JPH06199831A - 血小板凝集抑制活性を有する新規１，３，２−ジオキサチオラン オキシド誘導体及びその中間体化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 （式中、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ¹、Ｒ
²は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級ア
ルキル基、炭素数３乃至６のシクロアルキル基、フェニ
ル基、ベンジル基、Ｒ³は、メチルチオ基で置換されて
もよい低級アルキル基、またはベンジル基、Ｒ⁴及びＲ⁵
は、水素原子、炭素数１乃至１０のアルキル基、グアニ
ジル基で置換された低級アルキル基などを意味する）で
示される１,３,２−ジオキサチオラン オキシド誘導体
又は薬学的に許容されるそれらの塩。 【効果】 上記化合物はチオ−ルプロテア−ゼ阻害作用
を有し、筋ジストロフィ−症、炎症、腎性高血圧、白内
障、心筋梗塞、ウイルス感染症、悪性腫瘍、骨粗鬆症、
アレルギ−疾患等の予防薬または治療薬として有用であ
る。また、さらに新しい作用機序による血小板凝集抑制
剤としても期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、チオ−ルプロテア−ゼ
阻害活性と血小板凝集抑制活性を有する新規１，３，２
−ジオキサチオラン オキシド誘導体及びその中間体化
合物に関し、更に詳しくは、カルシウム依存性中性プロ
テア−ゼ（ＣＡＮＰ）、カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ等のチオ
−ルプロテア−ゼに対してた阻害活性を有し、更に血小
板凝集抑制活性も併せ持つ新規誘導体、及びそれら誘導
体を製造するために有用な１,３−ジオキソラン誘導体
及び１,２−ジオ−ル誘導体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ＣＡＮＰをはじめとするカテプシンＢ、
パパイン、フィシン、ブロメリン、ブロメラン等の蛋白
分解酵素は活性中心にチオ−ル基を有し、チオ−ルプロ
テア−ゼと総称されている。ＣＡＮＰ阻害活性を有する
物質は、ＣＡＮＰのチオ−ル基に特異的に作用して、そ
の活性を阻害することが知られているが、更に他のチオ
−ルプロテア−ゼに対しても阻害作用を有していること
が知られている。従って、ＣＡＮＰ、カテプシンＢ、
Ｈ、Ｌ等のチオ−ルプロテア−ゼを阻害する物質は、こ
れらのプロテア−ゼが関与するとされる疾患、例えば筋
ジストロフィ−症、炎症、腎性高血圧症、白内障、心筋
梗塞、ウイルス感染症、悪性腫瘍、骨粗鬆症、アレルギ
−疾患等の予防、治療に有用であることが期待されてい
る。

【０００３】従来、これらチオ−ルプロテア−ゼ阻害活
性を有する化合物としては、カビ代謝産物であるＥ−６
４及びその誘導体であるＥ−６４−ｃなどの一連のエポ
キシコハク酸誘導体、あるいは放線菌の二次代謝物に属
するロイペプチンやアンチパインのアルデヒド誘導体、
更には合成阻害剤であるCalpeptin（特開平１−１２１
５７号公報）が知られている。Ｅ−６４は、アスペルギ
ルス ジャポニカ（Aspergills Japonicus）ＴＰＲ−６
４株のふすま固体培養物中から得られるエポキシコハク
酸誘導体であり下記式で示される（特開昭５２-２３０
２１号公報他）。

【０００４】

【化４】

【０００５】Ｅ−６４−ｃ及びそのエチルエステル誘導
体であるロキシスタチンは、ともに上記Ｅ−６４の誘導
体であり、下記構造式で示される（特開昭５５−１１５
８７８号公報他）。

【０００６】

【化５】

【０００７】上記両化合物、とりわけロキシスタチン
は、蛋白分解酵素阻害剤としての作用に着目して、筋ジ
ストロフィ−病等の治療剤としての実用化を目指して現
在開発中である。

【０００８】また、本発明者らは下記式で示される１,
３,２−ジオキサチオラン ２，２−ジオキシド誘導体
等がチオールプロテアーゼを強く阻害することを見い出
し、既に特許出願している（特開平３−５０１８７４号
公報）。

【０００９】

【化６】

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、前記の
ごとき諸疾患の予防または治療に有効な新規な化合物を
見出すべく鋭意研究を重ねた結果、チオ−ルプロテアー
ゼに対する特異的な阻害活性を有するとともに、新しい
作用機序に基づくと思われる優れた血小板凝集抑制作用
を併せ持つ新規な１,３,２−ジオキサチオラン オキシ
ド誘導体を見出し、本発明を完成した。

【００１１】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明の目的は、
下記一般式〔１〕

【００１２】

【化１】

【００１３】（式中、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）
₂−を意味し、Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ同一または異なって
水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキ
ル基、炭素数３乃至６のシクロアルキル基、フェニル
基、ベンジル基を意味し、Ｒ³は、メチルチオ基で置換
されてもよい低級アルキル基、またはベンジル基を意味
し、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ同一または異なって水素原
子、炭素数１乃至１０のアルキル基、グアニジル基で置
換された低級アルキル基、炭素数３乃至６のシクロアル
キル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基または
Ｒ⁴とＲ⁵が一緒になってアルキレン基を意味する。）で
示される新規１，３，２−ジオキサチオラン オキシド
誘導体又は薬学的に許容されるそれらの塩を提供するこ
とであり、また本発明の他の目的は、これら新規誘導体
〔１〕を製造するために有用な下記一般式〔２〕、
〔３〕で示される新規中間体即ち１，２−ジオ−ル誘導
体及び１，３−ジオキソラン誘導体を提供するすること
である。

【００１４】

【化２】

【００１５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴ および Ｒ⁵
は前記と同じである）

【００１６】

【化３】

【００１７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は
それぞれ前記と同じである。Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれ
同一または異なって水素原子、低級アルキル基、フェニ
ル 基、低級アルコキシ基または低級アルキルアミノ基
を意味する）

