KR100226619B1 - 아미디노페놀 유도체 - Google Patents

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Abstract

일반식 (IB)의 화합물 및 이의 제조 방법, 활성 성분으로 일반식 (IA) 또는 일반식 (IB)의 화합물을 함유하는 로이코트리엔 B4길항질, 및 활성 성분으로 일반식(IB)의 화합물을 함유하는 포스포리파아제 A2및/또는 트립신 길항질(여기서, R1및 R2는 -COOR4등이고 ; A는 알킬렌 등이고 ; R3는 -CON(R7)R8등이고 ; D 고리는 일반식 (ⅰ), (ⅱ) 등이고 ; T는 NH 또는 산소이고 ; E는 결합, -C(R300)=C(R400)- 이고 A0는 결합, 알킬렌, 옥시알킬렌, 티오알킬렌, (치환된)알케닐렌 이고 ; R은 -CON(R50)(R60), -N(R50)R60등이다.
[효과]
본 발명의 화합물의 화합물은 염증, 알레르기, 류머티스 관절염, 장염 질병, 건선, 비스테로이드항-염증 약재로 유발된 위 질병, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근 경색증, 혈액투석-유발 호중구감소증 등의 예방 및 치료, 염증성 질병, 알레르기성 질병, 전염성 맥관 응고, 췌장염 또는 심각한 췌장염 또는 복합 기관 장애의 예방 및 치료에 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
아미디노페놀 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 아미디노페놀 유도체, 이의 제조 방법 및 활성 성분으로서 아미디노페놀 유도체를 함유하는 로이코트리엔 (LT)B4길항질, 포스포리파아제 A2및/또는 트립신 억제제에 관한 것이다.
다양한 화합물이 일반적 출발 물질로서 아라키돈산으로부터 생체내에서 생합성되는 대사 경로는 아라키돈산 캐스케이드(cascade)라고 명한다.
상대적으로 리폭시제나제, 예를 들면, 5-리폭시제나제, 12-리폭시제나제 또는 15-리폭시제나제는 아라키돈산으로부터 5-HPETE, 12-HPETE, 또는 15-HPETE를 생성한다.
상기 언급된 HPETE들은 과산화 효소의 작용으로 과산화기가 수산화기로 전환됨으로써 5-HETE, 12-HETE 또는 15-HETE로 전환되고, 또한, 5-HPETE는 LTA4로 전환된다.
LTA4는 효소 작용에 의해 LTB4또는 LTC4로 전환된다. (Biochem. Biophys. Res. Commun., 91, 1266(1979), Prostaglands, 19(5), 645 참조).
최근 LTB4의 다수의 특성이 발견되었다.
LTB4가 백혈구 상에 강한 주화성 및 점착성 활성 및 과립감소 활성을 갖는다(Nature, 286, 264(1980), Proc. Nat. Acad. Sci, USA, 78, 25 3887(1981) 참조).
또한, LTB4는 강한 칼슘 이온이동 작용을 가지며, 다양한 세포를 공격하며, 상기는 이들 세포로부터 아라키돈산의 대사 산물의 방출을 가속화시키는 것으로 생각된다(J. Biol, Chem, 257, 4746(1982) 참조).
또한, 높은 수준의 LTB4가 다양한 염증, 예를 들면, 류머티스, 척추 관절염, 통풍, 건선, 궤양성, 대장염 및 기도 질병의 부위에서 발견되었고, 이로써 LTB4가 다양한 염증에 밀접하게 관련됨을 나타낸다 (J. Clin. Invest., 66, 1166(1980); Lancet Ⅱ 1122-1123(1982); J. Invest. Dermatol., 82, 477-479 (1984); Gastroenterology 86, 453-460(1984) 참조.
그러므로, LTB4길항질은 항-염증 약제 또는 항-알레르기 약제로서 유용하다고 공지되어 있다.
또한, LTB4길항질은 류머티스 관절염, 장염, 질병, 건선, 비스테로이드 항-염증 약제로 유발된 위 질병, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근 경색증, 알레르기성 비염, 혈액투석-유발 호중구감소증, 후기 천식의 치료에 유용하다고 공지되어 있다 (일본 특허 명세서 Kokai 번호 5-239008 참조).
포스포리파아제 A2(PLA2)는 세포막내에 존재하는 인지질 상에서 작용하는 효소이다. 상기는 인지질의 제 2 위치에서 에스테르 결합을 가수분해 시킨다. 2개의 공지된 종류의 PLA2, 막-결합된 PLA2및 췌장 PLA2가 있다.
막-결합된 PLA2는 인지질 상에서 작용하여 인지질로부터 아라키돈산(AA)을 방출시킨다. AA는 프로스타글란딘, 트롬복산(thromboxane) 및 로이코트리엔으로 전환되며, 상기는 다양한 염증성 질병 및 알레르기성 질병을 유발시키는 생리적 활성 물질이다.
또 한편으로는, 췌장 PLA2는 인지질을 감성시키고 세포막을 파괴함으로써, 강한 세포독성을 갖는 리졸레시틴을 생산한다. 최근, 세포막 상의 상기 파괴 활성으로 유발된 췌장염, 심한 췌장염 및 복합 기관 장애에 많은 중요성을 부여해왔다.
또한, 막-결합된 PLA2또한 상기 질병과 연관됨이 보고되어졌다.
따라서, PLA2의 억제는 다양한 생리적 활성 물질의 전구체, AA의 방출을 저지함으로써, 다양한 염증성 및 알레르기성 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각된다. 게다가, 세포막 상의 파괴 활성의 억제로 인한 췌장염, 심각한 췌장염 및 복합 기관 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각된다.
또한, 다양한 프로테아제, 예를 들면 트립신, 플라스민, 트롬빈 및 칼릴레인, 특히 트립신의 억제는 전염성 맥관 응고, 췌장염, 심각한 췌장염 및 복합 기관 장애의 예방 및 / 또는 치료에 유용하다고 공지되어 있다.
명세서 EP-A-588655 및 656349에서, 본원 하기에 기재된 일반식(LA)의 특정 아미노페놀 화합물이 PLA2상의 억제활성 및 트립신 상의 억제활성을 가지고, 염증성 또는 알레르기성 질병, 전염성 맥관 응고, 췌장염, 심각한 췌장염 및 복합 기관 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 공개되어 있다.
이미, 몇가지 아미디노페놀 유도체가 LTB4길항질로 공지되어 있다.
이들은 WO 94/11341, 일본 특허 명세서 Kokai 번호 5-239008 및 EP-518819에 공개되어 있다. 상기 명세서에서, 아미디노페닐옥시(티오)알킬옥시(티오)벤즈아미드가 LTB4길항질로서 유용하다고 공개되어 있다.
예를 들면, 명세서 EP-518819에, 일반식(A)의 화합물
(여기서, R1a는 지방족 탄화수소 라디칼, 아르지방족 탄화수소 리디칼, 방향족 라디칼, 및 치환족 탄화수소 라디칼로부터 선택된 치환체에 의해 일-또는 이치환된 아미노이거나, 이가 지방족 탄화수소 라디칼에 의해 이치환된 아미노이고; R2a는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 지방족 탄화수소 라디칼이거나, 또는 지방족 알콜, 아르지방족 알콜, 또는 방향족 알콜로 에스테르화되거나 지방족 또는 아르지방족 카르복실산으로 에스테르화 된 히드록시이며, R3a는 수소, 또는 유기 탄산, 유기 카르복실산, 설폰산 또는 카르밤산으로부터 유도된 아실 라디칼이고, X1a및 X3a는 서로서로 독립적으로 산소(-O-) 또는 황(-S-)이다.
X2a는 이가 지방족 탄화수소 라디칼이며, 이는 방향족 라디칼이 끼어들 수 있고, 여기서, 일반식(A)의 페닐 고리는 서로서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 지방족 탄화수소 라디칼, 히드록시, 및 지방족 알콜로 에테르화 되거나 지방족 또는 아르지방족 카르복실산으로 에스테르화된 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 부가로 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 정의에서 아릴 부분은 서로서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 지방족 탄화수소 라디칼, 히드록시, 및 지방족 알콜로 에테르화되거나 지방족 또는 아르지방족 카르복실산으로 에스테르화된 히드록시로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 부가로 치환될 수 있으며; 여기서, 지환족 탄화수소 라디칼은 지방족 라디칼로 치환될 수 있다.) 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 LTB4길항질로서 유용하다.
종래 기술로서 EP-518819에 제시된 아미디노페닐옥시(티오)알콕시(티오)벤즈아미드 화합물에서, -O(또는 S)-알킬렌-O(또는 S)-(단, 알킬렌에는 방향족 기가 끼어들 수 있음)의 존재는 종래 기술 화합물에 필수적인 것으로 나타난다.
최근, 아미디노페닐이 에스테르 또는 아미드 기를 통해 페닐기에 본질적으로 결합된 화합물은 LTB4길항질, 포스포리파아제 A2및 / 또는 트립신 억제제와 같은 유용한 특성을 가진다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 아미디노페놀 유도체는 LTB4상에 강한 길항질 활성을 가진다.
즉, 상기 언급된 바와 같이, 일반식(LA)의 화합물 및 상기의 제조 방법은 EP-A-588655 및 EP-A-656349에 공개되어 있다.
즉, 본 발명의 일반식 (IB)화합물은 포스포리파아제 A2에 대한 억제활성 및 트립신에 대한 억제활성을 갖고 다양한 염증, 알레르기 질병, 전염맥관 응고, 췌장염, 심한 췌장염 및 복합 기관 장애의 치료에 유용하다.
본 발명은 따라서
1) 하기 일반식 (IB)의 신규한 아미디노페놀 유도체 및 그의 무독성 염 또는 그의 무독성 산 첨가 생성염을 제공한다 :
(식에서
은 하기 일반식의 기이고:
또는
(식에서 R0은 수소, 또는 C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이다)이고, T는 NH 또는 산소이고, E는 단일 결합이고, 또는 하기 일반식의 기이고 :
A0은 단일 결합, C1-4 알킬렌, -옥시-(C1-4)알킬렌-, -티오-(C1-4)알킬렌-, C2-8 알케닐렌, 또는 카르복시로 또는 C1-4 알콕시카르보닐로 치환된 C2-8 알케닐렌이고, RF100, R200, R300및 R400각각은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고, R은 하기 일반식의 기이고:
, 또는
(식에서 하기 기는
하나 또는 두개의 질소 원자를 함유하는 4-10원 이종 고리이다.)
