EA008798B1 - НОВЫЕ БЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ PPARγ МОДУЛЯТОРОВ - Google Patents

НОВЫЕ БЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ PPARγ МОДУЛЯТОРОВ Download PDF

Info

Publication number
EA008798B1
EA008798B1 EA200600023A EA200600023A EA008798B1 EA 008798 B1 EA008798 B1 EA 008798B1 EA 200600023 A EA200600023 A EA 200600023A EA 200600023 A EA200600023 A EA 200600023A EA 008798 B1 EA008798 B1 EA 008798B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzoylamino
optionally substituted
propionic acid
alkyl
benzyloxyphenyl
Prior art date
Application number
EA200600023A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600023A1 (ru
Inventor
Серрат Анна Фернандес
Кармен Серра Комас
Долорс Бальса Лопес
Амадеу Льэбария Сольдэвила
Карлес Фарреронс Гальеми
Игнасио Хосе Микель Боно
Хуан Лоренсо Катена Руис
Кармен Лагунас Арналь
Арно Кордоми Монтойя
Каролина Сальседо Рока
Нативидад Толедо Меса
Педро Марреро Гонсалес
Диего Аро Баутиста
Андрес Фернандес Гарсия
Original Assignee
Лабораториос С.А.Л.В.А.Т., С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33547865&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA008798(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Лабораториос С.А.Л.В.А.Т., С.А. filed Critical Лабораториос С.А.Л.В.А.Т., С.А.
Publication of EA200600023A1 publication Critical patent/EA200600023A1/ru
Publication of EA008798B1 publication Critical patent/EA008798B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Abstract

Соединения общей формулы (I), где центральное бензольное кольцо может быть замещено в мета- или пара-положении; А является необязательно замещенным гидроксилом, алкоксилом, гидроксиламином, алкоксиламином или амином; -W является N- и С-связанным бирадикалом, выбранным из нескольких возможных вариантов; и -Z- является углеродным радикалом, выбранным из нескольких возможных вариантов. Эти соединения являются модуляторами PPARγ и PPARγ/PPARδ и поэтому полезны для профилактики и/или лечения состояний или заболеваний, опосредованных этими рецепторами.

Description

Данное изобретение относится к новым бензамидам, действующим как модуляторы ΡΡΑΚγ и ΡΡΑΚγ/ΡΡΑΚδ, а также к способам и промежуточным соединениям, применяемым для их получения, и к фармацевтическим композициям, содержащим их.
Уровень техники
Активированные пролифератором пероксисомы рецепторы (ΡΡΑΚ) принадлежат к надсемейству факторов транскрипции, известных как ядерные рецепторы. Это семейство включает рецепторы стероидных, ретиноидных и тироидных гормонов. У человека, грызунов и Хепориз идентифицировано три подтипа ΡΡΑΚ, а именно ΡΡΑΚα, ΡΡΑΚβ/δ и ΡΡΆΚγ, каждый из которых кодирован различными генами и имеет разное распределение в тканях.
Гены, кодирующие ΡΡΑΚγ, расшифровываются у человека в трех различных мРНК изоформах (ΡΡΑΚγΙ, ΡΡΑΚγ2 и ΡΡΑΚγ3) через различный сплайсинг и применение промоторов (Ра_)а8 е! а1., I. ΒίοΙ. СЬет. 1997, 272, 18799-18789). Изоформа ΡΡΑΚγΙ показывает широкое тканевое распределение, в то время как ΡΡΑΚγ2 и ΡΡΑΚγ3 ограничены определенными тканями: ΡΡΑΚγ2 экспрессируется только в жировой ткани и ΡΡΑΚγ3 - в жировой ткани и в макрофагах (Ра_)а8 е! а1., ΡΕΒ8 Ее!!. 1998, 438, 55-60).
Различия в распределении в тканях, а также в профиле активации изоформ ΡΡΑΚγ позволяют предположить, что они включены в различные физиологические функции, играющие центральную роль в гомеостазе и метаболизме жиров (Уашеец е! а1., Еапее! 1999, 354, 141-148). Эти функции включают, например, транспорт жиров в плазме и катаболизм жирных кислот, регулирование чувствительности к инсулину и уровни глюкозы в крови, дифференцировку макрофагов, которые образуют атеросклеротические бляшки, воспалительную реакцию, карциногенез, гиперплазию и дифференцировку адипоцитов, где последняя является наиболее подтвержденной функцией ΡΡΑΚγ (Опша1й1, Ργο§. Είρίά Еез. 2001, 40, 269281, 8еЫ11ег е! а1., I. Βίο1. СЬет. 2001, 276, 14133-14137). Таким образом, обнаружение таких факторов транскрипции определило новые фармакологические цели для развития полезных терапевтических агентов для профилактики и лечения метаболических заболеваний, таких как диабет, ожирение и дислипидемия.
Инсулиннезависимый сахарный диабет (ΝΣΏΏΜ) или диабет 2 типа характеризуется устойчивостью к инсулину периферийных тканей, включая мышцы, печень и жировую ткань. Глитазоны, селективные к ΡΡΑΚγ агонисты, представляют собой лекарственные средства, которые снижают устойчивость к инсулину и снижают уровни глюкозы в крови. В настоящее время два продукта, принадлежащие к этому семейству, розиглитазон и пиоглитазон, одобрены для лечения диабета 2 типа у человека.
Последние годы были предприняты значительные усилия для создания новых лекарственных средств, которые могут улучшать профиль побочных эффектов таких первых глитазонов, имеют большее сродство как ΡΡΑΚγ лиганды и повышают их эффективность при диабете 2 типа. Такой рациональный технический подход позволил получить соединения, отличающиеся по структуре, которые обладают высокой активностью и селективностью. Среди них интересно выделить 2-алкоксифенилпропионовые производные рагаглитазар (1, ЕР 1049684) и тезаглитазар (2, ЕР 1084103). Эти соединения в настоящее время находятся на стадиях III и II клинического исследования, соответственно.
(1)
(2)
Применение соединений, полностью или частично блокирующих активность ΡΡΑΚγ, полезно для ингибирования дифференцировки адипоцитов, что является эффективным лечением ожирения.
Было показано, что активация ΡΡΑΚδ ведет к повышенным уровням ЛПВП холестерина у ЙЬ/ЙЬ мышей (ΕΌώοχνίΐζ е! а1., ΡΕΒ8 Ее!!. 2000, 473, 333-336), и макак-резусов, страдающих ожирением, вызванным диабетом, хотя и снижает уровни ЛПНП, триглицеридов и инсулина (Ойуег е! а1., Ργοο №1 Αсай 8οί ϋ8Α, 2001, 98, 5306-5311). Вовлечение ΡΡΑΚδ в окисление жирных кислот в мышцах также доказано у мышей со значительным ΡΡΑΚα (Миою е! а1., й. Βίο1. СЬеш. 2002, 277, 26089-26097). Было описано, что множество соединений ΡΡΑΚδ полезно при лечении гипергликемии, гиперлипидемии и гиперхолестери
- 1 008798 немии (например, АО 02/59098, АО 01/603, АО 01/25181, АО 02/14291, АО 01/79197, АО 99/4815, АО 97/28149, АО 98/27974, ТО 97/28115, ТО 97/27857, ТО 97/28137, ТО 97/27847). Вместе эти наблюдения позволяют предположить, что активация ΡΡΑΚδ полезна при лечении и профилактике сердечнососудистых заболеваний и состояний, включая атеросклероз, гипетриглицеридемию и смешанную дислипидемию (АО 01/00603). Ιη νΐίΓΟ исследования фармакологической модуляции ΡΡΆΚδ позволяют предположить, что этот тип лигандов действительно является эффективным лекарственным средством для снижения сердечно-сосудистого заболевания, связанного с метаболическим синдромом, состояния, включающего совокупность факторов риска, которые также включают устойчивость к инсулину, ожирение и повышенное давление (Мик)егйеег, Эгид \е\хъ ΡοΓδροοί. 2002, 15, 261-267).
Продифференцировка и эффект аккумулирования жиров описан у грызунов и в культивированных кератиноцитах человека, также описана защита против клеточной гибели при активации ΡΡΑΚδ (Тап е! а1., Сепе§ Оес. 2001, 15, 3263-3277; 8сЬти!й е! а1., I. 1п\'еЧ. Эегта!о1. 2004, 122, 971-983). Модуляторы такой активности могут быть полезны для лечения множества кожных заболеваний.
Кроме того, ΡΡΑΚδ вовлечены в качестве прямой цели в карциногенез кишечника у мышей. Все доказательства позволяют предположить, что экспрессия ΡΡΑΚδ может способствовать росту опухоли и, таким образом, также может быть потенциальной целью для лечения рака кишечника (например, 1’агк е! а1., 1’гос Ха! Асаб 8с1 ϋ8Α, 2001, 98, 2598-2603). В то время как ΡΡΑΚγ признан основным регулятором адипогенеза, ΡΡΑΚδ может также играть роль в дифференцировке адипоцитов, как показано ΐη νότο и у млекопитающих с недостатком ΡΡΑΚδ, способствуя экспрессии гена ΡΡΑΚγ, что при активации определенного лиганда способствует адипогенезу. Таким образом, не селективный антагонист ΡΡΑΚγ/δ может быть также потенциальным лекарственным средством для ожирения (8Ьеагег е! а1., Сигг. Меб. СЬет. 2003, 10, 267-280).
Это показывает, что исследования соединений, демонстрирующих различные степени модуляции ΡΡΑΚγ и ΡΡΑΚδ, должны привести к получению лекарственных средств, которые обладают значительным потенциалом в лечении заболеваний, таких как диабет 2 типа, дислипидемия, синдром X, сердечнососудистые заболевания (включая атеросклероз), гиперхолестеринемия, рак толстой кишки, кожные заболевания (включая псориаз и заживление ран, Тап е! а1., Ехрег! Орш. ТЬег. Тагде!§, 2004, 8, 39) и заболеваний костей (Те1 е! а1., I. С1ш. 1пуе§!., 2004, 113, 805-806).
Следовательно, вызывает большой интерес получение новых терапевтических агентов, которые селективно модулируют ΡΡΑΚγ и ΡΡΑΚγ/ΡΡΑΚδ.
У Кипби и коллег описаны бензамиды (3), (4) и (5) в качестве ингибиторов Ν-α-глюкозидазы (СотЪ. СЬет. I Нд11 2002, 5, 545-550). В АО 02/096426 описаны соединения (6) и (7) в качестве промежуточных соединений для соединений, которые являются ингибиторами матрицы металлопротеиназы. Наконец, в АО 04/014844 описаны соединения (8) и (9) в качестве модуляторов фактора IX. Эти соединения структурно близки соединениям в соответствии с данным изобретением, но описаны для другого применения.
К К2
(3) фенил- бензил- -н
(4) 4-метоксифенил- бензил- -н
(5) 4-бромфенил бензил- -н
(6) 2-метилхинолин-4-ил- циклопентил -метил
(7) 2-ме тилхинолин-4-ил- тетрагидропиран-4-ил -метил
(8) фенил- бифенил-4-илметил -Н
(9) фенил 4'-трифторметоксибифенил- -Н
4-метил-
- 2 008798
Сущность изобретения
В одном аспекте данное изобретение относится к получению новых соединений формулы (I)
(О его стереоизомеров и их смесей, его полиморфов и их смесей, и фармацевтически приемлемых сольватов и их аддитивных солей, где центральное бензольное кольцо может быть замещено в мета- или параположении, и
-А является радикалом, выбранным из группы, включающей -ОК1, -ΝΚ2ΘΚ1 и -ΝΚ2Κ3; где К1, К2 и КЗ независимо являются -Н или -(С1-С4)алкилом;
является бирадикалом, выбранным из группы -КН-СН(Е)- и -НР)-СН2-СН2-; где Е является радикалом типа -О-Ι-Ι-Κ и Ό является радикалом типа -О-Ι'-Ι-Κ-, где
-О- является связью или -(СН2)1-4-бирадикалом;
-I- является бирадикалом или циклом, выбранным из следующих групп:
a) циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогексен, где все группы необязатель- но замещены одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ΝΟ2, -СН -Г, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-,
-(С1-С4)алкил-8О2О-, ΝΚ2Κ3, -СОКК2К3, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Г, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Г;
b) пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν, где этот гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ΝΟ2, -СН, -Г, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Κ3, -СОКК2К3, -(С1С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Г, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Г;
c) бензол или бензол, замещенный одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, -СНО, -8Н, -Ш2, -ΟΝ, -Г, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, ΝΚ2Κ3, -СОКК2К3, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Г, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Г; и
ά) бициклическая система, состоящая из бензола, сконденсированного с пяти- или шестичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν, где эта бициклическая система необязательно замещена одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -№О2, -ΟΝ, -Г, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Κ3, -СОКК2К3, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Г, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Г;
-I- является связью или бирадикалом, выбранным из следующих групп:
a) -(СН2)1-4-алкилидена;
b) -О- и
c) -О-(С1-С4)алкила;
-Κ- является радикалом, выбранным из следующих групп:
a) -Н;
b) (С1-С4)алкила;
c) радикала цикла, выбранного из следующих: циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогексен, где все необязательно замещены одним или несколькими радикалами, независима выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -№О2, -ΟΝ, -Г, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, ΝΚ2Κ3, -СОКК2К3, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Г, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Г;
ά) радикала пяти- или шестичленного гетероцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν, где этот гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ЫО2, -ΟΝ, -Г, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1
- 3 008798
С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Κ3, -СОИК2К3, -(С1С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е; и
е) фенила или фенила, необязательно замещенного одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, -СНО, -8Н, -Ν02, -ΟΝ, -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Β3, -СОНК2В3, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е;
-I'- является бирадикалом цикла, выбранного из следующих групп:
a) циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогексен, где все группы необязатель- но замещены одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ЫО2, -СН -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-,
-(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Β3, -СОНВ2В3. -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е;
b) пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий от одного до трех гетероато- мов, выбранных из О, 8 и Ν, где этот гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ЫО2, -СН -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΒ2Β3,
-СОИК2КЗ, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е;
c) бензол, замещенный одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, -СНО, -8Н, -ЫО2, -СН, -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Β3, -СОНК2В3, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, фенила, фенокси и бензилокси; и
б) бициклическая система, состоящая из бензола, сконденсированного с пяти- или шестичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν, где эта бициклическая система необязательно замещена одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ЫО2, -СН, -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Β3, -СОНК2В3, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е;
-Ζ является радикалом, выбранным из следующих групп:
а) -0-1-б-Т, где
-0- является бирадикалом -(СН2)1-3-;
-I- такой, как определен выше;
-I- такой, как определен выше; и
-Т- является радикалом, выбранным из следующих групп:
а.а) -Н;
а.Ь) (С1-С4)алкил;
а. с) радикала цикла, выбранного из следующих: циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогексен, где все необязательно замещены одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ЫО2, -СН, -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Β3, -СОНК2В3, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е;
а.б) радикала пяти- или шестичленного гетероцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν, где этот гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ЫО2, -СН, -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Κ3, -СОНК2В3, -(С1С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е; и
а. е) фенила или фенила, необязательно замещенного одним или несколькими радикалами, незави
- 4 008798 симо выбранными из -ОН, -СНО, -8Н, -ΝΟ2, -ΟΝ, -Р, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Β3, -СОККЗКЗ, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Р, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Р; и
a. £) радикала бициклической системы, состоящей из бензола сконденсированного с пяти- или шестичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν, где эта бициклическая система необязательно замещена одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ΝΟ2, -СН -Р, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8о2О-, -ΝΚ2Β3, -ί.ΌΝΒ2Β3. -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Р, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Р-;
b) -(СН2)8-Х-Р-Ы-Т, где равно 2 или 3;
-Х- выбирают из группы, включающей -О-, -8-, -8О-, -8О2- и -ΝΚ4, где В4 является радикалом, выбранным из группы:
b. а) -Н;
Ь.Ь) (С1-С10)алкил;
Ь.с) циклоалкил, циклоалкил-СО-, циклоалкил-(С1-С3)алкил и циклоалкил-(С1-С3)алканоил, где циклоалкилом является пяти- или шестичленное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими радикалами, выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ЫО2, -СН -Р, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Κ3, -СОКК2К3, -(С1С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Р, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Р;
Ь.б) фенил, фенил-СО-, фенил-(С1-С3)алкил и фенил-(С1-С3)алканоил, где ароматическое кольцо необязательно замещенно одним или несколькими радикалами, выбранными из -ОН, -СНО, -8Н, -ЫО2, -ΟΝ, -Р, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил8О2О-, -ΝΚ2Β3, -СОКК2К3, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Р, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Р; и
b. е) гетероцикл, гетероцикл-СО-, гетероцикл-(С1-С3)алкил и гетероцикл-(С1-С3)алканоил, где гетероциклом является пяти- или шестичленное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν, где этот гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ЫО2, -ΟΝ, -Р, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Β3, -СОККЗКЗ, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Р, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Р;
-Р- является связью или -(СН2)1-4-бирадикалом;
-I- такой, как определен выше;
-1- такой, как определен выше; и
-Т является радикалом, таким как определен выше;
c) -(СНУ-СО-ЫКЗ-Р-Ы-Т, где и равно 1 или 2;
-Р5- является радикалом, выбранным из группы:
c. а) -Н;
с.Ь) (С1-С10)алкил;
с.с) циклоалкил и циклоалкил-(С1-С3)алкил, где циклоалкилом является пяти- или шестичленное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими радикалами, выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ЫО2, -ΟΝ, -Р, -С1, -Вг, -(С1С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Κ3, -СОМК2КЗ, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Р, и -(С1С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Р-;
с.б) фенил и фенил-(С1-С3)алкил, где ароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими радикалами, выбранными из -ОН, -СНО, -8Н, -ЫО2, -ΟΝ, -Р, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Β3, -СОККЗКЗ, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Р, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Р; и
- 5 008798
с.е) гетероцикл и гетероцикл -(С1-С3)алкил, где гетероциклом является пяти- или шестичленное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν, где этот гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ΝΟ2, -СН -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8о2О-, -ΝΚ2Κ3, -ί.ΌΝΒ2Β3. -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е;
-Р- такой, как определен выше;
-I- такой, как определен выше;
-1- такой, как определен выше; и
-Т такой, как определен выше;
ά) -(ΟΠ2)8-ΝΚ6Β7, где 8 такой, как определен выше, и Кб и К7 вместе с N объединены с получением пяти-, шести- или семичленного цикла, необязательно содержащего от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν, и который может быть сконденсирован или замещен одним или двумя пяти- или шестичленными циклами, необязательно содержащими один или несколько гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν, где все циклы необязательно замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -НО2, -СН, -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Κ3, -СОНК2К3, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е; и
е) -(СН2)и-СΟ-NК6Β7, где и такой, как определен выше, и Кб и К7 такие, как определены выше;
при условии, что соединение формулы (I) не является
2-(4-бензилоксибензоиламино)-3 -фенилпропионовой кислотой, 2-[4-(4-метоксибензилокси)бензоиламино]-3-фенилпропионовой кислотой, 2-[4-(4-бромбензилокси)бензоиламино]-3-фенилпропионовой кислотой, циклопентил-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)бензоиламино]уксусной кислоты метиловым эфиром, [4-(2-метилхинолин-4-илметокси)бензоиламино](тетрагидропиран-4-ил)уксусной кислоты метиловым эфиром, или
2-(4-бензилоксибензоиламино)-3-бифенил-4-илпропионовой кислотой, или 2-(4-бензилоксибензоиламино)-3-(4'-трифторметоксибифенил-4-ил)пропионовой кислотой.