【００１８】また、本明細書において使用する各種置換
基の定義は以下の通りである。ここでＲ¹、乃至Ｒ⁷にお
ける「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至５、好まし
くは１乃至４の直鎖または分枝状のアルキル基を意味
し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、
tert-ブチル基等である。Ｒ⁴及びＲ⁵における「炭素数
１乃至１０のアルキル基」とは、炭素数１乃至１０の直
鎖または分枝状のアルキル基を意味し、具体的にはメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペ
ンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル
基、ヘプチル基、イソヘプチル基、オクチル基、イソオ
クチル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデ
シル基等であり特に好ましくはデシル基、ブチル基、イ
ソペンチル基等である。「アルキレン基」とは、炭素数
２乃至５の２価の直鎖脂肪族飽和炭化水素を意味し、具
体的にはエチルニル基、トリメチルニル基、テトラメチ
ルニル基、ペンタメチルニル基である。

【００１９】「ハロゲン原子」とは、塩素、臭素、フッ
素、ヨウ素である。「炭素数３乃至６のシクロアルキル
基」とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
ペンチル基、シクロヘキシル基である。「低級アルコキ
シ基」とは、炭素数１乃至５のアルコキシ基であり、具
体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ基等である。「低級アルキルアミノ基」
とは、アミノ基が上記低級アルキル基で置換されたもの
であり、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、
ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブ
チルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノ等である。

【００２０】本発明は、上記のごとき従来の１,３,２−
ジオキサチオラン オキシド誘導体のカルボキシ基をア
ミド基に変換した点に特徴を有するものであり、これに
より従来の１,３,２−ジオキサチオラン オキシド誘導
体には見られない血小板凝集抑制作用を達成し得たもの
である。

【００２１】次に、これら、１,３,２−ジオキサチオラ
ン オキシド誘導体〔１〕の製造方法について述べる
が、本発明化合物〔１〕の製造方法は、下記に例示の製
造方法に限定されるものではないことは勿論である。ま
た、中間体化合物〔２〕、〔３〕についても、上記と同
様、例示の製造方法のみに限定されるものではない。

【００２２】製造法１ １,３−ジオキソラン誘導体〔３〕の製造 （Ａ法）特開平３−５０１８７４号公報記載の方法によ
って製造される誘導体〔４〕またはその反応性誘導体

【００２３】

【化７】

【００２４】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は
それぞれ前記と同じである。) と、一般式〔５〕

【００２５】

【化８】

【００２６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は前記と同じ）で表され
るアミン誘導体またはその塩とを縮合させて、一般式
〔３〕

【００２７】

【化３】

【００２８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶お
よびＲ⁷はそれぞれ前記と同じである。）で表される１,
３−ジオキソラン誘導体を得る。

【００２９】（Ｂ法） 一般式〔６〕

【００３０】

【化９】

【００３１】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴ およびＲ⁵は前記と同
じ）で表されるアミド誘導体と、A.Tanaka等〔Agric.Bi
ol.Chem.,48,2135(1984)〕の方法に準じて合成した一般
式〔７〕

【００３２】

【化１０】

【００３３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞ
れ前記と同じである。）で表される酒石酸モノアミド誘
導体またはその反応性誘導体とを縮合させて、一般式
〔３〕

【００３４】

【化３】

【００３５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶お
よびＲ⁷は前記と同じ）で表される１,３−ジオキソラン
誘導体を得る。

【００３６】（Ｃ法） 一般式〔７〕

【００３７】

【化１０】

【００３８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞ
れ前記と同じである。）で表される酒石酸モノアミド誘
導体またはその反応性誘導体と一般式〔８〕

【００３９】

【化１１】

【００４０】（式中、Ｒ³は前記と同じ）で表されるα
−アミノ酸誘導体またはその塩とを縮合させて得られる
一般式

〔９〕

【００４１】

【化１２】

【００４２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶およびＲ⁷は
前記と同じ）で表されるアミドカルボン酸誘導体または
その反応性誘導体と、一般式〔１０〕

【００４３】

【化１３】

【００４４】（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同じ）で表
わされるアミン誘導体とを縮合させて、一般式〔３〕

【００４５】

【化３】

【００４６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶お
よびＲ⁷は前記と同じ）で表わされる１,３−ジオキソラ
ン誘導体を得る。

【００４７】製造法２ １,２−ジオ−ル誘導体〔２〕の製造 （Ｄ法） 一般式〔２〕

【００４８】

【化２】

【００４９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は
前記と同じ）で表される１,２−ジオ−ル誘導体は、一
般式〔３〕

【００５０】

【化３】

【００５１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶お
よびＲ⁷は前記と同じ）で表される１,３−ジオキソラン
誘導体を接触還元等の還元的条件に付すかまたは酸処理
することにより得られる。

【００５２】（Ｅ法）特開平３−５０１８７４号公報に
記載の方法によって製造される化合物〔１１〕誘導体ま
たはその反応性誘導体

【００５３】

【化１４】

【００５４】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同
じ）と、一般式〔５〕

【００５５】

【化８】

【００５６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²はは前記と同じ）で表さ
れるアミン誘導体またはその塩とを縮合させて、一般式
〔２〕

【００５７】

【化２】

【００５８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵ は
それぞれ前記と同じである）で表される１,２−ジオ−
ル誘導体を得る。

【００５９】製造法３ １,３,２−ジオキサチオラン オキシド誘導体 〔１〕の製造 （Ｆ法） 一般式〔１〕

【００６０】

【化１】

【００６１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵および
Ｘは前記と同じ）で表される１,３,２−ジオキサチオラ
ン オキシド誘導体については、一般式〔２〕

【００６２】

【化２】

【００６３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は
前記と同じ）で表される１,２−ジオ−ル誘導体に、K.
B.Sharpless等〔J.Am.Chem.Soc.,110,7538(1988)〕の方
法を適用することにより、一般式〔１２〕

【００６４】

【化１５】

【００６５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は
前記と同じ）で表される１,３,２−ジオキサチオラン
２−オキシド誘導体を得ることができ、また、一般式
〔１２〕