R50, R60, R70각각은 독립적으로 (ⅰ) 수소, (ⅱ) C1-8 알킬, (ⅲ) C2-8 알케닐, (ⅳ) -COOR110(이때 R110은 수소 또는 치환되지 않은 또는 페닐로 치환된 C1-4 알킬이다), (ⅴ) -(C1-8 알킬렌)-COOR110(이때 R110은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다), (ⅵ) -(C2-8 알케닐렌)-COOR110(이때 R110은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다), (ⅶ) C4-7 시클로알킬, (ⅷ) -(C1-4 알킬렌)-(하나의 산소를 함유한 4-7원 이종 고리), (ⅸ) -(C1-4 알킬렌)-(하나의 산소를 함유한 4-7원 이종 고리), (ⅹ) 페닐, (xi) 하나 또는 두개의 페닐로 치환된 C1-8 알킬, (xii) -(C1-4 알킬렌)-0-벤조일, (xiii) -(C1-4 알킬렌)-CONH-(C1-4 알킬렌)-NR120R130, (xiv) -(C1-4 알킬렌)-COO-(C1-4 알킬렌)-NR120R130, (xv) -(C1-4 알킬렌)-COO-아미디노페닐, (xvi) -(C1-4 알킬렌)-CONH-(하나 또는 두개의 -COOR110으로 치환된 C1-4 알킬)(이때 R110은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다), (xvii) -(C1-4 알킬렌)-CONR120R130, 또는 (xviii) (C1-4) 알콕시(C1-4) 알킬이고, R80및 R90각각은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 -(C1-4 알킬렌)-페닐이고, R120및 R130각각은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 또는 C2-8 알케닐이고, 단 : (1) 일반식 (ⅰ) 및 (ⅲ)에서 R50및 R60및 일반식 (ⅱ) 및 (ⅳ)에서 R50및 R60이 동시에 수소를 나타내지 않고, (2) R50, R60, R70및 A0내 하나 이상의 치환체가 -COO-t-Bu를 나타낼 때, 다른 기는 카르복시를 함유한 기를 나타내지 않고, (3) R120및 R130은 동시에 수소를 나타내지 않고, (4) T가 산소이고, 하기 기
가 상기 서술된 바와 같은 일반식(ⅰ)이고, E는 단일 결합이고, A0은 단일 결합, C1-4 알킬렌 또는 하나 두개의 C-14 알킬로 임의로 치환된 비닐렌이고, R은 상기 서술된 바와 같은 일반식(ⅰ)이면, R50, R60및 R70내 하나 이상의 기가 (ⅷ) -(C1-4 알킬렌)-(하나의 산소를 함유한 4-7원 이종고리), (ⅸ) -(C1-4 알킬렌)-(하나의 질소를 함유한 4-7원 이종고리), (ⅹ) 페닐, (xi) 하나 또는 두개의 페닐로 치환된 C1-8 알킬, (xii) -(C1-4 알킬렌)-벤조일, (xiii) -(C1-4 알킬렌)-CONH-(C1-4 알킬렌)-NR120R130, (xiv) -(C1-4 알킬렌)-COO-(C1-4 알킬렌)-NR120R130, (xv) -(C1-4 알킬렌)-COO-아미디노페닐, (xvi) -(C1-4 알킬렌)-CONH-(하나 또는 두개의 -COOR110으로 치환된 C1-4 알킬)(이때 R110은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다), (xvii) -(Cl-4 알킬렌)-CONR120R130, 또는 (xviii) (C1-4) 알콕시(C1-4) 알킬이고, (5) T가 산소이고, 하기 기
가 상기 서술된 바와 같은 일반식 (ⅰ)이고, E는 단일 결합이고, A0은 단일 결합, C1-4 알킬렌 또는 하나 또는 두개의 C1-4 알킬로 임의로 치환된 비닐렌이고, R은 상기 정의된 바와 같은 일반식 (ⅱ)이면, R50, R60및 R70은 수소를 나타내지 않는다).
본 발명의 화합물은 수화물을 형성할 수 있는데; 상기 수화물이 본 발명의 부분을 형성하고 첨부된 청구의 범위를 포함하는 본 명세서 내 화합물에 대한 언급은 수화물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 LTB4길항질의 투여에 의해 개선될 수 있는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하는 하기 일반식(IA)의 화합물, 그의 무독성 염 및 그의 무독성 산-첨가 생성염을 제공한다:
(식에서 R1및 R2각각은 독립적으로 (ⅰ) 수소, 또는 (ⅱ) -COOR4(이때 R4는 C1-3 알킬이다)이고; A는 (ⅰ) 단일 결합, (ⅱ) C1-4 알킬렌, 또는 (ⅲ) -C( R5)=( R6)-(이때 R5및 R6각각은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다)이고; R3은 (ⅰ) -CON( R7) R8(ⅱ) -CONR9-CH( R7) R8, 또는
이다.
(상기에서 R7및 R8각각은 독립적으로 (1) 수소, (2) 페닐, (3) -(C1-4 알킬렌)-페닐, (4) 하나 또는 두개의 -R11-COOR12로 치환된 -(C1-4 알킬렌)-페닐 (이때 R11은 단일 결합 또는 C1-8 알킬렌이고, R12는 수소 또는 C1-4 알킬이다), (5) C1-5 알킬, (6) 1-3개 이중 결합을 함유한 C2-10 알케닐, (7) -R11a-COOR12(이때 R11a는 (a) 단일 결합, (b) C1-8 알킬렌, (c) C2-8 알케닐렌, 또는 (d) 주 사슬내 하나 또는 두개 탄소 원자가 황으로 치환되고, R12가 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 C4-8 알케닐렌이다), 또는 (8) C3-7 시클로알킬이고, R9는 (1) 수소, (2) -R11a-COOR12(이때 다양한 부호는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다), 또는 (3) C2-6 알콕시알킬이고, 하기 기
는 하나 또는 두개 이상의 질소를 함유한 4-7원 모노 이종 고리이고; R10은 (1) 수소, 또는 (2) -(C1-4 알킬렌)-페닐이고; 단: (1) R7및 R8이 모두 동시에 수소를 나타내지 않고, (2) R7및 R8, 및 R9내 하나 이상의 기가 -COO-t-Bu기를 나타낼 때, 다른 기는 카르복시를 함유한 기를 나타내지 않는다.
본 발명은 또한 포스포리파아제 A2또는 트립신 억제제의 부여로 개선될 수 있는 조건의 처리를 위한 약제의 제조 내 사용을 위해 일반식(IB)의 화합물 또는 상기의 무독성 염 또는 상기의 무독성 산 첨가 염을 제공한다.
명세서를 통해, 모든 이성체가 본 발명에 포함됨을 당업자는 이해할 것이다. 예를 들면 알킬, 알콕시, 알킬렌, 알케닐렌 및 알닐렌 기는 직쇄 및 또한 분지쇄 기를 포함하고 알케닐렌 기 내 이중 결합은, E, Z 및 EZ 혼합물을 포함한다. 따라서, 분지쇄 알킬, 알콕시, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌이 존재할 때 비대칭 탄소 원자의 존재로 생성된 모든 이성체는 본 발명내 포함된다. 일반식(IB)내 다양한 기호의 설명이 하기에 제시된다.
C1-3 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필 및 상기의 이성체를 나타낸다. C1-4 알킬기는 상기 언급된 기에 더하여 부틸, 및 상기의 이성체를 나타낸다. C1-5 알킬기는 상기 언급된 기에 더하여 펜틸, 및 상기의 이성체를 나타낸다.
C1-4 일킬렌 기는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 상기의 이성체를 나타내다. C1-8 알킬렌 기는 상기 언급된 기에 더하여 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 및 상기의 이성체를 나타낸다.
C2-6 알콕시알킬 기는 말단을 제외하고 산소가 첨가된 에틸, 부틸, 프로필, 펜틸, 헥실 및 상기의 직쇄 또는 분지쇄 이성질체를 나타낸다. 대표적인 상기 알콕시알킬 기는 하기이다: -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -CH2-O-(CH2)2-CH3, -(CH2)2-O-CH2-CH3, -(CH2)2-O-CH2-CH3, -(CH2)3-O-CH3, -CH2-O-(CH2)3-CH3, -(CH2)2-O-(CH2)2-CH3, -(CH2)3-O-CH2-CH3, -(CH2)4-O-CH3, -CH2-O-(CH2)4-CH3, -(CH2)2-O-(CH2)3-CH3, -(CH2)3-O -(CH2)2-CH3, -(CH2)4-O-CH2-CH3, -(CH2)5-O-CH3
C4-8 알케닐렌 기는 -CH2-CH2- 기가 이중 결합으로 대체된 (기의 각각의 말단에서는 아님) 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌을 나타낸다.
1-3개의 이중 결합을 함유한 C2-8 알케닐렌 기는 1-3개의 -CH2-CH2-기가 이중 결합으로 대체된(기의 말단 각각에서는 제외) 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌 또는 옥타메틸렌을 나타낸다.
C3-7 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.
하나 또는 두개의 질소를 함유한 4-7원 헤테로 고리는 예컨대 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐 또는 피리미디닐을 나타낸다.
일반식(IB) 내 다양한 기호의 설명은 하기에 제시된다.
일반식(IB)에서 R0, R100, R200, R300, R400, R50, R60, R70, R80, R90, R120, 및 R130으로 표현된 C1-4 알킬 및 R0, R100, R200, R300, R400, R50, R60, R70, R80, R90, R120, 및 R130내 상기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 상기의 이성체를 나타낸다.
일반식(IB)에서 R0, 및 A0 표현된 C1-4 일킬, 및 R0, 및 A0 내 상기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 상기의 이성체를 나타낸다.
일반식(IB)에서 A0 로 표현된 C1-4 알킬렌 및 A0내 상기는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 상기의 이성체를 나타낸다.
일반식(IB)에서 A0로 표현된 C2-8 알케닐렌, 및 A0내 상기는 하나, 둘 또는 세개의 이중 결합을 갖는 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌 및 상기의 이성체를 나타낸다.
일반식(IB)에서, R50, R60및 R70으로 표현된 C1-8 알킬, 및 R50, R60및 R70내 상기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 상기의 이성체를 나타낸다.
일반식(IB)에서, R50, R60, 및 R70으로 표현된 C2-8 알케닐 및 R50, R60,및 R70내 상기는 하나, 둘 또는 세개의 이중 결합을 갖는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 상기의 이성체를 나타낸다.
일반식(IB)에서 R50, R60및 R70으로 표현된 4-7 시클로알킬, 및 R50, R60및 R70내 상기는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 나타낸다.
일반식(IB)에서 R50, R60및 R70으로 표현된 하나의 산소를 함유한(부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있는)4-7원 헤테로 고리, 및 R50, R60및 R70내 상기의 실례는 푸릴, 피라닐, 디히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로푸릴 및 테트라히드로피라닐이다.