В предпочтительном варианте этого аспекта данного изобретения в соединениях формулы (I) -Аявляется -ΝΗ-ΟΗ(Ε)-. В другом предпочтительном варианте -А- является -ΝΗ-ΟΗ(Ε) и -Ζ- является радикалом типа -Ρ-Ι-1-Τ. В другом предпочтительном варианте -А- является -ΝΗ-ΟΗ(Ε) и -Ζ- является радикалом типа -(СН2)8-Х-Р-1-1-Т. В другом предпочтительном варианте -А- является -ΝΗ-ΟΗ(Ε) и -Ζ- является радикалом типа -(СН2)8-О-Р-1-1-Т. В другом предпочтительном варианте -А- является -ΝΗ-ΟΗ(Ε) и -Ζ- является радикалом типа -(ΟΗΕ-ΝΚΛ-Ρ-Ι-Ι-Τ. В другом предпочтительном варианте -А- является -Ν(Ε)-ΟΗ2^Η2-. В другом предпочтительном варианте -А- является -НЕуСН-СН- и -Ζ- является радикалом типа -Ρ-Ι-1-Τ. В другом предпочтительном варианте -А- является -Ν(Ε)-ΟΗ2-ΟΗ2- и -Ζ- является радикалом типа -(СН2)8-Х-Р-Ы-Т. В другом предпочтительном варианте -А- является -НЕ)-СН2-СН2- и -Ζ- является радикалом типа -(СН2)8-О-Р-1-1-Т. В другом предпочтительном варианте -А- является -Ν(Ε)СН2-СН2- и -Ζ- является радикалом типа -(СН2)2-NК4-Ρ-I-^-Τ. В другом предпочтительном варианте -А является радикалом типа -ОК1.
Предпочтительные соединения в соответствии с данным изобретением включают в себя (28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(4-бутоксибензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(3-бромбензилокси)бензоиламино]пропионовой вый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-хлорбензилокси)бензоиламино]пропионовой вый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензоиламино]пропионовой вый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(3-метилбензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты вый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(3-трифторметилбензилокси)бензоиламино]пропионовой метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-метоксибензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-метилбензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир;
кислоты кислоты кислоты метилометилометилометилокислоты
- 6 008798 (28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-трифторметилбензилокси)бензоиламино]ироиионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-о-толилэтокси)бензоиламино]ироиионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[3-(4-ироиоксифенокси)ироиокси]бензоиламино}ироиионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(3-метоксибензилокси)бензоиламино]ироиионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-этоксибензилокси)бензоиламино]ироиионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(4-бутилбензилокси)бензоиламино]ироиионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-2-[4-(4-бутилбензилокси)бензоиламино]-3-циклогексилироиионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-2-{4-[2-(3-метилхиноксалин-2-илокси)этокси]бензоиламино}-3-фенилироиионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-ииридин-2-илэтокси)бензоиламино]ироиионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(3-метилхиноксалин-2-илокси)этокси]бензоиламино}ироиионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(ииридин-2-илокси)этокси]бензоиламино}ироиионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(хинолин-8-илокси)этокси]бензоиламино}ироиионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(хинолин-7-илокси)этокси]бензоиламино}ироиионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(хинолин-2-илокси)этокси]бензоиламино}ироиионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[3-(3-метилхиноксалин-2-илокси)ироиокси]бензоиламино}ироиионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бромфенил)-2-{4-[2-(3-метилхиноксалин-2-илокси)этокси]бензоиламино}ироиионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-фторфенил)-2-{4-[2-(3-метилхиноксалин-2-илокси)этокси]бензоиламино}ироиионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(3-метилхиноксалин-2-илокси)этокси]бензоиламино}ироиионовой кислоты этиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(3-метилхиноксалин-2-илокси)этокси]бензоиламино}ироиионовой кислоты изоироииловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(3-метилхиноксалин-2-илокси)этокси]бензоиламино}ироиионовой кислоты ироииловый эфир;
(28)-2-(4-бензилоксибензоиламино)-3-(4-бензилоксифенил)ироиионовая кислота; (28)-2-[4-(3-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3-(4-бензилоксифенил)ироиионовая кислота; 3-{(3-бензилоксибензил)-[4-(2-дибензиламиноэтокси)бензоил]амино}ироиионовая кислота; 3-((3-бензилоксибензил)-{3-[2-(3-метилхиноксалин-2-илокси)этокси]бензоил}амино)ироиионовая кислота;
3-{(3-бензилоксибензил)-[4-(3-бензилоксибензилокси)бензоил]амино}ироиионовая кислота;
2- [4-(4-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3-(4-бензилоксифенил)ироиионовая кислота; (28)-2-[3-(4-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3-(4-бензилоксифенил)ироиионовая кислота;
3- (4-бензилоксифенил)-2-[3-(бифенил-4-илметокси)бензоиламино]ироиионовая кислота;
2- [4-(3-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3-(4-бромфенил)ироиионовая кислота;
3- (4-бензилоксифенил)-2-[4-(4-бутилбензилокси)бензоиламино]ироиионовая кислота;
2- [4-(4-бутилбензилокси)бензоиламино]-3-циклогексилироиионовая кислота;
{(3-бензилоксибензил)-[4-(4-бутилбензилокси)бензоил] амино }уксусная кислота;
3- {(3-бензилоксибензил)-[4-(4-бутилбензилокси)бензоил]амино}ироиионовая кислота; 3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-бромбензилокси)бензоиламино]ироиионовая кислота; 3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-хлорбензилокси)бензоиламино]ироиионовая кислота; 3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-метилбензилокси)бензоиламино]ироиионовая кислота; 3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(3-трифторметилбензилокси)бензоиламино]ироиионовая кислота; и 3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-трифторметилбензилокси)бензоиламино]ироиионовая кислота.
В оиисании и формуле изобретения термины (С1-С4)алкил, (С1-Сю)алкил, (С1-С4)алкоксил, (С1С4)алканоил, (С1-С4)алкоксикарбонил и (С1-С4)алканоилокси должны рассматриваться как относящиеся к ирямым или разветвленным структурам.
- 7 008798
Некоторые из соединений формулы (I) в соответствии с данным изобретением могут иметь один или несколько хиральных центров. Данное изобретение включает каждый из возможных стереоизомеров и их смесей, особенно их рацемические смеси. Отдельный энантиомер может быть получен любым общеизвестным методом, например хроматографическим разделением рацемической смеси на стационарной хиральной фазе, разделением рацемической смеси методом фракционной кристаллизации их диастереомерных солей, хиральным синтезом, ферментным разделением или биотрансформацией.
Фармацевтически приемлемые соли включают, среди прочих, аддитивные соли неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, азотная, серная и фосфорная, а также аддитивные соли органических кислот, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, миндальная, метансульфоновая, щавелевая, янтарная, фумаровая, винная и малеиновая. Также кислотный протон в соединениях формулы (I) может быть замещен ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; или может быть скоординирован с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтиламин и триэтиламин. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия. Может быть более одного катиона или аниона в зависимости от количества заряженных функциональных групп и от валентности катионов и анионов.
Некоторые из соединений формулы (I) в соответствии с данным изобретением могут находиться в несольватированной и в сольватированной формах, таких как, например, гидраты. Данное изобретение охватывает все такие формы, которые являются фармацевтически активными. Некоторые из соединений общей формулы (I) могут обладать полиморфизмом, причем данное изобретение охватывает все возможные полиморфные формы и их смеси.
Соединения общей формулы (I) могут быть получены различными способами, хорошо известными специалистам в области органического синтеза. Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть синтезированы с применением способов, описанных ниже, а также других способов, известных в области органического синтеза. Предпочтительные способы включают, но не ограничены ими, общие способы, показанные на представленных ниже схемах.
Способ А.
Согласно первому способу (способ А) фенольную кислоту (II) обрабатывают производным амина (III) в присутствии подходящего связующего агента, например, сочетания 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (ΕΌΟ) и 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), или тионилхлоридом в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин (Е1тоге, Атто Ас1бз Рер. Рго1етз 2001, 32, 107-162). Целевые соединения Да) получают этерификацией по Вильямсону замещением уходящей группы (ЬС), связанной с радикалом типа-Ζ с фенолом (IV) с применением, например, НаН, К2СО3 или Сз2СО3 в качестве основания в растворителе, таком как ДМФ или ацетон; (Ва1-ТетЬе е! а1., Вюогд. Меб. СИет. 1997, 5, 1381-1388; Сап1е11о е1 а1., I. Меб. СИет. 1994, 37, 3977-3985, 8о1аг е1 а1., б. Огд. СИет. 1966, 31, 1996-1997; ЕР 875510) или реакцией по Мицунобу между соединением (IV) и спиртом типа Ζ-ОН в присутствии, например, диэтилазодикарбоксилата (ΌΕΑΌ) и трифенилфосфина в тетрагидрофуране в качестве растворителя (МйзипоЬи, 8уп1Ие818 1981, 2; НидИез, Огд. КеасГ 1992, 42, 335).
- 8 008798
Способ В.
Альтернативная методика (способ В) включает предварительное алкилирование фенольных эфиров (V). После основного гидролиза полученного сложного эфира целевые соединения (I) синтезируют взаимодействием с производным амина (III). Альтернативно, и только в определенном случае замещения ароматического кольца в пара-положении, фенольный эфир (VI) может быть получен ароматическим нуклеофильным замещением, начатым с фторированного соединения (VII).
Если -Ζ является радикалом типа -(СН2)8-Х-Р-Ы-Т, где X является О или 8, для алкилирования фенола может быть использована альтернативная методика (способ С).
Способ С.
- 9 008798
Фенол (IV) или (V) обрабатывают подходящим производным алкилидена с двойной функциональной группой (ЕР 875510) и затем подвергают реакции нуклеофильного замещения с желаемым спиртом или тиолом с получением соединений (!аа) и ДаЬ) или сложных эфиров (Ха) или (Х!а), в зависимости от исходного фенола. Гидролиз сложных эфиров (Ха) и (Х!а) и их последующее взаимодействие с производным амина (III) также дает соединения Даа) и ДаЬ). Производные сульфоксида Дас) и сульфона Дай) получают окислением соответствующего тиоэфира ДаЬ) в присутствии окисляющих агентов, таких как, например, перекись водорода или м-хлорпербензойная кислота.
Способ Г).
(!>·»)
ьс-(сна),41(ре)-р-ы-т (ХПа) ночсн^-мреур-ы-т (Х11Ь) т-
(ХУП1Ь)Н=Н
Если -Ζ является радикалом типа -(СН2)з-NΚ4-Ρ-I-^-Τ, амины Дае) могут быть получены из фенолов (IV) или (V) двумя альтернативными путями алкилирования в каждом случае (способ Ώ). При применении фенола (IV) реакция с производным алкилидена с двумя функциональными группами и затем нук
- 10 008798 леофильное замещение желаемыми аминами; или этерификация с защищенным аминосоединением (XII) (например, производным трифторацетамида) и последующая функционализация амина, выделенного после снятия защиты (в основной среде или с ΝαΒΗ4 (Наг1апб апб Нобде 8уп1йе818 1984, 941-942)) дает желаемые соединения. Третичные амины типов (1аеЬ) и (1аес) получают обработкой соединения (1аеа) алкилирующими агентами или восстановительным алкилированием, соответственно. Амиды (1аеб) синтезируют ацилированием соединения (1аеа) соответствующим производным кислоты в присутствии третичного амина, или обработкой вторичного амина кислотой в присутствии связующего агента, такого как, например, сочетанием ЕЭС и НОВТ (Е1тоге, Атто Ас1бз Рер. Рго1етз 2001, 32, 107-162). В случае фенола (V), амины (1ае) получают взаимодействием их кислот-предшественников (ХУ1Ь), (ХУПЬ) и (ХУШЬ) с производными амина (III) с последующим применением описанных выше методов. Эти кислоты, в свою очередь, получают из фенола (V) с последующим применением метода, аналогичного тому, который применяют в случае фенола (IV).
Соединения типа Ζ-ОН или Ζ-ЬО представляют собой продукты, которые уже описаны. Некоторые из них являются коммерчески доступными или могут быть получены следующими методами, аналогичными тем, которые применяются для синтеза других соединений, которые уже известны, например которые подробно описаны в следующих документах: ЕР 03062228; АО 97/31907; АО 01/00603; Эаоиб е! а1., I. !пс11ап Сйет. 8ос. 1989, 66, 316-318 и Αςπίπο, I. Меб. Сйет. 1996, 39, 562-569, некоторые из которых представлены на схеме 1.
Некоторые из соединений (III) являются коммерчески доступными продуктами, особенно если они являются α-аминокислотами. Другие уже описаны или могут быть синтезированы различными способами, большинство которых описано (Магсй, Абуапсеб Огдашс Сйет181гу, 1991, Еб. ,ΙοΙίιί А11еу & 8опз; 1иап811, Епап1ю8е1есЕуе 8уп1йе818 о£ β-Атто Ас1б8, 1997, Еб. АПеу-УОН).
Одним из подходов к получению α-аминокислот (А является -№Н-СН(Е)-) является синтез по Соренсену (Мои, Те1гайебгоп 1985, 2369-2377, схема 2), где диалкил-ацил-амид-малонат алкилируют в основной среде и, после дальнейшего гидролиза и декарбоксилирования, получают желаемые αаминокислоты (Ша).
Ν-замещенные глицины и β-аланины (А является -^Е)-СН2- или -^Р)-СН2-СН2-) могут быть синтезированы методами, показанными ниже, либо восстановительным аминированием соответствующего глицина или аланина подходящим альдегидом (схема 3) с применением восстановителей, таких как ΝαΒΙ 14, NаΒΗзСN или ΝαΒΙ 1( АсО)3, или нуклеофильным замещением сложных эфиров (XX) или (XXI) подходящим амином (схема 4).
- 11 008798
Схема 3
Схема 4 ’-СНО
1) Е'-СНО г
2) Восстановление
ОН
Ε-ΝΗΛΕΙ,Ν
Ε-ΝΗ2/Εί3Ν
Альтернативным способом синтеза β-аланинов (III) является добавление соответствующего амина к α,β-ненасыщенному сложному эфиру интересующего соединения (схема 5).
Схема 5
(XXII)
ОК (Шд)
Превращение соединения формулы (I) в другое включает трансформацию -СО-А группы в другую группу. Предполагаемые модификации включают гидролиз -СООК1 заместителя, где -Κ1 является (Сг С4)алкильная группа, с получением соответствующей карбоновой кислоты; этерификация карбоновых кислот (Ш) спиртами К1ОН; и, наконец, аминирование группы -СООК1 с получением соответствующих амидов. Применяемые методы гидролиза являются обычными, например, с применением щелочного гидроксида в водном метаноле. Аминирование и этерификация такие, как обычно применяются (схема 6).
Схема 6
Соединения в соответствии с данным изобретением являются лигандами ΡΡΑΚγ и ΡΡΑΚδ. Поэтому они пригодны для профилактики и/или лечения состояний, опосредованных ΡΡΑΚγ или ΡΡΑΚγ/ΡΡΑΚδ у млекопитающих, включая человека. Таким образом, один из аспектов данного изобретения относится к применению этих соединений для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения состояния, связанного с метаболическими заболеваниями, особенно, не инсулинозависимого сахарного диабета, ожирения, гиперхолестеринемии и других опосредованных жирами патологий, сердечнососудистых заболеваний, связанных с метаболическим синдромом, воспаления и воспалительных про
- 12 008798 цессов в общем, таких как ревматоидный артрит, атеросклероз, псориаз и воспаление кишечника, заболеваний костей, особенно остеопороза, рака, заживления ран и кожных расстройств, связанных с аномальной дифференцировкой клеток эпидермиса, особенно образования келоидов. Поэтому данный аспект изобретения относится к способу профилактики и/или лечения млекопитающих, включая человека, страдающих указанными выше патологиями, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения (I) в качестве активного ингредиента вместе с соответствующим количеством фармацевтически приемлемых наполнителей. Предпочтительно, соединение вводят орально, парентерально или местно.
В данном описании и формуле изобретения термин «включает» и варианты этого термина, такие как «включающее», не исключают другие добавки, компоненты, элементы или стадии. Данные, представленные в реферате, прилагаемом к данному описанию, а также в первой заявке, на основании которой испрашивается приоритет, включены в качестве ссылок в данное описание изобретения.
Дополнительные объекты, преимущества и новые признаки данного изобретения частично представлены в описании и частично будут понятны специалисту при изучении описания, или определены в практической части данного изобретения. Данное изобретение далее иллюстрировано примерами. Примеры даны только для иллюстрации и не ограничивают данное изобретение.
Примеры 1Н-ЯМР спектр соединений записывают с помощью оборудования νΑΚ1ΛΝ ΘΕΜΓΝΙ-200 МГц и νΑΚΣΑΝ ϋΝΠΎ-300 МГц, и химические сдвиги выражают в ч./млн (δ) от внутренней ссылки ΤΜ8. Масс-спектр получают с помощью масс-спектрометра ΑβίΕπΐ 1100 νΕ. Номенклатура различных соединений, применяемых в данном документе, основана на программном обеспечении ΑϋΤΘΝΘΜ (Аи1отаПс ШтепскПиге) от Ве1181ет ЫзИШе, в которой применяется систематическая номенклатура ^ΑΟ.
Промежуточные соединения (IV).
Способ А.
К раствору 1 экв. аминового производного (III), 1 экв. кислоты (II), 1,3 экв. НОВТ и 1,3 экв. ЕЭС в тетрагидрофуране, раствор 0,2М в аминовом производном, добавляют 2 экв. триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем добавляют воду и дихлорметан. Органический слой отделяют, и водный слой одиножды экстрагируют дихлорметаном. Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией.
Способ В.
К раствору 0,1М 1 экв. аминового производного (III) в безводном дихлорметане добавляют 2 экв. триэтиламина и 1,2 экв. соответствующего хлорангидрида. Реакционную смесь либо кипятят с обратным холодильником при перемешивании (вторичные амины), либо перемешивают при комнатной температуре (первичные амины) в течение 18 ч, затем обрабатывают водой, дважды бикарбонатом натрия и, наконец, насыщенным раствором соли. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией.
Способ С.
К раствору 1 экв. аминового производного (III) и 1 экв. соответствующего хлорангидрида в этилацетате, раствор 0,05М в аминовом производном, добавляют ΑтЬе^1у8ΐ 21 (200 мг/ммоль хлорангидрид). Реакционную смесь либо кипятят с обратным холодильником при перемешивании (вторичные амины), либо перемешивают при комнатной температуре (первичные амины). Затем смолу отфильтровывают и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией.
Таблица 1
Промеж.
IV. 1 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-(4гидроксибензоиламино)пропионовой кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,52 (д, 2Н) , 7,31-7,20 (м, 5Н) , 6,97 (д, 2Н), 6,81 (д, 2Н), 6,74 (д, 2Н) , 4,94 (с, 2Н) , 4,86 (м, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 3,06 (м, 2Н).
IV.2 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-(3гидроксибензоиламино)пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 406
IV.3 (23)-З-циклогексил-2-(4-гидроксибензоиламино)- пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 306
- 13 008798
Промежуточные соединения (У1а).
Способ Ό.
Суспензию 1 экв. фенола (V), 3 экв. безводного карбоната калия и 1,3 экв. Ζ-БП производного в этилацетате, суспензия приблизительно 0,5М в феноле (V), кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем суспензию охлаждают и отфильтровывают белое твердое вещество. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией.
Способ Е.
Суспензию 1 экв. фенола (V), 3 экв. карбоната цезия, 1,3 экв. Ζ-ΕΟ производного и каталитического количества йодида калия в безводном диметилформамиде (ДМФ), суспензия 0,1М в феноле (V), выдерживают при температуре 80°С в течение 18 ч. Затем суспензию охлаждают при комнатной температуре, добавляют воду и этилацетат. Органический слой три раза промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией.
Способ Е.
