commonly used as an active ester of an amino acid, such as 412 trophinyl ester or N-hydroxysuccinimide ester.
  • the compound represented by the formula [VIII] is converted to an acid halide represented by the formula [IX] or an active ester represented by the formula [X], and the compound [IX] or [X] is converted to the above compound
  • R 1 is substituted with a lower alkanol group or a benzoyl group (the radical of which is substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group).
  • a lower alkanol group or a benzoyl group the radical of which is substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • carboxyl group of the compound of the present invention can be converted into an ester using a commonly used method as necessary.
  • the ester can be hydrolyzed using a commonly used method to form carboxylic acid.
  • the compound obtained by the above method can be converted into a salt as described above by a conventional method.
  • the compound represented by the general formula [I] includes diastereo isomers and optical isomers, all of which are included in the present invention.
  • an optically active material When an optically active material is used, a single diastereoisomer and an optical isomer can be obtained, but when a racemate is used as a material, a general method, for example, a method using an optical resolving agent or the like can be used. Each isomer can be separated.
  • the effect of the compound of the present invention on LTA ⁇ hydrolase was examined.
  • the substrate and then the results were examined as an index L T beta 4 amount generated by the enzymatic reaction using LTA 4, the compounds of the present invention to LTA 4 arsenide Dororaze It showed strong inhibitory activity.
  • the compounds of the present invention are useful for a wide range of diseases involving LTB caused by an enzymatic reaction.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, and injections, which can be formulated using widely used techniques.
  • bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch, vegetable oil, lubricants such as magnesium stearate, talc, hydroxypropyl cellulose, Polyvinylpyrrolidone Binders such as calcium carboxymethylcellulose, disintegrators such as low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, coating agents such as hydroxypropylmethyltinoressolerose, macrogol, silicone resin, and gelatin coatings
  • a coating agent or the like may be added as needed.
  • Dose of the compound of the present invention symptoms, age, can be appropriately selected and the dosage form or the like, if an oral dosage usually 1 day 0. 1 ⁇ 5 0 0 0 m g , favored properly is 1: the looo mg 1 It may be administered once or several times.
  • (2R) —2—amino-3— [4- (N, N—dimethylamino) benzylthio] propionic acid dihydrochloride (Reference compound 3—1, 18 g) Triethylamine (15.3 ml) is added to a solution in a mixed solvent of methylene chloride (500 ml) -NN-dimethylformamide (100 ml) and stirred. To the reaction solution was added (2S) -3 -benzoylthio-12-methylpropionic acid (412-trophenyl) ester (Reference compound 5-1, 18.2 g) to methylene chloride (1 00 ml) solution and stir.
  • Compound of the present invention 40 mg Sugar 34 4 mg Corn starch 10 mg Carboxymethylcellulose Calcium 5 mg Hydroxypropyl cellulose 5 mg Magnesium stearate 2 mg Talc 2 mg Coating agent 2 mg Formulation 5 2 2 0 in mg
  • Compound of the present invention 5 mg Lactose 45 5 mg
  • the present invention is obtained by changing the mixing ratio of the compound of the present invention and lactose.
  • Capsules containing 10 mg, 30 mg, 50 mg, and 100 mg Z capsules of the compound are prepared.
  • Compound of the present invention 10 to 100 mg sodium chloride 90 mg sodium hydroxide proper amount Sterile purified water S.
  • Lungs were removed from H art 1 ey guinea pigs (body weight: 330 g), and cooled to 3 times the lung weight with ice-cold phosphate buffer (50 mM, pH 7.4, ImM After homogenizing in ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) and ImM dithiothreitol (DTT), centrifuge at low speed (800 Xg) for 20 minutes and high speed centrifugation (l OOOO) for 20 minutes. xg) The mixture was further ultracentrifuged (100,000 xg, 60 minutes) for 60 minutes to obtain a supernatant.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • DTT ImM dithiothreitol
  • the supernatant was dropped to a saturated aqueous ammonium sulfate solution (pH 7.0 to 7.2, containing 1 mM DTT) to reach 40% saturation. Centrifuged (l OOOO xg) for 1 minute. Further, the supernatant was added dropwise with a saturated aqueous solution of ammonium sulfate (pH 7.0 to 7.2, containing ImM DTT), to achieve 70% saturation. After that, the mixture was centrifuged at high speed (1000 g) for 20 minutes.
  • a saturated aqueous ammonium sulfate solution pH 7.0 to 7.2, containing 1 mM DTT
  • LTA 4 is a substrate, prepared by the child of the solution hydrolysis fraction of LTA 4 methyl ester, was obtained by dissolving the ethanolate Lumpur.
  • the above solution 50/1 was incubated with 37 for 1 minute. Under ice-cooling, add a mixture of acetonitrile-ethanol-diacid (100: 50: 3, volume ratio) 1001 to the reaction mixture, and leave at -20 for 30 minutes. After that, the mixture was centrifuged at high speed (1000 X g) for 5 minutes to obtain a supernatant. The LTB 4 production amount of the supernatant was measured by high performance liquid body click Roma Togurafi scratch.
  • Table 2 shows an example of the experimental results of Compound 3-1, Compound 3-3, Compound 3-9, Compound 3-19, Compound 3-21, Compound 3-22, Compound 3-23 , Compounds 3-24, Compounds 3-26, Compounds 3-27, Compounds 3-28 and Compounds 8-1 required the concentration required to inhibit LTA and hydrolase by 50% (Ic 5 n ).
  • the compound of the present invention was found to significantly inhibit the activity of lipase 4 at a low concentration. From the above pharmacological test, the compound of the present invention showed excellent LTA 4 La has an peptidase inhibitory action, a pharmaceutical, particularly LTB 4 is involved It is expected to be an excellent therapeutic agent for inflammatory diseases such as rheumatism, psoriasis, inflammatory bowel disease, gout, and cystic fibrosis. Industrial applicability
  • the present invention has an inhibitory effect on LTA 4 arsenide
  • Dororaze pharmaceutical, of rheumatic, psoriasis, inflammatory bowel disease, gout, inflammatory diseases such as ⁇ fibrosis in particular diseases LTB 4 are involved
  • a novel sulfur-containing and oxygen-containing amino acid derivative having an N, N-dialkylaminophenol group in a side chain, which is useful as a therapeutic agent, is provided.

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Description

明細害
N, N—ジアルキルア ミ ノ フエ二ル基
を有する新規ァ ミ ノ酸誘導体 技術分野
本発明はロイ コ ト リエン八 4 ヒ ドロラーゼに対して阻害作 用を有し、 リ ゥマチ、 乾癬、 炎症性腸疾患、 痛風、 囊胞性線 維症等の炎症性疾患の治療剤などの医薬と して有用な、 側鎖 に N , N—ジアルキルア ミ ノ フ ヱニル基が導入された、 新規 含硫黄および含酸素ア ミ ノ酸誘導体に関するものである。 背景技術
エポキシ ドヒ ドロラーゼの一つであるロイ コ ト リエン A i (以下、 L T A と略記する） ヒ ドロラーゼは、 活性中心に 亜鉛を必要とする金属含有酵素である。
L T A ヒ ドロラーゼは、 L T A 4から強力な前起炎物質 であるロイ コ ト リェン B 4 (以下、 L T B ^ と略記する） へ の生化学的変換の触媒的役割を果たす。
L T B 4 は 5— リ ポキシゲナーゼ経路中において生成する ァラキ ドン酸代謝物で、 肥満細胞、 好中球、 単球、 マク ロフ ァージ等を含む種々の細胞で生合成され、 炎症の重要なメデ イ エ一ターと しての役割を担っている。 L T B ^ は白血球の 走化性、 凝集、 脱顆粒および多形核白血球の蓄積を誘導し、 血管透過性および浮腫形成を亢進させる。 そのため、 炎症性 疾患、 例えば、 リ ウマチ （J. Clin. Invest. , 66, 116-117 (1980)) 、 乾癬 （Br. J. Pharmacol., 83> 313-317 (1984) ) 、 炎症性腸疾患 （Gastroenterology, 86, 453-460 (1984)) 、 R
Figure imgf000004_0001
[式中、 R 丄 は水素原子、 低級アルキル基、 フ ュニル低級 アルキル基、 低級アルカノィル基またはベンゾィル基を示し、 該フ ヱニル低級アルキル基および該ベンゾィル基のフ ヱニル 環はハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基 で置換されていてもよい。
はエステル、 ア ミ ドまたはヒ ドロキサム酸に変換され ていてもよいカルボキシル基を示す。
R " は低級アルキル基を示す。
R 4 は低級アルキル基を示す。
A はフ ヱニル基で置換されていてもよい低級アルキレン 基を示 し、 該フ エ二ル基はハロゲン原子、 低級アルキル基ま たは低級アルコキシ基で置換されていてもよい。
Α 2 は低級アルキ レ ン基を示す。
A ° は低級アルキ レ ン基を示す。
Z は硫黄原子または酸素原子を示す。 以下同じ。 ] 上記で規定する基を詳し く 説明する。 ハロゲン原子とはフ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を示す。 低級アルキルとはメチル、 ェチル、 プロ ピル、 へキシル、 イ ソプロ ピル、 tert. -ブチル 等の 1 〜 6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル を示す。 低級アルカノ ィルとはァセチル、 プロ ピオニル、 ブ チ リ ル、 へキサノ ィル、 イ ソプチ リ ル、 ビバロイル等の 2 〜 6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルカノ ィ ルを示 す。 低級アルコキシとはメ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 94) ) が報告されている。 しかしながら、 これらの報告に記 載されている化合物におけるア ミ ノ酸側鎖のフヱニル環は無 置換であり、 フュニル環に置換基が導入された化合物につい ての記載はない。 上記のように、 側鎖に無置換のフユ二ル環を有する含硫黄 ア ミ ノ酸誘導体については種々の研究がなされているが、 そ のフヱニル環に N , N —ジアルキルア ミ ノ基を導入した含硫 黄および含酸素ア ミ ノ酸誘導体については未だ研究されてお らず、 この化合物の合成研究およびその薬理作用、 特に L T A 4 ヒ ドロラーゼに対する作用についての研究は非常に興味 ある課題であった。 発明の開示