일반식(IB)에서, R50, R60및 R70으로 표현된 하나의 질소를 함유한(부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있는) 4-7원 헤테로 고리, 및 R50, R60및 R70내 상기의 실례는 피롤릴, 피리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐 및 디히드로피리디닐이다.
일반식(IB)에서, R이 (vi)로 표현된 일반식일때, 하나 또는 두개의 질소를 함유한 (부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있는) 4-10원 헤테로 고리의 실례는 피롤릴, 피리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 디히드로피리디닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴 및 테트라히드로인돌릴이다.
일반식(IB)의 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예에 서술된 화합물 및 하기 화합물이다.
본 발명의 제약학적 조성물은 하나의 활성 성분 또는 둘 또는 그 이상의 활성성분을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 일반식(LA) 및 (IB)의 화합물은 공지된 방법에 의해 상응하는 염 및 산-첨가 생성염으로 전환될 수 있다. 무독성 수용성 염이 바람직하다.
적합한 염은 알칼리 금속 (나트륨, 칼륨 등)의 염, 알칼리 토금속 (칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄, 염, 제약학적으로 허용가능한 유기 아민 (테트라메틸, 암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루칸 등)의 염을 포함한다.
적합한 산-첨가 생성염은 염산과 같은 무기 산을 갖는 염, 및 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 타르타르산, 옥살산, 푸마르산, 말레인산, 시트르산, 벤조산, 메틴설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 이세티온산, 글루쿠론산 및 글루콘산과 같은 유기산을 갖는 염을 포함한다. 바람직한 염은 염산, 메탄설폰산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산과 같은 산을 갖는 염을 포함한다.
일반식(LA)의, 본 발명의 화합물은 본원에 서술된 바와 같은 공지된 방법 그 자체로 제조할 수 있다 (EP-A-588655 및 EP-A-656349의 명세서를 참고하라).
일반식 (IB)의 본 발명의 화합물은 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물 :
(식에서 다양한 기호는 본원에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)과 하기 일반식의 화합물 :
(식에서 다양한 기호는 본원에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)의 에스테르 또는 아미드 결합을 형성하는 반응으로 제조할 수 있다. 에스테르화 및 아미드를 형성하기 위한 반응은 알려져 있고 예를 들면; (1) 산 할로겐화물을 사용하고, (2) 혼합된 산 무수물을 사용하거나 또는 (3) 축합제를 사용하는 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 에스테르화는 예를 들면 하기와 같이 수행할 수 있다 : (1) 산 할로겐화물을 사용하는 방법은 예를 들면, -20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 카르복실산을 불활성 유기 용매 (예컨대 클로로포름, 염화 메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)내 또는 용매없이 산 할로겐화물 (예컨대 염화 옥살릴, 염화 티오닐 등)과 반응시키고 나서, 0℃ - 40℃ 온도에서 3차 이민(예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸아닐린, 디에틸아미노피리딘 등)의 존재하에 얻은 산 할로겐화물을 불활성 유기 용매 (예컨대 클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)내 상응하는 알콜과 반응시켜 수행할 수 있고, (2) 혼합된 산 무수물을 사용하는 방법은 예를 들면, 3차 아민 (예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에 0℃ - 40℃의 온도에서 불활성 유기용매 (예컨대 클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)내 또는 용매없이 카르복실산과 산 무수물 (예컨대 염화 피발로일, 염화 토실, 염화메실 등) 또는 산 유도체 (예컨대, 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 등)을 반응시키고 나서, 0℃ - 40℃의 온도에서, 얻은 산 무수물의 혼합물을 불활성 유기 용매 (예컨데 클로로포름, 염화 메틸렌, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등)내 상응하는 알콜과 반응시켜 수행할 수 있고, (3) 축합제(예컨데 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-[(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 등)를 사용하는 방법은 예를들면, 카르복실산을 3차 아민 (예컨데 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 또는 부재하에 0℃-40℃ 온도에서 불활성 유기 용매 (예컨대 클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸 포름아미드, 디에틸 에테르 등)내 또는 용매 없이 축합제를 사용하여 상응하는 알콜과 반응시켜 수행할 수 있다.
아미드를 형성하는 방법은 본원에 서술된 바와 동일한 반응으로 알콜을 상응하는 아민으로 전환시켜 수행할 수 있다.
본원에 서술된 반응 (1), (2) 및 (3)은 바람직하게 무수 조건하에 불활성 기체(예컨대 아르곤, 질소 등) 분위기에서 수행할 수 있다.
일반식 (Ⅲ)의 화합물은 하기 계획 A에 도시된 일련의 반응에 의해 제조할 수 있다.
[계획 A]
R 이 (i) 또는 (ii) 일 때,
R 이 (iii) 일 때,
R 이 (iv) 일 때,
R 이 (v) 일 때,
계획 A에서, RP는 t-부틸 또는 벤질옥시카르보닐이고, X10, X20, 및 X30각각은 독립적으로 할로겐이고, Ms는 메탄설폰산이고, A0는 결합, C1-3알킬렌, 옥시-(C1-3) 알킬렌, 티오-(C1-3)알킬렌, C2-7알케닐렌, 카르복시 또는 C1-4알콜시카르보닐로 치환된 C2-7알케닐렌이고, 다른 기호는 본원에 서술된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 도시된 계획내 반응은 공지된 방법 그 자체로 실행할 수 있다. 본원에 도시된 계획내 출발물질로서 사용된 일반식 (Ⅱ), (Ⅳ), (Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 화합물은 그 자체로 알려져 있거나 공지된 방법 그 자체로 쉽게 제조할 수 있다.
다른 출발 물질 및 각각의 시약은 그 자체로 알려져 있거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 명세서내 각각의 반응에서, 생성물을 종래의 방식으로 정제시킬 수 있다.
예를 들면, 대기 또는 감압에서의 증류, 고성능 액체 크로마토그래피, 얇은 막 크로마토그래피 또는 실리카겔 또는 마그네슘 실리케이트를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해, 세척하거나 재결정화시켜 수행할 수 있다. 정제는 반응 후에, 또는 일련의 반응 후에 수행할 수 있다.
[효과]
상기 언급한 바와 같이, LTB4길항질은 항염제 및 항알레르기제에 유용하다.
따라서, LTB4길항 활성을 갖는 일반식 (LA) 및 (IB)의 본 발명의 화합물은 항염제 및 항알레르기제로서, 동물, 바람직하게 사람의 치료에 사용할 수 있다.
LTB4길항질은 예컨대 류머티스 관절염, 장염, 질병, 건선, 비스테로이드 항염제-유도된 위장병, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근경색증, 알레르기성 비염, 혈액 투석-유도된 호중구감소증, 동물, 바람직하게 사람의 후기 천식의 치료에 유용하고; LTB4길항질은 상기의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다.
일반식 (IB)의 화합물은 또한 동물, 바람직하게 사람내 포스포리파아제상에 저해 활성을 갖고 트립신 상에 저해 활성을 가지며; 따라서 일반식(IB)의 화합물은 예컨대 다양한 염증, 알레르기성 질병, 전염된 맥관 내 응고, 췌장염, 심한 췌장염 및 복합기관 부전증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명내 활성 성분의 독성 및 상기의 무독성 염 및 상기의 무독성 산 첨가 생성염이 매우 약함은 확실하다. 예컨대, 수컷 쥐에 정맥내 투여되었을 때 화합물 1의 LD50는 117㎎/㎏ 이었다. 따라서, 본 발명내 활성 물질은 제약학적 사용에 충분히 안정하고 적합하다고 고려될 수 있다.
본원에 서술된 목적을 위해, 본 발명 내 활성 성분 및 상기의 무독성 염 및 상기의 무독성 산 첨가 생성염은 보통 경우 또는 비경구 투여에 의해 전신 또는 부분적으로 정상적으로 투여할 수 있다.
투여될 복용량은 나이, 중량, 증상, 원하는 치료학적 효과, 투여 경로, 및 치료기간 등에 따라 결정한다. 성인 사람에게서, 복용량 당 사람당 복용량은 일반적으로 경구 투여에 의해 1㎎ - 1000㎎, 하루 당 수 회 이하로, 또는 비경구 투여에 의해 (바람직하게, 정맥내로) 100㎍-100㎎, 하루 당 수 회 이하이다. 상기 언급한 바와 같이, 사용될 복용량은 다양한 조건에 따라 좌우한다. 따라서, 상기 명시된 범위보다 적거나 많은 복용량을 사용할 수 있는 경우가 있다.
본 발명의 화합물을 투여할 때, 상기는 경구 투여를 위한 고체 조성물, 액체 조성물 또는 다른 조성물의 형태로, 비경구 투여를 위한 주사, 찰제 또는 좌약 등으로서 사용된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물은 압축 정제, 환제, 캡슐제, 분산가능한 분말 및 입자를 포함한다.
상기 조성물에서, 하나 이상의 활성 성분(들)을 하나 이상의 불활성 희석제(예컨대 락토오스, 만니톨, 글루코스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타실리케이트 알루민산 마그네슘)등과 혼합한다.
상기 조성물은 또한 불활성 희석제 이외에도 보통의 실행에서와 같이 첨가물질을 포함할 수 있다 : 예컨대 윤활제(예컨대 스테아린산 마그네슘 등), 붕해제(예컨대 글리콜산 칼슘 셀루로오스 등), 용해시키기 위한 보조제 (예컨대 아르기닌, 글루탐산, 아스파라긴산 등) 및 안정화제 (인간 혈청 알부민, 락토오스 등).
원한다면 정제 및 환제를 위 및 장 물질 (예컨대 당, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀루로로오스 프탈산염 등)으로 코우팅할 수 있다.
캡슐제는 경 캡슐 및 연 캡슐을 포함한다.
경구 토여를 위한 액체 조성물은 용액, 에멀션, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다.
상기 액체 조성물은 기술에 보통 사용된 불활성 희석제(정제된 물, 에탄올 등)를 포함할 수 있다.
불활성 희석제 외에, 상기 조성물은 또한 좌약 (예컨대 습윤제, 현탁제 등), 감미제, 향미제 및 방부제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 다른 조성물을 공지된 방법으로 제조할 수 있고 하나이상의 활성 화합물(들)을 포함하는 분무 조성물을 포함한다. 분무 조성물은 불활성 희석제 이외의 첨가 물질을 포함할 수 있다 : 예컨대 안정화제 (황산 나트륨 등), 등장성 안정화제 (염화나트륨, 시트르산, 나트륨, 시트르산, 등). 상기 분무 조성물의 제조를 위해, 예를 들면 미합중국 특허 제2,868,691 또는 3,095,355 호에 서술된 방법을 사용할 수 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수용액 또는 비수용액, 현탁액 및 에멀션을 포함한다.