К раствору 0,1М 1 экв. фенола (V) в безводном ДМФ, содержащем каталитическое количество йодида калия, добавляют 1,1 экв. 60% гидрида натрия в парафине. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляют 1,1 экв. Ζ-Ε(.ι производного. Полученный раствор перемешивают при температуре 80°С в течение 18 ч, и затем охлаждают до комнатной температуры. После обработки водой и этилацетатом органический слой три раза промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией.
Способ Ο.
К раствору 1 экв. фенола (V), 2,2 экв. Ζ-ОН производного и 2,2 экв. трифенилфосфина в тетрагидрофуране, раствор 0,2М в феноле, добавляют 2,2 экв. ΌΕΆΌ в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией.
Способ Н.
К раствору 0,01М 1 экв. Ζ-ОН производного в безводном ДМФ медленно добавляют 1,1 экв. 60% гидрида натрия в парафине при перемешивании, пока не прекратится образование пузырьков. Затем добавляют 1,2 экв. 4-фторбензойной кислоты метилового эфира, и смесь выдерживают при температуре 80°С в течение 20 ч. Полученный раствор осторожно выливают на воду/лед, и полученную смесь экстрагируют четыре раза этилацетатом. Органические экстракты пять раз промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией.
Таблица 2
Промеж.
νίβ.Ι 4-[2-(дибензиламино)этокси]бензойной кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 8,00 (д, 2Н), 7,45-7,20 (м, ЮН), 6,85 (д, 2Н), 4,05 (т, 2Н) , 3,90 (с, ЗН) , 3,75 (с, 4Н), 2,91 (т, 2Н).
У1а.2 4-[2-(2-фенилоксазол-4-ил-5-метил)этокси]бензойной кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,99-7,85 (м, 4Н), 7,44-7,38 (м, ЗН), 6,88 (д, 2Н) , 4,23 (т, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 2,98 (т, 2Н), 2,36 (с, ЗН).
νΐβ.3 3-[2-(дибензиламино)этокси]бензойной кислоты метиловый эфир; ТН-ЯМР: 7,65-7,00 (м, 14Н), 4,09 (т, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,74 (с, 4Н), 2,93 (т, 2Н).
У1а. 4 3-(4-бутилбензилокси)бензойной кислоты метиловый эфир; МС: 299
У1а.5 4-(2-пиридин-2-илэтокси)бензойной кислоты метиловый эфир; МС: 258
νίβ. 6 4-(2-нафталин-2-илэтокси)бензойной кислоты метиловый эфир; МС: 307
νΐβ.7 4-(4-бутилбензилокси)бензойной кислоты метиловый эфир; МС: 299
νΐβ.8 3-(4-бензилоксибензилокси)бензойной кислоты метиловый эфир; МС: 349
УТа. 9 4-(3-бензилоксибензилокси)бензойной кислоты метиловый эфир; МС: 349
У1а.10 3-(3-бензилоксибензилокси)бензойной кислоты метиловый эфир; МС: 349
- 14 008798
Промежуточные соединения (У1Ь).
Способ I.
К раствору 0,1М 1 экв. промежуточного соединения (У1а) в смеси 3:1 тетрагидрофуран: метанол добавляют от 1,5 до 10 экв. гидроксида лития 1М в воде. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем обрабатывают НС1 1Ν до получения рН 5-6 и дважды экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией.
Способ К.
К раствору 0,05М 1 экв. промежуточного соединения (У1а) в метаноле добавляют 5 экв. гидроксида калия 1,4М. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем обрабатывают НС1 1Ν до получения кислого рН и экстрагируют этилацетатом дважды. Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией.
Таблица 3
Промеж.
У1Ь. 1 4-[2-(дибензиламино)этокси]бензойная кислота; 1Н- ЯМР: 7,98 (д, 2Н) , 7,47-7,27 (м, ЮН), 6,91 (д, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 3,78 (с, 4Н) , 2,95 (т, 2Н)
У1Ь.2 4-[2-(2-фенилоксазол-4-ил-5-метил)этокси]-бензойная кислота; 1Н-ЯМР: 7,95-7,83 (м, 4Н), 7,50-7,46 (м, ЗН), 7,01 (д, 2Н), 4,28 (т, 2Н) , 2,95 (т, 2Н) , 2,35 (с, ЗН).
У1Ь.З 3-[2-(дибензиламино)этокси]бензойная кислота; 1Н- ЯМР: 7,54-7,00 (м, 14Н) , 4,40 (т, 2Н) , 4,31 (с, 4Н), 3,39 (т, 2Н).
νΐΒ.4 4-(3-бензилоксибензилокси)бензойная кислота; МС: 335
νίΒ. 5 3-(3-бензилоксибензилокси)бензойная кислота; МС: 335
νίΒ.β 4-(2-пиридин-2-илэтокси)бензойная кислота; МС: 244
νΐΒ.7 3-(4-бутилбензилокси)бензойная кислота; МС: 285
νίΒ. 8 4-(2-нафталин-2-илэтокси)бензойная кислота; МС: 293
νίΒ. 9 4-(4-бутилбензилокси)бензойная кислота; МС: 285
νίΒ.ΙΟ 3-(4-бензилоксибензилокси)бензойная кислота; ХНЯМР: 7,60 (ш. с, 2Н), 7,43-7,22 (м, 8Н), 7,10 (дд, 1Н), 6,94 (д, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 4,97 (с, 2Н).
Промежуточные соединения (VIII).
Способ Ь.
К суспензии 1 экв. фенола (IV) и 2 экв. карбоната цезия в безводном ДМФ, суспензия 0,4М в феноле, добавляют 100 экв. ЬО1-(СН2)8-ЬО2. Реакционную смесь выдерживают при температуре 90°С в течение 18 ч, затем обрабатывают водой и 1,2-дихлорэтаном. Органический слой промывают три раза насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией.
Таблица 4
Промеж.
VIII.1 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[3-(2-хлорэтокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; 1НЯМР: 7,71 (д, 2Н) , 7,50-7,33 (м, 5Н) , 7,06 (д, 2Н) , 6, 93-6,89 (м, 4Н), 6,58 (д, 1Н) , 5,07-5,01 (м, ЗН) , 4,25 (т, 2Н) , 3,82 (т, 2Н) , 3,76 (с, ЗН) , 3,20 (м, 2Н) .
VIII.2 (23)-3- (4-бензилоксифенил)-2-[3-(2- хлорэтокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; ХН-ЯМР:7,50-7,25 (м, 8Н) , 7,10-7,00 (м, ЗН) , 6,91 (д, 2Н) , 6,57 (д, 1Н) , 5,10-5,00 (м, ЗН) , 4,27 (т, 2Н), 3,83 (т, 2Н), 3,78 (с, ЗН) , 3,24 (дд, 1Н) , 3,16 (дд, 1Н).
- 15 008798
Промежуточные соединения (Ха), (ХУ1а) и (Х1а).
Представленные ниже соединения синтезируют по любому способу из Ώ, Е или Е, начиная с промежуточных соединений (IX).
Таблица 5
Промеж.
Ха. 1 4-[2-(З-метилхиноксалин-2-илокси)этокси]бензойной кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 8,02 (д, 2Н), 7,95 (д, 1Н) , 7,88 (д, 1Н) , 7, 65-7,48 (м, 2Н) , 7,00 (д, 2Н), 4,87 (т, 2Н), 4,48 (т, 2Н) , 3,89 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН).
Ха. 2 3-[2-(З-метилхиноксалин-2-илокси)этокси]бензойной кислоты метиловый эфир; МС: 339
ХУ1а.1 3-[2-(3-метил-2-оксо-2Н-хиноксалин-1- ил)этокси]бензойной кислоты метиловый эфир; МС: 339
ХУ1а.2 4-[2-(3-метил-2-оксо-2Н-хиноксалин-1- ил)этокси]бензойной кислоты метиловый эфир; МС: 339
Х1а. 1 3-[2-(тиофен-2-илсульфанил)этокси]бензойной кислоты метиловый эфир; МС: 295
Промежуточные соединения (ХЬ), (ХУ1Ь) и (Х1Ь).
Представленные ниже соединения синтезируют по любому способу из I или К, начиная с промежуточных соединений (Ха), (ХУ1а) и (Х1а).
Таблица 6
Промеж.
ХЬ. 1 4-[2-(З-метилхиноксалин-2-илокси)этокси]бензойная кислота; МС: 325
ХЬ.2 3-[2-(З-метилхиноксалин-2-илокси)этокси]бензойная кислота; МС: 325
ХУ1Ь.1 3-[2-(3-метил-2-оксо-2Н-хиноксалин-1- ил)этокси]бензойная кислота; МС: 325
ХУ1Ь.2 4-[2-(3-метил-2-оксо-2Н-хиноксалин-1- ил)этокси]бензойная кислота; МС: 325
Х1Ь. 1 3-[2-(тиофен-2-илсульфанил)этокси]бензойная кислота; МС: 281
Промежуточное соединение (Х1У).
Представленные ниже соединения синтезируют по любому способу из Ώ-Θ, начиная с фенола (У) и аминов (Х11а) или (Х11Ь).
Таблица 7
Промеж.
XIV. 1 3-{2-[бензил-(2,2,2-трифторацетил)амино]этокси}- бензойной кислоты метиловый эфир; МС: 382
XIV. 2 4-{2-[бензил-(2,2,2-трифторацетил)амино]этокси}- бензойной кислоты метиловый эфир; МС: 382
Промежуточное соединение (ХУ).
Представленные ниже соединения синтезируют по любому способу из Ώ-Ρ, начиная с промежуточного соединения (1Х) и соответствующих аминов, или по способу М из промежуточного соединения (Х1У).
Способ М.
К раствору 0,1 М 1 экв. промежуточного соединения (Х1У) (РС=трифторацетил) в смеси тетрагидрофуран: метанол (3:1) добавляют 5 экв. гидроксида лития 1М в воде. Раствор перемешивают до полного растворения, затем разбавляют смесью вода/этилацетат, и затем подкисляют до рН 5 добавлением НС1 1Ν. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют
- 16 008798 при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в метаноле 0,1М и обрабатывают 3,2 экв. тионилхлорида. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и оставшееся твердое вещество разделяют гексаном.
Таблица 8
Промеж.
XV. 1 4-(2-бензиламиноэтокси)бензойной кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,96 (д, 2Н), 7,34-7,21 (м, 5Н), 6,89 (д, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 3,87 (с, 2Н) , 3,85 (с, ЗН) , 3,10 (т, 2Н); МС: 286.
XV. 2 3-(2-бензиламиноэтокси)бензойной кислоты метиловый эфир; МС: 286
Промежуточное соединение (XVIIIа).
Представленные ниже соединения синтезируют по любому способу из А-С, начиная с промежуточного соединения (XV) и соответствующих кислот.
Таблица 9
Промеж.
ХУШа. 1 4-[2-(Ν-бензил-М-бензоиламино)этокси]бензойной кислоты метиловый эфир; ^-ЯМР: 7,99 (д, 2Н) , 7,436,77 (м, 12Н), 4,91-4,70 (м, 2Н) , 4,35-3,65 (м, 4Н), 3,90 (с, ЗН).
ХУШа.г 4-{2-[М-бензил-Ν-(пиридин-3- илкарбонил)амино]этокси}бензойной кислоты метиловый эфир; ^-ЯМР: 8,80-6, 85 (м, 13Н) , 4,91-4,69 (м, 2Н) , 4,36-3,60 (м, 4Н), 3,86 (с, ЗН).
Промежуточное соединение (XVIIIЬ).
Представленные ниже соединения синтезируют по любому способу из I или К, начиная с промежуточного соединения (XVIIIа).
Таблица 10
Промеж.
ХУШЬ. 1 4-[2- (Н-бензил-И-бензоиламино)этокси]бензойная кислота; ^-ЯМР: 8,06 (д, 2Н) , 7,41-6,81 (м, 12Н) , 4,94-4,71 (м, 2Н), 4,37-3,67 (м, 4Н).
XVIПЬ. 2 4-{2-[Ы-бензил-Ν-(пиридин-3-илкарбонил)амино]этокси}бензойная кислота; 1Н-ЯМР: 8,75-6,85 (м, 13Н), 4,91-4,72 (м, 2Н), 4,36-3,60 (м, 4Н).
Пример (Ха).
Соединения формулы (Та), показанные в табл. 11, синтезируют любым способом из Ό-Θ, начиная с промежуточного соединения (IV).
Таблица 11
Пример
1 (23)-3- (4-бензилоксифенил)-2- [4- (3- фенилаллилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; ХН-ЯМР: 7,73 (д, 2Н) , 7,43-7,25 (м, ЮН), 7,07 (д, 2Н), 6,98 (д, 2Н) , 6,92 (д, 2Н) , 6,76 (д, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 6,42 (дт, 1Н) , 5,10-5,00 (м,
- 17 008798
ЗН), 4,75 (дд, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 3,28 -3,16 (м, 2Н).
2 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(4феноксибензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; ХН-ЯМР: 7,71 (д, 2Н) , 7,42-6, 88 (м, 20Н), 6,48 (д, 1Н), 5,07-5,04 (м, 5Н) , 3,77 (с, ЗН) , 3,25-3,10 (м, 2Н).
3 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(бифенил-4- илметокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; ХН-ЯМР: 7,72 (д, 2Н), 7,65-7,26 (м, 14Н), 7,077,00 (м, 4Н), 6,90 (д, 2Н), 6,48 (д, 1Н) , 5,16 (с, 2Н), 5,10-5,00 (м, ЗН) , 3,77 (с, ЗН) , 3,30-3,10 (м, 2Н) .
4 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-(4-(3феноксибензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; ХН-ЯМР: 7,70 (д, 2Н) , 7,43-6, 92 (м, 20Н), 6,48 (д, 1Н), 5, 08-5, 04 (м, 5Н) , 3,77 (с, ЗН) , 3,30-3,10 (м, 2Н).
5 (23)-2- [4-(3-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3-(4бензилоксифенил)пропионовой кислоты метиловый эфир; ХН-ЯМР: 7,70 (д, 2Н) , 7,43-6, 92 (м, 20Н) , 6,48 (д, 1Н), 5,09 (с, 2Н) , 5,08 (с, 2Н) , 5, 06-5,02 (м, ЗН) , 3,77 (с, ЗН), 3,27-3,14 (м, 2Н).
6 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-(4фенетилоксибензоиламино)пропионовой кислоты метиловый эфир; ХН-ЯМР: 7,69 (д, 2Н) , 7,42-7,30 (м, ЮН), 7,04 (д, 2Н) , 6, 92-6, 88 (м, 4Н), 6,45 (д, 1Н) , 5,06-5,00 (м, ЗН), 4,22 (т, 2Н), 3,77 (с, ЗН) , 3,27-3,10 (м, 4Н) .
7 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(3- фенилпропокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; ХН-ЯМР: 7,70 (д, 2Н) , 7,43-7,22 (м, ЮН), 7,06 (д, 2Н), 6, 93-6, 89 (м, 4Н) , 6,51 (д, 1Н) , 5,10-5,02 (м, ЗН), 4,00 (т, 2Н) , 3,77 (с, ЗН) , 3,253,15 (м, 2Н), 2,83 (т, 2Н), 2,12 (м, 2Н).
- 18 008798
8 (23)-2-[4-(4-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3-(4бензилоксифенил)пропионовой кислоты метиловый эфир;
^-ЯМР: 7,70 (д, 2Н) , 7,46-7,35 (м, 13Н) , (м, 7Н), 6,89 (д, 2Н), 6,49 (д, 1Н) , 5,09 7Н), 3,76 (с, ЗН), 3,26-3,11 (м, 2Н). 7,06-6,97 '-5,00 (м,
9 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(бифенил-2илметокси)бензоиламино]пропионовой кислоты эфир; МС: 572 метиловый
10 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[3-(3фенилаллилокси)бензоиламино]пропионовой метиловый эфир; МС: 522 кислоты
11 (23)-2-[3-(4-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3-(4бензилоксифенил)пропионовой кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,47-7,26 (м, 15Н), 7,13-7,00 (м, 5Н), 6,93 (д, 2Н), 6,61 (д, 1Н), 5, 09-5,00 (м, 7Н) , 3,78 (с, ЗН), 3,29-3,15 (м, 2Н).
12 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[3-(бифенил-4илметокси)бензоиламино]пропионовой кислоты эфир; МС: 572 метиловый
13 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[3-(3- феноксибензилокси)бензоиламино]пропионовой метиловый эфир; МС: 588 кислоты
14 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[3-(3фенилпропокси)бензоиламино]пропионовой метиловый эфир; МС: 524 кислоты
15 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-(4-(4- бутоксибензилокси)бензоиламино]пропионовой метиловый эфир; МС: 568 кислоты
16 (23)-2-[4-(4-бутоксибензилокси)бензоиламино]циклогексилпропионовой кислоты метиловый эфир 3- ; МС: 468
17 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(тиофен-3илметокси)бензоиламино]пропионовой кислоты эфир; МС: 488 метиловый
- 19 008798
18 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2- бромбензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 575
19 (23)-3- (4-бензилоксифенил)-2-[4- (3- бромбензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 575
20 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2- хлорбензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 530
21 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(3- хлорбензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 530
22 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2- фторбензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 514
23 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-(4-(3- метилбензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 496
24 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-(4-(3- трифторметилбензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 564
25 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2- метоксибензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 526
26 (23)-2-[4-(3-бромбензилокси)бензоиламино]-3- циклогексилпропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 475
27 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-(4-(2- метилбензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 510
28 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-(4-(2- трифторметилбензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 564
29 (23)-3- (4-бензилоксифенил)-2-(4-(2-о- толилэтокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 524 |
- 20 008798
30 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[3-(4- пропоксифенокси)пропокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 598
31 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(3- метоксибензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 526
32 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2- этоксибензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 540
33 3- (4-бензилоксифенил)-2-{4- [(дифенилкарбамоил)метокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,64 (д, 2Н) , 7,41- 7,26 (м, 15Н) , 7,03 (д, 2Н) , 6,91-6,81 (м, 4Н) , 6,55 (д, 1Н), 5, 08-4,95 (м, ЗН) , 4,61 (с, 2Н) , 3,74 (с, ЗН), 3,26-3,06 (м, 2Н).
34 3- (4-бензилоксифенил)-2-{4- [ (бензилфенилкарбамоил)метокси]- бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,65 (д, 2Н), 7,40-6,77 (м, 21Н) , 6,54 (д, 1Н), 5, 08-4,95 (м, ЗН) , 4,90 (с, 2Н) , 4,42 (с, 2Н) , 3,74 (с, ЗН), 3,25-3,06 (м, 2Η).
35 3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[(дибензилкарбамоил)метокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,69 (д, 2Н) , 7,42-7,16 (м, 15Н) , 7,05 (д, 2Η), 6,90 (д, 4Н), 6,53 (д, 1Η) , 5,09-4,97 (м, ЗН) , 4,83 (с, 2Н) , 4,62 (с, 2Η) , 4,51 (с, 2Н) , 3,76 (с, ЗН), 3,29-3,10 (м, 2Η).
36 3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(10,11дигидродибензо[Ь,£]азепин-5-ил)-2-оксоэтокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; ]Н-ЯМР: 7,65 (д, 2Н) , 7,41-6,81 (м, 19Η) , 6,49 (д, 1Н), 5, 09-4,97 (м, ЗН) , 4,80 (д, 1Н) , 4,45 (д, 1Н) , 3,75 (с, ЗН), 3,45-3,17 (м, 4Н) , 2,93-2,81 (м, 2Н).
37 3-(4-бензилоксифенил)-2-{4- [(дифенилкарбамоил)метокси]бензоиламино}пропионовой кислоты; 1Н-ЯМР: 7,61 (д, 2Η) , 7,37-6, 66 (м, 22Н) , 5,00-4,85 (м, ЗН), 4,59 (с, 2Н), 3,30-3,10 (м, 2Н).