【００６６】

【化１５】

【００６７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は
前記と同じ）で表される１,３,２−ジオキサチオラン
２−オキシド誘導体を酸化することにより、一般式〔１
３〕

【００６８】

【化１６】

【００６９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記
と同じ）で表される１,３,２−ジオキサチオラン ２,２
−ジオキシド誘導体を得ることができる。

【００７０】上記の製造方法で用いる原料化合物
〔５〕、〔６〕、〔８〕及び〔１０〕は、遊離の状態ま
たはその塩のいずれであってもよい。塩としては酸付加
塩が望ましい。この酸付加塩としては、例えば、塩酸、
硫酸、燐酸、臭化水素酸等の無機酸との酸付加塩、トリ
フルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、マレ
イン酸、フマル酸、コハク酸等の有機酸との酸付加塩等
を用いることができる。また、化合物〔４〕、〔７〕、

〔９〕及び〔１１〕の反応性誘導体としては、それぞれ
の化合物に対応する活性エステル（例えば、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミドエステル、ペンタクロロフェニルエ
ステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルエステル）
酸ハロゲン化物（例えば酸塩化物）、酸アジド混合酸無
水物、イミダゾ−ルアミド等を用いることができる。活
性エステルは一旦単離してから縮合反応に付してもよ
く、また単離することなく in situ で縮合反応に付し
てもよい。

【００７１】次に、上記製造方法に用いられている個々
の反応について、その反応条件等をより詳細に説明す
る。 （製造法１：Ａ法、Ｂ法、Ｃ法）化合物〔４〕またはそ
の反応性誘導体と、化合物〔５〕またはその塩との縮合
反応；化合物〔６〕またはその塩と、化合物〔７〕また
はその反応性誘導体との縮合反応；化合物〔８〕または
その塩と、化合物〔７〕またはその反応性誘導体との縮
合反応；および化合物

〔９〕またはその反応性誘導体
と、化合物〔１０〕またはその塩との縮合反応；は、縮
合剤の存在下に公知のペプチド反応の手法により実施す
ることができる。縮合剤の適当な例としては、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、オキシ塩
化リン、三酸化リン、塩化チオニル塩化オキサニル、ト
リフェニルホスフィン、ヴィルスマイヤ−試薬等が挙げ
られる。これらの縮合反応は、反応溶媒としてジメチル
ホルムアミド、塩化メチレン、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジンアセ
トン、水等を好適に選択して用い、−５０゜Ｃ〜５０゜
Ｃの温度で実施するのが適当である。また化合物
〔５〕、〔６〕、〔８〕及び〔１０〕の塩を用いて縮合
反応を行う場合には、脱酸剤の存在下で実施する。この
脱酸剤としては、たとえば、トリアルキルアミン（トリ
エチルアミン、トリメチルアミン等）、Ｎ，Ｎ−ジアル
キルアニリン（Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアニリン等）、ピリジン、Ｎ−アルキルモルホリ
ン（Ｎ−メチルモルホリン等）、水酸化アルカリ金属
（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、炭酸アルカ
リ金属（炭酸カリウム等）炭酸水素アルカリ金属（炭酸
水素ナトリウム等）が挙げられる。

【００７２】（製造法２：Ｄ法）化合物〔３〕の環状ア
セタ−ルを除去し、化合物〔２〕を生成するための反応
は、通常のアセタ−ルの除去に用いられる条件を用いて
行うことができる例えば、接触還元を用いることがで
き、或いは、硫酸、塩酸、等の無機酸、酢酸、トシル酸
等の有機酸、三酸化ホウ素等のルイス酸等を用いて行う
ことができる。

【００７３】（製造法２：Ｅ法）化合物〔１１〕または
その反応性誘導体と化合物〔５〕またはその塩との反応
は、縮合剤の存在下に公知のペプチド反応の手法によ
り、実施することができる。縮合剤、反応溶媒、半王温
度及び化合物〔５〕の塩を用いる反応は、製造法１の
Ａ、Ｂ、Ｃ法で述べた方法を採用することができる。

【００７４】（製造法３：Ｆ法）化合物〔１２〕から化
合物〔１３〕への酸化反応は、スルホキシドからスルホ
ンへの酸化に通常用いられる方法を用いて行うことがで
きる。例えば、過マンガン酸塩、クロム酸塩、過酸化
物、三酸化ルテニウム−過ヨウ素酸塩等を用いることが
できる。なお、上記の反応において、原料化合物〔４〕
〜〔１０〕、中間生成物〔２〕、〔３〕および目的化合
物〔１〕はいずれも１乃至４個の不斉炭素を含む。ま
た、上記の反応は何れもラセミ化を伴うことなく実施で
きるので、光学活性の原料化合物〔４〕〜〔１０〕を用
いれば、その中間生成物および目的物も光学活性体とし
て得ることができる。しかし、上記の製造方法は原料化
合物〔４〕〜〔１０〕として光学活性体を用いなければ
実施できないものではなく、ラセミ体を用いて実施する
ことも可能である。上記方法により製造された一般式
〔１〕で示される本発明の目的化合物は、薬理学的に許
容される塩類を生成することができる。これら塩類とし
ては、例えば、塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素酸などの無
機酸との酸付加塩、或いは酒石酸、マレイン酸、フマル
酸、コハク酸、スルホン酸等の有機酸との酸付加塩が挙
げられる。更に、本発明に係わる１，３，２−ジオキサ
チオラン オキシド誘導体〔１〕またはその塩類を医薬
製剤として用いる場合には、これを有効成分とする適切
な投与形態で、経口或いは非経口の適当な投与方法によ
り患者に投与することが可能である。経口投与形態とし
ては、例えば錠剤、カプセル剤顆粒剤、散剤、液剤等が
挙げられる。非経口投与形態としては、例えば、注射
剤、座剤、軟膏剤、液剤とうが挙げられる。これら種々
の製剤を調整するためには、賦形剤、安定剤、保存剤、
緩衝剤或いはその他の添加剤を、当該分野における常法
に従い適宜選択して使用することができる。その投与寮
は患者の年齢、性別、体重、及び症状の程度、更には投
与方法に応じて適宜増減され得る。通常成人１日当たり
本発明化合物として１０ｍｇ〜１ｇ／日の投与量が設定
されるがこれに制限されるものではない。