상기 조성물에서, 하나 이상의 활성 화합물(들)을 하나 이상의 불활성 수성희석제(들) (주사하기 위한 증류수, 생리적인 염용액 등) 또는 불활성 비수성 희석제(들)(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유, 에탄올, POLYSORBATE 80 (등록된 상표명)등)과 혼합한다.
주사제는 부가로 보존제, 습윤제, 에멀션화제, 분산제, 안정화제 (예컨대 인간혈청 알부민, 락토오스 등) 및 용해시키기 위한 보조제 (아르기닌, 글루탐산, 아스파라긴산, 폴리비닐피룰리돈 등)와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
보통, 상기는 여과 (박테리아-보유 필터등)에 의해, 조성물내 살균제의 병합에 의해 또는 방사선에 의해 살균될 수 있으며, 또는 처리된 후에, 상기는 또한 예컨대 냉동-건조에 의해 무균 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있고 사용되기 전에 즉시 주사를 위한 살균된 물 또는 몇몇 다른 살균된 희석제(들)내 용해될 수 있고, 사용될 수 있다.
[실시예]
하기 참고 실시예 및 실시예는 본 발명을 예시한다.
괄호내 용매는 전개 또는 용리 용매를 나타내고, 사용된 용매의 비는 크로마토그래피 분리에서 부피비이다.
[실시예 1A]
인간 다형핵 백혈구 (PMN)에 3H-LTB₄에 대한 결합 억제
폴리프로필렌 튜브에 0.049㎖ Hanks 밸런스된 염용액 (HBSS), 0.001㎖ 테스트 화합물 및 0.05㎖3H-LTB4(4 nM)를 첨가하고, 혼합했다. 반응을 완전히 혼합된 세포 현탁액 (1.6×106세포)의 첨가로써 출발하고 나서, 20분동안 0℃에서 항온처리했다. 반응을 얼음-냉각된 HBSS(2.5㎖)를 참가함으로써 종결했다. PMN을 Brandel 세포 수확기 (BRANDEL, M-24R) 상 Whatman GF/C 유리섬유 여과기를 통해 진공 여과시킴으로써 수확했다. 그리고나서, 여과기를 얼음-냉각된 PBS(-) 용액 2.5㎖로 두번 세척하여, 자유3H-LTB4를 제거했다. 여과기를 각 바이알로 옮기고, 8㎖ ACS Ⅱ 칵테일(Amersham)을 첨가한 후 평형을 맞추었다. 액체 섬광 계수기 (Aloka, LSC-5100)에 의해 방사능을 측정했다.
수용체에 대한3H-LTB4의 특이성 결합을 비특이성 결합을 제거하는 총 결합으로서 정의했다. 비특이성 결합을 테스트 화합물 대신에 1.5㎛ LTB4의 존재하에 결합으로서 결정했다. 테스트 화합물이 억제효과를 하기식으로 부터 계산했다.
억제백분율(%) = 100-(B1/B0×100)
B1:테스트 화합물의 존재하에 특이성3H-LTB4결합.
B0: 테스트 화합물의 부재하에 특이성3H-LTB4결합.
결과를 하기 표 17에서 보인다.
본 발명에서 사용된 화합물의 구조는 하기에서 보여진다.
[화합물 번호 1]
[화합물 번호 2]
[화합물 번호 3]
[화합물 번호 4]
[화합물 번호 5]
[화합물 번호 6]
[화합물 번호 7]
[화합물 번호 8]
[화합물 번호 9]
[화합물 번호 10]
[화합물 번호 11]
[화합물 번호 12]
[화합물 번호 13]
[화합물 번호 14]
[화합물 번호 15]
[화합물 번호 16]
[화합물 번호 17]
[화합물 번호 18]
[화합물 번호 19]
[화합물 번호 20]
[화합물 번호 21]
[화합물 번호 22]
[화합물 번호 23]
[화합물 번호 24]
[실시예 1B]
본 발명의 구조식 (IB)의 화합물은 LTB4에 대한 길항질 활성을 가진다. 앞서 실시예 1(A)에서 서술된 바와 같이 방법에 의해 측정된 결과를 하기 표 18에 보인다.
실시예 1(C) : 포스폴리파제 A 및 트립신에 대한 억제활성
본 발명의 구조식(IB)의 화합물이 포스폴리파제 A(PLA) 및 트립신에 대한 억제활성을 가진다는 것이 확증되었다.
예컨대, 실험실 테스트에서, 하기 결과를 얻었다.
[방법]
(1) PLA에 대한 억제활성
50 mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.5, 8.74㎕; 100mM 염화나트륨, 1mM EDTA 함유), 1M 염화칼슘 (6㎕), 1% 소 혈청 알부민(10㎕) 및 2.5mM 10PY-PC(10㎕)를 포함하는 반응 용액을 제조했다. 용액에 여러 농도의 테스트 화합물 또는 물(50㎕), 및 100mU/㎖ PLA 용액(수컷 돼지 췌장으로부터 추출) (50㎕)을 첨가했다. 겉보기 형광을 측정했다. (Ex=345㎚, Em=396㎚) 테스트 화합물의 존재하에 형광의 강도 백분율(1%)를 그의 부재하에 그의 강도를 100%로 간주하여 계산하고, 그로 부터 IC 값을 계산했다. 결과를 하기 표 19에서 보인다.
(2) 트립신에 대한 억제활성
0.2M HEPES,수산화나트륨 완충 용액(pH 8.0, 100㎕) 및 증류수(640㎕)의 혼합물에 여러 농도의 테스트 화합물 또는 물(10㎕) 및 80 mU/㎖ 트립신 용액 (소 췌장으로 부터 추출)(50㎕)을 첨가하고나서, 혼합물을 30℃에서 1분동안 예비항온 처리했다. 이렇게 얻은 용액에 2.5mM BAPNA(200㎕)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 항온처리했다. 405 ㎚에서의 흡수를 측정했다. 테스트 화합물의 존재하에 흡수 백분율(%)를, 그의 부재하에 흡수를 100%로 간주하여 계산하고, 그로부터 IC 값을 계산했다. 결과를 하기 표 19에서 보인다.
앞서 서술된 방법에서, 10 PY-PC는 3'-팔미토일-2-(1-피렌데카노일)-L-α-포스파티딜콜린을 나타내고, HEPES는 4-2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산을 나타내며, BAPNA는 α-N-벤조일-DL-아르기닌-P-니트로아닐리드 히드로클로라이드를 나타낸다.
[신규한 화합물의 제조]
하기 참고 실시예 및 실시예는 구조식 (IB)의 신규한 화합물을 설명한다.
[참고 실시예 1]
N-(2-프로페닐)-N-에톡시카르보닐메틸-4-벤질옥시카르보닐페녹시아세트아미드.
염화티오닐(10㎖)내 4-벤질옥시카르보닐페녹시아세트산 (4.29g)의 용액을 15분동안 환류시켰다. 과량의 용매를 증류시킨후에, 생성물을 디클로로메탄내에 용해시켰다. 그리고, 이 용액을 얼음으로의 냉각하에 피리디내 N-(2-프로페닐)-N-에톡시카르보닐메틸아민(2.14g)의 용액에 적가했다. 용액을 실온에서 30분동안 교반시킨 후에, 용액을 얼음 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 1N 염산 용액, 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제시켜 하기 물리적 자료를 가지는 제목 화합물 (5.96g)을 얻었다 :
TLC : Rf 0.43 (헥산 : 에틸 아세테이트=3 : 2)
[참고 실시예 2]
N-(2-프로페닐)-N-에톡시카르보닐메틸-4-카르복시페녹시아세트아미드
메탄설폰산 (28㎖)를 0℃에서의 냉각하에 참고 실시예 1(5.69g)에서 제조한 화합물을 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 1시간동안 교반시킨후에, 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 하기 물리적 자료를 가지는 제목 화합물(4.31g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.35 (헥산 : 에틸 아세테이트=1 : 1)
[실시예 2]
N--(2-프로페닐)-N-에톡시카르보닐메틸-4-(4-아미노페녹시카르보닐)페녹시아세트아미드 아세테이트
피리딘내 참고 실시예 2 (3.21g)에서 제조한 화합물 및 아미노페놀(1.72g)의 용액에 DCC (3.09g)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 용액을 여과시키고, 여과물을 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제시키고, 통상의 방식으로써 아세테이트내에 형성시켜 하기 물리적 자료를 갖는 제목 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.41(클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1),
NMR (CD3OD) : δ8.14(2H, t, J=9.0Hz), 7.90(2H, d, J=9.0Hz), 7.49(2H, d, J=9.0Hz), 7.08(2H, d, J=9.0Hz), 5.68-6.07(1H,m), 5.17-5.37(2H, m), 4.93 및 5.02(2H, s, 비= 7 : 1), 4.03-4.28(6h, m), 1.26 및 1.29(3H, t, J=7.0Hz).
[실시예 2(a) ∼2(ff)]
참고 실시예 1, 2 및 실시예 2와 같은 절차에 의해, 하기 물리적 자료를 갖는 화합물을 제공했다.
[실시예 2(a)]
TLC : Rf 0.57 (클롤포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ2.60(2H, t, J=8.0Hz), 2.98(2H, t, J=8.0Hz), 5.17(2H, s), 6.99-7.02(2H, m), 7.09-7.16(5H,m), 7.30(5H, s), 7.38(1H, d, J=9.0Hz), 7.43(1H, s), 7.48(2H, d, J=8.0Hz), 7.98(2H, d, J=8.0Hz).
[실시예 2(b)]
TLC : Rf 0.60 (클롤포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ2.60(2H, t, J=7.0Hz), 3.00(2H, t, J=7.0Hz), 4.69(2H, s), 5.23(2H, s), 7.09-7.42(14H, m), 7.43(2H, d, J=8.0Hz), 7.98(2H, d, J=8.0Hz).
[실시예 2(c)]
TLC : Rf 0.53 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ8.0(2H, t, J=8.0Hz), 7.50(2H, d, J=8.0Hz), 7.46(1H, s), 7.40(1H, d, J=8.0Hz), 7.24(5H, s), 7.12(1H, s), 7.10(1H, d, J=8.0Hz), 4.61(2H, s), 4.22(2H, q, J=8.0Hz), 3.00(2H, d, J=9.0Hz), 2.61(2H, t, J=9.0Hz), 1.30(3H, t, J=8.0Hz).