38 3-(4-бензилоксифенил)-2-(4-{[(3-метоксифенил)фенилкарбамоил]метокси}бензоиламино)пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 645
39 3-(4-бензилоксифенил)-2-{4- [(циклогексилфенилкарбамоил)метокси]бензоиламино)- пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 621
Соединения формулы (Ы), показанные в табл. 12, синтезируют по любому из способов А-С, начиная с промежуточного соединения (ΥΉ).
- 21 008798
Таблица 12
Пример
40 {[4-(2-дибензиламиноэтокси)бензоил]-(3феноксибензил)амино}уксусной кислоты этиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,42-6, 75 (м, 23Н) , 4,80-4,65 (м, 2Н) , 4,303,99 (м, 6Н), 3,72 (с, 4Н), 2,90 (т, 2Н) , 1,27 (м, ЗН) .
41 {(3-бензилоксибензил)-[3-(2дибензиламиноэтокси)бензоил]амино}уксусной кислоты этиловый эфир; ХН-ЯМР: 7,42-6,89 (м, 23Н), 5,07-5,03 (м, 2Н), 4,74-4,53 (м, 2Н) , 4,30-3,82 (м, 6Н) , 3,70 (с, 4Н), 2,87 (т, 2Н), 1,32-1,19 (м, ЗН).
42 {[3-(2-дибензиламиноэтокси)бензоил]-(3феноксибензил)амино}уксусной кислоты этиловый эфир; ХН-ЯМР:7,40-6,84 (м, 23Н), 4,78-4,56 (м, 2Н), 4,303,85 (м, 6Н), 3,70 (с, 4Н) , 2,86 (т, 2Н) , 1,33-1,19 (м, ЗН) .
43 {[3-(2-дибензиламиноэтокси)бензоил]-(4феноксибензил)амино}уксусной кислоты этиловый эфир; ХН-ЯМР:7,41-6, 90 (м, 23Н), 4,77-4,57 (м, 2Н), 4,30-3,85 (м, 6Н), 3,71 (с, 4Н), 2,88 (т, 2Н), 1,33-1,19 (м, ЗН) .
- 22 008798
44 { (4-трет-бутилбензил)-[3- (2- дибензиламиноэтокси)бензоил]амино}уксусной кислоты этиловый эфир; ХН-ЯМР:7,41-6,80 (м, 18Н), 4,78-4,57 (м, 2Н), 4,25-3,42 (м, ЮН), 2,87 (м, 2Н) , 1,32-1,19 (м, 12Н) .
45 {[3-(2-дибензиламиноэтокси)бензоил]-(3бензилоксибензил)амино}уксусной кислоты этиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,41-6,80 (м, 23Н), 5, 07-5,03 (м, 2Н) , 4,78-4,57 (м, 2Н), 4,30-3,68 (м, ЮН), 2,86 (м, 2Н) , 1,33-1,19 (м, ЗН).
46 {(4-бензилоксибензил)-[4-(2- дибензиламиноэтокси)бензоил]амино}уксусной кислоты этиловый эфир; ХН-ЯМР:7,47-7,23 (м, 19Н), 6,97 (д, 2Н) , 6,79 (д, 2Н) , 5,08 (с, 2Н) , 4,71-4,62 (м, 2Н) , 4,22-3, 99 (м, 6Н), 3,72 (с, 4Н) , 2,89 (т, 2Н) , 1,27 (м, ЗН) .
47 3-(5-бензилокси-1Н-индол-3-ил)-2-[4-(2дибензиламиноэтокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; ХН-ЯМР: 8,01 (с, 1Н) , 7,64 (д, 2Н) , 7,41-7,22 (м, 14Н), 7,00 (дд, 2Н) , 6,90 (дд, 1Н) , 6,74 (д, 2Н), 6,64 (Д, 1н), 5,17 (М, 1н) , 4,85 (Д, 1н), 4,62 (д, 1Н), 3,94 (т, 2Н) , 3,74 (с, 4Н) , 3,70 (с, 4Н), 3,45 (дд, 1Н), 3,35 (дд, 1Н) , 2,86 (т, 2Н).
48 2-[4-(2-дибензиламиноэтокси)бензоиламино]-3-(1-метил1Н-индол-3-ил)пропионовой кислоты метиловый эфир; ХНЯМР:7,60 (д, 2Н), 7,53 (д, 1Н) , 7,41-7,21 (м, 12Н) , 7,08 (т, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,77 (д, 2Н) , 6,56 (д, 1Н) , 5,12 (м, 1Н), 4,03 (т, 2Н) , 3,75-3,72 (м, ЮН), 3, 43 (м, ЮН) , 2,90 (т, 2Н) .
49 3-(5-бензилокси-1Н-индол-3-ил)-2-[3-(2дибензиламиноэтокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; ХН-ЯМР: 7,95 (с, 1Н) , 7,41-7,19 (м, 14Н), 7,04-6,88 (м, 4Н), 6,69 (д, 1Н), 5,16 (м, 1Н) , 4,89 (д, 1Н), 4,71 (д, 1Н), 3,98 (т, 2Н) , 3,74 (с, ЗН) , 3,69 (с, 4Н), 3,45 (дд, 1Н), 3,35 (дд, 1Н) , 2,86 (т, 2Н) .
- 23 008798
50 {(3-бензилоксибензил)- [4- (3- бензилоксибензилокси)бензоил]амино}уксусной кислоты этиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,45-7,28 (м, 14Н), 7,06-6,81 (м, 8Н), 5,08 (с, 4Н), 5,06 (с, 2Н) , 4,77-4,66 (м, 2Н), 4,21 (м, 2Н), 4,11-3,88 (м, 2Н), 1,26 (м, ЗН).
51 3—{(3-бензилоксибензил)-[4-(3бензилоксибензилокси)бензоил]амино}пропионовой кислоты этиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,45-7,26 (м, 14Н), 6, 96-6, 82 (м, 8Н), 5,08 (с, 4Н) , 5,05 (с, 2Н) , 4,63 (ш. с, 2Н), 4,12 (м, 2Н), 3,66 (м, 2Н), 2,67 (м, 2Н), 1,26 (м, ЗН).
52 3 —{(4-бензилоксибензил)-[4-(3бензилоксибензилокси)бензоил]амино}пропионовой кислоты этиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,4 6-7,27 (м, 13Н) , 7,13-6,93 (м, 9Н), 5,08 (с, 2Н) , 5,07 (с, 2Н) , 5,06 (с, 2Н), 4,60 (ш. с, 2Н), 4,13 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 2,67 (м, 2Н), 1,27 (м, ЗН).
53 {(4-бензилоксибензил)-[3-(3бензилоксибензилокси)бензоил]амино}уксусной кислоты этиловый эфир; 1Н-ЯМР:7,42-7,28 (м, 13Н), 7,11-6,95 (м, 9Н) , 5, 07-4,99 (м, 6Н) , 4,75-4,53 (м, 2Н) , 4,23 (кв, 2Н), 4,13-3,84 (м, 2Н), 1,26 (м, ЗН).
54 {(3-бензилоксибензил)-[3-(3- бензилоксибензилокси)бензоил]амино}уксусной кислоты этиловый эфир; ХН-ЯМР:7,46-7,26 (м, 13Н), 7,11-6,80 (м, 9Н), 5, 09-4,94 (м, 6Н) , 4,79-4,57 (м, 2Н) , 4,23 (кв, 2Н), 4,14-3,84 (м, 2Н), 1,26 (м, ЗН).
55 3—{(3-бензилоксибензил)-[3-(3бензилоксибензилокси)бензоил]амино}пропионовой кислоты этиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,45-7,25 (м, 13Н) , 7,02-6, 90 (м, 7Н), 6,78 (м, 2Н) , 5, 07-4,94 (м, 6Н) , 4,75-4,52 (м, 2Н), 4,15 (м, 2Н) , 3,71-3,50 (м, 2Н) , 2,72-2,39 (м, 2Н), 1,26 (м, ЗН).
56 3-[(4-бензилоксибензоил)-(3-бензилоксибензил)амино]пропионовой кислоты этиловый эфир; МС: 524
- 24 008798
57 3—{(4-бензилоксибензил)-[3-(3бензилоксибензилокси)бензоил]амино]пропионовой кислоты этиловый эфир; МС: 631
58 (23)-2-[3-(4-бутилбензилокси)бензоиламино]-3циклогексилпропионовой кислоты метиловый эфир; 1НЯМР: 7,45 (с, 1Н) , 7,35 (д, 4Н) , 7,20 (д, 2Н) , 7,12 (м, 1Н) , 6,47 (д, 1Н) , 5,06 (с, 2Н) , 4,87 (м, 1Н) , 3,76 (с, 1Н), 2,62 (т, 2Н), 1,78-0,90 (м, 20Н).
59 2-[4-(3-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3-(4бромфенил)пропионовой кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,69 (д, 2Н) , 7,45-7,20 (м, 8Н) , 7,06-6, 93 (м, 7Н) , 6,50 (д, 1Н) , 5, 09-5,03 (м, 5Н) , 3,77 (с, ЗН) , 3,25 (дд, 1Н), 3,16 (дд, 1Н).
60 2-[4-(3-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3-(4фторфенил)пропионовой кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,69 (д, 2Н), 7,45-7,20 (м, 6Н) , 7,11-6,93 (м, 9Н) , 6,49 (д, 1Н), 5,09-5, 02 (м, 5Н) , 3,76 (с, ЗН) , 3,27 (дд, 1Н), 3,18 (дд, 1Н).
61 3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-нафталин-2- илэтокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 560 ·
62 3—{[4-(2-дибензиламиноэтокси)бензоил]-(3феноксибензил)амино}пропионовой кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,40-7,23 (м, 16Н), 7,13 (т, 1Н), 7,01 (д, 2Н), 6,90 (дд, 2Н), 6,75 (д, 2Н) , 4,60 (ш. с, 2Н), 4,01 (т, 2Н) , 3,71-3,62 (м, 9Н) , 2,88 (т, 2Н) , 2,67 (м, 2Н).
63 3-{[3-(2-дибензиламиноэтокси)бензоил]нафталин-2илметиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,80 (м, ЗН) , 7,50-7,47 (м, 2Н) , 7,32-7,22 (м, 13Н), 7,00 (д, 1Н), 6,93 (с, 1Н) , 6,84 (д, 1Н) , 4,93-4,70 (м, 2Н), 4,03-3,91 (т, 2Н), 3,80-3,55 (м, 9Н), 2,81-2,50 (м, 4Н).
- 25 008798
64 3—{(4-трет-бутилбензил)-[3-(2дибензиламиноэтокси)бензоил]амино}пропионовой кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,39-7,20 (м, 14Н), 7,10 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 4,724,50 (м, 2Н), 3,97 (м, 2Н), 3,70-3,55 (м, 9Н), 2,86 (м, 2Н), 2,71-2,48 (м, 2Н), 1,30 (с, 9Н).
65 3—{(4-бромбензил)-[3-(2- дибензиламиноэтокси)бензоил]амино]пропионовой кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,47 (д, 2Н) , 7,39-7,20 (м, 12Н), 7,05 (м, 1Н), 6,93 (д, 1Н) , 6, 86-6, 80 (м, 2Н) , 4,68-4,50 (м, 2Н), 3,97 (м, 2Н) , 3,70-3, 55 (м, 9Н) , 2,87 (м, 2Н), 2,72-2,46 (м, 2Н).
66 3-{[3-(2-дибензиламиноэтокси)бензоил]-(3феноксибензил)амино]пропионовой кислоты метиловый эфир; ХН-ЯМР: 7,45-7,22 (м, 16Н), 7,11 (т, 1Н), 7,00 (м, 2Н), 6,90-6,84 (м, 4Н), 4,72-4,49 (м, 2Н), 3,96 (м, 2Н) , 3,70-3, 60 (м, 9Н), 2,87 (м, 2Н) , 2,72-2,45 (м, 2Н).
67 3-{[4-(2-дибензиламиноэтокси)бензоил]- (4феноксибензил)амино}пропионовой кислоты метиловый эфир; ХН-ЯМР: 7,40-7,14 (м, 17Н), 7,02-6,97 (м, 4Н), 6,78 (д, 2Н), 4,61 (ш. с, 2Н) , 4,01 (т, 2Н) , 3,71- 3,65 (м, 9Н), 2,89 (т, 2Н) , 2,66 (м, 2Н) .
68 (23)-2-[4-(4-бутилбензилокси)бензоиламино]-3- фенилпропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 446
69 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(4- бутилбензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 552
70 (23)-2-[4-(4-бутилбензилокси)бензоиламино]-3циклогексилпропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 452
71 {(3-бензилоксибензил)-[4-(4- бутилбензилокси)бензоил]амино}уксусной кислоты метиловый эфир; ХН-ЯМР: 7,45-7,18 (м, 12Н), 6,93-6,80 (м, 5Н) , 5,07 (с, 2Н) , 5,03 (с, 2Н) , 4,74-4,65 (м,
- 26 008798
2Н), 4,11-3,90 (м, 2Н) , 3,75 (с, ЗН) , 2,62 (т, 2Н) , 1,59 (м, 2Н), 1,35 (м, 2Н), 0,92 (т, ЗН).
72 {(4-бензилоксибензил)-[4-(4- бутилбензилокси)бензоил]амино}уксусной кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,50-7,12 (м, 13Н), 6,95 (д, 4Н), 5,07 (с, 2Н), 5,03 (с, 2Н) , 4,70-4,62 (м, 2Н) , 4,11-3,92 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН) , 2,61 (т, 2Н) , 1,59 (м, 2Н), 1,35 (м, 2Н), 0,92 (т, ЗН).
73 3—{(3-бензилоксибензил)-[4-(4- бутилбензилокси)бензоил] амино)пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 566
74 3—{(4-бензилоксибензил)-[4-(4- бутилбензилокси)бензоил]амино}пропионовой кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,45-7,13 (м, 13Н), 6,95 (д, 4Н), 5,06 (с, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 4,58 (ш. с, 2Н) , 3,66-3,60 (м, 5Н), 2,62 (м, 4Н) , 1,59 (м, 2Н) , 1,35 (м, 2Н), 0,92 (т, ЗН).
75 (23)-2-[4-(3-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3циклогексилпропионовой кислоты метиловый эфир; 1НЯМР: 7,72 (д, 2Н) , 7,44-7,28 (м, 6Н) , 7,06-6, 92 (м, 5Н), 6,40 (д, 1Н), 5,09 (с, 2Н) , 5,07 (с, 2Н) , 4,87 (с, 1Н), 3,76 (с, 1Н), 1,77-0,95 (м, 13Н).
76 (23)-2-[3-(3-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3циклогексилпропионовой кислоты метиловый эфир; 1НЯМР: 7,44-7,28 (м, 9Н) , 7,10-6,93 (м, 4Н) , 6,50 (д, 1Н), 5,08 (с, 4Н) , 4,87 (с, 1Н) , 3,76 (с, 1Н), 1,810,92 (м, 13Н) .
77 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[3-(4- бутилбензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 552
78 (23)-2-[3-(4-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3- фенилпропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 496
79 (23)-2-[3-(4-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3циклогексилпропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 502
- 27 008798
80 {(3-бензилоксибензил)- [3- (4- бутилбензилокси)бензоил]амино}уксусной кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,41-7,16 (м, 12Н), 7,10-6,80 (м, 5Н), 5,06-4,92 (м, 4Н), 4,78-4,57 (м, 2Н), 4,143,90 (м, 2Н), 3,77-3,68 (м, ЗН) , 2,61 (τ, 2Н) , 1,59 (м, 2Н), 1,35 (м, 2Н), 0,92 (т, ЗН).
81 3—{(3-бензилоксибензил)-[3-(4- бутилбензилокси)бензоил]амино}пропионовой кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,41-7,17 (м, ЮН), 7,01-6,77 (м, 7Н), 5,05-5,04 (м, 4Н), 4,91-4,71 (м, 2Н), 4,664,48 (м, 2Н), 3, 69-3, 60 (м, ЗН) , 2,72 (м, 2Н) , 2,61 (τ, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 1,35 (м, 2Н), 0,93 (т, ЗН).
82 (23)-[3-(4-бензилоксибензилокси)бензоиламино]- фенилуксусной кислоты метиловый эфир; МС: 482
83 (23)-2-{4-[2-(З-метилхиноксалин-2- илокси)этокси]бензоиламино}-3-фенилпропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 486
84 (23)-[3-(3-бензилоксибензилокси)бензоиламино]- фенилуксусной кислоты метиловый эфир; МС: 482
85 (23)-2-[3-(3-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3- фенилпропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 496
86 {(3-бензилоксибензил)-[3-(4- бензилоксибензилокси)бензоил]амино}уксусной кислоты метиловый эфир; ХН-ЯМР: 7,45-7,25 (м, 14Н), 7,10-6,75 (м, 8Н), 5,08-4,89 (м, 6Н), 4,78-4,57 (м, 2Н), 4,143,85 (м, 2Н), 3,77-3,68 (м, ЗН).
87 3-{(3-бензилоксибензил)-[3-(4бензилоксибензилокси)бензоил]амино)пропионовой кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,45-7,24 (м, 14Н), 7,00-6,77 (м, 8Н) , 5,08-4,88 (м, 6Н) , 4,71-4,51 (м, 2Н), 3,69-3,50 (м, 5Н), 2,72-2,39 (м, 2Н).
88 (25)-[4-(4-бутилбензилокси)бензоиламино]фенилуксусной кислоты метиловый эфир; МС: 432
89 (25)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-пиридин-2-илэтокси) бензоиламино] пропионовой кислоты метиловый
- 28 008798
эфир; МС: 511
90 {[4-(3-бензилоксибензилокси)бензоил]-(4бензилоксифенил)амино}уксусной кислоты этиловый эфир; МС: 602
91 {[4-(3-бензилоксибензилокси)бензоил]-(3бензилоксифенил)амино}уксусной кислоты этиловый эфир; МС: 602
92 3-(4-бензилоксифенил)-2-{3-[(бензилфенетилкарбамоил)метокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; ^-ЯМР: 7,41-7,23 (м, 16Н) , 7,16-7,05 (м, 5Н) , 6, 98-6, 98 (м, 2Н), 6, 60-6, 55 (м, 14Н) , 5, 06-4,93 (м, ЗН), 4,70 (д, 1Н), 4,43 (д, 1Н) , 3,76 (с, ЗН), 3,643,40 (м, 2Н), 3,26-3,11 (м, 2Н), 2,85 (т, 2Н); МС:657.
93 {3- [ (бензилфенилкарбамоил)метоксибензоиламино}тиофен3-илуксусной кислоты метиловый эфир; ^Ή-ΗΜΡ: 7,407,31 (м, 5Н), 7,29-7,15 (м, 6Н) , 7,15-7,09 (м, 1Н) , 7,09-6, 95 (м, 4Н) , 5,88 (д, 1Н) , 5,30 (с, 1Н) , 4,90 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н) , 3,80 (с, ЗН); МС: 515.
Соединения формул (1аа), (1аЬ) и (1ае), показанные в табл. 13, синтезируют по любому способу из Ό-Е, начиная с промежуточного соединения (VIII) и соответствующих спиртов, тиолов или аминов.
Таблица 13
Пример
94 (23)-3- (4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(3- бромфенокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,72 (д, 2Н), 7,42-6,88 (м, 15Н), 6,51 (д, 1Н), 5,10-5,03 (м, ЗН), 4,33 (с, 4Н) , 3,77 (с, ЗН), 3,29-3,11 (м, 2Н) .
95 (23)-3- (4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(3метилхиноксалин-2-илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,9.9-6,87 (м, 17Н), 6,54 (д, 1Н), 5,10-5,02 (м, ЗН) , 4,88 (т,
- 29 008798
2Н) , 4,47 (τ, 2Н), 3,77 (с, ЗН) , 3,29-3,11 (м, 2Н) , 2,64 (с, ЗН) .