【００７５】以下、参考例及び実施例を挙げて本発明を
さらに説明する。なお、参考例及び実施例で使用した略
号は以下の意味を表す。 ＮＭＲ 核磁気共鳴吸収スペクトル（¹Ｈ−ＮＭＲ） ＩＲ 赤外線吸収スペクトル ＭＳ 質量分析スペクトル ＦＡＢ 高速原子衝撃法 Ｂｕ^t tert-ブチル基 Ｅｔ エチル基 Ｐｈ フェニル基 ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル ｍｐ 融点

【００７６】

【実施例】

参考例１ （４Ｓ，５Ｓ）−５ー［（Ｓ）−３−メチルー１ー（３
ーメチルブチルカルバモイル）ブチルカルバモイル］ー
２ーフェニルー１，３−ジオキソランー４ーカルボン酸 エチル（４Ｓ，５Ｓ）−５ー［（Ｓ）−３−メチルー１
ー（３ーメチルブチルカルバモイル）ブチルカルバモイ
ル］ー２ーフェニルー１，３−ジオキソランー４ーカル
ボキシラート（1.12g)をメタノ−ルに溶解しそこに２Ｎ
ＫＯＨ（1.38ml)を加え、０℃で２時間攪拌した。その
後溶媒を減圧留去し重曹水を加えｐＨ８程度として水槽
を酢酸エチルで洗浄し、その後希塩酸でｐＨ２程度にし
さらに食塩を飽和するまで加え水槽を酢酸エチルで抽出
した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧下溶媒留去して、油状物を表題化合
物として９３７ｍｇ得た（表１参照）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δppm：0.82〜1.05(12H, m,
-CH₃x4),1.32〜1.50(3H,m),1.50〜1.75(3H, m),3.26(2
H, m, -NHCH ₂-),4.40(1/2H, m, -NHCHCONH-),4.51(1/2
H, m, -NHCHCONH-),4.74(1H, s ),4.82(1/2H, d, J=6.0
Hz),4.91(1/2H, d,J=6.0Hz),6.09(1/2H, s, Ph-CH<),6.
15(1H, br s, -CONHCH₂-), 6.17(1/2H, s,Ph-CH<),7.21
(1/2H, d, J=9.0Hz,-NHCHCO-),7.36〜7.60(5H, m, aro
m.),7.67(1/2H, d, J=9.0Hz,-NHCHCO-),

【００７７】実施例１ Ｎ−メチル（４Ｓ，５Ｓ）−５ー［（Ｓ）−３−メチル
ー１ー（３ーメチルブチルカルバモイル）ブチルカルバ
モイル］ー２ーフェニルー１，３−ジオキソランー４ー
カルボキサミド メチルアミン塩酸塩(100mg）をジメチルホルムアミド(5
ml)に溶かし、そこにトリエチルアミン（1.35ml）、シ
アノリン酸ジエチル(224μl)を氷冷下順番に加えて攪拌
した。その溶液に参考例１で得られた（４Ｓ，５Ｓ）−
５ー［（Ｓ）−３−メチルー１ー（３ーメチルブチルカ
ルバモイル）ブチルカルバモイル］ー２ーフェニルー
１，３−ジオキソランー４ーカルボン酸（520mg）のジ
メチルホルムアミド(10ml)溶液を氷冷下加えて攪拌し、
一夜４℃で攪拌した。反応液に酢酸エチル−ベンゼン混
合液を８０ｍｌ加えた。有機層を１０％クエン酸、水、
飽和重曹水、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧下溶媒留去して、粗生成物を得た。
このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−により
精製して、白色粉末として表題化合物を３２０ｍｇ得た
（表２参照）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δppm：0.82〜1.02(12H, m,
-CH₃x4),1.32〜1.48(3H,m),1.48〜1.81(3H, m),2.84(3/
2H, d, J=5.0Hz, CH ₃NH-),2.93(3/2H, d, J=5.0Hz, CH ₃
NH-),3.15〜3.34(2H, m, -NHCH ₂-),4.31〜4.42(1/2H,
m, -NHCHCONH-),4.42〜4.52(1/2H, m, -NHCHCONH-),4.7
3〜4.83(2H, m),6.03(1H, s, Ph-CH<), 6.20(1/2H, br
s),6.33(1/2H, br s),6.62(1/2H, br s),6.72(1/2H, br
s),7.04(1H, d, J=8.5Hz,-NHCHCO-),7.40〜7.57(5H,
m, arom.),

【００７８】実施例２ Ｎーメチル（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−３−
〔（Ｓ）−３−メチル−１−（３−メチルブチルカルバ
モイル）ブチルカルバモイル〕プロピオンアミド 実施例１で得られたエチル Ｎ−メチル（４Ｓ，５Ｓ）
−５ー［（Ｓ）−３−メチルー１ー（３ーメチルブチル
カルバモイル）ブチルカルバモイル］ー２ーフェニルー
１，３−ジオキソランー４ーカルボキサミド（290mg）
を酢酸（6ml）に溶解し、パラジウム黒（130mg）を加
え、３.５気圧水素気流下室温で６６時間激しく攪拌し
た。触媒を濾別後濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。
このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−により
精製し、油状物として表題化合物をとして１１５ｍｇ得
た（表２参照）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δppm：0.82〜1.00(12H, m,
-CH₃x4),1.32〜1.46(2H,m),1.50〜1.87(4H, m),2.84(3
H, d, J=5.0Hz, CH ₃NH-),3.19〜3.31(2H, m, -NHCH ₂-),
4.24〜4.43(3H, m),6.01(1H, br s),7.06(1H, br s),7.
38(1H, d, J=9.0Hz),