[실시예 2(d)]
TLC : Rf 0.45 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ8.00(2H, d, J=8Hz), 7.80(1H, d, J=16Hz), 7.75(2H, d, J=8Hz), 7.50(2H, d, J=8Hz), 7.35(2H, d, J=8Hz), 7.30-7.20(5H, m), 6.70(1H, d, J=16Hz), 4.65(2H, s), 4.25(2H, q, J=7Hz), 1.30(3H, t, J=7Hz),
[실시예 2(e)]
TLC : Rf 0.45 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ1.30(3H, t, J=7.0Hz), 2.18(3H, s), 4.31(2H, q, J=7.0Hz), 4.77(2H, m), 5.02(1H, t, J=4.0Hz), 7.39-7.61(8H, m), 7.89(2H, d, J=9.0Hz), 8.02(2H, d, J=9.0Hz), 8.22(2H, d, J=9.0Hz)
[실시예 2(f)]
TLC : Rf 0.43 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ8.00-7.80(7H, m), 7.50(2H, d, J=8.5Hz), 6.90(1H, d, J=16Hz), 4.60(1H, dd, J=4.5, 4.5Hz), 4.20(2H, q, J=6.5Hz), 4.15(2H, q, J=6.5Hz), 2.50(2H, t, J=7.5Hz), 2.30(1H, m), 2.10(1H, m), 1.30(3H, t, J=6.5Hz), 1.25(3H, t, J=6.5Hz)
[실시예 2(g)]
TLC : Rf 0.46 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ8.00-7.90(5H, m), 7.65(2H, d, J=8Hz), 7.50(2H, d, J=8Hz), 4.65(1H, dd, J=4.5, 4.5Hz), 4.20(2H, q, J=6.5Hz), 4.15(2H, q, J=6.5Hz), 2.50(2H, t, J=7.5Hz), 2.30(1H, m), 2.25(3H, m), 2.10(1H, m), 1.30(3H, t, J=6.5Hz), 1.25(3H, t, J=6.5Hz).
[실시예 2(h)]
TLC : Rf 0.48 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=15 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ8.24(2H, d, J=8.5Hz), 7.95(2H, d, J=8.5Hz), 7.62(2H, d, J=8.0Hz), 7.55(2H, d, J=8.0Hz), 7.35(1H, s), 6.85(2H, dt, J=7.5, 15.0Hz), 5.93(1H, d, J=15.0Hz), 4.28(4H, q, J=7.5Hz), 4.18(2H, d, J=7.5Hz), 3.23(2H, d, J=7.5Hz), 2.14(3H, s) 1.26(6H, t, J=7.5Hz), 1.23(3H, t, J=7.5Hz).
[실시예 2(i)]
TLC : Rf 0.43 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ8.24 alc 8.26(2H, d, J=9.0Hz), 7.81(1H, d, J=18.0Hz), 7.75(2H, d, J=9.0Hz), 7.58 및 7.66(2H, d, J=9.0Hz), 7.37(2H, d, J=9.0Hz), 6.73(1H, d, J=18.0Hz), 5.77-5.96(1H, m), 5.22-5.34(2H, m), 4.12-4.28(4H, m), 3.96-4.00(2H, m), 1.20 및 1.30(3H, t, J=7.0Hz).
[실시예 2(j)]
TLC : Rf 0.44 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ8.18(2H, d, J=9.0Hz), 7.90(2H, d, J=9.0Hz), 7.50(2H, d, J=9.0Hz), 7.17(2H, d, J=9.0Hz), 4.70(2H, s), 4.55(1H, dd, J=9.5, 5.0Hz), 4.18(2H, q, J=70.Hz), 4.11(2H, q J=7.0Hz), 2.40(2H, t, J=7.0Hz), 1.97-2.32(2H, m), 1.27(3H, t, J=7.0Hz), 1.23(3H, t, J=7.0Hz).
[실시예 2(k)]
TLC : Rf 0.48 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=15 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ8.22(2H, d, J=8.0Hz), 7.92(2H, d, J=8.0Hz), 7.60(2H, d, J=8.0Hz), 7.56(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(1H, brs), 4.27(4H, q, J=7.5Hz), 4.13(2H, q, J=75Hz), 3.47(2H, s), 2.16(3H, s), 1.25(6H, t, J=7.5Hz), 1.22(3H, t, J=7.5Hz).
[실시예 2(l)]
TLC : Rf 0.49 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ7.98(1H, s), 7.90(2H, d, J=9.0Hz), 7.58(4H, m), 7.48(2H, d, J=9.0Hz), 5.78-5.96(1H, m), 5.23-5.32(2H, m), 4.22(2H, q, J=7.0Hz), 4.20(2H, s), 3.98-4.03(2H, m), 2.24(3H, s), 1.30(3H, t, J=7.0Hz).
[실시예 2(m)]
TLC : Rf 0.48 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 1 : 1),
NMR (CD3OD): δ8.20(2H, d, J=8.4Hz), 7.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.74(2H, d, J=8.4Hz), 7.55(2H, d, J=8.8Hz), 7.25(3H, m), 6.32(1H, d, J=14.6Hz), 4.55(1H, m), 4.20(2H, q, J=7.2Hz), 4.14(2H, q, J=7.0Hz), 2.72(3H, s), 2.45(2H, t, J=7.4Hz), 2.36-1.90(2H, m), 1.29(3H, t, J=7.2Hz), 1.25(3H, t, J=7.0Hz).
[실시예 2(n)]
TLC : Rf 0.39 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 1 : 1),
NMR (CD3OD): δ8.18(2H, d, J=8.4Hz), 7.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.73(2H, d, J=8.4Hz), 7.53(2H, d, J=8.8Hz), 7.50-7.15(2H, m), 7.05(1H, d, J=14.5Hz), 6.75-6.55(1H, m), 6.03-5.81(1H, m), 5.32-5.14(2H, m), 4.20(2H, q, J=7.2Hz), 4.30-4.10(4H, m), 1.94(3H, s), 1.28(3H, t, J=7.2Hz)
[실시예 2(o)]
TLC : Rf 0.50 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ8.20(2H, d, J=8.5Hz), 7.90(2H, d, J=11.5Hz), 7.60(2H, d, J=8.5Hz), 7.55(2H, d, J=11.5Hz), 7.35(1H, br.s), 5.70(1H, m), 5.15(2H, m), 4.25(4H, q, J=7Hz), 3.10(2H, d, J=7Hz), 2.15(3H, s), 1.95(3H, s), 1.25(6H, t, J=7Hz).
[실시예 2(p)]
TLC : Rf 0.50 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 1 : 1),
NMR (CD3OD): δ7.94(2H, d, J=8.0Hz), 7.89(2H, d, J=8.5Hz), 7.72(2H, d, J=8.5Hz), 7.44(2H, d, J=8.0Hz), 6.49(1H, s), 4.64(1H, m), 4.23(2H, q, J=7.5Hz), 4.14(2H, q, J=7.0Hz), 2.74(3H, s), 2.66(3H, s), 2.52(2H, t, J=7.0Hz), 2.32(2H, m), 2.14(2H, m), 1.30(3H, t, J=7.0Hz), 1.25(3H, t, J=7.5Hz).
[실시예 2(q)
TLC : Rf 0.50 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 1 : 1),
NMR (CD3OD): δ7.89(2H, d, J=8.8Hz), 7.73(2H, d, J=8.4Hz), 7.56(2H, d, J=8.4Hz), 7.44(2H, d, J=8.8Hz), 6.49(1H, s), 5.88(1H, m), 5.35-5.20(2H, m), 4.30-4.10(4H, m), 4.00(2H, m), 2.65(3H, s), 1.93(3H, s), 1.31(3H, t, J=7.2Hz).
[실시예 2(r)]
TLC : Rf 0.46 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ8.18(2H, d, J=9.0Hz), 7.93(2H, d, J=9.0Hz), 7.82(2H, d, J=9.0Hz), 7.80(1H, s), 7.52(2H, d, J=9.0Hz), 4.66(1H, dd, J=8.5Hz, 4.0Hz), 4.33(2H, q, J=7.0Hz), 4.20(2H, q, J=7.0Hz), 4.12(2H, 9, J=7.0Hz), 2.39(2H, t, J=7.0Hz), 2.11-2.31(1H, m), 1.82-2.00(1H, m), 1.36(3H, t, J=7.0Hz), 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 1.21(3H, t, J=7.0Hz).
[실시예 2(s)]
TLC : Rf 0.43 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ8.20 및 8.22(2H, d, J=8.0Hz), 7.92(2H, d, J=9.0Hz), 7.75-7.90(1.6H, m), 7.64(1H, d, J=8.0Hz), 7.54(2H, d, J=9.0Hz), 7.18 및 7.26(0.4H, m), 5.54-5.72(0.4H, m), 5.10-5.31(2H, m), 4.17-4.40(6H, m), 3.98(2H, br), 1.08-1.38(6H, m).
[실시예 2(t)]
TLC : Rf 0.15 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=3 : 1 : 1),
NMR (CD3OD): δ8.23(2H, d, J=8Hz), 7.93(2H, d, J=8Hz), 7.58(2H, d, J=8Hz), 7.53(2H, d, J=8Hz), 6.80(1H, bs), 6.10-5.90(1H, b), 5.35-5.20(2H, m), 4.25-4.00(4H, m), 3.68-2.45(2H, m), 3.25-3.00(2H, m), 2.88(6H, s), 2.69(3H, s), 2.15(3H, s), 1.96(3H, s).
[실시예 2(u)]
TLC : Rf 0.46 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ8.18(2H, d, J=9.0Hz), 7.93(2H, d, J=9.0Hz), 7.82(2H, d, J=9.0Hz), 7.80(1H, s), 7.52(2H, d, J=9.0Hz), 4.66(1H, dd, J=8.5Hz), 4.0Hz, 4.33(2H, q, J=7.0Hz), 4.20(2H, q, J=7.0Hz), 4.12(2H, q, J=7.0Hz), 2.39(2H, t, J=7.0Hz), 2.11-2.31(1H, m), 1.82-2.00(1H, m), 1.36(3H, t, J=7.0Hz), 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 1.21(3H, t, J=7.0Hz).
[실시예 2(v)]
TLC : Rf 0.22 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ8.21(2H, d, J=8.0Hz), 7.95(2H, d, J=8.0Hz), 7.89(2H, d, J=8.0Hz), 7.59(2H, d, J=8.0Hz), 7.55(2H, d, J=8.0Hz), 7.43(2H, d, J=8.0Hz), 6.78(1H, s), 6.15-5.80(1H, m), 5.47-5.28(2H, m), 4.42(2H, s), 4.25(2H, d, J=5.0Hz), 2.68(3H, s, CH3SO3H), 2.18(3H, s).