96 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{3-[2-(2,6диметилфенокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,44-7,36 (м, 9Н) , 7,14-6,90 (м, 7Н), 6,57 (д, 1Н) , 5,07-5, 03 (м, ЗН) , 4,36-4,33 (м, 2Н) , 4,18-4,15 (м, 2Н) , 3,78 (с, ЗН) , 3,26-3,10 (м, 2Н), 2,32 (с, 6Н).
97 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(пиридин-2- илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 527
98 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(хинолин-8- илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 577
99 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(4-имидазол-1-илфенокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 592
100 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(2метилбензотиазол-5-илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 597
101 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(5,6,7,8тетрагидронафталин-2-илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 580
102 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(хинолин-7- илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 577
103 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(хинолин-2- илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 577
104 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[3-(3метилхиноксалин-2- илокси)пропокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 606
105 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(1-метил-1Нимидазол-2-
- 30 008798
илсульфанил)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты; МС: 532
106 (25)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(2- фторфенилсульфанил)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; ХН-ЯМР: 7,66 (д, 2Н), 7,50- 7,25 (м, 7Н), 7,25-7,08 (м, 2Н) , 7,03 (д, 2Н) , 6,90 (д, 2Н), 6,86 (д, 2Н), 6,45 (д, 1Н) , 5, 08-6, 98 (м, ЗН), 4,17 (т, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,28 (т, 2Н), 3,253,10 (м, 2Н); МС: 560
107 (25)-2-{4-[2-(4-бромфенилсульфанил)этокси]бензоиламино}-3-циклогексилпропионовой кислоты метиловый эфир; ХН-ЯМР: 7,74 (д, 2Н) , 7,43 (д, 2Н) , 7,28 (д, 2Н), 6,87 (д, 2Н) , 6,39 (д, 1Н) , 4,95-4,80 (м, 1Н) , 4,17 (т, 2Н) , 3,76 (с, ЗН) , 3,28 (т, 2Н) , 1,90-1,50 (м, 5Н), 1,50-1,20 (м, 5Н) , 1,20-0,85 (м, ЗН); МС:521.
108 (25)-З-циклогексил-2-{4-[2-(2метоксифенилсульфанил)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; ХН-ЯМР: 7,73 (д, 2Н) , 7,38 (д, 1Н), 7,30-7,20 (м, 1Н), 7,00-6,83 (м, 4Н), 7,006,83 (м, 4Н), 6,39 (д, 1Н) , 4,95-4,80 (м, 1Н) , 4,17 (т, 2Н) , 3,89 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН) , 3,28 (т, 2Н) , 1,90-1,50 (м, 5Н), 1, 50-1,20 (м, 5Н) , 1,20-0,85 (м, ЗН); МС:472.
109 (25)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(2- метоксифенокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; ХН-ЯМР: 7,70 (д, 2Н), 7,487,30 (м, 4Н), 7,20 (т, 1Н) , 7,04 (д, 2Н) , 6,97 (д, 2Н) , 6,90 (д, 2Н), 6, 60-6, 50 (м, 4Н) , 6,48 (д, 1Н) , 5,10-5,00 (м, ЗН), 4,40-4,28 (м, 4Н) , 3,79 (с, ЗН) , 3,76 (с, ЗН), 3,26-3,12 (м, 2Н); МС:556.
110 (25)-2-[4-(2-Ы-бензиламиноэтокси)бензоиламино]-3-(4бензилоксифенил)пропионовой кислоты метиловый эфир; ХН-ЯМР: 7,68 (д, 2Н) , 7,41-7,30 (м, ЮН), 7,05 (д, 2Н), 6,90 (д, 4Н), 6,51 (д, 1Н) , 5,10-5,00 (м, ЗН) ,
4,14 (т, 2Н), 3,90 (с, 2Н) , 3,76 (с, ЗН) , 3,19 (м,
2Н), 3,06 (т, 2Н).
Соединения формул (Ыа) и (ЫЬ), показанные в табл. 14, синтезируют по любому способу из А-С, начиная с промежуточных соединений (ХЬ) или (ХТЬ).
- 31 008798
Таблица 14
Пример
111 ((4-бензилоксибензил)-{4-[2-(З-метилхиноксалин-2илокси)этокси]бензоил}амино)уксусной кислоты этиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,94 (д, 1Н) , 7,80 (д, 1Н) , 7,63-7,52 (м, 4Н) , 7,46-7,31 (м, 6Н) , 7,14 (д, 1Н) , 7,00-6,96 (м, 4Н) , 5,07 (с, 2Н) , 4,86 (т, 2Н) , 4,73-4,62 (м, 2Н), 4,44 (т, 2Н) , 4,30-4,18 (м, 2Н) , 4,11-3,89 (м, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 1,26 (м, ЗН).
112 (25)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{3-[2-(3метилхиноксалин-2- илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,94 (дд, 1Н) , 7,81 (д, 1Н) , 7,60-7,52 (м, 2Н), 7,43-7,25 (м, 8Н) , 7,13 (дд, 1Н) , 7,04 (д, 2Н), 6,90 (д, 2Н), 6,57 (д, 1Н) , 5,08-5,03 (м, ЗН), 4,87 (т, 2Н), 4,48 (т, 2Н) , 3,77 (с, ЗН) , 3,28-3,14 (м, 2Н), 2,64 (с, ЗН).
113 3-((3-бензилоксибензил)-{3-[2-(З-метилхиноксалин-2илокси)этокси]бензоил}амино)пропионовой кислоты этиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,95 (д, 1Н) , 7,7 9 (д, 1Н) , 7,64-7,52 (м, 2Н), 7,41-7,25 (м, 8Н) , 7,03-6,78 (м, 5Н), 5,04 (с, 2Н) , 4,81 (м, 2Н) , 4,55-4,00 (м, 6Н) , 3,72 (м, 2Н), 2,72-2,63 (м, 5Н), 1,27 (м, ЗН)
114 ((3-бензилоксибензил)-{4-[2-(З-метилхиноксалин-2- илокси)этокси]бензоил}амино)уксусной кислоты этиловый эфир; ХН-ЯМР: 7,94 (д, 1Н) , 7,80 (д, 1Н) , 7,61-7,29 (м, ЮН), 6, 97-6, 82 (м, 5Н) , 5,08 (с, 2Н) , 4,86 (т, 2Н), 4,78-4,66 (м, 2Н) , 4,44 (т, 2Н) , 4,30-4,18 (м, 2Н), 4,12-3,89 (м, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 1,28 (м, ЗН)
- 32 008798
115 3-((3-бензилоксибензил)-{4-[2-(З-метилхиноксалин-2илокси)этокси]бензоил}амино)пропионовой кислоты этиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,94 (д, 1Н) , 7,80 (д, 1Н) , 7, 64-7,52 (м, 2Н), 7,45-7,24 (м, 8Н) , 6, 97-6,78 (м, 5Н) , 5,07 (с, 2Н) , 4,86 (т, 2Н) , 4,62 (ш. с, 2Н) , 4,43 (т, 2Н), 4,20-4,05 (м, 2Н), 3,67 (м, 2Н), 2,752,64 (с, 5Н), 1,25 (м, ЗН)
116 ((3-бензилоксибензил)-{3-[2-(З-метилхиноксалин-2илокси)этокси]бензоил}амино)уксусной кислоты этиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,94 (д, 1Н) , 7,81 (д, 1Н) , 7,65-7,50 (м, 2Н), 7,43-7,25 (м, 8Н), 7,12-6,80 (м, 5Н) , 5,05 (м, 2Н), 4,86-4,79 (м, 2Н), 4,60-4,53 (м, 2Н), 4,444,30 (м, 2Н) , 4,24-4,15 (м, 2Н), 4,14-3,85 (м, 2Н) , 2,63 (с, ЗН), 1,32-1,20 (м, ЗН)
117 (23)-3-(4-бромфенил)-2-{4-[2-(З-метилхиноксалин-2илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,94 (дд, 1Н) , 7,81 (д, 1Н) , 7,72 (д, 2Н), 7,60-7,52 (м, 2Н), 7,40 (д, 2Н), 7,026,98 (м, 4Н) , 6,52 (д, 1Н), 5,06 (м, 1Н) , 4,88 (т, 2Н), 4,47 (т, 2Н), 3,77 (с, ЗН) , 3,26 (дд, 1Н), 3,17 (дд, 1Н), 2,64 (с, ЗН)
118 (23)-3-(4-фторфенил)-2-{4-[2-(З-метилхиноксалин-2илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты мртиппяим га/Ьт/т · ЯМР · 7.09 /тт 1 Ц 'ι 7. ЯП ( π _ 1 ** . г \ г—. < -^·*·*/ г · Г ν г 7,72 (д, 2Н), 7,65-7,52 (м, 2Н) , 7,11-6,94 (м, 6Н) , 6,51 (д, 1Н), 5,06 (м, 1Н), 4,88 (т, 2Н) , 4,47 (т, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 3,27 (дд, 1Н), 3,18 (дд, 1Н), 2,64 (с, ЗН)
119 (23)-3-циклогексил-2-{4-[2-(З-метилхиноксалин-2илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; ТН-ЯМР: 7,94 (д, 1Н), 7,81-7,77 (м, ЗН), 7,64-7,51 (м, 2Н), 7,02 (д, 2Н) , 6,44 (д, 1Н) , 4,90-4,83 (м, 2Н) , 4,47 (т, 2Н) , 3,76 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 1,90-0,95 (м, 13Н)
- 33 008798
120 (23)-З-циклогексил-2-{3-[2-(З-метилхиноксалин-2илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,93 (д, 1Н) , 7,80 (д, 1Н) , 7,64-7,51 (м, 2Н), 7,46 (с, 1Н) , 7,36 (д, 2Н), 7,12 (м, 1Н) , 6,54 (д, 1Н) , 4,90-4,83 (м, ЗН) , 4,47 (т, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН), 1,90-0,95 (м, 13Н)
121 {тиофен-3-илметил-{3-[2-(тиофен-2- илсульфанил)этокси]бензоил}амино}уксусной кислоты метиловый эфир; ХН-ЯМР: 7,40-7,25 (м, 4Н) , 7,25-7,05 (м, 2Н), 7,05-6,85 (м, 2Н), 7,78-4,55 (м, 2Н), 4,204,04 (м, 4Н), 3,78-3, 65 (м, 2Н) , 3,15-3,05 (м, 2Н) ; МС:448
122 {тиофен-2-ил{3-[2-(тиофен-2- илсульфанил)этокси]бензоил}амино}уксусной кислоты метиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,40-7,25 (м, 4Н) , 7,25-7,05 (м, 2Н) , 7,05-6, 90 (м, 2Н) , 6,05 (д, 1Н) , 4,17 (т, 2Н), 4,00-3,54 (м, 4Н), 3,14 (т, 2Н); МС:434
123 (23)-3-(4-бенэилоксифенил)-2-{3-[2-(З-метил-2-оксо- 2Н-хиноксалин-1-ил)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 592
124 (23)-3-((4-бензилоксибензил)-{3-[2-(З-метил-2-оксо- 2Н-хиноксалин-1-ил)этокси]бензоил}амино)пропионовой кислоты метиловый эфир; МС: 606
Соединения формулы Да), показанные в табл. 15, синтезируют способами N или Р, начиная с соединений формулы ДЬ).
Способ Ν.
К раствору 1 экв. соединения формулы ДЬ), 1,3 экв. НОВТ и 1,3 экв. ЕЭС в тетрагидрофуране, добавляют раствор 0,2М соединения формулы ДЬ), 2 экв. триэтиламина и 5 экв. соответствующего спирта. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем добавляют воду и дихлорметан. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют один раз дихлорметаном. Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют.
Растворитель отгоняют при пониженном давлении.
Способ Р.
экв. соединения формулы ДЬ) растворяют в соответствующем спирте и добавляют 2 капли конц. Н28О4. Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, и растворитель отгоняют при пониженном давлении.
Таблица 15
Пример
125 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(3-метилхиноксалин2-илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты этиловый эфир; 1Н-ЯМР: 7,95 (д, 1Н) , 7,82 (д, 1Н) , 7,73 (д, 2Н) , 7,65-7,52 (м, 2Н) , 7,45-7,30 (м, 5Н) , 7,05 (д, 2Н) , 7,00 (д, 2Η) , 6,89 (д, 2Н) , 6,52 (д, 1Н), 5,03 (м, ЗН), 4,88 (т, 2Н) , 4,47 (т, 2Η) , 4,22 (кв, 2Н) , 3,20 (м, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 1,29 (т, ЗН).
126 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(3-метилхиноксалин- 2-илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты изопропиловый эфир; МС: 620
127 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(3-метилхиноксалин- 2-илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты пропиловый эфир; МС: 620
- 34 008798
Пример ДЬ).
Способ р.
К раствору 0,1 М 1 экв. соответствующего хлорангидрида в тетрагидрофуране или диоксане добавляют водный раствор 1 экв. производного аминокислоты и 2 экв. гидроксида натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем по каплям добавляют НС1 1Ν до тех пор, пока рН не станет кислым, и раствор дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией.
Способ К.
К смеси 1 экв. кислоты формулы (II), 1,3 экв. НОВТ и 1,3 экв. ЕЭС, добавляют тетрагидрофуран или диоксан, и полученный раствор (0,2М в кислоте формулы (II)) перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляют водный раствор 1 экв. производного аминокислоты и 2 экв. гидроксида натрия. Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем по каплям добавляют НС1 1Ν до тех пор, пока рН не станет кислым, и раствор дважды экстрагируют этилацетатом.
Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией.
Соединения формулы ДЬ), показанные в табл. 16, синтезируют способами О или К, начиная с промежуточных соединений (ν^).
Таблица 16
Пример
128 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(5-метил-2фенилоксазол-4-ил)этокси]бензоиламино}пропионовая кислота; 1Н-ЯМР: 7,90-6,80 (м, 18Н), 5,00 (с, 2Н) , 4,45 (м, 1Н), 4,26 (м, 2Н) , 3,40 (м, 2Н) , 2,95 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН).
129 (23)-2-(4-бензилоксибензоиламино)-3(бензилоксифенил)пропионовая кислота; 1Н-ЯМР: 7,66 (д, 2Н) , 7,37-7,31 (м, ЮН), 7,08 (д, 2Н) , 6,95 (д, 2Н) , 6,86 (д, 2Н) , 5,07 (с, 2Н) , 4,99 (с, 2Н) , 4,93 (т, 1Н), 3,23-3,15 (м, 2Н).
130 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2дибензиламиноэтокси)бензоиламино]пропионовая кислота; 1Н-ЯМР: 8,00-6,75 (м, 24Н) , 4,88 (м, ЗН) , 4,15 (т, 2Н), 3,98 (с, 4Н), 3,35-3,14 (м, 2Н), 3,08 (т, 2Н)
131 (23)-2-[4-(2-дибензиламиноэтокси)бензоиламино]-3-(1Ниндол-3-ил)пропионовая кислота; 1Н-ЯМР: 7,72-6,74 (м, 20Н), 4,80 (м, 1Н), 4,02 (т, 2Н), 3,72 (с, 4Н), 3,553,25 (м, 2Н), 2,89 (т, 2Н).
- 35 008798
132 3-(4-трет-бутилфенил)-2-[4-(2- дибензиламиноэтокси)бензоиламино]пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,62 (д, 2Н), 7,50-7,11 (м, 14Н) , 6,83 (д, 1Н) , 6,76 (д, 2Н) , 4,91 (м, 1Н) , 4,10 (τ, 2Н) , 3,94 (с, 4Н) , 3,38-3,16 (м, 2Н) , 3,05 (τ, 2Н) , 1,20 (с, 9Н)
133 3-(4-бромфенил)-2-[4-(2-дибензиламиноэтокси)бензоиламино]пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,62 (д, 2Н), 7,43-7,24 (м, 12Н), 7,04 (д, 2Н), 6,85 (д, 1Н), 6,77 (д, 2Н), 4,86 (м, 1Н), 4,12 (τ, 2Н) , 3,98 (с, 4Н), 3,36-3,13 (м, 2Н), 3,07 (τ, 2Н).
134 3-бифенил-2-ил-2-[4-(2-дибензиламиноэтокси)бензоиламино]пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,46-7,17 (м, 21Н), 6,72 (д, 2Н) , 6,36 (д, 1Н) , 4,66 (м, 1Н) , 4,07 (τ, 2Н), 3,84 (с, 4Н), 3,44-3,09 (м, 2Н), 2,98 (τ, 2Н).
136 3-бифенил-4-ил-2-[4-(2-дибензиламиноэтокси)бензоиламино]пропионовая кислота; ХН-ЯМР:7,63 (д, 2Н), 7,45-7,22 (м, 19Н), 6,93 (д, 1Н), 6,74 (д, 2Н), 4,95 (м, 1Н), 4,08 (τ, 2Н) , 3,93 (с, 4Н) , 3,44-3,23 (м, 2Н), 3,03 (τ, 2Н).
137 3-(4-трет-бутилфенил)-2-[3-(2дибензиламиноэтокси)бензоиламино]пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,45-6, 82 (м, 19Н) , 4,90 (м, 1Н) , 4,19 (т, 2Н), 3,96 (с, 4Н), 3,36-3,02 (м, 4Н), 1,16 (с, 9Н).
138 3-(4-бромфенил)-2-[3-(2-дибензиламиноэтокси)бензоиламино]пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,52-6,85 (м, 19Н) , 4,98 (м, 1Н) , 4,20 (τ, 2Н) , 3,99 (с, 4Н) , 3,51-3,03 (м, 4Н)
139 3-(3-бромфенил)-2-[3-(2-дибензиламиноэтокси)бензоиламино]пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,60-6,88 (м, 19Н), 4,83 (м, 1Н), 4,29 (τ, 2Н) , 4,11 (с, 4Н) , 3,32-3,05 (м, 4Н).
140 3-бифенил-2-ил-2-[3-(2-дибензиламиноэтокси)бензоиламино]пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,50-6,88
- 36 008798
(м, 24Н), 4,93 (м, 1Н), 4,29 (м, 2Н) , 4,13 (с, 4Н) , 3,40-3,20 (м, 4Н)
141 2-[4-(2-дибензиламиноэтокси)бензоиламино]-3-(3феноксифенил)пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 8,06-6,74 (м, 24Н), 4,90 (м, 1Н), 4,10 (т, 2Н) , 3,89 (с, 2Н) , 3,76 (с, 2Н), 3,40-2,92 (м, 4Н).
142 3-(5-бром-1Н-индол-3-ил)-2-[4-(2дибензиламиноэтокси)бензоиламино]пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,81-7,20 (м, 17Н) , 6,90 (д, 2Н) , 4,94 (м, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 3,97 (с, 4Н) , 3,58-3,31 (м, 2Н) , 3,11 (т, 2Н)
143 2-[3-(2-дибензиламиноэтокси)бензоиламино]-3-(3феноксифенил)пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,44-6,88 (м, 24Н), 4,87 (м, 1Н), 4,16 (т, 2Н) , 3,94 (с, 4Н) , 3,34-3,03 (м, 4Н).
144 3-(5-бром-1Н-индол-3-ил)-2-[3-(2дибензиламиноэтокси)бензоиламино]пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,79-7,20 (м, 19Н) , 4,96 (м, 1Н) , 4,23 (м, 6Н), 3,52-3,24 (м, 4Н)
145 (23)-2-[3-(3-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3-(4бензилоксифенил)пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,457,21 (м, 14Н), 7,13-7,07 (м, 4Н), 7,01 (д, 1Н), 6,966,89 (м, ЗН) , 6,58 (д, 1Н) , 5,06-4, 99 (м, 7Н) , 3,31 (дд, 1Н), 3,21 (дд, 1Н)
Соединения формулы (1Ь), иоказанные в табл. 17, синтезируют ио сиособам I или К, начиная с соединения формулы (1а).