本発明者等はア ミ ノ酸誘導体側鎖のフユニル環に着目 し、 そのフヱニル環に N， N —ジアルキルァ ミ ノ基を導入した新 規ア ミ ノ酸誘導体である、 下記一般式 [ I ] で示される化合 物およびその塩類 （以下、 本発明化合物とする） の合成を行 い、 その薬理作用を検討した。 L T A 4 ヒ ドロラーゼの基質 である L T A 4を用いて、 酵素反応で生じる L T B 4量を指 標と して検討した結果、 本発明化合物が L丁 4 ヒ ドロラー ゼに対し強い阻害活性を有するこ とが見いだされた。 本発明 化合物は、 医薬、 特にリ ウマチ、 乾癬、 炎症性腸疾患、 痛風、 嚢胞性線維症等の炎症性疾患の治療剤と して有用であること が期待される。 ブ トキシ、 へキシルォキシ、 イ ソプロボキシ、 tert. -ブ トキ シ等の 1 〜 6個の炭素原子を有する直鎮または分枝のアルコ キシを示す。 低級アルキレンとはメ チレン、 エチレン、 ト リ メ チ レン、 テ ト ラメ チ レン、 ペンタメ チ レン、 へキサメ チレ ン、 メ チルメ チレン、 プロ ピレ ン、 ェチルエチ レン、 ジメ チ ルエチ レ ン、 プロ ピルエチ レ ン、 イ ソプロ ピルエチ レ ン、 メ チル ト リ メ チレン等の 1 〜 6個の炭素原子を有する直鎮また は分枝のアルキレンを示す。
エステルと は、 メ チルエステル、 ェチルエステル、 へキシ ルエステル、 イ ソプロ ピルエステル、 tert . -ブチルエステル 等の低級アルキルエステル、 ベン ジルエステル等のフエニル 低級アルキルエステルなどのよ う にカルボン酸のエステルと して汎用される ものを示す。 ア ミ ドとは、 アンモニアとのァ ミ ド、 メ チルァ ミ ン、 ジメ チルア ミ ンゃェチルァ ミ ン等の低 級アルキルア ミ ンとのア ミ ド、 ベンジルア ミ ン等のフ エニル 低級アルキルア ミ ンとのア ミ ドなどのよ うにカルボン酸のァ ミ ドと して汎用される ものを示す。
本発明化合物における塩類とは医薬と して許容される塩で あれば特に制限はなく、 塩酸、 硝酸、 硫酸等の無機酸との塩、 また、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 カルシウム等のアルカ リ金属 またはアルカ リ土類金属との塩、 アンモニゥム塩、 ジェチル ァ ミ ン、 ト リ エタ ノ ールア ミ ン塩等の有機ァ ミ ンとの塩など が挙げられる。 また、 本発明化合物は水和物の形態をとつて いてもよい。
と ころで、 医薬品と して用いられる化合物においては、 生 体内における吸収促進および持続性向上、 製剤化する上での 安定化などを目的と して、 カルボン酸のエステル化等のプロ ドラ ッ グ化や、 製造手段と して、 すなわち合成中間体と して それらの誘導体を用いる技術も汎用されている。 従って、 本 発明においてもカルボキシル基はカルボン酸の汎用誘導体で あるエステルやア ミ ドの形に変換されていてもよい。 本発明化合物のう ち、 好ま しい例と しては、 下記のものが 挙げられる。
• 上記一般式 [ I ] において、 R 1 が水素原子、 低級アルキ ル基、 フヱニル低級アルキル基、 低級アルカノ ィル基または ベンゾィル基を示し、 該フ ヱニル低級アルキル基および該べ ンゾィル基のフヱニル環はハロゲン原子、 低級アルキル基ま たは低級アルコキシ基で置換されていてもよ く 、 R 2が低級 アルキルエステルも し く はフヱニル低級アルキルエステルに 変換されていてもよいカルボキシル基 ； ア ンモニア、 低級ァ ルキルア ミ ンも し く はフエニル低級アルキルア ミ ンとのア ミ ドに変換されていてもよいカルボキシル基 ； またはヒ ドロキ サム酸に変換されていてもよいカルボキシル基を示し、 該フ ェニル低級アルキルエステルおよび該フ ヱニル低級アルキル ァ ミ ンのフ ヱニル環はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ド 口キン基、 低級アルコキシ基、 低級アルキレンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルァ ミ ノ基または低級アル カノ ィルァ ミ ノ基で置換されていてもよ く 、 R 0および R 4 が低級アルキル基を示し、 A 1 がフ ヱニル基で置換されてい てもよい低級アルキ レ ン基を示し、 該フ ヱニル基はハロゲン 原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されて いてもよ く 、 A 2および A が低級アルキレン基を示し、 Z が硫黄原子または酸素原子を示す、 化合物 （ a ) およびその
- 化合物 （ a ) およびその塩類に属する ものの う ち、 特に、 次の化合物が例示される。
• 化合物 （ a ) において、 R 1が水素原子、 低級アルキル基、 フユニル低級アルキル基またはべンゾィル基を示す、 化合物 およびその塩類。
· 化合物 （ a ) において、 R 1が水素原子、 メチル基、 ベン ジル基またはベンゾィル基を示す、 化合物およびその塩類。 ， 化合物 （ a ) において、 R 1が水素原子を示す、 化合物お よびその塩類。
• 化合物 （ a ) において、 R 2が低級アルキルエステルも し く はフエニル低級アルキルエステルに変換されていてもよい カルボキシル基 ； または低級アルキルア ミ ンも しく はフエ二 ル低級アルキルア ミ ンとのア ミ ドに変換されていてもよい力 ルポキシル基を示す、 化合物およびその塩類。
， 化合物 （ a ) において、 R 2が低級アルキルエステルに変 換されていてもよいカルボキシル基 ； または低級アルキルァ ミ ンとのア ミ ドに変換されていてもよいカルボキシル基を示 す、 化合物およびその塩類。
• 化合物 （ a ) において、 R がェチルエステルに変換され ていてもよいカルボキシル基 ； またはメ チルア ミ ンとのア ミ ドに変換されていてもよいカルボキシル基を示す、 化合物お よびその塩類。
• 化合物 （ a ) において、 R が低級アルキルエステルに変 換されていてもよいカルボキシル基を示す、 化合物およびそ の塩類。
· 化合物 ( a ) において、 R 2がェチルエステルに変換され ていてもよいカルボキシル基を示す、 化合物およびその塩類。 • 化合物 （ a ) において、 R 3および R 4が同一も し く は異 なってメ チル基またはェチル基を示す、 化合物およびその塩 類。
' 化合物 （ a ) において、 A 1 がフ ヱニル基で置換されてい てもよい低級アルキレン基を示す、 化合物およびその塩類。 ， 化合物 （ a ) において、 A 1 がメ チレ ン基、 メ チルメ チ レ ン基、 エチ レン基、 プロ ピレン基、 ェチルエチレン基、 プロ ピルエチ レ ン基、 イ ソプロ ピルエチ レン基、 ベンジルェチレ ン基、 フ エネチルエチレン基、 ト リ メ チ レン基またはメ チル ト リ メ チレ ン基を示す、 化合物およびその塩類。
' 化合物 （ a ) において、 A 1がメ チレン基、 エチレン基、 プロ ピレ ン基、 ェチルエチ レ ン基、 プロ ピルエチ レン基、 ィ ソプロ ピルエチ レン基またはフ エネチルエチ レン基を示す、 化合物およびその塩類。
， 化合物 （ a ) において、 Zが硫黄原子を示す、 化合物およ びその塩類。
， 化合物 （ a ) において、 R 1が水素原子、 低級アルキル基、 フヱニル低級アルキル基またはベンゾィル基を、 R が低級 アルキルエステルも し く はフヱニル低級アルキルエステルに 変換されていてもよいカルボキシル基 ； または低級アルキル ア ミ ン も し く はフ エニル低級アルキルア ミ ンとのア ミ ドに変 換されていてもよいカルボキシル基を示す、 化合物およびそ の塩類。
• 化合物 （ a ) において、 R 1が水素原子、 低級アルキル基、 フ エニル低級アルキル基またはベンゾィル基を、 R が低級 アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基 ； または低級アルキルァ ミ ンとのア ミ ドに変換されていてもよ いカルボキシル基を示す、 化合物およびその塩類。
' 化合物 （ a ) において、 R 1 が水素原子、 メ チル基、 ベン ジル基またはベンゾィル基を、 R 2がェチルエステルに変換 されていてもよいカルボキシル基 ； またはメチルア ミ ンとの ア ミ ドに変換されていてもよいカルボキシル基を示す、 化合 物およびその塩類。
， 化合物 （ a ) において、 R 1が水素原子を、 R 2が低級ァ ルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基を、 Zが硫黄原子を示す、 化合物およびその塩類。
' 化合物 （ a ) において、 R 1が水素原子を、 がェチル エステルに変換されていてもよいカルボキシル基を、 Zが硫 黄原子を示す、 化合物およびその塩類。
本発明化合物の好ま しい例と して、 さ らに下記のものが挙 げられる。
• 上記一般式 [ I ] において、 R 1が水素原子、 低級アルキ ル基、 フヱニル低級アルキル基またはべンゾィル基を示し、 R 2が低級アルキルエステルも し く はフヱニル低級アルキル エステルに変換されていてもよいカルボキシル基 ； または低 級アルキルア ミ ンも しく はフエニル低級アルキルア ミ ンとの ア ミ ドに変換されていてもよいカルボキシル基を示し、 R 3 および R が低級アルキル基を示し、 A 1がフ Xニル基で置 換されていてもよい低級アルキレ ン基を、 A 2および A 3が 低級アルキレン基を示し、 Zが硫黄原子または酸素原子を示 す、 化合物 （ b ) およびその塩類。
• 上記一般式 [ I ] において、 R 1が水素原子、 低級アルキ ル基、 フヱニル低級アルキル基またはベンゾィル基を、 R ム が低級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシ ル基 ； または低級アルキルア ミ ンとのァ ミ ドに変換されてい てもよいカルボキシル基を、 R ύおよび R ，が低級アルキル 基を示し、 Α 1がフヱニル基で置換されていてもよい低級ァ ルキレン基を、 Α 2および が低級アルキレン基を示し、 Zが硫黄原子または酸素原子を示す、 化合物 （ c) およびそ の塩類。
， 化合物 （ c ) において、 R 1が水素原子、 メ チル基、 ベン ジル基またはベンゾィル基を、 R 2がェチルエステルに変換 されていてもよいカルボキシル基 ； またはメ チルア ミ ンとの ア ミ ドに変換されていてもよいカルボキシル基を、 R 3 およ び R 4が同一も し く は異なってメ チル基またはェチル基を示 し、 A 1 がメ チ レン基、 メ チルメ チ レン基、 エチ レン基、 プ ロ ピレン基、 ェチルエチレン基、 プロ ピルエチ レン基、 イ ソ プロ ピルエチレン基、 ベンジルエチ レ ン基、 フ エネチルェチ レ ン基、 ト リ メ チ レ ン基またはメ チル ト リ メ チ レン基を、 A 2がメ チ レン基またはエチ レン基を、 がメ チ レン基を示 す、 化合物およびその塩類。
， 上記一般式 [ I ] において、 R 1 が水素原子を、 R 2が低 級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基 を、 R 3 および R 4が低級アルキル基を示し、 A 1 がフエ二 ル基で置換されていてもよい低級アルキ レン基を、 A 2およ び A が低級アルキ レ ン基を示し、 Ζが硫黄原子を示す、 化 合物 （ d ) およびその塩類。
' 化合物 （d) において、 R がェチルエステルに変換され ていてもよいカルボキシル基を、 R 3がメ チル基またはェチ ル基を、 R 4がメ チル基またはェチル基を示し、 Α 1 がメ チ レ ン基、 エチ レ ン基、 プロ ピレ ン基、 ェチルエチ レ ン基、 プ 口 ピルエチ レ ン基、 ィ ソプロ ピルエチ レ ン基またはフ エネチ ルエチ レ ン基を、 Α "および Α がともにメチレン基を示す、 化合物およびその塩類。
本発明の好ま しい化合物の具体例と して、 下記式 [Π]で表 される 3— [ 4一 (Ν, Ν—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] 一 2— （3—メ ルカプ ト一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ） プロ ピオ ン酸およびその塩類、 およびその塩類、 ならびに単 —の光学異性体、 単一のジァステレオ異性体、 例えば下記式 [XIII]で表される （2 R) — 3— [4一 （N, N—ジメ チル ァ ミ ノ） ベンジルチオ] 一 2— [ ( 2 S ) 一 3—メ ルカプ ト 一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオン酸、 さ らには 下記式 [XIV]で表される （2 R) — 3— [ 4 - (N, N—ジ メ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] — 2— [ ( 2 S ) 一 3—メ ル カプ ト一 2—プロ ピルプロ ピオニルア ミ ノ ] プロ ピオ ン酸お よびその塩類が挙げられる。
Figure imgf000012_0001
【XIV】
本発明化合物の代表的な合成法を下記に示す。
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
R5-S-A1-CO-X 【IX]
R5-S - A'-COOH 匚 or Base
R5-S-A '1-R Lb 【x】
R5-S-A1-CO-NH-CH-R2
R3
20 A2 I
[XI] 3
Base
HS - A，一 CO - NH - CH - R2 3
25 A2
[ ii I [式中、 R 5は低級アルカノィル基またはベンゾィル基を示 し、 該ベンゾィル基のフヱニル環はハロゲン原子、 低級アル キル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよい。
R a はア ミ ノ酸のア ミ ノ保護基を示す。
R bはカルボン酸の活性エステルを示す。
Xはハロゲン原子を示す。 ] 上記で新たに規定した基をさ らに詳し く説明すると、 ア ミ ノ酸のア ミ ノ保護基とは、 tert. -ブトキシカルボニル基、 ベ ンジルォキシ力ルポニル基等のウ レタ ン型保護基 ； ホルミ ル 基等のァシル型保護基 ； または ト リチル基等のアルキル型保 護基などのようにア ミ ノ酸のァ ミ ノ保護基と して汎用される ものを示す。 活性エステルとは、 4 一二 トロフヱニルエステ ルまたは N — ヒ ドロキシスク シンイ ミ ドエステル等のように ア ミ ノ酸の活性エステルと して汎用される ものを示す。
上記式 [ΠΙ]で表される化合物を、 式 [IV]で表される化合 物から導かれる式 [ V ] で表される化合物と塩基存在下で反 応させて、 式 [VI]で表される化合物に導き、 続いて化合物 [V I]からア ミ ノ保護基 R aを除去して式 [VII] で表される化合 物を得る。 次いで、 式 [VIII]で表される化合物を式 [IX]で表 される酸ハロゲン化物または式 [ X ] で表される活性エステ ル体に導き、 化合物 [IX]または [ X ] を上記化合物 [VI I]と 塩基存在下で反応させるこ とによ り、 R 1が低級アルカノ ィ ル基またはべンゾィル基 （そのフヱ二ル環はハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていても よい） である本発明化合物 （式 [XI] ) を得る。 次いで塩基存 在下で低級アルカノ ィル基、 またはフ ヱニル環がハロゲン原 子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されてい てもよいベンゾィル基を化合物 [XI]から除去して、 R 1が水 素原子である本発明化合物 （式 [ΧΠ] ) を得る。
また、 本発明化合物のカルボキシル基は、 必要に応じて汎 用される方法を用いてエステルに変換するこ とができ る。 逆 に、 エステルは、 汎用される方法を用いて加水分解させ、 力 ルボン酸とする こ とができ る。
上記の方法によって得られた化合物は、 常法により前述の 様な塩類とすることができる。
—般式 [ I ] で表される化合物にはジァステ レオ異性体お よび光学異性体が存在するが、 それらはすべて本発明に含ま れる。 光学活性な原料を用いると単一のジァステレオ異性体 および光学異性体が得られるが、 ラセ ミ体を原料と して用い た場合には、 汎用される方法、 例えば光学分割剤等を用いる 方法により各異性体を分離するこ とができる。
本発明化合物の有用性を調べるべく、 本発明化合物の L T A Λ ヒ ドロラーゼに対する作用を検討した。 詳細については 後述の薬理試験の項で示すが、 基質と して L T A 4 を用いて 酵素反応で生じる L Τ Β 4量を指標と して検討した結果、 本 発明化合物は L T A 4 ヒ ドロラーゼに対し強い阻害活性を示 した。 このこ とから、 本発明化合物は酵素反応によって生じ る L T B が関与する幅広い疾患に有用である。