[실시예 2(w)]
TLC : Rf 0.27 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ8.20(2H, d, J=8Hz), 7.91(2H, d, J=8Hz), 7.57(2H, d, J=8Hz), 7.53(2H, d, J=8Hz), 6.73(1H, s), 5.84-6.0(1H, br), 5.2-5.35(2H, m), 4.8-4.9(1H, m), 4.0-4.3(8H, m), 2.12(3H, s), 1.91(3H, s), 1.27(6H, t, J=7Hz).
[실시예 2(ⅹ)]
TLC : Rf 0.25 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ8.22(2H, d, J=8Hz), 7.91(2H, d, J=8Hz), 7.52 및 7.67(4H, d, J=8Hz, 로테이머), 6.65 및 6.78(1H, s, 로테이머), 5.6-6.0(3H, br), 5.0-5.3(6H, m), 3.9-4.4(8H, m), 2.11 및 2.16(3H, s, 로테이머), 1.92(3H, s).
[실시예 2(y)]
TLC : Rf 0.41 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=20 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ8.22(2H, d, J=8Hz), 7.94(2H, d, J=8Hz), 7.55(4H, t, J=7.5Hz), 6.71(1H, brs), 5.20-4.90(1H, m), 4.40-4.00(6H, m), 2.20-2.00(3H, m), 1.95-1.50(3H, m), 1.30(6H, t, J=7.5Hz), 1.10-0.80(6H, m).
[실시예 2(z)]
TLC : Rf 0.40 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 =20 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ8.21(2H, d, J=8.5Hz), 7.95(2H, d, J=8.5Hz), 7.57(4H, t, J=8.0Hz), 6.62(1H, s), 4.14(2H, q, J=7.0Hz), 3.80-3.60(2H, m), 3.55-3.38(2H, m), 2.68(2H, t, J=7.5Hz), 2.12(3H, s), 1.70-1.40(3H, m), 1.27(3H, t, J=7.5Hz), 1.10-0.70(6H, m).
[실시예 2(aa)]
TLC : Rf 0.55 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ8.23(2H, d, J=8Hz), 7.93(2H, d, J=8Hz), 7.57(2H, d, J=8Hz), 7.54(2H, d, J=8Hz), 6.60(1H, s), 3.92-3.50(3H, m), 2.70-2.55(2H, m), 2.13 및 2.11(3H, s), 1.93-1.00(10H, m).
[실시예 2(bb)]
TLC : Rf 0.30 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ8.21(2H, d, J=8Hz), 7.92(2H, d, J=8Hz), 7.65-7.50(4H, m), 6.72 및 6.65(1H, s, 로테이머), 4.2-4.1(4H, m), 3.8-3.6(2H, br), 3.6-3.5(2H, br), 3.34(3H, s), 2.17(3H, s), 1.91(A, OH), 1.35(3H, br).
[실시예 2(cc)]
TLC : Rf 0.30 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1),
NMR (CD3OD) : δ 8.21(2H, d, J=8Hz), 7.92(2H, d, J=8Hz), 7.60-7.45 (4H, m), 6.73 및 6.65 (1H, s, 로테이머), 4.5-4.3 (1H, m), 4.3-4.0 (2H, br), 4.0-3.7 (3H, m), 3.7-3.5 (1H, br), 2.70 (3H, s), 2.17 및 2.10 (3H, s, 로테이머), 2.2-1.8 (3H, m), 13.8-1.4(1H, m).
[실시예 2(dd)]
TLC : Rf 0.10 (에틸아세테이트 : 아세트산 : H2O=3 : 1 : 1)
NMR (CD3OD): δ8.22(2H, d, J=8Hz), 7.92(2H, d, J=8Hz), 7.7-7.4(4H, m), 6.70(1H, s), 4.5-4.0(3H, br), 3.6-3.4(2H, m), 3.2-3.0(2H, m), 2.3-1.9(7H, br)
[실시예 2(ee)]
TLC : Rf 0.43 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=3 : 1 : 1),
NMR (CD3OD): δ9.20(1H, br, s), 8.70(1H, br, s), 8.05-7.95(4H, m), 7.85(2H, d, J=9Hz), 7.75(2H, J=8Hz), 6.75(1H, m), 5.95(1H, m), 5.30(2H, m), 4.20(4H, m), 2.75(3H, s, CH3SO3H), 2.20(3H, s)
[실시예 2(ff)]
TLC : Rf 0.40 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1),
NMR (CD3Cl3): δ 8.02(1H, d, J=9Hz), 7.90(1H, d, J=9Hz), 7.64(1H, s), 7.50(1H, d, J=9Hz), 7.40-7.00(14H, m), 6.95-6.80(2H, m), 6.80-6.72(1H, m), 6.48(1H, d, J=9Hz), 4.00-3.80(1H, m), 3.88(3H, s), 3.70-3.30(2H, m), 3.10-2.90(1H, m), 2.90-2.70(2H, m), 2.70-2.30(2H, m), 2.30-2.00(2H, m), 1.00-1.24(1H, m).
[참고 실시예 3]
2-(N-벤질-메틸아미노)-2-(4-t-부톡시카르보닐페닐메틸이미노)아세트산 에틸 에스테르
얼음으로의 냉각하에 디클로로메탄내 2-(N-벤질-N-메틸아미노)-2-티옥소아세트산 에틸 에스테르 (498g)의 용액에 BF4·Et3O (72㎖)를 적가했다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 디클로로메탄으로 추출시켰다. 추출물을 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제시켜 하기 물리적 자료를 갖는 제목의 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.45(헥산 : 에틸 아세테이트 =3 : 1)
[참고 실시예 4]
2-(N-벤질-N-메틸아미노)-2-(4-카르복시페닐메틸이미노)아세트산 에틸 에스테르
얼음욕으로의 냉각하에 아니솔 (10㎖)내 참고 실시예 3에서 제조한 화합물(3.77g)의 용액에 트리플루오로아세트산 (20㎖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 증발시키고, 수산화 나트륨 1N 수용액을 첨가함으로써 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 하기 물리적 자료를 갖는 제목 화합물(1.87g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.36 (헥산 : 에틸 아세테이트=1 : 2)
[실시예 3]
2-[4-(4-아미디노페녹시카르보닐)페닐메틸이미노]-2-(N-벤질-N-메틸아미노)아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
실시예 2와 같은 절차로써, 하기 물리적 자료를 갖는 제목의 화합물을 제공했다.
TLC : Rf 0.34 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산= 10 : 2 : 1),
NMR (CD3OD): δ 1.26(3H, t, J=7.0Hz), 2.88(3H, s), 4.36(2H, q, J=7.0Hz), 4.49(2H, s), 4.50(2H, s), 7.27-7.35(5H, m), 7.48(2H, d, J=9.0Hz), 7.52(2H, d, J=9.0Hz), 7.92(2H, d, J=9.0Hz), 8.12(2H, d, J=9.0Hz).
[참고 실시예 5]
에틸 1-(3-페닐프로필)-1-(4-벤질옥시카르보닐페닐메틸) 포스피네이트
클로로포름 (30㎖)내 에틸 페닐프로필포스피네이트 (1.2g) 및 트리에틸아민 (2.4㎖)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 클로로포름 (10㎖)내 트리메틸실릴클로라이드 (1.46㎖) 및 4-브로모메틸벤조산 벤질 에스테르 (1.75g)의 용액을 상기에 첨가하고, 1.5일동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물에 얼음물을 첨가시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로써 정제시켜 제목 화합물(900㎎)을 얻었다.
[참고 실시예 6]
에틸 1-(3-페닐프로필)-1-(4-카르복시페닐메틸)포스피네이트
참고 실시예 5에서 제조한 화합물(900㎎), 팔라듐 탄소(180㎎, 10%) 및 에탄올 (20㎖)의 혼합물을 실온에서 수소의 분위기 하에 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 제목의 화합물 (815㎎) 제공했다.
[실시예 4]
에틸 1-(4-아미노페녹시카르보닐페닐메틸)-1-(3-페닐프로필)포스피네이트 아세테이트
참고 실시예 5, 6 및 실시예 2와 같은 절차에 의해, 하기 물리적 자료를 갖는 제목의 화합물(805㎎)을 얻었다.
TLC : Rf 0.62(클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 =10 : 2 : 1)
NMR (CD3OD): δ 8.10(2H, d, J=8Hz), 7.95(2H, d, J=9Hz), 7.55(2H, d, J=9Hz), 7.60-7.40(2H, m), 7.30-7.10(3H, m), 7.20(2H, d, J=8Hz), 4.00(2H, m), 3.40(2H, d, J=24Hz), 2.70(2H, t, J=6.5Hz), 2.00-1.60(4H, m), 1.30(3H, t, J=7.5Hz)
[실시예 4(a)]
실시예 4와 같은 절차에 의해, 하기 물리적 자료를 갖는 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.60(클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 =10 : 2 : 1)
NMR (CD3OD): δ 1.36(6H, t, J=7.0Hz), 4.15(4H, quin, J=7.0Hz), 6.68(1H, t, J=18.0Hz), 7.54(2H, d, J=9.0Hz), 7.56(1H, dd, J=23.0Hz, 18.0Hz), 7.82(2H, d, J=9.0Hz), 7.93(2H, d, J=9.0Hz), 8.22(2H, t, J=9.0Hz)
[참고 실시예 7]
4-페닐피페리딘-1-일메틸벤조산 메틸 에스테르
메탄올 (35㎖)내 4-포르밀벤조산 (3.5g) 및 4-페닐피페리딘(6.9g)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 얼음욕으로 냉각시킨 후에, 나트륨 보로하이드라이드 (1.63g)를 그에 첨가하고, 반응 용액을 교반시켰다. 반응이 끝난 후에, 반응 용액을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 메탄올로 세척하여 제목 화합물을 얻었다. (4.70g)
[참고 실시예 8]
4-(4-페닐피페리딘-1-일메틸) 벤조산
디옥산 (50㎖)내 참고 실시예 7에서 제조한 화합물(4.8g)의 용액을 얼음욕으로 냉각시키고, 2N 수산화나트륨 수용액 (10㎖)을 그에 첨가시키고, 2시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음 욕으로 냉각시키고, 2N 염산을 첨가함으로써 중화시켰다. 침착된 고체를 여과시키고, 물, 에테르로 연속하여 세척하고, 건조시켰다. 제목 화합물(4.29g)을 얻었다.