【００７９】実施例３ Ｎ−メチル（４Ｓ,５Ｓ）−５−〔（Ｓ）−３−メチル
−１−（３−メチルブチルカルバモイル）ブチルカルバ
モイル〕−１,３,２−ジオキサチオラン−４−カルボキ
サミドー２,２−ジオキシド 実施例２で得られたＮ−メチル（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−
ジヒドロキシ−３−〔（Ｓ）−３−メチル−１−（３−
メチルブチルカルバモイル）ブチルカルバモイル〕プロ
ピオンアミド（50mg）を四塩化炭素（1ml）に溶解し、
そこに塩化チオニル（13μｌ）を室温で加え、４０分間
加熱還流した。この反応液にアセトニトリル（1ml）を
加え、室温で攪拌し、そこに過ヨウ素酸ナトリウム（69
mg）および三塩化ルテニウム水和物（触媒量）を水（1.
5ml）に溶解したものを加え、室温で２０時間攪拌し
た。反応液に酢酸エチルを加えて、その有機層を水、飽
和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧下溶媒留去して、粗生成物を得た。このものを
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−により精製し、さ
らにクロロホルムより再結晶することにより白色粉末と
して表題化合物を２２ｍｇ得た（表２参照）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δppm：0.85〜1.01(12H, m,
-CH₃x4),1.38〜1.49(2H,m),1.54〜1.72(4H, m),2.96(3
H, d, J=5.0Hz, CH ₃NH-),3.30(2H, m, -NHCH ₂-),4.37〜
4.47(1H, m, -NHCHCONH-),5.41(1H, d, J=4.8Hz),5.46
(1H, d, J=4.8Hz),5.85(1H, br s),6,56(1H, br s),7.1
7(1H, d, J=9.0Hz), ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1:3314,1673,1649,1396,1211 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ；４０８（Ｍ＋１） ｍｐ：１６１℃〜１６４℃

【００８０】実施例４ Ｎ−ベンジル（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−３
−〔（Ｓ）−３−メチル−１−（３−メチルブチルカル
バモイル）ブチルカルバモイル〕プロピオンアミド （２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−３−〔（Ｓ）−
３−メチル−１−（３−メチルブチルカルバモイル）ブ
チルカルバモイル〕プロピオン酸(448mg)をジメチルホ
ルムアミド(10ml)に溶解し氷冷下、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ(22
7mg),ＤＣＣ(305mg)を順次加え攪拌し、徐々に室温に戻
した。５時間後反応液にベンジルアミン(161μl)を加え
て一夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、これに酢酸エ
チルを加えて、有機層を水、飽和重曹水、１％塩酸、
水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧下溶媒留去して、粗生成物を得た。このものをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；クロロ
ホルム：酢酸エチル＝１：１）により精製して、白色粉
末として表題化合物を２６９ｍｇ得た（表３参照）。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δppm：0.85〜0.99(12H, m,
-CH₃x4),1.32〜1.40(2H,m),1.50〜1.70(4H, m),3.20(2
H, m),4.33〜4.50(5H, m),4.89(1H, d, J=7.1Hz),5.14
(1H, d, J=6.7Hz),6.39(1H, t, J=5.6Hz),7.20〜7.36(5
H, m, arom.), 7.43(1H, t, J=5.9Hz),7.50(1H, d, J=
8.6Hz),

【００８１】実施例５ Ｎ−ベンジル（４Ｓ,５Ｓ）−５−〔（Ｓ）−３−メチ
ル−１−（３−メチルブチルカルバモイル）ブチルカル
バモイル〕−１,３,２−ジオキサチオラン−４−カルボ
キサミドー２,２−ジオキシド 実施例４で得られたＮ−ベンジル（２Ｓ,３Ｓ）−２,３
−ジヒドロキシ−３−〔（Ｓ）−３−メチル−１−（３
−メチルブチルカルバモイル）ブチルカルバモイル〕プ
ロピオンアミド（177mg）を四塩化炭素（4ml）に溶解
し、そこに塩化チオニル（37μｌ）を室温で加え、４０
分間加熱還流した。この反応液にアセトニトリル（4m
l）を加え、室温で攪拌し、そこに過ヨウ素酸ナトリウ
ム（202mg）および三塩化ルテニウム水和物（触媒量）
を水（6 ml）に溶解したものを加え、室温で２０時間攪
拌した。酢酸エチルを加えて、その有機層を水、飽和重
曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧下溶媒留去して、粗生成物を得た。このものをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；クロロホ
ルム：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、さらにｎ
−ヘキサン−酢酸エチルより再結晶することにより白色
粉末として表題化合物を３０ｍｇ得た（表３参照）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δppm：0.82〜1.00(12H, m,
-CH₃x4),1.36〜1.44(2H,m),1.53〜1.72(4H, m),3.27(2
H, m),4.44(1H, m),4.53(2H, t, J=5.5Hz, PhCH ₂-), 5.
46(1H, d, J=4.8Hz),5.50(1H, d, J=4.8Hz),6.00(1H,
t, J=5.5Hz),6.89(1H, t, J=5.6Hz),7.20〜7.40(6H,
m), ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1:3312,1695,1679,1647,1383,1214 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ；４８４（Ｍ＋１） ｍｐ：１５１℃〜１５４℃