本発明化合物は経口でも、 非経口でも投与するこ とができ る。 投与剤型と しては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 注射剤等が挙げられ、 汎用されている技術を用いて製剤化す るこ とができる。 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤等 の経口剤であれば、 乳糖、 結晶セルロース、 デンプン、 植物 油等の増量剤、 ステア リ ン酸マグネシウム、 タルク等の滑沢 剤、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ポ リ ビニルピロ リ ドン 等の結合剤、 カルボキシメ チルセルロース カルシウム、 低 置換ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロース等の崩壊剤、 ヒ ド ロキシプロ ピルメ チノレセソレロース、 マク ロゴール、 シ リ コ ン 樹脂等のコーティ ング剤、 ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必 要に応じて加えればよい。
本発明化合物の投与量は症状、 年令、 剤型等によって適宜 選択できるが、 経口剤であれば通常 1 日当り 0. 1〜 5 0 0 0 m g、 好ま しく は 1〜： L O O O m gを 1回または数回に分 けて投与すればよい。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 本発明化合物の製造例、 製剤例および薬理試験の 結果を示すが、 これらの例は本発明をよりよく理解するため のものであり、 本発明の範囲を限定する ものではない。
[製造例]
参考例 1
( 2 R ) - 2 - tert. -ブ トキ シカルボニルァ ミ ノ 一 3 —
[4一 （N， N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオ ン酸 （参考化合物 1 一 1 )
(CH3)3C-0— CO— NH - ςΗ-COOH
C"H2
S-CH2- / N(CHa)2
4一 （N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルアルコール （2. 0 g ) を 4 7 %臭化水素酸 （ 1 3. 5 m l ) に溶解させ、 封 管中、 1 2 0〜 1 3 0 で 2時間 3 0分撹拌する。 反応液を 減圧濃縮し油状物を得る。 次いで、 N— tert.-ブ トキシカル ボニルー L-システィ ンジシク ロへキシルア ミ ン塩 （ 2. 4 2 g) に、 5 %クェン酸水溶液 （ 3 0 m l ) を加え、 塩化メ チ レ ン （ 3 0 m l ) で抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する こ とによって N - tert. -ブ ト キシカルボ二ルーレシスティ ンの塩化メ チ レン溶液を得る。 この溶液に、 氷冷下、 N, N—ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン (4. 7 m 1 ) を加え、 混合物を先に得られている油状物に 撹拌しながら加え、 携拌を室温で 2時間 3 0分続ける。 反応 液を減圧濃縮して塩化メ チ レ ンを留去し、 5 %クェン酸水溶 液を加え、 齚酸ェチルで抽出する。 有機層を 5 %ク ェ ン酸水 溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記化合物 1. 3 2 g (6 2. 0 %) を得 る o
参考化合物 1 - 9の光学異性体
[a] D 2 0 - 2 9. 8° ( c = l . 0, メ タノ ール） I R ( F i l m, cm—1) 34 1 5, 297 8, 1 7 1 1, 1 6 1 3, 1 5 2 0 , 1 2 4 6， 1 1 6 6 , 1 0 5 0 参考例 1 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
· (2 R) — 2 — tert. -ブ ト キ シカルボニルァ ミ ノ 一 3 —
[ 4一 （N—ェチルー N—メ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プ 口 ピオ ン酸 （参考化合物 1 一 2 )
• (2 R) — 2 — tert. -ブ ト キ シカルボニルア ミ ノ ー 3 —
[4— (N—イ ソプロ ピル一 N—メ チルァ ミ ノ） ベン ジルチ ォ] プロ ピオ ン酸 （参考化合物 1 — 3 )
• ( 2 R ) 一 2—tert. _ブ トキシカルボニルア ミ ノ ー 3—
6 一 [ 4 - (N — tert. -プチルー N—メ チルァ ミ ノ） ベンジルチ ォ] プロ ピオン酸 （参考化合物 1 一 4 )
• ( 2 R) 一 2 — tert. -ブ トキシカルボニルア ミ ノ ー 3 — [ 4 - ( N , N—ジェチルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオ ン酸 （参考化合物 1 一 5 )
[な ] D 2 0 - 2 6. 6 ° ( c = 0. 4 7 , メ タノール） I R ( F i 1 m, c m一1) 3 4 2 8, 2 9 7 6, 1 7 1 0, 1 6 1 2， 1 5 1 9， 1 3 6 8 , 1 1 6 7 , 1 0 5 6 , 7 5 5
• ( 2 S ) — 2 — tert. -ブ トキシカルボニルァ ミ ノ 一 4 一 [ 4 一 （N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] 酪酸 （参 考化合物 1 一 6 )
[ ] D 2 0 一 9. 5 ° ( c = 0. 3 4， メ タノ ール） I R ( F i l m, c m一1) 3 3 2 5, 2 9 7 6, 2 9 3 0 , 1 7 0 9 , 1 5 2 0 , 1 2 2 7 , 1 1 6 5 , 1 0 5 0
• ( 2 S ) 一 2 — tert. -ブ トキシカルボニルア ミ ノ ー 6 — [ 4 一 （N , N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] へキサン 酸 （参考化合物 1 一 7 )
• ( 2 R) 一 2 — tert. -ブ ト キ シカルボニルア ミ ノ ー 3 — [ 3 — （N , N—ジメ チルァ ミ ノ） ベン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 （参考化合物 1 一 8 )
[ ] D " 0 一 3 8. 5 ° ( c = 0. 4 8 , メ タノ ール） I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 3 3 2 , 1 7 0 9, 1 5 8 0 , 1 3 9 2 , 1 3 3 7 , 1 2 4 6 • ( 2 S ) 一 2 — tert. -ブ ト キシカルボニルア ミ ノ ー 3 — [4一 （N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 （参考化合物 1 一 9)
参考化合物 1 - 1の光学異性体
[ α ] D 2 0 + 3 4. 1。 ( c = 1. 0, メ タ ノ ール） I R (F i 1 m, cm一1) 3322, 297 7, 2 930, 1 7 1 3, 1 6 1 3 , 1 5 2 0， 1 3 9 2 , 1 2 4 6 , 1 1 6 5， 1 0 5 6 参考例 2
( 2 S ) - 2 - tert. -ブ ト キ シカルボニルア ミ ノ ー 3 — [4一 （N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルォキシ] プロ ピ ォン酸 （参考化合物 2— 1 )
Figure imgf000019_0001
4一 ( N , N—ジメチルァ ミ ノ） ベンジルアルコール （ 1. 6 2 g) を 4 7 %臭化水素酸 （ 1 1. 1 m l ) に溶解し、 封 管中、 1 2 0〜 1 3 0 で 1時間 3 0分撹拌する。 反応液を 減圧濃縮し、 油状物を得る。 次いで、 氷冷下、 6 0 %水素化 ナ ト リ ウム （ 1. 2 5 g) のジメ チルホルムア ミ ド （ 1 0 m 1 ) 懸濁液に、 N— tert. -ブ ト キ シカ ルボ二ルー L-セ リ ン ( 2 g ) のジメ チルホルムア ミ ド （1 0m l ) 溶液を滴下し、 さ らに 4 0分間撹拌する。 混合液を先に得られている油状物 に撹拌しながら加えた後、 室温で 1時間 3 0分撹拌する。 反 応液に N, N—ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン （1. 68m l ) を加え、 さ らに室温で 2日間擅拌する。 反応液を減圧濃縮し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで 洗浄する。 水層を 1 0 %クェン酸水溶液添加によって酸性と し、 ジェチルエーテルで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得ら れる油状物をシリ カゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記化合 物 2 4 0 m g ( 7. 3 %) を得る。
参考化合物 2 - 7の光学異性体
I R (F i 1 m, cm一1) 3648, 343 3, 1 7 08,
5 2 0, 6 5 , 0 5 9 参考例 2と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• ( 2 S ) 一 2 — tert. -ブ トキ シカルボニルア ミ ノ ー 3 —
[ 4 - (N—ェチルー N—メ チルァ ミ ノ） ベンジルォキシ] プロ ピオン酸 （参考化合物 2— 2 )
• (2 S) — 2 — tert. -ブ ト キ シカルボニルァ ミ ノ 一 3 —
[ 4 - ( N , N—ジェチルァ ミ ノ） ベン ジルォキシ] プロ ビ ォン酸 （参考化合物 2— 3 )
• ( 2 S ) 一 2 — tert. -ブ ト キ シカルボニルア ミ ノ ー 4 一
[4一 (N , N— ジメ チルァ ミ ノ ） ベン ジルォキ シ] 酪酸 (参考化合物 2 - 4 )
• ( 2 S ) 一 2 — tert. -ブ ト キ シカルボニルア ミ ノ ー 6 —
[4— (N, N— ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルォキシ] へキサ ン酸 （参考化合物 2 — 5 ) • ( 2 S ) 一 2 — tert. -ブ トキ シカルボニルア ミ ノ ー 3 —
[ 3— ( N , N—ジメ チルァ ミ ノ） ベン ジルォキシ] プロ ピ オン酸 （参考化合物 2— 6 ) · (2 R) — 2 — tert. _ブ ト キ シカルボニルア ミ ノ ー 3 —
[ 4 - ( N， N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルォキシ] プロ ピ オン酸 （参考化合物 2— 7 )
参考化合物 2一 1の光学異性体 参考例 3
( 2 R) 一 2—ア ミ ノ ー 3— [4一 （N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオン酸ニ塩酸塩 （参考化合物 3
Figure imgf000021_0001
氷冷下、 （ 2 R) — 2— tert. -ブ トキンカルボニルァ ミ ノ 一 3— [4一 （N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プ ロ ピオ ン酸 （参考化合物 1 一 1、 1. O g ) にァニソ ール ( 6 1 3 / 1 ) および 4 N塩酸ノジォキサン （ 1 0 m l ) を 加え、 室温で 1時間撹拌する。 反応液を減圧濃縮した後、 得 られる油状物をジェチルエーテルで洗浄し、 標記化合物 0. 8 4 g ( 9 1. 0 % ) を得る。
参考化合物 3— 1 4の光学異性体
[ ] D 2 0 — 1 9. 6 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—丄） 3 397, 29 0 6, 1 966, 1 7 4 1 , 1 6 0 6 参考例 3 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• ( 2 R) 一 2—ア ミ ノ ー 3— [4— (N -ェチルー N—メ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオン酸ニ塩酸塩 （参考化 合物 3— 2 )
• (2 R) — 2—ア ミ ノ ー 3— [4一 （N -イ ソプロ ピル一 N—メ チルァ ミ ノ ） ベン ジルチオ ] プロ ピオ ン酸ニ塩酸塩
(参考化合物 3— 3 )
• (2 R) — 2—ア ミ ノ ー 3— [4一 （N - tert.—プチルー N—メ チルァ ミ ノ ） ベン ジルチオ] プロ ピオ ン酸ニ塩酸塩
(参考化合物 3— 4 )
• ( 2 R ) 一 2—ア ミ ノ ー 3— [4一 （N, N—ジェチルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオン酸ニ塩酸塩 （参考化合物 3 一 5)
• ( 2 S ) 一 2—ア ミ ノ ー 4一 [ 4 - ( N , N— ジメ チルァ ミ ノ ） ベ ンジルチオ] 酪酸二塩酸塩 （参考化合物 3— 6)
[a] D " 0 + 1 3. 6° (c = 0. 53， メ タノール） 1 R (K B r , c m"1) 2 9 2 0, 2 0 2 3, 1 7 3 5, 1 6 0 4 , 1 5 1 0 , 1 2 0 4, 1 1 3 1
• ( 2 S ) 一 2—ア ミ ノ ー 6— [4一 （N, N— ジメ チルァ ミ ノ ） ベン ジルチオ] へキサ ン酸二塩酸塩 （参考化合物 3— 7 ) • ( 2 S ) 一 2 —ア ミ ノ ー 3 — [ 4 一 （N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルォキシ] プロ ピオ ン酸ニ塩酸塩 （参考化合物 3 - 8 )
参考化合物 3 — 1 6の光学異性体
• ( 2 S ) 一 2 —ア ミ ノ ー 3 — [ 4 - (N -ェチルー N—メ チルァ ミ ノ） ベンジルォキシ] プロ ピオン酸ニ塩酸塩 （参考 化合物 3 - 9 ) · ( 2 S ) — 2 —ア ミ ノ ー 3 — [ 4 - (N , N—ジェチルァ ミ ノ） ベンジルォキシ] プロ ピオ ン酸ニ塩酸塩 （参考化合物 3 - 1 0
• ( 2 S ) 一 2 —ア ミ ノ ー 4 — [ 4 一 （N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルォキシ] 酪酸二塩酸塩 （参考化合物 3 — 1 1 )
• ( 2 S ) 一 2 —ア ミ ノ ー 6 — [ 4 - (N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルォキ シ] へキサン酸二塩酸塩 （参考化合物 3 - 1 2 )
• ( 2 R) 一 2 —ァ ミ ノ 一 3 — [ 3 — (N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベン ジルチオ] プロ ピオ ン酸ニ塩酸塩 （参考化合物 3 - 1 3 )
[ a ] D 2 0 一 3 2. 1 ° ( c = 0. 5 2 , メ タノ ール） I R (K B r , c m"1) 3 4 0 8 , 2 8 5 8 , 1 7 4 3 , 1 5 9 5 , 1 5 0 2
• ( 2 S ) 一 2 —ア ミ ノ ー 3 — [ 4 一 (N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 （参考化合物 3— 1 4) 「 2 0 + 1 8. 3 ( c = . 0, メ タ ノ ール）
I R ( F 1 m, cm -1 ) 34 0, 29 1 7, 2 0 0 3, 7 3 9, 1 6 1 6 , 1 3 2 4
参考化合物 3— 1の光学異性体
( 2 R) - 2—ア ミ ノ ー 3— [ 3— （Ν, Ν— ジメ チルァ ノ） ベンジルォキシ] プロ ピオン酸 （参考化合物 3— 1 5)
( 2 S ) — 2—ア ミ ノ ー 3— [4一 （Ν, Ν— ジメ チルァ ノ） ベンジルォキシ] プロ ピオン酸 （参考化合物 3— 1 6) 参考化合物 3 - 8の光学異性体 参考例 4
(2 S) — 3—べンゾィルチオ一 2—メ ルプロ ピオニル ク ロライ ド （参考化合物 4一 1 )
Figure imgf000024_0001
氷冷下、 （ 2 S) — 3—ベンゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオン酸 （ 1 3. 5 g) に、 塩化チォニル （ 5. 6 9 m l ) を加え、 室温で一夜撹拌する。 反応液を減圧濃縮し、 標記化 合物 1 5 g (定量的） を得る。
1 R ( F i 1 m, c m -1
) 1 7 86, 66 8, 448,
2 0 9， 1 1 7 7 参考例 5 ( 2 S ) 一 3—べンゾィルチオ一 2—メチルプロ ピオン酸 (4一二 トロフユニル） エステル （参考化合物 5— 1 )
Figure imgf000025_0001
氷冷下、 （2 S) — 3—ベンゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオン酸 （ 1 5 g) の塩化メ チレン （ 1 0 0 m l ) 溶液に、 4一二 ト ロフエノール （ 1 0. 2 g) およびジシクロへキシ ルカルポジイ ミ ド （ 1 5. 2 g ) を順々に加え、 混合液を氷 冷下で 3 0分、 室温で 4時間 3 0分撹拌する。 生じる沈殿物 を ¾過により除去し、 «液を減圧濃縮する。 得られる油状物 をシリ カゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記化合物 2 6. 0 1 (定量的） を得る。
参考化合物 5— 8の単一の光学異性体
m p 4 2. 0〜 4 4. 0
[ a ] D 2 0 一 1 0 1. 2° ( c = 1. 0, メ タノール）