[실시예 5]
4-(4-페닐피페리딘-1-일메틸)벤조산 아미디노페놀 에스테르 2 히드로클로라이드
실시예 2와 같은 절차에 의해, 하기 물리적 자료를 갖는 제목 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.33 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 =5 : 1 : 1)
NMR (CD3OD): δ 8.32(2H, d, J=8.0Hz), 7.95(2H, d, J=8.8Hz), 7.78(2H, d, J=8.0Hz), 7.55(2H, d, J=8.8Hz), 7.28(5H, m), 4.52(2H, s), 3.62(2H, br, d), 3.25(2H, br, d), 2.94(1H, m), 2.12(4H, m).
[실시예 5(a)-5(b)]
참고 실시예 7,8 및 실시예 5와 같은 절차에 의해, 하기 물리적 자료를 갖는 화합물을 얻었다.
[실시예 5(a)]
TLC : Rf 0.3 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=50 : 10 : 1)
NMR (CD3OD): δ 8.20(2H, d, J=8.0Hz), 7.95(2H, d, J=8.0Hz), 7.81(1H, d, J=2.0Hz), 7.79(1H, d, J=2.0Hz), 7.69(5H, brs), 7.55(2H, d, J=8.5Hz), 7.39(2H, d, J=8.5Hz), 5.63(2H, s), 2.72(6H, s).
[실시예 5(b)]
TLC : Rf 0.48 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 1 : 1)
NMR (CD3OD+CD.Cl3): δ 8.05(2H, d, J=8.0Hz), 7.89(2H, d, J=8.8Hz), 7.71(1H, d, J=8.0Hz), 7.46(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(1H, s), 7.37-7.30(2H, m), 7.17(1H, d, J=80.Hz), 7.16(2H, d, J=8.4Hz), 5.95(2H, s), 4.30(2H, q, J=7.4Hz), 2.73(3H, s), 1.33(3H, t, J=7.4Hz)
[참고 실시예 9]
4-(N-벤질-N-에톡시카르보닐아미노메틸)벤조산 벤질 에스테르
DMF(10㎖)내 4-(N-벤질아미노메틸)벤조산 벤질 에스테르 (5.21g) 및 브로모아세트산 벤질 에스테르 (1.7㎖)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반시키고, 얼음물을 그에 첨가시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속하여 세척했다. 유기층을 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 제목 화합물(2.26g)을 얻었다.
[참고 실시예 10]
4-(N-벤질-N-에톡시카르보닐아미노메틸)벤조산 히드로클로라이드
참고 실시예 9에서 제조한 화합물(2.26g), 메탄설폰살(10.5㎖) 및 아니솔 (25㎖)의 혼합 용액을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 반응 용액에 얼음물을 첨가하고, 크로로포름으로 추출했다. 유기층을 물, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제시켜 아민을 얻었다. 4N 염산-디옥산을 아민에 첨가하고, 혼합물을 증발시켜 제목 화합물 (1.76g)을 얻었다.
[실시예 6]
N-(4-(4-아미디노페녹시카르보닐)페닐메틸)-N-벤질아미노아세트산 에틸 에스테르 2 히드로클로라이드
실시예 2와 같은 절차에 의해, 하기 물리적 자료를 갖는 제목의 화합물을 제공했다.
TLC : Rf 0.42 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1)
NMR (CD3OD): δ 8.25(2H, d, J=8Hz), 7.90(2H, d, J=8Hz), 7.60(2H, d, J=8Hz), 7.50(2H, d, J=8Hz), 7.40-7.20(5H, m), 4.15(2H, q, J=7Hz), 3.90(2H, s), 3.80(2H, s), 3.30(2H, s), 1.25(3H, t, J=7Hz).
[배합물 실시예 1]
하기 성분을 통상의 방식으로 혼합하고, 펀칭하여 각각 활성 성분 100㎎을 함유하는 100개의 정제를 얻었다.
화합물 번호 1 ................................................ 10g
셀룰로오스 칼슘 글리콜레이트(붕해제) ............. 0.2g
마그네슘 스테아레이트 (윤활제) ....................... 0.1g
미소결정 셀룰로오스 ....................................... 1.7g
[배합물 실시예 2]
하기 성분을 통상의 방법으로 혼합하고, 펀칭하여 각각 활성 성분 100㎎을 함유하는 100개의 정제를 얻었다.
화합물 번호 2 ................................................. 10g
셀룰로오스 칼슘 글리콜레이트(붕해제) ............. 0.2g
마그네슘 스테아레이트 (윤활제) ....................... 0.1g
미소결정 셀룰로오스 ....................................... 1.7g
[배합물 실시예 3]
하기 성분을 통상의 방식으로 혼합했다. 용액을 통상의 방식으로 살균하고, 100㎖ 앰풀내로 5㎖ 분량을 놓고, 각각 활성 성분 10㎎을 함유하는 100개의 앰풀을 얻었다.
화합물 번호 1 ................................................ 1g
구연산 .......................................................... 0.2g
증류수 ........................................................... 500 ㎖
[배합물 실시예 4]
하기 성분을 통상의 방식으로 혼합했다. 용액을 통상의 방식으로 살균하고, 10㎖ 앰풀로 5㎖ 분량을 놓고, 각각이 활성 성분 10㎎을 함유하는 100개의 앰풀을 얻었다.
화합물 번호 2 ................................................ 1g
구연산 .......................................................... 0.2g
증류수 ........................................................... 500 ㎖

Claims (22)

  1. 하기 일반식 (IB)의 아미디노페놀 유도체 또는 그의 무독성 염 또는 그의 무독성 산 부가염 :
    상기 식에서,
    는 하기 일반식의 기 :
    (식에서 R0은 수소, 또는 C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이다)이고, T는 NH 또는 산소이고, E는 단일 결합이거나 또는 하기 일반식의 기이고 :
    A0은 단일 결합, C1-4 알킬렌, -옥시-(C1-4)알킬렌-, -티오-(C1-4) 알킬렌-, C2-8 알케닐렌, 카르복시 또는 C1-4 알콕시카르보닐로 치환된 C2-8 알케닐렌이고, R100, R200, R300및 R400은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고, R은 하기 일반식의 기 :
    는 하나 또는 두개의 질소 원자를 포함하는 4-10 원의 이종 고리이고, R50, R60및 R70은 각각 독립적으로, (ⅰ) 수소, (ⅱ) C1-8 알킬, (ⅲ) C2-8 알케닐, (ⅳ) -COOR110(여기서 R110은 수소 또는 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4 알킬이다), (ⅴ) -(C1-8 알킬렌)-COOR110(이때 R110은 상기에서 정의된 바와 같다), (ⅵ) -(C2-8 알케닐렌)-COOR110(이때 R110은 상기에서 정의된 바와 같다), (ⅶ) C4-7 시클로알킬, (ⅷ) -(C1-4 알킬렌)-(하나의 산소를 포함하는 4-7 원의 이종 고리), (ⅸ) -(C1-4 알킬렌)-(하나의 질소를 포함하는 4-7 원의 이종 고리), (ⅹ) 페닐, (xi) 하나 또는 두개의 페닐로 치환된 C1-8 알킬, (xii) -(C1-4 알킬렌)-O-벤조일, (xiii) -(C1-4 알킬렌)-CONH-(C1-4 알킬렌)-NR120R130, (xiv) -(C1-4 알킬렌)-COO-(C1-4 알킬렌)-NR120R130, (xv) -(C1-4 알킬렌)-COO-아미디노페닐, (xvi) -(C1-4 알킬렌)-CONH-(하나 또는 두개의 -COOR110으로 치환된 C1-4알킬) (이때 R110은 상기에서 정의된 바와 같다), (xvii) -(C1-4 알킬렌)-CONR120R130, 또는 (xviii) (C1-4)알콕시(C1-4) 알킬이고; R80및 R90은 각각 독립적으로 C1-4 알킬 또는 -(C1-4 알킬렌)-페닐이고, R12OR130은 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 또는 C2-8 알케닐이고, 다만 :(1) 치환기 R에 관한 일반식 (ⅰ) 및 (ⅲ)에서 R50및 R60, 그리고 일반식 (ⅱ) 및 (ⅳ)에서 R50및 R70은 동시에 수소를 나타내지 않고, (2) R50, R60,R70, 및 A0내 하나 이상의 치환체가 -COO-t-Bu를 포함하는 치환체를 나타낼 때, 나머지 기들은 카르복시를 포함하는 기를 나타내지 않고, (3) R120R130은 동시에 수소를 나타내지 않고, (4) T가 산소이고, 하기 기
    가 상기에서 서술한 바와 같은 일반식 (ⅰ)이고, E는 단일 결합이고, A0는 단일 결합, C1-4 알킬렌 또는 하나 또는 두개의 C1-4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 비닐렌이고, R은 상기에서 서술된 바와 같은 일반식 (ⅰ)이면, R50또는 R60, 또는 이들 두 기 모두는 (ⅷ) -(C1-4 알킬렌)-(하나의 산소를 포함하는 4-7 원의 이종 고리), (ⅸ) -(C1-4 알킬렌)-(하나의 질소를 포함하는 4-7 원의 이종 고리), (xi-1) 두개의 페닐로 치환된 C1-8 알킬, (xii)-(C1-4 알킬렌)-O-벤조일, (xiii) -(C1-4 알킬렌)-CONH-(C1-4 일킬렌)-NR120NR130, (xiv) -(C1-4 알킬렌)-COO-(C1-4 일킬렌)-NR120NR130, (xv) -(C1-4 알킬렌)-COO-아미디노페닐, (xvi) -(C1-4 알킬렌)-CONH-(하나 또는 두개의 -COOR110으로 치환된 C1-4알킬) (이때 R110은 상기에서 정의된 바와 같다), 또는 (xvii)-(C1-4 알킬렌)-CONR120NR130, (여기서, R120', R130'는 각각 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C2-8 알케닐이다)이고, (5) T가 산소이고, 하기 기
    가 상기에서 서술한 바와 같은 일반식 (ⅰ)이고, E는 단일 결합이고, A0는 단일 결합, C1-4 알킬렌 또는 하나 또는 두개의 C1-4 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 비닐렌이고, R은 상기 정의된 바와 같은 일반식 (ⅱ)이면, R50, R60, 및 R70은 수소를 나타내지 않으며, (6) 일반식 (IB)의 화합물은 p-아미디노페닐 P-[(2-이소프로필-1-이미다졸릴)메틸] 벤조에이트 ; 또는 4-(4-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸시남산 N-1-(S)-에톡시카르보닐-2-벤조일옥시에틸아미드가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R이