【００８２】実施例６ Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）（２Ｓ,３
Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−３−〔（Ｓ）−３−メチ
ル−１−（３−メチルブチルカルバモイル）ブチルカル
バモイル〕プロピオンアミド （２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−３−〔（Ｓ）−
３−メチル−１−（３−メチルブチルカルバモイル）ブ
チルカルバモイル〕プロピオン酸（459mg）をテトラヒ
ドロフラン(5ml)に溶解し氷冷下、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ(233
mg),ＤＣＣ(313mg)を順次加え攪拌し、徐々に室温に戻
した。５時間後反応液に、別の容器で氷冷下１時間２,
２,２トリフルオロエチルアミン塩酸塩(206mg)とトリエ
チルアミン(211μl)を攪拌した溶液を加えて、一夜攪拌
した。反応液を減圧下濃縮し、これに酢酸エチルを加え
て、有機層を水、飽和重曹水、１％塩酸、水、飽和食塩
水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒
留去して、粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−（展開溶媒；クロロホルム：酢酸
エチル＝２：１ クロロホルム：メタノール＝３０：
１）により精製して、白色粉末として表題化合物を２５
２ｍｇ得た（表３参照）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δppm：0.82〜1.02(12H, m,
-CH₃x4),1.33〜1.48(2H,m),1.52〜1.89(4H, m),3.10〜
3.36(2H, m),3.91(2H, m),4.43(2H, br s.), 4.67(1H,
m),4.78(1H, d, J=7.8Hz),4.94(1H, d, J=7.9Hz),6.16
(1H, br s.),7.39(1H, d, J=8.9Hz),7.49(1H, br s.),

【００８３】実施例７ Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）（４Ｓ,５
Ｓ）−５−〔（Ｓ）−３−メチル−１−（３−メチルブ
チルカルバ モイル）ブチルカルバモイル〕−１,３,２
−ジオキサチオラン−４−カルボキサミドー２,２−ジ
オキシド 実施例６で得られたＮ−（２，２，２−トリフルオロエ
チル）（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−３−
〔（Ｓ）−３−メチル−１−（３−メチルブチルカルバ
モイル）ブチルカルバモイル〕プロピオンアミド（118m
g）を四塩化炭素（4ml）に溶解し、そこに塩化チオニル
（50μｌ）を室温で加え、４０分間加熱還流した。この
反応液にアセトニトリル（4ml）を加え、室温で攪拌
し、そこに過ヨウ素酸ナトリウム（136mg）および三塩
化ルテニウム水和物（触媒量）を水（6 ml）に溶解した
ものを加え、室温で２０時間攪拌した。反応液に酢酸エ
チルを加えて、その有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒留去
して、粗生成物を得た。このものをクロロホルムより再
結晶することにより白色粉末として表題化合物を４９ｍ
ｇ得た（表４参照）。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δppm：0.90〜1.06(12H, m,
-CH₃x4),1.35〜1.43(2H,m),1.54〜1.79(4H, m),3.20(2
H, t),3.99(2H, m),4.42(1H, t, J=7.4Hz)5.60(1H, d,
J=5.6Hz),5.65(1H, d, J=5.6Hz), ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1:3324,1676,1646,1400,1211,1173 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ；４７６（Ｍ＋１） ｍｐ：１６７℃〜１６８℃

【００８４】実施例８ Ｎ−ｎ−プロピル（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ
−３−〔（Ｓ）−３−メチル−１−（３−メチルブチル
カルバモイル）ブチルカルバモイル〕プロピオンアミド （２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−３−〔（Ｓ）−
３−メチル−１−（３−メチルブチルカルバモイル）ブ
チルカルバモイル〕プロピオン酸（357mg)をテトラヒド
ロフラン(3ml)に溶解し氷冷下、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ(181m
g),ＤＣＣ(243mg)を順次加え攪拌し、徐々に室温に戻し
た。５時間後反応液にプロピルアミン(97μl)を加えて
一夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、これに酢酸エチ
ルを加えて、有機層を水、飽和重曹水、１％塩酸、水、
飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧下溶媒留去して、粗生成物を得た。このものをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；クロロホル
ム：酢酸エチル＝４：１）により精製して、粉末として
表題化合物を１９０ｍｇ得た（表４参照）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δppm：0.81〜0.99(15H, m,
-CH₃x5),1.32〜1.43(2H,m),1.46〜1.74(6H, m),3.12〜
3.33(4H, m),4.26〜4.40(3H, m),5.03(1H, d,J=8.0Hz),
5.31(1H, d, J=7.9Hz),6.00(1H, br s.),7.03(1H, t, J
=5.6Hz),7.35(1H,d, J=8.5Hz),

【００８５】実施例９ Ｎ−ｎ−プロピル（４Ｓ,５Ｓ）−５−〔（Ｓ）−３−
メチル−１−（３−メチルブチルカルバモイル）ブチル
カルバモイル〕−１,３,２−ジオキサチオラン−４−
カルボキサミドー２,２−ジオキシド 実施例８で得られたＮ−ｎ−プロピル（２Ｓ,３Ｓ）−
２,３−ジヒドロキシ−３−〔（Ｓ）−３−メチル−１
−（３−メチルブチルカルバモイル）ブチルカルバモイ
ル〕プロピオンアミド（145mg）を四塩化炭素（4ml）に
溶解し、そこに塩化チオニル（34μｌ）を室温で加え、
４０分間加熱還流した。この反応液にアセトニトリル
（4ml）を加え、室温で攪拌し、そこに過ヨウ素酸ナト
リウム（186mg）および三塩化ルテニウム水和物（触媒
量）を水（6 ml）に溶解したものを加え、室温で２０時
間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて、その有機層
を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧下溶媒留去して、粗生成物を得た。こ
のものをシリカゲルクロマトグラフィ−（展開溶媒；ク
ロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）より精製してさら
にヘキサン/酢酸エチルより再結晶することにより白色
結晶として表題化合物を１１０ｍｇ得た（表４参照）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δppm：0.82〜1.02(15H, m,
-CH₃x5),1.35〜1.44(2H,m),1.53〜1.72(6H, m),3.19〜
3.38(4H, m),4.43(1H, m),5.42(1H, d, J=4.9Hz),5.45
(1H, d, J=4.9Hz),5.99(1H, t, J=5.5Hz),6.56(1H, br
s.),7.25(1H, d), ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1:3292,1696,1678,1651,1386,1213 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ；４３６（Ｍ＋１） ｍｐ：１３２℃〜１３３℃