Таблица 17
Пример
146 {[4-(2-дибензиламиноэтокси)бензоил]- (3феноксибензил)амино}уксусная кислота; ХН-ЯМР: 7,666,88 (м, 23Н) , 4,81-4,68 (м, 2Н) , 4,57 (с, 4Н), 4,40 (м, 2Н), 4,18-4,00 (м, 2Н), 3,63 (м, 2Н)
147 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(3-фенилаллилокси)бензоиламино]пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,66 (д, 2Н), 7,40-6,84 (м, 17Н), 6,71 (д, 1Н) , 6,36 (дт, 1Н) , 4,98 (с, 2Н), 4,92 (т, 1Н), 4,70 (д,2Н), 3,30-3,08 (м,2Н)
148 (23)-3- (4-бензилоксифенил)-2-[4-(4- феноксибензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота; 1Н-ЯМР: 7,62 (д, 2Н) , 7, 34-6, 79 (м, 20Н) , 4,99 (с, 2Н), 4,94 (с, 2Н), 4,84 (т, 1Н), 3,25-3,02 (м, 2Н)
149 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(бифенил-4- илметокси)бензоиламино]пропионовая кислота; 1Н-ЯМР: 7,82-6,91 (м, 22Н), 5,28 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 3,40-3,10 (м, 2Н)
150 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(3- феноксибензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота; 3Н-ЯМР: 7,61 (д, 2Н) , 7,36-6, 77 (м, 20Н) , 4,97 (с, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 4,76 (т, 1Н), 3,25-3,02 (м, 2Н)
151 (23)-2-[4-(3-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3-(4бензилоксифенил)пропионовая кислота; 1Н-ЯМР: 7,61 (д, 2Н), 7,34-6,77 (м, 20Н), 5,00 (с, 2Н), 4,97 (с, 2Н) , 4,91 (с, 2Н), 4,77 (м, 1Н), 3,25-3,04 (м, 2Н)
152 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-(4фенетилоксибензоиламино)пропионовая кислота; 1Н-ЯМР: ,63 (д, 2Н) , 7,39-7,24 (м, ЮН), 7,19 (д, 2Н) , 6,926,86 (м, 4Н) , 6,47 (д, 1Н), 5,01-4,92 (м, ЗН) , 4,19 (т, 2Н), 3,26-3,07 (м, 4Н)
153 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(3-фенилпропокси)бензоиламино]пропионовая кислота; 1Н-ЯМР: 7,66 (д, 2Н) , 7,39-7,18 (м, 10Н), 7,10 (д, 2Н) , 6,89-6,86 (м, 4Н), 5,00 (с, 2Н), 4,94 (т, 1Н), 4,97 (т, 2Н) , 3,30-3,13 (м, 2Н),
- 37 008798
2,80 (т, 2Н), 2,10 (м, 2Н)
154 {(4-бензилоксибензил)-[4-(2-дибензиламиноэтокси)бензоил]амино)уксусная кислота; ХН-ЯМР: 7,31-6,40 (м, 23Н), 4,90-4,50 (м, 4Н), 3,90-3,60 (м, 8Н), 2,74 (м, 2Н)
155 [(3-бензилоксибензил)-[3-(2- дибензиламиноэтокси)бензоил]амино}уксусная кислота; ]Н-ЯМР: 7,60-6,91 (м, 23Н), 5,04-5,01 (м, 2Н) , 4,763,68 (м, ЮН), 3,40-3,20 (м, 2Н)
156 {[3-(2-дибензиламиноэтокси)бензоил]-(3- феноксибензил)амино}уксусная кислота; 1Н-ЯМР: 7,58- 6,88 (м, 23Н), 4,79-3,71 (м, ЮН), 3,32-3,17 (м, 2Н)
157 {[3-(2-дибензиламиноэтокси)бензоил]-(4феноксибензил)амино}уксусная кислота; ХН-ЯМР: 7,616,94 (м, 23Н), 4,80-3,71 (м, ЮН), 3,35-3.15 (м, 2Н)
158 {(4-трет-бутилбензил)-[3-(2- дибензиламиноэтокси)бензоил]амино}уксусная кислота; ХН-ЯМР: 7,65-6,92 (м, 18Н), 4,78-3,38 (м, 12Н), 1,351,20 (м, 9Н)
159 {[3-(2-дибензиламиноэтокси)бензоил]-(3бензилоксибензил)амино}уксусная кислота; ХН-ЯМР: 7,60-6,76 (м, 23Н), 5, 03-4,99 (м, 2Н) , 4,74-3,15 (м, 12Н)
160 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(3метилхиноксалин-2- илокси)этокси]бензоиламино}пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,99-6, 86 (м, 17Н) , 6,57 (д, 1Н) , 4,99 (м, ЗН) , 4,86 (т, 2Н), 4,44 (т, 4Н) , 3,39-3,12 (м, 2Н) , 2,63 (с, ЗН)
161 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(3- бромфенокси)этокси]бензоиламино}пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,62 (д, 2Н) , 7,33-6, 79 (м, 15Н) , 4,95 (с, 2Н), 4,83 (т, 1Н), 4,26 (с, 4Н), 3,25-3,02 (м, 2Н)
162 3—{(3-бензилоксибензил)-[4-(2-дибензиламиноэтокси)- бензоил]амино}пропионовая кислота; МС: 629
- 38 008798
163 3—{(3-бензилоксибензил)-[3-(2дибензиламиноэтокси)бензоил]амино}пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,52-7,16 (м, 17Н), 7,05-6,62 (м, 6Н) , 5,03 (с, 2Н), 4,75-4,51 (м, 2Н) , 4,07-3, 85 (м, 2Н), 3,75-3,66 (м, 6Н), 3,14-2,83 (м, 2Н), 2,78-2,33 (м, 2Н)
164 3—{(4-бензилоксибензил)-[3-(2-дибензиламиноэтокси)бензоил]амино}пропионовая кислота; 1Н-ЯМР: 7,38-7,15 (м, 17Н), 7,06-6,71 (м, 6Н) , 4,95 (с, 2Н), 4,66-4,38 (м, 2Н), 4,10-3,92 (м, 2Н), 3,81-3,44 (м, 6Н), 2,952,73 (м, 2Н), 2,54-2,40 (м, 2Н)
165 2-[4-(2-дибензиламиноэтокси)бензоиламино]-3-(1-метил1Н—индол—3—ил)пропионовая кислота; 1Н-ЯМР: 7,50-7,47 (м, ЗН) , 7,38-7,24 (м, 9Н) , 7,09-6, 83 (м, 5Н) , 6,53 (д, 2Н), 4,93 (м, 1Н), 3,83-3, 72 (м, 6Н) , 3,39 (м, 5Н), 2,83 (м, 2Н)
166 3-(5-бензилокси-1Н-индол-3-ил)-2-[4-(2дибензиламиноэтокси)бензоиламино]пропионовая кислота; ГН-ЯМР: 7,40-7,19 (м, 15Н) , 6,97 (м, ЗН) , 6,80-6,72 (м, 2Н), 6,40 (м, 2Н), 4,92 (м, 1Н) , 4,69 (д, 1Н) , 4,46 (д, 1Н) , 3,68 (м, 6Н) , 3,26 (м, 2Н) , 2,76 (м, 2Н)
167 3-(5-бензилокси-1Н-индол-3-ил)-2-[3-(2дибензиламиноэтокси)бензоиламино]пропионовая кислота; гН-ЯМР: 7,27-7,05 (м, 15Н), 6, 92-6,85 (м, 4Н) , 6,72- 6,50 (м, 4Н), 4,82 (м, 1Н) , 4,64 (д, 1Н) , 4,43 (д, 1Н) , 3,67 (м, 2Н), 3,56 (с, 4Н), 3,20 (м, 2Н) , 2,66 (м, 2Н)
168 {(4-бензилоксибензил)-{4-[2-(З-метилхиноксалин-2илокси)этокси]бензоил}амино}уксусная кислота; 1Н-ЯМР: 7,87 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н) , 7,60-7,25(м, ЮН), 7,06 (д, 1Н) , 6, 90-6, 88 (м, 4Н) , 5,00 (с, 2Н) , 4,80 (т, 2Н) , 4,68-4,55 (м, 2Н) , 4,38 (т, 2Н) , 4,04-3,79 (м, 2Н), 2,58 (с, ЗН).
- 39 008798
169 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{3-[2-(2,6диметилфенокси)этокси]бензоиламино}пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,43-7,30 (м, 9Н) , 7,24-6,91 (м, 7Н) , 6,58 (д, 1Н), 5, 07-5,00 (м, ЗН) , 4,35-4,32 (м, 2Н), 4,17-4,14 (м, 2Н), 3,30 (дд, 1Н), 3,21 (дд, 1Н), 2,32 (с, 6Н)
170 3—{(3-бензилоксибензил)-{4-[2-(З-метилхиноксалин-2илокси)этокси]бензоил}амино}пропионовая кислота; МС: 592
171 {(3-бензилоксибензил)-{4-[2-(З-метилхиноксалин-2- илокси)этокси]бензоил}амино}уксусная кислота; МС: 578
172 {(3-бензилоксибензил)-{3-[2-(З-метилхиноксалин-2- илокси)этокси]бензоил}амино}уксусная кислота; МС: 578
173 3—{(3-бензилоксибензил)-{3-[2-(З-метилхиноксалин-2илокси)этокси]бензоил}амино}пропионовая кислота; МС: 592
174 {(3-бензилоксибензил)-[4-(3- бензилоксибензилокси)бензоил]амино}уксусная кислота; ХН-ЯМР:7,45-7,30 (м, 14Н), 7,05-6,81 (м, 8Н) , 5,08 (с, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 4,67 (ш. с, 2Н), 4,15 (ш. с, 2Н)
175 3—{(3-бензилоксибензил)-[4-(3- бензилоксибензилокси)бензоил]амино}пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,46-7,25 (м, 13Н), 7,06-6,78 (м, 9Н) , 5,07 (с, 4Н) , 5,04 (с, 2Н) , 4,62 (ш. с, 2Н) , 3,66 (м, 2Н), 2,73 (м, 2Н).
176 3—{(4-бензилоксибензил)-[4-(3бензилоксибензилокси)бензоил]амино}пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,46-7,27 (м, 13Н), 7,11-6,93 (м, 9Н), 5,07 (с, 2Н), 5,06 (с, 2Н) , 5,04 (с, 2Н) , 4,59 (ш. с, 2Н), 3,66 (м, 2Н), 2,70 (м, 2Н).
177 {(4-бензилоксибензил)-[3-(3бензилоксибензилокси)бензоил]амино}уксусная кислота; ХН-ЯМР: 7, 44-7,26 (м, 13Н), 7,11-6,91 (м, 9Н) , 5,084,98 (м, 6Н), 4,75-4,52 (м, 2Н), 4,16-3,86 (м, 2Н) .
- 40 008798
178 {(3-бензилоксибензил)-(3-(3- бензилоксибензилокси)бензоил]амино}уксусная кислота; гН-ЯМР: 7,44-7,26 (м, 13Н), 7,07-6, 80 (м, 9Н) , 5,094,93 (м, 6Н), 4,79-4,57 (м, 2Н), 4,17-3,86 (м, 2Н).
179 3—{(3-бензилоксибензил)-[3-(3бензилоксибензилокси)бензоил]амино}пропионовая кислота; 1Н-ЯМР: 7,45-7,23 (м, 13Н), 7,03-6,89 (м, 8Н) , 6,75 (м, 1Н), 5, 06-4,93 (м, 6Н) , 4,73-4,50 (м, 2Н), 3,69-3,47 (м, 2Н), 2,73-2,35 (м, 2Н).
180 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{3-[2-(3метилхиноксалин-2- илокси)этокси]бензоиламино}пропионовая кислота; МС: 578
181 3-[(4-бензилоксибензоил)-(3- бензилоксибензил)амино]пропионовая кислота; МС: 496
182 3—{(4-бензилоксибензил)-(3-(3- бензилоксибензилокси)бензоил]амино}пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,41-7,26 (м, 13Н), 7,02-6,92 (м, 9Н), 5,06-4,98 (м, 6Н), 4,69-4,46 (м, 2Н), 3,68-3,48 (м, 2Н), 2,71-2,43 (м, 2Н).
183 (23)-2-[4-(4-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3-(4бензилоксифенил)пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,68 (д, 2Н), 7,44-7,30 (м, 12Н), 7,10 (д, 2Н), 7,00-6,90 (м, 4Н) , 6,89 (д, 2Н), 5,08 (с, 2Н) , 5,02 (с, 4Н) , 4,95 (τ, 1Н), 3,27 (дд, 1Н), 3,17 (дд, 1Н).
184 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-(4-(бифенил-2илметокси)бензоиламино]пропионовая кислота; ГН-ЯМР: 7,64-7,55 (м, ЗН), 7,42-7,33 (м, 13Н), 7,10 (д, 2Н) , 6, 89-6, 84 (м, 4Н), 5,02 (с, 2Н) , 4,97 (с, 2Н), 4,95 (τ, 1Н), 3,26 (дд, 1Н), 3,17 (дд, 1Н).
185 (23)-2-(3-(4-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3-(4бензилоксифенил)пропионовая кислота; 1Н-ЯМР: 7,46-7,18 (м, 15Н), 7,14-7,07 (м, ЗН) , 6,97 (д, 2Н) , 6,57 (д, 2Н), 5,05-4,97 (м, 5Н), 3,30 (дд, 1Н), 3,19 (дд, 1Н).
- 41 008798
186 (23)-3- (4-бензилоксифенил)-2-[3-(3- фенилаллилокси)бензоиламино]пропионовая кислота; 1Н-ЯМР: 7,41-7,18 (м, 13Н), 7,10-7,04 (м, ЗН), 6,85 (д, 2Н), 6,71 (д, 1Н), 6,38 (дт, 1Н) , 4,98 (с, 2Н) , 4,95-4,87 (м, 1Н), 4,69 (дд, 1Н) , 3,25 (дд, 1Н), 3,15 (дд, 1Н) .
187 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[3-(бифенил-4- илметокси)бензоиламино]пропионовая кислота; 1Н-ЯМР: 7,50-6,75 (м, 22Н) , 4,98 (с, 2Н) , 4,86 (с, 2Н) , 4,78 (м, 1Н), 3,22-3,00 (м, 2Н).
188 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[3-Ο- ί феноксибензилокси) бензоиламино]пропионовая кислота; :1Н-ЯМР: 7,40-7,20 (м, 11Н) , 7,12-6,89 (м, 11Н) , 6,55 (д, 1Н), 5, 04-5, 00 (м, 5Н), 3,29 (дд, 1Н) , 3,20 (дд, 1Н) .
189 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[3-(3- фенилпропокси)бензоиламино]пропионовая кислота; 1Н-ЯМР: 7,40-7,16 (м, 13Н) , 7,06 (д, 2Н) , 7,00 (дд, 1Н), 6,86 (д, 2Н), 4,98 (с, 2Н) , 4,92 (τ, 1Н) , 3,96 (τ, 2Н), 3,25 (дд, 1Н), 3,14 (дд, 1Н), 2,78 (τ, 2Н) , 2,08 (м, 2Н).
190 (23)-2-[3-(4-бутилбензилокси)бензоиламино]-3- циклогексилпропионовая кислота; МС: 438
191 (23)-3-(4-бромфенил)-2-{4-[2-(З-метилхиноксалин-2илокси)этокси]бензоиламино}пропионовая кислота; МС: 551
192 (23)-3-(4-фторфенил)-2-{4-[2-(З-метилхиноксалин-2илокси)этокси]бензоиламино}пропионовая кислота; МС: 490
193 (23)-2-[4-(3-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3-(4- бромфенил)пропионовая кислота; МС: 561
194 (23)-2-[4-(3-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3-(4- фторфенил)пропионовая кислота; МС: 500
195 3—{[4-(2-дибензиламиноэтокси)бензоил]-(3- феноксибензил)амино}пропионовая кислота; МС: 615
- 42 008798
196 3-{[4-(2-дибензиламиноэтокси)бензоил]-(4феноксибензил)амино}пропионовая кислота; МС: 615
197 3-{[3-(2-дибензиламиноэтокси)бензоил]нафталин-2илметиламино}пропионовая кислота; МС: 573
198 3-{(4-трет-бутилбензил)-[3-(2-дибензиламиноэтокси)- бензоил]амино}пропионовая кислота; МС: 579
199 3-{бифенил-4-илметил-[3-(2-дибензиламиноэтокси)- бензоил]амино}пропионовая кислота; МС: 599
200 3—{(4-бромбензил)-[3-(2-дибензиламиноэтокси)бензоил]- амино}пропионовая кислота; МС: 601
201 3—{[3-(2-дибензиламиноэтокси)бензоил]-(3- феноксибензил)амино}пропионовая кислота; МС: 615
202 (23)-3-(4-бензилоксифенил)—2—{4—[2-(пиридин-2- илокси)этокси]бензоиламино}пропионовая кислота; МС: 513
203 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(хинолин-8илокси)этокси]бензоиламино}пропионовая кислота; МС: 563
204 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(4-имидазол-1- илфенокси)этокси]бензоиламино}пропионовая кислота; МС: 578
205 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-нафталин-2илэтокси)бензоиламино]пропионовая кислота; 1Н-ЯМР: 7,80-7,76 (м, ЗН), 7,69-7,62 (м, ЗН) , 7,46-7,25 (м, 8Н), 7,06 (д, 2Н) , 6, 89-6, 83 (м, 4Н) , 4,97 (с, 2Н) , 4,90 (т, 1Н), 4,25 (т, 2Н) , 3,24-3,20 (м, ЗН) , 3,11 (ДД, 1Н).
206 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(2метилбензотиазол-5- илокси)этокси]бензоиламино}пропионовая кислота; МС: 583
207 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(5,6,7,8тетрагидронафталин-2- илокси)этокси]бензоиламино}пропионовая кислота; МС: 566
- 43 008798
208 (23)-2-[4-(4-бутилбензилокси)бензоиламино]-3- фенилпропионовая кислота; МС: 432
209 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(4-бутилбензилокси)- бензоиламино]пропионовая кислота; МС: 538
210 (23)-2-[4-(4-бутилбензилокси)бензоиламино]-3- циклогексилпропионовая кислота; МС: 438
211 (23)-З-циклогексил-2-{4-[2-(З-метилхиноксалин-2илокси)этокси]бензоиламино}пропионовая кислота; МС: 478
212 (23)-З-циклогексил-2-{3-[2-(З-метилхиноксалин-2илокси)этокси]бензоиламино}пропионовая кислота; МС: 478
213 (23)-2-[4-(3-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3- циклогексилпропионовая кислота; МС: 488
214 (23)-2-[3-(3-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3- циклогексилпропионовая кислота; МС: 488
215 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[3-(4-бутилбензилокси)- бензоиламино]пропионовая кислота; МС: 538
216 {(3-бензилоксибензил)-[4-(4-бутилбензилокси)бензоил]- амино}уксусная кислота; МС: 538
217 {(4-бензилоксибензил)-[4-(4-бутилбензилокси)бензоил]амино}уксусная кислота; ХН-ЯМР: 7,50-7,10 (м, 13Н) , 6,97 (д, 4Н), 5,06 (с, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 4,63 (ш. с, 2Н) , 4,15 (ш. с, 2Н) , 2,61 (т, 2Н) , 1,59 (кв, 2Н) , 1,36 (м, 2Н) , 0,92 (т, ЗН) .