    (상기 식들에서 다양한 부호들은 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R 이
    (상기 식들에서 다양한 부호들은 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R 이
    (상기 식들에서 다양한 부호들은 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R이
    (상기 식들에서 다양한 부호들은 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    가 하나의 질소를 함유하는 4-10 원의 이종 고리인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    가 두개의 질소를 함유하는 4-10 원의 이종 고리인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R50, R60, 및 R70이 각각 독립적으로, (ⅰ) 수소, (ⅱ) C1-8 알킬, (ⅲ) C2-8 알케닐, (ⅳ) -COOR110(ⅴ) -(C1-8 알킬렌)-COOR110(ⅵ) -(C2-8 알케닐렌)-COOR110(ⅶ) C4-7 시클로알킬, (ⅹ) 페닐, (xi) 하나 또는 두개의 페닐로 치환된 C1-8 알킬, (xii) -(C1-4 알킬렌)-O-벤조일, (xiii) -(C1-4 알킬렌)-CONH-(C1-4 알킬렌)-NR120R130, (xiv) -(C1-4 알킬렌)-COO-(C1-4 알킬렌)-NR120R130, (xv) -(C1-4 알킬렌)-OCO-아미디노페닐, (xvi) -(C1-4 알킬렌)-CONH-(하나 또는 두개의 -COOR110으로 치환된 C1-4알킬), (xvii) -(C1-4 알킬렌)-CONR120R130, 또는 (xviii) (C1-4)알콕시(C1-4) 알킬 (상기에서 다양한 부호들은 제1항에서 정의된 바와 같다)인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R50, R60, 및 R70이 각각 독립적으로, (viii) -(C1-4 알킬렌)-(하나의 산소를 포함하는 4-7 원의 이종 고리)인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R50, R60, 및 R70이 각각 독립적으로, (ⅸ) -(C1-4 알킬렌)-(하나의 질소를 포함하는 4-7 원의 이종 고리)인 화합물
  11. 제1항에 있어서, 4-(4-아미디노페녹시카르보닐)페녹시아세트산 N-2-프로페닐-N-에톡시카르보닐메틸아미드, 4-(6-아미디노-7,8-디히드로-2-나프틸옥시카르보닐)벤조산 N-페닐-N-페닐메틸아미드, 4-(6-아미디노-7,8-디히드로-2-나프틸옥시카르보닐)벤조산 N-페닐-N-벤질옥시카르보닐메틸아미드, 4-(6-아미디노-7,8-디히드로-2-나프틸옥시카르보닐)벤조산 N-페닐-N-에톡시카르보닐메틸아미드, 4-[4-(2-아미디노에테닐)페녹시카르보닐]벤조산 N-페닐-N-에톡시카르보닐메틸아미드, 4-(4-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸시남산 N-1-(S)-에톡시카르보닐-2-벤조일옥시에틸아미드, 4-[2-(4-아미디노페녹시카르보닐)에티닐]벤조산 N-1-(S), 3-비스(에톡시카르보닐)프로필아미드, 4-[2-(4-아미디노페녹시카르보닐)-1-프로페닐]벤조산 N-1-(S), 3-비스(에톡시카르보닐)프로필아미드, 4-(4-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸시남산 N-[1,1,4-트리스(에톡시카르보닐)-3-부테닐]아미드, 4-[4-(2-아미디노에테닐)페녹시카르보닐]벤조산 N-에톡시카르보닐메틸-N-알릴아미드, 4-(4-아미디노페녹시카르보닐)페녹시아세트산 N-1-(S), 3-비스(에톡시카르보닐)프로필아미드, 4-(4-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸시남산 N-1,1,2-트리스(에톡시카르보닐)에틸아미드, 4-[2-(4-아미디노페녹시카르보닐)-1-프로페닐]벤조산 N-에톡시카르보닐메틸-N-알릴아미드, 5-[4-(4-아미디노페녹시카르보닐)페닐]-2,4-펜타디엔산 N-1-(S), 3-비스(에톡시카르보닐)프로필아미드, 5-[4-(4-아미디노페녹시카르보닐)페닐]-2,4-펜타디엔산 N-에톡시카르보닐메틸-N-알릴아미드, 4-(4-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸시남산 N-[1,1-비스(에톡시카르보닐)-3-부테닐]아미드, 4-[2-(4-아미디노페녹시카르보닐)-1-메틸에테닐]벤조산 N-1-(S), 3-비스(에톡시카르보닐)프로필아미드, 4-[2-(4-아미디노페녹시카르보닐)-1-메틸에테닐]벤조산 N-에톡시카르보닐메틸-N-알릴아미드, 3-[4-(4-아미디노페녹시카르보닐)페닐]-2-에톡시카르보닐-2-프로펜산 N-1-(S), 3-비스(에톡시카르보닐)프로필아미드, 3-[4-(4-아미디노페녹시카르보닐)페닐]-2-에톡시카르보닐-2-프로펜산 N-에톡시카르보닐메틸-N-알릴아미드, 4-(4-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸시남산 N-2-디메틸아미노에틸카르바모일메틸-N-알릴아미드, 4-(4-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸시남산 N-2-디메틸아미노에톡시카르보닐메틸-N-알릴아미드, 4-(4-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸시남산 N-4-아미디노페녹시카르보닐메틸-N-알릴아미드, 4-(4-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸시남산 N-1,1-비스(에톡시카르보닐)메틸카르바모일메틸-N-알릴아미드, 4-(4-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸시남산 N-(디알릴카르바모일)메틸-N-알릴아미드, 4-(4-아미디노페닐카르바모일)-α-메틸시남산 N-알릴-N-카르복시메틸아미드, 또는 4-(4-아미디노-1-메톡시페녹시카르보닐)벤조산 N-1,1-비스(페닐메틸)메틸-N-3-페닐프로필아미드인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 2-[4-(4-아미디노페녹시카르보닐)페닐메틸이미노]-2-(N-벤질-N-메틸아미노)아세트산 에틸에스테르, 또는 2-{N-[4-(4-아미디노페녹시카르보닐)페닐]메틸-N-벤질아미노}아세트산 에틸에스테르인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 에틸 1-[4-(4-아미디노페녹시카르보닐)페닐메틸]-1-(3-페닐프로필)포스피네이트, 또는 디에틸 2-[4-(4-아미디노페녹시카르보닐)페닐]에테닐포스포네이트인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 4-(4-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸시남산 N-(2,3,4,5-테트라히드로퓨란-2-일)메틸-N-카르복시메틸아미드인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 4-(4-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸시남산 N-(4-피페리디닐메틸)-N-카르복시메틸아미드인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 4-(4-페닐피페리디닐메틸)벤조산 4-아미디노페닐 에스테르, 또는 4-(2-에톡시카르보닐인돌릴메틸)벤조산 4-아미디노페닐 에스테르인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 4-(2-페닐이미다졸릴메틸)벤조산 4-아미디노페닐 에스테르인 화합물.
  18. 제1-17항 중 어느 한 항에 있어서, 무독성 산 부가염 형태인 화합물.
  19. 하기 일반식 (IB)의 화합물 :
    을 제조하는 방법으로서, 에스테르 또는 아미드 결합을 형성하기 위해, 하기 일반식의 화합물.
    (식에서 다양한 부호들은 제1항에서 정의한 바와 같다)을 하기 일반식의 화합물 :
    (식에서 다양한 부호들은 제1항에서 정의한 바와 같다)과 반응시키고; 그리하여 얻은 아미디노페놀 유도체를 그의 염 또는 산 부가염으로 전환시키거나 전환시키지 않는 것을 포함하여 구성되는 방법.
  20. 활성 성분으로써 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식 (IB)의 아미디노페놀 유도체, 또는 그의 무독성 염, 또는 그의 무독성 산 부가염을 부형제 또는 코우팅과 함께 포함하여 구성되는, 염증 또는 알레르기성 질병의 치료 및 예방을 위한 제약학적 조성물.
  21. 활성 성분으로써 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식 (IB)의 아미디노페놀 유도체, 또는 그의 무독성 염, 또는 그의 무독성 산 부가염을 부형제 또는 코우팅과 함께 포함하여 구성되는, 류머티스 관절염, 장염성 질병, 건선, 비스테로이드성 항염제에 의해 유발되는 위장병, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근 경색증, 알레르기성 비염, 혈액 투석 유발성 호중구 감소증, 후기 천식, 전염성 맥관 응고, 췌장염, 췌장염에 의한 통증 , 또는 다중 기관 장애의 치료 및 예방을 위한 제약학적 조성물.
  22. 활성 성분으로서 하기 일반식 (IA)의 아미디노페놀 유도체, 그의 무독성 염, 또는 그의 무독성 산 부가염을 부형제또는 코우팅과 함께 포함하여 구성되는, 류마티스 관절염, 장염성 질병, 건선, 비스테로이스성 항염제에 의해 유발되는 위장병, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근 경색증, 알레르기성 비염, 혈액 투석 유발성 호중구 감소증, 또는 후기 천식의 치료 및 예방을 위한 제약학적 조성물 :
    상기 식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 (ⅰ) 수소 또는 (ⅱ) -COOR4(이때 R4는 C1-3 알킬이다)이고; A는 (ⅰ) 단일 결합 (ⅱ) C1-4 알킬렌, 또는 (ⅲ) -C(R5) =C(R6)-(이때 R5및 R6각각은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다) 이고; R3은 (ⅰ) -CON(R7)R8, (ⅱ) -CONR9-CH(R7)R8, 또는
    {상기 식에서 R7및 R8은 각각 독립적으로 (1) 수소 (2) 페닐, (3) -(C1-4 알킬렌)-페닐 (4) 하나 또는 두개의 -R11-COOR12로 치환된 -(C1-4 알킬렌)-페닐 (이때 R11은 단일 결합 또는 C1-8 알킬렌이고, R12는 수소 또는 C1-4 알킬이다), (5) C1-5 알킬, (6) 1-3개의 이중 결합을 함유하는 C2-10 알케닐, (7) -R11a-COOR12(이 때 R11a는 (a) 단일결합, (b) C1-8 알킬렌, (c) C2-8 알케닐렌, 또는 (d) 주 사슬 내의 하나 또는 두개의 탄소 원자가 황으로 치환된 C4-8 알케닐렌이고, R12는 상기에서 정의한 바와 같다), 또는 (8) C3-7 시클로알킬이고; R9은 (1) 수소 (2) -R11-COOR12로 (이 때 다양한 부호들은 상기에서 정의한 바와 같다), 또는 (3) C2-6 알콕시알킬이고; 하기 기
    는 하나 또는 두개의 질소를 함유하는 4-7원의 하나의 이종 고리이고, R10은 (1) 수소 또는 (2) -(C1-4 알킬렌)-페닐이되, 다만 1) R7및 R8이 동시에 수소를 나타내지 않고, 2) R7, R8및 R9내 하나 이상의 기가 -COO-t-Bu를 함유하는 기를 나타낼때, 나머지 기들은 카르복시를 함유한 기를 나타내지 않는다.
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