【００８６】本明細書中で、具体的に上記に述べた参考
例及び実施例に係わる化合物の構造式を表１乃至表４に
示した。

【００８７】

【表１】

【００８８】

【表２】

【００８９】

【表３】

【００９０】

【表４】

【００９１】また、本発明はこれら実施例に限られるも
のではないことは勿論であり、例えば、以下に示した化
合物も、本発明に属するものである。 ○Ｎ−メチル（４Ｓ,５Ｓ）−５−〔（Ｓ）−１−デシ
ルカルバモイル−３−メチルブチルカルバモイル〕−
１,３,２−ジオキサチオラン−４−カルボキサミド−２
−オキシド ○Ｎ−エチル（４Ｓ,５Ｓ）−５−〔（Ｓ）−１−シク
ロプロピルカルバモイル−３−メチルブチルカルバモイ
ル〕−１,３,２−ジオキサチオラン−４−カルボキサミ
ド−２,２−ジオキシド ○Ｎ,Ｎ−ジメチル（４Ｓ,５Ｓ）−５−〔（Ｓ）−１−
シクロペンチルカルバモイル−３−メチルブチルカルバ
モイル〕−１,３,２−ジオキサチオラン−４−カルボキ
サミド−２−オキシド ○Ｎ,Ｎ−ジ−（２−フルオロエチル）（４Ｓ,５Ｓ）−
５−〔（Ｓ）−１−シクロペンチルカルバモイル−３−
メチルブチルカルバモイル〕−１,３,２−ジオキサチオ
ラン−４−カルボキサミド−２,２−ジオキシド ○Ｎ−シクロヘキシル（４Ｓ,５Ｓ）−５−〔（Ｓ）−
３−メチル−１−フェニルカルバモイルブチルカルバモ
イル〕−１,３,２−ジオキサチオラン−４−カルボキサ
ミド−２,２−ジオキシド ○（４Ｓ,５Ｓ）−５−〔（Ｓ）−３−メチル−１−フ
ェネチルカルバモイルブチルカルバモイル〕−１,３,２
−ジオキサチオラン−４−カルボキサミド−２,２−ジ
オキシド ○Ｎ−シクロプロピル（４Ｓ,５Ｓ）−５−〔（Ｓ）−
１−（４−グアニドブチルカルバモイル）−３−メチル
ブチルカルバモイル〕−１,３,２−ジオキサチオラン−
４−カルボキサミド−２,２−ジオキシド ○Ｎ−（３,３,３−トリクロロプロピル）（４Ｓ,５
Ｓ）−５−〔（Ｓ）−３−メチル−１−（Ｎ,Ｎ−ジメ
チルカルバモイル）ブチルカルバモイル〕−１,３,２−
ジオキサチオラン−４−カルボキサミド−２,２−ジオ
キシド ○Ｎ−メチル（４Ｓ,５Ｓ）−５−〔（Ｓ）−１−（Ｎ,
Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル）−３−メチルブチル
カルバモイル〕−１,３,２−ジオキサチオラン−４−カ
ルボキサミド−２−オキシド ○Ｎ−エチル（４Ｓ,５Ｓ）−５−〔（Ｓ）−１−（Ｎ,
Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル）−３−メチルブチル
カルバモイル〕−１,３,２−ジオキサチオラン−４−カ
ルボキサミド−２,２−ジオキシド ○Ｎ,Ｎ−ジシクロプロピル（４Ｓ,５Ｓ）−５−
〔（Ｓ）−３−メチル−１−（ピロリジン−１−イルカ
ルボニル）ブチルカルバモイル〕−１,３,２−ジオキサ
チオラン−４−カルボキサミド−２,２−ジオキシド ○Ｎ−ベンジル（４Ｓ,５Ｓ）−５−〔（Ｓ）−２−メ
チル−１−（３−メチルブチルカルバモイル）ブチルカ
ルバモイル〕−１,３, ２−ジオキサチオラン−４−カ
ルボキサミド−２,２−ジオキシド ○Ｎ−ベンジル（４Ｓ,５Ｓ）−５−〔（Ｓ）−１−
（３−メチルブチルカルバモイル）−２−フェニルエチ
ルカルバモイル〕−１,３,２−ジオキサチオラン−４−
カルボキサミド−２,２−ジオキシド ○Ｎ−ベンジル（４Ｓ,５Ｓ）−５−〔（Ｓ）−１−
（３−メチルブチルカルバモイル）メチルチオプロピル
カルバモイル〕−１,３,２−ジオキサチオラン−４−カ
ルボキサミド−２,２−ジオキシド ○Ｎ−ベンジル（４Ｓ,５Ｓ）−５−〔（Ｓ）−１−
（３−メチルブチルカルバモイル）ペンチルカルバモイ
ル〕−１,３,２−ジオキサチオラン−４−カルボキサミ
ド−２,２−ジオキシド ○（４Ｓ,５Ｓ）−５−〔（Ｓ）−３−メチル−１−
（３−メチルブチルカルバモイル）ブチルカルバモイ
ル〕−１,３,２−ジオキサチオラン−４−カルボキサミ
ド−２−オキシド

【００９２】試験例１ （１）in vitro の系におけるＣＡＮＰ阻害活性 １６７ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４；１５ｍＭメ
ルカプトエタノ−ルを含む）４０μｌ、本発明化合物の
同緩衝液溶液４０μｌ、ラット脳より精製したカルパイ
ン〔J.Biol.Chem.,239,149(1964)の方法により得た。１
１単位／ｍｌ〕の５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液溶液
（ｐＨ６．０；１ｍＭ ＥＤＴＡおよび５ｍＭメルカプ
トエタノ−ルを含む）２００μｌおよびＮ,Ｎ−ジメチ
ルカゼイン（２５ｍｇ／ｍｌ，ｐＨ７．０）８０μｌの
混合液に５０ｍＭ ＣａＣｌ₂の１６７ｍＭトリス塩酸緩
衝溶液（ｐＨ７．４）４０μｌを加え、３０℃、２０分
間インキュベ−トした。インキュベ−トの後に、１０％
（Ｗ／Ｖ）トリクロル酢酸３２０μｌを加え反応を停止
し、１時間氷槽中で放置した。放置の後、遠心分離（１
６，１００×ｇ、５分間）し、その上清を６００μｌ取
り、２８０ｎｍの吸光度（ａ₁）を測定した。同時に上
記の系で、本発明化合物溶液を含有する１６７ｍＭトリ
ス塩酸緩衝液を１６７ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．
４；１５ｍＭメルカプトエタノ−ルを含む）に代えた実
験と５０ｍＭ ＣａＣｌ₂の１６７ｍＭトリス緩衝液
（ｐＨ７．４）を１６７ｍＭトリス塩酸緩衝溶液（ｐＨ
７．４；１ｍＭ ＥＤＴＡを含む）に代えた実験を行い
同様に吸光度 （ａ₂）および（ａ₃）を測定した。阻害
率を次式

【００９３】

【式１】

【００９４】により計算し、５０％阻害に必要な濃度
（ＩＣ₅₀）を片対数グラフを用いて求めた。結果を表５
に示す。

【００９５】

【表５】

【００９６】 （２）in vitro の系におけるカテプシンＢ阻害活性 本実験において、溶液はすべて１００ｍＭリン酸ナトリ
ウム緩衝液（ｐＨ６．０；１．３３ｍＭ ＥＤＴＡ・Ｎ
ａ₂を含む）を使用した。同緩衝液８５０μｌ，２０μ
Ｍ本発明化合物の同緩衝液５０μｌ，０．５ｍｇ／ｍｌ
カテプシンＢ（Sigma社製）の同緩衝液溶液５０μｌの
混合液に２００μＭベンゾイル −（フェニルアラニル
−アルギニル）−４−メチルクマリンアミド同緩衝液溶
液５０μｌを加え、３０℃、２０分間インキュベ−トし
た。インキュベ−トした後、氷槽中に反応混合液を入れ
て反応停止した。２０分間経過後、励起波長３７０ｎ
ｍ、蛍光波長４４０ｎｍにおける蛍光強度（ｂ₁）を測
定した。同時に、上記の系でカテプシンＢの溶液を同緩
衝液溶液にのみ代えた実験と本発明化合物緩衝液溶液を
同緩衝液溶液に代えた実験を行い、同様に蛍光強度（ｂ
₂）および（ｂ₃）を測定した。阻害率を次式

【００９７】

【式２】

【００９８】により計算し、５０％阻害に必要な濃度
（ＩＣ₅₀）を片対数グラフを用いて求めた。結果を表６
に示す。

【００９９】

【表６】

【０１００】試験例２ （１）コラーゲンによる血小板凝集の抑制 雄性日本白色家兎をペントバルビタール麻酔し、頸動脈
よりクエン酸ナトリウム採血し、常法に従ってPlatelet
Rich Plasma（ＰＲＰ）及びPlatelet Poor Plasma（Ｐ
ＰＰ）を調製し、実験に用いた。血小板凝集は、ＮＫＫ
ヘマトレーサー（二光バイオサイエンス、ＰＡＣー８
Ｓ）により測定した。ＰＲＰ200μlと被検溶液2μlを37
℃で5分間プレインキュベート後、コラーゲン溶液3μl
を添加し（コラーゲンの最終濃度15μg/ml）、血小板凝
集を惹起した。最大凝集率より抑制率を算出した。被検
溶液の調製にはエタノールを用いた。結果を表７に示
す。

【０１０１】

【表７】

【０１０２】

【発明の効果】本発明に係わる１，３，２−ジオキサチ
オラン オキシド誘導体は、特異的にチオ−ルプロテア
−ゼを阻害するので、例えば筋ジストロフィ−症、炎
症、腎性高血圧、白内障、心筋梗塞、ウイルス感染症、
悪性腫瘍、骨粗鬆症、アレルギ−疾患等の予防薬または
治療薬として使用することが可能である。また、従来の
チオ−ルプロテア−ゼ阻害剤、例えばＥ−６４、Ｅ−６
４−ｃ、カルペプシンあるいは１，３，２−ジオキサチ
オラン オキシド系化合物には見られない新規な薬理作
用、即ち新しい作用機序に基づくと考えられる血小板凝
集抑制作用を有することから、本発明の化合物は血栓症
の予防剤または治療剤としての作用も期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/385 ＡＢＳ 7431−4Ｃ ＡＣＢ 7431−4Ｃ ＡＣＶ 7431−4Ｃ ＡＤＴ 7431−4Ｃ ＡＤＵ 7431−4Ｃ ＡＤＹ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 237/22 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 317/32 (72)発明者 春田 純一 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社医薬研究所内 (72)発明者 原 伸 神奈川県秦野市名古木23番地 日本たばこ 産業株式会社安全性研究所内 (72)発明者 内田 逸郎 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社医薬研究所内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式〔１〕 【化１】 （式中、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）₂−を意味
   し、Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ同一または異なって水素原子、
   ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、炭素
   数３乃至６のシクロアルキル基、フェニル基、ベンジル
   基を意味し、Ｒ³は、メチルチオ基で置換されてもよい
   低級アルキル基、またはベンジル基を意味し、Ｒ⁴及び
   Ｒ⁵は、それぞれ同一または異なって水素原子、炭素数
   １乃至１０のアルキル基、グアニジル基で置換された低
   級アルキル基、炭素数３乃至６のシクロアルキル基、フ
   ェニル基、ベンジル基、フェネチル基またはＲ⁴とＲ⁵が
   一緒になってアルキレン基を意味する）で示される１,
   ３,２−ジオキサチオラン オキシド誘導体又は薬学的
   に許容されるそれらの塩。
2. 【請求項２】 下記一般式〔２〕 【化２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、 Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵ はそれぞれ前
   記と同じである）で示される１,２−ジオ−ル誘導体。
3. 【請求項３】 下記一般式〔３〕 【化３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ前
   記と同じである。Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれ同一または
   異なって水素原子、低級アルキル基、フェニル基、低級
   アルコキシ基または低級アルキルアミノ基を意味する）
   で示される１,３−ジオキソラン誘導体。