218 3—{(3-бензилоксибензил)-[4-(4- бутилбензилокси)бензоил]амино}пропионовая кислота; МС: 552
219 3—{(4-бензилоксибензил)-(4-(4- бутилбензилокси)бензоил]амино}пропионовая кислота; МС: 552
220 [3-(4-бензилоксибензилокси)бензоиламино]фенилуксусная кислота; МС: 468
221 (23)-2-[3-(4-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3-
- 44 008798
фенилпропионовая кислота; МС: 482
222 (23)-2-[3-(4-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3- циклогексилпропионовая кислота; МС: 488
223 {(3-бензилоксибензил)-[3-(4-бутилбензилокси)бензоил]- амино}уксусная кислота; МС: 538
224 3—{(3-бензилоксибензил)-[3-(4- бутилбензилокси)бензоил]амино}пропионовая кислота; МС: 552
225 (23)-2-{4-[2-(З-метилхиноксалин-2-илокси)этокси]бензоиламино}-3-фенилпропионовая кислота; МС: 472
226 [3-(3-бензилоксибензилокси)бензоиламино]фенилуксусная кислота; МС: 468
227 (23)-2-[3-(3-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3- фенилпропионовая кислота; МС: 482
228 {(3-бензилоксибензил)-[3-(4-бензилоксибензилокси)- бензоил]амино}уксусная кислота; МС: 588
229 3—{(3-бензилоксибензил)-[3-(4-бензилоксибензилокси)- бензоил]амино}пропионовая кислота; МС: 602
230 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(хинолин-2илокси)этокси]бензоиламино}пропионовая кислота; МС: 563
231 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(хинолин-7илокси)этокси]бензоиламино}пропионовая кислота; МС: 563
232 [4-(4-бутилбензилокси)бензоиламино]фенилуксусная кислота; МС: 418
233 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(4- бутоксибензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота; МС: 554
234 {[4-(3-бензилоксибензилокси)бензоил]-(4- бензилоксифенил)амино}уксусная кислота; МС: 574
235 {[4-(3-бензилоксибензилокси)бензоил]-(3- бензилоксифенил)амино}уксусная кислота; МС: 574
236 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-пиридин-2- илэтокси)бензоиламино]пропионовая кислота; МС: 497
- 45 008798
237 (25)-2-[4-(4-бутоксибензилокси)бензоиламино]-3- циклогексилпропионовая кислота; МС: 454
238 (25)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2- бромбензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота; МС: 561
239 (25)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(3- бромбензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота; МС: 561
240 (25)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2хлорбензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота; МС: 516
241 (25)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(3хлорбензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота; МС: 516
242 (25)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2фторбензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота; МС: 500
243 (25)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2- метилбензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота; МС: 496
244 (25)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(3- метилбензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота; МС: 496
245 (25)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(3- трифторметилбензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота; МС: 550
246 (25)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2- трифторметилбензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота; МС: 550
247 (25)-2-[4-(3-бромбензилокси)бензоиламино]-3- циклогексилпропионовая кислота; МС: 461
248 (25)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2- метоксибензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота; МС: 512
249 (25)-3-(4-бензилоксифенил)—2—{4—
- 46 008798
[(бензилфенилкарбамоил)метокси]бензоиламино}пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,60 (д, 2Н) , 7,38-6,99 (м, 17Н), 6,87 (д, 2Н), 6,75 (д, 2Н) , 6,63 (д, 1Н) , 5,10-4,90 (м, 5Н), 4,41 (с, 2Н), 3,32-3,10 (м, 2Н).
250 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4- [(дибензилкарбамоил)метокси]бензоиламино}пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,64 (д, 2Н) , 7,41-6,84 (м, 21Н) , 6,64 (д, 1Н) , 5,03-4,91 (м, ЗН) , 4,81 (с, 2Н) , 4,61 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 3,33-3,12 (м, 2Н).
251 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(10,11дигидродибензо[Ь,£]азепин-5-ил)-2- оксоэтокси]бензоиламино}-пропионовая кислота; 1Н-ЯМР: 7,60 (д, 2Н), 7,38-7,06 (м, 15Н), 6,87 (д, 2Н), 6,79 (д, 2Н), 6,60 (д, 1Н), 5, 04-4,93 (м, ЗН) , 4,77 (д, 1Н), 4,46 (д, 1Н), 3,37-3,20 (м, 4Н) , 2, 89-2,74 (м, 2Н) .
252 (23)-2-{4-[2- (бензоилбензиламино)этокси]бензоиламино}-3-(4бензилоксифенил)пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,65 (д, 2Н), 7,38-6,61 (м, 22Н), 4,98 (м, ЗН), 4,69-3,63 (м, 6Н) , 3,34-3,13 (м, 2Н) .
253 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-(4-{2-[бензил(пиридин-3карбонил)амино]этокси}бензоиламино)пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 8,70-6,74 (м, 23Н), 5,01-4,89 (м, ЗН), 4,88-3,61 (м, 6Н), 3,35-3,14 (м, 2Н) .
254 [{4-[2-(бензоилбензиламино)этокси]бензоил}-(4бензилоксибензил)амино]уксусная кислота; ХН-ЯМР: 7,796,74 (м, 23Н), 5,06 (с, 2Н), 4,89-3,61 (м, ЮН).
255 [(4-бензилоксибензил)-(4-(2-[бензил(пиридин-3карбонил)амино]этокси}бензоил)амино]уксусная кислота; ХН-ЯМР: 8,64 (д, 1Н) , 7,79-6, 80 (м, 21Н) , 5,06 (с, 2Н) , 4,87-3, 65 (м, ЮН)
256 {тиофен-3-илметил-{3-[2-(тиофен-2- илсульфанил)этокси]бензоил}амино}уксусная кислота; МС: 434
- 47 008798
257 {тиофен-2-ил-{3-[2-(тиофен-2-илсульфанил)этокси]- бензоиламино}уксусная кислота; МС: 420
258 {3- [(бензилфенилкарбамоил)метокси]бензоиламино}тиофен-3- илуксусная кислота; МС: 501
259 3-(4-бензилоксифенил)-2-{3- [(бензилфенетилкарбамоил)метокси]бензоиламино}пропионовая кислота; ХН-ЯМР: 7,41-7,00 (м, 21Н), 6,906,75 (м, 2Н) , 4,85-4,75 (м, ЗН) , 4,67-4,55 (м, 2Н) , 4,45-4,25 (м, 2Н) , 3, 60-3, 35 (м, 2Н) , 3, 35-3,05 (м, 2Н), 2,60-2,05 (м, 2Н); МС:643
260 3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[(фенилпиридин-2илкарбамоил)метокси]бензоиламино}пропионовая кислота; 1Н-ЯМР: 9,92 (д, 1Н) , 7,62-7,40 (м, 6Н) , 7,35 (д, 2Н), 7,30-7,10 (м, 7Н), 7,12 (д, 1Н) , 6,97 (д, 2Н) , 6,90 (2Н), 6,75 (д, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 4,89 (с, 2Н) , 4,76 (т, 1Н), 3,11 (дд, 1Н), 3,01 (дд, 1Н)
261 3-(4-бензилоксифенил)-2-{4- [(циклогексилфенилкарбамоил)метокси]бензоиламино}- пропионовая кислота; МС: 607
2 62 3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[(третбутилциклогексилкарбамоил)метокси]бензоиламино}пропионовая кислота; МС: 587
263 3-(4-бензилоксифенил)-2-(4-{[(2-фторфенил)тиофен-2илметилкарбамоил]метокси}бензоиламино)пропионовая кислота; МС: 639
264 (23)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{3-[2-(З-метил-2-оксо- 2Н-хиноксалин-1-ил)этокси]бензоиламино}пропионовая кислота; МС: 578
265 (23)-3-((4-бензилоксибензил)-{3-[2-(З-метил-2-оксо- 2Н-хиноксалин-1-ил)этокси]бензоил}амино)пропионовая кислота; МС: 592
Примеры (1с) и (Ιά).
Соединения формулы (1с) и (Ιά), показанные в табл. 18, синтезируют либо по любому из способов А-С, начиная с соединений формулы (Ι6) и производных амина ΗΝΚ2Κ3 или ΗNК2ΟК1.
- 48 008798
Таблица 18
Пример
266 Ν- [ (13)-2-(4-бензилоксифенил)-1- диметилкарбамоилэтил]-4-фенетилоксибензамид; ХН-ЯМР: 7,75 (д, 2Н), 7,44-6,88 (м, 16Н), 5,30 (м, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,22 (τ, 2Н), 3,25-2, 90 (м, 4Н) , 2,88 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН)
267 Ν-[ (13)-2- (4-бензилоксифенил)-1диметилкарбамоилэтил]-4-[2-(З-метилхиноксалин-2илокси)этокси]бензамид; ХН-ЯМР: 7, 96-7,29 (м, 9Н) , 7,14-7,09 (м, 4Н), 7,00 (д, 2Н), 6,89 (д, 2Н); ХН-ЯМР: 5,30 (м, 1Н) , 5,05 (с, 2Н) , 4,88 (τ, 2Н) , 4,47 (τ, 2Н), 3, 30-2,95 (м, 2Н), 2,88 (с, ЗН) , 2,68 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН)
268 Ν- [ (13)-2-(4-бензилоксифенил)-1- гидроксикарбамоилэтил]-4-[2-(З-метилхиноксалин-2- илокси)этокси]бензамид; МС: 593
269 Ν-[(13)-2-(4-бензилоксифенил)-1метоксикарбамоилэтил]-4-[2-(З-метилхиноксалин-2илокси)этокси]бензамид; МС: 607
270 Ν- [ (13)-2-(4-бензилоксифенил)-1- (метоксиметилкарбамоил)этил]-4-[2-(З-метилхиноксалин- г-илокси) этокси] бензамид; МС: 621
Исследование связывания с ΡΡΑΚγ2.
Кодирующие кДНК для открытой рамки считывания ΗΡΡΑΚγ2 увеличивают с помощью Ю (реакция цепи полимеразы) и встраивают в плазмид рОЕХ-4Т-2. Эту конструкцию (ρΘΕΧ-ΗΡΡΑΚγ) вводят в Е. со11, где она чрезмерно экспрессируется и частично очищается в виде слитого белка с глутатион 8трансферазой (О8Т) (Е1ЬгесИ! е! а1., I. Βΐοί. СИет. 1999, 274, 7913-7922).
Связывание соединений с Θ8Τ-ΗΡΡΑΚγ2 определяют по модифицированному методу, описанному у ЕеИтапп е! а1 (I. Βΐοί. СИет 1995, 270, 12953-12957). Рецепторы (2,5 мкг) инкубируют в 96-луночных планшетах в присутствии или в отсутствии продуктов с [3Н] ΒΚΕ-49853 (100 нМ) в течение 3 ч при температуре 4°С в конечном объеме 200 мкл буфера Трис-НС1 10 мМ рН 8,0, содержащего КС1 50 мМ и ЭТТ 10 мМ. Не специфическое связывание определяют в присутствии ΒΚΕ-49853 100 мкМ. Реакционную смесь переносят на микропланшеты Ми1Й8сгееп Эигароге (МПИроге), содержащие глутатион-сефарозу 4В в каждой лунке. Реакционную смесь оставляют инкубироваться с полимером в течение 10 мин, затем центрифугируют при 735 д в течение 2 мин. Для отделения рецептора, связанного с полимером, добавляют восстановленный глутатион 10 мМ и инкубируют в течение 10 мин. Рецептор элюируют центрифугированием. Затем 800 мкл сцинтилляционной жидкости добавляют к элюату, и содержащуюся радиоактивность подсчитывают с помощью жидкостной сцинтилляционной спектроскопии (М1сгоЬе!а Ша11ас, Гегкш Е1тег).
Исследование трансактивации ΕΒΏ-ΕΡΡΑΚ.
Клетки СО8-7 культивируют в 24-луночных планшетах и трансфицируют рЕАСМУ плазмидами, которые кодируют химерные белки, содержащие ΘΑΕ4 ДНК связывающий домен, слитый с ΡΡΑΚγ ΕΒΏ. Плазмидой репортером для дальнейших конструкций является рЕК-Еис, который содержит пять повторений элемента ОАЕ4-ответа впереди промотора, который контролирует транскрипцию гена люциферазы. Липофектамин применяют в качестве агента трансфекции.
Плазмиды химерных рецепторов и ген репортер вводят в клетки кратковременной трансфекцией в клетки СО8-7 в культуре. Если продукты добавляют в культуру в течение 48 ч, активность люциферазы показывает воздействие модулирования активности ΡΡΑΚ на транскрипцию конструкции репортера (ШпдИ! е! а1., I. Β^. СИет. 2000, 275, 1873).
Клонирование человеческого ΡΡΑΚα, ΡΡΑΚδ и ΡΡΑΚγ2.
кДНК человеческих ΡΡΑΚ увеличивают с помощью КТ-?СК. Для ΗΡΡΑΚα РНК получают из НерО2 клеток, обработанных линолевой кислотой; для ИΡΡΑΚδ РНК получают из необработанных клеток НерО2; для ΗΡΡΑΚγ2 РНК получают из белой жировой ткани человека. Каждый увеличенный фрагмент клонируют в ρΒ1ие8С^^ρ! (8!га!адепе®) и секвенируют. Выбирают один клон для каждой конструкции и
- 49 008798 используют в качестве образца для последующего субклонирования и увеличений ПСИ.
С8Т-слитая белковая конструкция.
Для получения данных химерных белков, полную кДНК пяти человеческих ΡΡΑΚ клонируют в рОЕХ4Т2 (ЛтегзКат Β^ο8с^еηсе8). Фрагмент получают из ρΒ1ие8С^^ρ!-кДНК клонов, гидролизованных с эндонуклеазами. Для оценки идентичности плазмида и для того, чтобы удостовериться в синфазном клонировании белков, рОЕХ конструкции секвенируют. Θ8Τ-ΗΡΡΑΚγ2, Θ8Τ-ΗΡΡΑΚα или Θ8Τ-ΗΡΡΑΚδ слитые белки генерируют в ЕзсЬепсЫа οο1ΐ (ΒΕ21 штамм ΏΕ3). Клетки культивируют в среде ΕΒ до плотности А600=1,6 οάυ, и вызывают чрезмерную экспрессию добавлением индуцированных изопропил-1-тиоβ-ϋ-галактопиранозида (ΣΡΤ6) культур до конечной концентрации 0,5 мМ. Индуцированные ПЧ'С культуры выращивают при комнатной температуре в течение ночи, затем клетки собирают центрифугированием при 5000 § в течение 15 мин. После обработки ультразвуком С8Т-слитые белки очищают из осадка клеток с применением шариков глутатиона-сефарозы по методике, рекомендованной производителем ^теге^ат ΡЬа^тас^а НцИесК). Избыток глутатиона удаляют в течение ночи диализом при температуре 4°С. Чистоту рецептора наблюдают с помощью 8^8-ΡΑСΕ, и содержание белка определяют методом Брадфорда. Аликвоты рецепторов хранят при температуре -80°С до использования.
Связывание С8Τ-ЬΡΡΑΚα и С8Τ-ЬΡΡΑΚδ.
Применяя 96-луночные планшеты для культур ΡΡΑΚα или ΡΡΑΚδ (5 мкг) разбавляют до общего объема 100 мкл буфером, содержащим 50 мМ ΗΕΡΕ8 (рН 7,0), 50 мМ КС1, 5 мМ Ε^ΤΑ и 10 мМ ЭТТ в присутствии |;Н|-СШ2433 (100 и 50 нМ для ΡΡΑΚα и ΡΡΑΚδ соответственно). Неспецифическое связывание оценивают в параллельных инкубациях, содержащих 50 мкМ СШ-2433. Планшеты инкубируют в течение 2 ч при комнатной температуре. Свободный радиолиганд отделяют от связанного с рецептором лиганда хроматографией с исключением размеров с применением 8ерЬайех С-25 в 96-луночных вращающихся планшетах с применением МиШзсгееп ί'ο1ιιιηη 1л)айег (ΜΠ^οι^). Элюированную радиоактивность подсчитывают жидкостным сцинтилляционным расчетом на счетчике М1сгоЬе!а (Тегк1п Ε1те^).
В табл. 19 представлено сродство и данные функциональной активности некоторых соединений в соответствии с данным изобретением.
Таблица 19
Пример Сродство ΡΡΑΚγ(1) Функциональная активность ΡΡΑΚγ Сродство РРАКа(1) Сродство ΡΡΑΚδ(1)
20 +++ Частичный агонист + +
21 +++ Частичный агонист + +
27 +++ Антагонист + +
95 +++ Агонист + +
98 +++ Антагонист + +
129 +++ Частичный агонист + +
131 ++ Частичный агонист + +
136 ++ Антагонист + ++
141 ++ Антагонист + ++
142 ++ Антагонист + ++
145 ++ Антагонист + +
146 ++ Антагонист + +
153 ++ Частичный агонист + +
160 + Частичный агонист + +
161 ++ Антагонист + +
162 +++ Антагонист + +
163 +++ Антагонист + +
164 ++ Антагонист + +
170 ++ Антагонист + +
176 +++ Антагонист ++ +
180 +++ Частичный агонист ++ +
183 +++ Частичный агонист + +
- 50 008798
184 +++ Антагонист + -
185 +++ Частичный агонист + +
187 +++ Агонист + +
188 +++ Частичный агонист + +
192 + Частичный агонист + +
210 +++ Агонист + +
218 +++ Антагонист + +
237 +++ Частичный агонист + +
238 +++ Антагонист + +
243 +++ Антагонист + +
267 ++ Частичный агонист + +
(1) +++: КК1000 нМ, ++ : 1000 нМ < Κί < 3000 нМ, + : Κί >
3000 нМ

Claims (25)

1. Соединение формулы (I) (0 его стереоизомеры и их смеси, его полиморфы и их смеси и фармацевтически приемлемые сольваты и аддитивные соли всех их, где центральное бензольное кольцо может быть замещено в мета- или параположении, и
А является радикалом, выбранным из группы, включающей -ОК1, -NК2ΟК1 и -ΝΚ2Κ3; где К1, К2 и К3 независимо являются -Н или -(С1-С4)алкилом;
является бирадикалом, выбранным из группы -№Н-СН(Е)- и -И(П)-СН2-СН2-; где Е является радикалом типа -О-Ι-Ι-Κ и Ώ является радикалом типа -О-Γ-Ι-Κ-, где -О- является связью или -(СН2)1-4-бирадикалом;
-I- является бирадикалом или циклом, выбранным из следующих групп:
a) циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогексен, где все группы необязательно замещены одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ИО2, -СИ, -Г, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С 1-С4)алкилсульфинила, -(С 1 -С4)алкилсульфенила, -(С 1-С4)алкилсульфонила, -(С 1 -С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Κ3, -ί.ΌΝΙ<2Ι<3, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Г, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Г;
b) пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий от одного до трех гетероато- мов, выбранных из О, 8 и Ν, где этот гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ИО2, -СИ, -Г, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Κ3, -ί.ΌΝΙ<2Ι<3,
-(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Г, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Г;
c) бензол или бензол, замещенный одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из
-ОН, -СНО, -8Н, -ИО2, -СИ, -Г, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила,
-(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Κ3, -^ΝΚΖ^, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Г, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Г-; и
ά) бициклическая система, состоящая из бензола, сконденсированного с пяти- или шестичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν, где эта бициклическая система необязательно замещена одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ИО2, -СИ, -Г, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила,
-(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Κ3, -ί.ΌΝΙ<2Ι<3,
-(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Г, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Г;
- 51 008798
-1- является связью или бирадикалом, выбранным из следующих групп:
a) -(СН2)1-4-алкилидена;
b) -О- и
c) -О-(С1-С4)алкила;
-К- является радикалом, выбранным из следующих групп:
a) -Н;
b) (С1-С4)алкила;
c) радикала цикла, выбранного из следующих: циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогексен, где все необязательно замещены одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ΝΟ2, -СЫ, -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила,
-(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, (С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Κ3, -СОЫК2К3,
-(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е-;
ά) радикала пяти- или шестичленного гетероцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν, где этот гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ЫО2, -СЫ, -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ЫК2К3, -СОЫК2К3, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е; и
е) фенила или фенила, необязательно замещенного одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, -СНО, -8Н, -ЫО2, -СЫ, -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Κ3, -СОЫК2К3, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е;
-I'- является бирадикалом цикла, выбранного из следующих групп:
a) циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогексен, где все группы необязательно замещены одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ЫО2, -СЫ, -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Κ3, -СОЫК2К3, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е;
b) пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν, где этот гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ЫО2, -СЫ, -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ЫК2К3, -СОЫК2К3, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е;
c) бензол, замещенный одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, -СНО, -8Н, -ЫО2, -СЫ, -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ЫК2КЗ, -СОЫК2КЗ, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, фенила, фенокси и бензилокси;
ά) бициклическая система, состоящая из бензола сконденсированного с пяти- или шестичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ы, где эта бициклическая система необязательно замещена одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ЫО2, -СЫ, -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила,
-(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ЫК2К3, -СОЫК2К3, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е;
-Ζ является радикалом, выбранным из следующих групп:
а) Ю-Ы-Т, где Ю- является бирадикалом -(СН2)1-3-;
-I- такой, как определен выше;
-1- такой, как определен выше; и
-Т- является радикалом, выбранным из следующих групп:
- 52 008798
а.а) -Н;
а.Ь) (С1-С4)алкил;
а.с) радикала цикла, выбранного из следующих: циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогексен, где все необязательно замещены одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ΝΟ2, -СП -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила,
-(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Κ3, ^ΟΝΚ2Κ3,
-(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е;
а.й) радикала пяти- или шестичленного гетероцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν, где этот гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ΝΟ2, -СН -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΕ2Ε3, -ί.ΌΝΕ2Ε3.