I R (K B r , C m"1) 3 0 7 9, 2 9 8 8, 1 7 5 9, 1 6 6 0, 1 5 9 2, 1 5 2 1 , 1 3 5 1 , 1 3 2 3 , 1 2 0 4 参考例 5 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• ベンゾィルチオ酢酸 （4—ニ ト ロフヱニル） エステル （参 考化合物 5 - 2 )
m p 8 7. 0〜 8 8. 2。C
I R (K B r , c m つ 3 0 8 2 , 2 9 2 9 , 1 7 6 9， 1 6 5 9 , 1 5 2 3 , 1 3 4 6， 1 2 1 0, 1 1 2 9 , 9 1 8 , 6 8 7 • 3 —べンゾィルチオプロ ピオン酸 （ 4 一二 ト ロフエニル） エステル （参考化合物 5 — 3 )
m p 7 9. 2〜 8 0. 5 V
I R ( K B r , c m—1) 3 1 1 4 , 3 0 8 9 , 1 7 6 5 , 1 6 6 5 , 1 5 2 3 , 1 3 4 7 , 1 2 0 4 , 1 1 2 4 , 9 0 8 , 6 8 9
• 6 —べンゾィルチオへキサン酸 （ 4 一二 ト ロフ ヱニル） ェ ステル （参考化合物 5— 4 )
• 3 -ベンゾィルチオ一 2 , 2—ジメ チルプロ ピオン酸 （ 4 一二 ト ロフ ェニル） エステル （参考化合物 5 — 5 )
• ( 2 S ) — 2—べンゾィルチオプロ ピオ ン酸 （ 4 一二 ト ロ フ エニル） エステル （参考化合物 5— 6 )
参考化合物 5 - 7の光学異性体
[ ] D " 0 - 7 8. 3° ( c = l . 1 , ク ロ口ホルム） I R ( F i l m, c m一1) 3 0 8 4, 2 8 5 8, 1 7 6 7, 1 5 2 3 , 1 3 4 8
• ( 2 R ) 一 2 —べンゾィルチオプロ ピオ ン酸 （ 4 一二 ト ロ フ エニル） エステル （参考化合物 5— 7 )
参考化合物 5 — 6の光学異性体
[ a ] D 2 0 + 4 3. 9° ( c = l . 1， クロ口ホルム） I R ( F i l m， c m-1) 3 0 8 4， 2 8 5 7, 1 7 6 5 , 1 7 1 1 , 1 5 2 4 , 1 3 4 7 • (2 R S) — 3—べンゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオン 酸 （4一二 ト ロフエニル） エステル （参考化合物 5— 8) m p 4 0. 5〜 4 2. 0 °C
I R (K B r , c m-1) 3 0 7 6, 2 9 7 9, 1 7 5 8, 6 6 1 , 1 5 9 3 , 1 5 2 2, 1 3 4 6, 1 2 0 9
• ( 2 R S ) 一 3—べンゾィルチオ一 2—ェチルプロ ピオン 酸 （4一二 ト ロフ ニニル） エステル （参考化合物 5— 9 )
I R ( F i 1 m, c m"1) 296 7, 293 5, 2 1 1 6, 1 7 6 1， 1 6 6 4, 1 5 2 3, 1 3 4 7， 1 2 0 9, 1 1 0 3， 9 1 3, 6 8 8
( 2 R S ) 一 3—べンゾィルチオ一 2—プロ ピルプロ ピオ ン酸 （4一二 トロフユニル） エステル （参考化合物 5— 1 0) I R ( F i 1 m, c m、） 3 084, 1 761, 1 666, 1 6 1 6, 1 5 2 4， 1 3 4 7
• ( 2 R S ) 一 3—べンゾィルチオ一 2—イ ソプロ ピルプロ ピオン酸 （4一二 ト ロフ ユニル） エステル （参考化合物 5— 1 1 )
I R ( F i l m， c m一1) 3 0 8 3, 1 75 8, 1 66 5, 1 6 1 6 , 1 5 2 4, 1 3 4 7, 1 3 1 5
• ( 2 R S ) 一 3—ベンゾィルチオ一 2—べンジルプロ ピオ ン酸 （4一二 ト ロフ ニル） エステル （参考化合物 5 - 1 2) I R ( F i 1 m, c m—1) 2 9 30, 2 1 1 7, 1 7 6 1. 1 6 6 6 , 1 5 9 3 , 1 5 2 4 , 1 4 9 0, 1 3 4 7 , 1 2 0 7 , 1 1 2 4 , 9 1 1 , 6 8 9 • ( 2 R S ) 一 3—べンゾィルチオ一 2 —フヱネチルプロ ピ オン酸 （ 4一二 ト ロ フヱニル） エステル （参考化合物 5 — 1 3 )
m p 9 3. 8〜 9 6. 0で
I R (K B r， c m—1) 3 0 2 3 , 2 9 3 2， 1 7 5 5 , 1 6 6 1 , 1 5 2 2 , 1 4 9 0 , 1 3 4 7 , 1 2 0 5 , 1 1 8 8， 9 1 4 , 6 8 7
• ( 3 R S ) — 3 —べンゾィルチオ酪酸 （ 4一二 ト ロフエ二 ル） エステル （参考化合物 5 - 1 4 )
m p 9 0. 5〜 9 3. 2 V
I R (K B r , c m"1) 3 0 7 7 , 1 7 6 3 , 1 6 5 8 , 1 5 2 0 , 1 4 6 1 , 1 3 8 2
• 4 一べンゾィルチオ酪酸 （ 4一二 ト ロ フエニル） エステル (参考化合物 5 — 1 5 )
m 1 0 4. 0〜 1 0 6. 5 °C
I R (K B r , c m-1) 3 3 2 7 , 2 9 3 4 , 1 7 6 6 , 1 6 4 5 , 1 5 2 1 , 1 3 5 8， 1 2 1 9 , 1 1 2 2 , 9 2 8 , 6 9 4
• ( 2 R S ) — 4 一べンゾィルチオ一 2—メ チル酪酸 （ 4一 ニ ト ロフ エニル） エステル （参考化合物 5 — 1 6 )
I R ( F i l m， c m-1) 2 9 3 6, 1 7 6 0. 1 6 6 1 , 1 5 2 4 , 1 3 4 7， 1 2 0 8 , 1 1 2 9 , 9 1 2 , 6 8 9 参考例 6 ( 2 R) — 2 — tert. -ブ ト キシカルボニルァ ミ ノ 一 3 —
[ 4 - (N, N—ジメチルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオ ン酸メ チルア ミ ド （参考化合物 6— 1 )
(CH3)3C
Figure imgf000029_0001
窒素雰囲気および寒剤 （氷—食塩） 冷却下、 （2 R) - 2 一 tert. -ブ トキシカルボニルァ ミ ノ — 3— [4— （N, N - ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオン酸 （参考化合物 1一 1、 7 0 0 m g ) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 1 5 m l ) 溶 液に、 N—メ チルモルホ リ ン （ 0. 2 1 7 m l ) およびク ロ 口ぎ酸イ ソブチル （0. 2 5 6 m l ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン (5 m l ) 溶液を加え、 1 5分間撹拌する。 次いで、 寒剤 (氷一食塩） 冷却下、 4 0 %N—メ チルァ ミ ン水溶液 （0. 7 5 6 m l ) を加え、 さ らに 2時間撹拌する。 反応液に 5 % 炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リカゲルカラムク ロ マ トで精製し、 標記化合物 2 1 3 m g (29. 4 % を得る。
m p 9 6. 0〜 1 0 4. 0 V
[ a ] D " 0 一 1 0. 3° ( c = 0. 4 7， メ タノール） I R (K B r , c m"1) 3 3 4 0, 3 0 7 8 , 1 6 8 5,
1 5 5 2, 1 3 9 1 , 1 3 6 5 , 1 2 4 2 参考例 6 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• ( 2 R ) — 2 — tert. -ブ ト キ シカルボニルァ ミ ノ — 3 —
[4一 ( N , N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオ ン酸べンジルア ミ ド （参考化合物 6— 2 )
実施例 1
( 2 R) - 2 - [ ( 2 S ) 一 3—べンゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— [ 4 - (N, N—ジメ チル ァ ミ ノ） ベン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 1一 1 ) およ び （2 S) - 2 - [ ( 2 S ) 一 3—べンゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— [ 4 - (N, N—ジメ チル ァ ミ ノ） ベン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 1 一 2)
Figure imgf000030_0001
氷冷下、 （2 R) — 2—ア ミ ノ ー 3— [4一 （N, N—ジ メ チルァ ミ ノ） ベン ジルチオ] プロ ピオ ン酸ニ塩酸塩 （参考 化合物 3— 1、 8 0 0 m g ) の 1 N水酸化ナ ト リ ウム （ 9. 7 6 m l ) —水 （ 1 6 m l ) 混合溶液に、 （2 S) — 3—べ ンゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオニルク ロライ ド （参考化 合物 4一 1、 8 8 8 m g) を加え、 氷冷下で 1時間、 さ らに 室温で 2時間 3 0分撹拌する。 反応液を酔酸の添加によって 酸性と し、 齚酸ェチルで抽出する。 有機層を 5 %クェン酸水 溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾 燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製 し、 標記の 2化合物をそれぞれ 1 4 7. 7 m g (化合物 1 — 1、 1 3. 2 %) 、 1 8 4. 2 m g (化合物 1 一 2、 1 6. 4 %) 得る。
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 S ) 一 3—べンゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— [4一 (N, N—ジメ チル ァ ミ ノ） ベン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 1 — 1 ) 化合物 1 一 2および化合物 2— 3 3の ジァステ レオ異性 体
m p 1 8. 0〜 1 9. 4 V
2 0
[α] D 一 1 3 4. 8。 （ c = 0. 5 3, メ タ ノ ー ル）
I R (K B r , c m -—1- 丄） 3 3 4 3, 2 9 5 7 , 2 9 3 6, 2 4 6 6, 1 7 2 5, 1 6 7 5, 1 6 4 2, 1 5 1 5， 1 3 1 0, 1 2 1 3, 1 1 9 9， 1 0 0 0 · ( 2 S ) 一 2— [ ( 2 S ) — 3—べ ン ゾィ ルチオ一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] ー 3— [4一 ( N , N— ジメ チル ァ ミ ノ ） ベン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 1一 2 )
化合物 1 一 1の ジァステ レオ異性体ならびに化合物 2— 3 3の鏡像体
m p 9 3. 5〜 9 7. 5て
[ α ] D 2 0 — 1 2. 5° ( c = l . 0, メ タ ノ ール） I R (K B r , c m"1) 3 3 5 1 , 2 9 7 7, 2 9 3 3, 1 7 1 2, 1 6 5 8 , 1 5 1 5, 1 2 0 3 実施例 2
( 2 R) 一 2— [ ( 2 S ) 一 3—ベン ゾィ ルチオ一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— [4— (N, N—ジメ チル ァ ミ ノ ） ベ ン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 1 → 化合物 1 一 1 と同一）
Figure imgf000031_0001
氷冷下、 （ 2 R) — 2 —ア ミ ノ ー 3 — [ 4 - (N, N—ジ メチルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオン酸ニ塩酸塩 （参考 化合物 3 — 1、 1 8 g) の塩化メチレン （5 0 0 m l ) — N. N—ジメチルホルムア ミ ド （ 1 0 0 m l ) 混合溶媒中の溶液 に、 ト リェチルァ ミ ン （ 1 5. 3 m l ) を加え撹拌する。 反 応液に （ 2 S ) — 3 —べンゾィルチオ一 2 —メ チルプロ ピオ ン酸 （ 4一二 ト ロフ ニル） エステル （参考化合物 5 — 1、 1 8. 2 g ) の塩化メ チレ ン （ 1 0 0 m l ) 溶液を加え撹拌 する。 反応液の p Hが 9になるように ト リェチルア ミ ンを加 えつつ、 さ らに擾拌を室温で 5 日間続ける。 反応液を酔酸の 添加によって P H 3 と し、 酢酸ェチルで抽出する。 有機屢を 5 %クェン酸水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カ ゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記化合物 9. 2 8 g ( 3 6. 7 %) を得る。 得られた化合物の物性は実施例 1で得られた 化合物 1 一 1 のそれと同じであった。 実施例 2 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• ( 2 R) 一 2 —べンゾィルチオァセチルア ミ ノ ー 3 — [ 4 一 （N， N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオン酸 (化合物 2 — 2 )
[ ] D 0 - 3 7. 8 ° ( c = 0. 5 3， メタノール） I R ( F i 1 m, c m-1) 2 9 1 9 , 1 7 3 0， 1 6 6 6 , 1 5 2 1 , 1 2 0 9 , 9 1 4 , 7 5 4 , 6 8 9
• ( 2 R ) - 2 - ( 3—ベンゾィルチオプロピオニルァミ ノ） — 3 — [ 4 — (N , N—ジメチルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プ 口 ピオン酸 （化合物 2 — 3 ) m p 9 8. 0〜 1 0 3. 0で
[a] 2 ϋ 0 66. ( c = 0. 49, メ タノール）
D
I R (K B r , c m一1) 3 3 4 4, 1 6 6 2 , 1 5 1 7, 4 0 3, 1 2 0 4, 9 1 4 , 6 8 6
• ( 2 R ) 一 2— （6—べンゾィルチオへキサノィルァ ミ ノ） 一 3— [4一 (N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プ ロ ピオ ン酸 （化合物 2— 4 )
• (2 R) — 2— [ ( 2 S ) 一 3—べンゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— [4一 （N—ェチルー N— メ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオン酸 （化合物 2— 5)
• ( 2 R) 一 2— [ ( 2 S ) 一 3—べンゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— [4一 （N—イ ソプロ ピル 一 N—メ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオン酸 （化合物 2 - 6 )
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 S ) 一 3—べンゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— [4— (N— tert.-ブチル 一 N—メ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2 - 7 )
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 S ) 一 3—ベンゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— [ 4 - (N, N—ジェチル ァ ミ ノ） ベン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 8 )
[ a ] D 2 0 - 1 2 2. 0° ( c = 0. 4 5, メ タ ノ ー ル） I R ( F i 1 m, cm—1) 33 06， 297 3, 1 66 1, 1 6 1 2, 1 5 1 9, 1 2 0 8, 9 1 4, 7 5 5, 6 9 0
• ( 2 S ) 一 2— [ ( 2 S ) 一 3—べンゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 4一 [4一 （N, N— ジメ チル ァ ミ ノ） ベンジルチオ] 酪酸 （化合物 2— 9 )
[α ] D ^ 0 一 8 1. 6° ( c = 0. 5 1, メ タノ ール） I R (F i 1 m, cm"1) 33 06, 293 1, 1 7 3 3,
1 6 6 2， 1 5 2 1 , 1 4 4 7, 1 3 5 0, 1 2 0 8
• (2 S) — 2— [ ( 2 S ) 一 3—べンゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 6— [4一 (N, N— ジメ チル ァ ミ ノ） ベンジルチオ] へキサン酸 （化合物 2— 1 0 )
• ( 2 R ) 一 2— （ 3—べンゾィルチオ一 2， 2— ジメ チル プロ ピオニルァ ミ ノ） 一 3— [4一 （N, N— ジメ チルア ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオン酸 （化合物 2— 1 1 )
• ( 2 R) - 2 - ( 3—べンゾィ ルチオ一 2, 2— ジメ チル プロ ピオニルァ ミ ノ） 一 3— [ 4 - (N—ェチルー N—メ チ ルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオン酸 （化合物 2— 1 2 )
• ( 2 R) - 2 - ( 3—べンゾィルチオ一 2, 2— ジメ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ） 一 3— [4— (N—イ ソプロ ピル一 N —メ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオン酸 （化合物 2— 1 3)
• ( 2 R ) - 2 - ( 3—ベンゾィルチオ一 2, 2— ジメ チル プロ ピオニルァ ミ ノ） 一 3 — [4一 （ N— tert. -ブチルー N ーメ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 1 4 )
• ( 2 R ) - 2 - ( 3—べンゾィルチオ一 2, 2 - ジメ チル プロ ピオニルァ ミ ノ） 一 3— [4一 （N, N— ジェチルア ミ ノ） ベン ジルチオ] プロ ピオン酸 （化合物 2— 1 5)
• ( 2 S ) - 2 - ( 3—べンゾィルチオ一 2, 2— ジメ チル プロ ピオニルァ ミ ノ） 一 4一 [ 4 - ( N , N— ジメ チルア ミ ノ） ベン ジルチオ] 酪酸 （化合物 2— 1 6 )
• ( 2 S ) - 2 - ( 3—べンゾィルチオ一 2, 2— ジメ チル プロ ピオニルァ ミ ノ） 一 6— [4一 （N, N— ジメ チルア ミ ノ） ベンジルチオ] へキサン酸 （化合物 2— 1 7)
• (2 S) — 2—べンゾィルチオァセチルア ミ ノ ー 3— [4 一 ( N , N— ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルォキシ] プロ ピオン 酸 （化合物 2— 1 8 )
• ( 2 S ) - 2 - (3—べンゾィルチオプロピオニルァ ミ ノ） 一 3— [4一 （N, N— ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルォキシ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2 - 1 9) · ( 2 S ) — 2— (6—ベンゾィルチオへキサノィルァ ミ ノ） 一 3— [ 4 - (N, N— ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルォキシ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 2 0 ) • ( 2 S ) 一 2 — [ ( 2 S ) 一 3 —べンゾィルチオ一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3 — [ 4 — (N, N— ジ メ チル ァ ミ ノ） ベンジルォキシ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 2 1 ) 化合物 2 — 4 6のジァステレオ異性体
[ a ] D 2 0 一 3 4. 4 ° ( c = 0. 3 9 , メ タノール） I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 0 5, 2 3 3 9 , 1 7 3 2, 1 6 6 1 , 1 2 0 8 , 1 1 0 0
• ( 2 S ) — 2 — [ ( 2 S ) 一 3 —べンゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 — [ 4 - (N—ェチルー N— メ チルァ ミ ノ） ベンジルォキシ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 2 2 )
• ( 2 S ) - 2 - [ ( 2 S ) 一 3 —べンゾィルチオ一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 — [ 4 - (N， N—ジェチル ァ ミ ノ） ベン ジルォキシ] プロ ピオン酸 （化合物 2 — 2 3 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ ( 2 S ) 一 3 —べンゾィルチオ一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 4 一 [ 4 一 ( N, N—ジメ チル ァ ミ ノ ） ベン ジルォキシ] 酪酸 （化合物 2 — 2 4 )
• ( 2 S ) - 2 - [ ( 2 S ) — 3 —べンゾィルチオ一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 6 — [ 4 - ( N , N—ジメ チル ァ ミ ノ ） ベンジルォキシ] へキサ ン酸 （化合物 2 — 2 5 )
• ( 2 S ) - 2 - ( 3 —ベンゾィルチオ一 2 , 2 —ジメ チル プロ ピオニルァ ミ ノ） 一 3 — [ 4 — （N, N—ジメ チルア ミ ノ） ベンジルォキシ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 2 6 ) • ( 2 S ) - 2 - ( 3 —べンゾィルチオ一 2 , 2 — ジメ チル プロ ピオニルァ ミ ノ） 一 3 — [ 4 - (N—ェチル一 N —メ チ ルァ ミ ノ） ベンジルォキシ] プロ ピオン酸 （化合物 2 - 2 7 )
• ( 2 S ) 一 2 — （ 3 —べンゾィルチオ一 2， 2 — ジメ チル プロ ピオニルァ ミ ノ） 一 3 — [ 4 一 （N , N— ジェチルア ミ ノ） ベンジルォキシ] プロ ピオン酸 （化合物 2 — 2 8 )
• ( 2 S ) — 2 — （ 3 —べンゾィルチオ一 2 , 2 — ジメ チル プロ ピオニルァ ミ ノ） 一 4 — [ 4 - ( N , N— ジメ チルア ミ ノ） ベ ン ジルォキシ] 酪酸 （化合物 2 — 2 9 )
• ( 2 S ) 一 2 — （ 3 —べンゾィルチオ一 2， 2 — ジメ チル プロ ピオニルァ ミ ノ） 一 6 — [ 4 — (N , N— ジメ チルア ミ ノ） ベンジルォキシ] へキサン酸 （化合物 2 — 3 0 )
• ( 2 R) 一 2 — [ ( 2 S ) — 2 —ベンゾィルチオプロ ピオ ニルァ ミ ノ ] 一 3 — [ 4 - (N, N— ジメ チルァ ミ ノ） ベン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2 — 3 1 )
化合物 2 — 3 2のジァステレオ異性体
[ a ] D ム 0 - 9 7. 9。 ( c = 0. 1 9 , メ タノール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 6 7 , 2 9 3 0 , 1 7 3 0 , 1 6 6 2 , 1 5 8 1 , 1 4 4 7
• ( 2 R ) - 2 - [ ( 2 R ) 一 2 —ベ ンゾィルチオプロ ピオ ニルァ ミ ノ ] 一 3 — [ 4 - (N， N— ジメ チルァ ミ ノ） ベン ジルチオ] プロ ピオン酸 （化合物 2 — 3 2 ) 化合物 2— 3 1のジァステレオ異性体
[ α ] D 2 0 + 6. 5 ( c = 1. 0, メ タノ ール） I R (F i l m， c m"1) 3 3 38, 2929, 1 7 3 1,
1 6 6 1 , 1 5 8 1 , 1 4 4 7
• ( 2 R) 一 2— [ ( 2 R) 一 3—べンゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— [ 4 - ( N， N—ジメ チル ァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 3 3 ) 化合物 1 一 1のジァステレオ異性体ならびに化合物 1一 2の鏡像体
m p 9 3. 5〜 9 5. 5 V
[ α ] D 2 0 + 8. 7 c = 0. 4 9, メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 3 5 1. 2 9 7 8, 2 9 3 3, 1 7 1 0， 1 6 5 8, 1 5 1 5, 1 2 0 3
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 R S ) 一 3—べンゾィルチオ一 2— ェチルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— [ 4 - (N, N—ジメ チ ルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 3 4)
I R (F i 1 m, c m_ 33 07, 2964, 29 32, 1 7 3 2, 1 6 6 1 , 1 6 1 2 , 1 5 8 1 , 1 2 0 8, 9 1 4， 7 5 5, 6 9 0
• (2 R) — 2— [ ( 2 R S ) 一 3—べンゾィルチオ一 2— プロ ピルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— [ 4 - (N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオン酸 （化合物 2— 3 5)
I R (F i 1 m, c m 3 3 2 7, 295 7, 2 9 3 0, 1 7 3 1 , 1 6 6 2 , 1 6 1 3， 1 5 8 1 , 1.5 2 1 , 1 3 5 0
• ( 2 R) 一 2— [ ( 2 R S ) 一 3—ベンゾィ ルチオ一 2— イ ソ プロ ピルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— [4一 ( N , N— ジメ チルァ ミ ノ ） ベ ン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 3 6 )
I R (F i 1 m, cm"1) 3 3 07, 1 73 1, 1 660, 1 5 2 1 , 1 3 5 0 , 1 2 0 8 · (2 R) — 2— [ (2 R S) — 3—べ ンゾィ ルチオ一 2— ベン ジルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— [4— （N, N—ジメ チルァ ミ ノ ） ベンジルチオ] プロ ピオン酸 （化合物 2 - 3 7)
I R (F i 1 m, c m一1) 33 06, 292 1, 1 732, 1 6 6 1 , 1 5 2 1， 1 2 0 7 , 9 1 2 , 7 5 2, 6 8 7
• ( 2 R) 一 2— [ (2 R S) — 3—べ ンゾィ ルチオ一 2— フ エネチルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— [4— （N, N—ジ メ チルァ ミ ノ ） ベン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 3 8)
I R (F i l m， c m-1) 3 3 06, 2924, 1 7 3 3, 1 6 6 1 , 1 6 1 2 , 1 5 2 1 , 1 4 4 8, 1 2 0 7 , 9 1 3， 7 5 2 , 6 8 9
• ( 2 R) — 2— [ ( 3 R S ) 一 3—ベ ンゾィ ルチオ ブチ リ ルァ ミ ノ ] 一 3— [ 4一 （N, N—ジ メ チルァ ミ ノ ） ベン ジ ルチオ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 3 9 )
I R ( F i 1 m, c m-1) 3 3 0 5, 2924, 1 72 8, 1 6 6 0 , 1 6 1 4 , 1 5 2 1 , 1 4 4 7. 1 2 1 0
• ( 2 R) 一 2 — [ ( 2 S ) 一 3 —べンゾィルチオ一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3 — [ 3 — (N, N—ジメ チル ァ ミ ノ） ベン ジルチオ] プロ ピオン酸 （化合物 2 — 4 0 )
[ ] D 2 0 一 1 0. 5° ( c = 0. 4 9, メ タノール）
I R ( F i 1 m, c m-1) 3 3 0 6， 2 9 7 1 , 1 7 3 2,
1 6 6 1 , 1 5 8 0 , 1 4 4 8
• ( 2 R) - 2 - ( 4 一べンゾィルチオプチ リ ルァ ミ ノ） 一 3 — [ 4 一 （N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオン酸 （化合物 2 — 4 1 )
[ a ] D " 0 一 4 4. 0 ° ( c = 0. 5 7 , メ タノール） I R ( F i 1 m, c m"1) 3 3 2 6, 2 9 2 4, 1 7 3 0,
1 6 6 0， 1 6 1 2, 1 5 2 1 , 1 2 0 8, 9 1 4， 7 5 5,
6 9 0
• ( 2 R) - 2 - [ ( 2 S or 2 R) 一 4 一べンゾィルチオ — 2 —メ チルプチ リ ルァ ミ ノ ] 一 3 — [ 4 — （N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオン酸 （化合物 2— 4 2 ) 化合物 2 — 4 3のジァステレオ異性体
[ a ] - 1 5. 0 ° ( c = 0. 2 5 , メ タノール）
I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 0 8 , 2 9 3 0, 1 7 3 2. 1 6 6 0 , 1 5 2 1 , 1 2 0 9 , 9 1 3 , 7 5 5 , 6 9 0
( 2 R ) 一 2 — [ ( 2 R or 2 S ) 一 4 —ベンゾィルチオ 2 —メ チルプチ リ ルァ ミ ノ ] 一 3 — [ 4 一 （N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオン酸 （化合物 2 - 43) 化合物 2— 4 2のジァステ レオ異性体
[a ] D 2 0 一 66. 5° (c = 0. 25, メ タノール） I R C F i 1 m, c m-1) 3 3 06, 29 3 1， 1 7 3 1,
1 6 6 0 , 1 5 2 1 , 1 2 0 8 , 9 1 3 , 7 5 4, 6 9 0
• ( 2 S ) - 2 - [ ( 2 S ) 一 3—べンゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— [4— ( N , N— ジメ チル ァ ミ ノ） ベン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 4 4 → 化合物 1 一 2と同一）
• ( 2 S ) - 2 - [ ( 2 S ) 一 3—べンゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— [3— (N, N— ジメ チル ァ ミ ノ） ベン ジルォキシ] プロ ピオ ン酸 （化合物 2— 4 5)
• ( 2 R) 一 2— [ ( 2 S ) — 3 —ベンゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— [4— (N, N— ジメ チル ァ ミ ノ ） ベン ジルォキシ] プロ ピオン酸 （化合物 2— 4 6) 化合物 2 — 2 1のジァステレオ異性体 実施例 3
( 2 R ) 一 3— [ 4一 ( N , N— ジメ チルァ ミ ノ） ベンジ ルチオ ] — 2 — [ ( 2 S ) 一 3— メ ルカプ ト 一 2— メ チルプ 口 ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 3— 1 )
Figure imgf000041_0001
( 2 R ) 一 2— [ ( 2 S ) 一 3—べンゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— [4一 ( N , N— ジメ チル ァ ミ ノ） ベン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 1 一 1、 9. 1 g ) に 2 8 %アンモニア水溶液 （9 1 m l ) を加え、 室温 で 1時間撹拌する。 反応液を減圧濃縮してアンモニアを留去 し、 得られる水溶液を酢酸ェチルで洗浄する。 次いで、 反応 液を鲊酸の添加によって p H 4とし、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシリ カゲルカラムク ロマ ト で精製し、 標記化合物 5. 7 5 g ( 8 1. 4 %) を得る。
化合物 3— 2および化合物 3— 3 5のジァステレオ異性 体
m p 1 0 4. 4〜： L 0 5. 8 V
[a] D 2 0 - 7 3. 7° ( c = l . 0, メ タ ノ ール） I R (K B r， c m一1) 3 3 6 2, 2 9 6 6 , 2 9 2 9, 2 9 0 0, 2 5 4 2, 1 7 0 7, 1 6 4 4, 1 5 2 3 , 1 2 1 7 実施例 3と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• ( 2 S) — 3— [4一 (N, N— ジメ チルァ ミ ノ） ベン ジ ルチオ] 一 2— [ ( 2 S ) 一 3—メ ルカプ ト 一 2—メ チルプ 口 ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 3— 2 )
化合物 3— 1のジァステ レオ異性体な らびに化合物 3— 3 5の鏡像体
m p 8 9. 5〜 9 1. 5 V
[ a ] D 2 0 + 42. 2° ( c = 0. 4 7, メ タノール）
I R (K B r , c m 1) 3 3 6 9， 2 9 7 6 , 2 9 3 0, 2 5 5 2, 1 7 0 9 , 1 6 5 1 , 1 5 1 5, 1 4 5 5, 1 3
一 4 4 7
• ( 2 R ) 一 3 - [ 4 — （N , N—ジメ チルァ ミ ノ ） ベン ジ ルチオ] 一 2 — メ ルカプ ト ァセチルァ ミ ノ プロ ピオ ン酸 （化 合物 3 — 3 )
[な ] D 2 0 - 3 5. 3 ° ( c = 0. 5 5 , メ タ ノ ール） I R ( F i l m, c m-1) 3 3 0 5 , 2 9 1 9 , 1 7 2 8, 1 6 5 1 , 1 6 1 2 , 1 5 2 1 , 1 3 4 9 , 1 2 1 8 , 7 5 4
• ( 2 R ) - 3 - [ 4 一 ( N , Ν—ジメ チルァ ミ ノ ） ベン ジ ルチオ] 一 2 — （ 3 —メ ルカ プ ト プロ ピオニルァ ミ ノ ） プロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 4 )
[ a ] D 2 0 - 5 6. 5 ° ( c = 0. 5 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i l m, c m"1) 3 3 0 5, 2 9 1 8 , 1 7 2 8,
1 6 5 0， 1 6 1 2， 1 5 2 1 , 1 3 5 0， 1 2 1 7 , 7 5
3
• ( 2 R) 一 3 — [ 4 — ( N , N—ジメ チルァ ミ ノ ） ベン ジ ルチオ] 一 2 — （ 6 —メ ルカ プ トへキサ ノ ィ ルァ ミ ノ ） プロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 5 )
• ( 2 R ) 一 3 — [ 4 - ( N—ェチルー N—メ チルァ ミ ノ ） ベ ン ジルチオ] — 2 — [ ( 2 S ) 一 3 —メ ルカ プ ト一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 6 )
• ( 2 R ) — 3 — [ 4 — （N—イ ソプロ ピル一 N—メ チルァ ミ ノ ） ベン ジルチオ ] 一 2 — [ ( 2 S ) — 3 —メ ルカ プ ト一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオン酸 （化合物 3— 7 )
• (2 R) — 3— [4一 （N— tert.-ブチルー N—メ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] 一 2— [ ( 2 S ) 一 3—メ ルカブ ト一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオン酸 （化合物 3— 8 )
• ( 2 R ) - 3 - [ 4 - (N, N—ジェチルァ ミ ノ） ベンジ ルチオ] — 2— [ ( 2 S ) 一 3—メ ルカプ ト一 2—メ チルプ 口 ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 3— 9 )
[ a ] D " 0 - 54. 0° ( c = 0. 54, メ タノール） I R ( F i 1 m, c m一1) 33 0 7， 2972, 1 654,
1 6 1 2, 1 5 1 9 , 1 3 9 9 , 1 2 6 7, 1 1 9 6, 1 1 5 4， 8 1 6, 6 6 6
• ( 2 S ) — 4一 [4一 ( N , N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジ ルチオ] 一 2— [ ( 2 S ) 一 3—メ ルカプ ト 一 2—メ チルプ 口 ピオニルァ ミ ノ ] 酷酸 （化合物 3— 1 0)
m p 1 1 1. 5〜 ： L 1 5. 0
[a] D " 0 - 36. 2° ( c = 0. 4 9, メ タノ ール） I R (K B r , c m"1) 3 3 0 2 , 2 9 7 3 , 2 9 2 6,
2 5 5 6 , 1 7 2 8 , 1 7 0 9, 1 6 4 7， 1 5 2 5 , 1 2 4 2
• ( 2 S ) 一 6— [4一 （N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジ ルチオ] 一 2— [ ( 2 S ) — 3—メ ルカプ ト一 2—メ チルプ 口 ピオニルァ ミ ノ ] へキサン酸 （化合物 3— 1 .1 ) • ( 2 R ) 一 2— （2， 2—ジメ チルー 3—メ ルカ プ ト プロ ピオニルァ ミ ノ） 一 3— [ 4 - (N, N—ジメ チルァ ミ ノ ） ベン ジルチオ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 3— 1 2)
• ( 2 R) 一 3— [ 4 - (N—ェチルー N - メ チルァ ミ ノ ） ベン ジルチオ] 一 2— （ 2 , 2—ジメ チル一 3—メ ルカプ ト プロ ピオニルァ ミ ノ ） プロ ピオ ン酸 （化合物 3— 1 3 )
• ( 2 R ) 一 2— （2， 2—ジメ チルー 3—メ ルカ プ ト プロ ピオニルァ ミ ノ ） 一 3— [4一 （N—イ ソ プロ ピル一 N—メ チルァ ミ ノ ） ベンジルチオ] プロ ピオン酸 （化合物 3— 1 4)
• ( 2 R ) 一 3— [4一 （ N— tert. -プチルー N—メ チルァ ミ ノ ） ベ ン ジルチオ] 一 2— （2 , 2—ジメ チルー 3—メ ル カ プ ト プロ ピオニルァ ミ ノ） プロ ピオ ン酸 （化合物 3— 1 5)
• ( 2 R) - 3 - [ 4 - (N, N—ジェチルァ ミ ノ ） ベン ジ ルチオ] 一 2— （ 2, 2—ジメ チルー 3—メ ルカ プ ト プロ ピ ォニルァ ミ ノ ） プロ ピオ ン酸 （化合物 3— 1 6 )
• ( 2 S ) 一 2— （2 , 2—ジメ チルー 3—メ ルカ プ ト プロ ピオニルァ ミ ノ ） 一 4— [ 4一 （N, N—ジメ チルァ ミ ノ ） ベ ン ジルチオ ] 酪酸 （化合物 3— 1 7 )
• ( 2 S ) ー 2— （ 2, 2—ジメ チル一 3—メ ルカ プ ト プロ ピオニルァ ミ ノ ） 一 6— [4一 （N， N—ジメ チルァ ミ ノ ） ベ ン ジルチオ] へキサ ン酸 （化合物 3— 1 8 ) • ( 2 R) 一 3 — [ 4 一 （N， N—ジメ チルァ ミ ノ ） ベン ジ ルチオ] 一 2 — [ ( 2 S ) 一 2 — メ ルカ プ ト プロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 1 9 )
化合物 3 — 2 0の ジァステ レオ異性体
[ a ] D " 0 一 5 3. 9 ° ( c = 0. 1 6 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 0 6 , 2 9 2 6 , 2 5 5 0, 1 7 2 8 , 1 6 5 9 , 1 6 1 2 , 1 5 2 1 · ( 2 R ) 一 3 — [ 4 一 ( N , N—ジメ チルァ ミ ノ） ベン ジ ルチオ ] 一 2 — [ ( 2 R ) 一 2 — メ ルカ プ ト プロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 2 0 )
化合物 3 — 1 9 の ジァステ レオ異性体
[ a ] D 0 - 3 6. 5 ° ( c = 0. 2 6 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m_i) 3 3 0 6 , 2 9 2 6 , 2 5 5 2 ,
1 7 2 9 , 1 6 5 9 , 1 6 1 2 , 1 5 2 1
• ( 2 R) - 3 - [ 4 一 （N, N—ジメ チルァ ミ ノ ） ベン ジ ルチオ] 一 2 — [ ( 2 R ) 一 3 —メ ルカ プ ト一 2 — メ チルプ 口 ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 2 1 )
化合物 3 — 1 の ジァステ レオ異性体ならびに化合物 3 — 2 の鏡像体
m p 9 1 . 5〜 9 2. 5
[ ] D 2 0 一 4 3. 2 ° ( c = 0. 3 1 , メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 3 6 8 , 2 9 7 6 , 2 9 3 0，
2 5 5 7 , 1 7 0 8， 1 6 5 1 , 1 5 1 5 , 1 4 5 5 , 1 3 4 6 • ( 2 R) 一 3— [4— (N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベン ジ ルチオ] 一 2— [ ( 2 R S ) — 2—ェチル一 3—メ ルカ プ ト プロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 3— 2 2 )
I R (F i 1 m, c m一1) 33 05, 296 3, 2 9 3 0, 1 7 3 1 , 1 6 5 6 , 1 6 1 2, 1 5 2 2, 1 3 5 0. 1 2 1 6， 7 5 5
• ( 2 R ) - 3 - [ 4 - (N, N -ジメ チルァ ミ ノ ） ベン ジ ルチオ ] 一 2 — [ ( 2 R S ) 一 3—メ ルカ プ ト一 2—プロ ピ ルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 3— 2 3)
I R (F i l m, cm一1) 3 3 05, 295 7, 2 93 0, 2 5 5 7 , 1 7 2 9 , 1 6 5 1 , 1 6 1 2 , 1 5 2 1
• ( 2 R ) 一 3— [ 4 - (N, N—ジメ チルァ ミ ノ ） ベン ジ ルチオ] 一 2— [ ( 2 R S ) 一 2—イ ソ プロ ピル一 3—メ ル カ プ ト プロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオン酸 （化合物 3— 24)
I R ( F i 1 m, c m一1) 33 06, 255 5, 7 30, 6 5 3 , 1 5 2 1 , 1 3 5 0, 1 2 1 7
• ( 2 R ) - 2 - [ ( 2 R S ) — 2—ベ ン ジル一 3—メ ルカ ブ ト プロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— [4— (N, N—ジメ チル ァ ミ ノ ） ベ ン ジルチオ] プロ ピオ ン酸 （化合物 3— 2 5)
I R ( F i l m, c m—1) 33 05, 292 2, 1 72 9, 1 6 5 1 , 1 6 1 2 , 1 5 2 1， 1 3 5 0, 1 2 1 8 , 8 2 1， 7 5 3 , 7 0 1
• ( 2 R) 一 3— [ 4— (N, N—ジメ チルァ ミ ノ ） ベン ジ ルチオ] — 2 — [ ( 2 S or 2 R) — 2 —フエネチルー 3 — メ ルカプ トプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 2 6 ) 化合物 3 — 2 7 のジァステレオ異性体
[ a ] D 2 0 一 3 4. 2 ° ( c = 0. 8 7 , メ タノール） I R ( F i 1 m, c m~x) 3 3 0 6 , 2 9 2 6 , 1 7 3 1 , 1 6 5 2 , 1 6 1 2 , 1 5 2 1 , 1 4 5 4 , 1 3 5 0 , 1 2 1 7， 7 5 3 , 7 0 0
• ( 2 R) 一 3 — [ 4 - ( N, N— ジメ チルァ ミ ノ） ベンジ ルチオ] 一 2 — [ ( 2 R or 2 S ) 一 2 —フ エネチルー 3 — メ ルカプ ト プロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオン酸 （化合物 3 — 2 7 )
化合物 3 — 2 6のジァステレオ異性体
[ ] D ム 0 - 5 3. 4 ° ( c = 0. 7 4 , メ タノール） I R ( F i l m, c m_1) 3 3 0 6 , 2 9 2 5 , 1 7 3 0 ,
1 6 5 1 , 1 6 1 2 , 1 5 2 1 , 1 4 5 4， 1 3 5 0 , 1 2
1 8 , 7 5 3 , 7 0 0
• ( 2 R) 一 3 — [ 4 一 （N, N — ジメ チルァ ミ ノ） ベンジ ルチオ] 一 2 — [ ( 3 R S ) 一 3 —メ ルカプ ト プチ リ ルア ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 2 8 )
I R ( F i l m, c m一1) 3 3 0 6 , 2 9 2 2 , 2 5 5 4, 1 6 5 1 , 1 5 2 2 , 1 4 4 6 , 1 3 5
• ( 2 R ) 一 3 — [ 3 — （ N, N — ジメ チルァ ミ ノ） ベンジ ルチオ] 一 2 — [ ( 2 S ) 一 3 — メ ルカプ ト 一 2 —メ チルプ 口 ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 2 9 )
[ a ] D 0 一 7 0. 8 ° ( c = 0. 4 6 , メ タノール） I R ( F i 1 m, c m-1) 3 3 0 6, 2 9 7 2 , 2 5 5 7 , 1 7 2 9 , 1 6 5 8 , 1 6 0 3 , 1 4 3 9 , 8 5 1
• ( 2 R) 一 3 — [ 4一 (N, N—ジメ チルァ ミ ノ ） ベン ジ ルチオ] — 2 — （ 4一メ ルカ プ ト プチ リ ルァ ミ ノ ） プロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 3 0 )
[ a ] D 2 0 — 4 5. 4 ° ( c = 0. 4 8， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m"1) 3 3 0 6 , 2 9 2 3 , 1 7 2 3 , 1 6 1 2 , 1 5 2 2， 1 4 1 4 , 1 3 5 0 , 1 2 2 4 , 9 4 6 , 8 2 2
• ( 2 R) 一 3 — [ 4一 ( N , N—ジメ チルァ ミ ノ ） ベ ン ジ ルチオ] 一 2 — [ ( 2 S or 2 R) 一 4一メ ルカ プ ト一 2 — メ チルプチ リ ルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 3 1 ) 化合物 3 — 3 2 の ジァステ レオ異性体
[ a ] D 2 0 - 3 3. 9 ° ( c = 0. 3 2 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 0 5， 2 9 3 1 , 1 7 3 1 , 1 6 5 0 , 1 6 1 2 , 1 5 2 1， 1 3 4 9 , 1 2 1 5 , 9 4 6 , 8 2 1. 7 5 4
• ( 2 R) 一 3 — [ 4一 （N, N—ジメ チルァ ミ ノ ） ベ ン ジ ルチオ] _ 2 — [ ( 2 R or 2 S ) 一 4 —メ ルカ プ ト 一 2 — メ チルプチ リ ルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 3 2 ) 化合物 3 — 3 1 の ジァステ レオ異性体
[ α ] D 2 0 一 6 8. l ° ( c = 0. 9 3 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m—1) 3 3 0 6， 2 9 3 2， 1 7 3 0 , 1 6 1 2 , 1 5 2 1 , 1 2 1 7 , 9 4 7. 8 2 1 , 7 5 5 実施例 4
( 2 R S ) 一 3— [4一 （N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベン ジルォキシ] 一 2— [ (2 S) — 3—メ ルカプ ト一 2—メ チ ルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ビオン酸 （化合物 4一 1 )
HS— CH
Figure imgf000050_0001
( 2 S ) - 2 - [ ( 2 S ) — 3—べンゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 一 3— [ 4 - (N, N—ジメ チル ァ ミ ノ） ベンジルォキシ] プロ ピオン酸 （化合物 2— 3 3 8 5 m g ) に 2 8 %ア ンモニア水溶液 （2 m l ) を加え、 室 温で 2 0分間撹拌する。 反応液を減圧濃縮してアンモニアを 留去し、 得られる水溶液をジェチルエーテルで洗浄する。 次 いで、 反応液を酢酸の添加によって酸性と し、 酢酸ェチルで 抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲル カラムク ロマ トで精製し、 標記化合物 1 l m g (1 6. 9 %) を得る。
I R (F i l m, c m"1) 33 1 7, 29 30, 2 360, 1 7 3 0 , 1 5 2 3 , 1 1 0 2 , 8 1 1 実施例 4 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• (2 R S ) - 3 - [4一 ( N , N—ジメ チルァ ミ ノ） ベン ジルォキシ] 一 2—メ ノレカプ トァセチルア ミ ノ プロ ピオ ン酸
(化合物 4 一 2 )
• ( 2 R S ) - 3 - [4一 (N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベン ジルォキシ] 一 2— （3—メ ルカプ トプロ ピオニルァ ミ ノ） プロ ピオン酸 （化合物 4一 3 )
• ( 2 R S ) - 3 - [4— (N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベン ジルォキシ] 一 2— （6—メ ルカプ トへキサノ ィルァ ミ ノ） プロ ピオ ン酸 （化合物 4一 4 )
• ( 2 R S) — 3— [4一 （N—ェチルー N—メチルァミ ノ） ベンジルォキシ] 一 2— [ ( 2 S ) 一 3—メ ルカプ ト一 2— メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 4一 5)
• (2 R S) - 3 - [4一 （N, N—ジェチルァ ミ ノ） ベン ジルォキシ] 一 2— [ ( 2 S ) 一 3—メ ルカプ ト一 2—メ チ ルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 4一 6 )
• (2 R S) - 4 - [4一 (N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベン ジルォキシ] 一 2— [ ( 2 S ) 一 3—メ ルカプ ト 一 2—メ チ ルプロ ピオニルァ ミ ノ ] 骼酸 （化合物 4一 7)
• ( 2 R S ) 一 6— [4— (N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベン ジルォキシ] 一 2— [ ( 2 S ) 一 3—メ ルカプ ト一 2—メ チ ルプロ ピオニルァ ミ ノ ] へキサン酸 （化合物 4— 8)
• ( 2 R S) — 2— （ 2， 2—ジメ チルー 3—メ ルカプ トプ 口 ピオニルァ ミ ノ） ー 3— [ 4 - (N, Ν—·ジメチルァ ミ ノ） ベン ジルォキシ] プロ ピオ ン酸 （化合物 4一 9 )
• (2 R S) — 3— [4一 （N—ェチルー N—メチルァ ミ ノ） ベンジルォキシ] 一 2— （2, 2—ジメ チルー 3—メ ルカブ トプロ ピオニルァ ミ ノ） プロ ピオン酸 （化合物 4一 1 0)
• ( 2 R S ) - 3 - [4一 (N, N—ジェチルァ ミ ノ） ベン ジルォキシ] 一 2— （2 , 2—ジメ チルー 3—メ ルカプ トプ 口 ピオニルァ ミ ノ） プロ ピオ ン酸 （化合物 4一 1 1 )
• (2 R S) — 2— （2, 2—ジメ チル一 3—メ ルカプ トプ 口 ピオニルァ ミ ノ） 一 4一 [4一 (N, N—ジメチルァミ ノ） ベンジルォキシ] 酪酸 （化合物 4一 1 2 )
• (2 R S) — 2— （2, 2—ジメ チルー 3—メ ルカプ トプ 口 ピオニルァ ミ ノ） 一 6— [4一 （N, N—ジメチルァミ ノ） ベンジルォキシ] へキサン酸 （化合物 4 - 1 3
• (2 R S) - 3 - [ 3 - (N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベン ジルォキシ] 一 2— [ ( 2 S ) 一 3—メ ルカプ ト一 2—メ チ ルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオン酸 （化合物 4一 1 4) 実施例 5
( 2 R) 一 2— [ (2 S) — 3—ベンゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] ー 3— [4一 ( N , N—ジメ チル ァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオ ン酸メ チルア ミ ド （化合物 5 - 1 )
Figure imgf000052_0001
( 2 R) 一 2— tert._ブ トキシカルボニルァ ミ ノ _ 3—
(以下余白）
10
15
20
25 [4一 ( N , N—ジメチルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオ ン酸メ チルア ミ ド （参考化合物 6— 1、 2 0 0 m g ) に 4 N 塩酸 Zジォキサン （ 1. 5 m l ) を加え、 室温で 1時間撹拌 する。 反応液を減圧濃縮し、 得られる油状物を塩化メ チレン (5 m l ) に溶解する。 氷冷化、 この溶液に N—メチルモル ホリ ン （ 0. 1 1 9 m 1 ) 、 1ー ヒ ドロキシベンゾ ト リアゾ ール （ 1 0 9 m g：) 、 （2 S) — 3—べンゾィルチオ一 2— メ チルプロ ピオン酸 （ 1 8 2 m g) 、 1 —ェチルー 3— （3 ージメ チルァ ミ ノ プロ ピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 1 3 5 m g) 、 N—メチルモルホ リ ン （ 0. 0 7 7 m l ) を順に加 え、 室温で一晚攬拌する。 反応液に 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム 水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を 5 %炭 酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシリ 力ゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記化合物 1 7 O m g ( 6
6. 4 %) を得る。
m p 1 3 7. 0〜： L 5 5. 0 V
[ a ] D 2 0 一 99. 7° (c = 0. 49, メタノール） I R (K B r , c m—1) 3 2 8 1 , 3 0 6 6 , 1 6 4 0, 1 5 2 1 , 1 4 1 0 実施例 5と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • ( 2 R) 一 2— [ ( 2 S ) 一 3—べンゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] — 3— [4一 ( N , N—ジメチル ァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオ ン酸べンジルア ミ ド （化合 物 5 - 2 ) 実施例 6 (2 R) — 3— [4 - ( N , Ν -ジメ チルァ ミ ノ ） ベン ジ ルチオ] 一 2— [ ( 2 S ) 一 3—メ ルカプ ト一 2—メ チルプ 口 ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオン酸メ チルア ミ ド （化合物 6—
HS-CH2
Figure imgf000055_0001
( 2 R) 一 2— [ ( 2 S ) 一 3—べン ゾィルチオ一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] ー 3— [4一 （N, N—ジメ チル ァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオン酸メ チルア ミ ド （化合物 5— 1、 5 0 m g ) のメ タ ノ ール （2 m l ) 溶液に、 1 N水 酸化ナ ト リ ウム （ 0. 1 3 m l ) を加え、 室温で 1 5分間拢 拌する。 反応液を 5 %ク ェ ン酸水溶液の添加によって p H 7 と した後、 減圧濃縮する。 得られる油状物に水を加え、 舴酸 ェチルで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネ シウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 標記化合物 1 8 m g (4 6. 2 %) を得る。
m p 1 33 33. 0〜 ： L 3 7. 0 V
2 0
D - 4 3. 8 ( c = 0. 2 0， ク ロ 口ホル ム）
- 1
I R (K B r , c m ) 3 2 9 2, 2 5 5 6， 1 6 3 9 , 5 2 4 , 1 3 5 5 実施例 6 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• ( 2 R ) 一 3— [ 4 - (N, N—ジメ チルァ ミ ノ ） ベン ジ ルチオ] 一 2— [ ( 2 S ) — 3—メ ルカプ ト一 2—メ チルプ 口 ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸べ ン ジルア ミ ド （化合物 6 一 2 ) 実施例 7
( 2 R) 一 3 — [ 4一 (N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジ ルチオ] 一 2 — [ ( 2 S ) — 2—メ チルー 3—メ チルチオブ 口 ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオン酸 （化合物 7 — 1 )
H3C-S-CH2
Figure imgf000056_0001
氷冷下、 （ 2 R) — 3— [4一 (N, N—ジメチルァミ ノ） ベンジルチオ] 一 2 — [ ( 2 S ) 一 3—メ ルカプ ト一 2—メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオン酸 （化合物 3 — 1、 3 O O m g ) のエタノ ール （ 6. 4 m l ) 溶液に、 2 N水酸化 ナ ト リ ウム （ 0. 8 4 m l ) を加え、 さ らにヨ ウ化メ チル ( 0. 0 5 2 m l ) のエタノ ール （ 2 m l ) 溶液を滴下した 後、 2 5分間撹拌する。 反応液を 5 %クェン酸水溶液の添加 によって p H 4 と し、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を 5 % クェン酸水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲル力 ラムク ロマ 卜で精製し、 標記化合物 1 4 3 m g (5 0. 3 %) を得る。
[ ] D 2 0 - 7 6. 1 ° ( c = 0. 3 1 , メ タノール） I R ( F i 1 m, c m一1) 3 3 0 6， 2 9 7.0, 1 8 9 0, 1 7 3 1. 1 6 5 0 , 1 5 2 2 , 1 4 2 4 , 1 1 3 0 , 6 6 8 実施例 7 と同様に操作し、 下記化合物を得る。 • ( 2 R) 一 3 — [ 4 一 （N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジ ルチオ] 一 2 — [ ( 2 S ) 一 3 —べンジルチオ一 2 —メ チル プロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオン酸 （化合物 7 — 2 )
[ a ] D 2 0 一 4 9. 1 ° ( c = 0. 5 1 , メ タノール） I R ( F i l m, c m一1) 3 3 0 7, 2 9 1 7 , 1 7 3 0, 1 6 5 7 , 1 6 1 2 , 1 5 2 1 , 1 4 5 3 , 1 3 5 1 , 1 2 1 7 , 7 5 5 , 7 0 3 実施例 8
( 2 R ) 一 3 — [ 4 一 （N， N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジ ルチオ] 一 2 — [ ( 2 S ) 一 3 —メ ルカプ ト一 2 —メ チルプ 口 ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオン酸ェチルエステル （化合物 8 一 1 )
HS-CH2
Figure imgf000057_0001
( 2 R) — 3 — [ 4 一 （N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジ ルチオ] 一 2 — [ ( 2 S ) — 3 —メ ルカプ ト一 2—メ チルプ 口 ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 1、 3 0 0 m g ) および P- トルエンスルホン酸一水和物 （ 2 4 0 m g ) のエタ ノ ール （ 1 0 m l ) 溶液に、 無水硫酸ナ ト リ ウム （ 3 g ) を加え、 3時間 3 0分間加熱還流する。 硫酸ナ ト リ ウム を滅過によ り除去し、 濂液を減圧濃縮する。 得られる油状物 に 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 する。 有機層を 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 5 %クェン 酸水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 後、 減圧濃縮し、 標記化合物 2 1 1 m g ( 6 5. 3 %) を得 る o
m p 6 0. 5〜 6 4. 0 V
[ a ] D ^ 0 一 84. 5° (c = 0. 48, メ タノール） I R (K B r , c m一1) 3 2 9 5, 2 9 7 4 , 2 5 7 4, 1 7 2 2, 1 6 4 8, 1 5 2 4, 1 4 4 6, 1 0 5 8, 8 1
実施例 8 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• ( 2 R) 一 3— [ 4一 (N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジ ルチオ] 一 2— [ ( 2 S) — 3—メ ルカプ ト一 2—メ チルプ 口 ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオン酸べンジルエステル （化合物
8 - 2 )
• (2 R) — 2— （ 2, 2—ジメ チルー 3—メ ルカプ トプロ ピオニルァ ミ ノ） 一 3— [4一 （N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオン酸ェチルエステル （化合物 8— 3)
• ( 2 R) 一 2— （ 2, 2—ジメ チルー 3—メ ルカプ トプロ ピオニルァ ミ ノ） 一 3— [4一 (N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ベンジルチオ] プロ ピオン酸べンジルエステル （化合物 8— 4)
[製剤例]
本発明化合物の経口剤および注射剤の一般的な製剤例を以 下に示す。
1 ) 錠剤
処方 1 1 0 0 m g中
本発明化合物 l m g ？ L糖 6 6 . 4 m g ト ウモロ コ シデンプン 2 0 m g カルボキシメ チルセルロース カルシウム 6 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 4 m g ステア リ ン酸 マグネシウム 0 . 6 m g 上記処方の錠剤に、 コーティ ング剤 （例えば、 ヒ ドロキシ プロ ピルメ チルセルロース、 マク ロゴール、 シ リ コ ン樹脂等 通常のコーティ ング剤） 2 m gを用いてコーティ ングを施し、 目的とする コーティ ング錠を得る （以下の処方の錠剤も同じ） 処方 2 1 0 0 m g中
本発明化合物 0 m g 乳糖 6 2 . 4 m g ト ウモロ コ シデンプン 2 0 m g カルボキシメ チルセルロース カルシウム 6 m g ステア リ ン酸 マグネシウム 0 . 6 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 4 m g コ ーティ ング剤 2 m g 処方 3 1 0 0 m g中
本発明化合物 2 0 m g 乳糖 5 1 m g ト ウモロ コ シデンプン 1 5 m g カルボキシメ チルセルロース カルシウム 5 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 5 m g ステア リ ン酸 マグネシウム 1 m g タルク 1 m g コーティ ング剤 2 m g 処方 4 1 0 0 m g中
本発明化合物 4 0 m g 糖 3 4 m g ト ウモロ コ シデンプン 1 0 m g カルボキシメ チルセルロース カルシウム 5 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 5 m g ステア リ ン酸 マグネシウム 2 m g タルク 2 m g コーティ ング剤 2 m g 処方 5 2 2 0 m g中
本発明化合物 0 0 m g 乳糖 6 7 m g ト ウモロ コ シデンプン 2 0 m g カルボキシメ チルセルロース カルシウム 1 0 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 1 0 m g ステア リ ン酸 マグネシウム 4 m g タノレク 4 m g コーティ ング剤 5 m g ) カプセル剤
処方 1 1 5 0 m g中
本発明化合物 5 m g 乳糖 4 5 m g 本発明化合物と乳糖の混合比を変える により、 本発明 化合物の成分量が 1 0 m gZカプセル、 30 m gZカプセル、 5 0 m gZカプセル、 l O O m g Zカプセルであるカプセル 剤を調製する。
3) 顆粒剤
処方 1 1 0 0 m g中
本発明化合物 3 0 m g マンニ トール 4 6. 5 m g ポ リ ビニルピロ リ ドン - 3 0 7 m g オイ ドラギッ ト R L 1 5 m g ト リ ァセチ ン 1. 5 m g 処方 2 1 3 0 m g中
本発明化合物 5 0 m g ？ L 5 5 m g ハ *レイ シ ョ デンプン 2 0 m g ヒ ドロキシプロ ピルセル口一ス 4 m g タルク 微量 4 ) 注射剤
処方 1 1 0 m 1 中
本発明化合物 1 0〜 0 0 m g 塩化ナ ト リ ウム 9 0 m g 水酸化ナ ト リ ウム 適量 滅菌精製水 S.
[薬理試験]
L T A ヒ ドロ ーゼ活性の測定法と して、 基質と して L
4 T A 4を用い、 酵素反応で生じる L T B 4量を測定すること で酵素活性を測定する Izumiらの方法が知られている （Bioc hem. Biophys. Res. Commun. , 135, 139-145 (1986) ) 0 そこで、 この文献に記載された方法に準じて、 本発明化合物 の L T A 4 t ドロラーゼへの作用を検討した。
(実験方法）
酵素標品と しては、 Izumi らの方法 (Biochem. Biophys. Res. Commun. , 135,_ 139-145 (1986) ) および Evansらの方 法 （Biochem. Biophys. Acta, 840, 43-50 (1985) ) に準じ て、 以下の方法によりモルモッ ト肺から粗抽出したものを用 いた。
H a r t 1 e y系モルモッ ト （体重 3 3 0 g ) から肺を摘 出し、 氷冷下、 肺重量の 3倍量の リ ン酸緩衝液 （ 5 0 mM、 p H 7. 4、 I mMのエチ レンジァ ミ ン四酢酸 （ E D T A) および I mMのジチオ ト レイ トール （D T T) を含む） 中で ホモジナイズした後、 2 0分間低速遠心 （ 8 0 0 X g ) 、 2 0分間高速遠心 （ l O O O O x g ) さ らに 6 0分間超遠心 ( 1 0 0 0 0 0 x g、 6 0分） して上清を得た。 氷冷下、 こ の上清を、 これに飽和硫酸アンモニゥム水溶液 （ p H 7. 0 〜 7. 2、 1 mMの D T Tを含む） を滴下することによって、 4 0 %飽和と した後、 2 0分間高速遠心 （ l O O O O x g ) した。 さ らにその上清を、 これに飽和硫酸アンモニゥム水溶 液 （ p H 7. 0〜 7. 2、 I m Mの D T Tを含む） を滴下す るこ とによ っ て、 7 0 %飽和と した後、 2 0分間高速遠心 ( 1 0 0 0 0 g ) した。 得られたペレ ッ トを ト リ ス一酢酸 緩衝液 （ 2 0 m M、 p H 7. 8、 I mMの D T Tを含む） 2 m 1 に溶解し、 2 リ ッ トルの同溶液中で透析するこ とによ り 酵素標品を得た。 基質である L T A 4 は、 L T A 4 メチルエステルを加水分 解する こ とにより調製し、 エタ ノ ールに溶解したものを用い た。
次に、 本発明化合物の酵素標品への作用を検討するため、 表 1の組成の混合溶液を用いて下記の反応条件で反応させた。
Figure imgf000063_0001
上記溶液 5 0 / 1 を 3 7 で 1分間イ ンキュベーシ ョ ン し た。 氷冷下、 反応液にァセ トニ ト リル一エタノ ール—舴酸混 合液 （ 1 5 0 : 5 0 : 3, 容積比） 1 0 0 1 を加え、 — 2 0 で 3 0分間放置した後、 5分間高速遠心 （ 1 0 0 0 0 X g) して上清を得た。 その上清中の L T B 4生成量を高速液 体ク ロマ トグラフィ 一にて測定した。
披験化合物の L T A 4 t ドロラーゼに対する阻害作用の程 度は、 下記の式より求めた阻害率で示す。
A - B
阻害率 （％) X 0 0
A
A ： 被験化合物非存在下でのし T B 生成量
B ： 被験化合物存在下での L T B 4生成量 (結果）
表 2に実験結果の一例と して、 化合物 3— 1、 化合物 3— 3、 化合物 3— 9、 化合物 3— 1 9、 化合物 3— 2 1、 化合 物 3— 2 2、 化合物 3 - 2 3、 化合物 3 - 2 4、 化合物 3 - 2 6、 化合物 3— 2 7、 化合物 3— 2 8および化合物 8— 1 において、 L T A , ヒ ドロラーゼを 5 0 %阻害するのに要し た濃度 （ I c 5 n) を示す。
表 2
Figure imgf000064_0001
表 2に示されるように、 本発明化合物はし丁八 4 ヒ ドロ ーゼ活性を低濃度で顕著に阻害する が認められた 上記の薬理試験から、 本発明化合物は優れた L T A 4 ヒ ド 口ラ一ゼ阻害作用を有しており、 医薬、 特に L T B 4が関与 する疾患である リ ゥマチ、 乾癬、 炎症性腸疾患、 痛風、 囊胞 性線維症等の炎症性疾患の治療剤と して優れたものであるこ とが期待される。 産業上の利用可能性
本発明によって、 L T A 4 ヒ ドロラーゼに対して阻害作用 を有し、 医薬、 特に L T B 4が関与する疾患であるリ ウマチ、 乾癬、 炎症性腸疾患、 痛風、 囊胞性線維症等の炎症性疾患の 治療剤と して有用な、 側鎖に N , N—ジアルキルア ミ ノ フエ 二ル基を有する新規含硫黄および含酸素ア ミ ノ酸誘導体が提 供せられる。

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 [ I ] で表される化合物およびその 塩類。
Figure imgf000066_0001
[式中、 R 1 は水素原子、 低級アルキル基、 フ ニル低級 アルキル基、 低級アル力ノィル基またはベンゾィル基を示し、 該フヱニル低級アルキル基および該ベンゾィル基のフヱニル 環はハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基 で置換されていてもよい。
R " はエステル、 ア ミ ドまたはヒ ドロキサム酸に変換され ていてもよいカルボキシル基を示す。
R ° は低級アルキル基を示す。
R 4 は低級アルキル基を示す。
A 丄 はフヱニル基で置換されていてもよい低級アルキレン 基を示し、 該フヱ二ル基はハロゲン原子、 低級アルキル基ま たは低級アルコキシ基で置換されていてもよい。
A " は低級アルキレン基を示す。
A " は低級アルキレン基を示す。
Zは硫黄原子または酸素原子を示す。 ]
2 . 下記一般式 [ I ] で表される化合物およびその R1 - S - A1 - CO-NH - CH - R2 R3
Π ! 3"
[式中、 R 1 は水素原子、 低級アルキル基、 フ ユニル低級 アルキル基、 低級アルカノィル基またはベンゾィル基を示し、 該フ ユニル低級アルキル基および該ベンゾィル基のフ ヱニル 環はハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基 で置換されていてもよい。
R は低級アルキルエステルも し く はフヱニル低級アルキ ルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基 ； アンモ ニァ、 低級アルキルァ ミ ンも し く はフヱ二ル低极アルキルァ ミ ンとのア ミ ドに変換されていてもよいカルボキシル基 ； ま たはヒ ドロキサム酸に変換されていてもよいカルボキシル基 を示し、 該フ ヱニル低級アルキルエステルおよび該フ ヱニル 低級アルキルア ミ ンのフヱ二ル環はハロゲン原子、 低級アル キル基、 ヒ ドロキシ基、 低扱アルコキシ基、 低級アルキレン ジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基ま たは低級アルカノ ィルァ ミ ノ基で置換されていてもよい。
R 3 は低級アルキル基を示す。
R 4 は低級アルキル基を示す。
A 1 はフ ヱニル基で置換されていてもよい低級アルキレン 基を示し、 該フ X二ル基はハロゲン原子、 低級アルキル基ま たは低級アルコキシ基で置換されていてもよい。
Α は低級アルキ レン基を示す。
Α 3 は低級アルキ レ ン基を示す。
Ζ は硫黄原子または酸素原子を示す。 ]
3 . 下記一般式 [ I ] で表される化合物およびその 塩類,
Figure imgf000068_0001
[式中、 R 1 は水素原子、 低級アルキル基、 フユニル低級 アルキル基またはベンゾィル基を示す。
R は低級アルキルエステルも しく はフユ二ル低級アルキ ルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基 ； または 低級アルキルァ ミ ンも し く はフヱニル低級アルキルァ ミ ンと のア ミ ドに変換されていてもよいカルボキシル基を示す。
R 3 は低級アルキル基を示す。
R 4 は低級アルキル基を示す。
A 1 はフヱニル基で匿換されていてもよい低級アルキレン 基を示す。
A 2 は低級アルキレン基を示す。
A 3 は低級アルキレン基を示す。
Zは硫黄原子または酸素原子を示す。 ]
4 下記一般式 [ I ] で表される化合物およびその 塩類
Figure imgf000068_0002
[式中、 R 1 は水素原子、 低級アルキル基、 フ エニル低級 ァルキル基またはベンゾィル基を示す。 R 2 は低級アルキルエステルに変換されていてもよいカル ボキシル基 ； または低級アルキルァ ミ ンとのア ミ ドに変換さ れていてもよいカルボキシル基を示す。
R 3 は低級アルキル基を示す。
) R 4 は低級アルキル基を示す。
A 1 はフ エニル基で置換されていてもよい低級アルキレ ン 基を示す。
A 2 は低級アルキ レ ン基を示す。
A 3 は低級アルキ レ ン基を示す。
Zは硫黄原子または酸素原子を示す。 ]
5 . R 1が水素原子、 メ チル基、 ベンジル基または ベンゾィル基を、 R 2がェチルエステルに変換されていても よいカルボキシル基 ； またはメチルア ミ ンとのア ミ ドに変換5 されていてもよいカルボキシル基を、 R uがメ チル基または ェチル基を、 R 4がメ チル基またはェチル基を示し、 A 1が メ チ レ ン基、 メ チルメ チ レ ン基、 エチレ ン基、 プロ ピレン基、 ェチルエチ レ ン基、 プロ ピルエチ レ ン基、 イ ソプロ ピルェチ レ ン基、 ベ ン ジルエチ レ ン基、 フ ヱ ネチルエチ レ ン基、 ト リ0 メ チ レ ン基ま たはメ チル ト リ メ チ レ ン基を、 A がメ チ レ ン 基またはエチレン基を、 A 3がメ チレン基を示す請求項 4記 載の化合物およびその塩類。
6 . 下記一般式 [ I ] で表される化合物およびその5 塩類。
Figure imgf000070_0001
[式中、 R 1 は水素原子を示す。
R 2 は低級アルキルエステルに変換されていてもよいカル ボキシル基を示す。
R 3 は低級アルキル基を示す。
R 4 は低級アルキル基を示す。
A 1 はフヱニル基で置換されていてもよい低級アルキレン 基を示す。
A 2 は低級アルキレン基を示す。
A 3は低級アルキレン基を示す。
Zは硫黄原子を示す。 ]
7. R 2がェチルエステルに変換されていてもよい カルボキシル基を、 R 3がメチル基またはェチル基を、 尺， がメ チル基またはェチル基を示し、 A 1がメチレン基、 ェチ レン基、 プロ ピレン基、 ェチルエチレン基、 プロ ピルェチレ ン基、 イ ソプロ ピルエチレン基またはフエネチルエチレン基 を、 A 2がメ チレン基を、 A 3がメ チレン基を示す請求項 6 記載の化合物およびその塩類。
8. R 1が水素原子、 低級アルキル基、 フエニル低 級アルキル基またはベ ンゾィル基を示す請求項 2記載の化合 物およびその塩類。
9. R 1が水素原子、 メ チル基、 ベ ンジル基または ベンゾィル基を示す請求項 2記載の化合物およびその塩類。
1 0 . R 1が水素原子を示す請求項 2記載の化合物お よびその塩類。
1 1 . R 2が低极アルキルエステルも し く はフ エニル 低級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシル 基 ； または低級アルキルア ミ ンも しく はフエニル低級アルキ ルア ミ ンとのア ミ ドに変換されていてもよいカルボキシル基 を示す請求項 2記載の化合物およびその塩類。
1 2 . R が低級アルキルエステルに変換されていて もよいカルボキシル基 ； または低級アルキルァ ミ ンとのア ミ ドに変換されていてもよいカルボキシル基を示す請求項 2記 載の化合物およびその塩類。
1 3 . R 2がェチルエステルに変換されていてもよい カルボキシル基 ； またはメ チルア ミ ンとのア ミ ドに変換され ていてもよいカルボキシル基を示す請求項 2記載の化合物お よびその塩類。
1 4 . R 2が低級アルキルエステルに変換されていて もよいカルボキシル基を示す請求項 2記載の化合物およびそ の塩類。
1 5 . R がェチルエステルに変換されていてもよい 力ルボキシル基を示す請求項 2記載の化合物およびその塩類。
1 6. R 3がメ チル基またはェチル基を示す請求項 2 記載の化合物およびその塩類。
1 7. R 4がメチル基またはェチル基を示す猜求項 2 記載の化合物およびその塩類。
1 8. A 1がフヱニル基で置換されていてもよい低級 アルキレン基を示す請求項 2記載の化合物およびその塩類。
1 9. A 1がメチレン基、 メ チルメ チレン基、 ェチレ ン基、 プロ ピレン基、 ェチルエチレン基、 プロ ピルエチレン 基、 イ ソプロ ピルエチレン基、 ベンジルエチレン基、 フエネ チルエチレン基、 ト リ メ チレン基またはメ チル ト リ メチレン 基を示す請求項 2記載の化合物およびその塩類。
2 0. A 1がメチレン基、 エチレン基、 プロピレン基、 ェチルエチレン基、 プロ ピルエチレン基、 イ ソプロ ピルェチ レ ン基またはフ ネチルエチ レ ン基を示す請求項 2記載の化 合物およびその塩類。
2 1. Zが硫黄原子を示す請求項 2記載の化合物およ びその塩類。
2 2. R 1が水素原子、 低級アルキル基、 フヱニル低 級アルキル基またはベンゾィル基を、 R 2が低級アルキルェ ステルも し く はフエニル低級アルキルエステルに変換されて いてもよい力ルボキシル基 ； または低級アルキルァ ミ ンも し く はフヱニル低級アルキルァ ミ ンとのア ミ ドに変換されてい てもよいカルボキシル基を示す請求項 2記載の化合物および その塩類。
2 3 . R 1が水素原子、 低級アルキル基、 フユニル低 級アルキル基またはベンゾィル基を、 R 2が低級アルキルェ ステルに変換されていてもよいカルボキシル基 ； または低級 アルキルア ミ ンとのア ミ ドに変換されていてもよいカルボキ シル基を示す請求項 2記載の化合物およびその塩類。
2 4 . R 1が水素原子、 メ チル基、 ベンジル基または ベンゾィル基を、 R 2がェチルエステルに変換されていても よいカルボキシル基 ； またはメチルア ミ ンとのア ミ ドに変換 されていてもよいカルボキシル基を示す請求項 2記載の化合 物およびその塩類。
2 5 . R 上が水素原子を、 R 2が低級アルキルエステ ルに変換されていてもよいカルボキシル基を、 Zが硫黄原子 を示す請求項 2記載の化合物およびその塩類。
2 6 . R 1が水素原子を、 R 2がェチルエステルに変 換されていてもよいカルボキシル基を、 Zが硫黄原子を示す 請求項 2記載の化合物およびその塩類。
2 7 . 3 — [ 4 — （N , N —ジメ チルァ ミ ノ） ベンジ ルチオ] 一 2 — （ 3 —メ ルカプ ト一 2 —メ チルプロ ピオニル ァ ミ ノ） プロ ピオン酸およびその塩類。
2 8. ( 2 R) 一 3— [4一 (N, N—ジメ チルア ミ ノ） ベンジルチオ] 一 2— [ ( 2 S ) 一 3—メ ルカプ ト一 2 一メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロピオン酸およびその塩類。
2 9. ( 2 R) 一 3— [4一 （N, N -ジメ チルア ミ ノ） ベンジルチオ] 一 2— [ (2 S) _ 3—メ ルカプ ト一 2 一プロ ピルプロ ピオニルァ ミ ノ ] プロ ピオン酸およびその塩 類。
3 0. 請求項 1から請求項 2 9記載の化合物またはそ の塩類を有効成分とする医薬組成物。
3 1. 請求項 1から請求項 2 9記載の化合物またはそ の塩類を有効成分とするロイ コ ト リェン A 4阻害剤。
3 2. 請求項 1から請求項 2 9記載の化合物またはそ の塩類を有効成分とする炎症性疾患治療剤。 3 3 請求項 1から請求項 2 9記載の化合物またはそ の塩類を有効成分とする抗リ ゥマチ剤。
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