-(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е; и
а.е) фенила или фенила, необязательно замещенного одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, -СНО, -8Н, -ΝΟ2, -ΟΝ, -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила,
-(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Κ3, -ίΌΝΚ2Κ3, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е; и
a. £) радикала бициклической системы, состоящей из бензола, сконденсированного с пяти- или шес- тичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν, где эта бициклическая система необязательно замещена одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ИО2, -СК, -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила,
-(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Κ3, -СОХ^Ю,
-(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е-;
Ь) -(СНД-Х-Р-Ы-Т, где 8 равно 2 или 3;
-Х- выбран из группы, включающей -О-, -8-, -8О-, -8О2- и -ΝΕ4, где Ε4 является радикалом, выбранным из группы:
b. а) -Н;
Ь.Ь) (С1-С10)алкил;
Ь.с) циклоалкил, циклоалкил-СО-, циклоалкил-(С1-С3)алкил и циклоалкил-(С1-С3)алканоил, где циклоалкилом является пяти- или шестичленное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими радикалами, выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -ЫО2, -СН -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Κ3, -СΟNΚ2Κ3, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е-;
Ь.й) фенил, фенил-СО-, фенил-(С1-С3)алкил и фенил-(С1-С3)алканоил, где ароматическое кольцо необязательно замещенно одним или несколькими радикалами, выбранными из -ОН, -СНО, -8Н, ^О^ -СИ -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси,
-(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΚ2Κ3, -^ΝΕΤΕΑ, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е; и
Ь.е) гетероцикл, гетероцикл-СО-, гетероцикл-(С1-С3)алкил и гетероцикл-(С1-С3)алканоил, где гетероциклом является пяти- или шестичленное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν, где этот гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, ^О^ -ϋΝ, -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила,
-(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -ΝΕ2Ε3, -^ΝΕΤΕΑ,
-(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е-;
-Р- является связью или -(СН2)1-4-бирадикалом;
-I- такой, как определен выше;
-I- такой, как определен выше; и
-Т является радикалом, таким, как определен выше;
- 53 008798
с) -(СН2)и-СО-НК5-Р-1-1-Т, где и равно 1 или 2;
-К5- является радикалом, выбранным из группы:
с. а) -Н;
с.Ь) (С1-С10)алкил;
с.с) циклоалкил и циклоалкил-(С1-Сз)алкил, где циклоалкилом является пяти- или шестичленное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими радикалами, выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -НО2, -СН, -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -НК2К3, -СОНК2К3, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е-;
с.б) фенил и фенил-(С1-С3)алкил, где ароматическое кольцо необязательно замещенно одним или несколькими радикалами, выбранными из -ОН, -СНО, -8Н, -НО2, -СН, -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -НК2К3, -СОНК2К3, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е; и
с.е) гетероцикл и гетероцикл-(С1-С3)алкил, где гетероциклом является пяти- или шестичленное кольцо, необязательно содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 и Н, где этот гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -НО2, -СН, -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила, -(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, НК2К3, -СОНК2В3, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е-;
-Р- такой, как определен выше;
-I- такой, как определен выше;
-1- такой, как определен выше; и
-Т такой, как определен выше;
б) -(СН2)8-НК.6К7, где 8 такой, как определен выше, и Кб и К7 вместе с Н образуют пяти-, шестиили семичленный цикл, необязательно содержащий от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из О, 8 и Н, и который может быть сконденсирован или замещен одним или двумя пяти- или шестичленными циклами, необязательно содержащими один или несколько гетероатомов, выбранных из О, 8 и Н, где все циклы необязательно замещены одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=О), -СНО, -8Н, -НО2, -СН, -Е, -С1, -Вг, -(С1-С4)алканоила,
-(С1-С4)алкоксикарбонила, -(С1-С4)алканоилокси, -(С1-С4)алкилсульфинила, -(С1-С4)алкилсульфенила, -(С1-С4)алкилсульфонила, -(С1-С4)алкилокси-8О2-, -(С1-С4)алкил-8О2О-, -НК2К3, -СОНК2К3, -(С1-С4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е, и -(С1-С4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -Е; и
е) -(СН2)и-СО-НК6К7, где и такой, как определен выше, и Кб и К7 такие, как определены выше;
при условии, что соединение формулы (I) не является 2-(4-бензилоксибензоиламино)-3фенилпропионовой кислотой, 2-[4-(4-метоксибензилокси)бензоиламино]-3-фенилпропионовой кислотой, 2-[4-(4-бромбензилокси)бензоиламино]-3-фенилпропионовой кислотой, циклопентил-[4-(2метилхинолин-4-илметокси)бензоиламино]уксусной кислоты метиловым эфиром, [4-(2-метилхинолин-4илметокси)бензоиламино](тетрагидропиран-4-ил)уксусной кислоты метиловым эфиром или 2-(4бензилоксибензоиламино)-3-бифенил-4-илпропионовой кислотой или 2-(4-бензилоксибензоиламино)-3(4'-трифторметоксибифенил-4-ил)пропионовой кислотой.
2. Соединение по п.1, в котором -^- является -НН-СН(Е)-.
3. Соединение по п.2, в котором -Ζ является радикалом типа -Р-Ы-Т.
4. Соединение по п.2, в котором -Ζ является радикалом типа -(СЩХ-Х-Р-Ы-Т, 8 равно 2 и -Х- является -О- или -НК4-.
5. Соединение по п.1, в котором -^- является -Н(Е)-СН2-СН2-.
6. Соединение по п.5, в котором -Ζ является радикалом типа -Р-Ы-Т.
7. Соединение по п.5, в котором -Ζ является радикалом типа -(СЩХ-Х-Р-Ы-Т, 8 равно 2 и -Х- является -О- или -НК4-.
8. Соединение по п.1, в котором -А является радикалом типа -ОК1.
9. Соединение по п.1 выбрано из группы, включающей в себя (28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(4-бутоксибензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(3-бромбензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир;
- 54 008798 (28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-хлорбензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(3-метилбензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(3-трифторметилбензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-метоксибензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-метилбензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-трифторметилбензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-о-толилэтокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[3-(4-пропоксифенокси)пропокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(3-метоксибензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-этоксибензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(4-бутилбензилокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-2-[4-(4-бутилбензилокси)бензоиламино]-3-циклогексилпропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-2-{4-[2-(3-метилхиноксалин-2-илокси)этокси]бензоиламино}-3-фенилпропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-пиридин-2-илэтокси)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(3-метилхиноксалин-2-илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(пиридин-2-илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(хинолин-8-илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(хинолин-7-илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(хинолин-2-илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[3-(3-метилхиноксалин-2-илокси)пропокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бромфенил)-2-{4-[2-(3-метилхиноксалин-2-илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-фторфенил)-2-{4-[2-(3-метилхиноксалин-2-илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты метиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(3-метилхиноксалин-2илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты этиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(3-метилхиноксалин-2илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты изопропиловый эфир;
(28)-3-(4-бензилоксифенил)-2-{4-[2-(3-метилхиноксалин-2илокси)этокси]бензоиламино}пропионовой кислоты пропиловый эфир;
(28)-2-(4-бензилоксибензоиламино)-3-(4-бензилоксифенил)пропионовая кислота;
(28)-2-[4-(3-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3-(4-бензилоксифенил)пропионовая кислота;
3-{(3-бензилоксибензил)-[4-(2-дибензиламиноэтокси)бензоил]амино}пропионовая кислота;
3-((3-бензилоксибензил)-{3-[2-(3-метилхиноксалин-2-илокси)этокси]бензоил}амино)пропионовая кислота;
3-{(3-бензилоксибензил)-[4-(3-бензилоксибензилокси)бензоил]амино}пропионовая кислота;
2- [4-(4-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3-(4-бензилоксифенил)пропионовая кислота;
(28)-2-[3-(4-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3-(4-бензилоксифенил)пропионовая кислота;
3- (4-бензилоксифенил)-2-[3-(бифенил-4-илметокси)бензоиламино]пропионовая кислота;
2- [4-(3-бензилоксибензилокси)бензоиламино]-3-(4-бромфенил)пропионовая кислота;
3- (4-бензилоксифенил)-2-[4-(4-бутилбензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота;
- 55 008798
2- [4-(4-бутилбензилокси)бензоиламино]-3-циклогексилпропионовая кислота;
{(3-бензилоксибензил)-[4-(4-бутилбензилокси)бензоил]амино}уксусная кислота;
3- {(3-бензилоксибензил)-[4-(4-бутилбензилокси)бензоил]амино}пропионовая кислота;
3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-бромбензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота;
3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-хлорбензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота;
3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-метилбензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота; 3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(3-трифторметилбензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота и 3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-трифторметилбензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 вместе с соответствующим количеством фармацевтически приемлемых наполнителей.
11. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, опосредованных ΡΡΑΚγ, у млекопитающих, включая человека.
12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, опосредованных ΡΡΑΚγ/ΡΡΑΚδ, у млекопитающих, включая человека.
13. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения состояний, связанных с метаболическими заболеваниями, у млекопитающих, включая человека.
14. Применение по п.13, где метаболическое заболевание выбрано из инсулиннезависимого сахарного диабета (ΝΙΌΌΜ) и ожирения.
15. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания, выбранного из сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с метаболическим синдромом, воспалений или воспалительного процесса в общем, заболеваний костей, рака, кожных ран или кожных расстройств, связанных с аномальной дифференцировкой клеток эпидермиса, у млекопитающих, включая человека.
16. Применение по любому из пп.11-15, где лекарственное средство вводится орально, парентерально или местно.
17. Способ профилактики и/или лечения заболеваний, опосредованных ΡΡΆΚγ, у млекопитающих, включая человека, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 вместе с подходящим количеством фармацевтически приемлемых наполнителей.
18. Способ профилактики и/или лечения заболеваний, опосредованных ΡΡΑΚγ и ΡΡΑΚδ, у млекопитающих, включая человека, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 вместе с подходящим количеством фармацевтически приемлемых наполнителей.
19. Способ по любому из пп.17 или 18, где введение осуществляют орально, парентерально или местно.
20. Способ профилактики и/или лечения млекопитающих, включая человека, страдающих состояниями, связанными с метаболическими заболеваниями, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 вместе с подходящим количеством фармацевтически приемлемых наполнителей.
21. Способ профилактики и/или лечения млекопитающих, включая человека, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, связанными с метаболическим синдромом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 вместе с подходящим количеством фармацевтически приемлемых наполнителей.
22. Способ профилактики и/или лечения млекопитающих, включая человека, страдающих от воспаления или воспалительного процесса в общем, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 вместе с подходящим количеством фармацевтически приемлемых наполнителей.
23. Способ профилактики и/или лечения млекопитающих, включая человека, страдающих заболеваниями костей, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 вместе с подходящим количеством фармацевтически приемлемых наполнителей.
24. Способ профилактики и/или лечения млекопитающих, включая человека, страдающих раком, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 вместе с подходящим количеством фармацевтически приемлемых наполнителей.
25. Способ профилактики и/или лечения млекопитающих, включая человека, страдающих от кожных ран или кожных заболеваний, связанных с аномальной дифференцировкой клеток эпидермиса, особенно образования келоидов, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 вместе с подходящим количеством фармацевтически приемлемых наполнителей.
EA200600023A 2003-06-13 2004-06-11 НОВЫЕ БЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ PPARγ МОДУЛЯТОРОВ EA008798B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200301461 2003-06-13
PCT/EP2004/006330 WO2004110983A2 (en) 2003-06-13 2004-06-11 New benzamides as pparϒ modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600023A1 EA200600023A1 (ru) 2006-08-25
EA008798B1 true EA008798B1 (ru) 2007-08-31

Family

ID=33547865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600023A EA008798B1 (ru) 2003-06-13 2004-06-11 НОВЫЕ БЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ PPARγ МОДУЛЯТОРОВ

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20060160894A1 (ru)
EP (1) EP1644321B1 (ru)
JP (1) JP2006527233A (ru)
KR (1) KR20060061300A (ru)
CN (1) CN1835914A (ru)
AT (1) ATE497945T1 (ru)
AU (1) AU2004247389C1 (ru)
BR (1) BRPI0411412A (ru)
CA (1) CA2528231A1 (ru)
CR (1) CR8173A (ru)
DE (1) DE602004031339D1 (ru)
EA (1) EA008798B1 (ru)
EC (1) ECSP056260A (ru)
GE (1) GEP20084477B (ru)
IL (1) IL172385A0 (ru)
MX (1) MXPA05013653A (ru)
NZ (1) NZ544468A (ru)
UA (1) UA84429C2 (ru)
WO (1) WO2004110983A2 (ru)
ZA (1) ZA200600059B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005004885B4 (de) * 2005-02-03 2010-09-30 Bruker Daltonik Gmbh Transport von Ionen ins Vakuum
BRPI0613423A2 (pt) * 2005-07-19 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd composição farmacêutica, composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
JP5070050B2 (ja) * 2005-07-20 2012-11-07 正徳 染井 トリプトファン誘導体及びその用途
WO2008094860A2 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Allergan, Inc. Treating ocular diseases using peroxisome proliferator-activated receptor delta antagonists
WO2009078981A2 (en) * 2007-12-13 2009-06-25 Sri International Ppar-delta ligands and methods of their use
US8372885B2 (en) * 2008-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Organic compounds and their uses
MX340488B (es) * 2010-11-05 2016-07-08 Senomyx Inc Compuestos utiles como moduladores de trpm8.
US9278910B2 (en) 2011-05-31 2016-03-08 Receptos, Inc. GLP-1 receptor stabilizers and modulators
EA030857B1 (ru) 2013-06-11 2018-10-31 Селджин Интернэшнл Ii Сарл Новые модуляторы рецептора glp-1
EP3230276B1 (en) 2014-12-10 2020-09-02 Celgene International II Sarl Glp-1 receptor modulators
RU2745616C1 (ru) 2015-10-01 2021-03-29 Сеномикс, Инк. Соединения, используемые в качестве модуляторов trpm8
CN107176914B (zh) * 2016-03-09 2022-06-28 浙江旭晨医药科技有限公司 新型gvs系列化合物及其用途
WO2018011230A1 (en) * 2016-07-13 2018-01-18 Universite D'aix-Marseille Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists, method of preparation and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997027847A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
WO2000055118A1 (en) * 1999-03-16 2000-09-21 Glaxo Group Limited Nuclear receptor arylating compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39088E1 (en) * 1995-08-22 2006-05-02 Japan Tobacco, Inc. Amide compounds and use of the same
JPH09124571A (ja) * 1995-11-01 1997-05-13 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
TWI260321B (en) * 1999-09-22 2006-08-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
AU2003265398A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997027847A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
WO2000055118A1 (en) * 1999-03-16 2000-09-21 Glaxo Group Limited Nuclear receptor arylating compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20084477B (en) 2008-09-10
EP1644321A2 (en) 2006-04-12
WO2004110983A2 (en) 2004-12-23
CN1835914A (zh) 2006-09-20
BRPI0411412A (pt) 2006-07-25
MXPA05013653A (es) 2006-02-24
KR20060061300A (ko) 2006-06-07
EA200600023A1 (ru) 2006-08-25
US20060160894A1 (en) 2006-07-20
WO2004110983A3 (en) 2005-02-10
ZA200600059B (en) 2007-04-25
WO2004110983A8 (en) 2005-05-26
AU2004247389A1 (en) 2004-12-23
UA84429C2 (ru) 2008-10-27
CA2528231A1 (en) 2004-12-23
JP2006527233A (ja) 2006-11-30
ECSP056260A (es) 2006-04-19
EP1644321B1 (en) 2011-02-09
IL172385A0 (en) 2006-04-10
CR8173A (es) 2006-05-31
AU2004247389C1 (en) 2010-05-27
NZ544468A (en) 2009-09-25
DE602004031339D1 (de) 2011-03-24
ATE497945T1 (de) 2011-02-15
AU2004247389B2 (en) 2009-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6095580B2 (ja) 芳香環化合物
JP6121339B2 (ja) 芳香環化合物
EA008798B1 (ru) НОВЫЕ БЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ PPARγ МОДУЛЯТОРОВ
WO2014036897A1 (zh) 咪唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2013513605A (ja) Ｔｇｒ５アゴニスト
AU3431501A (en) Novel use of phenylheteroalkylamine derivatives
JP2002526442A (ja) プロスタグランジンｅ２アンタゴニストの新規用途
EA020090B1 (ru) Способ получения и рекристаллизации кристаллического гемитартрата бензоимидазол-2-илпиримидинового производного
US10077241B2 (en) Tetrahydro-benzoimidazolyl modulators of TGR5
CN101384563B (zh) 具有止痛作用的取代*唑衍生物
AU2008312612B2 (en) Piperidinyl and piperazinyl modulators of gamma-secretase
WO2005100301A1 (en) 2-aryloxyethyl glycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors
JP2015523985A (ja) ジアリールヨードニウム塩を製造するための方法及び反応剤
JP6194306B2 (ja) アミン化合物及びその医薬用途
CN101506158A (zh) 新6-5系二环式杂环衍生物及其医药用途
WO2009119858A1 (ja) ベンゼン化合物及びその医薬用途
EP3040329A1 (en) Novel aromatic compound and use thereof
CZ72095A3 (en) Benzenealkanoic acids as such and for use in medicine, process of their preparation and their use for the preparation of medicaments and pharmaceutical preparations based thereon
ES2853975T3 (es) Agonistas del GPR40
AU619943B2 (en) Substituted-(3,4-dihydroxyphenyl) pyrrolidine compounds
EA045074B1 (ru) Соединения пирролидина
TWI389886B (zh) 環狀胺化合物
JPS62240651A (ja) 光学活性１−置換−２−アミノプロパンの製法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU