TW201116510A - Pyrrolidine GPR40 modulators - Google Patents

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TW201116510A
TW201116510A TW099134095A TW99134095A TW201116510A TW 201116510 A TW201116510 A TW 201116510A TW 099134095 A TW099134095 A TW 099134095A TW 99134095 A TW99134095 A TW 99134095A TW 201116510 A TW201116510 A TW 201116510A
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hydrazine
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mmol
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TW099134095A
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Bruce A Ellsworth
William R Ewing
Elizabeth A Jurica
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

201116510 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供作為GPR40 G蛋白彼胳☆ μ 白偶聯受體之調節劑的新穎 經叛酸取代之吡嘻啶化合物及其類似物、含有其之組合 物、及其使用方法’例如用於治療或防治糖尿病及相關： 狀。 本申請案主張2_年10月6曰申請之美國臨時申請案第 61/248,896號的優先權纟，該臨時中請案以全文引用的方 式併入本文中。 【先前技術】 糖尿病為具有流行病比例且導致各種微血管及大血管併 發症及病態之進行性衰弱病症。冑常見類型之糖尿病為2 型糖尿病’其特徵在於在—段時間的補償性高胰島素血症 之後與腺島素分泌不足有關的胰島素抗性增加。證明游離 脂肪酸（FFA)會主要藉由增強葡萄糖刺激之胰島素分泌 (GSIS)影響胰島素自β細胞的分泌。已知β細胞中表現之〇 ，白偶聯受體（GPCR)會回應於血漿葡萄糖含量之改變來調 節胰島素釋放。亦稱為脂肪酸受體1(FFARi)2GpR4〇為膜 結合型FFA受體，其優先表現於胰島且特定言之表現於㈣ 胞中’且介導令至長鍵脂肪酸誘導之胰島素分泌。為了經 由增強血糖控制來降低2型糖尿病之醫療負擔，有望利用 G P R 4 0調節劑化合物發揮腸促胰島素作用以促進g §丨$以及 與大範圍抗糖尿病藥物潛在組合。 本發明係關於新穎經取代吡咯啶化合物，其具有調節 150849.doc 201116510 GPR40之能力。該等化合物因此潛在適用於治療或防治糖 尿病及相關病狀。 【發明内容】 本發明提供適用作GPR40調節劑之經取代吡咯啶化合物 及其類似物，包括其立體異構體、互變異構體、醫藥學上 可接受之鹽或溶劑合物。 本發明亦提供用於製備本發明化合物或其立體異構體、 互邊異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之方法及中 間物。 本發明亦提供醫藥組合物’其包含醫藥學上可接受之載 月丨及至夕本發明化合物或其立體異構體、互變異構 體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 本發月化0物可用於治療及/或防治與⑽相關的多種 疾病或病'症，諸如糖尿病及相關病狀、與糖尿病相關之微 血管併發症、與糖尿病相關之大血管併發症、心血管疾 病、代謝症候群及其組成病狀、㈣糖代謝病症、肥胖症 及其他疾病。 本發明化合物可用於療法中。 本發明化合物可用於制、* 、氣w用以治療及/或防治與GPR40 關之多種疾病或病症的藥物。 本發明化合物可單獨佶 丄々 使用，核P 使用，與本發明之其他化合物組 使用或與一或多種其他藥劑組合使用。 ^發明之其他特徵及優勢將自以下[實施 利範圍顯而易見。 W次甲《月 150849.doc 201116510 【實施方式】 ι·本發明化合物 在第一態樣中’本發明尤其提供式（I)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶 劑合物，其中： X係選自由以下組成之群：〇、S、CH2、CH(C!-4烷 基）' C(C,-4炫基）2、CHCCu烷氧基_苯基）及c(〇); 環A為經0-2個R5取代之苯基、經〇_2個R5取代之。比。定 基、或經0-2個R5取代之嘧。定基； R1為經0-3個R2取代之_(CH2)n_苯基、經（^個尺2取代之 -(CH2)n-奈基、或含有碳原子及】_4個選自由n、〇及s(〇)p 組成之群的雜原子之_(CH2)n_5至6員雜芳基；其中該雜芳 基經0-3個R2取代； R在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、 CF3 ' CN ' N〇2 ' OCF Ci.6炫硫基、NH2、ΝΉ )CF3、SCF3、Cu烷基、Cw烷氧基、 NHCCw 烷基）、NCCw 烷基）2、·((：Η2)η- 匸3’奴％、-(CH2)n-〇_C3_1G碳環、及含有碳原子及丨_4個選 自由N、〇及s(〇)p組成之群的雜原子之_((：1^)^3至員雜 環，其中3亥碳環及雜環經〇_3個R6取代； I50849.doc 201116510 R3及R4在每次出現時係獨立地選自由以 ^、齒基……烧基及^烧氧基； 群. 二在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：幽基及 L 1 -4規基； R6在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：齒基、 CF3、Ci-4烷基及cN4院氧基； η在每次出現時獨立地為〇、丨、2或3 ;且 P在母次出現時獨立地為0、1或2。 在第二態樣中’本發明包括第-態樣範4内的式⑴化合 物、或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽 或溶劑合物，其中： X係選自由以下組成之群：〇、s、CH2、ch(CM烷 基）、ch(cK4烷氧基_苯基）及c(〇); R1為經0-3個R2取代之_(CH2)n_苯基、經〇_3個r2取代之 -(CHA-萘基、或經〇_3個尺2取代之_((：11丄_。比啶基； R在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、 CF3、CN、N02、〇CF3、SCF3、Ci 6烧基、Ci 6烧氧基、 Cw 烧硫基、NH2、烷基）、NCCw 烷基）2、-(CH2)n-C3.6環烷基、-(CH2)n-C4-6環烯基、-(CH2)n-苯基、_(CH2)n-O-笨基、及含有碳原子及1_4個選自由N、〇&s(〇)p組成之 群的雜原子之-(CH2)n-5至6員雜芳基；其中該環烷基、環 烯基、苯基及雜芳基經0-2個R6取代；且 η在每次出現時獨立地為〇、1或2。 在另一態樣中，本發明包括第一或第二態樣範疇内的式 150849.doc 201116510 (1)化*合物、或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接 受之鹽或溶劑合物，其中： R為經0-3個R2取代之-(CH2)n-苯基、或經〇-3個R2取代 之-(CH2)n-吡啶基；且 η在每次出現時獨立地為〇或1。 在另一態樣中，本發明包括第一或第二態樣範疇内的式 (I)化合物、或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接 受之鹽或溶劑合物，其中： R1為經0-2個R2取代之-(CH2)n-苯基；且 n在每次出現時獨立地為〇或1。 在第三態樣中，本發明包括在第一或第二態樣範疇内之 式（Π)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶 劑合物，其中： X係選自由以下組成之群：0、s、CH2、CH(C|4燒 基）、CH(2-(甲氧基）-苯基）及c(〇); 環A係選自由以下組成之群：
150849.doc 201116510
R2在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：函基、 CF3、CN、N02、0CF3、SCF3、Ci 6烧基、c, 6烧氧基、 Cl_6 烷硫基、NH、NH(Cl.4 烷基）、N(Cl_4 烷基）2、經 〇_2 個 R6取代之環戊烯基 '經0_2個R6取代之苯基、經〇_2個&6取 代之笨曱基、經0-2個R6取代之苯氧基、經〇_2個R6取代之 苯曱氧基、及β比唾-1 -基；且 R3係選自由以下組成之群：Η、〇Η、鹵基、CF3、Cm烷 基及Cm烷氧基。 在第四態樣中，本發明包括任何上述態樣範疇内的式⑴ 或式（Π)化合物、或其立體異構體、互變異構體、醫藥學 上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1係選自由以下組成之群：苯基、2_鹵基苯基、3_鹵基 苯基、4-鹵基苯基、2-(C〗_4烷基）苯基、烷基）苯 基、4-((^-4烷基）苯基、2-((^-4烷氧基）苯基、4烷氧 基）本基、2-二氟曱基苯基、3-三I甲基苯基、4-三氟曱基 苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4_氰基苯 基、3-(>1，>'1-二甲基胺基）-笨基、4-苯氧基苯基、3-(2-鹵基 苯基）苯基、3-(4-ii基苯氧基）苯基、3-(2-鹵基苯甲基）笨 基、3-(2-((^-4烧基）苯甲基）苯基、4-(2-鹵基苯曱氧基）苯 基、3-(2-鹵基烷氧基）-苯基）苯基、2-聯笨、2-苯甲 基苯基、4-苯曱基苯基、3-苯甲氧基苯基、4-苯甲氧基苯 基、2-((^-4 烷基）-3-(C!.4 烷基）-苯基、2-(C〗.4 烷基 150849.doc 201116510 烧基）-苯基、2-((1^-4烧基）-6-(Ci-4烧基）-苯基、2-鹵基-3-鹵 基本基、基-4-鹵基-苯基、3-_基-4-_基苯基、3 -鹵 基-5-鹵基苯基、2 -鹵基-6-鹵基苯基、2-((^-4燒基）-々-^^.# 烷氧基）-苯基、2-((^.4烷基）-3-鹵基-苯基、2-((^_4烷基）-4-鹵基-苯基、2-鹵基-3-((^-4烷基）_苯基、3-鹵基-4-(0^4烷 基）-苯基、2,4-二（三氟曱基）-苯基、2-鹵基-3-三氟曱基-苯 基、2-鹵基-4-二銳甲基-苯基、2-(Ci-4烧基）-4 -苯曱氧基_ 苯基、2-三氟曱基-4-氰基-苯基、2-氰基-4-三氟甲基-苯 基、3-氰基-4-三氟曱基-苯基、3-三氟甲基-4-氰基-苯基、 2-鹵基-4-氰基-苯基、2-((:,-4烷基）-3-(2-鹵基-5-((:,-4烷氧 基）-苯基）-苯基、苯曱基、2-ii基苯曱基、3-_基苯甲基、 4-鹵基苯曱基、2-(CN4烷基）苯甲基、4-((^4烷基）苯甲 基、4-(C〗_4烷硫基）苯曱基、2-三氟甲基-苯甲基、3-三氟 曱基-苯甲基、4-三氟曱基-苯甲基、2-三氟曱氧基-苯曱 基、3-三氟曱氧基-苯曱基、4-三氟甲氧基-苯曱基、2-三 氟甲硫基-苯甲基、2-氰基苯曱基、2-苯基苯曱基、3-苯基 苯曱基、4-苯基苯曱基、2-_基-3-鹵基-苯曱基、2-鹵基-4-鹵基-苯曱基、2-齒基-5-鹵基-苯甲基、3-齒基-4-鹵基-苯 甲基、2-鹵基-3-((^-4烷基）-苯甲基、3-((^-4烷基）-4-鹵基-苯曱基、3-(2-鹵基苯氧基苯甲基、3_(Ci_4烷基）-4-(2-鹵 基苯基）-苯曱基、4-(。比唑-^基卜苯曱基、3-((^-4烷基）-5-(Cw烧基）-苯曱基、3-(CV4烷基）-4-(2-鹵基-5-((^4烷氧 基）-苯基）-苯甲基、3-(2-鹵基_5_(Cl_4烷氧基）-苯基）-4-((^.4 烷基）-苯曱基、3-(5,5-二曱基環戊_1_烯基）-4-(2-鹵基-5- 150849.doc 201116510 (Cm烷氧基）·苯基）苯甲基、3_鹵基_5•三氟曱基n比啶_3_ 基、（2-((^-4烷基）·6_三氟曱基_吼啶_3_基）曱基、及（2_(Ci_4 烧硫基）-°比啶-3-基）甲基、及2_萘基。 在第五態樣中’本發明包括式（ΙΠ)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶 劑合物，其中： X係選自由以下組成之群·· 〇、S、ch2、ch(ch3)、 CH(CH2CH3)、CH(2-曱氧基苯基）及 c(〇); R1係選自由以下組成之群：苯基、2_曱基苯基、3-曱基 苯基、4-甲基苯基、4-(第三丁基）苯基、2_曱氧基苯基、4_ 曱氧基苯基、2_乙氧基苯基、2_氟苯基、3_氟苯基、2_氯 苯基、3-氣苯基、4_氣苯基、3_溴苯基、2_三氟甲基笨 基、3-三氟甲基苯基、4·三氟甲基苯基、2_三氟甲氧基笨 基、3-三氟甲氧基苯基、4_氰基苯基、3_(n，n_二甲基胺 基）苯基、4-苯氧基苯基、3_(4_氟苯氧基）_苯基、2_聯苯、 2-笨甲基苯基、4·苯甲基苯基、3·苯甲氧基苯基、4_苯甲 氧基苯基、3-(2-氟苯基）苯基、3_(2_氟苯甲基）苯基、3_(2_ 甲基苯甲基）苯基、4·(2·氟苯甲氧基）苯基、3_(2备5_f氧 基-苯基）苯基、2,3-二甲基苯基、2,4_二甲基苯基、2,6_二 150849.doc 201116510 甲基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、 3,5-二氣苯基、2,3-二氯苯基、2,仁二氯苯基、3,4_二氣苯 基、3,5-二氣苯基、2,4-二（三氟甲基）苯基、3_氟_4-甲基-苯基' 2-曱基-4-甲氧基-苯基、2-曱基_3_氣-苯基、2-甲基_ 4- 氯-笨基、2-氟-4-氯-苯基、2-氯-3-三氟曱基-苯基、2-氯-4-二氟甲基-苯基、2-曱基-4-苯曱氧基-苯基、2-氟-4-氰 基-苯基、2_氣-4-氰基-苯基、2-氰基-4-三氟甲基-苯基、3-氰基-4-二氟甲基·苯基、2_三氟曱基_4_氰基·苯基、3-三氟 曱基-4-氰基-笨基、2_曱基_3_(2_氟_5_甲氧基-苯基）_苯 基苯甲基、2_曱基苯甲基、3 -甲基苯甲基、4-甲基苯曱 基、4_(正丁基）苯曱基、4_(第三丁基）苯甲基、2-氟苯甲 基、3·氟苯甲基、4-氟苯曱基、3-氯苯甲基、4'氣笨甲 基、4-甲硫基苯甲基、2-三氟曱基苯甲基、3_三氟甲基苯 甲基、4-三氟甲基苯曱基、2_三氟甲氧基苯曱基、夂 曱氧基苯曱基、2_三敗曱硫基苯曱基、2_氰基笨甲基、^ 苯基苯甲基、3-苯基苯甲基、4_苯基苯甲基、3_(心笨氧 基)苯甲基、4-(吡唑小基)苯甲基、3,5_二甲基 乳 2,4-二氟苯甲基、3,4_二氟苯甲基、2,3_二氣笨甲基、土、 二氣苯甲基、2,5_二氣苯曱基、3,4_二氯笨甲基广2’4_ 曱基-苯甲基、3·曱基_4_漠_笨曱基、3_甲基·4二:鼠_3-苯甲基、3-甲基_4_(2备5_甲氧基苯基）_苯甲基、:本基 5- 甲氧基-苯基）_4_(第三丁基）_苯曱基、3_(5,5_ (2/- 1-稀基）-4-(2-氟甲氧基_苯基）苯甲基、3_氯_5_:4戊· 吡啶-2-基、（2_(異丙硫基）_〇比咬_3_基）甲基;亂甲基 • η - 150849.doc 201116510 及2-萘基；且 成之群：Η、F、〇H、CH3 氟曱基°比啶-3-基）甲基、 R3係選自由以下組 CH2CH3、〇CH3及 CF” 第、心樣中本發明包括第五態樣範_内的式（in)化 口物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之 鹽或溶劑合物，其中： X係選自由以下組成之群：〇、S&CH2 ; R1係選自由以下組成之群：苯基、2_甲基苯基、3_甲基 苯基、4-甲基苯基、"氧基笨基、2_氟苯基、2'氯苯 基、3-亂苯基、4_氯苯基、3_漠苯基、2_三氟曱基苯基、 3-三氟曱基苯基、4_三氟曱基苯基、2_三氟曱氧基苯基、 3-二氟甲氧基苯基、4-笨氧基苯基、2_苯甲基苯基、3_苯 曱氧基苯基、4-苯曱氧基苯基、3_(2_氟笨基）苯基、3_(2_ 氟苯曱基）苯基、4-(2-氟苯曱氧基）苯基、3_(2_氟_5_曱氧 基-苯基）苯基、2,3-二曱基苯基、2,4_二甲基苯基、2,6_二 曱基苯基、2,4-二氟苯基、2,6_二氟苯基、3,5_二氟苯基、 2,4-二氣苯基、3,5-二氣苯基、2,4_二（三氟甲基）苯基、3_ 氟-4-曱基-苯基、2-甲基-4-曱氧基-苯基、2-曱基-3-氣-苯 基、2-曱基-4-氯-苯基、2-氟-4-氣-苯基、2-氯-3-三氟曱 基-苯基、2-氯-4-三氟曱基-苯基、2_曱基_4_苯曱氧基-苯 基、2-氯-4-氰基-苯基、3-氰基-4-三氟甲基-苯基、2-三氟 甲基-4-氰基-苯基、3·三氟甲基-4-氰基-苯基、2-甲基-3-(2-氟-5-曱氧基-苯基）_苯基、苯曱基' 2_曱基苯曱基、4_ 甲基苯甲基、2-氟苯曱基、3-氟苯甲基、3-氣苯甲基、4- 150849.doc 201116510 氯苯甲基、4-甲硫美笑田 甲其“田 瓜基本甲基、三氟甲基苯甲基、3_三氟 甲基苯甲基、2_二 —既 .._ —齓曱乳基苯甲基、3-三氟甲氧基笨甲 基 2_二氟甲硫基笑甲| + 土本曱基、2-氰基苯甲基、2_苯基笨 基、4 -苯基笨甲美、3 > 土 3-(2-氟笨氧基）苯甲基、 曱基、2,3-二氣笨甲其〇 T基本 基、+ 土，4_二氣苯甲基、3,4·二氣苯甲 "^ _基-苯甲基、3-曱基-4-溴-苯甲基、3_(5,5_二 甲基環戊-1-婦美’ 土） -(2-既-5-曱氧基_苯基）笨曱基、（2 丙硫基）-。比σ定_3_其、甲盆 、 土）甲基、（2-甲基-6-三氟甲基吡啶_3_基） 甲基、及2-萘基；且 ） R係選自由以# 乂下 '，且成之群：Η、F、CH3、CH2CH3及 CF3。 在第七樣中’本發明包括第五或第六態樣範β壽内的式 (ΠΙ)化合物、或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可 接受之鹽或溶劑合物，其中： Χ係選自由以下組成之群：〇、S及ch2;
Rl係選自由以下組成之群：苯基、2-甲基苯基、3_甲基 苯基、4_曱基笨基' 2_氣苯基、4-氣苯基、3-漠苯基、2- 三氟甲基苯基、2-三氟曱氧基苯基、3_三氟曱氧基笨基、 4-苯氧基苯基、4-苯曱氧基苯基、3_(2_氟苯基）苯基、4_ (2-氟苯甲氧基）苯基、2,3_二甲基苯基、2,4_二曱基苯基、 2,6-二甲基笨基、2,6-二氟苯基、2,4·二氣苯基、3,5_二氣 苯基、2-曱基-4-甲氧基_苯基、2_甲基_3_氯_苯基、2甲基_ 4-氣苯基、2-甲基-4-苯甲氧基_苯基、3_氰基_4_三氟甲基_ 苯基、2-氣-4-三氟甲基_苯基、2_曱基_3_(2_氟_5_曱氧基_ 150849.doc -13- 201116510 笨基）-苯基、2-甲基苯甲基、 丁悉2·氣丰甲基、2-三氟曱基苯 曱基、2-三敗甲氧基笨甲基' 2_三敦甲硫基苯甲基、2_苯 基苯甲基、3-(2-1苯氧基）苯甲基、2,3·二氯苯甲基、2,4_ 二乱本曱基、3,4 -二氣菜甲翼 ma· 乳本甲基、2-甲基-4-氯-苯曱基、2-曱 基-3-三氟曱基-笨曱基、芬 及（2-(異丙硫基）_吡啶_3_基）曱 基；且 R3係選自由以下組成之群. 又〈蛘.Η、F、CH3、CH2CH3 及 CF3。 在另一態樣中，本發明6 个4月包括任何上述態樣範疇内的式 (III)化合物、或其立體里棋 /、構體、互變異構體、醫藥學上可 接受之鹽或溶劑合物，其中： y x係選自由以下組成之群：〇及CH2; R〗係選自由以下组迠夕 成之群：2-甲基苯基、2-氟苯基、2- 二氟甲氧基苯基、3 -三盡田+ 一氣甲氧基苯基、4-苯曱氧基苯基、 2,3-—甲基苯基、2,4-二甲A # P基本基、2,6-二f基苯基、2-甲 基-4-甲氧基_笨基、2_甲# q & τ暴-3-氯-苯基、2-甲基·4-苯甲氧 基-苯基' 2-甲基笨甲其 土、2-氣苯甲基、2-三氟甲基苯甲 基、2-三氟曱氧基笨甲 τ暴、2-三氟甲硫基苯甲基、2,3_二 氣苯甲基、及2-甲基、苯甲基；且 R3係選自由以下組成之 战之群：Η、F、CH3及CF3。 在另一態樣中，本發 I明包括任何上述態樣範疇内的式 (III)化合物、或其立體 ^ 兵構體、互變異構體、醫藥學上可 接受之鹽或溶劑合物，其中. X係選自由以下組成 从{蛘：〇及ch2 ; 150849.doc 201116510 R1係選自由以下組成之群：2-曱基苯基、2-氟苯基、 2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2-甲 基-4-曱氧基-苯基、2-曱基-3-氯-苯基、2-三氟曱氧基-苯 甲基、及2-甲基-4-氯-苯曱基；且 R3係選自由以下組成之群：Η、F及CF3。 在第八態樣中，本發明包括任何上述態樣範疇内的式 (III)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶 劑合物，其中： X、R1及R3 —致選自由以下組成之群：
X R1 R3 0 2-曱基-4-曱氧基-苯基 cf3 0 2-曱基苯基 cf3 ch2 2-曱基苯基 cf3 0 2-三氟曱氧基苯曱基 Η 0 2-曱基苯基 Η 0 2,3-二曱基苯基 cf3 ch2 2-曱基苯基 F 0 2-曱基-3-氣-苯基 cf3 0 2-氟苯基 cf3 0 2,6-二曱基苯基 H 0 2,4-二曱基苯基 H 0 2-曱基苯基 F 150849.doc -15· 201116510
X ri R3 0 2-氟苯基 F 0 2-曱基苯甲基 cf3 0 2-三氟甲硫基苯甲基 Η 0 2,3-二曱基苯基 Η 0 2-甲基苯基 F 0 2-曱基-4-苯甲氧基-苯基 cf3 ch2 2-曱基苯基 H 0 2-甲基-4-曱氧基-苯基 H ch2 2-曱基苯基 ch3 0 2-氟苯基 H 0 2-曱基苯曱基 F 0 4-苯甲氧基苯基 H 0 2-三氟甲氧基苯曱基 cf3 0 2-三氟曱氧基苯基 cf3 0 2-甲基苯基 ch3 0 2-曱基苯曱基 H 0 2-三氟曱基苯曱基 H 0 2-三氟甲基苯曱基 ch3 0 3-三氟甲氧基苯基 H 0 4-苯甲氧基苯基 H 0 2,4-二氣苯曱基 H ch2 4-氯苯基 H ch2 3-曱基苯基 H 0 3,4-二氣苯曱基 H 0 3-曱基苯基 H 0 (2-(異丙硫基)-吼咬-3-基)曱基 H ch2 2-氟苯基 H ch2 2,6-二氟苯基 H 0 4-氣苯基 H 0 2-苯基苯曱基 H 0 2_氯-4-二1曱基-苯基 cf3 0 2-三氟曱基苯基 cf3 ch2 4-甲基苯基 H 150849.doc -16- 201116510 X R1 R3 0 3,5-二氣苯基 Η 0 2-曱基-3-(2-氟-5-曱氧基-苯基)-苯基 Η 0 3-(2-氟苯基)苯基 Η 0 4-苯氧基苯基 Η ch2 2-三氟曱基苯基 Η 0 3-溴苯基 Η ch2 4-苯甲氧基苯基 Η 0 3-(2-氟苯氧基)苯甲基 Η 0 2,3-二氣苯曱基 Η s 2-甲基苯基 Η 0 2-三氟甲基苯曱基 Η 0 2-曱基苯基 Et 0 2,4-二氣苯基 Η ch2 2,4-二甲基苯基 Η ch2 2-甲基-4-氣-苯基 Η 0 3-氰基-4-三1甲基-苯基 Η 0 4-曱基苯基 Η ch2 3-既-4-曱基-苯基 Η 0 4-甲氧基苯基 Η ch2 2-萘基 Η 0 4-甲硫基苯甲基 Η 0 (2-曱基-6-三氟曱基吡啶-3-基)曱基 Η 0 苯基 Η 0 4-曱基苯甲基 Η ch2 2,4-二氟苯基 Η 0 2-氯-4-氰基-苯基 Η 0 2-三氟曱基-4-氰基-苯基 Η ch2 2-氣苯基 Η ch2 2-氣-4-氯-苯基 Η 0 2-氟-3-曱基-苯曱基 Η 0 3-(2-氟苯甲基)苯基 Η 0 3-氣苯基 Η ch2 苯基 Η 150849.doc 201116510 X R1 R3 0 2-氟苯曱基 Η 0 3-三氟曱基-4-氰基-苯基 Η ch2 2-氯-3-二氟曱基-苯基 Η 0 2-苯甲基苯基 Η 0 3-(5,5-二曱基環戊-1-烯基)-4-(2-氟-5-甲 Η 氧基-苯基)苯甲基 0 苯曱基 Η 0 3-氟苯曱基 Η ch2 3,5-二氟苯基 Η 0 3-苯甲氧基苯基 Η ch2 4-三氟曱基苯基 Η ch2 2,4-二(三氟甲基)苯基 Η 0 3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)苯基 Η ch2 3-三氟曱基苯基 Η 0 3-曱基-4->臭·-苯曱基 Η 0 4-苯基苯曱基 Η 0 3-三氟甲氧基苯曱基 Η 0 2-氰基苯甲基 Η 在第九態樣中，本發明包括任何上述態樣範疇内的式 (III)化合物、或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可 接受之鹽或溶劑合物，其中： X、R1及R3—致選自由以下組成之群： X R1 R3 0 2-甲基-4·曱氧基-苯基 cf3 0 2-曱基苯基 cf3 ch2 2-曱基苯基 cf3 0 2-三氟曱氧基苯甲基 Η 0 2-曱基苯基 Η 0 2,3-二甲基苯基 cf3 150849.doc •18- 201116510
X R1 R3 ch2 2-甲基苯基 F 0 2-曱基-3-氣-苯基 cf3 0 2-氟苯基 cf3 0 2,6-二曱基苯基 Η 0 2,4_二曱基苯基 Η 0 2-曱基苯基 F 0 2-氟苯基 F 0 2-甲基苯甲基 cf3 0 2-三氟曱硫基苯曱基 H 0 2,3-二曱基苯基 H 0 2-曱基苯基 F 0 2-曱基-4-苯甲氧基-苯基 cf3 ch2 2-曱基苯基 H 0 2-曱基-4-甲氧基-苯基 H ch2 2-曱基苯基 ch3 0 2-氟苯基 H 0 2-曱基苯曱基 F 0 4-苯甲氧基苯基 H 0 2-三氟曱氧基苯曱基 cf3 0 2-三氟甲氧基苯基 cf3 0 2-曱基苯基 ch3 0 2-甲基苯曱基 H 0 2-三氟甲基苯曱基 H 0 2-三氟曱基苯甲基 ch3 0 3-三氟甲氧基苯基 H 0 4-苯甲氧基苯基 H 0 2,4-二氣苯曱基 H ch2 4-氣苯基 H ch2 3-曱基苯基 H 0 3,4-二氣苯曱基 H 0 3-曱基苯基 H 0 (2-(異丙硫基)-。比啶-3-基）曱基 H CH2 2-氟笨基 H 150849.doc 19 201116510
X Ri R3 ch2 2,6-二氟苯基 Η 0 4-氣苯基 Η 0 2-苯基苯曱基 Η 0 2-氣-4-三氟曱基-苯基 cf3 0 2-三敗曱基苯基 cf3 ch2 4-曱基苯基 H 0 3,5-二氣苯基 H 0 2-甲基-3-(2-氟-5-曱氧基-苯基)- H 苯基 0 3-(2-氟苯基)苯基 H 0 4-苯氧基苯基 H ch2 2-三氟曱基苯基 H 0 臭苯基 H ch2 4-苯曱氧基苯基 H 0 3-(2-氟苯氧基)苯曱基 H 0 2,3-二氣苯曱基 H s 2-曱基苯基 H 0 2-三氟曱基笨甲基 H 0 2-曱基苯基 Et 0 2,4-二氣苯基 H ch2 2,4-二甲基苯基 H ch2 2-曱基-4-氣-苯基 H 0 3-氛基-4-三氟甲基-苯基 H 0 4-曱基苯基 H 在第十態樣中，本發明包括任何上述態樣範疇内的式 (III)化合物、或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可 接受之鹽或溶劑合物，其中： X、R1及R3 —致選自由以下組成之群： 150849.doc -20- 201116510
X R1 R3 0 2-甲基-4-曱氧基-苯基 cf3 0 2-甲基苯基 cf3 ch2 2-甲基苯基 cf3 0 2-三氟曱氧基苯曱基 Η 0 2-曱基苯基 Η 0 2,3-二曱基苯基 cf3 ch2 2-曱基苯基 F 0 2-曱基-3-氣-苯基 cf3 0 2-氟苯基 cf3 0 2,6-二曱基苯基 H 0 2,4-二曱基苯基 H 0 2-甲基苯基 F 0 2-氟苯基 F 0 2-曱基苯甲基 cf3 0 2-三氟曱硫基苯曱基 H 0 2,3-二甲基苯基 H 0 2-曱基苯基 F 0 2-甲基-4-苯曱氧基-苯基 cf3 ch2 2-甲基苯基 H 0 2-甲基-4-曱氧基-苯基 H ch2 2-曱基苯基 ch3 0 2-氟苯基 H 0 2-甲基苯曱基 F 0 4-苯曱氧基苯基 H 0 2-三氟曱氧基苯甲基 cf3 0 2-三氟曱氧基苯基 cf3 0 2-曱基苯基 ch3 0 2-曱基苯曱基 H 0 2-三氟曱基苯曱基 H 0 2-三氟曱基苯曱基 ch3 0 3-三氟甲氧基苯基 H 在第十一態樣中，本發明包括任何上述態樣範缚内的式 150849.doc •21 · 201116510 (III)彳匕合物、或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可 接受之鹽或溶劑合物，其中： X、R1及R3—致選自由以下組成之群：
X R1 R3 0 2-甲基-4-曱氧基-苯基 cf3 0 2-甲基苯基 cf3 ch2 2-甲基苯基 cf3 0 2-三氟曱氧基苯甲基 Η 0 2-曱基苯基 Η 0 2,3-二曱基苯基 cf3 ch2 2-甲基苯基 F 0 2-甲基-3-氣-苯基 cf3 0 2-氟苯基 cf3 0 2,6-二曱基苯基 H 0 2,4-二曱基苯基 H 0 2-甲基苯基 F 0 2-氣苯基 F 在另一態樣中，本發明提供選自例示性實例之化合物或 其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑 合物。 在另一態樣中，本發明提供選自任何上述態樣範疇内之 化合物的任何子集清單的化合物。 在另一實施例中，本發明提供式（la)、（Ila)或（Ilia)之化 合物：
(la) 150849.doc •22· 201116510
其中：各式中之變數與上文各別態樣中所定義相同。 在另一態樣中，X為〇、s、CH2、CH(C,_4烷基）、CH(C 烷氧基-苯基）或c(o)。 在另一實施例中，X為Ο、S或CH2。 在另一實施例中’ X為0或CH2。 在另一實施例中’ X為0。 在另一實施例中’ 乂為CH2。 在另一實施例中，環A係選自由以下組成之群：
150849.doc -23· 201116510 在另 一實施例中，環A為
袞A係選自由以下組成之群： 在另一實施例中
在另一實施例中
及
〇 每八係選自由以下組成之群：
在另一實施例中，環Α為 0
〇 在另一實施例中，R1為經(^個尺2取代之_(CH2)n_苯基 經0-3個R2取代之-(CH2)n-萘基、或經〇_m@r2取代之_(Ch2) 。比咬基。 在另一實施例中，R1為經〇_3個R2取代之_(CH2)n_苯基、 或經0-3個R2取代之-(CH2)n-<^啶基。 在另一實施例中’ R1為經0_2個R2取代之_(CH2)n-苯基。 在另一實施例中，R2在每次出現時係獨立地選自由以下 組成之群：鹵基、cf3、cn、no2、〇CF3、SCF3、CN6燒 基、Ci-6 炫·氧基、〇ι·6 烧硫基、NH2、NH(C].4 烧基）、Nd 4 烧基）2、_(CH2)n_C3.6% 烧基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-〇-笨 基、及含有碳原子及1-4個選自由N、O及s(0)p組成之群的 雜原子之-(CH2)n-5至6員雜芳基；其中該環烷基、苯基及 I50849.doc • 24· 201116510 雜芳基經0-2個R6取代。 在另—實施例中，R2在每次出現時係獨立地選自由以下 組成之群：鹵基、CF3'CN、N〇2、〇CF3、SCF3、Ci^ 基、Α.6烷氧基、Cl 6烷硫基、NH、NH(Cw烷基）、 烷基）2、經0-2個R6取代之環戊烯基、經〇_2個尺6取代之苯 基虻0_2個R6取代之苯甲基、經0-2個R6取代之苯氧基、 經〇-2個R6取代之苯曱氧基' 及吡唑_丨_基。 在另-實施例中，R3係選自由以下組成之群：h、齒 基、CF3&Cl_4烷基。 在另-實施例中’ R3係選自由以下組成之群：H、卜 CH3 及 CF3。 在另-實施例中，R、選自由以下組成之群：ΗΉ CF3。 II.本發明之其他實施例 在另-實施例中，本發明提供包含至少一種本發明化合 物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或 溶劑合物之組合物。 在另-實施例中’本發明提供包含醫藥學上可接受之載 劑及至少-種本發明化合物或其立體異構體、互^構 體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之醫藥組合物。’、 在另-實施例中，本發明提供醫藥組合物，兑勺入 藥學上可接受之載劑及治療有效量之至少—種
物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學： 溶劑合物。 又h A 150849.doc ·25· 201116510 在另一貫施例中，本發明提供用於製備本發明化合物或 其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑 合物之方法。 在另一實施例中，本發明提供用於製備本發明化合物或 其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑 合物之中間物。 一在另一實施例中，本發明提供另外包含其他治療劑之醫 藥組合物。在一杈佳實施例中，本發明提供醫藥組合物’ 八中其他療劑為例如二肽基肽酶_IV(Dpp4)抑制劑（例如 選自沙格列汀（saxagliptin)、西他列汀（sitagliptin)、維達 列、;丁（vildagliptin)及阿格列、;丁（ai〇gliptin)之成員）。 在另-實施例中，本發明提供用於治療及/或防治與 4〇相關之多種疾病或病症之方法，其包含向需要該治 療及/或防治之患者單獨或視情況與另一本發明化合物及/ 或至少-種其他類型之治療劑組合投與治療有效量之至少 一種本發明化合物。 可根據本發明預防、言周節或治療之與Gp㈣活性相關 =病或病症的實例包括（但不限於）糖尿病 '高域症、 糖耐m異常、M糖尿病、胰島素抗性、高騰島素 :、硯網膜病變、神經病變、腎病變、傷口癒合延遲、 弓樣硬化及其後遺症、心臟功能異冑 ' 心肌缺血、 異/切症候群、高血塵、肥胖症、血脂代謝I亂、血 二、高脂質血症、高三酸甘油醋血症、高膽固醇 低HDL、离 T m # 回LDL、非心源性缺血、感染、癌症 '血管再; 15 ⑽49.doc •26- 201116510 乍騰臟火、神經退化性疾病、脂質失調、認知障礙及癒 呆、月骼疾病、HIV蛋白酶相關之脂質營養不良及青光 眼。 實妃例中’本發明提供用於治療及/或防治糖尿 病、高血糖症、姓娠糖尿病、肥胖症、血脂異常、高企壓 及認知障礙之方法’其包含向需要該治療及/或防治之患 者皁獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他 類型之治療劑組合投與治療有效量之至少一種本發 物。 在另—實施例中’本發明提供用於治療及/或防治糖尿 病之方法，其包含向需要該治療及/或防治之患者單獨或 視清况與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型之治 療劑組合投與治療有效量之至少—種本發明化合物。° 在另—實施例中，本發明提供用於治療及/或防治高血 糖症之方法，#包含向需要該治療及/或防治之患者單獨 〆、if況與另一本發明化合物及’或至少一種其他類型之 治療劑組合投與治療有效量之至少—種本發明化合物。 ;在另—實施例中’本發明提供用於治療及/或防治肥胖 症之方法’其包含向需要該治療及/或防治之患者單獨 視情況與另—本發明化合物及/或至少-種其他類型之二 療劑組合投與治療有效量之至少一種本發明化合物。’° 显：另“ “列中’本發明提供用於治療及/或防治血脂 ，:吊之方法1包含向需要該治療及/或防治之 曰 或視情況與另—本發明化合物及/或至少一種其他類型之 150849.doc •27· 201116510 治療劑組合投與治療有效量 ^ ^ ^.. , y種本發明化合物。 β在另a例中，本發明提供用於治療及/ 古 壓之方法，其包含向需 ,、〆/ 口间血 視情況與另-本發明療 治之患者單獨或 療劑紐〜盘… 勿及/或至少-種其他類型之治 療‘ 4與^有效量之至少—種本發明化合物。 在另一實施例中，本發明提供用 障礙之方法，其包含南兩I^ I万…5忍知 D而要S亥治療及/或防治之患 或視情況與另一本發明 、者早獨 、人由 化σ物及/或至少一種其他類型之 組合投與治療有效量之至少-種本發明化合物。 2一實施例中，本發明提供本發明化合物，其係用於 療法中。 在另-實施例中，本發明提供本發明化合物，其係用於 療法中以治療及/或防治與G p R 4 0相關之多種疾病或病症。、 在另-實施例中，本發明亦提供本發明化合物之用途， 其係用於製造用以治療及/或防治與GPR4G相關之多種疾病 或病症的藥物。 在另-實施例中’本發明提供用於治療及/或防治盥 GPR40相關的多種疾病或病症之方法，其包含：向有需要 之患者投與治療有效量之第一及第二治療劑，其令該第— 治療劑為本發明化合物。第^治療劑較佳為例如^肽基肽 酶-IV(DPP4)抑制劑（例如選自沙格列汀、西他列汀、維達 列汀及阿格列汀之成員）。 在另一實施例中，本發明提供本發明化合物與其他治療 劑的組合製劑，其同時、單獨或依序用於療法中。 I50849.doc -28- 201116510 在另一實施例中，本發明提供本發明化合物與其他治療 劑之組合製劑，其同時、單獨或依序用於治療及/或防治 與GPR40相關之多種疾病或病症。 本發明可在不悖離其精神或基本屬性之情況下以其他特 定升y式實施。本發明涵蓋本文所述之本發明較佳態樣的所 有組合。應理解，任何及所有本發明實施例可與任何其他 實施例一起來描述額外實施例。亦應理解，實施例之^個 別要素本身為獨立實施例。此外’意欲實施例之任何要素 與來自任何實施例的任何及所有其他要素組合來描述額外 m.化學 在說明書及隨附中請專利範圍全文中，既^化學 稱應涵蓋所有立體及光學異構體及其外消旋物，兑 該等異構體。除非另冰呤日日 ^ 、 任 非另外5兒明，否則所有對掌性（對映里 性及非對映里構性、k 、’、構 ”構卜生)及外消旋形式均在本發明範疇内。化
合物中亦可存扁德μ _ G J存在c-c雙鍵、C=N雙鍵、環系統及其 7 =幾何異構體，且所有該等穩定異構體涵蓋 二化合物之順式-及反式-一) 構體且，、可作為異構體之混合物 離。本發明化合物可分離成 ’、’，、冓形式來分 可藉由解析外消旋或外消旋形式。 製備光學活性形式。π丸物貝合成來 μ為用於製備本發明化合物之所右t 法及其中製成之中間物槿“炊 初之所有方 構或非對映異構產備對映異 /、了精由習知方法分離，例如 150849.doc -29- 201116510 由層析法或分步結晶法分離。視處理條件而定，獲得游離 (中！生）形式或鹽形式的本發明之最終產物。此等最終產物 之游離形式與鹽皆在本發明範疇内。必要時，一種形式之 化合物可轉化成另—形式。游離鹼或酸可轉化成鹽；鹽可 轉化成游離化合物或另一鹽；本發明之異構化合物的混合 物可分離成個別異構體。本發明化合物、其游離形式及鹽 可以多種互變異構形式存在’其巾氫原子移位至分子的其 他部分且分子的原子之間的化學鍵因此重排。應理解所 有互變異構形式只要存在即包括於本發明中。 如本文所用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有 指定數目碳原子的分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。舉例而 言，「CrC6烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。實例烷 基包括（但不限於）甲基（Me)、乙基（Et)、丙基（例如正丙基 及異丙基）、丁基（例如正丁基、異丁基、第三丁基广及戊 基（例如正戊基、異戊基、新戊基）。 術語「烷氧基」係指·〇·烷基。Γ Ci 6烷氧基」（或烷基氧 基）意欲包括、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。實例烷氧 基包括（但不限於）曱氧基、乙氧基、丙氧基（例如正丙氧基 及異丙氧基）、及第三丁氧基^類似地，「烷硫基」或「硫 代烷氧基」表示經硫橋連接的具有指定數目之碳原子的如 上文所定義之烷基；例如曱基-S-及乙基-S-。 「鹵基」或「鹵素J包括氟、氣、溴及碘。「鹵烧基」 意欲包括經一或多個鹵素取代之具有指定數目碳原子的分 支鏈及直鏈飽和脂族烴基。鹵燒基之實例包括（但不限於） 150849.doc -30· 201116510 氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五 氯乙基、2,2,2 -三氟乙基、七敗丙基及七·氯丙基。鹵炫基 之實例亦包括「氟烷基」，該「敗烷基」意欲包括經一或 多個氟原子取代的具有指定數目碳原子之分支鏈及直鏈飽 和脂族烴基。 「_烷氧基」表示經氧橋連接的具有指定數目碳原子之 如上文所定義之鹵烷基。舉例而言，「Cl_6鹵烷氧基」意欲 包括、C2、C3、C4、c5&c6鹵烷氧基。鹵烷氧基之實例 包括（但不限於）三氟甲氧基、2,2,2_三氟乙氧基及五氟乙氧 基。類似地’「鹵院硫基」或「硫代齒烷氧基」表示經硫 橋連接的具有指定數目碳原子之如上文所定義之画烷基； 例如二氟曱基_s_、及五氟乙基_s_。 術語「環院基」係、指環㈣基。c^f Μ Μ㈣ C3'C5及C6環燒基。實例環烧基包括（但不限於）環丙 :及二甲：广戊基、m己基及降花基。諸如“甲基環丙 = 土 U基之分支鏈環燒基包括於「環院基」的定 =中^吾「環烯基」係指環狀蝉基。c“環婦基 括C4、05及c6環稀其。普 ^ A , A "貫例％烯基包括（但不限於）環丁烯 基、％戊烯基及環已烯基。 ^丁烯 如本文所用，「碳環」或「 3、4、5、6、7或8員單環或，；」—任何穩定 璟，装中杠 又衣、或7、8、9或1 0昌樜 %其中任-者可為飽和部 飞10貝雙 的。該等碳環之實 ^飽和、^飽和或芳族 丁烯基％戍基、環戊烯*丁基、環 己基、環庚烯基、環庚 150849.doc •31· 201116510 基、環庚稀基、金剛烧基、環辛基、環辛稀基、環辛-烯 基、第基、笨基、芡其贮戈* 衣中一坤 二土 τ、基、茚滿基及金剛烷基。除非另外指 出否則車又佳石反每為環丙基、環丁基、環戊基己其、 苯基及萘基。杏你田，+一五「 土 田使用術§吾碳環」時，意欲包括「芳 基」。 如本文所用’術語「雙環碳環」或「雙環碳環基」欲音 謂含有兩個稠合之環且由 " 系統。兩個稠合之产+成的穩疋9或10員碳環 環.且第―：：之衣中’—個環為稠合至第二環之苯并 ❻、部分不飽和或不飽和的5或6員碳 私。雙環碳環基可在產生穩定結構的任何碳原 其側基。本文所述之雙環碳環基可在任何碳上經取代，只 要所得化t物穩定。雙環碳環基之實例為（但不限於）萘 ，氫萘基、丨，2,3,4-四氫萘基及茚滿基。 「=」係指單環或雙環芳族烴，包括例如苯基及蔡 γ方基部分為熟知的且描述於例如^㈣ 讓⑶Z 如^叫第 13版），R.J. Lewis編，j· wiley & ^▲，^风㈣中〜㈣芳心係指苯基及萘 基0 如本文所用，術語「雜環」或「雜環基」欲意謂飽和、 部分不飽和或完全不飽和且含有碳原子及個獨 立地；^自由N、〇及S組成之群的雜原子之穩定3、4、5、6 =貝早％47、8、9、1〇員雙環雜環；且包括任何上文所 疋義之雜環稠合至苯環的任何多環基團。氮及硫雜原子可 視情況經氧化（亦即N_^s(〇)p，其中p為〇、！或2)。氮 150849.doc •32· 201116510 原子可經取代或未經取代（亦即]^或]^11，其中尺為H或另— 取代基（若定義））。雜環可在產生穩定結構的任何雜原子或 碳原子處連接至其側基。本文所述之雜環可在碳或氮原子 上經取代，只要所得化合物穩定。雜環中之氮可視情況經 四級銨化。當使用術語「雜環」時，意欲包括「雜芳 基」。 雜環之貫例包括（但不限於）吖„定基、氮雜環丁炊基、吖 丙啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、笨并硫代 呋喃基、笨并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并 噻唑基、苯并三唑基'苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并 異嗟唆基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4a扒咔唑基味琳 基、咣烷基、吮烯基、。辛啉基、十氫喹啉基、2//,6/^，5,2_ 二嗔。秦基、二氫呋喃并[2,3α]四氫呋喃、呋喃基、咬咕 基、。米唾咬基、咪唑啉基、咪唑基、1奸_吲唑基、咪唾并 啦咬基、叫丨哚烯基、吲哚啉基 '吲哚嗪基、吲哚基、3好_ 吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異咣烷基、異吲唑 基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻 唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲二氧基苯 基、嗎啉基、喑啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、丨,2，夂 °惡二 β坐基、1，2,4-°惡二 坐基、1，2,5-°惡二唾基、惡二 。坐基、嗔。坐啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基喷咬 基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻 嗪基、徘噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌咬基、 哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、派 150849.doc •33- 201116510 喃基、°比嗓基、η比嗤咬基、》比唾琳基、》比唾并。比咬基、。比 0坐基 '健嗪基、〇比咬并噁唑基、吡啶并咪D坐基、。比咬并嗟 唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶 _基、2尺-°比^各基、σ比u各基、啥。坐淋基、喹琳基、4H-喧嗪 基、啥琳基、喂σ定基、四。坐基、四氮σ夫喃基、四鼠異啥 啉基、四氫喹啉基、6//-1,2,5-噻二嗪基、1，2,3-噻二唑 基、1，2,4-噻二唑基、ι，2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、 °塞嗯基、嗟唾基、售吩基（thienyl)、嗟α坐并。比咬基、°塞吩 并°塞15坐基、嗟吩并嚼哇基、η塞吩并ν»米嗤基、雀吩基 (thiophenyl)、三嗪基、丨，2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、 1，2,5_二哇基、1，3,4 -三。坐基及p山基。亦包括含有例如上述 雜環之稠環及螺化合物。 5至10員雜環之實例包括（但不限於）吡啶基、呋喃基、 °塞吩基、。比洛基、吼嗤基、吼嗪基、D底唤基、派咬基、。米 °坐基、°米唾。定基、^引D朵基、四嗤基、異„惡唾基、嗎琳基、 °惡°坐基、**惡二唾基、。惡。坐π定基、四氫吱喃基、α塞二嗓基、 °塞二唾基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、If 吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯 并二唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并 噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅醯基、異喹 琳基、八氫異喧琳基、四氫異喹琳基、四氫喹。林基、異0惡 唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基'異噻唑并吡啶基、噻唑 并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶 基0 150849.doc 34· 201116510 5至6員雜環之實例包括（但不限於）吡啶基、呋喃基 '噻 吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基' 哌啶基、咪唑 基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁 唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻 一唑基、噻唑基、二嗪基及三唑基。亦包括含有例如上述 雜環之稠環及螺化合物。 如本文所用，術語「芳族雜環基」或「雜芳基」欲意謂 包括至少一個諸如硫、氧或氮之雜原子環成員的穩定單環 及多環芳族烴。雜芳基包括（但不限於）吡啶基、嘧啶基、 °比嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、 噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯 并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑 基、三唑基、四唑基、吲唑基、；!，2,4_噻二唑基 '異噻唑 基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧 戊環基及笨并二噁烷。雜芳基係經取代或未經取代。氮原 子係經取代或未經取代（亦即N或NR，其中R為η或另一取 代基（若疋義））。氮及硫雜原子可視情況經氧化（亦即Ν—>〇 及S(0)p ’其中ρ為〇、1或2)。 5至6員雜芳基之實例包括（但不限於）吡啶基、咳喃基、 噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑啶基、 四唾基、異°惡°坐基、°惡°坐基、°惡二嗤基、°惡°坐咬基、嗟二 嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。 術語「相對離子」用於表示帶負電物質，諸如氯離子、 演離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根，或帶正電物質，諸如 150849.doc -35- 201116510 其中n=0-4且ιη=〇·4)及其 鈉（Na+)、鉀（K+)、銨（RnNHm+， 類似物。 如本文所提及，術語「 立袖s，卜 .^ ^ β ，、生取代」思明至）一個氫原子經 空 > 、限制條件為保持正常原子價且取代產生 %、疋化α 4勿女。本文所用之環雙鍵為兩個相鄰環原子 形成的雙鍵（例如C=C、〇ι^ν=ν^ θ 一在本發明化合物上存在氮原子（例如胺）的情形中，其可 藉由以氧化劑（例如mCPBA〜或過氧化氫）處理來轉;匕成 N-氧化物以獲得本發明甘 又付不發明之其他化合物。因此，認為所示及 主張之氮原子涵蓋所示氮及如·氧化物（Ν,衍生物。 s任何Μ數在化合物之任何組分或化學式中出現一次以 上時’其母次出現時的定義與其所有其他次出現時的定義 無關。因此，例如，若基團顯示經〇_3個尺取代，則該基團 可視情況經至多3做基團取代，且時次出現時係獨:地 選自R之定義。同樣’僅當取代基及/或變數之組合產生穩 定化合物時，方允許該等取代基及/或變數之組合。 ^ 當至取代基之鍵顯示與連接環中兩個原子的鍵交又時， 則該取代基可鍵結至環上的任何原子。當列出取代基時未 指明該取代基經哪一個原子鍵結至既定化學式之化合物的 其餘部分，則該取代基可經該取代基中之任何原子鍵結。 僅當取代基及/或變數之組合產生穩定化合物時，方允許 该專取代基及/或變數之組合。 如本文所用之「醫藥學上可接受」一詞係指在健康醫療 判斷（sound medical judgment)範疇内，適用於與人類及動 150849.doc -36- 201116510 物之組織接觸而無過、^ ^ ^ 毋注刺激、過敏反應及/或其他 网題或併發症且盘入 ，、口理皿處/風險比相稱之化合物、物 寊、組合物及/或劑型 :又…丨醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合 :之何士物，#中母體化合物藉由製備其酸鹽或鹼鹽而改 質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)諸如胺之 驗欧基團的痛酸鹽或有機酸鹽；及諸如m酸之酸性基團 的鹼鹽或有機鹽。醫藥學上可接受之鹽包括母體化合物與 例如無毒無機酸或有機酸形成的習知無毒鹽或四級銨鹽。 舉例而§，該等習知無毒鹽包括自無機酸衍生之鹽，該等 無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸'胺磺酸、磷酸及硝酸； 及由有機酸製備之鹽’該等有機酸諸如乙酸、丙酸、琥珀 酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、 抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯 基乙酸、麩胺酸、苯曱酸、水楊酸、對胺基苯磺酸、2_乙 醯氧基本曱酸、反丁稀二酸、曱苯磺酸、曱烧石黃酸、乙烧 二磺酸、乙二酸及羥乙基磺酸及其類似物。 可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合 物合成本發明醫藥學上可接受之鹽。一般而言，可藉由使 此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量的適當鹼或酸 在水或有機溶劑或兩者之混合物中反應製備該等鹽；一般 而言，非水性介質較佳，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙 醇或乙腈。適合鹽之清單可見於及 Pharmaceutical iSWe/ices ，第 18 版，Mack Publishing 150849.doc -37- 201116510
Company，Easton, PA (1990)中，其揭示内容以引用的方式 併入本文中。 此外，式I化合物可具有前藥形式◊將在活體内轉化從 而提供生物活性劑（亦即式I化合物）的任何化合物為本發明 範疇及精神内之前藥。此項技術中熟知各種前藥形式。關 於該等前藥衍生物之實例，請參看： a) £>以加 〇/ iWri/队 Bundgaard，H.編，Eisevier (1985)，及 Mei/ioA z•«五nz;；wo/og3；, 112:3〇9 396，Widder, K.等人編，Academic Press (1985); b) Bundgaard，H_ ’ 第 5章，「Design and Applicati〇n 〇f ?rodrugs，Λ A Textbook of Drug Design and Development， 第 113-191 頁，Krosgaard-Larsen，P.等人編，Harw〇〇d Academic Publishers (1991)； c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)； d) Bundgaard，H.等人，J·, 77:285 (1988);及 e) Kakeya，N.等人，C/2隱以“陳 5w//，32:692 (1984)。 含有叛基之化合物可形成生理學上可水解之酯，該等酉旨 本身因在體内水解產生式I化合物而可用作前藥。該等前 藥較佳經口投與，因為在許多情形中，水解主要在消化酶 影響下發生。當酯本身具有活性時，或在水解係在企液中 發生的情形中’可使用非經腸投與。式^匕合物之生理學 上可水解之酯的實例包括C,·6烷基酯、cN6烷基苯甲基酯、 4-甲氧基苯曱基酯、茚滿基酯、酞醯基酯、甲氧基甲酯、 150849.doc -38· 201116510
Cw烷醯氧基_Cl_6烷基酯（例如乙醯氧基甲酯、特戊醯氧基 曱酯或丙醯氧基甲酯）、Cl_6烷氧羰基氧基6烷基酯（例 如甲氧羰基-氧基曱酯或乙氧羰基氧基甲酯、甘胺醯氧基 甲酯、苯基甘胺醯氧基甲酯、（5_甲基_2_側氧基（oxohn 間一氧雜環戊烯_4_基）_甲基）酯，及例如青黴素（peniciUin) 及頭孢菌素（cephalosporin)技術中所用的其他熟知之生理 學上可水解之酯。該等酯可藉由此項技術中已知的習知技 術製備。 則藥之製備為此項技術中所熟知且描述於以下文獻中， 例如 Medicinal Chemistry: principles and Practice，King， F.D·編，The Royal Society of Chemistry，Cambridge, UK (\994)，&，Hydr〇lysis in 〜叫—Pr〇drug
Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003) ； The Practice 〇f Medicinal Chemisfry, ψ韻她，c g 編，
Academic Press, San Diego，CA (1999)。 本發明意欲包括本發明化合物中存在之原子的所有同位 素同位素包括具有相同原子數但質量數不同的原子。以 一般實例且非限制性之方式，氫同位素包括氘及氚。碳同 位素包括13C及14C。經同位素標記之本發明化合物一般可 藉由熟！此項技術者已知的習知技術或由與本文所述類似 之方法使用經適當同位素標記之試劑替代另外採用之未經 標記試劑來製備。 術語「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個有機或 150849.doc •39· 201116510 無機溶劑分子之物理締合。此物理缔a々&斤 包括氫鍵結。在某 些情形下，例如當一或多個溶劑分子併 ^ 于併入結晶固體之晶格 中時’將能夠分離溶劑合物。溶劑入物由 切γ之溶劑分子可以 規則排列及/或無序排列存在。溶劑人物 w 口物可包含化學計算 量或非化學計算量之溶劑分子。「溶劑合物」；函蓋溶液相 與可分離之溶劑合物《例示性溶劑合物句 柳巴括（但不限於）水 合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物 «子σ物。溶劑化方法一 般為此項技術中所已知。 本文所用之縮寫如下文定義：「lx」為α;「2χ」Μ -人’「3χ」為3次’「C」為攝氏度；「eq」為當量；「呂」為 公克；「mg」為毫克；「L」為公升；「mL」為毫升.「」/’、 為微升·’「N」為當量濃度;「M」為莫耳濃度;「二： 為毫莫耳；「min」為分鐘；「h」為小時；「rt」為室加」· 「RT」為滯留時間；「-」為大氣壓；、」為傍,；方 吋；「cone·」為濃；「aq」為「水性」；「阳」或「如,乜 為飽和·’「MW」為分子量；rmp」為熔點；「ms」二戈 「Mass Spec」為質譜法；「ESI」為電喷霧電離質譜 「HR」為高解析度；r HRMS」為高解析度質譜法； 「LCMS」為液相層析質譜法；「HpLC」為高壓液相層析 法；「RP HPLC」為逆相HPLC;「TLC」《「以」為薄層 層析法；「NMR」$核磁共振光譜法；「n〇e」&核奥氏效 應光缙法（nuclear 〇verhauser effect spectr〇sc〇py);riH」 為負子’「δ」為δ;「s」為單峰；「d」為雙重峰；「t」為二 重峰；「q」為四重峰；「m」為多重峰；「br」為寬峰； 150849.doc •40· 201116510 「Hz」為赫茲；且「a」、「0」、「R」、「S 為熟習此項技術者熟悉的立體化學名稱。
Me 曱基 Et 乙基 Pr 丙基 z.-Pr 異丙基 Bu 丁基 z'-Bu 異丁基 ，-Bu 第三丁基 Ph 苯基 Bn 苯曱基 Hex 己烧 MeOH 曱醇 EtOH 乙醇 i-PrOl·!或 IPA 異丙醇 AcOH 或 HOAc 乙酸 CDC13 氘化氯仿 CHCI3 氣仿 cDNA 互補DNA DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二曱亞砜 EDTA 乙二胺四乙酸 EtOAc 乙酸乙酯 150849.doc -41 - 201116510
Et20 乙醚 A1C13 氣化鋁 Boc 第三丁氧羰基 CH2C12 二氣甲烷 CH3CN 或 ACN 乙腈 CS2CO3 碳酸铯 HC1 鹽酸 H2SO4 硫酸 K2C03 碳酸鉀 mCPBA 或 m-CPBA 間氯過苯曱酸 Pd/C !巴/碳 PS 聚苯乙烯 Si02 二氧化矽 SnCl2 氣化錫(II) TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 KOAc 乙酸鉀 MgS〇4 硫酸鎂 MsOH 或 MSA 曱基磺酸 NaCl 氣化鈉 NaH 氫化鈉 NaHC03 碳酸鼠納 NaOH 氫氧化納 150849.doc -42_ 201116510
Na2S03 N&2S〇4 亞硫酸鈉 硫酸鈉 nh3 NH4C1 ΝΗ40Η L.G. 氨 氣化銨 氫氧化銨 離去基 本發明化&物可以熟習有機合成技術者所知 製備。本發明化合物可使用下文所述之方工 化學技術中已知之合成方法或藉 ：：成有機 ^ ^ . 田…、白此項技術者所瞭解 、4來合成。較佳方法包括（但不限於）下文所述 之方法。反應在適於利試劑及材料且適於所實現之轉換 的冷劑或洛劑忍合物中進行。熟f有機合成技術者將理 刀子上存在之g能基應與所提出之轉換相符。此有時 將：要作出修改合成步驟之順序或選擇一優於另一流程之 特定處理流程的判斷以獲得所要本發明化合物。 新賴本發明化合物可使用本段中所述之反應及技術製 備同樣，熟習此項技術者應容易認識到，在下文所述合 成方法的描述中，應理解所有提出之反應條件（包括溶 劑、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序之選 擇）係根據彼反應之標準條件進行選擇。與反應條件相容 的取代基限制將為熟習此項技術者顯而易知且因此必需使 用替代方法。 合成 可藉由以下流程及工作實例中所述之例示性方法以及熟 J50849.doc -43- 201116510 習此項技術者所用之相關公開文獻程序製備式⑴化合物。 用於此等反應之例示性試劑及程序出現於下文及工作實例 中。下文方法中之保護及脫除保護基可藉由此項技術中一 般已知的程序進行（參看例如Greene，T-W.等人，iVoiecikg Growps Orgam’c 办，第 3版，Wiley (1999))。有機 合成及官能基轉換的一般方法可見於：Trost，Β·Μ•等人 編，Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991) ； March, J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure.第 4版， Wiley & Sons，New York, NY (1992) ; Katritzky，A.R.等人 編，Comprehensive Organic Functional Groups Transformations > 第 1版，Elsevier Science Inc.，Tarrytown, NY (1995); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers，Inc_, New York，NY (1989)，及其中的參 考文獻。 此項技術中熟知適用作製備本發明化合物之起始物質的 各種經取代吡咯啶化合物的合成方法。關於適用於製備吡 咯啶材料之方法的實例，請參看以下參考文獻及其中之引 述：Katritzky等人編，C/zem/Wry, Pergamon Press Inc.，New York (1996) ; Beilina，F.等人， Tetrahedron, 62:7213 (2006) ； Wolfe, J.P., Eur. J. Org. C/iem·，571 (2007) ; Deng, Q.-H.等人，Leiiers， 10:1529 (2008) ; Pisaneschi, F.等人，1 8:2882 150849.doc -44· 201116510 (2007) ; Najera, C.等人，CTzemz'e,
Edition, 44(39):6272 (2005) ； Sasaki, N.A., Methods in Molecular Medicine, 23 (Peptidomimetics Protocols):4S9 (1999) ; Zhou, J.-Q·等人，Jowrwa/ £?/ Or尽am.c C/zewbir少， 57(12):3328 (1992) ; Coldham, I.等人，
Letters, 38(43):7621 (1997) ； Schlummer, B.^ A * Organic Leiier·?, 4(9):1471 (2002) ; Larock，R.C.等人，〇/ 59(15):4172 (1994); Galliford, C.V.等 k ' Organic Letters, 5( 19):3487 (2003) ; Kimura，M.等 人，Angewandte Chemie, International Edition, 47 (31): 5803 (2008) ; Ney，J.E.等人，Jdv.办《ί/ϊ. Catal., 347:1614 (2005) ; Paderes, M.C.等人，⑴11(9):1915 (2009) ; Wang，Y.-G.等人，Or^2«zc 1 1(9):2027 (2009) ; Cordero, F.M.等人，〇/ C/zew⑹〇；， 74(11):4225 (2009) ； Hoang, C.T. # A > Journal of Organic C7zemz\siry，74(11):4177 (2009) ; Luly, J.R.等人，聽/ the American Chemical Society, 105:2859 (1983) . Kimball, F.S.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry, 16:4367 (2008) ; Bertrand，Μ·Β.等人，Jowr⑽/
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Chemistry, 74(1):254 (2009) ; Spangenberg，Τ·等人， Orgamc 11(2):261 (2008)。 可如流程1中所示製備式（I)化合物。以RrX-H對中間物 A(其中L.G.為離去基，諸如=F、Cn、Br及其類似基團）進行 親核芳族取代’隨後以例如鋅或氫化或此項技術中已知的 其他方法還原硝基，產生苯胺C。苯胺C可經由與雙親電 子劑D反應轉化成吡咯啶e ^視情況對酯進行對掌性分離 及水解獲得式（I)化合物。 流程1
R4 UHMDS
L.G.-CI,例如 Ts-CI
或者，可經由使中間物G與R^-L.G.反應獲得中間物Η ’ 該中間物可根據流程2中所述之工序轉化成式⑴化合物， 從而合成式（I)化合物。 150849.doc •46- 201116510 流程2
N〇2 F
RrLG.
如流程3中所述’可以n比咯啶J兔扣 疋為起始物質，經由與中間 物K偶合獲得吡咯啶L來合成式（1) Μ匕。物。用例如甲烷磺 醯氯活化羥基L，且以氰化鈉置換， m 獲仔腈Μ。可以完整 W-X基團來合成腈Μ，或R1本身可鼻保 —艿』马保濩基，將保護基脫 除得到中間物Ν。可採用流程1及2中 杜久ζ甲所述之方法將中間物 Ν轉化成式（I)化合物。 流程3
0 或者，可使吡咯啶J與含有基團γ(諸如溴及其類似基團） 之中間物Ρ偶合，基團γ可隨後轉化成諸如_Β(〇Η)2之其他 官能基以使得能夠與R】_X_官能基偶合，產生式⑴化合 物0 150849.doc -47- 201116510
本文所述之本發明化合物可具有不對稱中心。兴例而 言，如下文所述的式（I)、（II)或（III)中之對掌性碳原子以s 或R構型存在。
R1、
0 (Π)
在一較佳實施例中’本發明提供式（Ia)、（IIa)或（IIIa)化 150849.doc -48- 201116510 合物之立體異構構型：
(IHa) IV.生物學 糖尿病為影響全世界超過丨〇〇〇〇〇〇〇〇八的嚴重疾病。其 0斷為特徵在於灰糖恆定異常導致高血糖的病症群。糖尿 病為具有相互關聯之代謝、血管及神經病性組分的症候 群。代謝異常-般特徵在於高纟糖症及由於不存在胰島素 分泌或胰島素分泌降低及/或無效胰島素分泌引起的碳水 化合物、脂肪及蛋白質代謝改變。血管症候群由導致心血 官、視網膜及腎臟併發症之血管異常組成。周邊及自主神 經系統異常亦為糖尿病症候群的部分。驚人的{，糖尿病 為全球第四大疾病死亡主要原因、已開發國家的最大腎衰 竭原因 '工業化國家中視力減退的主要原因，且在開發中 150849.doc -49- 201116510 國家中的流行率增加最明顯。 2型糖尿病佔糖尿病病例的9〇%，其特徵在於在一段時 間的補償性高騰島素血症之後與胰島素分料足有關的姨 島素抗性增加。並未完全瞭解p細胞二次衰竭的原因。已 假設後天性胰島損傷或衰竭及/或遺傳因素導致易患胰島 分泌不足。 證明游離脂肪酸（FFA)會主要藉由增強葡萄糖刺激之胰 島素分泌（GSIS)影響胰島素自β細胞的分泌。儘管公認葡 萄糖為胰島素自β細胞分泌的主要刺激劑，但諸如胺基 酸、激素及FFA之其他刺激物亦調節胰島素分泌。因此， 在正常環境下，諸如葡萄糖、胺基酸及FFA之營養物質及 如腸促胰島素升糖素樣肽1 (GLP -1)之激素的共同刺激會引 發回應於食物攝入的β細胞胰島素分泌。亦已知脂肪酸會 刺激分泌若干消化道飽腹感激素，包括縮膽激肽 (cholocystokinine ; CCK)、GLP-1 及肽 γγ(ργγ)。 已知在β細胞中表現之G蛋白偶聯受體（GPCR)會回應於 血漿葡萄糖含量之改變調節胰島素釋放。GPR40亦稱為脂 肪酸受體l(FFARl) ’其為優先在胰島中表現且特定言之在 β細胞中表現的膜結合型FFA受體。GPR40(例如人類 GPR40、RefSeq mRNA ID NM—005303 ;例如小鼠GPR40 RefSeq mRNA ID NM_194057)為位於染色體 i9ql3.12 之 GPCR。GPR40經中至長鏈脂肪酸活化，且藉此觸發信號 傳導級聯，導致β細胞中[Ca2'之含量增加且隨後刺激胰 島素分泌（Itoh 等人，iVaiwre, 422:173-176 (2003))。已顯示 150849.doc -50- 201116510 GPR40之選擇性小分子促效劑會促進GSIS且降低小鼠血糖 (Tan等人，57:2211-2219 (2008))。簡言之，當向 正常小鼠或由於基因突變而易患糖尿病的小鼠投與GPR40 之活化劑’隨後進行葡萄糖耐受性測試時，觀測到葡萄糖 而寸受性改善。在此等經處理小鼠中亦觀測到血漿胰島素含 置短暫增加。亦已顯示GPR40促效劑恢復來自新生大 鼠之姨腺β細胞中之GSIS ’表明GPR40促效劑將對β細胞功 能及質量受損之糖尿病患者有效。已知脂肪酸會刺激包括 縮膽激肽（CCK)、GUM及肽ΥΥ(ΡΥΥ)之若干消化道飽腹 感激素分泌，且已顯示GPR40與分泌該等激素之細胞共定 位（Edfalk等人，仏以以叫57:2280_2287 (2〇〇8))。亦已知 脂肪酸在神經元發育及功能中起作用，且已報導Gp請為 脂肪酸對神經元之作用的潛在調節劑㈤咖㈣，丁.， 〜客咖k &㈣以〇/似，84:105_115 (2〇〇8》。 全世界受2型糖尿病折磨之患者群體增加，因此需 要有效且不良事件最低之新 ,,,* ^ 0 , 為了稭由增強血糖控 ^糖尿病之醫療負擔，本文研究本發明之 哪糊節劑化合物促進GSIS 九本&月之 範圍抗糖尿病藥物的潛在纪合。促姨島素作用以及與大 術語「調節劑」係指化合物且 、、去枓1Λ ν、有曰強（例如厂促效劑丨 活陡）或部分增強（例如「部分促 七 「拮抗劑」活性或「反向促效劑」^性）或抑制（例如 (例如酶活性或受體結合）之功」生物活性或過程 增強或抑制可能為發生 "，之能力的化合物；該 特疋事件（諸如活化信號轉導路 150849.doc 201116510 又體内化）時的偶發事件及/或可能僅在特定細胞類型 中顯現。 亦需^且較佳發現相較於已知抗糖尿病劑在-或多個以 下作為貫例但並非作為限制給出的範疇中具有優勢及改良 之特徵的化合物：⑷藥物動力學特性，包括口服生物可用 性、期及清除率；（b)醫藥特性；⑷劑量要求；（d)降 低血液藥物浪度峰谷特徵之因素；⑷增加活性藥物於受體 處之濃度的因素；⑴降低臨床藥物-藥物相互作用之傾向 的因素；⑷降低不良副作用(包括相對於其他生物目標之 選擇性）之可能性的因素；及⑻治療指數改良同時低金糖 症傾向較低。 本文所用，術§吾「患者」涵蓋所有哺乳動物物種。 如本文所用，術言吾「個體」係指可能潛在受益於以 ㈣调郎劑治療之任何人類或非人類生物體。例示性個 體包括具有糖尿病風險因素的任何年齡之人類。常見風險 因素包括(但不限於)年齡、性別、體重、家族史、或胰島 ^抗性體征，諸如黑棘皮病、高血壓、血脂代謝紊E或多 囊性卵巢症候群（PCOS)。 如本文所用，「治療」涵蓋治療哺乳動物，尤其人類之 疾病病況’且包括：⑷抑制疾病病況，亦即阻止其發展； 及/或（b)減輕疾病病況，亦即使疾病病況減退。 士本文所用，P方/。」或「預防」涵蓋預防性處理H 動物’尤其人類之亞臨床疾病錢，目的在於降低出現臨 床疾病病況之機率。基於已知會相較於—般群體增Μ患 150849.doc •52· 201116510 「= 之風險的因素選擇用於預防性療法之患者。 ^化」療法可分成(a)初級預防及(b)二級預防。初級預 疋義為未呈現臨床疾病病況之個體的治療，而二級預防 ； 疋義為預防第二次出現相同或類似臨床疾病病況。 . 彡本文利’「風險降低」涵蓋降低發生臨床疾病病況 - 之發生率的療法。ra & 、 因而’初級預防療法及二級預防療法為 風險降低之實例。 ^ 「治療有效量」意欲包括本發明化合物當單獨或組合投 f以調節GPR40及/或預防或治療本文所列病症時有效的 里。當用於組合時，該術語係指活性成分產生預防或治療 效果的總量，而不管其為組合、連續或同時投與。 A.活體外GPR40檢定 基於FDS S之細胞内舞檢定 使用pDEST 3xflag基因表現系統產生表現gPr4〇之細胞 株’且在包含以下組分之培養基中培養：F12(Gibc〇 #1 1765)、10%剝奪脂質之胎牛血清、25〇叫/爪丨勻黴素 (zeocin)及500 pg/mi G418。為了進行基於螢光成像板讀取 裔（FLIPR)之約通1檢定以量測細胞内ca2+反應，將表現 "· GPR40之細胞於酚紅及無血清DMEM(Gibco #21063-029)中 ‘， 以每孔每20 Μ培養基中2〇,000個細胞之密度塗鋪於384孔 板（BD Biocoat #356697)上且培育隔夜。使用BD套組第 80500-310號或第80500-301號，將細胞與每孔20 μΐ具有1.7 mM丙確舒（probenecid)及Fluo-3之亨克氏緩衝鹽溶液 (Hank’s buffered salt solution)—起在 37°C 下培育 30分鐘。 -53- I50849.doc 201116510 將化合物溶解於DMSO中且以檢定緩衝液稀釋至所要濃 度，且以3倍溶液形式（每孔20 μΐ)添加至細胞中。操作螢 光/發光讀取器FDSS(Hamamatsu)以讀取細胞内Ca2+反應。 在上文方才所述之人類GRP40活體外檢定中測試下文揭 示之實例1至109且發現其具有hGRP40調節活性。下表1列 出針對以下實例量測之hGPR40 EC50值。 表1 實例編號 hGPR40 ECso(nM) 1 1632 4 3804 5 65 40 61 44 352 41 56 50 55 52 305 56 2324 58 331 68 314 76 4394 103 63 106 299 109 4342 活體内GPR40檢定 短期口服葡萄糖耐受性測試 將C5 7BL6小鼠個別圈養且喂以標準低脂齧齒動物飲 食。在約1 0週大時，在5小時禁食後，此等小鼠以媒劑或 化合物經口處理，60分鐘後進行葡萄糖激發（2 g/kg)。自 150849.doc -54- 201116510 葡萄糖激發之前60分鐘、葡萄糖激發之後〇、μ、30、6〇 及120分鐘採得的尾部血液測定血糖含量。使用t=0_12〇分 鐘的血糖偏移概況計算化合物處理之曲線下面積（AUC)。 本發明化合物具有作為GPR40之調節劑的活性，且因此 可用於治療與GpR40活性相關的疾病。經由調節， 本發明化合物較佳可用於增強騰島素及/或消化道激素（諸 如gum、GIP、CCK及艾汀（amylin))的產生/分泌。 因此，本發明化合物可投與至哺乳動物，較佳人類以 治療多種病狀及病症’包括（但不限於）治療、預防或減緩 糖尿病及相關病狀、與糖尿病相關之微血管併發症、與糖 尿病相關之大血管併發症、心血管疾病、代謝症候群及其 組成病狀、發炎性疾病及其他疾病的進展。因此，咸信本 發明化合物可用於預防、抑制或治療糖尿病、高企糖症、 葡萄糖耐受性異常、姓娠糖尿病、胰島素抗性、高騰島辛 血症、視網膜病變、神經病變、腎病變、傷口癒合、動脈 粥樣硬化及其後遺症（急性冠脈症候群、心肌梗塞、心絞 痛、周邊血管疾病、間歇性跋行、心肌缺血、中風、心臟 衣竭）、代謝症候群、高血壓、肥胖症、血脂異常、高脂 質金症、高三酸甘油酷血症、高膽固醇血症、低概、高 =、血管再狹窄、周邊動脈疾病、脂質失調、骨絡疾病 (匕括骨質疏鬆症）、PC〇S、HIV蛋白酶相關之脂質營養不 良、青光眼及發炎性疾病（諸如牛皮癬、類風濕性關節炎 及骨關節炎），及治療由由暂相m c 摩由皮貝頬固酵治療引起的與糖尿 病、脂質營養不良及晋+ i 脣个r月貨疏鬆症有關的副作用。 150849.doc •55· 201116510 代謝症候群或「症候群X」描述於F〇rd等人，J 4所 施义 Aioc·, 287:356_359 (2002)及 Arbeeny等人，Cw"
Med. Chem.-Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001) 中。 V.醫藥組合物、調配物及組合 本發明化合物可藉由任何適合方式投與用於任何本文所 述之用途，例如經口投與，諸如錠劑、膠囊（各包括持續 釋放或定時釋放調配物）、丸劑、散劑、顆粒、驰劑、釘 劑、懸浮液、糖渡及乳液；舌下投與；經頻投與；非經腸 投與，諸如藉由皮下、靜脈内、肌肉内或胸骨内注射或輸 注技術（例如以無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液形 式）’ I鼻投與，包括諸如藉由吸入噴霧投與鼻膜；局部 投與，諸如以乳霜或軟膏形式；或直腸投與，諸如以栓劑 =二：Γ投與，但一般將與基於所選投與途徑及標 準醬樂貫踐選擇之醫藥載劑一起投與。 術语「醫藥組合物」意謂包含本發明化合物與至少 卜省藥予上可接受之載劑組合的組合物。「醫藥學上可 :二之載劑」係指此項技術中一般接受用於向動物盆 型活性劑之介質’視投與模式之性質及劑 腐劑、二劑、賦形劑或媒劑’諸如稀釋劑、防 ”劑 流量調節劑、崩解劑、濕潤劑、乳化劑、 [甜味劑、調味劑'芳香劑、抗細菌 ;1 劑、潤滑劑及八血… 因w k真函 中的多種因^配據完全處於一般技術者能力範圍 周配醫樂學上可接受之載劑。此等因素包括 150849.doc * 56 - 201116510 (但不限於）：所調配之活性劑的類型及性人+ 貝，3有樂劑之 組合物所欲投與之個體；組合物之預期投與途徑；及所靶 向之治療適應症。醫藥學上可接受之載劑包括水性及非水 性液體介質，以及多種固體及半固體劑型。該等载劑除活 性劑外亦可包括一般技術者熟知的多種不同成分及添加 劑，該等額外成分因多種原因納入調配物中，例如使活性 劑穩定、黏合劑等。適合醫藥學上可接受之載劑及其選擇 中所涉及之因素的描述可見於多種容易獲取之來源中，諸 如iiewmgs户/^則⑽"ca/心⑻⑽，第以版…％)。 本發明化合物之給藥方案當然將視已知因素而變化，諸 如特定藥劑之藥效學特徵及其投與模式及投與途徑；接受 者之物種、年齡、性別、健康狀況、醫學病狀及體重；症 狀之性質及程度；並行治療的種類；治療頻率；投與途 徑、患者之腎臟功能及肝臟功能；及所要作用。 以一般性指導之方式，當用於指定作用時，各活性成分 之每日口服劑量將在每天約0 01至約5〇〇〇 mg之間，較佳 每天約0.1至約1〇〇〇 mg之間，且最佳每天約〇丨至約25〇 之間的範圍内。對於靜脈内投與，恆定速率輸注期間的最 佳41]里將在約0.01至約1〇 mg/kg/min範圍内。本發明化合 物可以每日一次劑量投與，或每日總劑量可以每日兩次、 三次或四次的分次劑量投與。 化合物通常與適合醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑（本文中 總稱為醫藥載劑）混雜投與，該等醫藥載劑關於預定投與 形式（例如口服錠劑、膠囊、酏劑及糖漿）經適當選擇且與 150849.doc -57- 201116510 習知醫藥實踐相符。 適於投與之劑型(醫藥組合物)可含有每劑量單位約丄 至約2_ mg之活性成分。在此等醫藥組合物中活性^ 分之存在量以組合物之總重量計通常為約〇 。 經口投與之典型膠囊含有至少一種本發明化合°物 ㈣、乳糖（75 mg)及硬脂酸鎂（15珍使混合物通㈣目 篩且封裝於第1號明膠膠囊中。 藉由將至少一種本發明化合物(2 5 〇 m g)無菌置入小瓶 中’無菌冷凍乾燥且密封來製造典型可注射製劑。使用 時，將小瓶之内容物與2 mL生理食鹽水混合以產生可注射 本發明範疇内包括包含單獨或與醫藥載劑組合的治療有 效里之至夕種本發明化合物作為活性成分的醫藥組合 物。視情況而言，本發明化合物可單獨使用，與其他本發 明化合物組合使用或與一或多種其他治療劑(例如抗糖尿 病劑或其他醫藥活性物質）組合使用。 本發明化合物可與其他GPR4〇調節劑或一或多種適用於 治療上述病症的其他適合治療劑組合使用，包括：抗糖尿 病劑、抗同血糖劑、抗高胰島素血症劑、抗視網膜病變 劑、抗神經病變劑、抗腎病變劑 '抗動脈粥樣硬化劑、抗 缺血劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、抗血脂異常劑、抗高脂 質血症劑、抗高三酸甘油酯血症劑、抗高膽固醇血症劑、 抗再狭窄劑、抗胰腺劑、降血脂劑、厭食劑（an〇rectic agent)、記憶增強劑、抗癡呆劑或認知促進劑、食慾抑制 150849.doc 58· 201116510 劑 '心臟衰竭之治療、周邊動脈疾病之治療及消炎劑。 當與本發明化合物組合使用時’上述其他治療劑可例如 依•㈣'細灸耐⑽、上文所述之專利令指定之 量或如一般技術者以其他方式決定之量使用。 尤其當以單一劑量單位形式提供時，組合之活性成分之 間可能存在化學相互作用。為此，當本發明化合物與第二 治療劑組合於單-劑量單位中時，其經調配以使得儘管活 性成分組合於單-劑量單位中，但活性成分之間的實體接 觸最小(亦即減少）。舉例而言’一種活性成分可經腸溶包 衣包覆。藉由以腸溶包衣包覆活性成分，不僅可能使組合 之活性成分之間的接觸最小，而且亦可能控制其中一種植 分在胃腸道中釋放，而其中另—種組分不在胃中釋放而是 在腸中釋放。亦可在其中—種活性成分上塗覆會影響其在 整個胃腸道中持續釋放且㈣於使組合之活性成分之間的 實體接觸最小的物質。料，持續釋放之組分可另外包覆 腸溶包衣，以使得此組分僅在腸中釋放。另_方法涉及組 合產物之調配物，其中一組分塗覆有持續釋放及/或腸釋 放聚合物’且另-組分亦塗覆有諸如低黏度級經丙基甲美 纖維素（HPMC)或此項技術中已知的其他適#材料之^ 物，以進—步分隔活性成分。聚合物塗層用於形成防止: 其他組分相互作用之另一障壁。 熟習此項技術者在本發明幫助下將顯而易知使本發明纪 合產物之組分之間的接觸最小之此等及其他方式，不管是 以單-劑型投與或以各別形式但同時且藉由相同方式投 150849.doc -59- 201116510 與。 本發明化合物可單獨投盥或盥__LJ ^ 平倜扠興或多種其他治療劑組合 才又與組合投與」或「組合療法」意謂本發明化合物與 或多種其他治療劑共同投與所治療之哺乳動物。每组人 投與時，各组分可同時或在不同時間點以任何順序依序投 與。因此，各組分可獨立地但時間上足夠接近地投與，從 而提供所要治療作用。 在涉及GPR40受體之測試或檢定中，本發明化合物亦適 用作標準化合物或參考化合物，例如料品質標準品或對 照物。該等化合物可於市售套組中提供以例如用於涉及 GPR40或抗糖尿病活性的醫藥研究中。舉例而t，本發明 化合物可在檢定中用作參考’以將其已知活性與具有未知 活性之化合物相比較。此將向實驗者確保檢定適當進行且 提供比較之基礎，當測試化合物為參照化合物之衍生物時 尤其如此。當開發新檢定或方案時’本發明化合物可用於 測試其有效性。 本發明化合物亦可用於涉及GPR4〇之診斷檢定中。
本發明亦涵蓋製品。如本文所用，製品意欲包括（作不 限於)套組及包裝。本發明之製品包含：⑷第一容器；㈨ 位於第一容器内之醫藥組合物，其中組合物包含：第—户 療劑，包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽形式〜 及⑷藥品說明書’陳述醫藥組合物可用於治療及風/或=治 與GPR4_ _之多種疾病或病症（如先前所定義）。在另— 實施例中，藥品說明書陳述醫藥組合物可與第二治療劑I 150849.doc -60- 201116510 合（如先前所定義）用於治療治療及/或防治與GPR40相關之 多種疾病或病症。製品可另外包含：（d)第二容器，其中組 分（a)與（b)位於第二容器内且組分（c)位於第二容器内或第 二容器外。位於第一及第二容器内意謂各別容器將條目内 容容納於其邊界内。 第一容器為可用於容納醫藥組合物之容器。此容器可用 於製造、儲存、裝運、及/或個別/整體出售。第一容器意 欲涵蓋瓶、廣口瓶、小瓶、燒瓶、注射器、管（例如用於 乳霜製備）、或用於製造、容納、儲存或分配醫藥產品的 任何其他容器。 第二容器為用於容納第一容器及視情況存在之藥品說明 書的容器。第二容器之實例包括（但不限於）盒子（例如紙板 或塑膠）、條板箱、紙箱、包（例如紙包或塑膠包）、拉線袋 及硬紙袋。藥品說明書可利用膠帶、膠水、釘書釘或另一 附接方法物理附接至第一容器外部，或其可置於第二容器 内部而未經任何物理方式與第一容器附接。或者，藥品說 明書位於第二容器外部。當位於第二容器上或外部時，藥 品說明書較佳利用膠帶、膠水、釘書釘或另一附接方法物 理附接。或者，其可未經物理附接即與第二容器之外部相 鄰或接觸。 藥品說明書為陳述與位於第一容器内之醫藥組合物有關 之資訊的標籤、標記、標誌等。所述資訊一般將由管理欲 銷售製品之區域的管理機構（例如美國食品及藥品管理局 (United States Food and Drug Administration))決定。藥品 150849.doc -61 - 201116510 說明書較佳明確陳述醫藥組合物已批准治療之適應症。藥 扣說明書可由個體可讀取其中或其上含有之資訊的任何材 料製成。藥品說明書較佳為上面已形成（例如列印或塗覆） 所要資訊之可列印材料（例如紙、塑膠、紙板、箱、背膠 紙或塑膠等）。 本發明之其他特徵將在以下描述例示性實施例的過程中 變得明顯，該等例示性實施例係出於說明本發明而給出且 不欲對本發明進行限制。 實例 提供以下貫例作為本發明之例證、部分範疇及特定實施 例，且不欲限制本發明之範疇。除非另外指出，否則縮寫 及化學符號具有其一般及慣用含義。除非另外指出否則 本文所述之化合物已使用本文揭示之流程及其他方法製 備、分離及表徵或可使用本文揭示之流程及其他方法製 備。 實例之表徵或純化中所採用的HPLC/MS及製備型/分析型 HPLC方法 分析型HPLC/MS(除非另外說明）使用以下方法在
Shimadzu SCL-10A液相層析儀及 waters MICROMASS® ZQ 貝瑨儀（脫溶劑氣體：氮氣；脫溶劑溫度：25〇它；離子源 溫度.120 C ;正離子電喷霧條件）上進行： 線性梯度為2分鐘内〇%至ι〇0%溶劑b，在ι〇〇% B保持丄 分鐘； 在220 nm下UV觀測； 150849.doc -62- 201116510 管柱·· PHENOMENEX® Luna C18 (2) 30 mm><4.60 mm ; 5 m粒子（加熱至40°C之溫度）； 流動速率：5 m 1 / m i η ; 溶劑 A : 10% ACN、90% 水、0.1% TFA ；或 10%
MeOH、90%水、0.1% TFA ;及 溶劑B : 90°/。ACN、10%水、0.1% TFA ;或90% MeOH、 10%水、0.1% TFA。 製備型HPLC(除非另外說明）在Shimadzu SCL-10A液相 層析儀上進行，其中線性梯度為10或30分鐘内20-100%溶 劑B之，（分別）在100%溶劑B下保持2或5分鐘； 在220 nm下UV觀測； 管柱：ΡΗΕΝΟΜΕΝΕX® Luna Axia 5u C18 30x100 mm ; 流動速率：20 mL/min ; 溶劑A : 10% ACN、90%水、0.1%三氟乙酸；及 溶劑B ·· 90% ACN、10%水、0.1%三氟乙酸。 分析型HPLC(除非另外說明）使用以下方法在Shimadzu SIL-1 0A上進行以測定化合物純度（除非另外說明，否則實 例中列出之滞留時間係指管柱1之滯留時間）： 線性梯度為15分鐘内10%至100%溶劑B ; 在220 nm及25 4 nm下UV觀測； 管柱 1 : SunFire C 1 8 3.5 μιη，4·6χ 1 50 mm ; 管柱2 : Xbridge Phenyl 3.5 μηι，4.6x150 mm ; 流動速率·· 1 ml/min(用於兩個管柱）； 溶劑 A : 5% MeCN-95% H20-0.05°/。TFA ;及 150849.doc -63- 201116510 溶劑 B : 95% MeCN-5% Η20-0·05% TFA。
實例表徵中所採用之NMR NMR譜（除非另外說明）以在400 MHz或500 MHz下操 作下之JEOL或Bruker FOURIER®變換分光儀獲得。在一些 情形中，以400 MHz Bruker FOURIER®變換分光儀進行 ^-nOe實驗，以進行區域化學性闡釋。 光譜資料以化學位移（多重性、氫原子數、以Hz為單位 之偶合常數）形式報導且相對於1H NMR譜之内標（四曱基矽 烧=0 ppm)以ρρηι(δ單位）為單位報導，或參考殘餘溶劑峰 值（CD3SOCD2H為 2.49 ppm、CD2HOD為 3.30 ppm、CHD2CN 為 1.94 ppm、CHC13為 7·24 ppm)報導。 實例1 (S)-2-( 1-(3-氟-4-(鄰曱苯氧基）苯基）°比咯啶-2-基）乙酸三敦 乙酸鹽
Fv
0 OH ΙΑ. 2-氟-4-硝基-1-(鄰曱笨氧基）苯：向鄰甲盼359 g，12.57 mmol)及 1，2-二氟-4-硝基苯（2 g，12.57 mm〇1)於 DMF(10 mL)中之溶液中添加 K2C03(3.47 g，25.1 mm〇1) 在70°C下加熱反應混合物2.5小時，且冷卻至室溫後， 夂將混 合物以Et20稀釋，以水、鹽水洗滌’經Na2S04乾燥，n、 '、且?農 縮。經矽膠層析純化獲得1A(無色油狀物，2.96 g，u 97 150849.doc •64· 201116510 mmol，95°/。產率）。c13H1QFN03 之 LC-MS 分析計算值： 247·06，實驗值[m+H] 248.0。 IB. 3-氟-4-(鄰曱苯氧基）苯胺：向ia(2.96 g，11.97 mmol)於甲醇（50 mL)及CH2C12(50.0 mL)中之溶液中添加 NH4C1(6.40 g，120 mmol)，接著添加鋅（4.70 g，71.8 mmol)，且攪拌混合物3小時。過濾反應混合物且蒸發。殘 餘物以EtOAc稀釋，以NaHC03(飽和）、鹽水洗滌，乾燥且 濃縮獲得1B(淡黃色油狀物，2.4 g，11.05 mmol，92%產 率）。C13H12FNO之LC-MS分析計算值：217.09，實驗值 [M+H] 218.3。 IC. 2-氟-4-碘-1-(鄰曱苯氧基）苯：在〇°C下，向1B(2.4 g，11.05 mmol)及對甲苯磺酸單水合物（6.30 g，33.1 mmol)於乙腈（48.3 mL)中之溶液中添加ΚΙ(4·58 g，27.6 mmol)及亞石肖酸納（1.524 g，22.10 mmol)於水（7 mL)中之溶 液。在攪拌1.5小時後，反應混合物以CH2C12稀釋，以飽 和NaHC03(水溶液）、飽和Na2S2〇3(水溶液）及鹽水洗務。 有機層經Na2S04乾燥且濃縮。經矽膠層析純化獲得1C(無 色油狀物，1.45 g，4.42 mmol，40.0%產率）。4 NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 7.49 (1 H, dd, J=9.9，2.2 Hz), 7.34 (1 H, d, 7=8.8 Hz), 7.22-7.28 (1 H, m), 7.16 (1 H, t5 J=7.7 Hz), 7.03-7.10 (1 H, m), 6.82 (1 H, d, 7=8.2 Hz), 6.57 (1 H，t，《7=8.5 Hz), 2.26 (3 H，s)。 ID. (S)-(l-(3-氟-4-(鄰曱苯氧基）苯基）》比咯啶-2-基）曱 醇：向 1C(1.45 g，4.42 mmol)、（S)- °比0各。定-2 -基曱醇 150849.doc -65- 201116510 (0.447 g，4.42 mmol)及NaOH(0.530 g，13.26 mmol)於 2-丙 醇（7.3 7 mL)中之混合物中添加碘化銅⑴（0.021 g，〇 11〇 mmol)。反應容器以氬氣淨化，且混合物在11 〇它下授摔1 〇 分鐘。在90°C下攪拌反應混合物1 〇小時。所得混合物以 EtOAc稀釋’以水、鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且濃縮。經 矽膠層析純化獲得1D(黃色油狀物，0.69 g，2.290 mmol， 51.8%產率）。Ci8H2QFN02之 LC-MS 分析計算值：301.15， 實驗值[M+H] 302.1。 IE. (S)-2-(l-(3-氟-4-(鄰曱苯氧基）苯基）吼b各。定_2_基）乙 腈：在 0°C 下，向 lD(0.69g，2.290 mmol)於 CH2C12(10 mL) 中之 >谷液中添加TEA(0.638 mL，4.58 mmol)，隨後缓慢添 加曱烷磺醯氣（0.268 mL，3_43 mmol)。將反應混合物攪拌 1小時。所得混合物以CH2C12稀釋，且有機層以NH4C1(飽 和）、NaHC03(飽和）及鹽水洗滌，經Na2S04、MgS04乾燥 且濃縮’獲得呈褐色油狀之曱烷磺酸（S)-(l-(3-氟-4-(鄰曱 苯氧基）苯基）吡咯啶-2-基）曱酯（0.89 g，2.346 mmol， 102%產率），其以原樣使用。向曱烷磺酸（S)-(l-(3-氟-4-(鄰甲苯氧基）苯基）吼咯啶_2_基）甲酯（0.89 g)於DMSO(5 mL)中之溶液中添加NaCN(0.281 g，5.72 mmol)。在 50°C 下 加熱混合物10小時。所得混合物以EtOAc稀釋，以水、鹽 水洗滌’經Na2S04乾燥且濃縮》經矽膠層析純化獲得 1E(無色油狀物，350 mg，1.128 mmol，49.3% 產率）。 Ci9H丨9FN2〇之LC-MS分析計算值：310.15，實驗值[M+H] 311.1。NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 7.14-7.27 (1 H， 150849.doc •66- 201116510 m), 7.06 (1 H，t，J=7.7 Hz)，6.86-6.98 (2 H，m), 6.64 (1 j_j d, /=8.2 Hz), 6.38 (1 H, dd, /=13.2, 2.7 Hz), 6.17-6.31 (1 H, m), 3.87-4.05 (1 H, m), 3.39-3.56 (1 H, m), 3.05-3.28 H, m), 2.66 (1 H, dd, 7=17.0, 3.3 Hz), 2.47 (1 H, dd 17.0，8.2 Hz)，2.35 (3 H, s)，2.15-2.27 (2 H, m), 2 〇6 2.14 (2 H，m)。 IF (實例1. (S)-2-(l-(3-氟-4-(鄰曱笨氧基）苯基）σ比略嘴、 2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：向1E(50 mg，0.161 mmol)於乙醇 (0.5 mL)中之〉谷液中添加 KOH(600 (iL，3.60 mmol)。將反 應混合物在120°C下攪拌40分鐘。蒸發所得混合物且添加 TFA及水。混合物以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，乾燥且濃 縮。經製備型RP-HPLC純化獲得實例1(無色泡沫體，27 mg，0.060 mmo卜 37.4%產率）。C19H20FNO3之LC-MS分析 計算值：329.14，實驗值[M+H] 330.1。NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 7_23 (1 H，d, J=8.2 Hz), 7·10 (1 H，t， J=7.7 Hz), 6.87-7.03 (2 H, m)5 6.60-6.70 (2 H, m), 6.54 (1 H, d, /=9.3 Hz), 4.05 (1 H, d5 J=2.2 Hz), 3.48 (1 H, br. s.), 3.20 (1 H, d, J=8.2 Hz), 2.68 (1 H, dd, /=15.9, 2.7 Hz), 2.34 (1 H, dd, J=15.9, 9.9 Hz), 2.28 (3 H, s), 2.01-2.17 (2 H，m), 1.84-1.96 (2 H，m)。分析型 HPLC : RT=11.34min， HI : 99.2%。 實例2 (S)-2-( 1-(4-(2-氟苯氧基）苯基）。比咯啶-2-基）乙酸三氟乙 酸鹽 150849.doc -67- 201116510
2Α· 6-(曱苯磺醯氧基）己_2_烯酸乙酯：向經冷卻（_78它） 之 LiHMDS(THF中 1 μ，50.6 mL，50.6 mmol)中添加 2-(四 氫吱喃-2-基）乙酸乙酯（8 g，50.6 mmol)。1小時後，使混 合物升ot·至-40 C維持10分鐘，且冷卻至_78。(〇。向此溶液 中添加4-曱基苯磺醯氯（9 64 g，5〇 6 mm〇i)，且使混合 物經1小時升溫至室溫。混合物以乙峻及1 N HC1稀釋。萃 取各層，且有機層以飽和NaHC〇3(水溶液）及鹽水洗滌。有 機層經NasSO4乾燥，過濾且蒸發獲得2〇 g澄清油狀物（粗產 物）。物質經矽膠層析純化獲得7.4 g 2A(無色油狀物， 23·62 mmo丨，46·7%產率）。C】5H2〇〇5S之分析計算值 =312.1，實驗值[M+Na]+=334.9。A NMR (400 MHz,氯 仿-d) δ ppm 7·79 (2 H，d，《7=8.24 Hz)，7.36 (2 H, d，/=8.24
Hz), 6.84-6.80 (1 H, m), 5.74 (1 H, d, 7=15.94 Hz), 4.17- 4.04 (4 H, m), 2.46 (3 H, s), 2.13-2.37 (2 H, m), 1.63-1.84 (2 H，m)，1_16-1_40 (3 H，m)。 2Β· 1-氟-2-(4-梢基苯氧基）苯：向^氣·心硝基苯（〇5 g， 3.54 mm〇1)及 2_ 氟苯齡（0_397 g，3 54 随〇1)於 dmf(5 紅） 中之溶液中添加CS2C〇3(2.309 g，7 〇9 mm〇1)。混合物在 8〇°C下㈣2小時，且使混合物冷卻至室溫。所得混合物 以EtOAc及水稀釋，且萃取各層。有機層以鹽水洗條，經 MgS〇4乾燥，過遽且蒸發獲得淡黃色油狀物。經㈣層析 150849.doc -68· 201116510 純化獲得0.64 g 2B(白色固體，2.74 mmol，77%產率）。 C12H8FN03之分析計算值：233.05，實驗值[M+H] 234.0。 4 NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.22 (2 H, d, «7=9.23
Hz)，7.14-7.33 (4 H，m), 7.01 (2 H, d, J=9.23 Hz)。 2C. 4-(2 -乱本乳基）苯胺：將2B(490 mg ’ 2.1 mmol)於乙 酸（5 mL)中之溶液以氬氣脫氣。添加鋅粉（824 mg，12.6
mmol)且將混合物攪拌2〇小時。濾出固體，且濾液以5 N
NaOH中和。所得混合物以二氣甲烷及水萃取。有機層經
MgS〇4乾燥’過濾且蒸發獲得深色油狀物，將其經矽膠層 析純化獲得0_27 g 2C(褐色油狀物，1.3 mm〇l，63%產 率）Ci2HI0FNO之分析計算值：203.07，實驗值：[m+H] 204.4 ° 2D· (S) 2-(1-(4-(2-氟苯氧基）苯基）。比η各咬_2_基）乙酸乙 酿：混合2A(0.269 g，0.861 _〇1)與2(：(〇 175 g，〇 861 mmol)且在1 3〇t下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室 溫，且將其以EtOAc稀釋。所得混合物以水及NaC1飽和溶 液（水溶液）相繼萃取，以NajO4乾燥且過濾，且在真空中 濃縮。經矽膠層析純化獲得呈無色油狀之 氣苯氧基）苯基比咯啶_2_基）乙酸乙酯（181 mg，612%)。 錯由SFC分離外消旋物質獲得（R)_2_(1_(4_(2_氟苯氧基）苯 基）。比嘻咬-2-基）乙酸乙酯（96 mg，〇 28〇麵〇卜32 5〇/〇產 率）及 2D(85 mg，0.248 _〇1，28 7%產率）。C2〇HMN〇3之 LC-MS分析計算值：343 16，實驗值[m+h] 343 $。 E (貝例2. (S)-2-(l-(4-(2-氟苯氧基）苯基）0比0各口定_2_基） 150849.doc -69- 201116510 乙酸二氣乙酸鹽）·向 2D(85 mg，0.248 mmol)於 THF(1 mL)及曱醇（0.6 mL)中之溶液中添加2 N NaOH(0.6 mL， 1.200 mmol)。反應物在室溫下攪拌2小時。蒸發揮發性溶 劑’且殘餘物以1 N HC1(直至約PH 2-3)及EtOAc稀釋。萃 取各層’且有機層以鹽水洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物經Rp 製備型HPLC純化獲得實例2(白色粉末，59 mg，0.137 «1111〇1，55.5%產率）。（：1出18卩1^03之1^-]\48分析計算值： 315.13 ’ 實驗值[m+H] 316.4。NMR (400 MHz，甲醇-d3) δ ppm 7.13-7.35 (5 H，m)，6.96-7.11 (3 H，m)，4.20 (1 H，br. s·)，3.74 (1 H，br. s.)，3.50 (1 H，d，《7=8.79 Hz)，2.73 (1 H, dd, 7=16.04, 4.17 Hz), 2.51 (1 H, dd, /=16.26, 8.79 Hz), 2.41 (1 h, dd, 7=12.74, 7.91 Hz), 2.10-2.28 (2 H, m), L87-2.06 (1 η, m)。分析型 HPLC : RT=7_03 min，HI : 98.4%。 根據貫例2中所述之程序合成實例3至1 0。 實例3 二甲基苯氧基）苯基）吼咯啶_2_基）乙酸鹽 酸鹽
實例3(白色粉末，28 mg，0.077 mmol，29.8%產率） C2〇H23N〇3之LC-MS分析計算值325.17，實驗值[M+ • ° H NMR (400 MHz，乙腈-d3) δ ppm 7.39 (2 H， 150849.doc 70· 201116510 s.), 7.00-7.21 (3 H, m), 6.79 (2 H, d, J=9.23 Hz), 4.02 (1 H, dq, J=7.25, 7.10 Hz), 3.71 (1 H, d, /=10.11 Hz), 3.24-3.45 (1 H, m), 2.75 (2 H, d, 7=6.15 Hz), 2.28-2.46 (1 H, m), 2.11-2.25 (2 H，m)，2.09 (6 H, s)，1.96-2.04 (1 H, m)。分析 型 HPLC : RT=6_64 min，HI : 99.2%。 實例4 (尺)-2-(1-(4-(2,6-二曱基苯氧基）苯基）。比0各咬_2_基）乙酸鹽 酸鹽
實例 4(白色粉末，64 mg，0· 1 75 mmol，68.8%產率）。 C2〇H23N03之LC-MS分析計算值：325.17，實驗值[M+H] 326.6。】H NMR (400 MHz，乙腈-d3) δ ppm 7.58 (2 H, d, /=8.35 Hz), 6.96-7.19 (3 H, m)5 6.76 (2 H, d, J=8.79 Hz), 3.86-4.05 (1 H, m), 3.65-3.80 (1 H, m), 3.22-3.44 (1 H, m), 2.79-2.95 (1 H, m), 2.63-2.74 (1 H, m), 2.27-2.45 (1 H, m), 2.13 (2 H, dt, 7=14.94, 7.47 Hz), 1.97-2.04 (6 H, m)5 1.9〇. 1.96 (1 H, m)。分析型 HPLC : RT=6.64 min，HI : 99.0〇/o。 實例5 (S)-2-(l-(4-(鄰曱苯氧基）苯基）b比咯α定_2-基）乙酸鹽酸鹽
實例5(白色粉末，70 mg，0.199 mmol，88%產率）。 150849.doc •71 - 201116510 C19H21N03之LC-MS分析計算值311.15，實驗值[M+H] 312-0。NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 7.77 (2 H，d, 7=9.23 Hz), 7.33 (1 H, d, J=7.03 Hz), 7.25 (1 H, t, /=6.81 Hz), 7.09-7.19 (1 H, m), 6.86-7.05 (3 H, m), 4.05 (1 H, br. s.), 3.79-3.91 (1 H, m), 3.34-3.52 (1 H, m), 2.99 (1 H, br. s.)，2.79 (1 H, d，J=4.39 Hz), 2.43-2.55 (1 H，m)，2.17-2.28 (2 H，m)，2.13-2.21 (3 H, m), 1.98-2.13 (1 H，m)。分析型 HPLC : RT=6.57min，HI : 99.1%。 實例6 (S)-2-( 1 -(4-苯氧基苯基）吼咯啶-2-基）乙酸鹽酸鹽
實例6(無色泡沫體，24 mg，0.071 mmol，39.3°/。產率）。 C18H19N03之LC-MS分析計算值：297.14，實驗值[M+H] 298.0。NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 7.81 (2 H，d, /=8.79 Hz), 7.41 (2 H, t, 7=8.13 Hz), 7.20 (1 H, t, /=7.47 Hz), 6.96-7.12 (4 H, m), 4.02-4.18 (1 H, m), 3.80-3.98 (1 H, m), 3.40-3.59 (1 H, m), 2.92-3.07 (1 H, m), 2.74-2.87 (1 H, m), 2.45-2.59 (1 H, m), 2.17-2.36 (2 H, m), 1.99-2.14 (1 H，m)。分析型 HPLC : RT=6.5 9 min，HI : 99.1%。 實例7 (S)-2-(l-(4-(2-乙氧基苯氧基）苯基V比咯啶-2-基）乙酸鹽 酸鹽 150849.doc •72· 201116510
實例7(無色泡沫體，42 mg，〇· Π〇 mmol，47.9%產率）。 C20H23NO4 之LC-MS分析計算值·· 341.16，實驗值[M+H] 341.0。NMR (400 MHz，乙腈 _d3) δ ppm 7.72 (2 H, d， 7=9.23 Hz), 7.16-7.30 (1 H, m), 7.04-7.14 (2 H, m), 6.83-7.01 (3 H, m), 3.94-4.17 (3 H, m), 3.78-3.93 (1 H, m), 3.35-3.53 (1 H, m), 2.98 (1 H, dd, 7=16.48, 9.01 Hz), 2.76 (1 H, dd, 7=16.70, 4.39 Hz), 2.40-2.58 (1 H, m), 2.14-2.28 (2 H, m)，1.99-2.13 (1 H，m), 1.15 (3 H，t)。分析型^^!^: RT=6.42 min，HI : 99.1%。 實例8 (S)-2-(l-(4-(2-苯甲基苯氧基）苯基）D比咯。定-2-基）乙酸鹽 酸鹽
實例8(無色油狀物，28 mg，0.065 mmol，3 1.6%產率）。 C25H25N03之LC-MS分析計算值：387.18，實驗值[m+H] 388.5。4 NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 7.35-7.46 (1 H, m), 7.32 (1 H, d, 7=7.47 Hz), 7.03-7.27 (8 H, m), 6.88 (3 H, d, 7=9.23 Hz), 3.98-4.11 (1 H, m), 3.95 (2 H, s), 3.71 (i h, br· s.)，3.25-3.42 (1 H, m), 2.76 (2 H, d, *7=4.39 Hz), 2.31- 150849.doc -73- 201116510 2.47 (1 H, m), 2.17 (2 Η, qd, J=7.18, 7.03 Hz), 1.98-2.07 (1 H, m)。分析型 HPLC : RT=8.7〇 min，hi : 99 1〇/〇。 實例9 (R) 2 (1 (4-(2 -笨曱基笨氧基）苯基）〇比0各咬_2_基）乙酸鹽 酸鹽
VH 貫例9(無色泡沫體’3811^，〇.089 111111〇卜42.8%產率）。 C25H25N〇3之LC-MS分析計算值：387 18 ,實驗值[M+H] 388.5。NMR (400 MHz，乙腈 _d3) δ ppm 7 66 (2 h，d， /=7.47 Hz), 7.08-7.43 (8 H, m), 6.83-7.04 (3 H, m)5 4.03 (1 H，dd，J=7.03, 4.83 Hz), 3.94 (2 H，s), 3.77-3.89 (1 H，m), 3.32-3.50 (1 H, m), 2.96 (1 H, br. s.), 2.70-2.83 (1 H, m), 2.41-2.59 (1 H，m)，2.16-2.30 (2 H，m)，2.01-2.12 (1 H， m)。分析型 HPLC: RT=8.69min，HI: 98_8%。 ’ 實例10 (S) 2 (1-(4-(聯笨-2-基氧基）苯基）D比洛。定_2_基）乙酸鹽酸鹽
貫例1 〇(無色泡沐體’ 47 mg，〇· 114 mmol，48.0%產率） 呈無色泡殊體狀。C24H23N03之LC-MS分析計算值：373.1 7 150849.doc -74- 201116510 實驗值[M+H] 374.5。NMR (400 MHz，乙腈-d3) δ ppm 7.44-7.64 (5 H, m)5 7.24-7.44 (5 H, m), 7.05 (1 H, d, 7=8.35 Hz), 6.85-6.98 (2 H, m), 3.88-4.09 (1 H, m), 3.67-3.81 (1 H, m), 3.24-3.45 (1 H, m), 2.82 (1 H, d, J=9.23 Hz), 2.59-2.73 (1 H, m), 2.29-2.50 (1 H, m), 2.10-2.26 (2 H, m), 1.98-2.07 (1 H，m)。分析型 HPLC : RT=8.38 min，HI ·· 99.1%。 實例11 (S )-2-( 1-(4-((2-曱基-6-(三氟曱基）π比啶_3_基）曱氧基）苯基） 吡咯啶-2-基）乙酸鹽酸鹽
11A· 2-甲基-3-((4-硝基苯氧基）曱基）_6_(三氟曱基）0比 。定：在80°C下，將4-硝基苯盼（0.5 g，3.59 mmol)及3-(氣曱 基）-2-甲基-6-(三氟甲基）。比咬（0.753 g，3.59 mmol)於 DMF(l〇 mL)中之溶液與 K2CO3(0.994 g，7_19 mmol)—起 攪拌2小時。混合物以EtOAc及水稀釋。萃取各層，且有機 層以鹽水洗滌，經MgSCU乾燥，過濾且蒸發獲得固體，將 其經石夕膠層析純化獲得1_02 g 11A(3.27 mmol，91%產 率）。CmHuFsKOs之分析計算值：312.07，實驗值[M+H] 313.0。 11B (實例 11. (S)-2-(l-(4-((2-甲基-6-(三氟曱基比啶-3_ 基）曱氧基）苯基）°比咯咬-2-基）乙酸鹽酸鹽）：根據實例2中 所述之步驟，但以11A置換2B製備實例11 (白色粉末，6〇 150849.doc -75- 201116510 mg ’ 〇.135 _0卜 82%產率）。C20H21F3N2O3之LC-MS分析 a十异值· 394.15 ’實驗值[M+H] 395 〇。分析型HpLc : 97.1%。 RT=6.30 min，HI : 實例12 (S)_2-(l-(4·(苯甲氧基）苯基）吡咯啶_2基）乙酸鹽酸鹽
12A. (S)-2-(l-(4_(苯甲氧基）苯基）π比咯啶_2_基）乙酸乙 酯：根據實例2中所述之步驟自4_苯甲氧基苯胺合成 12Α(0·58 g)。c21H25N03之分析計算值：339.18，實驗值 [M+H] 340.1。NMR (400 MHz， 7.47 (5 H, m)3 6.83-7.02 (2 H, m), 6.49-6.68 (2 Η, m), 5.00 (2 Η, s), 4.03-4.28 (3 Η, m), 3.27-3.48 (1 Η, m), 3.12 (1 Η, m), 2.75 (1 Η, dd, J=14.94, 2.64 Hz), 2.19 (1 H, dd, 7=14.94, 10.55 Hz), 1.93-2.12 (3 H, m), 1.28 (3 H, t, /=7.25 Hz)。 12B (實例12. (S)-2-(l-(4-(笨曱氧基）苯基）。比咯啶·2·基） 乙酸鹽酸鹽）：在室溫下將12A(14 mg，〇 〇41 mm〇1)於二噁 炫（0.2 mL)及 MeOH(0.200 mL)中之溶液與2 N NaOH(0.5 mL· ’ 1.000 mmol)—起攪拌1小時。以1 n HC1將反應混合 物之pH值調整至約pH 2-3 ’且混合物以EtOAc萃取。以鹽 水洗條有機層’經MgS04乾燥，過濾且蒸發。經rp製備型 HPLC純化殘餘物。蒸發含有產物之溶離份，且再溶解於3 -76- 150849.doc 201116510 N HCl-CHgCN中，且蒸發至乾燥獲得實例12(白色粉末， 7.43 mg’0.〇2l mm〇h5l2〇/〇產率）（jCi9H2iN〇3 之 lC-MS 分析計异值：311.15，實驗值[m+H] 3 12.3。4 NMR (400 MHz，乙腈-d3) δ ppm 7·7ό (2 H，d，/=9.34 Hz), 7.22-7,53 (5 H, m), 6.97-7.20 (2 H, m), 5.12 (2 H, s), 3.93-4.17 (1 H, m), 3.75-3.93 (1 H, m), 3.36-3.57 (1 H, m), 2.99 (1 H, br. s.), 2.79 (1 H, dd, J=16.49, 4.40 Hz), 2.40-2.61 (1 H, m, /=12.92, 6.60, 6.46, 6.46 Hz), 2.16-2.30 (2 H, m), 2.01-2.15 (1 H，m)。分析型 HPLC : RT=5.99 min，HI ·· 98.9%。 實例13 (S)-2-(l-(4-(2-曱基苯曱氧基）苯基”比咯啶-2·基）乙酸鹽 酸鹽
13A_ (S)-2-(l-(4-羥基苯基）吡咯啶_2_基）乙酸乙酯：向 12A(1 g’ 2.95 mmol)於乙醇（3〇 mL)及 MeOH(20 mL)中之 溶液中添加10% Pd/C(0_063 g，0.059 mmol)。反應容器抽 真空，且以A氣吹拂’接著抽真空且以h2氣吹拂3次。將 所得混合物劇烈攪拌隔夜。反應混合物經CELITE®過濾， 且〉農縮獲得13A(深褐色油狀物，0.49 g，1.965 mmol， 66.7%產率）。C丨4H19N〇3之LC-MS分析計算值：249.14，實 驗值：[M+H] 250.0。 13B. (S)-2-(l-(4-(2-甲基苯甲基）苯基）吼咯啶-2-基）乙 150849.doc -77- 201116510 腈：在80°C下，將 13A(20 mg，0.080 mmol)及 1-(氯甲基）-2-曱基笨（13.54 mg，0.096 mmol)於 DMF(0.5 mL)中之溶液 與K2C03(33.3 mg，0.241 mmol)—起攪拌1小時。使反應混 合物冷卻至室溫，且以EtOAc稀釋。有機層以水及飽和 NaCl溶液（水溶液）洗滌’以Na2s〇4乾燥且過濾，且在真空 中濃縮。經石夕膠層析純化獲得13B(淡褐色油狀物，1 〇2 mg ’ 0.351 mmo 卜 1〇3°/。產率）〇 c22H27N03 之 LC-MS 分析計 算值：353.2，實驗值[m+H] 354.1。 13C (實例13. (S)-2-(l-(4-(2-曱基苯曱氧基）苯基）n比咯啶_ 2-基）乙酸鹽酸鹽）：在室溫下，將13Β(22 ^，0.062
mmol)於MeOH(0.2mL)及二噁烷（0.2 mL)中之溶液與2 N
NaOH(0_25 mL)—起攪拌丨小時。在真空中移除溶劑且添加 1 N HC1直至約pH 2-3。所得混合物以EtOAc萃取，以鹽水 洗滌，乾燥且濃縮。經RP製備型HPLC純化殘餘物。蒸發 含有產物之溶離份’且再溶解於3 N HCl-CH/N中，且蒸 發至乾燥獲得實例13(白色粉末，14 mg，0.036 mmol， 45.3。/。產率）。C2()H23N03之LC-MS分析計算值：325·17，實 驗值[M+H] 326.0。NMR (400 MHz，乙腈-d3) δ ppm 7.78 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.40 (1 H, d, J=7.47 Hz), 7.19-7.33 (3 H, m), 7.14 (2 H, d, J=8.79 Hz), 5.11 (2 H, s), 4.05 (1 H，br. s.)，3.86 (1 H，br. s.)，3.45 (1 H，br. s·)，3.00 (1 H， br. s.), 2.82 (2 H, br. s.), 2.51 (1 H, ddd, J=13.〇7, 6.48, 6.37 Hz), 2.35 (3 H, s), 2.19-2.30 (2 H, m), 2.00-2.13 (1 H, m)。分析型 HPLC : RT=6.50 min，HI : 94%。 150849.doc •78· 201116510 實例14 (S)-2-( 1-(4-(2,4-二氯苯曱氧基）苯基”比咯啶-2-基）乙酸
根據實例13中所述之程序合成實例1 4(白色粉末，1 2 mg，0.029 mmol ’ 42·〇/。產率）。CiqHbCIzNC^之 LC-MS 分 析計算值：379.07，實驗值[M+H] 379.9。NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ pPm 7.76 (2 H，d，《7=8.79 Hz)，7.49-7.61 (2 H，m)，7.38 (1 H，dd，J=8.35, 2.20 Hz)，6.91-7.20 (2 H， m), 5.16 (2 H, s), 4·04 (1 H，br. s·)，3.75-3.93 (1 H, m)， 3.36-3.55 (1 H，m)，2.97 (1 H，br. s·)，2.78 (1 H, dd, /=16.48, 4.17 Hz), 2·5〇 (1 H, ddd, 7=13.07, 6.48, 6.37 Hz), 2.17-2.31 (2 H, m), l"·2·11 (1 H，m)。分析型 HPLC : RT=7.30 min，HI : 96.7〇/o ° 實例15 (S)-2-(l-(4-(3,4 -二·氣本甲氧基）苯基）〇比°各咬-2-基）乙酸鹽
酸鹽 根據實例13中戶斤述之程序合成實例1 5(白色粉末，14 mg，0.033 mmo卜 41·5%產率）。Ci9H19C12N03之 LC-MS 分 析計算值：379 07，實驗值[M+H] 379.9。NMR (400 150849.doc -79· 201116510 MHz，乙猜-d3) δ ppm 7·60 (1 H, d，J=i.76 Hz)，7.52 (1 H， d，J=7.91 Hz), 7.35 (1 H，dd, J=8.35，1.76 Hz), 6.80-6.95 (2 H, m), 6.43-6.64 (2 H, m), 4.98 (2 H, s), 3.86-4.04 (1 H, m)，3.27-3.45 (1 H，m)’ 3.00-3.12 (1 H，m), 2·63 (1 H，dd， /=15.38, 3.08 Hz)，2.08-2.31 (4 H，m)，1.75.1.88 (1 H， m)。分析型 HPLC : RT=7.31 min，HI : 99%。 實例16 (S)-2-(l-(4-((2-(異丙硫基）吡啶-3-基）曱氣基）苯基）〇比0各啶_ 2-基）乙酸
16A. 2-(異丙硫基）煙酸：在0°C下，向NaH(0.800 g， 19.99 mmol)於THF(66.6 mL)中之懸浮液中添加2_丙硫醇 (1_671 mL，17.99 mmol)。將混合物攪拌3〇分鐘，且添加 2-氯煙醛（2.83 g ’ 19.99 mmol)於 10 mL THF 中之溶液。1 小 時後，經由添加5 mL ΝΗβΙ飽和水溶液淬滅反應。2分鐘 後’反應混合物以各200 mL乙酸乙|旨與水稀釋。萃取各 層’且有機層以鹽水洗滌’經MgSCU乾燥，過濾且蒸發獲 得3.1 g橙色油狀物。殘餘物經矽膠層析純化獲得2 ()邑 16八（淡黃色油狀物’2经’1〇.48 111111〇1，52.4%產率）。11^ NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 10.23 (1 H，s) 8 56 (1 Η dd, J-4.67, 1·90 Ηζ)，7·97 (1 Η, dd, «7=7.71，1.89 Ηζ)，7·1ι (1 Η，dd，J=7.58, 4·80 Ηζ)，4.06-4.31 (1 η，m)，1.41 (6 Η 150849.doc -80- 201116510 d，/=6.82 Hz)。13C NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 190.0, 162.7, 153.2, 139.0, 128.5, 118.9, 34.6, 23.0 。 16B. (2-(異丙硫基）。比咬-3_基）甲醇：向i6A(2 g，11.03 mmol)於THF(55.2 mL)中之溶液中添加NaBH4(0.417 g， 11.03 mmol)。I·5小時後，添加2 mL甲醇。在室溫下1小時 後，過量硼氫化物相繼以丙酮及乙酸淬滅。將混合物蒸發 至乾燥’且混合物以各1 00 mL乙酸乙酯及水稀釋。萃取各 層’且有機層以鹽水洗務，經MgS04乾燥，過遽且蒸發獲 得澄清油狀物。殘餘物經石夕膠層析純化獲得1 · 1 g 1 6B(澄 清油狀物 ’ 1.1 g，5.70 mmol，5 1.7%產率）。NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 8.38 (1 H，dd，J=4.93, 1.64 Hz), 7.62 (1 H, dd, J=7.58, 1.77 Hz), 7.02 (1 H, dd, 7=7.58, 4.80 Hz), 4.66 (2 H, d, 7=5.81 Hz), 4.10-4.31 (1 H, m), 1.42 (6 H, d, J=6.82 Hz)。13C NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 157-0, 148.1, 134.2, 134.0, 119.3, 61.7, 35.1, 23.3 。 16C. (S)-2-(l-(4-((2-(異丙硫基）"比啶-3-基）曱氧基）苯基） 0比嘻咬-2 -基）乙酸乙S旨.向16B(5.88 mg’ 0.032 mmol)及 (S)-2-(l-(4-羥基苯基）吡咯啶-2-基）乙酸乙酯（13A，0.008 g，0.032 mmol)於THF(0.3 mL)中之溶液中添加三苯膦 (8.42 mg，0.032 mmol)及 DEAD(5.08 pL，0.032 mmol)。 20小時後，向反應混合物中添加三苯膦（8.42 mg，0.032 mmol)及DEAD(5.08 pL，0.032 mmol)。將反應混合物授拌 隔夜，且粗反應混合物經矽膠層析直接純化獲得3 mg呈淡 黃色油狀之 16C。1H NMR (400 MHz,乙腈-D δ ppm 8.41 150849.doc -81 - 201116510 (1 H, dd, /=4.80, 1.77 Hz), 7.72 (1 H, dd, /=7.58, 1.77 Hz), 7.11 (1 H, dd, J=7.58, 4.80 Hz), 6.79-7.01 (2 H, m), 6.48- 6.71 (2 H, m), 4.95 (2 H, s), 4.01-4.25 (5 H, m), 3.28-3.51 (1 H, m), 3.12 (1 H, t, J=8.08 Hz), 2.66 (1 H, dd, 7=14.91, 3.03 Hz), 2.25 (1 H, dd, /=14.91, 9.85 Hz), 1.91-2.12 (4 H, m), 1.86 (1 H, dd, /=5.31, 1.52 Hz), 1.41 (6 H, d, 7=6.82 Hz)，1.25 (3 H，t，J=7.07 Hz)。 16D (實例16. (S)-2-(l-(4-((2-(異丙硫基）。比啶-3-基）曱氧 基）苯基）吡咯啶-2-基）乙酸）：向16C(0_003 g，7.24 μιηοΐ) 於 THF(0.145 mL)中之溶液中添加 NaOH(0.145 mL，0.145 mmol)。1 6小時後，粗反應混合物以1 mL乙腈稀釋，且混 合物經製備型RP-HPLC純化獲得2.3 mg呈澄清油狀之實例 16。C21H26N203S之分析計算值：386.17，實驗值 [M+H] = 387.0。4 NMR (400 MHz，乙腈-d3) δ ppm 8.39 (1 H, d, /=4.83 Hz), 7.70 (1 H, d, /=7.47 Hz), 7.05-7.29 (4 H, m), 6.84-7.02 (1 H, m), 4.98 (2 H, s), 4.10 (2 H, dt, J=13.62, 6.81 Hz), 3.90-4.06 (2 H, m), 3.71 (2 H, d, J=4.39 Hz), 2.70 (1 H, d, J=3.95 Hz), 2.65 (1 H, d, J=3.95 Hz), 2.51-2.60 (1 H, m), 2.50 (1 H, d, J=5.1\ Hz), 2.21-2.43 (3 H，m), 2.00-2.21 (2 H, m), 1.35 (6 H，d，J=7.03 Hz)。 實例17 (S)_2-(l-(4-(3-(三氟曱基）苯曱氧基）苯基比咯啶-2-基）乙 酸鹽酸鹽 150849.doc -82- 201116510
根據實例13中所述之步驟合成實例i7(白色粉末，12 mg’ 0.028 mmo 卜 34.9%產率）。C2〇H20F3N03 之 LC-MS 分 析計算值：379.14，實驗值：[m+H] 3 80.0。NMR (5 00 ΜΗζ，乙腈-d3) δ ppm 7.75-7.84 (3 Η，m)，7.72 (1 Η, d， J=7.70 Hz), 7.64-7.69 (1 H, m), 7.60 (1 H, t, J=7.70 Hz), 7.14 (2 H，d，J=8.80 Hz)，5.19 (2 H，s), 4.04 (1 H，br. s·), 3.86 (1 H, br. s.), 3.39-3.52 (1 H, m), 3.00 (1 H, br. s.), 2.81 (1 H, br. s.), 2.44-2.59 (1 H, m), 2.17-2.32 (2 H, m), 2.01-2.13 (1 H, m)。分析型 HPLC : RT=6.95 min，HI : 94%。 實例1 8 (8)-2-(1-(4-(3-氣-5-(三氟甲基）。比咬_2-基氧基）苯基）11比0各 啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽
18A. (S)-2-(l-(4-(3-氣-5-(三氟曱基）π比啶-2-基氧基）苯 基）吡咯啶-2-基）乙酸乙酯：在8〇。(：下，將（S)-2-(l-(4-羥基 本基）°比略σ疋-2-基）乙酸乙g旨（13A , 25 mg ’ 〇_i〇〇 mmol)及 2,3-· — 氣-5-(二亂曱基）〇比咬（28.2 mg ’ 0.130 mmol)於 DMF(0.5mL)中之溶液與 Cs2C03(65.3 mg，0.201 mm〇l) — 150849.doc ·83· 201116510 起搜摔2小時。使反應混合物冷卻至室溫’且以EtO Ac稀 釋。有機層以水及飽和NaCl溶液（水溶液）洗蘇，以Na2S〇4 乾燥且過濾’且在真空中濃縮。經石夕膠層析純化獲得 18A(淡褐色油狀物，17 mg，0·040 mmo1 ’ 39·5%產率）。 C2〇H2()C1F3N2〇3 之 LC-MS分析計算值：428.11 ’ 實驗值 [M+H] 428.8 ° 18B (實例18. (S)-2-(l-(4-(3-氣-5-(三氟曱基）吼啶-2-基 氧基）苯基）吡咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：在室溫下，將 18A(17 mg，0.040 mmol)於 MeOH(0.2 mL)及二。惡烧（〇.2 mL)中之溶液與2 N NaOH(0.25 mL) —起攪拌1小時。在真 空中移除溶劑且添加1 N HC1直至約pH 2-3。所得混合物 以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物經rP製 備型HPLC純化獲得實例18(白色固體，10 mg，0.019 mm〇1 ’ 48.8% 產率）。C18H16C1F3N203 之 LC-MS 分析計算 值：400 08，實驗值[M+H] 401.2。4 NMR (400 MHz，乙 腈-d3) δ ppm 8 3〇 (1 h，s)，8.16 (1 H，s)，6.94-7.19 (2 H， m), 6.73 (2 H, d, 7=9.34 Hz), 4.01-4.24 (1 H, m), 3.40-3.61 (1 H, m)5 3.05-3.33 (1 H, m), 2.71 (1 H, dd, J=15.67, 3.02
Hz)，2.31 (1 h，dd，《/=15.67，10.17 Hz), 2.02-2.18 (3 H, m), 1,89 (1 H，d)。分析型 HPLC : RT=9.6 min，HI : 92.8%。 實例19 (S)_2_(1_(4_(2,4-二氣苯氧基）苯基）n比咯啶-2-基）乙酸三氟 乙酸鹽 150849.doc -84- 201116510
根據實例1 8中所述之步驟.合成實例1 9(白色粉末，1 3 mg , 0.027 mmol，66.70/。產率）。C18H17C12N03之 LC-MS 分 析 δ十具值：365.06，實驗值[M+H] 365.9。4 NMR (400 MHz,乙腈 _d3) § ppm 7.47-7.62 (1 H，m), 7.20-7.35 (1 H, m)> 6.97 (2 H, d, 7=8.79 Hz), 6.77-6.92 (3 H, m), 3.95-4.16 (1 H? m), 3.56 (1 H, d, /=4.39 Hz), 3.26 (1 H, d, 7=7.91 Hz), 2.70 (i h, d, 7=15.38 Hz), 2.37 (1 H, d, 7=15.38 Hz), 2.15-2.29 (1 H，m)，2.03-2.14 (2 H，m)，1.89 (1 H，m)。分 析型 HPLC : RT=8.64 min，HI : 99.4%。 實例20 (8)-2-( 1-(4-苯甲基苯基）。比咯啶_2·基）乙酸鹽酸鹽
OH 〇 20A. (S)-(l-(4-溴苯基）吼咯啶-2-基）曱醇：在氬氣下在 90 C 下授拌 1-溴-4-埃苯（3.64 g，12.85 mmol)、（S)-。比 p各咬_ 2-基甲醇（1 g，9.89 mmol)、碘化銅（1)(〇.047 g，〇 247 mmol)及 Na〇H(0.791 g，19.77 mm〇l)於異丙醇（9 89 mL)* 之溶液15小時。反應混合物以EtOAc及水稀釋。萃取各 層’且乾燥有機層並濃縮獲得殘餘物’將其經石夕膠層析純 化獲仔2 g 20A(褐色油狀物’ 7.81 mmol，79%產率）。 C】】H14BrNO之分析計算值：255.03，實驗值[m+H]=255.9, 150849.doc -85· 201116510 257.9 ° 20B. (S)-2-(l-(4·溴苯基）吡咯啶_2·基）乙腈：在〇°c下， 向20A(2 g，7.81 mmol)於二氯曱烷（16 mL)中之溶液中添 加 TEA(2.177 mL，15.62 mmol)及曱烷磺醯氣（0.913 mL， 11 ·71 mmol)。1小時後，反應混合物以水及二氯曱烷稀 釋。萃取各層，且乾燥有機層並濃縮獲得2.6 g呈褐色油狀 之1 -(4-'/臭苯基）-2-(甲基石黃醯基曱基）《>比嘻唆（8.17 mmol， 105%產率），其直接用於下一步驟中。向1-(4-溴苯基）-2-(曱基磺醯基甲基）吡咯啶（2.6 g，8.17 mmol)於DMSO( 16 mL)中之溶液中添加NaCN(1.531 g，31.2 mmol)且所得混 合物在50°C下攪拌隔夜。反應混合物以EtOAc及水稀釋。 萃取各層’且有機層以水及鹽水相繼洗滌。乾燥有機層並 濃縮，且所得物質經矽膠層析純化獲得20B(褐色油狀物， 2.1 g ’ 7.92 mmol，101%產率）。C12H13BrN2之分析計算 值：264.03，實驗值[M+H]=264.9, 266.9。 20C. (S)-2-(l-(4-苯甲基苯基）》比咯啶-2-基）乙腈：向 20B(60mg ’ 0.226 mmol)於 DMF(0.2 mL)中之溶液中添加 Pd(Ph3P)4(13.07 mg ，0.011 mmol)及溴化苯甲基鋅 (11)(0.905 mL，0.453 mmol)。反應容器以氬氣淨化且在 100°C下攪拌1.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，且以 EtOAc稀釋。所得混合物以水及飽和NaCl溶液（水溶液）洗 滌，以Na；2S04乾燥且過濾，旦在真空中濃縮。殘餘物經矽 膠層析純化獲得20C(無色油狀物，47 mg，0.170 mm〇l， 75% 產率）。Ci9H2〇N2 之分析計算值 LC-MS : 276.16， 150849.doc -86- 201116510 [M+H] 277.5 ° 20D (實例20. (S)-2-(l-(4-苯曱基苯基）°比咯啶-2-基）乙酸
鹽酸鹽）：在 100°C 下將 2〇C(l〇2 mg，0.369 mmol)於 6 N HC1及AcOH(0.15 mL，2.62 mmol)中之溶液力口熱1小時。以 1 N NaHCCh將反應混合物之pH值調整至約pH 2-3，且混 合物以EtOAc萃取。以鹽水洗滌有機層，經MgS04乾燥， 過濾且蒸發。經RP製備型HPLC純化殘餘物。蒸發含有產 物之溶離份’且再溶解於3 N HCl-CHsCN中，且蒸發至乾 燥獲知貫例20(白色固體，35 mg，0.102 mmol，27.7%產 率）。C19H21N02iLC-MS分析計算值：295.16，實驗值 [M+H] 295.9。4 NMR (400 MHz，乙腈-d3) δ ppm 7.04- 7.40 (9 H, m), 3.98-4.17 (1 Η, m, J= Hz), 3.93 (2 H, s), 3.66 (1 H, d, J=3 H, m, 7=7.03, 6.81, 6.70, 6.7〇 H, d, J=3.95 Hz), 3.17-3.37 (i
ί, αα, 6.81 (1 H, m)。分析型 根據實例20中所述之程序合成實例 H，dd，/=12.52, 6.81 21 至 27 ° 實例21 (S)-2-(l-(4-(2- 酸鹽 甲基笨曱基）苯基）°比洛。定-2-基）乙酸 二氣乙
實例2 1 (白色粉末 °^’0.091111111〇1，25.9%產率）。 150849.doc -87- 201116510 C20H23N〇2之LC-MS分析計算值：309.17 ’實驗值[M+H] 309.5。4 NMR (400 MHz，乙腈-d3) δ ppm 6.93-7.22 (6 Η, m), 6.80 (2 Η, d, J=8.79 Hz), 4.05 (1 H, td, J=8.46, 3.74 Hz), 3.91 (2 H, s), 3.46-3.62 (1 H, m), 3.15-3.30 (1 H, m), 2.67 (1 H, dd, /=16.04, 3.30 Hz), 2.35 (1 H, dd, 7=16.26, 9.23 Hz), 2.23 (3 H, s), 2.14-2.19 (1 H, m), 2.02-2.12 (2 H, m)，1.82-1.90 (1 H，m)。分析型 HPLC: RT=7.37 min， HI : 97%。 實例22 (S)-2-(l-(4-(2-氟苯甲基）苯基）。比咯啶-2-基）乙酸鹽酸鹽
實例 22(白色粉末，16 mg，0.044 mmol，22· 12%產率）。 C19H2〇FN02 之 LC-MS 分析計算值：313.15，實驗值[M+H] 313.9。NMR (400 MHz，乙腈-(13)3??1117.58(2 11，1>|·· s.), 7.35 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.22-7.30 (2 H, m), 7.05-7.19 (2 H, m), 3.93-4.16 (3 H, m), 3.74-3.88 (1 H, m), 3.26-3.50 (1 H, m), 2.86-3.00 (1 H, m), 2.67-2.82 (1 H, m), 2.37-2.54 (1 H，m)，2.21 (2 H，五重峰，J=7.47 Hz), 1.98-2.13 (1 H， m)。分析型 HPLC : RT=7.72 min，HI : 93.2%。 實例23 (S)-2-(l-(4-(2-氯苯曱基）苯基比咯啶-2-基）乙酸三氟乙 酸鹽 150849.doc -88- 201116510
實例 23(白色粉末，25 mg，0.05 3 mmol，23.20%產率）。 C19H2()aN022LC-MS 分析計算值：329.12，實驗值[M+H] 329.9。'H NMR (400 MHz，乙腈-43)5卩卩1118.76(11^，1)1·· s.), 7.40 (1 H, d, 7=8.25 Hz), 7.25-7.31 (2 H, m), 7.19-7.25 (3 H, m), 6.96-7.08 (2 H, m), 4.02-4.13 (3 H, m), 3.68 (1 Η, ddd, /=10.72, 6.87, 4.40 Hz), 3.29-3.42 (1 H, m), 2.69 (1 H, dd, /=16.49, 3.85 Hz), 2.46 (1 H, dd, J=\6A9, 8.79 Hz), 2.23-2.36 (1 H, m), 2.04-2.18 (2 H, m), 1.91-1.96 (1 H, m)。分析型 HPLC : RT=8.42 min，HI : 94.1%。 實例24 (S)-2-(l-(4-(萘-2-基曱基）苯基”比咯啶-2-基）乙酸三氟乙 酸鹽
實例 24(白色粉末，1〇 mg，0.022 mmol，23.68%產率）。 C23H23N02之LC-MS分析計算值：345.17，實驗值[M+H] 345.9。NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 7.76-7.90 (3 H， 1.76 Hz), 7.26 (2 H, d, /=8.35 Hz), 6.95 (2 H, d, y=8.79 Hz), 3.97-4.21 (4 H, m), 3.52-3.70 (1 H, m), 3.20-3.40 (1 150849.doc -89- 201116510 H, m), 2.68 (1 Η, dd, 7=16.26, 3.52 Hz), 2.41 (1 H, dd, 7=16.26, 8.79 Hz), 2.19-2.30 (1 H, m), 2.02-2.15 (2 H, m), I. 80-1.93 (1 H，m)。分析型 HPLC : RT=9.62 min，HI : 94.2%。 實例25 (S)-2-(l-(4-(3,5-二氟苯甲基）苯基）。比咯啶-2-基）乙酸三氟 乙酸鹽
實例 25(白色粉末，35 mg，0.075 mmol，5 8.9%產率）。 Ci9H丨9F2N02之LC-MS分析計算值：331.14，實驗值[M+H] 331.9。'H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 7.18 (2 H，d， J=8.35 Hz), 6.64-6.92 (5 H, m), 4.07 (1 H, tt, J=8.35, 3.95 Hz), 3.90 (2 H, s), 3.57 (1 H, ddd, J=10.33, 5.49, 5.27 Hz), 3.19-3.32 (1 H, m), 2.68 (1 H, dd, 7=16.04, 3.30 Hz), 2.38 (1 H, dd, J=16.26, 9.23 Hz), 2.14-2.30 (1 H, m), 2.02-2.12 (2 H，m)，1.80-1.93 (1 H，m)。分析型 HpLC: RT=8.28 min，HI : 94.4%。 實例26 (S) 2 (1 (4 (2-曱氧基苯甲基）苯基）。比〇各n定_2_基）乙酸三免 乙酸鹽
OMe Ο 150849.doc 201116510 實例 26(白色粉末，16 mg，0.036 mmol，55.2%產率）。 C20H23NO3之LC-MS分析計算值：325.17，實驗值[M+H] 326.0。】H NMR (400 MHz，乙腈-d3) δ ppm 7.01-7.27 (4 H， m), 6.70-6.98 (4 H, m), 4.05 (1 H, dd, J=8.57, 4.17 Hz), 3.86 (2 H, s), 3.79 (3 H, s), 3.49-3.62 (1 H, m), 3.14-3.33 (1 H, m), 2.67 (1 H, dd, 7=16.26, 3.52 Hz), 2.37 (1 H, dd, 7=16.26, 9.23 Hz), 2.15-2.27 (1 H, m), 2.02-2.11 (2 H, m), 1.89 (1 H, dd)。分析型 HPLC : RT=7.04 min，HI : 96.7%。 實例27 ^^-(〖-(‘（之义-二氟苯曱基彡苯基”比洛咬-二-基彡乙酸三氟 乙酸鹽
27A· (S)-2-(l-(4-(2,6-二氟苯曱基）苯基）D比咯啶_2_基）乙 腈：根據實例20中所述之步驟合成27A(無色油狀物，28 mg，0.090 mmol , 39.6%產率）。Cl9Hl8F2N2之分析計算 值：312.14，實驗值[M+H] 312.9。 27B (實例27. (s)_2_(卜(4_(2,6_二氟苯甲基）苯基广比咯啶_ 2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：向27A(28 mg，〇_〇9〇 mm〇i)於
Et〇H(1 mL)中之溶液中添加 ΚΟΗ(0·060 mL，0.090 mmol) ’且所得混合物在100。〇下加熱隔夜。在真空中移除 溶劑，且添加！ N HC1以調整pH值至約2_3。以Et〇Ac稀釋 150849.doc •91 · 201116510 殘餘物，且有機層以鹽水洗滌，經MgSCh乾燥，過濾且蒸 發。經RP製備型HPLC純化殘餘物。將含有產物之溶離份 蒸發至乾燥獲得實例27(白色粉末，25 mg，0.053 mmol， 59.5°/。產率）。c19H19F2N02之 LC-MS分析計算值：331.14， 實驗值[M+H] 332.0。'H NMR (400 MHz，乙腈-d3) δ ppm 7.22-7.33 (1 H, m), 7.16 (2 Η, d, J=8.25 Hz), 6.97 (2 H, t, J=7.97 Hz), 6.78 (2 H, d, J=8.79 Hz), 4.01-4.13 (1 H, m), 3.94 (2 H, s), 3.53 (1 H, ddd, /=10.17, 5.50, 5.22 Hz), 3.17-3.30 (1 H, m), 2.66 (1 H, dd, 7=16.49, 3.30 Hz), 2.33 (1 H, dd, /=15.94, 9.34 Hz), 2.12-2.22 (1 H, m), 2.00-2.10 (2 H, m)，1.98 (1 H，td)。分析型 HPLC : RT=8.01 min，HI : 93.6%。 實例28 (S)-2-(l-(4-(4-氣苯曱基）苯基）。比咯啶_2-基）乙酸三氟乙 酸鹽
根據實例27中所述之步驟合成實例28(白色粉末，20 mg ’ 0.045 mmol，56.0%產率）。c19H20C1NO2 之 LC-MS 分 析計算值：329.12，實驗值[M+H] 329.9。NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 7.26-7.39 (2 H，m)，7.19 (2 H，d， 7=8.79 Hz), 7.14 (2 H, d, J=8.79 Hz), 6.80 (2 H, d, 7=8.79 Hz), 3.98-4.22 (1 H, m), 3.87 (2 H, s), 3.44-3.66 (1 H, m), 3.16-3.34 (1 H，m)，2.67 (1 h, dd，J=15.94, 3.30 Hz)，2.34 150849.doc •92· 201116510 (1 H, dd, 7=15.94, 9.34 Hz), 2.17 (1 H, ddd, /=12.37, 7.97, 7.70 Hz), 2_04-2.ll (2 H，m), 1.97-2.01 (1 H, m)。分析型 HPLC ·· RT=8.40 min，HI : 97.9%。 實例29 (S)_2-(l-(4-(2-(三氟曱基）苯曱基）笨基）。比咯啶-2-基）乙酸 三氟乙酸鹽
根據實例27中所述之步驟合成實例29(白色粉末，1 2 111呂，0.025 111〇1〇1，18.85%產率）。0：2。1^。尸3^[〇2之1^(：-]^8分 析計算值·· 363.14，實驗值[M+H] 363.9。’H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 7.69 (1 H，d，/=7.91 Hz), 7.52 (1 Η, t, J=7.69 Hz), 7.37 (1 H, t, /=7.69 Hz), 7.23-7.31 (1 H, m), 7.02 (2 H, d, J=8.79 Hz), 6.63 (2 H, d, 7=8.79 Hz), 3.91-4.21 (3 H, m), 3.33-3.51 (1 H, m), 3.02-3.22 (1 H, m), 2.66 (1 H, dd, J=15.60, 2.86 Hz), 2.26 (1 H, dd, /=15.82, 10.11 Hz), 1.98-2.14 (3 H, m), 1.88 (1 H, dddd, 7=7.85, 5.22, 4.94, 2.64 Hz)。分析型 HPLC : RT=9.90 min，HI : 96%。 實例30 2-((2S)-l-(4-(l -苯基乙基）苯基）。比略σ定-2-基）乙酸二敦乙 酸鹽
150849.doc -93- 201116510 30A. (S)-2-(l-(4-(l-苯基乙烯基）苯基）°比咯啶-2-基）乙 腈：向1-苯基乙稀基關酸（120 mg，0.811 mmol)及20B(165 mg ’ 0.624 mmol)於曱苯（0.9 mL)中之溶液中添加 Na2CO3(0.936 mL，1.872 mmol)及 Pd(Ph3P)4(36.0 mg， 0.031 mmol)。反應容器以氬氣淨化，且混合物加熱至9(rc 維持16小時。將反應混合物冷卻至室溫且以EtOAc稀釋。 有機層相繼以水及鹽水洗滌。乾燥合併之有機層且蒸發。 經矽膠層析純化獲得30A(澄清油狀物，115 mg，0.399 mmol，63_9% 產率）。C2〇H2()N2 之 LC-MS 分析計算值： 288.16，實驗值[M+H] 289.0。 3 0B. 2-((2S)-l-(4-(l-苯基乙基）苯基”比u各„定_2·基）乙 腈：向30A(115 mg ’ 0.399 mmol)於乙醇（4 mL)中之溶液中 添加Pd/C( 12.73 mg，0.012 mmol)。將反應容器抽真空且 以Η:氣吹拂3次，且混合物在H2下攪拌3小時。反應混合物 經CELITE®過濾，且濃縮濾液。殘餘物經矽膠層析純化獲 得 30B(淡褐色油狀物，28 mg，0.096 mmol，24.18% 產 率）。〜仏办之LC-MS分析計算值：29〇·18 ’實驗值 [Μ+Η] 291.0 〇 3〇C (實例30. 2-((叫-1-(4-(1-苯基乙基）苯基）吼咯啶_2_ 基）乙酸三氟乙酸鹽）：向30B(28 mg，〇〇96 mm〇1)於乙醇 (0.3 mL)中之溶液中添加 h5 n ΚΟΗ(〇 321 〇 482 mmol)。反應混合物在80t下攪拌16小時，接著將混合物 加熱至100 C維持1小時。蒸發揮發性溶劑，且殘餘物以 TFA(至約pH 2_3)&Et〇Ac稀釋。萃取各層，且有機層以鹽 150849.doc •94* 201116510 水洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物經RP製備型HPLC純化獲得 實例 30(褐色粉末，8 mg，0.017 mmol，17.58%產率）。 C20H23NO2之LC-MS分析計算值：309.17，實驗值[M+H] 310.0。•HNMRGOOMHz，乙腈-d3)Sppm7_12-7.29(4H， m), 6.99-7.12 (3 H, m), 6.64 (2 H, d, J=8.8 Hz), 3.79-4.08 (2 H, m), 3.27-3.50 (1 H, m), 3.10 (1 H, d, 7=8.2 Hz), 2.57 (1 H, dd, J=15.9, 3.3 Hz), 2.13-2.30 (1 H, m), 2.00-2.11 (1 H, m), 1.88-1.99 (2 H, m), 1.79 (1 H, ddd, /=9.1, 6.3, 3.3
Hz), 1.48 (3 H，d)。分析型 HPLC : RT=8.20 min，HI : 91·20/〇。 實例3 1 (S)-2-(l-(4-(2,4-二曱基苯氧基）苯基）n比咯啶_2_基）乙酸三 氟乙酸鹽
31A. (S)-2-(l-(4-(2,4-二曱基苯氧基）笨基）比咯啶_2-基） 乙腈：向燒航中裝入20Β(〇·〇5 g，0.247 mmol)、乙酸銅 (11)(0.045 g ’ 0.247 mmol) ' 2,4-二甲基苯基酬酸（0.111 g ’ 0.742 mmol)及粉末狀4入分子篩，以製備二氣曱烷中之濃 稠漿料（1.236 mL)。向此混合物中添加三乙胺（〇172 mL， 1 ·236 mmol)，且混合物變為淺藍色濃稠漿料，將其在環境 溫度下在空氣中劇烈攪拌隔夜。過濾反應混合物，且固體 以乙酸乙酯洗滌若干次。濾液濃縮成〇177 g褐色油狀物。 150849.doc -95- 201116510 殘餘物經矽膠層析純化獲得31A(0.0385 g，0.107 mmol， 43.2%產率）。（：2〇1122；^20之1^(：-]\^分析計算值：306.17，實 驗值[M+H] 307.0。 31B (實例31. (S)-2-(l-(4-(2,4-二曱基苯氧基）苯基）吼咯 啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：向31A(0.0375 g，0.122 mmol) 於乙醇（3.06 mL)中之溶液中添加4 N KOH(0.459 mL， 1.836 mmol)。混合物在微波中加熱至1 5〇°C。蒸發揮發性 溶劑，且殘餘物以TFA(至約pH 2-3)及EtOAc稀釋。萃取各 層’且有機層以鹽水洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物經RP製備 型HPLC純化獲得實例31(米色固體，18 mg，0.040 mmc)1， 32.8%產率）。C2〇H23N03之LC-MS分析計算值：325.17，實 驗值[M+H] 326.0。4 NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 7.07 (1 H，s)，6_95 (1 H，d，J=7.7 Hz)，6.85 (4 H，s)，6.68 (1 H, d, /=8.2 Hz), 4.03 (1 H, br. s.), 3.46-3.69 (1 H, m), 3.23 (1 H, d, J=8.2 Hz), 2.67 (1 H, dd, J=\5.9, 3.3 Hz), 2.37 q H，dd，《7=16.2，9.1 Hz)，2.26 (3 H，s)，2.16-2.23 (1 H，m) 2.15 (3 H，s)，2.01-2.12 (2 H，m)，1.79-1.90 (1 H, m)。分析 型 HPLC : RT=7.78 min，HI : 98·30/0。 實例32 2-((2S，4R)-4-經基-1-(4-(2-曱基苯曱基）苯基）π比ρ各0定_2·基） 乙酸三氟乙酸鹽 150849.doc •96- 201116510
PH
32A. (2S，4R)-4-(苯曱氧基）-2-(羥基曱基）吡咯啶-i_曱酸 第三丁酯：在-l〇°C (冰水-鹽水浴）下，向（2S,4R)-4-(苯曱氧 基）-1-(第三丁氧羰基）吡咯啶-2-甲酸（1.00 g，3_11 mm〇l)於 四氫0夫喃（10 mL)中之溶液中添加N-曱基嗎琳（0.359 mL， 3.27 mmol)。向此溶液中緩慢添加氣曱酸異丁酯（0.429 mL，3.27 mmol)。30分鐘後，過濾混合物且在〇°c下添加 至 NaBH4(〇.247 g，6.53 mmol)於水（1.5 mL)中之溶液中。 30分鐘後’經由添加NHKl(飽和）淬滅反應。所得混合物 以EtOAc萃取，且合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥且濃縮 獲得1 · 12 g無色油狀物。經石夕膠層析純化獲得3 2 A(無色油 狀物，1.04 g，3.38 mmol，109%產率）。C17H25N04 之 LC-MS分析計算值：307.18，實驗值[M-Boc+H] 208.0。咕 NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.27-7.39 (5 H，m), 4.91 (1 H, d, J=l.\ Hz), 4.47-4.55 (2 H, m), 4.05 (1 H, br. s.)5 3.60-3.76 (2 H, m), 3.51-3.59 (1 H, m), 3.41 (1 H, dd, J=12A, 4.4 Hz), 2.19 (1 H, dd, 7=13.7, 7.1 Hz), 1.57-1.69 (1 H，m)，1.52 (1 H, d，/=7.7 Hz)，1.47 (9 H, s)。 32B. ((2S，4R)-4-(苯曱氧基）。比p各σ定_2-基）曱醇：在室溫 下攪拌 32A(1 g，3_25 mmol)於 HC1/二噁烷（8.13 mL，32.5 mmol)中之溶液3〇分鐘。蒸發所得混合物獲得32B(0.7 g， 2.87 mmol，88%產率）。C12Hi7N〇2之 LC-MS 分析計算值： 150849.doc -97- 201116510 207.13，實驗值[M+H] 208.0。 32C. ((2S，4R)-4-(苯曱氧基）-1-(4-溴苯基）〇比咯啶_2_基）甲 醇：在90°C下在氬氣下攪拌1-溴-4-碘苯（579 mg，2.048 mmol)、32B(384 mg，1.576 mmol)、峨化銅（1)(12 mg， 0.063 mmol)及 NaOH(189 mg，4.73 mmol)於異丙醇（3 mL) 中之溶液12小時。所得混合物以EtOAc稀釋，以水、鹽水 洗滌，乾燥且濃縮。經矽膠層析純化獲得32C(無色油狀 物，0.38 g ’ 66.6%)。Ci8H2〇BrN02之LC-MS分析計算值： 361.07，實驗值[M+H] 3 61.8。NMR (400 MHz，氯仿-d) SPPm7.11-7.44(7H，m)，6.52(2H，d，J=9.3Hz)，4.47- 4.63 (2 H, m), 4.34-4.44 (1 Η, m), 4.00 (1 Η, d, 7=3.8 Hz), 3.75-3.86 (1 H, m), 3.70 (1 H, dd, 7=9.6, 5.8 Hz), 3.57 (1 H, s), 3.25 (1 H, dd, J=9.6, 5.2 Hz), 2.32 (1 H, d, /=3.8 Hz)，2_20 (1 H，s), 1.44 (1 H, dd)。 32D. 2_((2R，4R)_4_(苯曱氧基）小(心溴苯基）。比咯啶_2基） 乙腈：在(TC下，向32C(0_38 g，1.049 mmol)於二氯曱烷 (5.24 mL)中之溶液中添加 ΤΕΑ(0·292 mL，2.098 mmol)， 接著添加甲烷磺醯氣（0.123 mL，1.573 mmol)。攪拌反應 混合物1小時，且混合物以水及二氣曱烷稀釋。萃取各 層’且乾燥（MgS〇4)有機層並濃縮獲得（(2S，4R)-曱烷磺酸 4_(苯曱氧基）-1-(4-溴苯基）吼咯啶·2_基）曱酯（白色固體， 〇·53 g，1·204 mmol，115°/〇產率）。接著將此白色固體溶解 於 DMSO(5 mL)中’且添加 NaCN(0.206 g，4.20 mm〇1)。將 混合物加熱至50°C維持4小時。以EtOAc稀釋反應混合物， 150849.doc -98 - 201116510 且有機層以水、鹽水洗滌，乾燥且濃縮。經矽膠層析純化 獲得 32D(無色油狀物，235 mg，0.633 mmol，60.3% 產 率）。C19H19BrN20之LC-MS分析計算值·· 370.07，實驗值 [M+H] 372.9。 32E. 2-((2R，4R)-4-(苯曱氧基）-1-(4-(2-曱基苯曱基）苯基） 0比洛 σ定-2-基）乙腈：向 32D(235 mg，0.633 mmol)於 DMF(2.5 mL)中之溶液中添加Pd(Ph3P)4(36.6 mg，0.032 mmol)及氣化（2-甲基苯曱基）鋅（11)(2.53 mL，1.266 mmol) 於THF中之0.5 Μ溶液。反應容器以氬氣淨化且在1〇〇。〇下 加熱1小時。將混合物冷卻至室溫且以EtOAc稀釋。以 ΝΗβΙ(飽和）、水、鹽水洗滌有機層，乾燥且濃縮。經矽 膠層析純化獲得32E(淡褐色油狀物，230 mg，0.580 mmol ’ 92% 產率）。C27H28N20 之 LC-MS 分析計算值： 396.22，實驗值[M + H] 397.0。 32F. 2-((2S，4 R)-4-(苯曱氧基）-1-(4-(2-曱基苯曱基）笨基） 吡咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽：向32E(l〇〇 mg，〇 25 mmol)於乙醇（1.5 mL)中之溶液中添加1.5 N KOH(0.8 mL， 1.2 mmol)。將反應混合物加熱至！ 00°C隔夜。蒸發揮發性 溶劑，且殘餘物以TFA(至約pH 2-3)及EtOAc稀釋。萃取各 層’且有機層以鹽水洗條’乾燥且濃縮。殘餘物經Rp製備 型HPLC純化獲得32F(褐色泡沫體，88 mg，0.166 mmol， 66%產率）。C27H29NO3之LC-MS分析計算值：415.52,實 驗值[M+H] 4 1 6.4。 32G (貫例32. 2-((2S，4R)-4-經基-1-(4-(2-甲基苯甲基）笨 150849.doc -99- 201116510 基）°比咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：向32F(85 mg，0.161 mmol)於曱醇（4 mL)中之溶液中添加Pd/C(24 mg，0.023 mmol)。將反應容器抽真空且以h2氣吹拂2次，且混合物在 H2下攪拌隔夜。過濾且蒸發反應混合物，且殘餘物經Rp製 備型HPLC純化獲得實例32(無色泡沫體，30 mg，0.066 111111〇1’40.8%產率）。（：2()11231^〇3之1^-]\/18分析計算值： 325.17 ’ 實驗值[M+H] 326.0 » NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 6.99-7.20 (6 H, m), 6.88 (2 H, d, 7=8.8 Hz), 4.37-4.59 (1 H, m), 4.04-4.23 (1 H, m), 3.89 (2 H, s), 3.75-3.84 (1 H, m), 3.16 (1 H, dd, J=ll.〇5 2.2 Hz), 2.72 (1 H, dd, 7=16.5, 3.3 Hz), 2.38 (1 H, dd, 7=16.2, 9.1 Hz), 2.10-2.19 (1 H，m), 1.97-2.08 (1 H，m)。分析型 HPLC : RT=7.30 min，HI : 96.60/〇。 實例33 (R)-2-(4,4 - 一 曱基苯曱基）苯基）π比洛咬-2-基）乙 酸三氟乙酸鹽
33A. (S)-4,4-二氟-2-(羥曱基）吡咯啶a.甲酸第三丁酯： 使（S)-l-(第三丁氧羰基）_4,4·二氟》比η各啶_2 -甲酸（0.400 g， 1·59 mmol)於無水THF(6.5 mL)中之溶液冷卻至-1(TC。依 序添加4-曱基嗎琳（〇_ is mL，1.7 mmol)及氯甲酸異丁酯 (0.22 mL ’ 1.7 mmol)且在-10°C下授拌混合物45分鐘。過 150849.doc -100- 201116510 戚所彳于混合物且將渡液逐滴添加至已冷卻至〇。〇的
NaBH4(0.120 g ’ 3.18 mmol)於水（0.85 mL)中之溶液中。將 混合物攪拌2小時且緩慢升溫至室溫。以飽和nh4C1(水溶 液）淬滅反應’且產物以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽水 洗滌’乾燥（MgS〇4)且濃縮。粗產物藉由矽膠層析純化獲 得33A(無色油狀物，〇·38ι g，丨61 mm〇卜1〇〇%產率）。 C]0H17F2NO3 之LC-MS分析計算值：237.24，實驗值[M+H] 238.0。NMR (400 MHz,氣仿-(1)3卯1114.17(1反1)1·· s.), 3.75-3.90 (1 H, m), 3.72 (2 H, t, J=5.31 Hz), 3.64 (1 H, q, */=12.97 Hz), 2.41-2.56 (1 H, m), 2.16 (1 H, br. s.)5 1.48 (9 H， s)。 33B· (S)-(4,4-二氟吡咯啶-2-基）曱醇鹽酸鹽：在室溫下 授拌 33A(0_378 g，1_59 mmol)於 4 N HC1/二 °惡炫（5.97 mL ’ 23.9 mmol)中之溶液1小時。濃縮反應混合物獲得 33B(白色固體，0.247 g，1.42 mmol，89% 產率）。 C5H9F2NO之LC-MS分析計算值：137.13，實驗值[M+H] 137.9。】H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 4.05 (1 H， dddd, J=9.92, 7.64, 6.19, 3.54 Hz), 3.89 (1 H, dd, J=12.13, 3.54 Hz), 3.68-3.82 (3 H, m), 2.67 (1 H, dddd, /=15.06, 7.64, 7.45 Hz), 2.37-2.54 (1 H，m)。 33C. (S)-( 1-(4-溴苯基）-4,4-二氟吡咯啶-2-基）曱醇：將1-溴-4-碘苯（0.502 g，1_78 mmol)、33Β(0·237 g，I.37 mmol)、Cul(6.5 mg，0.034 mmol)與 NaOH(0.164 g，4.10 mmol)之混合物裝入小瓶中，密封且以氬氣淨化◎添加異 150849.doc • 101 - 201116510 丙醇（4.0 mL)且將反應混合物加熱至90〇c維持15小時。將 反應混和物冷卻至室溫且以水稀釋，且產物以CH2Cl2萃 取。合併之有機層以鹽水洗滌’乾燥（MgS〇4)且濃縮。粗 產物藉由矽膠層析純化獲得33C(黃色油狀物，〇.259 g， 0.885 mmol，64.8%產率）。C"Hi2BrF2N〇 之 ΙΧ-MS 分析計 算值.292.12，實驗值[M+H] 293.9。1h NMR (400 MHz， 氣仿-d) δ ppm 7·34 (2 H，d，《7=9.09 Hz)，6.52 (2 H，d， /=8.84 Hz), 4.06-4.18 (1 H, m), 3.72-3.84 (3 H, m), 3.62 (1 H, td, /=13.52, 11.12 Hz), 2.51-2.64 (2 H, m), 1.58 (1 H, t, •7=4.55 Hz)。 33D. (R)-2-(l-(4-漠苯基）-4,4·二氟 〇比!7各咬 _2_基）乙腈： 向 33C(0.259 g，0.885 mmol)於 CH2C12(4 mL)中之經冷卻 (〇C)溶液中添加曱烧石黃酸氣（〇·1〇 mL，1.3 mmol)及三乙胺 (0.25 mL，1.8 mmol)。在0°C下攪拌反應混合物1小時。所 得溶液以EtOAc稀釋且以1 N HCn、飽和NaHC〇3(水溶液） 及鹽水洗滌。乾燥（MgSCU)有機層並濃縮。將粗產物溶解 於 DMSO(4 mL)中且添加 NaCN(0.174 g，3.54 mmol)。在 5 0°C下攪拌反應混合物1 5小時。所得混合物冷卻至室溫且 以水淬滅。以EtOAc萃取產物，且合併之有機層以鹽水洗 滌，乾燥（MgS〇4)且濃縮。粗產物藉由矽膠層析純化獲得 33D(白色固體，0.267 g，〇_885 mmol，經2個步驟99%產 率）。CuHuBrFzNz之LC-MS分析計算值：301.13，實驗值 [M+H] 302.8。4 NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 7.39 (2 H, d, /=8.84 Hz), 6.44 (2 H, d, 7=8.84 Hz), 4.29-4.38 (1 H, 150849.doc •102· 201116510 m), 3.80 (1 H, ddd, 7=14.72, 10.80, 7.83 Hz), 3.66 (1 H, dt, 7=15.98, 1 1.59 Hz), 2.69-2.86 (2 H, m), 2.53-2.65 (2 H, m)。 3 3Ε· (R)-2-(4,4-二氟-1-(4-(2-曱基笨曱基）苯基比咯咬_ 2_基）乙腈：將 33D(0.100 g，0.332 mmol)及 Pd(Ph3P)4 (0.019 g ’ 0.017 mmol)組合於經氬氣淨化之1〇 mL圓底燒 瓶中。添加無水DMF(1 mL)，隨後添加氣化（2_甲基苯曱 基）鋅（II)於THF(1.3 mL ’ 0.66 mmol)中之 0.5 Μ 溶液，且將 混合物加熱至1 〇〇°C維持1小時。將反應混合物冷卻至室溫 且以飽和NaHC〇3(水溶液）淬滅。以EtOAc及水稀釋混合 物’且分離各層。以鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS〇4)且濃 縮。粗產物藉由矽膠層析純化獲得33E(無色油狀物， 0.0800 g，0.245 mmo卜 73.8%產率）。C20H20F2N2之LC-MS 分析計算值：326.38，實驗值[M+H] 326.9。4 NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 7-12-7-20 (3 H，m)，7.06-7.11 (1 H, m), 7.06 (2 H, d, J=B.84 Hz), 6.49 (2 H, d, /=8.59 Hz), 4.27-4.41 (1 H, m), 3.91 (2 H, s), 3.80 (1 H, ddd, J=14.72, 10.93, 8.46 Hz), 3.67 (1 H, ddd, J=16.04, 11.75, 1 1.62 Hz), 2.66-2.87 (2 H，m)，2.48-2.64 (2 H, m)，2.25 (3 H，s)。 33F(實例33. (R)_2-(4,4-二氟-1-(4-(2-甲基苯甲基）苯基） 吼咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：在微波試管中將33e(〇.〇33 g ’ 0.10 mmol)溶解於乙醇（0·4 mL)中，且添加KOH之1.5 N 水溶液（0.3 4 mL ’ 〇.5 i mmol)。在微波中將反應物加熱至 150°C維持15分鐘。濃縮反應混合物，再溶解於Et〇Ac中且 150849.doc -103- 201116510 以1 N HC1酸化至pH 2。分離各層且以EtO Ac自水層萃取產 物。乾燥（MgS〇4)合併之有機層並濃縮。藉由rp製備型 HPLC純化粗產物獲得實例33(褐色固體，0.004 g，8.8 μιηοΐ，9°/。產率）。C2〇H2丨F2N02 之 LC-MS 分析計算值： 3 45.38，實驗值[M+H] 345.9。NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 7.08-7.17 (4 H, m), 7.03 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.56 (2 H, d, J=8.59 Hz), 4.30-4.42 (1 H, m), 3.88 (2 H, s), 3.56-3.79 (2 H, m), 2.62-2.85 (2 H, m), 2.38 (2 H, dd, J=15_54，11.24 Hz)，2·24 (3 H，s)。分析型 HPLC: RT=9.8 min，HI : 98.2% o 實例34 (S)-2-(l-(4-(4-(2-氟苯甲氧基）苯曱基）苯基）w比咯啶_2_基）乙 酸三氟乙酸鹽
2-基）乙腈：根據13B之程序自（s)-2-(l-(4-(4-羥基苯甲基） 苯基）°比咯啶-2-基）乙腈及1_(溴甲基）_2_氟苯製備34A(〇〇19 g，0.048 mmo卜 52%產率）。c26h25FN20之 LC-MS 分析計 异值：400.49 ’ 實驗值[M+H] 401.1。NMR (400 MHz， 氣仿-d) δ ppm 7.51 (1 H，td, J=7.43，1.65 Hz)，7.27-7.34 (1 H, m), 7.16 (1 H, t, /=7.57 Hz), 7.03-7.13 (5 H, m), 6.91 (2 150849.doc -104- 201116510 H, d, 7=8.53 Hz), 6.52 (2 H, d, J=8.80 Hz), 5.11 (2 H, s), 4.00-4.10 (i h, m), 3.84 (2 H, s), 3.45-3.57 (1 H, m), 3.13- 3.26 (1 H, m), 2.70 (1 H, dd，*7=16.92, 3.16 Hz), 2.42 (1 H, dd, J=16.78, 8.53 Hz), 2.12-2.25 (2 H, m), 2.00-2.12 (2 H, m)。 34B (實例34. (s)_2_(1_(4_(4_(2_氟苯曱氧基）苯曱基）苯 基）°比咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：根據36C之程序自34A 製備實例34(無色油狀物，〇·〇ΐ5 g，0.027 mmol，56%產 率）。C26H26FN03之LC-MS分析計算值：419.49，實驗值 [M+H] 420.1。NMR (400 MHz，乙腈-d3) δ ppm 7.50 (1 H, t, 7=7.45 Hz), 7.33-7.42 (1 H, m), 7.09-7.26 (6 H, m), 6.98 (2 H, d, J=8.08 Hz), 6.92 (2 H, d, /=8.59 Hz), 5.11 (2 H, s), 4.01-4.13 (1 H, m), 3.86 (2 H, s), 3.58-3.73 (1 H, m), 3.32 (1 H, q, /=8.51 Hz), 2.69 (1 H, dd, /=16.42, 3.54 Hz), 2.44 (1 H, dd, /=16.17, 8.84 Hz), 2.20-2.35 (1 H, m), 2.04- 2.18 (2 H，m)，1.86-1.93 (1 H, m)。分析型 HPLC : RT=10.6 min，HI : 95.1%。 實例35 2-((2S，4S)-4-曱基-1-(4-(2-甲基苯曱基）苯基）。比咯啶_2_基） 乙酸三氟乙酸鹽
35A_ (2S，4S)-2-(經甲基）-4-甲基。比各咬小曱酸第三丁 -105- 150849.doc 201116510 酯：根據33A之程序自（2S,4S)_l-(第三丁氧羰基）-4-甲基吡 咯啶-2-甲酸製備5A(無色油狀物，0.168 g，0.780 mmol， 73.5°/。產率）。（：1111211^〇3之1<0：-]\48分析計算值：215.29，實 驗值[M+H] 216.0。4 NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 5.16-5.34 (1 H, m), 3.81-4.03 (1 Η, m), 3.52-3.80 (3 Η, m), 2.63-2.88 (1 Η, m), 1.99-2.23 (2 Η, m), 1.47 (9 Η, s)5 0.96-1.17 (4 Η，m)。 35B. ((2S，4S)-l-(4-溴笨基）-4-甲基》比口各咬-2-基）曱醇： 根據33B之程序自35A製備（(2S，4S)-4-曱基吡咯啶-2-基）曱 醇鹽酸鹽。粗胺鹽根據33C中所述之程序直接用於下一步 驟中’獲得35B(黃色油狀物，0.160 g，0.591 mmol，76% 產率）。C12Hi6BrNO之LC-MS分析計算值：270.17，實驗值 [M+H] 271-8。4 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 7.21 (2 H, d, /=8.84 Hz), 6.46 (3 H, d, J=7.33 Hz), 3.77-3.85 (1 H, m), 3.71-3.77 (1 H, m), 3.51-3.61 (1 H, m), 3.38 (1 H, t, J=8.59 Hz), 2.98 (1 H, t, J=8.84 Hz), 2.09-2.30 (2 H, m), I. 59-1.75 (1 H，m)，1.06 (3 H, d，J=6.32 Hz)。 3 5C. 2-((2S，4S)-l-(4-溴苯基）-4_曱基吡咯啶_2_基）乙 腈：根據33D之程序自35B製備35C(無色油狀物，0.113 g，0.406 mmol ’ 68.7%產率）。C13H15BrN2之LC-MS分析計 算值：279.18，實驗值[m+H] 280.9。〗H NMR (400 MHz， 氣仿-d) δ ppm 7.32 (2 H，d，J=9.09 Hz), 6_44 (2 H，d， j=8.84 Hz), 4.06 (1 H, qd, J=7.41, 3.03 Hz), 3.46 (1 H, t, J=8.59 Hz), 3.14 (1 H, t, J=9.22 Hz), 2.74 (1 H, dd, 150849.doc •106- 201116510 7=16.67, 2.78 Hz), 2.52-2.62 r? R 9 λ 〇 (H, m), 2.25-2.39 (1 H, m), 1.69 (1H, ddd,y=12.69, 1〇.29j7 58 Hz)?1 1?(3 ^ ^ 〇 35D· 2-((2S，4S)-4-曱基]例2_曱基苯甲基）苯奸比洛 口定-2-基）乙腈：根據33E之程成 乂杜序自35C製備35D(無色油狀 物 ’ 0.060 g ’ 0.20 mmol，49〇/〇產率）。滿之 lc ms 分析計算值：304.43，實驗值[M+H] 3〇5 4。lH nmr (4〇〇 MHz，氣仿-d) δ ppm 7.11-7.18 (3 H, m)，7 〇6 7 l2 (ι H， m), 7.01 (2 H, d, /=8.59 Hz), 6.53 (2 H, d, /=8.59 Hz), 4.06 (1 H, qd, J=7.49, 3.03 Hz), 3.89 (2 H, s), 3.44-3.53 (1 H, m), 3.17 (1 H, t, J=9.22 Hz), 2.79 (1 H, dd, 7=16.93, 3.03
Hz), 2.48-2.61 (2 H, m), 2.26-2.38 (1 H, m), 2.26 (3 H, s), 1.68 (1 H, ddd, /=12.69, 10.04, 7.58 Hz), 1.17 (3 H, d, 7=6.57 Hz)= 35E (實例35. 2-((2S，4S)-4-曱基-1-(4-(2-甲基苯曱基）笨 基）吼咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：根據33F之程序自35E) 製備貫例35(白色固體’ 0.016 g，0.036 mmol，69 %產 率）。C21H25N02之LC-MS分析計算值：323·43，實驗值 [Μ+Η] 324.0。]H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 7.09-7.21 (6 H, m), 6.98 (2 H, d, J=8.34 Hz), 4.03-4.16 (1 H, m), 3.94 (2 H, s), 3.53 (1 H, t, /=9.22 Hz), 3.26-3.36 (1 H, m), 2.80 (1 H, dd, J=16.17, 3.79 Hz), 2.48-2.58 (2 H, m), 2.43 (1 H, dd, 7=16.17, 8.84 Hz), 2.23 (3 H, s), 1.48-1.64 (1 H, m), 1.13 (3 H，d, /=6.32 Hz)。分析型 HPLC: RT=l〇.i min，HI : 99.0%。 150849.doc •107- 201116510 實例36 2-((2R，4S)-4-氟-1-(4-(鄰曱苯氧基）苯基比咯啶_2_基）乙酸 三氟乙酸鹽
36A. ((2S，4S)·4·氟小(4_(鄰曱苯氧基）苯基）。比咯啶_2_基） 甲醇：根據33C之程序自（(2S，4S)_4_氟吡咯啶-2-基）曱醇鹽 酸鹽及1-(4-碘苯氧基）-2·甲基苯製備36A(黃色油狀物， 0.110§，0.365 111111〇1，56.8%產率）。（：18112(^：^02之[〇]^8 分析計算值：301.36，實驗值[M+H] 302.0。b NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 7.22 (1 H，d，《7=7.33 Hz), 7.09 (1 H，t， /=7.71 Hz)，6.97 (1 H，t，《7=7.33 Hz)，6.90 (2 H，d，/=9.09
Hz), 6.76 (1 H, d, 7=8.08 Hz), 6.68 (2 H, d, /=8.84 Hz), 5.37 (1 H，dt，《7=53.75，4.20 Hz)，3.94-4.03 (1 H，m)，3.87 (1 H, dd, /=10.61, 4.80 Hz), 3.68-3.83 (2 H, m), 3.43 (1 H, ddd, 7=35.94, 11.68, 3.92 Hz), 2.31-2.46 (1 H, m), 2.30 (3 H，s), 2.13-2.28 (1 H, m)。 36B· 2-((2R，4S)-4-氟-1-(4-(鄰曱苯氧基）苯基）〇比0各咬_2_ 基）乙腈：根據33D之程序自36A製備36B(無色油狀物， 0.0744 呂，0.240 111111〇1，65.7%產率）。（：191119尸]^2〇之1^-MS分析計算值：3 1 0.37，實驗值[M+H] 3 11 ·0。NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 7.23 (1 H, d，/=7.33 Hz), 7.11 (1 150849.doc -108- 201116510 H, t, 7=7.71 Hz), 6.99 (1 H, t, /=7.33 Hz), 6.93 (2 H, d, ./=8.84 Hz), 6.76 (1 H, d, /=8.08 Hz), 6.55 (2 H, d, /=8.84 Hz), 5.43 (1 H, dt, 7=53.05, 4.〇4 Hz), 4.17-4.27 (1 H, m), 3.66-3.82 (1 H, m, /=24.76, H.87 Hz), 3.52 (1 H, ddd, 7=36.38, 1 1.87, 4.04 Hz), 2.89 (l H, dd, /=16.67, 3.28 Hz), 2.60 (1 H, dd, 7=16.80, 10.48 Hz), 2.47-2.56 (1 H, m), 2.31-2.47 (1 H, m)，2.29 (3 H，s)。 36C (貫例36. 2-((2R,4S)-4 -既- i_(4_(鄰曱苯氧基）苯基）0比 洛°定-2-基）乙酸二氟乙酸鹽）：向36B(0.0586 g，0.189 mmol)於乙醇（2 mL)中之溶液中添加KOH之6 N溶液（0.60 mL，3_6 mmol)。密封反應容器且在微波中加熱至1 5〇°C維 持30分鐘。濃縮反應混合物且將殘餘物再溶解於EtOAc 中。溶液以1 N HC1酸化至pH 2，且產物以EtOAc萃取。乾 燥（MgS04)合併之有機層並濃縮。藉由RP製備型HPLC純 化粗產物獲得實例36(紫色固體’ 0.021 g，0.045 mmol， 24%產率）。C丨9H2〇FN03之LC-MS分析計算值：329.37，實 驗值[M+H] 329.9。A NMR (400 MHz，乙腈-d3) δ ppm 7.25 (1 H, d, J=6.82 Hz), 7.12 (1 H, t, /=8.08 Hz), 6.99 (1 H, t, 7=7.45 Hz), 6.87 (2 H, d, 7=9.09 Hz), 6.72 (1 H, d, 7=8.08 Hz), 6.64 (2 H, d, J=8.59 Hz), 5.40 (1 H, dt, /=53.75, 4.07 Hz), 4.13-4.25 (1 H, m), 3.58-3.74 (1 H, m), 3.38-3.54 (1 H, m), 2.83 (1 H, dd, /=15.79, 2.91 Hz), 2.46 (1 H, dd，《7=15.92，10.61 Hz)，2.28-2.45 (1 H，m), 2.26 (3 H，s)，2.18-2.28 (1 H，m)。分析型 HPLC : RT=9.0 min， 150849.doc -109- 201116510 HI : 99.3%。 實例37 2-((2R，4R)-4-氟-l-(4-〇甲基苯曱基）苯基）咐<咯啶-2-基）乙 酸三氟乙酸鹽
37A. (2S,4R)-4-氟-2-(羥甲基）吡咯啶-1-曱酸第三丁酯： 根據33八之程序自（28,411)-1-(第三丁氧羰基）-4-氟11比咯啶-2-曱酸製備 37A(無色油狀物，0.4785 g，2.182 mmol，96% 產率）。LC-MS C丨❶Η丨8FN03之分析計算值：219.25，實驗 值[M+H] 220.0。NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 5.10 (1 H, d, 7=53.05 Hz), 4.68-4.86 (1 H, m), 4.05-4.24 (1 H, m), 3.69-3.96 (2 H, m), 3.54-3.61 (1 H, m), 3.31-3.53 (1 H, m)，2.26-2.43 (1 H，m)，1.55-1.84 (1 H，m)，1.48 (9 H，s)。 37Β· (2R，4R)_2-(氰基曱基）-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁 醋：根據33D之程序自να製備π"無色油狀物，〇.25〇 g ’ 1.10 mmol ’ 99°/。產率）。C"HnFN2〇2之 LC-MS 分析計 算值：228.26 ’ 實驗值[M+H] 229 〇。iH NMr (4〇〇 mHz, 氣仿-d) δ ppm 5.19 (1 H，dt, /=52.30，3.28 Hz)，4.10-4.26 (1 H, m), 3.78-3.93 (1 H, m, 7=22.23, 13.64 Hz), 3.39-3.66 (1 H, m, 7=37.64, 12.13 Hz), 3.26 (1 H, dd, /=16.80, 5.43 Hz), 2.68 (1 H, dd, 7=16.93, 2.27 Hz), 2.44-2.61 (1 H, m), 2.07 (1 H, dddd, J=40.17, 13.64, 9.35, 3.79 Hz), 1.48 (9 H, 150849.doc •110· 201116510 S)。 37C. 2-((2R，4R)-4-氟-1-(4-(2-曱基苯甲基）苯基）D比咯啶-2-基）乙腈：根據33B之程序自37B製備37C。粗胺鹽直接用 於下一步驟中。組合1-(4-碘苯甲基）-2-曱基苯（0.120 g， 0.3 89 mmol)、2-((2R，4R)-4-氟吡咯啶-2-基）乙腈（0.077 g， 0.467 mmol) 、 Xantphos(4.51 mg ， 7.79 μιηοΐ)、
Pd2(dba)3(3.57 mg，3.89 μηιοί)及 Cs2CO3(0.317 g，0.974 mmol)且以氬氣淨化容器。添加二噁烧（0.79 mL)及i-ΒιιΟίί(0.39ηι[)且將反應混合物加熱至i〇〇°c維持15小時。 將反應物冷卻至室溫’過濾且濃縮。產物經矽膠層析純化 獲得 37C(黃色油狀物 ’ 0.0051 g，〇_〇17 mmol，4.3% 產 率）。C2〇H21FN2之LC-MS分析計算值：308.39，實驗值 [M+H] 309.0。屯 NMR (400 MHz，氯仿-£1)5??1117.12- 7.18 (3 H, m), 7.07-7.12 (1 H, m), 7.03 (2 H, d, J=8.59 Hz), 6.54 (2 H, d, J=8.59 Hz), 5.37 (1 H, dt, 7=53.37, 4.01 Hz), 4.29 (1 H, tt, /=7.23, 4.77 Hz), 3.91 (2 H, s), 3.79-3.93 (1 H, m, /=34.36, 1 1.87, 3.79, 3.79 Hz), 3.61 (1 H, dd5 «/=24.00，11.87 Hz), 2.71 (1 H, d, J=4.80 Hz), 2.61-2.78 (1 H，m)，2.2 5 - 2 · 2 7 ( 3 H, m)，2.19 - 2.3 7 (1 H，m )。 37D. 2-((2R，4R)-4-氟-1-(4-(2-甲基苯甲基）苯基）吼咯啶_ 2 -基）乙酸曱S旨.錯由在〇C下將乙酸氯（〇·64 mL)添加至
MeOH/CH2Cl2 之 1:1 溶液（2.4 mL)中來製備 HCl/MeOH/ CH2Cl2/MeOAc之約3 Μ溶液。將所得HC1溶液添加至 3 7C(0.0051 g，0.017 mmol)中。在室溫下攪拌2小時後， 150849.doc -m · 201116510 反應物以飽和Na2C〇3(水溶液）驗化且所要產物以ch2C12萃 取。合併之有機層以鹽水洗滌，經MgSCU乾燥且濃縮。粗 產物藉由矽膠層析純化獲得37D(黃色油狀物，0.0021 g， 6.2 μιηοΐ，37°/。產率）。C2 丨 H24FN〇2 之 LC-MS 分析計算值： 341.42，實驗值[M+H] 342.0。4 NMR (400 MHz,氣仿 _句 δ ppm 7.14 (3 H，q，J=4.77 Hz)，7.07-7.11 (1 H，m)，7.01 (2 H, d, /=8.25 Hz), 6.56 (2 H, d, J=8.25 Hz), 5.30 (1 H, d, /=53.34 Hz), 4.29-4.38 (1 H, m), 3.89 (2 H, s), 3.67-3.69 (1 H, m), 3.63-3.75 (3 H, m), 3.50-3.61 (1 H, m), 2.99 (1 H, dd, /=15.40, 2.75 Hz), 2.54-2.68 (1 H, m)5 2.25 (3 H, s), 2.17 (2 H，dd，《7=15.40，9.90 Hz)。 37E (實例 37. 2-((2R，4R)-4-氟-1-(4-(2-甲基苯甲基）苯基） 吡咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：向37D(0,0021 g，6.15 μιηοΐ)於THF(0.14 mL)中之經冷卻（0°C)溶液中添加（逐 滴）LiOH之 0_4 Μ水溶液（0.043 mL，〇·〇 17 mmol)。將所得 混合物升溫至室溫且攪拌1小時。以1 N HC1(0.022 mL)淬 滅反應且濃縮混合物。藉由RP製備型HPLC純化粗產物獲 得實例37(白色固體，o.ooi g，2.8 μπιοί，46%產率）。 C2〇H22FN02 之 LC-MS分析計算值：327.39，實驗值[μ+Η] 328.3。4 NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 7.06-7.23 (4 H， m), 7.01 (2 H, d, J=8.59 Hz), 6.59 (2 H, d, /=8.84 Hz), 5.32 (1 H, d, J=53.81 Hz), 4.24 (1 H, dddd, J=9.57, 7.03, 2.91 Hz), 3.88 (2 H, s), 3.66 (1 H, ddd, /=34.36, 12.13, 4.04 Hz), 3.48 (1 H, dd, 7=24.25, 12.13 Hz), 2.83 (1 H, dd, 150849.doc 112 201116510 J=15.66, 3.03 Hz), 2.46-2.61 (1 H, m), 2.24 (3 H, s), 2.08-2.26 (2 H，m)。分析型 HPLC : RT=9.2 min，HI : 91.2%。 實例38 2-((2R，3S)-3-曱基-1-(4-(2-曱基苯曱基）苯基比咯啶-2-基） 乙酸三氟乙酸鹽
3 8A. (2S，3S)-2-(羥甲基）-3 -曱基吡咯啶-i_曱酸第三丁 酯：根據33A之程序自（2S,3S)-l-(第三丁氧羰基）-3-曱基吡 17各咬-2-曱酸製備38A(無色油狀物，0.204 g，0.946 mmol， 98%產率）。C"H2iN03之LC-MS分析計算值：215.29，實 驗值[M+H] 216.0。NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 4.98-5.17 (1 H, m), 3.66-3.75 (1 H, m), 3.50-3.62 (2 H, m), 3.36-3.48 (1 H, m), 3.16-3.28 (1 H, m), 1.85-1.99 (1 H, m), 1.69-1.85 (1 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.37-1.49 (1 H, m), 1.08 (3 H，d, J=6.57 Hz)。 38B. ((2S，3S)-3-曱基-1-(4-(2-曱基苯甲基）苯基比咯啶_ 2-基）甲醇：根據33B之程序自38A製備（(2S,3S)-3-曱基吡 咯啶-2-基）甲醇鹽酸鹽。根據33C之程序將粗胺鹽直接用於 隨後與1-(4-碘苯曱基）_2·曱基苯偶合，獲得38B(黃色油狀 物 ’ 0.219 g，〇.741 mmol，78%產率）。c2〇H25Nc^lc_ms 刀析。十算值· 295.42 ’ 實驗值[m+H] 296.0。NMR (400 MHz,氣仿 _d) δ ppm 7 〇7_7 17 (4 H，⑷，6 99 (2 H，d. 150849.doc -113· 201116510 J=8.24 Hz), 6.61 (2 H, d, 7=8.79 Hz), 3.88 (2 H, s), 3.72 (1 H, dt, /=10.99, 5.50 Hz), 3.63 (1 H, ddd, /=10.99, 7.15, 3.85 Hz), 3.42-3.49 (1 H, m), 3.40 (1 H, ddd, J=5.77, 3.30, 3.02 Hz), 3.28 (1 H, dd, J=15.94, 8.25 Hz), 2.32-2.42 (1 H, m, /=10.31, 7.01, 6.87, 6.87, 3.57 Hz), 2.27 (3 H, s), 2.10-2.24 (1 H, m), 1.56-1.64 (1 H, m, J=3.85, 3.85 Hz), 1.53 (1 H，dd，《7=7.42, 5_22 Hz), 1.03 (3 H, d, *7=7.15 Hz)。 38C. 2-((2R，3S)-3 -曱基-1-(4-(2-曱基苯曱基）苯基）n比略 0定-2-基）乙腈：向 38B(0.030 g，0.102 mmol)於 CH2C12(0.34 mL)中之溶液中添加三苯膦（0.040 g，0.15 mm〇l)及 DEAD(0.024 mL ’ 0.15 mmol)。攪拌所得混合物15分鐘， 且添加丙S同氮醇（0.019 mL’ 0.20 mmol)。在室溫下3小時 後’反應混合物藉由矽膠層析直接純化獲得38C(無色油狀 物，0.011 g，0.034 mmol ’ 34%產率）。c2iH24N<lC_ms 分析計算值：304.43 ’ 實驗值[M+H] 305.3。NMR_ MHz，氣仿-d) δ ppm 7.12-7.19 (3 H，m)，7.07-7.12 (1 Η m)，7.02 (2 H, d，J=8.59 Hz)，6.49 (2 H, d，《7=8.34 Hz)，3 89 (2 H, s)，3.62 (1 H，dt，J=8.15, 2.62 Hz)，3,48 (i h td /=8.65，3.92 Hz)，3.33 (1 H，q，J=8.25 Hz), 2.71 (i h dd 7=16.80, 2.91 Hz), 2.39-2.51 (2 H, m), 2.27 (3 H, s), 2 20- 2.34 (1 H，m)，1.70 (1 H，dq，J=16.30, 3_75 Hz)，1 12 (3 h d，J=7.07 Hz)。 38D (實例38. 2-((2R，3S)-3_曱基-l-(4_(2_曱基苯甲臭）苯 基比咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：根據36c之程序自38c 150849.doc •114· 201116510 製備實例3 8 (無色油狀物，0.0 0 5 g，11 μ m ο 1，3 1 %產率）。 C21H25N02之LC-MS分析計算值：323·43，實驗值[Μ+Η] 324.1。4 NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 7.04-7.24 (6 Η， m), 6.93 (2 H, d, 7=8.08 Hz), 3.94 (2 H, s), 3.66-3.74 (1 H, m), 3.52-3.66 (1 H, m), 3.30-3.48 (1 H, m), 2.70 (1 H, dd, /=16.42, 3.79 Hz), 2.41 (1 H, dd, J=16.55, 7.96 Hz), 2.24-2.34 (2 H, m), 2.23 (3 H, s), 1.70-1.82 (1 H, m), 1.08 (3 H, d, «7=6.5 7 Hz)。分析型 HPLC : RT=10.0 min，HI : 94.2%。 實例39 2-((2R，4S)-4-氟-1-(4-(2-甲基苯曱氧基）苯基）D比咯啶_2_基） 乙酸三氟乙酸鹽
39A. 1-((4-碘苯氧基）甲基）-2_曱基苯：向4_碘苯酚（1〇〇 g，4.55 mmol)於 DMF(llmL)中之溶液中添加K2C〇3(1 26 g，9.09顏叫及^氯甲基）_2_甲基苯（〇 6〇1 mL，4 55 mmol)。將混合物加熱至60。(：維持2小時。將反應混合物冷 卻至室溫且以水稀釋。以EtQAq取產物。合併之有機層 以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)且濃縮獲得39a(灰白色固體， ⑶ g ’ 4.04 麵〇1，89%產率）。,H Nmr (4〇〇 嫩，氣仿_ d) δ PPm 7.58 (2 H, d，/=9.09 Hz)，7 38 (i h，d，户7 〇7
Hz), 7.17-7.31(3 H, m), 6.77 (2 Η, d, J=8.84 Hz), 5.01(2 H, s), 2.37 (3 H，s)。 150849.doc -115- 201116510 39B’（(2S’4S)~4-氣+(4-(2-曱基苯曱氧基）苯基）吼洛咬-2-基）曱醇·根據33C之程序使39八與（（25,48)_4_氧吡咯咬_ 2-基）曱醇鹽酸鹽偶合獲得39B(黃色油狀物，〇 〇7〇8 g， 0.224 111111〇1’46.6°/。產率）。（：：191^21^〇2之1^_廳分析計算 值.315.38 ’ 實驗值[M+H] 316.0。！H NMR (400 MHz，氯 仿-d) δ ppm 7.37-7.43 (1 H，m)，7.16-7.26 (3 H，m)，6.94 (2 H, d, J=9.10 Hz), 6.69 (2 H, d, J=9.09 Hz), 5.35 (1 H, dt, 7=53.87, 3.88 Hz), 4.98 (2 H, s), 3.90-4.00 (1 H, m), 3.67-3.89 (3 H, m), 3.40 (1 h, ddd, 7=35.87, 11.62, 4.04 Hz), 2.38 (3 H, s), 2.31-2.44 (1 H, m)5 2.13-2.32 (1 H, m), 1.66- I. 72 (1 H，m)。 39C. 2-((2R，4S)-4-氟-l-(4-(2-曱基苯曱氧基）苯基）吡咯 啶-2-基）乙腈：根據33D之程序自39B製備39C(無色油狀
物，0.0598 g，0.184 mmol，82%產率）。C20H21FN2O之LC-MS分析計算值·· 324.39，實驗值[M+H] 325.0。4 NMR (400 MHz,氯仿-(1)5卩卩1117.39(111，£1，</=7.07^12)，7.16- 7.28 (3 H, m), 6.96 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.54 (2 H, d, /=9.09 Hz), 5.41 (1 H, dt, /=53.05, 4.04 Hz), 4.98 (2 H, s), 4.13-4.22 (1 H, m), 3.71 (1 H, ddd, /=24.76, 11.87, 1.26 Hz), 3.49 (1 H, ddd, 7=36.13, 11.62, 4.04 Hz), 2.86 (1 H, dd, 7=16.93, 3.03 Hz), 2.57 (1 H, dd, J=16.93, 10.36 Hz), 2.44-2.55 (1 H，m)，2.37 (3 H，s), 2.23-2.44 (1 H，m)。
39D (實例39. 2_((2R，4S)_4·氟小(4_(2_曱基苯甲氧基）苯 基）°比咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：根據36C之程序自39C 150849.doc •116- 201116510 製備實例39(褐色固體，0.019 g，0.039 mm〇l，35%產 率）。C2GH22FN〇3之LC-MS分析計算值：324.39，實驗值 [M+H] 325.0。NMR (400 MHz,乙腈 _d3) δ ppm 7.39 (1 H，d，>7.07 Hz)，7.16-7.29 (3 H，m)，6.99 (2 H，d, J=9.〇9 Hz)，6.81 (2 H, br. s.)，5·41 (1 H，dt, «7=53.69，4.55，4.42
Hz), 5.03 (2 H, s), 3.99-4.29 (1 H, m), 3.64-3.91 (1 H, m), 3.34-3.65 (1 H，m)，2.81 (1 H，dd, <7=16.17, 3.28 Hz), 2.51 (2 H, dd, 7=16.30, 9.73 Hz), 2.36 (3 H, s), 2.15-2.29 (1 H, m)。分析型 HPLC : RT=8.6 min，HI : 96.1%。 實例40 2-((2S，4S)-l-(4-(2-甲基苯曱基）苯基M_(三氟甲基）D比咯啶_ 2-基）乙酸三氟乙酸鹽
40A· (2S，4S)-2-(羥甲基）_4·(三氟曱基）。比咯啶小曱酸第 三丁酯：根據33A之程序自（2S,4S)-l-(第三丁氧羰基）-4-(三氟曱基）吡咯啶-2-甲酸製備4〇A(無色油狀物，0.215 g， 0.797 mmol ’ 90%產率）。cuH18F3N03 之 LC-MS 分析計算 值：269.26 ’ 實驗值[M+H] 270.0。NMR (400 MHz，氣 仿-句6卩？111 4.67-4.89 (1 11，111)，3.94-4.09 (1 反111)，3.77-3.90 (1 H, m), 3.59-3.77 (3 H, m), 3.33 (1 H, t, 7=10.61 Ηζ)，2.77-2.91 (1 Η，m), 2.22-2.36 (1 Η, m), 1.48 (9 Η, s)。 40Β. ((2S，4S)-4-(三氟曱基）吡咯啶_2_基）甲醇鹽酸鹽： 150849.doc -117· 201116510 根據33B之程序自40A製備40B(黏性無色油狀物，0.179 g，0.869 mmo 卜 99%產率）。c6H 丨 〇F3NO 之LC-MS分析計算 值：169.14，實驗值[M+H] 170.0。4 NMR (400 MHz,曱 醇-d4) δ ppm 3.86-3.92 (1 H, m，J=ll.87, 3.54 Hz)，3.77-3.86 (1 H, m), 3.70 (1 H, dd, 7=11.75, 5.94 Hz), 3.61 (1 H, d, J=2.78 Hz), 3.37-3.51 (2 H, m), 2.42 (1 H, dt} /=13.83, 6.85 Hz)，1.98 (1 H, ddd，*7=13.20, 10.61，10.29 Hz)。 4〇C. ((2S，4S)-l-(4-(2-曱基苯甲基）苯基）_4_(三氟曱基）0比 咯咬-2-基）曱醇：根據33C之程序自40B及1-(4-换苯曱基）-2-曱基笨製備40C(黃色油狀物，0.0550 g，0.157 mmol， 61.6%產率）。（：2。1124以0之[^8分析計算值：349.39, 實驗值[M+H] 350.0。丨H NMR (400 MHz，氯仿 _d) δ ppm 7.12-7.19 (3 H，m)，7.07-7.12 (1 H，m)，7.02 (2 H，d，《7=8.84
Hz), 6.64 (2 H, d, 7=8.59 Hz), 3.96-4.04 (1 H, m, 7=7.48, 7.48, 4.99, 2.78 Hz), 3.90 (2 H, s), 3.78-3.87 (1 H, m)! 3.63-3.72 (1 H, m), 3.59 (2 H, d, J=8.59 Hz), 2.95 (1 H, qd, >17.18, 8.59 Hz)，2.27-2,45 (2 H，m), 2.27 (3 H，s)。， ’ 4〇D. 2-((2S，4S)-l-(4_(2_甲基苯甲基）苯基）_4_(三氟甲基） 吡咯啶-2-基）乙腈：根據33D之程序自4〇c製偫4〇叫無爸 狀物，0.024 g，0.068 mmo卜 43%產率）。iH NMR ( MHz，氯仿-d) δ Ppm 7.11-7.19 (3 H，m), 7.07-7.11 (1 m)，7.05 (2 H，d，J=8.59 Hz)，6.56 (2 H，d，j=8.59 Hz)， 4.17-4.28 (1 H, m, /=8.21, 8.21, 5.56, 3.28 Hz), 3.91 (2 H, s)’ 3.53-3.65 (2 H，m)，2.97-3.15 (1 H，m)，2 81 (1 H，^ 150849.doc -118- 201116510 */=16.93, 3.03 Hz), 2.68 (1 H，ddd，《7=13.83, 9.16, 7.83 Hz), 2.44 (1 H, dd, 7=16.93, 8.84 Hz), 2.25 (3 H, s), 2.21 (1 H, d，J=13.64, 8.08, 5.56 Hz)。 40E (實例 40. 2-((2S，4S)-l_(4_(2_ 甲基苯曱基）苯基）_4_ (三氟曱基）吡咯啶基）乙酸三氟乙酸鹽）：根據實例36C 之程序自40D製備實例40(桃紅色油狀物，〇.〇1〇 g，〇.020 mmol，53% 產率）。c2iH22F3N〇2 之 LC-MS 分析計算值： 377.40，實驗值[m+H] 378.0。4 NMR (400 MHz,乙腈- d3) δ ppm 7.07-7.22 (4 H, m), 7.03 (2 Η, d, 7=8.59 Hz), 6.66 (2 H, d, J=8.34 Hz), 4.14-4.28 (1 H, m), 3.89 (2 H, s), 3.43-3.64 (2 H, m), 3.06-3.27 (1 H, m), 2.81 (1 H, dd, •/=15.92, 3.03 Hz)，2.62 (1 H，ddd，/=13.58, 9.16, 7.58 Hz)， 2.24 (3 H, s), 2.26 (1 H, dd, 7=15.79, 9.73 Hz), 1.96-2.03 (1 H，m)。分析型 HPLC : RT=l〇. 1 min，HI : 97.7〇/〇。 實例4 1 2-((2S，4S)-l-(4-(鄰曱苯氧基）苯基）_4_(三氟曱基）0比咯啶_2_ 基）乙酸三氟乙酸鹽
HO 41A· ((2S，4S)-l-(4-(鄰曱苯氧基）苯基）_4_(三氣甲基）。比 咯啶-2-基）曱醇：根據33C之程序自（(2S，4S)-4-(三氟甲基） 吡咯啶-2-基）甲醇鹽酸鹽（40B)及1-(4-碘苯氧基曱基苯 製備41A(無色油狀物，00728 g’ 0.207 mmol，70 6%產 150849.doc -Π9- 201116510 率）。C19H2〇F3N02之LC-MS分析計算值：35 1.36，實驗值 [M+H] 352.0。]H NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 7·22 (i H, d, 7=7.33 Hz), 7.11 (1 H, t, J=7.83 Hz), 7.00 (1 H t J=1 Λ5 Hz), 6.89 (2 H, d, 7=9.09 Hz), 6.79 (1 H, d, J=8.〇8 Hz), 6.69 (2 H, d, 7=9.09 Hz), 3.93-4.03 (1 H, m), 3.77. 3.86 (1 H, m), 3.65-3.72 (1 H, m), 3.52-3.65 (2 H, m), 2.87- 3.08 (1 H, m), 2.36-2.46 (1 H，m)，2.29 (3 H，s)，2.25-2.36 (1 H，m), 1.51-1.61 (1 H，m)。 41B. 2-((2S，4S)-l-(4-(鄰曱苯氧基）苯基）-4-(三氟甲基）吨 咯啶-2-基）乙腈：根據33D之程序自41A製備41B(無色油狀 物，0.0750 g，0.208 mmol，100%產率）。C2〇H19F3N2〇之 LC-MS分析計算值：360.37，實驗值[M+H] 360.9。 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 7.24 (1 H，d，《7=6.82 Hz) 7.09-7.16 (1 H，m)，6.97-7.06 (1 H，m)，6.91 (2 H，d，《7=9.09
Hz), 6.80 (1 H, d, J=8.08 Hz), 6.62 (2 H, d, J=9.〇9 Hz) 4.20 (1 H, dddd, J—10.71, 5.68, 5.46, 3.16 Hz), 3.59 (2 H d，《7=8.34 Hz)，3.00-3.18 (1 H，m), 2.79 (1 H，dd, «7=16.80, 3.16 Hz), 2.69 (1 H, ddd, 7=13.71, 9.28, 7.58 Hz), 2.47 (1 H, dd, 7=16.93, 8.84 Hz), 2.28 (3 H, s), 2.22 (1 H, ddd, J~ 13.71, 8.02, 5.81 Hz) ° 41C (實例41. 2-((2S，4S)-l-(4-(鄰甲苯氧基）苯基）_4_(三 氟曱基）吡咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：根據36C之程序自 41B製備實例41(褐色固體，owl g，〇 〇42 mmM，43〇/〇產 率）。C2〇H2gF3N〇3之LC-MS分析計算值：379.37，實驗值 150849.doc -120· 201116510 [M+H] 379.9。NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 7.25 (1 H, d, 7=7.58 Hz), 7.13 (1 H, t, /=7.71 Hz), 7.01 (1 H, t, J=7.33 Hz), 6.86 (2 H, d5 J=9.09 Hz), 6.75 (1 H, d, 7=8.08 Hz), 6.70 (2 H, d, J=9.09 Hz), 4.14-4.26 (1 H, m), 3.45-3.60 (2 H, m), 3.08-3.27 (1 H, m), 2.81 (1 H, dd, /=15.92, 3.03 Hz), 2.62 (1 H, ddd, 7=13.45, 9.28, 7.83 Hz), 2.24 (3 H，s)，2.19-2.31 (i h，m)，1.96-2.04 (1 H，m)。分析型 HPLC ·_ RT = 9.8 min，HI : 98.6%。 實例42 2-((2S，4S)-l-(4-(2-甲基苯甲氧基）苯基）_4_(三氟曱基）n比咯 咬-2-基）乙酸三氟乙酸鹽
42Α· ((2S’4S)-l-(4_(2_曱基苯甲氧基）苯基）_4-(三氟曱基） 。比洛咳基）甲醇：根據之程序自（(2S，4S)_4_(三氟甲 基）吡咯啶基）曱醇鹽酸鹽（40B)及1-((4-碘苯氧基）曱基）_ 2-曱基苯製備42八（無色油狀物，0 0831 §，0.227 111111〇1， 790/。產率）。C2〇H22F3N02之LC-MS分析計算值：365.39，實 驗值[M+H] 366.0。iH NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 7.40 (1 H, d, J=7.07 Hz), 7.18-7.29 (3 H, m), 6.94 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.71 (2 H, d, J=9.09 Hz), 4.99 (2 H, s), 3.87-3.99 (1 H, m5 J=7.45, 7.45, 4.80, 2.78 Hz), 3.80 (1 H, ddd, 4.36, 4.17 Hz), 3.58-3.69 (2 H, m), 3.51 (1 H, t, 150849.doc -121 - 201116510 /=9.22 Hz), 2.38 (3 H, s), 2.21-2.45 (2 H, m), 1.62 (1 Η, dd，J=7.71，3·92 Hz)。 42B. 2-((2S，4S)-l-(4-(2-甲基苯甲氧基）苯基）_4-(三氟甲 基）°比洛°定-2-基）乙腈：根據33D之程序自42A製備42B(白 色固體，0.0656 g ’ 〇·175 mmol ’ 77%產率）。C21H21F3N20 之LC-MS分析計算值：374.40，實驗值[m+H] 375.0。 NMR (400 MHz,氯仿 _d) δ ppm 7.40 (1 H，d，J=7.07 Hz)， 7.18-7.30 (3 H, m), 6.96 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.64 (2 H, d, «7=9.09 Hz)，5.00 (2 H, s)，4.09-4.21 (1 H，m)，3.49-3.63 (2 H, m), 2.98-3.17 (1 H, m), 2.76 (1 H, dd, 7=16.80, 3.16
Hz), 2.67 (1 H, ddd, 7=13.64, 9.35, 7.58 Hz), 2.39-2.47 (1 H, m), 2.39 (3 H, s), 2.20 (1 H, ddd, J=13.64, 8.08, 5.56 Hz)。 42C (實例 42_ 2-((2S，4S)-l-(4-(2-甲基苯曱氧基）苯基）-4- (三氟甲基）吡咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：根據36C之程 序自42B製備貫例42(褐色固體’ 0.024 g，0.045 mmol， 41〇/。產率）。C2iH22F3N03之LC-MS分析計算值：393.40，實 驗值[M+H] 393.9。4 NMR (400 MHz，乙腈-d3) δ ppm 7.39 (1 H，d，《7=7.07 Hz)，7.15-7.29 (3 H，m)，6.94 (2 H，d， J=9.09 Hz), 6.73 (2 H, d, 7=8.08 Hz), 5.01 (2 H, s), 4.06-4.25 (1 H, m), 3.50 (2 H, d, 7=7.07 Hz), 3.07-3.27 (1 H, m), 2.76 (1 H, dd, J=15.92, 3.03 Hz), 2.60 (1 H, ddd, J=13.39, 9.22, 7.45 Hz), 2.35 (3 H, s), 2.25 (1 H, dd, J=15.79, 9.73 Hz)，1.95-2.02 (1 H，m)。分析型 HPLC: RT=9.7 min， 150849.doc • 122· 201116510 HI : 98.1%。 實例43 2-((2R，4S)-4-氟-1-(4-(2-曱基苯甲基）苯基）》比咯啶-2-基）乙 酸三氟乙酸鹽
43A_ (2S,4S)_4_氟-2_(羥曱基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯： 根據33A之程序自（2S,4S)-l-(第三丁氧羰基）-4-氟吡咯啶-2-甲酸製備43A(無色油狀物，1.24 g，5_67 mmol，90%產 率）。C1QHuFN03之LC-MS分析計算值：219.25，實驗值 [M+H] 220.0。NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 5.16 (1 H, d, 7=52.80 Hz), 4.06-4.25 (2 H, m), 3.79-3.91 (1 H, m), 3.66-3.76 (1 H, m), 3.45-3.66 (2 H, m), 2.11-2.40 (1 H, m), 2.04 (1 H，s)，1.48 (9 H，s)。 43B. ((2S，4S)-l-(4 -漠苯基）-4-氟α比D各咬-2-基）甲醇：根 據33B之程序自ΜΑ製備（(2S，4S)_4_氟吡咯啶_2_基）曱醇鹽 酸鹽。根據33C之程序將粗胺鹽直接用於隨後與峨 苯偶合’獲得43B(無色油狀物，0.344 g ’ 1.26 mmQi，78% 產率）。C"H丨3FNO之LC-MS分析計算值：274.13，實驗值 [M+H] 275.9。NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 7 31 (2 H, d, /=8.79 Hz), 6.57 (2 H, d, J=8.79 Hz), 5.37 (1 H, dt, ^=53.59, 4.12, 3.85 Hz), 3.93-4.02 (1 H, m), 3.86 (1 H, ddd, */=10.31, 5.08, 4.95 Hz), 3.62-3.79 (2 H, m), 3.42 (1 H, ddd 150849.doc -123 - 201116510 7=36.14, 11.96, 4.12 Hz), 2.40 (1 H, dd, /=20.89, 15.39 Hz), 2.23 (1 H, dddd, /=43.42, 14.84, 8.79, 4.40 Hz), 1.75 (1 H，t, >5.22 Hz)。 43C. 2-((2R，4S)-l-(4-溴苯基）-4-氟吡咯啶-2-基）乙腈： 根據33D之程序自43B製備43C(白色固體，0.264 g，0.931 mmol，74% 產率）。Ci2H12BrFN2 之 LC-MS 分析計算值： 283.14，實驗值[M+H] 285.0。NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 7.36 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.46 (2 H, d, J=9.09 Hz), 5.43 (1 H，dt，J=53.05，4.04 Hz)，4.16-4.25 (1 H，m)，3.72 (1 H, ddd，J=25.01, 12.00，1.39 Hz)，3.51 (1 H，ddd， 7=36.57, 11.94, 4.04 Hz), 2.86 (1 H, dd, /=16.93, 3.54 Hz), 2.60 (1 H, dd, /=16.80, 10.48 Hz), 2.54 (1 H, dd, /=18.44, 15.16 Hz), 2.36 (1 H, dddd, J=42.95, 14.65, 8.08, 4.04 Hz)。 43D. (S)-2-(4-氟-1-(4-(2-曱基苯曱基）苯基）„比咯啶_2_基） 乙腈：根據33E之程序自43C製備43D(淡褐色油狀物， 0.045 g ’ 0.15 mmol ’ 39。/。產率）。C2〇H2iFN2之lC_MS分析 計算值.308.39 ’ 實驗值[M+H] 308.9。NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.12-7.19 (3 H，m)，7.07-7.11 (1 H， m), 7.06 (2 H, d, J=8.79 Hz), 6.51 (2 H, d, J=8.25 Hz), 5.42 (1 H, dt, /=53.18, 3.99, 3.85 Hz), 4.22 (1 H, ddd, /=10.72, 7.97, 3.30 Hz), 3.91 (2 H, s), 3.73 (1 H, ddd, 7=24.87, 11.96, 1.10 Hz), 3.51 (1 H, ddd, 7=36.97, 1 1.96, 3.85 Hz), 2.89 (1 H, dd, 7=16.76, 3.57 Hz), 2.58 (1 H, dd, 7=17.04, 150849.doc •124- 201116510 10.44 Hz), 2.52 (1 H, dd, 7=18.41, 15.12 Hz), 2.27-2.43 (1 H，m)，2.26 (3 H，s)。 43E (實例 43. 2-((2R，4S)-4-氟-1-(4-(2-曱基苯甲基）苯基） 0比0各咬-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：在微波管中將43D(0.035
g，0.113 mmol)溶解於濃 HC1(0.50 mL，16 mmol)及 AcOH (0.050 mL ’ 0.87 mmol)中。密封反應容器且在微波中加熱 至100°C維持20分鐘。濃縮反應混合物且殘餘物藉由Rp製 備型HPLC純化獲得2-((2S,4S)-4-氟-1-(4-(2-甲基苯曱基）苯 基）吡咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽（褐色固體，0.015 g， 0.031 mmol，27%產率）及實例43(褐色固體，0.016 g， 0.034 mmol，30% 產率）。C20H22FNO2 之 LC-MS 分析計算 值：327.39，實驗值[M+H] 327.9。’H NMR (400 MHz，曱 醇-d4) δ ppm 7.04-7.13 (4 H，m)，6.98 (2 H, d，/=8.79 Hz)， 6.58 (2 H, d, J=8.79 Hz), 5.28-5.46 (1 H, m), 4.15-4.28 (1 H, m), 3.87 (2 H, s), 3.59-3.71 (1 H, m), 3.39-3.55 (1 H, m)，2.82 (1 H，dd，*7=15.39，3.30 Hz), 2.48 (1 H，dd， /=15.67, 10.72 Hz)，2.22-2.44 (2 H，m), 2.20 (3 H，s) ° 分 析型 HPLC : RT= 10· 1 min，HI : 96.3%。 實例44 (S)-2-(l-(4-(鄰曱苯基硫基）苯基比咯啶-2-基）乙酸三氟乙 酸鹽
150849.doc •125· 201116510 44A. 1-(4-氟苯基磺醯基）-2-曱基苯：組合2_曱基苯項 醯氣（1.00 g，5.25 mmol)及氟苯（3.0 mL，32 mmol)且加熱 至 60C。以一份添加FeCl3(l.〇2 g，6.29 mmol)且在 60°C 下 授拌反應混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，以 CHzCl2稀釋’且以1 n HC1淬滅。以CH2C12萃取水層，且 合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)且濃縮。產物藉 由矽膠層析純化獲得44A(淺褐色油狀物，0.828 g，3.3 i mmol，63%產率）。C丨3HnF02S之LC-MS分析計算值： 250.29，實驗值[M+H] 250.9。NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 8.15-8.23 (1 H，m)，7.83-7.93 (2 H, m)，7.45-7.53 (1 H, m), 7.40 (1 H, t, /=7.70 Hz), 7.21-7.28 (1 H, m), 7.12-7.21 (2 H，m)，2.45 (3 H，s)。 44B· (S)-(l-(4-(鄰甲苯基磺醯基）苯基）n比咯啶_2_基）甲 醇：在DMSO(0_80 mL)中組合 44A(0.1〇〇 g，0.400 mmol)及 (S)_°比B各啶-2-基曱醇（0.078 mL，0.80 mmol)且加熱至 13 0 C維持6小時。將反應混合物冷卻至室溫，且以水（5 mL)稀釋。以EtO Ac萃取混合物，且合併之有機層接著以 水洗務’接著以鹽水洗滌’乾燥（Mgs〇4)且濃縮。粗產物 藉由石夕膠層析純化獲得44B(無色黏性油狀物，〇. 133 g， 〇·400 mmol，99°/。產率）。Ci8H2丨N03S 之 LC-MS 分析計算 值：331.43 ’ 實驗值[M+H] 332.0。NMR (400 MHz,氣 仿-d) δ ppm 8.10 (1 H，dd，J=7 83, i 26 Hz)，7.67 (2 H, d， ^=9.09 Hz), 7.37-7.43 (1 H, m), 7.32 (1 H, t, /=7.33 Hz), 7·19 (1 H, d, /=7.58 Hz), 6.65 (2 H, d, /=8.84 Hz), 3.89- 150849.doc •126- 201116510 3.98 (1 H, m), 3.64-3.74 (1 Η, m), 3.54-3.63 (1 Η, m), 3.48 (1 Η, t, /=8.21 Hz), 3.15-3.27 (1 H, m), 2.50 (3 H, s), 1.95-2.16 (5 H, m)。 44C. (S)-(l-(4-(鄰曱苯基硫基）苯基）吼咯啶-2-基）甲醇： 44Β(0·3758 g ’ 1.134 mmol)溶解於無水曱苯（11 mL)中，且 逐滴添加 DIBAL-H(6.80 mL，10.2 mmol)於甲苯中之 1.5 Μ 溶液。使反應混合物回流1 6小時。使反應混合物冷卻至室 溫’且藉由緩慢添加水來淬滅。以EtOAc稀釋混合物，且 分離各層。以EtO Ac萃取水層，且合併之有機層以鹽水洗 滌，乾燥（MgSOO且濃縮。粗產物藉由矽膠層析純化獲得 44C(無色油狀物 ’ 0.232 g，0.774 mmol，68%產率）。 C18H21NOS之LC-MS分析計算值：299.43，實驗值[M+H] 299.9。NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.30-7.36 (2 H, m), 7.13 (1 H, dd, J=5.18, 3.92 Hz), 6.99-7.05 (2 H, m), 6.83-6.89 (1 H, m), 6.69 (2 H, d, 7=8.84 Hz), 3.85-3.94 (1 H, m), 3.62-3.74 (2 H, m), 3.51 (1 H, td, /=8.46, 1.77 Hz), 3.14-3.25 (1 H, m), 2.39 (3 H，s), 1.96-2.18 (5 H，m)。 44D· (S)-2-(l-(4-(鄰甲笨基硫基）苯基）。比咯啶_2_基）乙 腈：根據33D之程序自44C製備44D(無色油狀物，0.044 g ’ 0.14 mmol ’ 75°/。產率）。c19H2〇N2S 之 LC-MS 分析計算 值.308.44 ’ 實驗值[M+H] 309.0。NMR (400 MHz,氯 仿-d) δ ppm 7·36 (2 H，d，《7=8.84 Hz), 7.13-7.17 (1 H，m), 7.00-7.08 (2 H, m), 6.85-6.93 (1 H, m), 6.58 (2 H, d, J=8.84 Hz), 4.06-4.16 (1 H, m), 3.50-3.61 (1 H, m), 3.21-3.32 (1 150849.doc •127- 201116510 H, m), 2.71 (1 Hs dd5 /=16.80, 3.16 Hz), 2.48 (1 H, dd5 7=16.80, 8.46 Hz), 2.40 (3 H, s), 2.17-2.31 (2 H, m), 2.06-2.17 (2 H, m)。 44E (實例44_ (S)-2-(l-(4-(鄰曱苯基硫基）苯基）吡咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：在微波管中將44D(0.022 g，0.073 mmol)溶解於濃 HC1(0.50 mL，16 mmol)及 AcOH(0.050 mL，0·87 mmol)中。密封反應容器，且在l〇〇°C下微波處 理20分鐘。濃縮反應混合物且藉由RP製備型HPLC純化殘 餘物，獲得實例44(白色固體，0.017 g，0.037 mmol，50% 產率）。C〗9H”N02S之LC-MS分析計算值：327.44，實驗值 [M+H] 327.9。NMR (400 MHz，曱醇-d4) δ ppm 7.27 (2 H，d，*7=8.79 Hz)，7.09-7.15 (1 H，m), 6.94-7.04 (2 H，m)， 6.76-6.84 (1 H, m), 6.68 (2 H, d5 J=8.79 Hz), 4.11-4.23 (1 H, m), 3.47 (1 H, br. s.), 3.22 (1 H, d, J=7.70 Hz), 2.73 (1 H, dd, 7=15.39, 2.75 Hz), 2.33 (3 H, s), 2.27 (1 H, dd, ^=15.39, 10.44 Hz)j 2.02-2.19 (3 H, m), 1.92-2.01 (1 H, m)。分析型 HPLC : rtmo」min，m : 94.8〇/〇。 實例45 2_((2S’4S)-i_(4-(2,3-二曱基苯氧基）苯基）_4_(三氟甲基）。比 咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽
45A. 1-(4_碘苯氧基）-2,3-二曱基苯：向2,3-二甲基苯酚 150849.doc 201116510 (0.493 g ’ 4.04 mmol)、4-峨苯基酉明酸（1 g，4.〇4 、 乙酸銅（11)(0.733 g ’ 4.04 mmol)與 4A 分子篩（3 g，4 〇4 mmol)之混合物中添加CH2C12(40 mL)。添加三乙胺（2 8 mL，20 mmol)，且在封裝有Drierite之乾燥管中授摔反靡 物隔夜。經CELITE®過濾反應混合物，以CH2C12沖洗且濃 縮。以CH/h再稀釋呈褐色半固體形式之粗產物混合物， 且經石夕膠栓塞過滤’再以CHWl2沖洗。濃縮溶液，且產物 經矽膠層析純化獲得45A(無色油狀物，0 623 g，i 92 mmol，48%產率）。C14H丨310之LC-MS分析計算值： 324.16 ’ 實驗值[M+H] 324.9。4 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 7.55 (2 H, d, J=9.09 Hz), 7.08 (1 H, t, J=7.83 Hz), 7.00 (1 H, d, J=7.58 Hz), 6.78 (1 H, d, J=7.83 Hz), 6.64 (2 H, d，/=8.84 Hz)，2.32 (3 H, s)，2.11 (3 H, s)。 45B. ((2 8,48)-1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）苯基）_4_(三氟甲 基）吡咯啶-2-基）曱醇：根據33C之程序自45A及（（2S，4S)-4-(三氟甲基）吡咯啶-2-基）甲醇鹽酸鹽（40B)製備45B(無色油 狀物 ’ 0.112 g，0.308 mmol，76%產率）。C2〇H22F3N〇2之 LC-MS 分析計算值：365.39 ’ 實驗值[M+H] 366.0。'H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 7.01 (1 H，t, «7=7.83 Hz)， 6.91 (1 H, d, J=7.33 Hz), 6.86 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.68 (2 H, d, /=8.84 Hz), 6.67 (1 H, d, J=6.82 Hz), 3.92-4.01 (1 H, m), 3.82 (1 H, dt, 7=11.12, 4.55 Hz), 3.67 (1 H, ddd, J=10.86, 7.83, 2.78 Hz), 3.58 (2 H, td, 7=18.51, 9.73 Hz), 2.89-3.04 (1 H, m), 2.35-2.45 (1 H, m), 2.31-2.33 (3 H, m), 150849.doc -129- 201116510 2.25-2.35 (1 H，m)，2.20 (3 H，s)。 45C. 2-((2S，4S)-卜(4-(2,3-二曱基笨氧基）苯基）_4_(三氟 曱基）°比B各。定-2-基）乙腈：根據33D之程序自45B製備 45C(白色固體，〇_1〇1 g，0.27 mmol，87% 產率）。 C2iH2iF3N20 之 LC-MS分析計算值：374.40，實驗值[m+H] 375.0。4 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 7.02 (1 H，t， 7=7.71 Hz), 6.93 (1 H, d, /=7.33 Hz), 6.88 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.67 (1 H, d, J=7.83 Hz), 6.60 (2 H, d, J=8.84 Hz), 4.12-4.26 (1 H, m), 3.58 (2 H, d, /=8.34 Hz), 2.99-3.17 (1 H, m), 2.79 (1 H, dd, /=16.80, 3.16 Hz), 2.68 (1 H, ddd, 7=13.64, 9.09, 7.83 Hz), 2.46 (1 H, dd, /=16.80, 8.72 Hz), 2.32 (3 H，s)，2.19-2.26 (1 H, m), 2.19 (3 H, s)。 45D (實例 45· 2-((2S,4S)-l-(4-(2,3-二曱基苯氧基）苯基）- 4-(三氟曱基）°比咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：根據36C之程 序自45C製備實例45(桃紅色固體，0.033 g，0.074 mmol， 58%產率）。C21H22F3N03之LC-MS分析計算值：393.40，實 驗值[M+H] 394.0。NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 7.03 (1 H，t，*7=7.83 Hz)，6.94 (1 H，d，J=7.33 Hz)，6.83 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.72 (2 H, d, 7=8.84 Hz), 6.63 (1 H, d, J=8.08 Hz), 4.14-4.25 (1 H, m), 3.46-3.60 (2 H, m), 3.10-3.29 (1 H, m), 2.80 (i h, dd, /=15.92, 2.78 Hz), 2.62 (1 H, ddd, 7=13.45, 9.28, 7.83 Hz), 2.30 (3 H, s), 2.20-2.29 (1 H, m)，2.16 (3 H，s)，i 96_2 〇4 h，m)。分析型 HPLC : RT=10.9 min，HI : 97·〇〇/0 0 150849.doc -130- 201116510 實例46 2-((2S，4S)-l-(4-(3-氯-2-甲基苯氧基）苯基）-4-(三氟曱基）0比 咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽
46A. 1-氣-3-(4 -埃苯氧基）-2 -甲基苯：根據45A之程序自 3-氯-2-曱基苯酚及4-碘苯基蝴酸製備46A(無色油狀物， 0.773 g，2.24 mmo卜 56%產率）。A NMR (400 MHz,氣 仿-d) δ ppm 7.59 (2 H，d，J=8.84 Hz), 7.20 (1 H, d，J=8.08
Hz), 7.10 (1 H, t, J=1.96 Hz), 6.81 (1 H, d, J=8.08 Hz), 6.66 (2 H，d，/=9.09 Hz)，2.27 (3 H，s)。 46B. ((2S，4S)-l-(4-(3-氣-2-甲基苯氧基）苯基）_4_(三氟曱 基）°比洛咬_2_基）曱醇：根據33C之程序自46A及（（2S，4S)-4-(三氟甲基）吡咯啶-2-基）曱醇鹽酸鹽（4〇B)製備46B(無色油 狀物，0.104 g ’ 0.269 mmol，72%產率）。C19H19C1F3N02 之LC-MS分析計算值：385.81，實驗值[m+H] 386,0。4 NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 7.09 (1 H，dd，J=8.08，1.26 Hz), 7.02 (1 H, t, J=7.83 Hz), 6.88 (2 H, d, 7=9.10 Hz), 6.69 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.66-6.70 (1 H, m), 3.99 (1 H, dddd, J=7.4S, 4.99, 2.78 Hz), 3.82 (1 H, dt, J=11.31, 4.58 Hz), 3.69 (1 H, ddd, 7=1 1.12, 7.83, 2.78 Hz), 3.53-3.65 (2 H, m), 2.89-3.07 (1 H, m), 2.37-2.48 (1 H, m), 2.33-2.37 (3 150849.doc • 131 - 201116510 H，m)，2.26-2.33 (1 H，m)。 46C. 2-((2S，4S)-l-(4-(3-氣-2-甲基苯氧基）苯基）_4_(三氣 曱基）吡咯啶-2-基）乙腈：根據33D之程序自46B製備 46C(白色固體，0.093 g，0.236 mmol，87% 產率）。 C20H18ClF3N2O之LC-MS分析計算值：394.82，實驗值 [M+H] 395.0。NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.11 (i H，d，《7=8.08 Hz)，7.03 (1 H，t，*7=8.08 Hz), 6.91 (2 H，d 7=9.09 Hz), 6.69 (1 H, d, J=8.08 Hz), 6.62 (2 H, d, J=9.〇9 Hz)，4.20 (1 H，br. s.)，3.60 (2 H，d，/=8.34 Hz)，3.〇〇-3.18 (1 H，m)，2.79 (1 H，dd，《7=16.80, 3.16 Hz)，2.70 (1 h，ddd’ /=13.64, 9.09, 7.83 Hz), 2.48 (1 H, dd, 7=16.93, 8.59 Hz), 2.34 (3 H，s), 2.23 (1 H，ddd, J=13.77, 8.08, 5.68 Hz)。 46D (實例 46_ 2-((2S,4S)-l-(4-(3-氣-2-甲基苯氧基）苯 基）-4-(三氟曱基）。比咯啶_2_基）乙酸三氟乙酸鹽）：根據36c 之程序自46C製備實例46(桃紅色固體，0.030 g，0.065 mmol ’ 60.2°/。產率）。C2〇H19C1F3N03 之 LC-MS 分析計算 值：413.82，實驗值[M+H] 414.0。]H NMR (400 MHz，乙 腈-d3) δ ppm 7.06-7.17 (2 H, m)，6.89 (2 H，d，J=9.09 Hz)， 6.73 (2 H, d, /=8.84 Hz), 6.70 (1 H, d, /=7.83 Hz), 4.14-4-29 (1 H, m), 3.46-3.63 (2 H, m), 3.11-3.27 (1 H, m), 2.82 (1 H, dd, /=15.92, 2.78 Hz), 2.64 (1 H, dt, J=13.39, 8.46 Hz)，2.32 (3 H，s), 2.22-2.30 (1 H, m)，1.96-2.05 (1 H，m)。 分析型 HPLC : RT=12.5 min，HI : 97.5%。 實例47 150849.doc -132- 201116510 2-((2S，4S)-4-曱基-1-(4-(鄰曱苯氧基）苯基）吼咯啶_2基）乙 酸三氟乙酸鹽
HO 47A. ((2S，4S)-4-曱基-〖-(肛（鄰曱苯氧基）苯基广比咯啶_2_ 基）曱醇：根據36C之程序自！兴4_碘苯氧基）_2曱基苯與 ((2S，4S)-4-甲基吼咯啶_2_基）甲醇鹽酸鹽製備47A(無色油 狀物，0.082 g，0.28 mmol，6〇%產率）。Ci9H23N〇^LC_ MS分析計算值：297.39，實驗值[m+H] 298.1。4 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 7.21 (1 H，d, J=7 58 Hz)，7 〇9 (1 H, t, J=7.71 Hz), 6.96 (1 H, td, /=7.45, 1.26 Hz), 6.87 (2 H, d’ J=9.09 Hz), 6·77 (1 h，d，J=8.08 Hz)，6.64 (2 H，d, J=8.84 Hz), 3.79-3.98 (2 H, m), 3.56-3.72 (1 H, m), 3.47 (1 H, t, /=8.72 Hz), 3.12 (1 H, t, J=8.84 Hz), 2.30 (3 H, s), 2.21-2.29 (2 H，m)，1.66-1.81 (1 h, m)，1.13 (3 H, d，J=6.06
Hz)。 47B. 2-((2S，4S)-4-曱基-i_(4_(鄰曱苯氧基）苯基）D比咯啶_ 2-基）乙腈：將 47A(0.11〇 g，〇 369 麵〇1)溶解於 THF(1.2 mL)中且冷部至〇。〇。三笨膦（〇145 g，〇 554 _〇1)及 DEAD(0.088 mL ’ 0.55 mmol)添加至反應混合物中，攪拌 15分鐘。接著，添加丙酮氰醇（〇 〇68，〇 74 mm〇i)且使 反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。濃縮反應混合物且經 150849.doc -133 - 201116510 矽膠層析純化粗物質獲得47B(無色油狀物，0.023 g， 0.074 mmol，20°/。產率）。C20H22N2O之 LC-MS分析計算 值：306.40，實驗值[M+H] 307.1。NMR (400 MHz，氯 仿-d) δ ppm 7.14 (1 H，d，《7=7.43 Hz)，7.02 (1 H，td，J=7.77, 1.24 Hz)，6.90 (1 H, td, /=7.43, 1.10 Hz)，6.81 (2 H, d， J=9.08 Hz), 6.69 (1 H, d, /=7.98 Hz), 6.46 (2 H, d, 7=9.08 Hz)，3.98 (1 H，qd，《7=7.43, 3.03 Hz)，3.39 (1 H，t，/=8.25 Hz), 3.09 (1 H, t, J=9.08 Hz), 2.69 (1 H, dd, /=16.78, 3.03 Hz), 2.44-2.52 (2 H, m), 2.23-2.30 (1 H, m), 2.22 (3 H, s), 1.61 (1 H, ddd, 7=12.65, 10.18, 7.43 Hz), 1.10 (3 H, d, •7=6.60 Hz)。 47C (實例47. 2-((2S，4S)-4-曱基-1-(4-(鄰曱苯氧基）苯基） 吡咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：根據36C之程序自47B製備 實例 47(白色固體，0.021 g，0.044 mmol，60%產率）。 C20H23NO3之LC-MS分析計算值：325.40，實驗值[M+H] 326.1。*H NMR (400 MHz，乙腈-d3) δ 7.08-7.36 (4 H, m), 6.94 (2 H, d, /=8.59 Hz), 6.90 (2 H, d, /=8.08 Hz), 3.99-4.22 (1 H, m), 3.55-3.70 (1 H, m), 3.41-3.55 (1 H, m), 2.73-2.85 (1 H, m), 2.50-2.72 (3 H, m), 2.20 (3 H, s), 1.62 (1 H, ddd，>12.38，10.11，9.85 Hz)，1.15 (3 H，d，/=6.57 Hz)。 分析型 HPLC : RT=10.6 min，HI : 90.7%。 實例48 2-((2S，4S)-1-(4-(苯曱氧基）苯基）-4-(三氟曱基）吼咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽 150849.doc -134- 201116510
HO 48A. ((2S，4S)-l-(4-(苯曱氧基）苯基）-4-(三氟甲基）。比咯 啶-2-基）曱醇：根據33C之程序自1-(苯甲氧基）-4-碘苯及 ((2S，4S)-4-(三氟甲基）。比咯啶-2-基）甲醇鹽酸鹽（40B)製備 48A(褐色油狀物，1.52 g，4.32 mmol，80% 產率）。 C19H2(DF3N02 之 LC-MS 分析計算值：35 1.36，實驗值[M+H] 352.0。NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.28-7.46 (5 H， m), 6.92 (2 H, d5 J=9.09 Hz), 6.70 (2 H, d, J=9.09 Hz), 5.01 (2 H, s), 3.93 (1 H, dddd, J=7.36, 4.99, 2.78 Hz), 3.79 (1 H, ddd, /=1 1.24, 4.42, 4.29 Hz), 3.57-3.68 (2 H, m), 3.50 (1 H, t, 7=9.22 Hz), 2.86-3.05 (1 H, m), 2.23-2.43 (2 H, m), 1.58 (1 H，dd, /=7.83, 3.79 Hz)。 48B· 2-((2S，4S)-l-(4-(萆曱氧基）苯基）-4-(三氟甲基）。比咯 啶-2-基）乙腈：根據33D之程序自48A製備48B(白色固體， 1.22 g’ 3.36 mmo卜 78°/。產率）。C2〇H19F3N20之 LC-MS分 析計算值：360.37，實驗值[M+H] 361.0。NMR (400 MHz，氣仿 _d) δ ppm 7.28-7.47 (5 H，m)，6.94 (2 H, d， /=8.79 Hz), 6.61 (2 H, d, J=9.34 Hz), 5.02 (2 H, s), 4.10-4-22 (1 H, m, /=8.25, 8.25, 5.50, 2.75 Hz), 3.47-3.62 (2 H, m), 2.99-3.14 (1 H, m), 2.76 (1 H, dd, J=16.76, 3.02 Hz), 2-67 (1 H, ddd, J=13.74, 9.34, 7.70 Hz), 2.41 (1 H, dd, 7=16.76, 9.07 Hz), 2.19 (1 H, ddd, 7=13.60, 8.11, 5.77 150849.doc -135- 201116510
Hz)。 彻（實例a· ^⑽符卜^(苯曱氧基）苯基(三乳 曱基）吡咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：根據36c之程序自 48B製備實例48(灰白色固體，〇.〇15 產率）。C2〇H2〇F3N03之LC-MS分析計 S * 0.036 mmol » 58% 算值：379.37，實驗 值[M+H] 380.0。4 NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ ppm 7.28- 7-48 (5 H, m)5 6.92 (2 Η, d, J=9.〇9 Hz), 6.70 (2 H, d, 9.09 Hz), 5.02 (2 H, s), 4.07-4.22 (1 H, m), 3.48 (2 H, d, ^=8.08 Hz), 3.06-3.27 (1 H, m), 2.75 (1 H, dd, 7=15.92, 3.03 Hz), 2.59 (1 H, ddd, /=13.39, 9.35, 7.58 Hz), 2.23 (1 H，dd，J=15.79’ 9.73 Hz)，mm (1 H，⑷。分析型 HPLC : RT=10.0 min，HI : 97.1〇/〇。 實例49 2-((2S，4S)-l-(4-(4-(苯甲氧基）·2_曱基苯氧基）苯基）4(三 氣甲基）°比°各咬-2-基）乙酸三敦乙酸鹽
(T 49A· 2-((2S，4S)-l-(4-羥基苯基）·4·(三氟曱基）吡咯啶_2_ 基）乙腈：將2-((2S，4S)-l-(4-(笨甲氧基）苯基）_4_(三氟甲基） 吡咯啶-2-基）乙腈（1.21 g ’ 3.36 mmol)溶解於 EtOAc(56 mL)中。添加 AcOH(0.39 mL，6.7 mm〇l)及 Pd/C(0.143 g， 0.135 mmol)。將反應容器抽真空，且以氬氣淨化（3次）， 150849.doc -136- 201116510 接著將容器抽真空且以H2淨化（3次），且在室溫下攪拌。3 天後，再次淨化後向反應物中再添加Pd/C(0.143 g，0.135 mmol)及新鮮H2氣球。再攪拌一天後，在淨化反應物後， 與新鮮Η〗氣球一起添加AcOH(0.3 9 mL，6.7 mmol)及額外 Pd/C(0.143 g ’ 〇_135 mmol)。再過一天後，在淨化反應物 後，與新鮮H2氣球一起再添加Pd/C(0.143 g，0.135 mmol)。反應混合物在室溫下再攪拌24小時，接著過濾且 濃縮反應混合物。粗產物藉由矽膠層析純化獲得49 A(白色 固體 ’ 0.826 g ’ 3.06 mmol，91%產率）。C13Hi3F3N20 之 LC-MS分析計算值：270.25，實驗值[M+H] 271.1。4 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 6_80 (2 H, d，*7=8.59 Hz), 6.58 (2 H, d, /=8.59 Hz), 4.46 (1 H, br. s.)5 4.04-4.24 (1 H, m), 3.42-3.64 (2 H, m), 2.98-3.13 (1 H, m), 2.74 (1 H, dd, •/=16.80，2.65 Hz), 2.61-2.71 (1 H，m)，2.41 (1 H, dd， •/=16.80, 8.72 Hz)，2.11-2.24 (1 H，m)。
49B· 2-((2S，4S)-l-(4-(4-(笨曱氧基）-2-甲基苯氧基）苯 基）-4-(三氟甲基）〇比咯啶_2_基）乙腈：組合49A(0.030 g， 〇·11 mmol)、4-(苯曱氧基）-2-曱基苯基_酸（〇.〇54 g，0.22 mmol)、乙酸銅（ιι)(〇·〇2〇 g，o.ii mmol)及 4A 分子篩且懸 浮於 CH2C12(1.1 mL)中。添加三乙胺（0.077 mL，0.56 mm〇l) ’且在填充有Drierite之乾燥管中攪拌反應物。在室 溫下攪拌3小時後，過濾反應混合物，以ch2C12沖洗且濃 縮°粗產物藉由矽膠層析純化獲得49B(淺褐色油狀物， 0·016 g，0.035 mmo卜 32%產率）。C27H25F3N202之LC-MS 150849.doc •137· 201116510 分析計算值466.49，實驗值[M+H] 467.1。NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 7.29-7.48 (5 H，m)，6.71-6.94 (5 H， m), 6.59 (2 H, d, J=8.84 Hz), 5.04 (2 H, s), 4.12-4.24 (1 H, m)，3.57 (2 H，dd，《7=8.34，2.53 Hz)，3.00-3.16 (1 H，m)， 2.77 (1 H, dd, 7=16.93, 3.03 Hz), 2.68 (1 H, ddd, 7=13.64, 8.97, 7.71 Hz), 2.44 (1 H, dd, J=16.93, 8.84 Hz), 2.21 (3 H, s), 2.15-2.27 (1 H, m) ° 49C (實例49· (苯曱氧基）_2_甲基苯氧 基）苯基）-4-(三氟曱基）吡咯啶_2_基）乙酸三氟乙酸鹽）：根 據36C之程序自49B製備實例49(灰白色固體，0.010 g， 〇_〇19 mmol，53°/。產率）。C27H26F3N04之 LC-MS 分析計算 值.485.49 ’ 實驗值[M+H] 486.1。NMR (400 MHz，乙 腈-d3) δ ppm 7·43-7.47 (2 H，m)，7.40 (2 H，t，J=7.43 Hz)， 7-34 (1 H, d, /=7.15 Hz), 6.89-6.93 (1 H, m), 6.74-6.83 (4 H, m), 6.68 (2 H, d, 7=9.08 Hz), 5.05 (2 H, s), 4.11-4.22 (1 H, m), 3.46-3.56 (2 H, m), 3.10-3.24 (1 H, m), 2.79 (1 H, dd, J-15.96, 3.03 Hz), 2.61 (1 H, ddd, 7=13.48, 9.35, 7.70 Hz), 2.24 (1 H, dd, J=15.82, 9.77 Hz), 2.17 (3 H, s), 1.95-2.01 (1 H，m，j=7.98，5 78 HZ)。分析型 HPLC : RT=1〇 8 min，HI ·· 96.1% 〇 實例50 2-((2S’4S)-1 -(4·(4_甲氧基_2_曱基苯氧基）苯基）_4_(三氟曱 基）°比略咬-2-基）乙酸三氟乙酸鹽 150849.doc -138- 201116510
50A. 2-((2S，4S)-l-(4-(4-曱氧基 _ -2-曱基笨氧基）苯基）_4-
分析計算值：390.40，實驗值[M+H] 391.0 H NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 6.83 (2 H，d，J=8.84 Hz), 6.77-6.81 (2 H, m), 6.66-6.72 (1 H, m), 6.59 (2 H, d, J=9.09 Hz), 4.12-4.24 (1 H, m), 3.79 (3 H, s), 3.56 (2 H, dd, 7=8.34, 2.27
Hz), 2.99-3.16 (1 H, m), 2.77 (1 H, dd, *7=16.80，3.16 Hz), 2.62-2.73 (1 H, m), 2.44 (1 H, dd, /=16.93, 8.84 Hz), 2.21 (3 H，s)，2.15-2.26 (1 H，m)。 50B (實例50. 2-((2S，4S)-l-(4-(4-曱氧基-2-甲基苯氧基） 苯基）-4-(三氟曱基）吡咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：根據 3 6C之程序自50A製備實例50(褐色固體，0.006 g，〇.〇1 mmol ’ 50%產率）。C2丨H22F3N04之LC-MS分析計算值： 409.40，實驗值[M+H] 410.0。4 NMR (400 MHz，乙腈-d3) δ ppm 6.84 (1 H, d5 7=3.03 Hz), 6.76-6.81 (3 H, m), 6.71-6.73 (1 H, m), 6.69 (2 H，d, /=9.35 Hz), 4.12-4.23 (1 H, m), 3.75 (3 H, s), 3.46-3.57 (2 H, m), 3.11-3.24 (1 H, m), 2.79 (1 H, dd, /=15.96, 3.03 Hz), 2.61 (1 H, ddd, 150849.doc •139- 201116510 *7=13.48，9.35，7.70 Hz), 2·25 (1 H, dd, «/=15.96，9·90 Hz)， 2·17 (3 Η，s)，1.95-2.01 (1 Η，m)。分析型 HpLC : RT=1〇 3 min，HI : 98·10/〇。 實例5 1 2-((2S，4S)-l-(4-(2,6-二曱基苯氧基）笨基）_4_(三氟曱基）〇比 咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽
HO 51A. 2-((2S，4S)-l-(4-(2,6-二甲基苯氧基）苯基）_4_(三氟 曱基）吡咯啶-2-基）乙腈：根據49B之程序自2,6-二曱基苯 基晒酸及2-((2S，4S)-l-(4-羥基苯基）-‘（三氟甲基）吡洛咬_ 2-基）乙腈（49A)製備51A(無色油狀物，0.001 g，3 μιη〇1， 3%產率）。C21H21F3N20 之 LC-MS分析計算值：374.40，實 驗值[M+H] 375.1。]H NMR (400 MHz，氣仿 _d) δ ppm 7.00-7.13 (3 H, m), 6.71 (2 H, d, 7=8.84 Hz), 6.56 (2 H, d, J=8.84 Hz), 4.07-4.21 (1 H, m), 3.47-3.61 (2 H, m), 2.96-3.14 (1 H, m), 2.76 (1 H, dd, J=16.80, 3.16 Hz), 2.66 (1 H, ddd, 7=13.71, 9.03, 7.83 Hz), 2.42 (1 H, dd, /=16.93, 8.84 Hz), 2.19 (1 H, ddd, 7=13.77, 7.96, 5.81 Hz), 2.13 (6 H, s) o 518(實例51.2-((28,48)-1-(4-(2,6-二甲基苯氧基）苯基）_ 4-(三氟甲基）吡咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：根據36C之程 序自5 1A製備實例51(無色油狀物，0.001 g，2 μηιοί，92% I50849.doc 140· 201116510 產率）。C21H22F3N〇3之LC-MS分析計算值：393.40，實驗 值[M+H] 394.0。】H NMR (400 MHz, 7.16 (2 H, m), 7.02-7.09 (1 H, m), 6.66 (4 Η, s), 4.08-4.21 (1 Η, m), 3.44-3.54 (2 Η, m), 3.08-3.24 (1 Η, m), 2.77 (1 Η, dd, 7=15.79, 2.91 Hz), 2.54-2.66 (1 H, m), 2.23 (1 H, dd, •7=15.79, 9.73 Hz)，2.13 (6 H, s), 1.96-1.99 (1 H，ra)。分析 型 HPLC : RT=10.8 min，HI : 98.3%。 實例52 2-((2S，4S)-4-(三氟甲基）-1-(4-(2-(三氟甲基）苯氧基）苯基） "比咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽
52A. 2-((2S，4S)-4-(三氟甲基）-1-(4-(2-(三氟曱基）苯氧 基）苯基）吡咯啶-2-基）乙腈：根據49B之程序自2-((2S，4S)-1-(4-羥基苯基）-4-(三氟甲基）《比咯啶-2-基）乙腈（49A)及2-(三氟曱基）苯基自朋酸製備52A(無色油狀物，0.002 g，6 μπιοί，5% 產率）。C20H16F6N2O 之 LC-MS 分析計算值： 414.34，實驗值[m+H] 415.0。NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.65 (1 H, d, 7=7.83 Hz), 7.41 (1 H, t, 7=8.08 Hz), 7-11 (1 H, t, J=7.58 Hz), 7.02 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.34 Hz), 6.64 (2 H, d, 7=8.84 Hz), 4.16-4.31 (1 H, m), 3.62 (2 H, d, J=8.34 Hz), 3.00-3.20 (1 H, m), 2.80 (1 H, dd, /=16.93, 3.03 Hz), 2.71 (1 H, ddd, /=13.77, 8.97, 7.58 150849.doc -141 - 201116510
Hz), 2.51 (1 H, dd, 7=16.93, 8.59 Hz), 2.24 (1 H, ddd, <7=13.83，8.15，5.56 Hz)。 52B (實例52. 2_((2S，4S)_4_(三氟甲基）_卜(4_(2_(三氟曱 基）苯氧基）苯基）吡咯啶_2_基）乙酸三氟乙酸鹽）：根據36C 之程序自52A製備實例52(淺藍色固體，〇.〇〇1 g，2 μιη〇1， 380/。產率）。c2QHi7F6N03之LC-MS分析計算值：433.34，實 驗值[M+H] 434.0。NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 7.70 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.51 (1 H, t, /=7.58 Hz), 7.18 (1 H, t, J=7.58 Hz), 6.98 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.87 (1 H, d, /=8.34 Hz), 6.73 (2 H, d, 7=9.10 Hz), 4.17-4.34 (1 H, m), 3-60 (1 H, t5 J=9.35 Hz), 3.46-3.55 (1 H, m), 3.10-3.26 (1 H，m), 2.84 (1 H，dd，*7=15.92，2.78 Hz)，2.64 (1 H, ddd, */=13.64, 9.09, 7.83 Hz), 2.27 (1 H, dd, 7=15.79, 9.98 Hz), 2.02 (1 H，ddd，《/=13.64，8.08，6.06 Hz)。分析型 HPLC: RT=10.4 min，HI : 97.3%。 實例53 2-((2S，4S)-l-(4-(2-(三氟甲氧基）苯甲氧基）苯基）-4-(三氟曱 基）°比0各咬-2-基）乙酸三氟乙酸鹽
53A. 2-((2S，4S)-l-(4-(2-(三氟甲氧基）苯曱氧基）苯基）-4-(三氟甲基）吡咯啶-2-基）乙腈：根據13B之程序自1-(溴甲 基）-2-(三氟甲氧基）苯及2_((2s,4S)-1-(4-羥基苯基）-4-(三氟 150849.doc -142- 201116510 甲基）吡咯啶-2-基）乙腈（49A)製備53 Α(0·027 g，0.060 mmol，65% 產率）。C21H18F6N202 之 LC-MS 分析計算值： 444.37，實驗值[M+H] 445.0。NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 7.60 (1 H, d，J=7.07 Hz), 7.27-7.41 (3 H, m)，6.94 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.62 (2 H, d, /=8.84 Hz), 5.10 (2 H, s), 4.11-4.22 (1 H, m), 3.47-3.63 (2 H, m), 2.98-3.16 (1 H, m), 2.76 (1 H，dd，J=16.80，3.16 Hz), 2.67 (1 H，dt，J=13.7i， 8.43 Hz), 2.42 (1 H, dd, 7=16.93, 8.84 Hz), 2.19 (1 H, ddd, J=13.58, 7.89, 5.81 Hz) ° 53B (實例53. 2-((2S,4S)-l-(4-(2-(三氟曱氧基）苯曱氧基） 苯基）-4-(三氟甲基）吼咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：根據 36C之程序自 53A製備實例 53(0.015 g，0.029 mmol，49% 產率）。C21H19F6N04之LC-MS分析計算值：463.37，實驗 值[M+H] 464.0。'H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 7.62 (1 H, d, /=7.58 Hz), 7.31-7.51 (3 H, m), 6.93 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.74 (2 H, br. s.), 5.10 (2 H, s), 4.07-4.24 (1 H, m), 3.41-3.65 (2 H, m), 3.07-3.28 (1 H, m), 2.76 (1 H, dd, J=15.92, 2.78 Hz), 2.61 (1 H, ddd, J=13.33, 9.03, 7.71 Hz), 2.26 (1 H，dd，J=15.92, 9.85 Hz)，1.96-2.03 (1 H，m)。分析 型 HPLC : RT=10.6 min，HI : 98.2%。 實例54 2-((2S，4S)-l-(4-(2-(二氟甲氧基）苯曱氧基）苯基）-4-(三氟甲 基）吡咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽 -143- 150849.doc 201116510
cf3 )
HO 54A. 2-((2S，4S)-l-(4-羥基苯基）-4-(三氟曱基）°比咯啶-2-基）乙酸甲酯：在〇°C下，向 CH2C12(1.2 mL)與 MeOH(0_77 mL)之混合物中添加0.5 mL乙醯氯。攪拌5分鐘後’向反應 混合物中添加2-((2S，4S)-1-(4-羥基苯基）-4-(三氟甲基）吡咯 啶-2-基）乙腈（49A ’ 0.030 g，0.111 mmol)且緩慢升溫至室 溫。在室溫下攪拌3小時後，反應混合物以CH2C12稀釋且 以飽和NaHC03(水溶液）中和。分離各層且以CH2C12萃取產 物。合併之有機層以鹽水洗滌，經MgS04乾燥且濃縮。粗 產物藉由矽膠層析純化獲得54A(黃色油狀物，0.018 g， 0.059 mmol，53°/。產率）。C丨4H丨6F3N03 之 LC-MS 分析計算 值：303.28，實驗值[M+H] 304.0。】H NMR (400 MHz，氯 仿-d) δ ppm 6.78 (2 H，d，J=8.59 Hz)，6.59 (2 H，d，J=8.59 Hz), 4.40 (1 H, s), 4.14-4.28 (1 H, m), 3.69 (3 H, s), 3.47 (2 H, dd, /=8.34, 2.78 Hz), 2.93-3.10 (1 H, m), 2.86 (1 H, dd, 7=15.54, 2.91 Hz), 2.60 (1 H, ddd, J=13.58, 9.28, 7.71
Hz), 2.22 (1 H, dd, 7=15.54, 9.98 Hz), 1.96 (1 H, ddd, «/= 13.52, 7.83, 5.68 Hz)。 54B. 2-((2S，4S)-l-(4-(2-(二氟甲氧基）苯曱氧基）苯基）_4_ (三氟甲基）°比咯啶-2-基）乙酸曱酯：根據i3B之程序自54A 及1-(溴曱基）-2-(二氟曱氧基）苯製備54B(無色油狀物，
0.022 g，0.048 mmo卜 81%產率）。c22H22F5N04之 LC-MS 150849.doc -144· 201116510 分析計算值：459.41 ’ 實驗值[m+H] 460.0。4 NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.56 (1 H, d，《/=7.33 Hz), 7·34 (1 H，t, /=7.20 Hz), 7.21-7.28 (1 H, m), 7.16 (1 Hs d, 7=8.08 Hz), 6.93 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.63 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.55 (1 H, t, /=74.28 Hz), 5.07 (2 H, s), 4.17-4.30 (1 H, m), 3.63-3.75 (3 H, m), 3.41-3.58 (2 H, m), 2.93-3.10 (1 H, m), 2.88 (1 H, dd, 7=15.66, 3.03 Hz), 2.61 (1 H, ddd, /=13.39, 9.22, 7.71 Hz), 2.23 (1 H, dd, 7=15.66, 10.11 Hz), 1.97 (1 H, ddd, •7=13.39, 7.83, 5.56 Hz)。 54C (實例54. 2-((2S，4S)-1-(4-(2-(二氟曱氧基）苯曱氧基） 苯基）-4-(三氟曱基）吡咯啶基）乙酸三氟乙酸鹽）：將 54B(0.022 g，0.048 mmol)溶解於 THF(1 mL)中。逐滴添加 LiOH之0.4 Μ水溶液（0.33 mL ’ 0· 1 3 mmol)且在室溫下授掉 反應混合物1小時。以1 N HC1(0_022 mL)淬滅反應且濃 縮。藉由RP製備型HPLC純化粗產物獲得實例54(無色油狀 物，0.0152 g ’ 0.032 mmol，68%產率）。C2iH20F5N〇4_^ LC-MS 分析計算值：445.38，實驗值[M+H] 446.0 〇 NMR (400 MHz，乙腈 _d3) δ ppm 7.55 (1 H，d，J=7.58 Hz) 7.40 (1 H, t, J=7.83 Hz), 7.28 (1 H, t, /=7.45 Hz), 7.21 (1 H, d, /=8.08 Hz), 6.93 (2 H, d, 7=8.84 Hz), 6.73 (2 H d /=8.59 Hz)，6.55-7.00 (1 H，m，J=74.53, 74.53 Hz)，5.07 (2 H, s), 4.10-4.23 (1 H, m), 3.51 (2 H, d, J=8.08 Hz), 3.〇7_ 3.26 (1 H，m), 2.76 (1 H, dd, J=15.92, 2.78 Hz)，2.60 (i H dt, 7=13.39, 8.34 Hz), 2.25 (1 H, dd, 7=15.92, 9.60 HZ) •145· 150849.doc 201116510 1.96-2.03 (1 H, m)。分析型 HPLC : RT=10.0 min，HI : 98.4%。 實例55 2-((211，48)-4-敦-1-(4-(2-曱基苯乙基）苯基）。比11各咬_2-基）乙 酸三氟乙酸鹽
55A. 2-((2R，4S)-4-氟-1-(4-(2-甲基苯乙基）苯基）"比咯啶_ 2-基）乙腈：2-((2R，4S)-l-(4-溴苯基）-4-氟。比咯啶-2-基）乙 腈（43C，0.075 g，0.265 mmol)、RuPhos(4.94 mg，10.60 μηιοί)、（2-曱基苯乙基）三氟石朋酸钟（0.060 g，0.265 mmol)、Pd(OAc)2(1.2 mg，5.3 μιηοΐ)及 K2C03(0.110 g， 0.795 mmol)組合於微波管中，密封且以氮氣淨化（3次）。 向混合物中添加甲苯（1.3 mL)及脫氣之水（0.13 mL)。將反 應物加熱（熱方式）至80°C維持48小時。使反應物冷卻至室 溫’以水稀釋且分離各層。水層以EtOAc萃取（3次）。乾燥 (MgSCU)合併之有機層並濃縮。粗產物藉由矽膠層析純化 獲得55A(無色油狀物，0.035 g，0.11 mmol，41 %產率）。 C2iH23FN2之LC-MS分析計算值：322.42，實驗值[M+H] 323.0。NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 7.07-7.22 (6 H, m), 6.54 (2 H, d, J=8.59 Hz), 5.43 (1 H, dt, /=53.05, 4.04 Hz), 4.18-4.30 (1 H, m), 3.75 (1 H, ddd, 7=25.01, 1 1.87, 1.26 Hz), 3.53 (1 H, ddd, /=36.63, 11.87, 4.04 Hz), 2.75- 150849.doc -146- 201116510 2.95 (4 H, m), 2.60 (1 Η, dd, /=16.93, 10.61 Hz), 2.53 (1 Η, dd, /=18.57, 1 5.03 Hz), 2.41 (1 h, ddd, 7=14.72, 8.27, 4.04
Hz), 2.32 (3 H，s)，2.25-2.31 (1 h, m)。 55B (實例55. 2-((2R，4S)-4-氟 _i_(4-(2-甲基苯乙基）苯基） °比°各。定-2-基）乙酸三氣乙酸鹽）：根據36C之程序自2_ ((211，48)-4-氟-1-(4-(2-甲基苯乙基）苯基）<7比略11定_2_基）乙腈 製備實例55(褐色油狀物，O.Oii g，0.024 mmol，45%產 率）。C2iH24FN〇2之LC-MS分析計算值：341.42，實驗值 [M+H] 342.0。NMR (400 MHz，乙腈-(13)515131117.01- 7.19 (6 H, m), 6.56 (2 H, d, J=8.34 Hz), 5.39 (1 H, dt, /=54.06, 4.04 Hz), 4.12-4.27 (1 H, m), 3.56-3.71 (1 H, m, J=25.01, 1 1.87 Hz), 3.46 (1 H, ddd, /=36.63, 11.87, 4.04 Hz), 2.78-2.87 (2 H, m), 2.67-2.78 (2 H, m), 2.44 (1 H, dd, /=15.92, 10.61 Hz), 2.33-2.41 (1 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.16-2.29(2H, m)。分析型 HPLC : RT=10.7 min，HI : 95.7%。 實例56 2-((2S，4S)-4-曱氧基-1-(4-(鄰曱苯氧基）苯基）d比^各咬-]-基） 乙酸三氟乙酸鹽
56A. (2S，4S)-2_(羥基甲基）-4-甲氧基吡洛啶-1-曱酸第三 丁酯：根據33八之程序自（28,48)-1-(第三丁氧羰基）_4-曱氧 基吡咯啶-2-曱酸製備56A(0.17 g，0.73 mmol，60%產 150849.doc -147- 201116510 率）。CuHuNCU之LC-MS分析計算值：231.29，實驗值 [M+H] 332.0。4 NMR (400 MHz,氣仿-(1)5??1114.37-4.51 (1 H, m), 3.98-4.13 (1 H, m), 3.80-3.92 (1 H, m), 3.64-3.75 (1 Η, m), 3.51 (1 Η, dd, 7=12.09, 4.95 Hz), 3.37-3.45 (1 H, m), 3.31 (3 H, s), 2.12-2.28 (1 H, m), 1.93-2.08 (1 Η, m), 1.73-1.82 (1 H，m)，1.46 (9 H，s) ο 56B. ((2S，4S)-4-曱氧基吡咯啶-2-基）曱醇鹽酸鹽：根據 33B之程序自56A製備56B(無色油狀物，0.126 g，0.752 mmol，100%產率）。C6H丨3N02之LC-MS分析計算值： 131.17，實驗值[M+H] 132.0。4 NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 4.06-4.17 (1 H, m), 3.69-3.88 (2 Η, m), 3.57-3.69 (1 Η, m), 3.43 (1 Η, d, /=12.38 Hz), 3.29 (3 H, s), 3.24 (1 H, dd, /=12.38, 4.29 Hz), 2.32 (1 H, ddd, 7=14.34, 8.91, 5.81 H z)，1.7 4 -1 _ 8 8 (1 H，m) o 56C. ((2S，4S)-4-曱氧基_i_(4·(鄰甲苯氧基）苯基户比咯啶_ 2-基）甲醇：根據33C之程序自1-(4-碘苯氧基）-2-曱基苯及 56B製備 56C(0_011 g ’ 0.034 mmol，10%產率）。C19H23N〇3 之LC-MS分析計算值：313.39，實驗值[M+H] 314.1。 NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.20 (1 H，d，J=7_33 Hz), 7.08 (1 H, t, J=7.33 Hz), 6.96 (1 H, t, J=7.45 Hz), 6.88 (2 H，d，/=8.84 Hz)，6.75 (1 H, d，《7=8.08 Hz)，6.63 (2 H, d， J=9.09 Hz), 4.08 (1 H, t, J=4.55 Hz), 3.88-4.02 (2 H, m), 3.61-3.73 (2 H, m), 3.41 (3 H, s), 3.32 (1 H, dd, 7=10.74, 4.67 Hz), 2.75-2.92 (1 H, m)} 2.30 (3 H, s), 2.16-2.29 (2 H, 150849.doc -148· 201116510
56D_ 2-((2R，4S)-4-甲氧基_1-(4_(鄰曱苯氧基）苯基）π比咯 啶-2-基）乙腈：根據33D之程序自56C製備56D(無色油狀 物，0.007 g，0.02 mmo卜 65%產率）。c2〇H22N2〇2之 LC_ MS 分析計算值：322.40，實驗值[M+H] 323 1。iH NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 7.22 (1 H，d, J=7.07 Hz), 7.09 (1 H, t, J=7.33 Hz), 6.98 (1 H, t, J=7.33 Hz), 6.91 (2 H, d, J-9.09 Hz), 6.75 (1 H, d, J=8.08 Hz), 6.53 (2 H, d, J=9.1〇 Hz), 4.07-4.18 (2 H, m), 3.53 (1 H, d, J=l〇.61 Hz), 3.42 (1 H, d, 7=6.32 Hz), 3.39 (3 H, s), 2.70-2.85 (2 H, m), 2.33- 2.40 (1 H, m), 2_30 (3 H，s)，2_16-2·27 (1 H, m)。 56E (實例56. 2-((2S，4S)-4-甲氧基鄰甲苯氧基）苯 基）吼咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）··根據36(：之程序自56D 製備實例56(褐色油狀物，〇·〇〇5 g ’ 〇·〇ι mm〇丨，51%產 率）。C2QH23NO4之LC-MS分析計算值：341.40，實驗值 [M+H] 342.1。巾 NMR (400 MHz,乙腈 _d3) δ ppm 7 25 (1 H，d, J=7.33 Hz), 7.13 (1 H，t，/=7.33 Hz), 7.00 (1 H t J=7.20 Hz), 6.87 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.73 (2 H, d J=8 08 Hz), 6.65-6.72 (1 H, m), 4.06-4.16 (2 H, m), 3.46-3.59 (1 H, m), 3.35-3.46 (1 H, m), 3.32 (3 H, s), 2.76 (1 H d 15.41 Hz), 2.47-2.63 (1 H，m, 15.92, 10.11 Hz) 2 26 2.32 (1 H，m), 2.25 (3 H, s)，2.09 (1 H, d，J=13.90 Hz)。分 析型 HPLC ·· RT=9.8 min，HI : 98.8%。 實例57 150849.doc 149- 201116510 2-((2S，4S)-4-乙基-1-(4-(鄰甲苯氧基）笨基）n比η各咬_2-基）乙 酸三氟乙酸鹽
5 7Α. (2S，4S)-l-(第三丁氧羰基）-4-乙基吡咯啶-2-曱酸： 在室溫下，向KOtBu(0.176 g，1.57 mmol)與漠化（乙基）三 苯基鐫（0.581 g’ 1.57 mmol)之混合物中添加THF(3.1 mL)。攪拌混合物1小時。隨後，經套管添加（s)_4_側氧基 °比咯啶-1，2-二曱酸2-苯曱酯1-第三丁酯（0 200 g，〇.581 mmol)溶解於THF(1 mL)中之溶液，且燒瓶以THF(0.5 mL) 沖洗。將反應物在室溫下攪拌隔夜。以水淬滅反應，且以 EtOAc稀釋。分離各層’且有機層以鹽水洗滌，乾燥 (MgS〇4)且濃縮。藉由石夕膠層析純化粗產物獲得呈無色油 狀之E/Z異構體混合物形式的（S)-4-亞乙基。比π各咬_i，2_二甲 酸2-苯曱酯1_第三丁酯。E/z混合物直接用於下一反應。將 (S)-4-亞乙基吡咯啶4,2-二曱酸2苯甲酯^第三丁酯 (0.0866 g，〇_261 mmol)溶解於EtOH(5.2 mL)中且添加 1〇〇/0
Pd/C((K〇92 g ’ 〇_〇86 mmol)。反應物以氬氣淨化，接著以 &淨化，且在％氣球下攪拌隔夜。過濾且濃縮反應物。粗 產物藉由石夕膠層析純化獲得57A(無色油狀物，〇 〇358 g， 〇.147 111111〇卜23.5°/。產率）。（：丨2112以04之1^(：-^18分析計算 值 ’ 243.30，實驗值[M+H] 244.0。A NMR (400 MHz，氯 仿-d) δ ppm 4·13-4.34 (1 η，m)，3 63 3 83 (1 H，⑷，2 9ι· 150849.doc -150· 201116510 3.04 (1 H, m), 2.31-2.51 (1 Η, m), 1.99-2.12 (1 Η, m, /=14.31, 10.18, 7.15, 7.15 Hz), 1.54-1.82 (1 H, m), 1.33- 1.51 (11 H, m)，0·91 (3 H，t，/=7.02 Hz)。 57B. (2S，4S)-4-乙基，2-(經曱基）i7比0各。定曱酸第三丁 酯：根據3 3 A之程序自5 7 A製備5 7B(無色油狀物，〇.〇64 1 g ’ 0.280 mmol ’ 67°/。產率）。C12H23N03之 LC-MS 分析計算 值：229.32 ’ 實驗值[M+H] 230.0。4 NMR (400 MHz，氣 々-d)5ppm5_19-5.42(lH,m)，3_83-4.02 (lH，m),3.47- 3.77 (3 H, m), 2.79 (1 H, t, J=10.48 Hz), 2.10-2.25 (1 Η, m), 1.85-2.04 (1 H, m), 1.47 (9 H, s), 1.28-1.43 (2 H, m), 0_92 (3 H, t, /=7.45 Hz)。 57C. ((2S，4S)-4-乙基吡略啶-2-基）甲醇鹽酸鹽：根據33B 之程序自57B分離57C(無色油狀物，〇.〇48 g，0.29 mm。卜 100%產率）。C7H15NO之LC-MS分析計算值129.20，實驗值 [M+H] 130.1。咕 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 3.83 (1 H, dd, /=1 1.62, 3.28 Hz), 3.56-3.80 (3 H, m), 3.43 (1 H, dd, J=11.24, 8.21 Hz), 2.85 (1 H, t, J=10.36 Hz), 2.20-2.37 (1 H, m), 2.25 (1 H, dd, J=12.88, 6.32 Hz), 1.34-1.61 (3 H, m), 0.98 (3 H, t, J=7.45 Hz)。 57D. ((2S，4S)-4-乙基-l-(4-(鄰曱笨氧基）苯基）n比咯啶_2_ 基）甲醇：根據33C之程序自1-(4-峨笨氧基）_2_甲基苯及 57C 製備 57D(無色油狀物 ’ 0.068 g，0.22 mmol，76%產 率）。C2〇H25N02之LC-MS分析計算值：3 11.42，實驗值 [M+H] 312.1。巾 NMR (400 MHz，氯仿 _d) δ ppm 7 21 (1 • 15卜 150849.doc 201116510 H, d, J=7.07 Hz), 7.09 (1 H, t, J=7.71 Hz), 6.96 (1 H, t, »7—7.33 Hz), 6.87 (2 H, d, /=8.84 Hz), 6.77 (1 H, d, /=8.34 Hz), 6.65 (2 H, d, J=8.84 Hz), 3.78-3.97 (2 H, m), 3.57-3.73 (2 H, m), 3.49 (1 H, t, /=8.59 Hz), 3.15 (l H, t, J=9.09 Hz), 2.30 (3 H, s), 2.22-2.30 (1 H, m), 2.00-2.17 (1 H, m), I. 70-1.84 (1 H，m)，1.44-1.59 (2 H, m), 0.97 (3 h，t, J=7.45
Hz)。 5 7E. 2-((2S，4S)-4-乙基-l-(4-(鄰曱苯氧基）苯基比咯啶_ 2-基）乙腈：根據33D之程序自57D製備57E(無色油狀物， 0.008 g，0.02 mmol ’ 24%產率）。c2lH24N2C^LC_MS分析 計算值：320.43，實驗值[M+H] 321.1。NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 7.22 (1 H，d, *7=7.33 Hz), 7.10 (1 H，t， 7=7.20 Hz), 6.98 (1 H, t, /=7.20 Hz), 6.89 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.77 (1 H, d, 7=8.08 Hz), 6.55 (2 H, d, J=8.84 Hz), 4.00-4.14 (1 H, m), 3.49 (1 H, t, 7=8.34 Hz), 3.20 (1 H, t, /=9.09 Hz), 2.77 (1 H, dd, 7=16.80, 2.91 Hz), 2.47-2.66 (2 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.07-2.22 (1 H, m), 1.69 (1 H, ddd, 7=12.57, 10.29, 7.45 Hz), 1.49-1.59 (2 H, m), 0.99 (3 H, t, ^/=7·33 Hz) 〇 57F (實例57. 2-((2S，4S)-4-乙基-1-(4-(鄰甲苯氧基）苯基） 0比咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：根據36C之程序自57E製備 實例57(無色油狀物，〇_〇〇4 g，9 μπιοί，38%產率）。 C2丨Η25Ν〇3之LC-MS分析計算值339.43，實驗值[Μ+Η] 340.1。4 NMR (400 ΜΗζ，乙腈-d3) δ ppm 7.29 (1 H，d, 150849.doc •152- 201116510 J=7.07 Hz), 7.18 (1 H，t，J=7.20 Hz), 7.01-7.12 (3 H，m), 6.91 (2 H, d, /=8.84 Hz), 6.84 (1 H, d, J=8.08 Hz), 4.02-4.14 (1 H, m), 3.47-3.63 (1 H, m), 3.30-3.45 (1 H, m), 2.81 (1 H, dd, /=16.30, 3.16 Hz), 2.54 (1 H, ddd, 7=13.07, 6.82, 6.63 Hz), 2.44 (1 H, dd, 7=16.30, 8.72 Hz), 2.35 (1 H, ddd, J=16.04, 8.21, 8.08 Hz), 2.22 (3 H, s), 1.44-1.67 (3 H, m) 0.95 (3 H, t, J=7_45 Hz)。分析型 HPLC: RT=l〇.9 min， HI : 92.5%。 實例58 (S)-2-(l-(4-(4-(苯曱氧基）苯曱基）苯基）d比π各。定_2_基）乙酸 三氟乙酸鹽
58A. (S)-2-(l-(4-(4-(笨曱氧基）苯甲基）苯基^比洛。定_2_ 基）乙腈：向10 mL斯柯倫燒瓶（Schienk flask)中裝入氣化 鋰（0.719 g，17.0 mmol) ’在高度真空下火焰乾燥。冷卻 後，將燒瓶以氬氣淨化（3次）。相繼添加鋅（1.11 〇 g，i 6.97 mmol)及 THF(3 mL)。添加 1，2-二溴乙烷（〇·〇49 mL，0.57 mmol)，且以空氣加熱搶加熱反應混合物直至沸騰。冷卻 至室溫後，添加TMS-C1(0.014 mL ’ 0·11 mmol)且再次加熱 反應混合物直至沸騰。使反應混合物冷卻至〇 ，且添加 1_(苯曱氧基）-4-(氣甲基）苯（2.63 g，11.3 mmol)於THF中之 4 Μ溶液，且使反應混合物升溫至室溫且攪拌3小時。接著 150849.doc -153 - 201116510 將其靜置2小時’使沈澱物沈降。在另一燒瓶中，將（s)_2_ (1-(4-溴苯基）吡咯啶-2-基）乙腈（2〇B，！ 5〇 g，5 66 mm〇1) 溶解於DMF(3.00 mL)中且添加pd(ph3p)4(0 327 g，〇.283 mmol)。經注射器將氯4匕苯甲基鋅添加至混合物中，且將 反應混合物加熱至100t：維持1小時。將反應混合物冷卻至 室溫且以飽和NaHC〇3淬滅。以Et〇A(^釋反應混合物，且 分離各層。以鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS〇4)且濃縮。將 粗產物再溶解於CHAl2中且過濾以移除一些甲苯副產物。 物質接著藉由矽膠層析純化獲得污染有雜質之橙色半固體 以及純產物。將含雜質物質再溶解於Ch2C12中，以己烷稀 釋且置於-20°C冰箱_ 48小時。雜質結晶成橙色針狀物， 剩下無色溶液’將其過濾且與純部分合併獲得5 8A(白色固 體，1.65 g，4.30 mmol，76%產率）。C26H26N20之 LC-MS 分析計算值：382.50，實驗值[m+H] 3 83.1。4 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 7.28-7.49 (5 H，m)，7.08 (4 H，t, /=8.34 Hz), 6.89 (2 H, d, J=8.59 Hz), 6.51 (2 H, d, J=8.59 Hz), 5.03 (2 H, s)5 4.00-4.12 (1 H, m), 3.83 (2 H, s), 3.43-3-58 (1 H, m), 3.19 (1 H, dd, 7=16.17, 8.34 Hz), 2.69 (1 H, dd，7=16.80，2.91 Hz), 2.41 (1 H，dd，《/=16.93，8.59 Hz), 1.99-2.29 (4 H，m)。 58B (實例58_ (S)-2-(l-(4-(4_(苯甲氧基）苯曱基）苯基）0比 咯啶-2·基）乙酸三氟乙酸鹽）：根據36(：之程序自5SA製備 貫例58(無色油狀物’ 0.013 g，〇_〇23 mmol，47%產率）。 C26H27N03之LC-MS分析計算值：401.50，實驗值[M+H] 150849.doc •154- 201116510 402.1。4 NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 7.28-7.49 (5 H， m), 7.12 (4 H, t, 7=8.59 Hz), 6.90 (2 H, d, J=8.59 Hz), 6.81 (2 H, d, /=8.59 Hz), 5.05 (2 H, s), 4.06 (1 H, dq, 7=12.85, 3.80 Hz), 3.82 (2 H, s), 3.47-3.62 (1 H, m)5 3.23 ( 1 H, q, J=8.59 Hz), 2.67 (1 H, dd, /=15.92, 3.28 Hz), 2.36 (1 H, dd, /=16.04, 9.22 Hz), 2.18 (1 H, ddd, J=12.25, 8.08, 7.96 Hz), 2.01-2.13 (2 H, m), 1.84-1.93 (1 H, m)。分析型 HPLC : RT=11.1 min，HI : 93.1%。 實例59 2-((2S，4S)-l-(4-(2-氣-4-(三氟曱基）苯氧基）苯基）-4-(三氟 曱基）吼咯啶-2-基）乙酸
將2-((2S，4S)-l-(4·經基苯基）-4-(三氟曱基）π比σ各。定-2-基） 乙腈（49Α ’ 0.020 g，0.074 mmol)及 2-氣-1-氟-4-(三氟曱 基）苯（0_029 g ’ 0.15 mmol)溶解於DMF(0.8 mL)中且添加碳 酸飽（0 · 0 6 0 g ’ 〇. 1 9 mm ο 1)。將混合物加熱至11 〇。〇維持2小 時。使反應物冷卻至室溫，且以水及EtOAc稀釋。分離各 層且水層以EtOAc萃取（2次）。合併之有機層以水（2次）、鹽 水洗滌’乾燥（MgS04)且濃縮。粗產物藉由矽膠層析純化 獲得呈非對映異構體之不可分離混合物形式之（s)_2-( 1-(4-(2-氣-4-(三氟曱基）苯氧基）苯基）_4_(三氟甲基）吼咯啶-2-基）乙腈（0.029 g，0.065 mmol，87%產率），其用於下一步 150849.doc -155- 201116510 驟。根據36C之程序自（8)_2_(1_(4_(2_氣_4_(三氟曱基）苯氧 基）苯基）-4-(三氟曱基）吼洛唆_2_基）乙猜製備實例59(灰白 色固體’ 0.002 g ’ 5 μπ10卜15%產率）。之 LC-MS分析計算值：467.79，實驗值[M+H]糊〇。 NMR (400 MHz, 6^-d3) δ ppm 7.78-7.86 (1 Η, m), 7.51 (1 Η, d, J=8.59 Hz), 7.01 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.89 (1 H, d, 7=8.59 Hz), 6.75 (2 H, d, 7=9.09 Hz), 4.21-4.33 (1 H, m)! 3.62(1 H, t, /=9.35 Hz), 3.48-3.56 (1 Hj m), 3.12-3.28 (1 H, m), 2.85 (1 H, dd, J=15.92, 2.78 Hz), 2.65 (1 H, dt, J=13.645 8.59 Hz), 2.28 (1 H, dd, 7=15.92, 9.85 Hz), 2.02 (1 H’ ddd, 13·58，7 89，5 81 Hz)。分析型 HpLc : RT=11.2 min，HI : 99.0%。 實例60 2 ((2S，4S) 1-(4-(2-(二氣曱氧基）苯氧基）苯基）_4_(三敦甲 基）°比11 各咬-2-基）乙酸三氟乙酸鹽 f3co
6〇Α. 1-(4_蛾苯氧基）_2-(三氟曱氧基）苯：根據45Α之程 序自2_(二氟甲氧基）苯酚及4-碘苯基_酸製備6〇A(無色油 狀物.836 g ’ 2.20 mmol，70%產率）。NMR (400 MHz，氣仿·# δ ppm 7 62 (2 H, d, 84 叫，7 μ 〇 η, d, /=7.83 Hz), 7.21-7.29 (1 H5 m), 7.16 (1 H, td, J=8.08, )’ 7·〇2 (1 H，d，J=8.08 Hz)，6.75 (2 H，d，《7=8.84 150849.doc -156- 201116510
Hz)。 608.((23,43)-1-(4-(2-(三氟曱氧基）苯氧基）苯基）_4_(三 敗曱基）°比洛咬-2-基）甲醇：根據33C之程序自60A製備 60B(黃色油狀物，0.034 g，0.082 mmol，29%產率）。 C19H17F6N〇3 之LC-MS分析計算值：421.33，實驗值[M+H] 422.0。 'H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.31 (1 H，d， «7=7.83 Hz), 7.13-7.22 (1 H，m), 7.00-7.08 (1 H, m)，6.96 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.88 (1 H, dd, /=8.08, 1.26 Hz), 6.70 (2 H, d, 7=8.84 Hz), 3.96-4.07 (1 H, m), 3.79-3.88 (1 H, m), 3.70 (1 H, ddd, /=10.99, 7.71, 2.78 Hz), 3.54-3.66 (2 H, m), 2.89-3.10 (1 H, m), 2.43 (1 H, dt, 7=13.20, 8.18 Hz), 2.32 (1 H，ddd，戶13.14, 9.60, 7.07 Hz)。 60C. 2-((2S，4S)-l-(4-(2-(三氟曱氧基）苯氧基）苯基）_4-(三氟曱基）吡咯啶-2-基）乙腈：根據33D之程序自60B製備 60C(無色油狀物，0.034 g ’ 0.079 mmol，96% 產率）。 C20H丨6F6N202之LC-MS分析計算值：430.34,實驗值[M+H] 431.0。 4 NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7·32 (1 H，d， /=8.08 Hz), 7.14-7.22 (1 H, m), 7.06 (1 H, td, 7=8.08, 1.52 Hz), 6.99 (2 H, d, /=9.09 Hz), 6.89 (1 H, d, J=8.34 Hz), 6.63 (2 H, d, /=9.09 Hz), 4.17-4.30 (1 H, m), 3.61 (2 H, d, /=8.34 Hz), 3.00-3.19 (1 H, m), 2.80 (1 H, dd, /=16.93, 3.03 Hz), 2.70 (1 H, dt, 7=13.64, 8.46 Hz), 2.50 (1 H, dd, /=16.93, 8.59 Hz), 2.24 (1 H, ddd, 7=13.77, 8.08, 5.68 Hz)。 150849.doc •157- 201116510 60D (實例60· 2-((28,45)小(4-(2_(三氟曱氧基）苯氧基）苯 基）-4-(三氟曱基）吡咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：根據36C 之程序自60C製備實例60(褐色油狀物，〇.〇12 g，0.025 mmol，32°/。產率）。C2QH17F6N04 之 LC-MS 分析計算值： 449.34，實驗值[M+H] 450.1。NMR (400 MHz，乙腈- d3) δ ppm 7.39 (1 H, dd, J=8.21, 1.39 Hz), 7.24-7.32 (1 H, m), 7.08-7.17 (1 H, m), 6.95 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.88-6.96 (1 H，m)，6.69-6.76 (2 H，m)，4.19-4.29 (1 H, m)，3.55-3.62 (1 H, m), 3.47-3.55 (1 H, m)5 3.1 1-3.28 (1 H, m), 2.83 (1 H, dd，《7=15.92，2.78 Hz)，2.56-2.69 (1 H，m), 2·27 (1 H, dd, •7=15.92，9.85 Hz)，1.97-2.05 (1 H，m)。分析型 HPLC: RT=10.49 min，HI : 87.8〇/〇。 實例61 (S)_2_(1_(4_(2_(二敦曱硫基）苯曱氧基）苯基）。比洛。定-2-基）
61A. (S)-2-( 1-(4-(2-(三氟曱硫基）苯甲氧基）苯基）0比咯 啶-2-基）乙酸乙酯：在環境溫度下，將（s)_2_(1_(4_羥基笨 基）°比洛咬-2-基）乙酸乙酯（13a，25.0 mg，0.10 mmol)及 (2-(溴曱基）苯基）（三氟曱基）硫烷（27 〇 mg，0.10 mmol)於 DMF( 1 .OmL)中之〉谷液與 k2CO3(42.0 mg，0.301 mmol)—起 攪拌2小時，接著在⑽它下攪拌4小時。使反應混合物冷卻 150849.doc -158- 201116510 至室溫，且以EtOAc稀釋。有機層以水及飽和NaCl溶液（水 溶液）洗滌，以MgS04乾燥且過濾，且在真空中濃縮。經 矽膠層析（以2%三乙胺/己烷預處理）純化獲得6 1A(澄清無 色油狀物，12 mg，0.024 mmol，23.8%產率）。C22H24F3N03S 之LC-MS分析計算值：43 9.49，實驗值[M+H] 440.0。 61B (實例61. (S)-2-(l-(4-(2-(三氟曱硫基）苯曱氧基）笨 基）°比咯啶-2-基）乙酸）：向61B(11.9mg，0.027 mmol)於二 。惡烧（0.06 mL)及曱醇（0.06 mL)中之溶液中添加2 N NaOH((M6 mL ’ 0.3 25 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 小時。添加1 N HC1直至約pH 2-3，且混合物於EtOAc中在 冰箱中儲存隔夜。混合物以Et〇Ac萃取，以鹽水洗滌，乾 燥且濃縮。經RP製備型HPLC純化殘餘物。將含有產物之 溶離份蒸發至乾燥獲得實例61(澄清無色油狀物，3·8 mg， 0.009 111111〇1’32.4%產率）。〇2(^2〇?3]^〇38之[01^8分析計 算值：411.44，實驗值[M+H] 4119。iH NMR (4〇〇 MHz, 氣仿-d) δ ppm 7 77 (1 H, d，/=7 7 Hz), 7 jo ? 67 (i H,蛛 7-57 (1 H, t, j=7.7〇 Hz)? 7 5? 〇 n tj J=1 η Ηζ)? ? 4〇_? 5〇 (3 H, m)5 7.08 (2 H, d, /=8.80 Hz), 5.32 (2 H, s), 3.90-4.22 (2 H, m), 3.36-3.53 (1 H, m), 2.88-3.05 (1 H, m), 2.78-2.88 (1 H, m), 2.48-2.65 (1 H, m), 2.20-2.43 (2 H, m), 2.06-2.22 0 H, m)。分析型 HPLC : RT=7.〇8 min，HI : 95%。 實例62 ()(1 (4 (2,3-二氣苯甲氧基）苯基）°比咯啶_2_基）乙酸 150849.doc •159- 201116510
62Α· (S)_2-(l-(4_(2,3_二氣苯甲氧基）苯基）。比咯啶_2基） 乙酸乙酯：根據61A之程序製備62A(澄清無色油狀物，18 11^’0.04 111111〇1，39.6%產率）。（：211123(：12恥38之1^-]\48分 析計算值：408.32，實驗值[M+H] 409.8。 62B (實例62. (S)-2-(l-(4-(2,3_二氣苯甲氧基）苯基）0比咯 啶-2-基）乙酸）：根據61B之程序製備實例62(澄清無色油狀 物，17,8 mg，0.046 mmol，1〇5。/。產率）。c19H19C12N03之 LC-MS分析計异值：380.27，實驗值[m+H] 380.0。 NMR (400 MHz, ^*-d)5ppm9.79(lH，br.s.)，7.37- 7.53 (4 H, m), 7.27 (2 Η, d, /=7.70 Hz), 7.06 (2 H, d, 7=8.80 Hz), 5.18 (2 H, s), 3.94-4.17 (1 H, m), 3.33-3.55 (1 H，m)，2.85-2.98 (1 H，m)，2.73-2.85 (1 H，m)，2.48-2.72 (1 H，m)，2.19-2.40 (2 H，m)，1.99-2.19 (1 H, m)。分析型 HPLC : RT=7.00 min，HI : 98% 〇 實例63 (S)-2-(l-(4-(3-(2-氟苯氧基）苯甲氧基）苯基比咯啶_2_基）
63A. (S)-2-(l-(4-(3-(2-三氟苯氧基苯曱氧基）苯基）„比咯 啶-2-基）乙酸乙酯：根據61A之程序製備63a(澄清無色油 -160- 150849.doc 201116510 狀物 ’ 10.7 mg ’ 0.020 mmol，19.5%產率）。C27H28FN04之 LC-MS分析計算值：449.51，實驗值[M+H] 45 0.0。 63B (實例63. (S)-2-(l-(4-(3-(2-氟苯氧基）苯曱氧基）苯 基）吡咯啶_2_基）乙酸）：根據61B之程序製備實例63(澄清 無色油狀物，10.2 mg，0.024 mmol，100% 產率）。 C25H24FNO4 之 LC-MS分析計算值：421.46，實驗值[M+H] 421.9。NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.46 (2 H，d， /=8.80 Hz), 7.30-7.38 (2 H, m), 7.06-7.24 (4 H, m)5 7.03 (3 H, d, J=8.2 Hz), 6.93 (1 H, dd, /=8.0, 2.5 Hz), 5.05 (2 H, s), 4.13 (1 H, t, J=1 Λ Hz), 3.95-4.08 (1 H, m), 3.44 (1 H, q, J=9.2 Hz), 2.90-3.03 (1 H, m), 2.82 (1 H, dd, /=17.0, 3.80 Hz), 2.52-2.65 (1 H, m), 2.22-2.40 (2 H, m), 2.08-2.21 (1 H，m)。分析型 HPLC : RT=6.98 min，HI : 98%。 實例64 (S)-2-(l-(4-(4_(曱硫基）苯甲氡基）苯基）„比„各咬_2_基）乙酸
64A. (S)-2-( 1-(4-(4-(甲硫基）笨甲氧基）苯基）。比咯啶_2_ 基）乙酸乙酯：根據61A之程序製備64A(白色固體，4 〇 mg’ 0_009 mmo 卜 9.0%產率）。c22H27N03S 之 LC-MS 分析 計算值：385.5 ’實驗值[M+H] 3 86.0。 64B (實例64. (S)-2-(l-(4-(4-(曱硫基）苯甲氧基）苯基）„比 咯啶-2-基）乙酸）：根據61B之程序製備實例64(澄清無色油 150849.doc -161 - 201116510 狀物，5.0 mg ’ 0.013 mmo卜 128%產率）。C2〇H23N03S之 LC-MS分析計算值：357.47，實驗值[M+H] 357.9。 NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.42 (2 H，d，《/=8.80 Hz)， 7.31-7.36 (2 H, m), 7.27-7.30 (2 H, m), 7.04 (2 H, d, J=9.30
Hz), 5.03 (2 H, s), 3.90-4.16 (2 H, m), 3.32-3.48 (1 H, m), 2.87-3.00 (1 H, m), 2.75-2.87 (1 H, m), 2.52-2.63 (1 H, m), 2.50 (3 H，s)，2.17-2.40 (2 H，m)，1.99-2.19 (1 H, m)。分析 型 HPLC : RT=6.135 min，HI : 95% 〇 實例65 (S)-2-(l-(4-(2-氟-3 -甲基苯曱氧基）苯基）D比洛咬_2_基）乙酸
65A. (S)-2-(l-(4-(2-氟-3 -曱基苯甲氧基）苯基）0比0各咬_2_ 基）乙酸乙酯：根據61A之程序製備6 5 A(澄清無色油狀物， 10.5 mg，0.023 mmo卜 22.6%產率）。c22H26FN03之LC-MS 分析計算值：371.45，實驗值[M+H] 3 71.9。 65B (實例65· (S)_2_(1_(4_(2_氟_3_甲基苯曱氧基）苯基户比 咯啶-2·基）乙酸）：根據61B之程序製備實例65(米色固體， 9.4 mg ’ 0.027 mmol，91%產率）。c2〇h22FN〇3之 LC_MS 分 析汁异值· 343.39，實驗值[M+H] 344.1。丨11 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 8.93 (1 H，br_ s.), 7·43 (2H，d，·7=8·80
Hz), 7.23-7.31 (2 H, m), 7.19 (1 H, t, J=7.40 Hz), 7.00-7.11 (2 H, m), 5.12 (2 H, s), 3.89-4.15 (2 H, m), 3.34-3.53 (1 H, 150849.doc •162· 201116510 m), 2.87-2.99 (1 H, m), 2.72-2.86 (1 H, m), 2.49-2.65 (1 Η, m), 2.19-2.39 (5 H, m)，2.02-2.20 (1 H, m)。分析型 HPLC : RT=6.21 min，HI : 98〇/〇。 實例66 (8)-2-(1-(4-(4-(1//-吼。坐-；1-基）苯曱氧基）苯基）。比0各11定_2_基） 乙酸
66A. (S)-2-(l-(4-(4-(l/f-。比•基）苯曱氧基）苯基比咯 啶-2-基）乙酸乙酯：根據61A之程序製備66A(白色固體， 2.8 mg，0.007 mmo卜 6.9%產率）。C24H27N3〇3之 LC-MS分 析計算值：405.49，實驗值[M+H] 405_9。 66B (貫例 66· (S)-2-(l-(4-(4-(l //-。比。坐-1-基）苯甲氧基）苯 基）π比咯啶-2-基）乙酸）：根據61 b之程序製備實例66(澄清 無色油狀物’1_8 11^，〇.〇〇5 111111〇1，67.7%產率）。 C22H23N3〇3 之 LC-MS 分析計算值：377·44，實驗值[μ+η] 377.9。NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 7.93 (1 H, d， /=2.20 Hz), 7.80 (1 H, s), 7.65-7.73 (2 H, m), 7.46-7.55 (2 H，m)，7.13 (1 H，br. s·), 7.06 (2 H，d, /=7.7 Hz), 6.52 (2 H s)，5.15 (2 H，s)，3.38-4.00 (4 h，m)，2.72-3.08 (2 H, m)， 2.09-2.68 (3 H, m)。分析型 HPLC : RT=6.98 min，HI : 98%。 實例67 150849.doc -163. 201116510 (S)-2-(l-(3-(2-氯苯曱氧基）苯基）α比洛咬·2_基）乙酸
67Α. (S)-2-(l-(3-羥基苯基）η比洛咬_2-基）乙腈：根據13Α 之程序合成67A(無色油狀物，23 mg，0.114 mmol，33%產 率）。C12HMN20之LC-MS分析計算值：202.11，實驗值 [M+H] 203.0 » 4 NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 7.10 (1 H，t，/-8.2 Hz)，6.22 (1 H，d，*/=8·2 Hz)，6.13-6.19 (1 H， m), 6.08 (1 H, t5 /=2.5 Hz), 5.11-5.22 (1 H, m), 3.98-4.10 (1 H, m)3 3.40-3.52 (1 H, m), 3.07-3.26 (1 H, m), 2.70 (1 H, dd5 J=16.8, 3.0 Hz), 2.43 (1 H, dd, 7=16.8, 8.5 Hz), 2.01-2.25 (4 H，m)。 67B· (S)-2-(l-(3-(2-氯苯曱氧基）苯基）。比咯啶—2-基）乙 腈：向含67A(23 mg，0.114 mmol)及K2C03(47.1 mg， 0.341 mmol)之DMF(0.3 mL)中添加1-(溴曱基）-2-氯苯 (0·030 mL ’ 0.227 mmol)，且所得混合物在60°C下攪拌2 天。反應混合物以EtOAc稀釋，以水、鹽水洗滌，乾燥且 濃縮。殘餘物經矽膠層析純化獲得67B(無色油狀物，i 5 11^，0.046 111111〇1，40.4%產率）。（：191119(：1>^0之1^-河8分 析計算值：326.12，實驗值[m+H] 327.0。 WC (實例67· (S)-2-(l_(3-(2-氣苯曱氧基）苯基）-比咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：向67B(15 mg，0.046 mmol)於 I50849.doc -164- 201116510
EtOH(0.3 mL)中之溶液中添加 K〇H(3〇〇 i 8〇〇 mmol)。在120°(；下攪拌反應混合物i小時。蒸發反應混合 物且與0.4 ml TFA —起再溶解於水中（直至約pH 3)。混合 物以EtOAc萃取’乾燥且濃縮。經Rp_製備型hplc純化獲 得貫例67(無色泡沐體，13 mg，〇 〇27 ，58.8%產 率）。C19H2〇C1N03之LC-MS分析計算值：345.1 1，實驗值 [M+H] 346.0。’H NMR (4〇〇 MHz，乙腈〇5卩口1117.47- 7.64 (1 H, m), 7.36-7.48 (1 H, m), 7.25-7.36 (2 H, m), 7.10 (1 Η, t, J=8.2 Hz), 6.15-6.42 (3 H, m), 5.13 (2 H, s), 3.97-4.16 (1 H, m), 3.33-3.48 (1 H, m), 2.98-3.21 (2 H, m), 2.62 (2 H, dd, /=15.7, 3.0 Hz), 2.23 (1 H, dd, J=15.4, 9.9 Hz), 1.94-2.10 (2 H，m)。分析型 HPLC : RT=1〇 58 min，HI : 95.4%。 實例68 2-((2S)-l-(4-(2’-氟-5’-曱氧基_2_甲基聯苯_3_基氧基）苯基） 吡咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽
68A. 3-溴-2-曱基苯酚：在代下，向3_溴_2_曱基苯胺（6 g ’ 32.2 mmol)於硫酸（38.7 mL，38.7 mmol)中之溶液中缓 i艾添加亞硝酸鈉/谷液（2 · 6 7 g ’ 3 8.7 mm ο 1)。在〇 下搜拌1 5 分鐘後’添加硫酸（13.75 mL ’ 25 8 mmol)，且在1 〇〇°c下加 熱溶液1小時。混合物以水稀釋，以扮2〇萃取，乾燥且濃 150849.doc 165- 201116510 縮。經矽膠層析純化獲得68A(淡褐色固體，4.92 g , 82% 產率）。 68Β· 1-溴-2-甲基-3-(4-硝基苯氧基）苯：向68A(0.72 g， 3.85 mmol)及 Cs2CO3(2.509 g，7.70 mmol)於DMF(5 mL)中 之>谷液中添加1-氣_4_石肖基苯（0.408 mL，3.85 mmol)。在 8〇°C下攪拌混合物2小時。反應混合物以EtOAc稀釋，以 水、鹽水洗滌’乾燥且濃縮。經矽膠層析純化獲得68B(淡 褐色固體，0.58 g，1.882 mmol，48.9% 產率）。 C13H1()BrN03 之 LC-MS 分析計算值：306.98，實驗值[M+H] 307.9。4 NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.21 (2 H，d, J=8.8 Hz), 7.50 (1 H, d5 J=7.7 Hz), 7.13 (1 H, t, J=8.0 Hz), 6.82-7.03 (3 H，m)，2.26 (3 H，s)。 68C. 4-(3-溴-2-甲基苯氧基）苯胺：向 68B(0.58 g，1.882 mmol)於曱醇（9 mL)及CH2C12(9.00 mL)中之溶液中添加氯 化敍（1.007 g，18.82 mmol)，接著添加辞（0.985 g，15.06 mmol) ’且授拌混合物4小時。所得混合物經CELITE®過 濾，且以EtOAc稀釋，以NaHC〇3(飽和）洗滌，乾燥且濃縮 獲得68C(淡黃色油狀物，0.52 g，1.870 mmol，99%產 率）。C丨3H12BrNO之LC-MS分析計算值：277.01，實驗值 [M+H] 277.9 ° 68D. 1-漠-3-(4 -峨苯氧基）-2-曱基苯：在冰浴中，向 68C(0.52 g’ 1.870 mmol)於乙腈（8.18 mL)中之溶液中添加 含對曱苯續酸單水合物（0.889 g，4.67 mmol)、亞硝酸鈉 (0.258 g ’ 3.74 mmol)及 KI(0.931 g，5_61 mmol)之水（2 150849.doc -166- 201116510 mL)。攪拌所得混合物隔夜’且以水、NaHC〇3、Na2s2〇3 稀釋，且以CH^!2萃取。有機層以水洗滌，乾燥且濃縮。 經矽膠層析純化獲得68D(無色泡沫體，i92 ，〇 494 mmo卜 26.4%產率）。〗H NMR (4〇〇 MHz，氣仿 _d) § ppm 7.47-7.67 (2 H, m), 7.36 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.01 (1 H, t, /-8.2 Hz), 6.84 (1 H, d, J=8.2 Hz), 6.64 (2 H, d, J=8.8 Hz), 2.20-2.41 (3 H，m) 〇 68E. (S)-(l-(4-(3-溴-2-曱基苯氧基）苯基）a比咯啶_2•基）甲 醇.向（S)-。比洛啶-2-基曱醇（49.9 mg，0.494 mmol)、 68D(192 mg，0.494 mmol)及 NaOH(59.2 mg，1.481 mmol) 於2-丙醇（823 pL)中之溶液中添加碘化銅⑴（2 35〇 0.012 mmol)。所得混合物以αγ淨化，且在下在密封 管中攪拌混合物5分鐘’接著將容器在9〇°c下加熱4小時。 反應混合物以EtOAc稀釋’以水、鹽水洗蘇，乾燥且濃 縮。經矽膠層析純化獲得68E(無色油狀物，65 mg，0.179 mmol，36.4%產率）。C18H2()BrN02之 LC-MS 分析計算值： 3 61.07，實驗值[M+H] 361.9。NMR (5 00 MHz,氣仿-d) δ ppm 7.14-7.35 (1 H, m), 6.93 (1 H, t, J=8.2 Hz), 6.80-6.91 (2 H, m), 6.68 (3 H, t, 7=9.9 Hz), 3.81 (1 H, t, J=4.9 Hz), 3.60-3.75 (2 H, m), 3.45-3.56 (1 H, m), 3.02-3.20 (1 H，m)，2.40 (3 H, s)，1.94-2.14 (4 H，m), 1.65 (1 H, t)。 68F. (S)-2-(l-(4-(3-漠-2-甲基苯氧基）苯基）u比n各。定_2_基） 乙腈：在 0C下’向 68E(65 mg’ 0_179 mmol)及 TEA(0.075 mL ’ 0.53 8 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液中添加曱烷績醯 150849.doc -167- 201116510 氯（0.021 mL，0.269 mmol)。5分鐘後，使反應混合物升溫 至室溫維持30分鐘。反應混合物以CH2C12稀釋，相繼以 NH/l(飽和）及水洗務。乾燥有機層並濃縮獲得曱烧績酸 (S)-(l-(4-(3-填· -2-甲基苯氧基）苯基）。比洛。定-2-基）甲酯（黃 色固體’ 65 mg ’ 0.148 mmol，82。/〇產率），其以原樣使 用。向甲烷磺酸（S)-(l-(4-(3-溴-2-曱基苯氧基）苯基）吼咯 °定-2-基）曱酯（65 mg，0.148 mmol)於 DMSO(0.3 mL)中之溶 液中添加NaCN(30 mg，0.612 mmol)。在55°C下授拌反應 混合物4小時。反應混合物以EtOAc稀釋，以水、鹽水洗 滌，乾燥且濃縮。經矽膠層析純化獲得68F(無色油狀物， 32 mg，0.086 mmol，48.0%產率）。CnHuBrl^O之 LC-MS 分析計算值：370.07，實驗值[M+H] 371.0。4 NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.22-7.29 (1 H，m)，6.82-7.00 (3 H， m), 6.69 (1 H, d, J=7.7 Hz), 6.55 (2 H, d, J=8.8 Hz), 4.05 (1 H, br. s.)5 3.52 (1 H, d, /=8.8 Hz), 3.20 (1 H, d, /=7.1 Hz), 2.69 (1 H, dd, /=16.8, 3.0 Hz), 2.46 (1 H, dd, J=\7.0, 8.2 Hz), 2.39 (3 H, s), 2.21 (2 H, ddd, 7=11.1, 7.6, 3.3 Hz), 2_09 (2 H，td)。 68G· 2-((2S)-l-(4-(2'-氟-5·-甲氧基-2-曱基聯苯-3-基氧 基）苯基）°比p各咬-2-基）乙腈：向68F(32 mg，0.086 mmol)、 2-氟-5-曱氧基苯基晒酸（29.3 mg，0.172 mmol)及 K3P04(45.7 mg，0.215 mmol)於 DMF(1 mL)中之混合物中 添加 Pd(Ph3P)4(25 mg，0.022 mmol)。反應混合物以 Ar淨 化，且在密封小瓶中在100°C下加熱50分鐘。所得混合物 150849.doc -168 · 201116510 以EtOAc稀釋，以水、鹽水洗滌，乾燥且濃縮。經矽膠層 析純化獲得68G(無色油狀物，8 mg ’ 〇.〇19 mm〇1，22 29〇/。 產率）。此物質與另外兩輪之產物合併獲得18 mg產物。 CwHmFI^O2之LC-MS分析計算值：416.19，實驗值[M+H] 417.1。A NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 7·10-7 18 (1 H， m)，7.06 (1 H, t，/=8.8 Hz), 6.93-6.99 (3 H，m)，6.83-6.91 (1 H, m), 6.76-6.82 (2 H, m), 6.54-6.60 (2 H, m), 4.00-4.12 (1 H, m), 3.81 (3 H, s), 3.47-3.60 (1 H, m), 3.13-3.28 (1 H, m), 2.65-2.75 (1 H, m), 2.38-2.51 (1 H, m), 2.18-2.28 (2 H, m), 2.14-2.18 (3 H, m), 2.06-2.13 (2 H, m) 〇 68H (實例 68. 2-((2S)-l-(4-(2，-氟-5，-曱氧基 _2-曱基聯苯_ 3 -基氧基）苯基）°比。各咬_2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：向68G(18 mg’ 0.043 mmol)於乙醇（〇_3 mL)中之溶液中添加κ〇Η(300 μΐ^ ’ 1.800 mmol)。在12〇它下攪拌混合物1.5小時。在真空 中移除溶劑’殘餘物以水及〇· 1 5 mL TFA稀釋。所得混合 物以EtOAc萃取，以鹽水洗滌且濃縮獲得實例68(14.29 11^，0.026 «1111〇1，60.2%產率）。（：26^126?]^〇4之1^-1^8分析 計算值：435.18 ’ 實驗值[M+H] 436.0。NMR (400 MHz，乙腈-d3) δ ppm 7.17 (1 H, t，J=8.0 Hz)，7.08 (1 H, t, J=9A Hz), 6.97 (1 h, d, J=7.7 Hz), 6.83-6.94 (5 H, m), 6.75-6.82 (2 H, m), 3.96-4.09 (1 H, m), 3.74 (3 H, s), 3.49-3.59 (2 H, m), 3.19-3.28 (1 H, m), 2.66 (1 H, dd, J=15.9, 3.3 Hz), 2.35 (1 H, dd, J=\5.9, 9.3 Hz), 2.18 (1 H, dd, /=12.1, 8.8 Hz), 2.06 (1 H, d, J=8.2 Hz), 2.02 (3 H, s), I50849.doc -169- 201116510 1.86-1.97 (2 H，m)。分析型 HPLC : RT=9.66 min，HI 100% 〇 實例69 (S)-2-(l-(4_(3_曱基苯曱氧基）苯基）吼咯啶冬基）乙酸
向（S)-2-(l-(4_羥基苯基）D比咯啶_2_基）乙酸乙酯（i3A , 24.93 mg’ o.io mm〇1)於DMF(1 mL)中之溶液中添加^ (漠 曱基）-3-曱基苯（19.6 mg，0.105 mmol)，隨後添加 K2C03(28 mg，0·200 mmol)。在 8(rc 下攪拌反應物 18小 時°蒸發揮發性溶劑且殘餘物以1:丨曱醇：二噁烷（〇 35〇 mL ’ 0·152 M)稀釋。向此溶液中添加1 μ NaOH(0.350 mL) 且在至溫下授掉反應物18小時。蒸發揮發性溶劑， 且將殘餘物稀釋於DMF(1.250 mL)及蒸餾水（0.250 mL) 中’且使用 Waters Sunfire(19><100 mm，5 μιη C18，5:95 CH3CN :水，〇 〇5% TFA)純化獲得實例 69。C20H23NO3之 LC-MS分析計算值：325.40，實驗值[M+H] 326.23。 實例70 -(4-((2-(5,5-二曱基環戍-1-烯基）-2’-氟-5’-甲氧基 聯苯_4·基）曱氧基）苯基）°比咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽 150849.doc -170- 201116510
7〇Α·二氟曱烧石黃酸5,5-二甲基環戊-1-烯基g旨：在_78。〇 下，向含2,2-二曱基環戊酮（3.36 mL，26.7 mmol)之 THF(80 mL)中逐滴添加含2 Μ二異丙胺基鐘基之THF/正庚 院（14_24 mL，28.5 mmol)。在-78°C下攪拌混合物1小時， 且添加含N-苯基-雙（三氟曱烷磺醯亞胺）（1〇 〇3 g，28」 mmol)之THF(16.00 mL)。反應物在-78°C下攪拌1小時，且 使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌16小時。反應混合物以 200 mL己院稀釋，以飽和NaHC03及鹽水洗務，且乾燥並 濃縮。使用0至25%己烧/EtOAc梯度進行矽膠層析（isCO) 獲得70八（無色液體，1.41§，21.6%產率）。 70Β· 2-(5,5-二曱基環戊-1-烯基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 氧硼咮烷：在50°C下，在氬氣下，加熱70A(407 mg，1.666 mmol)、4,4,4’，4'，5,5,5'，5'-八曱基-2,2’-聯（1,3,2-二氧硼咮 烧）（423 mg，1_666 mmol)、氯化雙（三苯膦）|巴（35.1 mg， 0.050 mmol)、三苯基磷（39.3 mg，0.150 mmol)及苯酚鈉 (290 mg，2.500 mmol)於曱苯（6.23 mL)中之混合物3小 時。混合物以EtOAc稀釋，以H20、鹽水洗滌，乾燥且濃 縮。使用0至15%己烷/EtOAc梯度進行矽膠層析（ISCO)獲 得70B(無色液體，282 mg，76%產率）。 70C. 3-溴-4-羥基苯曱酸曱酯：向含3-溴-4-羥基苯曱酸 (10.85 g，50 mmol)之 MeOH(60 mL)中添加硫酸（0.533 150849.doc -171 - 201116510 mL，10.00 mmol)，且使反應物回流18小時。濃縮反應混 合物且以EtOAc稀釋。混合物以飽和NaHC03、鹽水洗滌， 乾燥且濃縮獲得70C(白色固體’ 10.4 g，90%產率）。HPLC RT=2.66 min 〇 70D. 3-溴-4-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）苯曱酸曱酯：向 70C(5.4 g，23.37 mmol)及 3,4-二氫-2H-0辰喃（6.40 mL， 70.1 mmol)於CH2C12(50 mL)中之溶液中添加4-曱苯磺酸單 水合物（0.089 g，0.467 mmol)。在室溫下攪拌反應物1.5小 時。混合物以NaHC03(水溶液）及水洗滌，且乾燥並濃縮。 使用0至10%己烷/EtOAc梯度進行矽膠層析（ISCO)獲得 70D(1.8 g，24.4%產率）。HPLC RT=3.78 min。 70E. 3-(5,5-二甲基環戊-1-烯基）-4-(四氫-2H-哌喃-2-基 氧基）苯甲酸曱酯：以氬氣淨化70D(1022 mg，3.24 mmol)、2-二環己基膦基-2’,61-二曱氧基-1，Γ-聯苯（333 mg，0.810 mmol)、乙酸把（91 mg，0.405 mmol)及正鱗酸 鉀（1433 mg，6.75 mmol)於 DMF(7 mL)及水（0.350 mL)中之 經授拌混合物。添加71B(600 mg，2.70 mmol)且混合物再 次以氬氣淨化。在75°C下攪拌反應混合物22小時。混合物 以EtOAc稀釋，以H20、鹽水洗滌，乾燥且濃縮。使用0至 10%己烷/EtOAc梯度進行矽膠層析（ISCO)獲得70E(無色油 狀物，744 111§，83.4。/()產率）。11?1^11丁=4.3 3 111111。1^-]\48 [M+H] 331。 70F. 3-(5,5-二甲基環戊-1-烯基）-4-羥基苯曱酸甲酯：向 含 70E(744 mg，2.252 mmol)之 MeOH(6 mL)中添加對甲苯 150849.doc -172- 201116510 磺酸吡啶鑌（56·6 mg，0.225 mmol)，且在50°C下攪拌反應 物5小時且濃縮。使用〇至15%己烷/EtOAc梯度進行矽膠層 析（ISCO)，獲得70F(白色固體，476 mg，86%產率）。 HPLC RT=3.60 min。LC-MS [M+H] 247。 70G· 3-(5,5-二甲基環戊-1-烯基）_4-(三氟甲基磺醯氧基） 本甲酸曱S旨：向含70F(475 mg， 1.929 mmol)之 (：112(：12(2.77 1111〇中添加三乙胺（〇.53 8 1111^，3.86 mmol)及 4-二甲基胺基0比。定（23.56 mg，0.193 mmol)，且在室溫下授 拌混合物20分鐘。逐份添加ΐ，ι，ι_三氟-N-苯基-N-(三氟曱 基石黃醯基）甲院石黃酿胺（827 mg，2.3 14 mmol)。反應物在室 溫下攪拌2小時。混合物以鹽水稀釋，以CH2C12萃取。乾 燥合併之有機萃取物並濃縮。使用〇至1 〇%己烷川⑺心梯 度進行矽膠層析（ISCO)獲得70G(油狀物，730 mg，1〇〇% 產率）。HPLC RT=4.32 min。 70H. 2-(5,5-二曱基環戍-1-稀基）-2’ -氟- 5'-甲氧基聯苯_4· 曱酸甲酉旨：向70G(730 mg ’ 1.929 mmol)及2-氟-5-曱氧基 苯基蝴酸（656 mg，3_86 mmol)之經攪拌溶液中添加碳酸鉀 (800 mg ’ 5·79 mmol)，隨後添加肆（三苯膦）鈀（〇)(223 mg，0.193 mmol)。反應混合物以氬氣淨化且在9〇〇c下加 熱23小時。混合物以EtOAc稀釋，以H2〇、鹽水洗務，乾 燥且〉辰細。使用〇至10%己烧/EtOAc梯度進行石夕膠層析 (18(：0)，獲得700(油狀物’67〇1^，97.9%產率）。册1^ RT=4,26 min。LC-MS [M+H] 355。 701.(2-(5,5-二曱基環戊-1-稀基）-2'-氟-5’-曱氧基聯苯_4_ 150849.doc -173- 201116510 基）甲醇：在0°C下，向含70H(238 mg，0.672 mmol)之 THF(3 mL)中添加氫化鐘紹（0.806 mL，0.806 mmol)(l Μ THF溶液），且在室溫下攪拌反應物1.5小時。混合物以冰 水冷卻，以1 N NaOH淬滅。殘餘物以EtOAc稀釋，以 H20、鹽水洗滌，乾燥且濃縮。使用0至35%己烷/EtOAc梯 度進行矽膠層析（ISCO)獲得701(膠狀物，195 mg，89%產 率）。HPLC RT=3.87 min 〇 LC-MS [M-OH] 309。 70J. 4-(氯甲基）-2-(5,5-二曱基環戊-1-烯基）-2匕氟-5’-甲 氧基聯苯：在〇°C下，向含701(195 mg，0.597 mmol)之 CH2Cl2(2.5 mL)中添加亞硫醢氣（0.087 mL，1 · 195 mmol)。 在室溫下攪拌反應物1小時且濃縮。使用〇至5%己烷/ EtOAc梯度進行矽膠層析（ISCO)獲得70J(油狀物，190 mg，92% 產率）。HPLC RT=4.37 min。LC-MS [M+H] 345。 70K. 2-((2S)-1-(4-((2-(5，5-二甲基環戊-1-烯基）-2，-氟-5，-曱氧基聯苯-4-基）甲氧基）苯基）°比咯啶-2-基）乙腈：根據 33D之程序自70J及（S)-2-(l-(4-羥基苯基）°比咯啶-2-基）乙腈 (92C)製備70K(油狀物，32 mg，0.063 mmol，63°/。產率）。 C33H35FN202iLC-MS分析計算值：510.64’ 實驗值[m+H] 511.4。NMR (500 MHz，氣仿-d) δ ppm 7.24-7.40 (3H， m), 6.95 (3H, m), 6.79 (2H, m), 6.55 (2H, m), 5.51 (1H, s), 5.03 (2H, s), 4.02 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.50 (1H, m)5 3.18 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.0-2.24 (6H, m), 1.66 (2H，m)，1.26 (1H，m)，0.86 (6H, s)。 150849.doc • 174· 201116510
一氟乙S欠鹽）·根據36C之程序自70K製備實例7〇(白色固 體，16 mg，0_025 mmo卜 40〇/〇產率）。C33H36FNC^lc· MS分析計算值：529.64，實驗值[M+h] 530.4。NMR (500 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.24-7.40 (5H，m)，7.08 (2H，m)， 6.95 (1H, m), 6.78 (2H, m), 5.52 (1H, s), 5.10 (2H, s), 4.02 (1H, m), 3.75 (3H, s), 2.10-3.50 (10H, m), 1.66 (2H, m), 0.84 (6H，s)。 實例7 1 2-((2S)-l-(3-((2-(5,5-二甲基環戊 _i-烯基）_2，_氟_5，_ 甲氧基 聯笨-4-基）甲氧基）苯基）D比D各咬_2_基）乙酸三氟乙酸鹽
71A· 2-((2S)-l-(3-((2-(5,5-二甲基環戊-1-稀基）_2’_氟_5’- 曱氧基聯苯-4-基）曱氧基）苯基）吼咯啶-2-基）乙腈：根據 70K之程序自4_(氣曱基）_2-(5,5_二曱基環戊-^烯基）_2,_氟_ 5’_甲氧基聯苯（70J)及（S)-2-(l-(3-羥基苯基）吼咯啶_2_基）乙 腈（75C)製備 71 A(油狀物，17 mg，0.033 mmol，57.4% 產 率）。C33H35FN2〇2之LC-MS分析計算值：510.64，實驗值 [M+H] 511.5。4 NMR (500 MHz，氣仿-(1)5卩1)1117.25- 7·40 (3H, m), 7.18 (1H, m), 6.95 (1H, m), 6.80 (2H, m), 150849.doc -175· 201116510 6.42 (1H，m)，6.22 (2 H)，5.51 (1H，s)，5.08 (2H，s)，4.06 (1H，m)，3.75 (3H，s), 3‘51 (1H, m)，3.22 (1H，m)，2.67 (1H， m)，2.46 (1H，m)， m)，〇·86 (6H，s)。 m), 2.0-2.25 (6H, m), 1.66 (2H, m), 1.26 (1H, 71B (實例 71. 2’-氣-5 -甲氧基聯苯_4_基）曱氧基）苯基比咯啶_2_基）乙酸 三氟乙酸鹽）：根據70L之程序製備實例7丨（白色固體，丨6 5 mg，0.026 mmol，74.7°/。產率）。c33H36FN04之LC-MS分析 計算值：529.64，實驗值[m+H] 530.5。NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 6.75-7.40 (10H，m)，5.51 (1H，s)，5.10 (2H, s), 4.09 (1H, m), 3.88 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.40 (1H, m), 2.63-2.86 (2H, m), 2.00-2.48 (6H, m), 1.66 (2H, m), 0.84 (6H，s)。 實例72及73 2-((2S，4S)-l-(4-(2-氟苯氧基）苯基）-4-(三氟甲基）吼咯啶-2-基）乙酸
2-((2R，4S)-1-(4-(2-氟苯氧基）苯基）-4-(三氟曱基）。比咯啶-2-基）乙酸
150849.doc -176· 201116510 72 A. 1-氟-2-(4-碘苯氧基）苯：根據45八之程序自市售起 始物質製備72A(淡黃色油狀物，i.4 g，4 46 mm。丨，55 2〇/。 產率）H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.49-7.65 (2H, m)，7·01-7·21(4Η，m)，6.66-6.79 (2H, m)。19F NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 130.33。 72B. ((2S，4S)-l-(4-(2-氟苯氧基）苯基）_4_(三氟甲基）。比咯 啶-2-基）甲醇：根據33C之程序自1-氟-2-(4-碘苯氧基）苯及 ((2S，4S)-4-(二氟曱基）°比π各a定_2_基）曱醇鹽酸鹽（4仙）製備
72B(黃色油狀物，88 mg ’ 0.248 mmol，63.7%產率）。 Ci8H17F4N02之 LC-MS計算值：355.33，實驗值[M+H]: 356.2。NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.04-7.13 (1JJ m)，6.92-7.01 (2H，m)，6.82-6.91 (3H，m)，6.56-6.65 (2H m), 3.86-3.97 (1H, m), 3.71-3.79 (1H, m)5 3.46-3.68 (3h, m)，2.82-2.98 (1H，m)，2.17-2.40 (2H，m)。 72C. 2-((2S，4S)-1-(4-(2-氟輩氧基）苯基）-4-(三氟甲基）吡 咯啶-2-基）乙腈：根據33C之程序自MB製備72C(淡黃色油 狀物，70 mg ’ 0.192 mmol ’ 78%產率）。C19H16F4N2〇之 LC-MS計算值：364.3，實驗值[M+H] : 364.9。4 NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 7.10-7.18 (1H，m)，7.01-7.08 (2H, m), 6.88-6.98 (3H, m), 6.56-6.64 (2H, m), 4.14-4.25 (1H, m), 3.58 (2H, d, J=8.21 Hz), 2.98-3.15 (1H, m), 2.73 (1H, dd, /=16.96, 3.12 Hz), 2.63-2.72 (1H, m), 2.46 (iH, dd，J=16.84, 8.79 Hz), 2.16-2.25 (1H，m)。 72D.(實例 72_ 2-((2S,4S)-l-(4-(2-氟苯氧基）苯基）-4-(三 150849.doc -177- 201116510 氟甲基）》比咯啶-2-基）乙酸及實例73. 2-((2R，4S)-l-(4-(2-氟 苯氧基）苯基）-4-(三氟甲基）〇比咯啶-2-基）乙酸）：將 72C(0.045 g，0.124 mmol)溶解於異丙醇（1.5 mL)及乙醇 (0.5 mL)中。添加 6 N KOH 水溶液（〇·5 mL，3.00 mmol)。 在微波爐中在1 50°C下加熱反應物30分鐘。向反應物溶液 中添加6 N KOH溶液（0.5 mL，3.00 mmol)，且在微波爐中 在150°C下加熱混合物30分鐘。濃縮反應混合物，且殘餘 物以1 N HC1酸化至pH 2，且產物以EtOAc萃取。合併之有 機層經MgS04乾燥且濃縮。藉由rp_製備型HPLC純化粗產 物獲得實例72(淡黃色油狀物，18.9 mg，0.047 mmol， 38%產率）。C19HnF4N03之LC-MS計算值：383.3，實驗值 [M+H] : 384.0。4 NMR (400 MHz，乙腈-(13)3??1117.07- 7.18 (1H, m), 6.95-7.07 (2H, m), 6.78-6.92 (3H, m), 6.55- 6.68 (2H, m), 4.05-4.18 (1H, m), 3.34-3.56 (2H, m), 2.98- 3.17 (1H, m), 2.73 (1H, dd, 7=15.91, 3.20 Hz), 2.47-2.58 (1H, m), 2.16 (1H, dd, /=15.84, 8.21 Hz), 1.87-1.95 (1H, m)。分析型 HPLC : RT=10_8 min，HI : 98.2%。亦獲得實 例73(淡黃色油狀物，9.9 mg，0,024 mmol，19%產率）。 C19H17F4N03之 LC-MS計算值：383.3，實驗值[M+H]: 384.0。H NMR (400 MHz，乙腈 _d3) δ ppm 7.09-7.17 (1H， m), 6.95-7.07 (2H, m), 6.78-6.89 (3H, m), 6.55-6.58 (2H, m)，4.12-4.23 (1H, m)，3.50 (ih，t，J=8.09 Hz), 3.18-3.35 (2H, m), 2.60 (1H, dd, J=15.98, 2.81 Hz), 2.14-2.26 (2H, m)，2.03-2.11 (1H，m)。分析型 HPLC : RT=11.1 min，HI : 150849.doc •178· 201116510 95.1%。 實例74 2-((2R，4S)-4-氟-1-(4-(2-氟苯氧基）苯基）吼咯啶-2-基）乙酸
74A_ ((2S，4S)-4-氟-1-(4-(2-氟苯氧基）苯基）。比咯啶-2-基） 曱醇··根據33 C之程序自1-氟-2-(4-碘苯氧基）苯及（（2S，4S)-4-氟吡咯啶-2-基）甲醇鹽酸鹽製備74A(59 mg，0.193 mmol ’ 30.1% 產率）。c〗7Hi7F2N02 之 LC-MS 計算值： 305.32，實驗值[M+H] : 306.1。4 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 7.15-7.45 (1H, m), 6.88-7.08 (5H, m), 6.68-6.75 (2H, m), 5.25-5.49 (1H, m), 3.66-4.09 (3H, m), 3.35-3.56 (2H，m), 2.31-2.48 (1H, m)，1.64-1.72 (1H, m)。 74B. 2-((2R，4S)-4-氟-1-(4-(2-氟苯氧基）苯基）n比咯啶_2- 基）乙腈：根據33D之程序自74A製備74B(無色油狀物， 30.2 11^，0.096 111111〇1，52.5%產率）。（：181€16?2；^2〇之[(：- MS計算值：314.3 ’ 實驗值[M+H] : 315.3。4 NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 7.12-7.23 (1H，m)，6.97-7.09 (4H, m), 6.89-6.97 (1H, m), 6.54-6.63 (2H, m), 5.35-5.57 (1H, m), 4.17-4.29 (1H, m)5 3.67-3.84 ( 1H, m), 3.46-3.64 (1H, m), 2.84-2.96 (1H, m), 2.50-2.69 (2H, m), 2.27-2.50 (1H, m) ° 74C (實例 74. 2-((2R，4S)-4-氟-1-(4-(2-氟苯氧基）苯基）。比 σ各0疋-2-基）乙酸）：根據36C之程序自74B製備實例74(無色 150849.doc •179· 201116510 油狀物 ’ 2.48 mg，0.0067 mmol，21 %產率）。C18H17F2N〇3 之 LC-MS 計算值：333.3，實驗值[M+H] : 334.0。NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 7.18-7.27 (1H, m), 7.06-7.16 (2H, m), 6.92-7.01 (3H, m), 6.62-6.69 (2H, m), 5.31-5.52 (1H, m), 4.13-4.33 (1H, m), 3.55-3.74 (1H, m), 3.41-3.59 (1H, m), 2.74-2.88 (1H, m), 2.53-2.90 (2H, m), 2.20-2.52 (1H，m)。分析型 HPLC : RT=9.8 min，HI : 90.1%。 實例75 (S)-2-( 1-(3-(鄰曱苯氧基）苯基）。比咯啶-2-基）乙酸三氟乙 酸鹽
75A· (S)-(l-(3-(苯曱氧基）苯基比咯啶_2-基）甲醇：根據 3 3(：之程序自市售起始物質製備75八（無色油狀物，144 g ’ 5.08 mmol ’ 定量產率）。C18H21N02之 LC-MS計算值： 283.36 ’ 實驗值[m+H] : 284.0。 75B. (S)-2-(l-(3-(苯甲氧基）苯基）吼咯啶-2-基）乙腈：根 據33D之程序自75 a製備75B(淡黃色油狀物，1.32 g，4.51 mmol ’ 44.1% 產率）。c19H2qN20 之 LC-MS 計算值： 292.37，實驗值[m+H] : 293.0。'H NMR (400 MHz，氯仿_ d) δ ppm 7.27-7.49 (5H, m), 7.09-7.18 (1H, t, 7=8.21 Hz)), 6.35-6.46 (1H，m)，6.17-6.24 (2H, m)，3.98-4.11 (1H，m)， 3.44-3.55 (1H，m)，3.16-3.27 (1H，m)，2,62-2.69 (1H, m)， 150849.doc •180- 201116510 2.35-2.44 (1H，m)，1.99-2.28 (4H，m)。 75C· (S)-2-(l-(3-羥基苯基）吼咯啶_2-基）乙腈：將 75Β(0·23 g’ 0.787 mmol)溶解於 MeOH(12 mL)中。添加 Pd/C(10%乾量基準）（0.084 g，0.079 mmol)及乙酸（0.090 mL，1.5 73 mmol)。反應物以氬氣淨化且將其在h2氣球下 攪拌2小時。濃縮混合物，且以矽膠層析純化獲得75C(無 色黏性油狀物，0.102 g，0_503 mmol，64%產率）。 C12H14N20之 LC-MS計算值：202.25，實驗值[M+H]: 203.1。 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 7.08 (1H，t /=8.02 Hz), 6.12-6.22 (1H, m), 6.04-6.08 (1H, m), 4.7〇 (1H, bs) 3.98-4.17 (1H, m), 3.44-3.55 (1H, m), 3.15-3 25 (1H, m), 2.62-2.68 (1H, m), 2.35-2.44 (1H, m), 1.99-2 29 (4H，m)。 75D. (S)-2-(l-(3-(鄰曱苯氧基）苯基）吨咯啶_2-基）乙腈： 根據45A之程序自（S)-2-(l-(3 -經基苯基比η各咬_2_基）乙猜 製備75D(淡黃色液體，33 mg’ 0.113 mmol，45%產率）。 C19H2〇N2〇 之 LC-MS 計算值：292.37，實驗值[M+H]: 293.1。 4 NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 7.20 (1H，d */=8.01 Hz), 7.08-7.13 (1H, m), 6.97-7.07 (2H, m), 6.82 (1H, d, J=8.15 Hz), 6.29 (1H, dd, J=8.34, 1.81 Hz), 6.12-6.15 (1H, m), 6.02-6.06 (1H, m), 3.92-3.97 (1H, m), 3.3i_ 3.37 (1H, m), 3.01-3.09 (1H, m), 2.43-2.60 (2H, m), 2.13 (3H, S), 2.02-2.12 (2H, m)，1.87-1.97 (2H，m)。 75E (實例75. (S)-2-(l-(3-(鄰曱苯氧基）苯基比咯啶·2_ 150849.doc -181 - 201116510 基）乙酸三氟乙酸鹽）：根據36C之程序自75D製備實例 75(無色油狀物，18.3 mg，0.043 mmol，41.5% 產率）。 C19H21N03 之 LC-MS 計算值：311.37，實驗值[M+H]: 312.1。4 NMR (500 MHz，乙腈-d3) δ ppm 7.27 (1H，d， /=7.26 Hz), 7.17 (1H, t, 7=7.76 Hz), 7.11 (1H, t, /=8.23 Hz), 7.07 (1H, t, J=7.53 Hz), 6.89 (1H, d, J=8.02 Hz), 6.30- 6.36 (1H, m), 6.15-6.19 (1H, m), 6.06-6.14 (1H, m), 3.95- 4.08 (1H, m), 3.29-3.38 (1H5 m), 3.05-3.14 (1H, m), 2.59- 2.68 (1H, m), 2.19 (3H, S), 2.20-2.37 (1H, m), 1.92-2.12 (3H，m)，1.81-1.89 (1H，m)。分析型 HPLC : RT=l〇.7 min , HI : 100%。 實例76 (S)-2-(l-(2-(2 -甲基苯甲氧基）〇比》定-4-基）0比D各0定-2-基）乙酸 三氟乙酸鹽
76A. (S)-(l-(2-氣吡啶-4-基）吡咯啶-2-基）甲醇：在微波 爐中，在100°C下，加熱（S)-°比B各。定-2-基曱醇（1.153 g， 11.40 mmol)、2-氯-4-氟。比啶（1 g，7.60 mmol)及 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.983 g’ 7.60 mmol)之混合物10分鐘。將 濃稠混合物溶解於CH2C12中，以1 N HC1水溶液、NaHC03 溶液及鹽水洗滌。將合併之水相調整至约pH 8，接著以 CH/h萃取3次。合併之有機萃取物經MgS04乾燥且濃 150849.doc * 182- 201116510 縮殘餘物以石夕膠層析純化獲得76a(黃色油狀物，^ % mm〇1 ’ 98% 產率）。C10H13ClN2O 之 LC-MS 計算 技 68 實驗值[M+H] : 213.1。NMR (400 MHz， t, ^ d) δ ppm 7.90 (in, dj /=6>24 Hz), 6.46 (1H, d, J 2.24), 6.40 (1H, dd, J=6.24, 2.24 Hz), 3.83-3.96 (1H, m), 3-57-3.75 (2H, m), 3.41-3.52 (1H, m), 3.14-3.25 (1H, m), 1.96-2.24 (4H，m)。 68.(8)2-(1-(2-氯。比啶_4_基）11比咯啶_2_基）乙腈：根據 33D之私序自76A製備76B(無色油狀物，1.33 g，6.00 mmo卜 98%產率）。CliHi2C1N<LC_MS計算值：22i 69 , 實驗值[Μ+Η] : 222.0。丨H NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d) δ ppm 7.96 (1H, d, /=5.92 Hz), 6.35 (1H, d, J=2.\2 Hz), 6.40 (1H, dd, J=6.01, 2.14 Hz), 4.01-4.11 (1H, m), 3.42-3.55 (1H, m), 3.14-3.31 (1H, m), 2.56-2.68 (1H, m), 2.41-2.56 (1H, m), 2.02-2.38 (4H，m) 〇 76C (實例76_ (S)-2-(l-(2-(2-曱基苯甲氧基）吼啶_4_基）〇比 洛咬-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：在微波爐中，在i5〇〇c下， 加熱鄰曱苯基曱醇（110 mg，0.902 mmol)及第三丁醇鈉（87 mg，0.902 mmol)於二噁烷（1 mL)中之混合物20分鐘。向 此溶液中添加含76B( 1 00 mg，0.45 1 mmol)之二鳴烧（1 mL)，且在微波爐中，在i 80°C下加熱所得混合物25分鐘。 向所得混合物中添加6 N KOH水溶液（1 mL，6.00 mmol)， 且在微波爐中，在1 50°C下加熱混合物30分鐘。蒸發有機 部分且添加更多KOH( 1 mL，6.00 mmol)，隨後添加乙醇（2 150849.doc -183- 201116510 mL)。在微波爐中在160°C下加熱混合物40分鐘。汽提混人 物，接著藉由首先添加12 N HC1，隨後添加NaHC〇3溶液 將其中和至pH 7。水溶液以乙酸乙酯萃取2次，隨後以氣 仿萃取2次。合併之有機萃取物經MgS〇4乾燥，蒸發且經 矽膠層析純化。一部分物質藉由RP_製備型HPLC再純化獲 付貫例76(無色油狀物’ 7.6 mg，0.015 mmol，3.3%產 率）。C丨9H22N2〇3之LC-MS計算值：326.39，實驗值 [M+H] : 327.1。NMR (500 MHz，乙腈-d3) δ ppm 7.69 (1H, d, J=7.26 Hz), 7.35 (1H, d; 7=7.21 Hz), 7.09-7.27 (1H, t，《7=8.23 Hz)，7.07 (1H, t，《7=7.53 Hz)，6.89 (1H，d，J=8.02
Hz), 6.30-6.36 (3H, m), 6.35-6.44 (1H, m), 6.02-6.11 (1H, m)，5.25 (2H，s)，4.23-4.35 (1H，m)，3.42-3.56 (1H，m)， 3.22-3.37 (1H, m), 2.46-2.59 (1H, m), 2.31-2.41 (1H, m), 2·28 (3H，s)，1.89 — 2.13 (4H，m)。分析型HPLC : RT=5.〇 min，HI : 98.8%。 實例77 (iS)-2-(l-(4-(2'_ 曱氧基聯苯_3_基氧基）苯基）0比0各〇定_2 基）乙酸三氟乙酸鹽
77A. (5)-2-(1-(4-(3-溴苯氧基）苯基）《比咯啶_2-基）乙腈： 在室溫下’向3-溴苯基賴酸（785 mg，3.79 mmol)、（S)-2-(1-(4_、;臭苯基）吡咯啶 _2_基）乙腈（2〇b，382 mg，1.889 150849.doc •184- 201116510 mmol)、無水乙酸銅（II)(343 mg，i 851咖❹丨）及粉末狀分 子篩（4A, <5 μηι，活化，2.〇6 g)於二氯甲烷（9 〇 mL)中之 經攪拌懸浮液中添加三乙胺（0 53 mL，3 78 mm〇l)。在室 溫下在空氣氛圍（氣球）下攪拌混合物48小時。此時，使混 合物經CELITE®過濾，且濾餅以mL)沖洗。濃 Its合併之;慮液與沖洗液且對殘餘物進行層析（S丨23 〇 _4 〇〇 目，9/1至4/1己烧/EtOAc)獲得污染之二芳基驗（77 2 mg)。 藉由層析（Si02 230-400目，97/3 CH2C12/乙醚）純化獲得 77A(微黃色油狀物，65.3 mg，7.5%產率）。LC-MS， [M+Na]+=357，359。 77B. (5>2-(1-(4-(2'-氟-5'-甲氧基聯苯_3_基氧基）苯基）0比 咯啶-2-基）乙腈：在 Ar下，向 77A(35.2 mg，0.075 mmol)於 曱本（0.5 mL)中之經攪:拌溶液中添加2 -敗_5_甲氧基苯基賴 酸（18 mg ’ 0.106 mmol)於 MeOH(0.11 mL)中之溶液及碳酸 鈉（26 mg ’ 0.245 mmol)於水（〇.4 mL)中之溶液。藉由在Ar 下超音波照射（5分鐘）使混合物脫氣，接著添加二氣雙（三 苯膦）把（11)(4.0 mg，5.69 μηιοί)。在95°C下授拌所得混合 物4.0小時。冷卻至室溫後’將混合物以水（6 mL)稀釋且以 • CH2C12(3 x2〇 mL)萃取。乾燥（Na2S〇4)合併之有機萃取物並 蒸發。層析（Si〇2 230-400目’ 4/1己烷/EtOAc)粗產物獲得 77B(無色油狀物，24.9 mg ’ 81%產率）。LC-MS, [M+H]+= 403 ° 77C. (>S)-2-(l-(4-(2'-氟-5'-曱氧基聯苯-3-基氧基）苯基）吼 咯啶-2-基）乙酸甲酯：將77B(19 mg，0.047 mmol)溶解於3 150849.doc -185- 201116510 M HCl/MeOH、MeOAc溶液[6.3 mL，藉由在旳下將 AcCl(l_3 mL)添加至MeOH(5.0 mL)中，接著在室溫下攪拌 30分鐘製備]中。所得溶液在室溫下攪拌23小時，接著在 40 C下攪拌5.5小時。使最終溶液冷卻至室溫且蒸發。殘餘 物溶解於EtOAc(50 mL)中’且以5% NaHCO3(2x20 mL)洗 滌。乾燥（NaJO4)有機層並濃縮。層析（Si〇2 23〇_4〇〇目， 9/1至4/1己烷/EtOAc)粗產物獲得77C(無色油狀物，19.2 mg，92%)。LC-MS，[M+H]+=436。 77D (實例77. (5>2-(1-(4-(2’-氟-5’-甲氧基聯苯_3_基氧 基）笨基）°比洛咬-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：在〇。匚下，向 77C(19 mg，0.044 mmol)於 THF(0.8 mL)中之經攪拌溶液中 逐滴添加0.48 Μ氫氧化經水溶液（0.19 mL，0.091 mmol)。 所得溶液在0°C下攪拌1.5小時，接著在室溫下攪拌2.5小 時。此時’添加額外量之0.48 Μ氫氧化鋰水溶液（〇19 mL，0.091 mmol)及2-丙醇（〇. 1 mL)且在室溫下繼續攪拌 5.0小時。使最終溶液冷卻至〇。〇且以1 M HC1(0.23 mL)酸 化。蒸發大部分有機溶劑且將剩餘水性混合物注射至製備 型 HPLC 管柱（YMC-Pack ODS，100x20 mm)中。溶離 (CH3CN-H2〇-TFA，溶劑B%，開始20，最終1〇〇 ;梯度時 間1 5分鐘；流動速率2〇 mL/min ; wv 220 nm)管柱獲得實 例77(微黃色油狀物，2〇 3邮，87%產率）。LC-MS, [M+H]+=422。NMR (CD3OD，500 ΜΗζ): δ 7.40 (t，《/=7.7
Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.2 Hz, 1H) 7.12-6.99 (m, 6H), 6.97-6.87 (m, 3H), 4.18 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.40 150849.doc -186- 201116510 (m, 1H), 2.73 (dd, 7=15.4, 3.9 Hz, 1H), 2.42 (dd, j=15 9 9_3 Hz, 1H)，2.31 (m，1H)，2.16 (m, 2H)，1.97 (m，1H)。 HPLC-(ZORBAX®，50% B 起始）：RT=6.53 min，純度 = 100%。除非說明，否則ZORBAX®管柱之HPLC條件為： ZORBAX® SB C18 ’ 4.6x75 mm ;梯度時間：8 min ;流動 速率：2_5 mL/min_ ;溶劑梯度：0-100% b ;波長：22〇 nm.(A=10% MeOH-90% H2O-0.2% H3P04 ； B=90% MeOH-10% H20_0.20/〇 H3P04)。 實例78 (5)-2-(1-(4-(3-(2-曱基苯曱基）苯氧基）苯基）吼咯啶·2_基）乙 酸三氟乙酸鹽
78A· (<S)-2-( 1-(4-(3-(2-甲基苯曱基）苯氧基）苯基）„比π各咬_ 2-基）乙猜：將THF(1.9 mL)添加至經Ar淨化之含有 77A(29.0 mg，0.062 mmol)及肆（三苯膦）鈀（〇)(7 mg，6.05 μηιοί)的燒瓶中’且攪拌混合物直至形成澄清溶液。接 著，逐滴添加0·5 Μ氣化（2-甲基苯甲基）鋅（ii)/thF(0.33 mL，0.165 mmol)，且在56°C下加熱混合物11小時。此 時，藉由添加冰、1 M K2C03(6 mL)及EDTA(120 mg，0.41 mmol)淬滅反應。以CH2C12(3x30 mL)萃取水性混合物，且 乾燥（NaJO4)合併之萃取物並濃縮。層析（Si〇2 230-4〇〇 目’ 9/1己烷/EtOAc)粗產物獲得78A(微黃色油狀物，26 150849.doc •187- 201116510 mg，83%產率）。LC-MS，[M+H]+=429 » 78B. 〇S)-2-(l-(4-(3-(2-甲基苯曱基）苯氧基）苯基）吼咯啶_ 2-基）乙酸曱酯··根據77C之程序，使78A(25 mg，0.049 mmol)轉化成呈無色油狀之78Β(15·7 mg，76%產率）。LC-MS，[M+H]+=416。 78C (實例78. (5>2-(l-(4-(3-(2-曱基苯曱基）苯氧基）苯 基）-吡咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：根據77D之程序，使 78B轉化成實例78(微褐色油狀物，17 mg，95%產率）。！^-MS，[M+H]+=402。4 NMR (CD3OD，500 ΜΗζ): δ 7.23 (t， 7=7.7 Hz, 1H), 7.20-7.06 (m, 6H), 6.99 (d, 7=8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, /=7.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.70 (s，1H)，4.18 (寬單峰，1H)，3.95 (s，2H)，3.73 (寬單峰，1H)， 3.49 (寬單峰，1H)，2.70 (dd，J=15.9, 3.9 Hz，1H)，2·50 (dd， J=\S.9, 8.2 Hz, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.27-2.12 (m, 2H), 2.18 (s, 3H)，1.97 (m，1H)。HPLC-(ZORBAX®，60% 起始 B): Rt 6.3 5 min，純度=99%。 實例79 (5)-2-( 1-(4-(3-溴苯氧基）苯基）。比咯啶-2-基）乙酸三氟乙 酸鹽
79A. (5)-2-(1-(4-羥基苯基）吡咯啶-2-基）乙酸甲酯：將 (S)-2-(l-(4-羥基苯基）。比咯啶-2-基）乙腈（91C，231 mg， 1.142 mmol)溶解於約 3 M HCl/MeOH、MeOAc、CH2C12溶 150849.doc -188- 201116510 液[25.2 mL，藉由在〇°C下將AcCl(5.2 mL)添加至3/2 CH2Cl2/MeOH(20 mL)中，接著在室溫下攪拌3〇分鐘製備] 中。在室溫下攪拌所得溶液13小時，接著蒸發。殘餘物溶 解於 EtOAc(60 mL)中，且以5% NaHCO3(3x20 mL)及飽和 NaCl(20 mL)洗滌。乾燥（Na2S04)有機層並濃縮。層析 (Si02 230-400目，7/3己烷/EtOAc)粗產物獲得79A(灰白色 固體，194 mg，71%產率）。LC-MS, [M+H]+=236。 79B. (5>2-(1-(4-(3_漠苯氧基）苯基）σ比咯啶_2_基）乙酸曱 西旨··在室溫下’向3-溴苯基g朋酸（338 mg，1.633 mmol)、 79A(192 mg，0.816 mmol)、無水乙酸銅（n)(148 mg， 0.799 mmol)及粉末狀分子篩（4A，<5 μηι，活化，866 mg) 於CH2C12(9.0 mL)中之經搜拌懸浮液中添加吼。定（〇 μ mL，4.08 mmol)。在室溫下在空氣氛圍（氣球）下攪拌混合 物24小時。使最終混合物經由CELITE®過濾，且渡餅以 CHehGOO mL)沖洗。濃縮合併之濾液與沖洗液且對殘餘 物進行層析（Si02 230-400目，95/5己烷/EtOAc)，獲得 79B(微黃色油狀物’ 90 mg，26%產率）。LC-MS， [M+H]+=390, 392。 79C (實例79. 〇S)-2-(l-(4-(3-溴笨氧基）苯基）吼咯啶_2_ 基）-乙酸三氟乙酸鹽）：在室溫下’向79B(5 〇 mg，〇 〇13 mmol)於THF(0.5 mL)及2-丙醇（0.05 mL)中之經授拌溶液中 逐滴添加0.48 Μ氫氧化鋰水溶液（0.3 mL，0.144 mmol)。 在室溫下攪拌所得溶液19小時。此時，使溶液冷卻至 且以1 M HC1(0.16 mL)酸化。蒸發大部分有機溶劑且將剩 150849.doc -189- 201116510 餘水性混合物注射至製備型HPLC管枉（YMC-Pack ODS ’ 100x20 mm)中。溶離（CH3CN-H20-TFA ’ 溶劑B%，開始 30，最終100 ;梯度時間15分鐘；流動速率20 mL/min ; wv 220 nm)管柱獲得實例79(微黃色油狀物，5.5 mg，88%產 率）。LC-MS，[M+H]+=376，378。NMR (CD3OD，500 MHz)·· δ 7.19 (m，2H), 6.98 (m，6H)，4.16 (寬單峰，1H)， 3.57 (寬單峰，1H)，3.33 (寬單峰，1H), 2.73 (dd，《7=15.4, 3.3 Hz, 1H), 2.36 (dd, J=15.4, 9.3 Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.13 (m，2H), 1.96 (m，1H)。HPLC-(ZORBAX®，50%起始 B): RT=6.16 min，純度=i〇〇〇/0 〇 實例80 (5)-2-(1-(4-(3-(2-氟苯曱基）苯氧基）苯基）D比咯啶_2_基）乙酸 三氟乙酸鹽
80A. (<S)-2-(l-(4-(3-(2-氟苯曱基）苯氧基）苯基）吼咯啶_2-基）乙酸甲酯：將THF(l.〇 mL)添加至經Ar淨化之含有（幻- 2-(1-(4-(3-溴本氧基）苯基比η各咬_2_基）乙酸曱醋（79B , 12_1 mg，0.031 mmol)及肆（三笨膦）鈀（〇)(4 〇 mg , 3 46 μιηοΐ)的燒瓶中，且攪拌混合物直至形成澄清溶液。接 著，逐滴添加0.5 Μ氯化（2_氟苯甲基）鋅（n)/THF(〇 19 mL，0.095 mmo丨）’且在5yc下攪拌混合物5 3小時。此 時，添加額外量之0.5靴化（2_氟苯甲基）辞（n)/THF(〇 19 150849.doc -190- 201116510 mL ’ 0.095 mmol)且在55°C下再繼續攪拌6.0小時。冷卻至 〇°C後’添加 1 M K2C03(6 mL)及 EDTA(308 mg，1.05 mmol)，且水性混合物以CH2C12(3x30 mL)萃取。乾燥 (Na2S04)合併之萃取物並濃縮。層析（si〇2 230-400目， 95/5己烷/EtOAc)粗產物獲得80A(微黃色油狀物，5.5 mg， 37%產率）。LC-MS，[M+H]+=420。 80B (實例80· (5)-2-(1-(4-(3-(2-氟苯曱基）苯氧基）苯基）-吡咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：根據79C之程序使80A(4.5 mg，9.44 μηιοί)轉化成實例80(黃色油狀物，3.5 mg，68% 產率）。LC-MS，[M+H]+=406。'H NMR (CD3OD，500 MHz): δ 7.19 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.98 (m, 6H), 6.93-6-80 (m, 5H)，6.75 (s，1H), 6.70 (d，《7=7.7 Hz, 1H)，4.14 (寬 單峰，1H)，3.92 (s，2H)，3.54 (寬單峰，1H)，3.25 (寬單峰， 1H), 2.73 (d, /=15.4 Hz, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.94 (m, 1H) 〇 HPLC- (ZORBAX®, 50%起始 B) : RT=6.51 min，純度=95%。 實例8 1 (幻-2-(1-(4-(2’_氟聯苯-3-基氧基）苯基）°比咯啶-2-基）乙酸三 氟乙酸鹽
81A. (5>2-(1-(4-(2’_氟聯苯-3-基氧基）苯基）。比咯啶-2-基）乙酸曱酯：在Ar下，向（^)-2-(1-(4-(3-溴苯氧基）笨基） 150849.doc -191 - 201116510 吡咯啶-2-基）乙酸甲酯（79B，15 mg，0.038 mm〇1)於曱苯 (0.4 mL)中之經搜拌溶液中添加2_氟苯基麵酸（1〇 mg， 0.070 mmol)於MeOH(0.1 mL)中之溶液及碳酸鈉（16 mg， 0.151 mmol)於水（0·3 mL)中之溶液。藉由在^下超音波照 射（5分鐘）使混合物脫氣’接著添加二氣雙（三苯膦）把 (11)(4 mg ’ 5·69 μηιο丨）。在95°C下攪拌所得混合物3 7小 時。冷卻至室溫後’將混合物以水（6 mL)稀釋且以 CH2C12(3x20 mL)萃取。乾燥（NasSCU)合併之有機萃取物並 洛發。層析（Si02 230-400目’ 9/1己烧/EtOAc)粗產物獲得 81 A(無色油狀物，7.0 mg，43°/。產率）。LC-MS，[M+H]+= 406 〇 81B (實例81. (<S)-2-(l-(4-(2，-氟聯苯_3_基氧基）苯基）__。比 咯啶-2-基）乙酸）：根據79C之程序使81 A(7.0 mg，0.017 mmol)轉化成實例81(微褐色油狀物，8.1 mg，91%產率）。 LC-MS，[M+H]+=392 〇】HNMR(CD3〇D，400 MHz):5 7.47- 7.33 (m, 3H), 7.29-7.04 (m, 8H), 6.97 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H)，4.19 (寬單峰，1H)，3.68 (寬單峰，1H)，3.44 (寬單峰， 1H), 2.74 (dd, 7=15.9, 3.8 Hz, 1H), 2.45 (dd, /=15.9, 8.8
Hz，1H)，2.33 (m，1H)，2.18 (m，2H)，1.97 (m，1H)。HPLC- (ZORBAX®，50%起始 B) : rT=6.46 min，純度=98%。 實例82 (5)-2-( 1-(4-(4-溴-3-曱基苯曱氧基）苯基）D比咯啶_2_基）乙酸 三氟乙酸鹽 150849.doc -192- 201116510
N
Me 82A. (4-溴-3-甲基苯基）曱醇：在0°C下，向4-溴-3-甲基 苯甲酸曱酯（1.18 g，5.00 mmol)於THF(14 mL)中之經授掉 溶液中添加2 Μ硼氫化鋰/THF(3.00 mL，6.00 mmol)。在 〇 C下稅掉混合物4 5分鐘’接著升溫至室溫。在室溫下授 拌22小時後’再使混合物冷卻〇°c，且添加額外量之2从石朋 氫化链/THF(3.00 mL，6.00 mmol)。在〇。〇下擾拌混合物3〇 分鐘’接著於室溫下再加熱1 7小時。使反應混合物冷卻至 〇°C ’且以10〇/〇 KHS〇4(25 mL，氣體逸出）淬滅。使水性混 合物升溫至室溫’且以CH2Cl2(3><50 mL)萃取。乾燥 (Na2S04)合併之萃取物並濃縮。層析（si〇2 230-400目，9/1 至1/1己烷/EtOAc)粗產物獲得82A(無色油狀物，778.3 mg ’ 70%產率）。LC-MS，[M+H-H20]+=183、185。 82B·卜溴-4-(溴甲基）-2-曱基苯：在室溫下，向82A(775 mg’ 3.85 mmol)及四溴化碳（1.69 g，5.05 mmol)於二氣曱 烷（19 mL)中之經攪拌溶液中添加三苯膦（1.35 g , 5.10 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液22小時，接著蒸發掉大部 分。將殘餘物溶解於乙醚（50 mL)中且音波處理。過濾所 得懸浮液且以乙醚（2 X 5 mL)沖洗固體。合併濾液與沖洗液 且蒸發。層析（Si02 230-400目，己烷至95/5己烷/EtOAc)粗 產物獲得82B(無色液體，872.3 mg，81%產率）。5H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 150849.doc -193- 201116510 7.07 (dd, «7=8.2, 2.2 Hz, 1H)，4.41 (s，2H)，2.39 (s，3H)。 82C. (<S)-2-(l-(4-(4-溴-3-甲基苯甲氧基）苯基）。比咯咬、 基）乙酸甲酯：在50°C下，向〇S>2-(l-(4-羥基苯基）吡咯。定_ 2-基）乙酸甲酯（79A ’ 270 mg，1.148 mmol)及碳酸鉋（1.56 g，4.78 mmol)於MeCN(10 mL)中之經攪拌懸浮液中添加 83B(320 mg ’ 1.212 mmol)於 MeCN(2_0 mL)中之溶液。在 5〇°C下攪拌混合物2.0小時，接著冷卻至室溫，且分配於 CH2C12(70 mL)與水（12 mL)之間。以CH2Cl2(2x20 mL)萃取 水層’且乾燥（NadO4)合併之有機層並濃縮。層析 23 0-400目，9/1己烷/EtOAc)粗產物獲得82C(灰白色固體， 472 mg，92%產率）。LC-MS，[M+H]+=418, 420。 82D (實例82. 〇S)-2-(l-(4-(4·溴-3-曱基苯甲氧基）苯基 咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：在室溫下，向82(：(1〇 2 mg’ 0.024 mmol)於 THF(0_5 mL)及 2-丙醇（〇.〇5 mL)中之經 攪拌/谷液中逐滴添加0.48 Μ氫氧化經水溶液（0.32 mL， 0.154 mmol) ^在室溫下攪拌所得溶液17小時。此時，添加 額外量之0.48 Af氫氧化鋰水溶液（〇 32 mL，〇 154 mm〇1)且 在室溫下再繼續攪拌20小時。使最終溶液冷卻至〇。〇且以i M HC1(0.34 mL)酸化。蒸發大部分有機溶劑且將剩餘水性 混合物注射至製備型HPLC管柱（PHENOMENEX® Luna Axia，100x20 mm)中。溶離（Ch3CN-H2〇-TFA，溶劑3%， 開始20，最終1〇〇 ;梯度時間15分鐘：流動速率2〇 mL/ mm ; wv 220 nm)管柱獲得實例82(微黃色油狀物，6 〇
mg，48% 產率）。LC-MS，[M+H]+=404, 406。丨η NMR 150849.doc 201116510 (CD3〇D, 500 MHz): δ 7.53 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25-7.13 (m, 3H), 7.07 (d, /=9.3 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4_16 (寬單峰，1H)，3.74 (寬單峰，1H)，3.52 (寬單峰，1H), 2.68 (dd, J=\5.9, 3.8 Hz, 1H), 2.52-2.37 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)，2.28-2.11(m，2H)，1.96(m，lH)°HPLC- (ZORBAX®) : RT=6.73 min，純度= 100%。 實例83 2-((25)-1-(4-((2’-氟-5'-甲氧基-2-甲基聯苯-4-基）曱氧基）苯 基）。比咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽
83Α_ 2-((25>1-(4-((2·-氟-5·-甲氧基-2-曱基聯苯-4-基）曱 氧基）苯基）°比咯啶-2-基）乙酸曱酯：在Ar下，向0)-2-(1-(4-(4-溴-3 -曱基苯甲氧基）苯基）。比咯啶_2_基）乙酸曱酯 (82C，53 mg，0.127 mmol)於曱笨（0.75 mL)中之經攪拌溶 液中添加2-氟-5-曱氧基苯基醐酸（31 mg，〇 182 mm〇1)於 MeOH(0.16 mL)中之溶液及碳酸鈉（45 mg , 〇 425 mmol)M 水（0·6 mL)中之溶液。藉由在Ar下超音波照射分鐘）使混 合物脫氣’接著添加二氯雙（三苯膦）鈀（π)(7 〇 mg，9.96 μιηοΐ)。在95°C下攪拌所得混合物5.0小時。冷卻至室溫 後’將混合物以飽和NH4C1(6 mL)稀釋且以CH2Cl2(3x30 mL)萃取。乾燥（NasSCU)合併之有機萃取物並蒸發。層析 (Si02 230-400目，9/1己烷/EtOAc)粗產物獲得83A(無色油 150849.doc •195· 201116510 狀物 ’ 27.7 mg，45%產率）。LC-MS，[M+H]+=464。 83B (實例 83. 2-((2*S)-l-(4-((2'-氟-5’-甲氧基 _2·曱基聯 苯-4-基）甲氧基）苯基）。比咯啶_2·基）乙酸三氟乙酸鹽）：根 據79C之程序使84A(27 mg，0.058 mmol)轉化成實例83(微 褐色油狀物，12.2 mg，36%產率）。LC-MS, [M+H]+=450。 *H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.43-7.34 (m, 3H), 7.31 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.07 (t, /=9.0 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.74 (dd, /=6.1, 3.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.20 (寬單峰，1H)，3.86 (寬單峰，1H)，3.78 (s，3H) 3.64 (m, 1H), 2.70 (dd, J=16.5, 4.4 Hz, 1H), 2.63-2.48 (m, 2H), 2.36-2.13(m,2H)，2.18(s,3H)，1.99(m，lH)°HPLC- (ZORBAX®) : RT=7.03 min，純度=98%。 實例84 2·((25>1-(4-((2'-氟-2-曱基聯苯-4-基）甲氧基）苯基）吼咯啶_ 2-基）乙酸三氟乙酸鹽
84Α. 2-((2»S)-l-(4-((2'-氟-2-曱基聯笨_4·基）甲氧基）苯基） 吡咯啶-2-基）乙酸甲酯：根據83A之程序，使（iS)_2_(1_(4_ (4-溴-3-曱基苯曱氧基）苯基）吡咯啶_2_基）乙酸曱酯（82C， 46.5 mg，0.111 mm〇l)轉化成 84A(無色油狀物，8 4 mg， 170/。產率）。LC-MS，[M+H]+=434。 150849.doc •196- 201116510 84B (實例 84· 2-((25>1-(4-((2，-氣-2-甲基聯苯 _4_ 基）曱氛 基）苯基）°比0各°定-2-基）乙酸三氟乙酸鹽）：根據79C之程 序，使84A(8 mg，0.018 mmol)轉化成實例84(無色油狀
物 ’ 5.0 mg，50%產率）。LC-MS，[M+H]+=420。4 NMR (CD3OD5 400 MHz): δ 7.45-7.29 (m, 5H), 7.24 (m, 2H), 7.21-7.11 (m，4H)，5.14 (s, 2H)，4.20 (寬單峰，1H)，3.83 (寬單峰，1H)，3.61 (寬單峰，1H), 2.70 (d，/=14.2 Hz，1H)， 2.60-2.44 (m, 2H), 2.34-2.12 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.99 (m, 1H)。HPLC-(ZORBAX®) : RT=7.02 min，純度=99%。 實例85 (<S)-2-( 1-(4-((3 -曱乳基-2-甲基聯苯-4 -基）甲氧基）苯基）d比 咯啶-2-基）乙酸三氟乙酸鹽
8 5A. (5>2-(1-(4-((3’_曱氧基-2-曱基聯苯-4-基）曱氧基） 苯基）吡咯啶-2-基）乙酸曱酯：根據83A之程序，使（*S)-2-(1-(4-(4-溴-3-甲基苯甲氧基）苯基）D比咯啶-2-基）乙酸曱酯 (82C ’ 3 9.7 mg，0.095 mmol)轉化成 85A(無色油狀物， 14_5 mg，34%產率）。LC-MS, [M+H]+=446。
85B (實例85. (5>2-(1-(4-((3’_曱氡基-2-曱基聯苯-4-基） 甲氧基）苯基）11比略咬-2-基）乙酸）：根據79C之程序，使 85A(14.5 mg，0.033 mmol)轉化成實例85(微褐色油狀物， 16 mg，90% 產率）。LC-MS，[M+H]+=432。4 NMR 150849.doc -197- 201116510 (CD3OD，400 MHz): δ 7.44 (m，2H)，7.35-7.26 (m，3H)， 7.18 (m} 3H), 6.90 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.2 Hz，1H), 6.81 (t, «7=1.6 Hz, 1H)，5.14 (s，2H)，4.21 (寬單峰， 1H)，3.89 (寬單峰，1H)，3.81 (s，3H)，3.67 (寬單峰，1H), 2.74-2.50 (m, 3H), 2.38-2.15 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.00 (m, 1H)。HPLC-(ZORBAX®): RT=7.14 min，純度= l〇〇% 〇 實例86 2-(1-(4-(雙（2-曱氧基苯基）甲基）苯基）吼咯啶基）乙酸
OH 86A. (4-氟苯基）(2_曱氧基苯基）曱醇：在代下，向4_瓦 苯曱醛（4 g，32.2 mmol)於THF(40 mL)中之溶液中逐滴添 加/臭化2-甲氧基苯基鎂（7.49 g ’ 35.4 mmol，1 · 1當量）。添 加後，使所得溶液達到環境溫度且攪拌丨小時。接著，使 反應物質經矽膠過濾，且濃縮獲得粗混合物，其接著以矽 膠（60-120目）管柱層析使用乙酸乙酯與石油醚（3:乃作為溶 離劑進行純化獲得86A(無色油狀物，6 g，8〇%產率 c14h13f〇2之LC_MS分析計算值：232，實驗值_+札^〇] 215.0。 86B. (4-氟苯基）(2_曱氧基苯基）甲 仕虱氣氛圍下向 “AO g，12.9職。⑽二氯曱烧中之溶液中添加二氧化縫 150849.doc 201116510 (16.7 g，194 mmol，15當量）’且將物質在室溫下授掉隔 夜。反應混合物經CELITE®過濾且濃縮獲得86B(無色油狀 物，2.7 g ’ 91%產率）。CmHhFOz之LC-MS分析計算值： 230，實驗值[M+H] 231。 8 6C· (S)-(4-(2-(羥甲基）°比咯啶基）苯基穴2_曱氧基笨 基）曱酮··將含有86B(1.2 g，5.21 mmol)及L-(+)_脯胺醇 (1.017 mL，10.43 mmol)之小瓶在微波中加熱至17〇。(：維持 10分鐘，獲得撥色凝膠。殘餘物以二氣甲炫^丨⑼mL)稀 釋，且進行水（50 mL)及鹽水溶液（3〇 mL)洗滌。乾燥之濃 縮物藉由矽膠（60-120目）管柱層析使用乙酸乙酯及石油醚 (80:20)作為溶離劑進行純化獲得86C(黃色油狀物，1 3 ^， 80%產率）。C19H21N03之LC-MS分析計算值：311，實驗值 [M+H] 312。 86D· (S)-2-(l-(4-(2-曱氧基苯曱醯基）苯基）吼咯啶_2_基） 乙腈：在氮氣氛圍下’向86C(1.3 g，4.18 mmol)於甲苯（15 mL)中之谷液中添加三苯膦（ι·64 g，6.2 mmol)、丙_氰醇 (0.6 mL ’ 7.106 mmol)及 DEAD(1.2 mL，7.106 mmol)，且 在室溫下攪拌。12小時後，添加三苯膦（0.82 g，3.1 mmol)、丙酮氰醇（0.3 mL，3_5 53 mmol)及 DEAD(0.6 mL， 3.553 mmol)且繼續再攪拌24小時。接著，將濃縮物直接裝 載於矽膠管柱（6(M 20目）上且以乙酸乙酯：石油醚混合物 (50:50)作為溶離劑溶離獲得86D(黃色油狀物，〇·4 g，30% 產率）。C2()H2()N2〇2iLC-MS分析計算值：320，實驗值 [M+H] 321。 150849.doc •199· 201116510 86E. (S)-2-(l-(4-(羥基雙（2-曱氧基苯基）甲基）苯基）吼咯 啶-2-基）乙腈：在 〇°C 下向 86D(0.2 g，0.625 mmol)於 THF(10 mL)中之溶液中逐滴添加溴化2-曱氧基苯基鎂 (0.125 g，0.593 mmol，0.95當量），且在室溫下攪拌1小 時。接著，混合物以水淬滅，且以乙酸乙酯（30 mL)萃 取。濃縮萃取物獲得86E(黃色油狀物，0.1 g，40%產率）。 C27H28N2O3之LC-MS分析計算值.428 ’貫驗值[M+H] 429.0。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.32 (2H，m), 7.04 (5H, m), 6.99 (2H, m), 6.54 (2H, m), 5.22 (1H, s), 4.04 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.11 (1H, m), 2.78 (2H, m), 2.17 (2H, m)，1.95 (2H，m) 〇 86F. (S)-2-(l-(4-(雙（2-曱氧基苯基）甲基）苯基）吼咯啶-2-基）乙腈：在室溫下向86D(0.1 g，0.2 mmol)於二氣曱烧（5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸（0.013 g，0.1 mmol)、三乙 基矽烷（0.034 g，0.3 mmol)及三氟化硼（0.019 g，0.14 mmol)且攪拌隔夜。將以飽和碳酸氫鈉溶液（20 mL)淬滅之 反應物質以乙酸乙@旨（40 mL)淬滅，且進行水（20 mL)及鹽 水溶液（15 mL)洗滌。濃縮有機層獲得86F(褐色油狀物， 0.08 g ’ 83% 產率）。c27h28N2〇2 之 LC-MS 分析計算值： 412，實驗值[M+H] 413.0。 86G. 2-(1-(4-(雙（2_甲氧基苯基）曱基）苯基）D比咯啶_2_基） 乙酸乙自旨.在〇。〇下向86F(0.1 g ’ 0.24 mmol)於鹽酸飽和乙 醇溶液（2 mL)中之溶液中添加乙醯氣（0.5 mL)，且在相同 溫度下授拌15分鐘。接著，反應溫度升高至8〇c，且繼續 150849.doc -200- 201116510 搜拌3小時。濃縮物以碳酸氫納中和，且以乙酸乙醋萃 取。最終，蒸發溶劑獲得86G(黃色油狀物，〇.〇5 g，560/〇 產率）。C29H33N04之LC-MS分析計算值：459，實驗值 [M+H] 460.0。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 (2Η, m), 6.96 (2H, d, /=8.0 Hz), 6.84 (2H, m), 6.81 (2H, m), 6.78 (2H, m), 6.72 (2H, d, 7=8.0 Hz), 5.98 (1H, s), 4.09 (2H, q), 4.01 (1H, m), 3.66 (6H, s), 3.29 (1H, m), 3.06 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.20 (3H, m), 1.99 (1H, m), 1·2 (3H, t)。 86H (實例86. 2-(1-(4-(雙（2-曱氧基苯基）曱基）苯基）。比咯 口疋-2-基）乙酸）：向86G(0.05 g，0.11 mmol)於曱醇中之溶 液中添加氫氧化鈉水溶液（0.0065 mg於1 mL水中，0.16 mmol)且在室溫下擾拌12小時。濃縮物中和至約pH 4且以 乙酸乙酯萃取。粗萃取物以製備型TLC使用甲醇/二氣甲烷 (1:9)作為溶離劑進行純化獲得實例86(褐色固體’ 0.018 g，38%產率）。C29H33N04之LC-MS分析計算值：431 ’實 驗值[M+H] 432。NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 PPm 12·3 (brs，1Η)，7.19 (2Η，m)，6.95 (2Η，d，/=8.0 Ηζ)，6.84 (2Η, m)，6.80 (2H，m), 6.71 (2H，m)，6.45 (2H, d，戶8.0 Hz)， 5.98 (1H, s)，3.97 (1H，m), 3.70 (6H, s)，3.28 (1H，m)，3.05 (1H，m), 2_ 17 (1H，m)，2.01 (4H, m), 1.89 (1H, m)。分析型 HPLC : RT=17.6 min，HI : 94.6%。 實例87 2-(1-(4-(2,4-二曱基苯曱基）苯基）吼咯啶-2-基）乙酸 150849.doc •201 · 201116510
PA· (2,4_一甲基苯基）(4-氟苯基）曱醇：根據86A之程序 自4-氟笨甲越製備87A(無色油狀物，1.7 g，7 4 mm〇1， 46%產率）。C15h!5FO之LC-MS分析計算值：230，實驗值 [M-18+H] 213。巾 NMR (400 MHz，DMS0-d6) δ ppm 7.31 (3H，m)，7.13 (2H，m)，7.01 (1H，m)，6.92 (1H, s)，5.802 (2H，m)，2.23 (3H，s)，2.14 (3H，s)。 87B· (2,4-二曱基苯基）（心氟苯基）甲酮：根據86B之程序 自 87AI 備 87B(無色油狀物，ι·5 g，6.6 mmol，89% 產 率）。C丨5Hi3FO之LC-MS分析計算值：228，實驗值[M+H] 229 ° !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (2 Η, m), 7·38 (2Η，m)，7.22 (2Η，m)，7.19 (1Η, m)，2.351 (3Η，s)， 2·22 (3H, s)。 87C· (S)-(2,4-二曱基苯基）（4-(2-(羥甲基）吡咯啶基）苯 基）曱酮：根據86C之程序自87B製備87C(黃色油狀物，1.7 g ’ 5.5 mmol ’ 84% 產率）。C2〇H23N02 之 LC-MS 分析計算 值：309，實驗值[M+H] 310。 87D. (S)-2-(l-(4_(2,4-二甲基苯甲醯基）苯基比咯啶_2_ 基）乙腈：根據86D之程序自87C製備87D(黃色油狀物，0.4 g ’ 1.25 mmo卜39%產率）。c2丨Η22Ν20之LC-MS分析計算 值：318，實驗值[M+H] 319。 87E_ (S)-2-(l-(4-(2,4-二甲基苯甲醯基）苯基）吡0各0定_2- 150849.doc -202- 201116510 基）乙酸乙酯：根據86G之程序自87D製備87E(無色油狀 物 ’ 0.15 g ’ 0.41 mmol ’ 32%產率）。c23H27N03 之 LC-MS 分析計算值：365，實驗值[M+H] 366。 87F. (S)-2-(l-(4-(2,4-二甲基笨甲基）苯基）〇比咯啶_2_基） 乙酸乙酯：根據80F之程序自87E製備87F(褐色油狀物， 0.08 g，0.23 mmo卜 55%產率）。C23H29N02之 LC-MS 分析 計算值：351 ’ 實驗值[M+H] 352。]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.95 (5Η, m), 6.47 (2H, d, /=8.4 Hz), 4.10 (2H, q), 4.08 (1H, m), 3.99 (2H, s), 3.30 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.27 (4H, m), 2.15 (3H, s), 2.01 (3H, m), 1.79 (1H，m), 1.20 (3H, t)。 87G (實例87. 2-(1-(4-(2,4-二曱基苯曱基）苯基）D比咯啶_ 2_基）乙酸）：根據8όΗ之程序自87F製備實例87(淡褐色油狀 物，0_048 g ’ 0.15 mmol ’ 65。/。產率）。C2iH25NCxLC_ms 刀析 a十算值.323，實驗值[m+H] 324。NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 12.3 (1Η, s), 6.97 (5H, m), 6.48 (2H, d, J 8.4 Hz), 3.96 (1H, m), 3.75 (2H, s), 3.30 (ih, m), 3.06 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.22 (3H, s)5 2.2〇 (3H, s), 2.14 (1H, m), 1’98 (3H, m)，1.80 (1H, m)。分析型 HpLC : RT=2〇 4 min ’ HI : 97.7%。 實例88 2-(1-(4-(4-氣-2-曱基苯甲基）苯基）α比咯咬_2_基）乙酸 150849.doc • 203 · 201116510
Me
88A. (4-氯-2-曱基苯基）(4_氟苯基）曱醇：根據86A之程 序自4 -敗本曱路製備88 A(無色油狀物，4.0 g，16 mmol， 99%產率）。C丨4H丨2ClFO之LC-MS分析計算值：250，實驗 值[Μ-Η20+Η] 233。 88B. (4-氯-2-甲基苯基）(4-氟苯基）甲酮：根據86B之程 序自88A製備88B(無色油狀物，3.5 g，14.1 mmol，88%產 率）。CMH1()C1F0之LC-MS分析計算值：248，實驗值 [M+H] 249。 88C. (S)-(4-氣-2-甲基苯基）(4-(2-(經甲基）〇比π各咬小基） 苯基）曱酮：根據86C之程序自88B製備88C(黃色油狀物， 2.0 g ’ 6.07 mmo卜 75%產率）。C19H2qC1NQ2之LC-MS分析 計算值：329，實驗值[M+H] 330。 88D. (S)-2-(l-(4-(4-氣-2-甲基苯甲醯基）苯基”比咯啶_2_ 基）乙腈：根據86D之程序自88C製備88D(黃色油狀物，〇.9 g，2.66 mmo卜 44%產率）。C2〇H19C1N20之 LC-MS 分析計 算值：338，實驗值[M+H] 339。 88E· 2-(卜(4-(4-氣-2-曱基苯曱醯基）苯基«比咯啶_2_基） 乙酸乙酯：根據86G之程序自8 8D製備88E(無色油狀物， 0.3 g ’ 0.78 mmol ’ 33%產率）。C22H24C1N03之LC-MS分析 計算值：385，實驗值[M+H] 386。 150849.doc •204 · 201116510 88F· 2-(1-(4-(4-氯-2-甲基苯甲基）苯基）吡咯啶_2_基）乙酸 乙酯：根據80F之程序自88E製備88F(褐色油狀物，〇丨g， 0.27 mmol ’ 69% 產率）。c22H26C1N〇2 之 lc_ms 分析計算 值：371，實驗值[M+H] 372。 88G (實例88. 2-(1-(4-(4-氯-2-曱基苯甲基）苯基）吡咯啶_ 2-基）乙酸）：根據86H之程序自88F製備實例g8(黏性褐色油 狀物，0.017 g，0.049 mmo卜 66°/。產率）。C2〇H22C1N02之 LC-MS分析計算值：343 ’實驗值[m+H] 344。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.27 (1Η, s), 7.22 (1H, s), 7.21 (1H, m), 7.18 (1H, m), 6.95 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.49 (2H, d, J=8.4 Hz), 3.97 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.29 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.57 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.17 (1H, m), 1.98 (3H, m), 1.80 (1H, m)。分析型 HPLC : RT=22.3 min，HI : 96_70/〇。 實例89 2-(1-(4-(4-氣-2-曱基苯曱醯基）苯基）。比。各。定_2_基）乙酸
根據86H之程序自2-(1-(4-(4-氣-2-曱基苯甲醯基）苯基）吡 洛β疋-2 -基）乙酸乙Sg (8 8 E)製備貫例8 9 (淺黃色油狀物， 0.017 g，0.047 mmo卜 36%產率）。C20H20ClNO3 之 LC-MS 分析計算值：357 ’ 實驗值[M+H] 358。’H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 12.4 (1Η, brs), 7.55 (2H, d, 7=8.8 Hz), 150849.doc - 205 - 201116510 7.43 (1H, d5 7=1.2 Hz), 7.36 (1H, dd, J=l.2, 8.0 Hz), 7.24 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.62 (2H, d5 7=8.8 Hz), 4.17 (iH, m), 3.47 (1H, m), 3.22 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.30 (iH, m), 2.17 (3H, s)，2.06 (3H，m), 1.99 (1H，m)。分析型 HPLC : RT=18.7 min，HI : 92.90/〇。 實例90 2-(1-(4-(1-鄰甲苯基丙基）苯基）吼咯啶_2_基）乙酸
9〇A. (4-氟苯基）（鄰曱苯基）甲醇：根據86A之程序自4-氟 苯曱醛製備90A(無色油狀物，3.0 g，13.8 mmo卜86%產 率）。C14H13FO之LC-MS分析計算值：216，實驗值[M-1 8+H] 199 〇 9〇Β· (4-氟苯基）（鄰曱苯基）曱酮：根據86B之程序自90A 製備90B(無色油狀物，2.6 g，12.1 mmol，87%產率）。 C14H"F〇之LC-MS分析計算值：214，實驗值[M+H] 215。 90C. (S)-(4-(2-(羥曱基）。比咯啶-1-基）苯基）（鄰曱苯基）曱 酮：根據86C之程序自90B製備90C(黃色油狀物，1.0 g， 3.38 mmol，72%產率）。C丨9H2】N02之LC-MS分析計算值： 295 ’ 實驗值[M+H] 296。 90D. (S)-2-(l-(4-(2-曱基苯曱醯基）苯基比咯啶-2-基）乙 腈：根據86D之程序自90C製備90D(黃色油狀物，0.2 g， 0.66 mmo卜43%產率）。C2〇H2〇N20之LC-MS分析計算值： 150849.doc -206· 201116510 304，貫驗值[M+H] 305。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.58 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.39 (1H, m), 7.35 (2H, m), 7.28 (1H，m)，6·74 (2H，d, /=8.8 Hz), 4.2 (1H, m), 3.51 (1H, m), 3.35 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.2 (3H, s), 2.02 (2H, m)，1.99 (1H, m)。 90E_ 2-(1-(4-(2-甲基笨甲醯基）苯基）吡咯啶_2_基）乙酸乙 酯·根據86G之程序自90D製備呈無色油狀之9〇E(0.4 g， 1·14 mmo卜 53。/。產率）。c22H25N03 之 LC-MS 分析計算值： 351，實驗值[M+H] 352。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.56 (2H, d, J=8.80 Hz), 7.40 (1H, m), 7.37 (2H, m), 7.30 (1H, m), 6.62 (2H, d, 7=8.80 Hz), 4.21 (1H, m), 4.11 (2H, q), 3.44 (1H, m), 3.22 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.40 (3H，s), 2.16 (2H，m)，1.90 (1H, m), 1·2 (3H，t)。 90戸.2-(1-(4-(2_曱基苯甲醯基）苯基）11比咯啶_2_基）乙酸： 根據86H之程序自90E製備90F(淺黃色油狀物，0.1 g，0.31 mmol，72% 產率）。C2〇H21N03 之 LC-MS 分析計算值： 323，實驗值[M + H] 324。 90 G. 2-(1-(4-(1-經基-1-鄰曱苯基丙基）苯基）。比洛。定_2_ 基）乙酸：根據86A之程序自90F及溴化乙基鎂（THF中之3 Μ溶液）製備90G(褐色油狀物，〇.〇4 g，〇· 11 mmol，36°/〇產 率）。C22H27N03之LC-MS分析計算值：3 53，實驗值[M+H] 354 ° 90H.(實例90. 2-(1-(4-(1-鄰曱苯基丙基）苯基”比咯啶-2-基）乙酸）：根據86F之程序自90G製備實例90(褐色油狀 150849.doc -207 - 201116510 物，0.007 g，〇·〇2 mmo卜 18%產率）。C22H27N02之LC-MS 分析計算值：337，實驗值[M+H] 33 8。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 12.3 (1H, s)} 7.32 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.09 (4H, m), 6.46 (2H, d, /=8.8 Hz), 3.95 (1H, m), 3.86 (1H，m)，3.31 (1H，m)，3.05 (1H，m), 2.55 (1H，s)，2.24 (3H， s)，2.18 (1H，m)，1.99 (5H，m)，1.8 (1H，m)，0.9 (3H，t)。分 析型 HPLC : RT=22.4 min，HI : 93.8%。 貫例91 2-(1-(4-(4-甲氧基-2-甲基苯氧基）笨基）n比n各。定_2_基）乙酸：
91A_ (S)-(l-(4-(苯曱氧基）苯基）〇比嘻唆_2_基）曱醇：將 (•S)-» 比 η各咬-2-基曱醇（10.75 g，106 mmol)、1_(苯曱氧基）_ 4-碘苯（30 g，96_7 mmol)及碘化銅（1)(14.71 g，77 mmol) 於異丙醇（300 mL)中之溶液藉由抽真空進行脫氣且以氬氣 吹拂3次。在〇°C下，向此棕黃色異質溶液中添加氫氧化鈉 (7-74 g，193 mm〇l) ’接著在使混合物保持冷卻51〇分鐘 後將其加熱至90 C。反應混合物的顏色變成鐵錄橙色，保 持濃稠及異質，且在90t下在氬氣下攪拌隔夜。使反應混 ·， 合物達到室溫，且以乙酸乙酯稀釋且以水洗滌。水相以乙 酸乙酯洗滌多次。合併之有機物以鹽水洗滌，經MgS〇dt 燥，且濃縮成55 g褐色油狀物。將殘餘物溶解於最少量的 150849.doc -208- 201116510 CHCh中，且將此溶液裝載至矽膠管柱（6〇_12〇目）上進行梯 度純化（10-60%乙酸乙酯/己烷），獲得91A(灰白色固體，2〇 g，70 mmol，66% 產率）。C18H2丨N〇2 之 LC-MS 分析計算 值：283，實驗值[M+H] 284·0。IHNMR(400 MHz，DMSO- d6) δ ppm 7.43 (5H, m), 6.88 (2H, d, /=8.80 Hz), 6.54 (2H, d, 7=8.80 Hz), 4.98 (2H, s), 4.73 (1H, t), 3.56 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.95 (1H, m), 1.99 (4H, m)。 9 1B. (S)-2-( 1-(4-(苯曱氧基）苯基”比咯啶_2_基）乙腈：在 〇°C下，向 91A(14 g ’ 49.5 mmol)於二氣甲烷（150 mL)中之 澄清黃色均質溶液中添加三乙胺3.3 mL，98.9 mmol)及 甲烷磺醯氣（8.5 g，74 mmol)。在〇°c下攪拌反應混合物， 變得混濁且顏色變為橙色。1小時後，反應混合物以乙酸 乙酯及水稀釋。合併之有機物以1 N HC1、飽和碳酸氫鈉 及鹽水洗滌，接著經MgS04乾燥且濃縮獲得曱烷磺酸（s)_ (1 -(4-(笨甲氧基）苯基）σ比咯啶_2_基）甲酯（濃稠褐色油狀 物，15 g，41.5 mmol)。向甲烷磺酸（S)-(l-(4-(笨甲氧基） 苯基比咯啶-2-基）曱酯（15 g，41.5 mmol)於DMSO(50 mL) 中之溶液中添加氰化鈉（6.1 g，49 mmol)，且將混合物加 熱至50°C。4小時後，反應混合物以1 〇〇〇 mL乙酸乙自旨與 3 50 mL水稀釋。萃取各層，且有機層以2〇〇 mL水洗條兩 次’接著以200 mL鹽水洗滌。有機層經MgS04乾燥，過渡 且蒸發至乾燥獲得1 5 g橙色固體。殘餘物以矽膠管柱（6〇_ 120目）使用二氯曱烷作為溶離劑進行純化獲得91 b(灰白色 150849.doc -209- 201116510 固體’ 5 g ’ 34%產率）。C19H20N2O之LC-MS分析計算值： 292，實驗值[M+H] 293.0。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.45 (5H, m), 6.91 (2H, d, J=8.80 Hz), 6.60 (2H, d, 7=8.80 Hz), 5.03 (2H, s), 3.97 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.71 (2H, m), 2.14 (2H, m), 1.9 (2H, m) 〇 91C. (S)-2-(l-(4-羥基苯基）。比咯啶-2-基）乙腈：將92B(10 g，34 mmol)於乙醇（400 mL)中之澄清無色均質溶液重複 抽真空且以氮氣吹拂。添加1 〇%纪/碳（2 g)，且吹拂燒瓶， 且再次抽真空，隨後裝配氫氣球。在氫氣氛圍下劇烈攪拌 反應物。2小時後，懸浮液經CELITE®過渡，以乙酸乙酯 沖洗，且濃縮獲得91C(灰白色固體，6.5 g，93%產率）。 Ci2H14N20之LC-MS分析計算值：202，實驗值[m+H] 203 ° 91D. (S)-2-(l-(4-(4-甲氧基-2-曱基苯氧基）苯基）0比咯啶_ 2-基）乙腈：向 91C(0.2 g，0.9 mmol)於二氯曱烷（2〇 mL)中 之溶液中添加4-曱氧基-2-曱基苯基_酸（0.57 g，3 46 mmol)、乙酸銅（0.18 g，0.9 mmol)、4 A分子韩（〇.5 g)及三 乙胺（0.5 g，4_9 mmol)。接著，將物質在室溫下授拌24小 時。接著以乙酸乙酯稀釋反應物質’過濾且濃縮。粗產物 以矽膠（60-120目）管柱層析使用乙酸乙酯及石油醚（5:5)作 為溶離劑進行純化獲得91D(黃色油狀物，0.027 g，8%產 率）。C2QH22N2O2之LC-MS分析計算值：322，實驗值 [M+H] 323。 91E.(實例91. 2-(1-(4-(4-甲氧基-2-甲基苯氧基）苯基）。比 150849.doc •210- 201116510
ϋ各咬-2-基）乙酸）：根據93E之程序自91D製備實例91(褐色 油狀物，0.007 g，〇.〇2 mmol，24%產率）。C2〇H23N04之 LC-MS分析計算值：341，實驗值[M+H] 342。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 6.84 (1H, s), 6.78 (2H，d, 7=8.80 Hz), 6.70 (2H, m), 6.53 (2H, d, /=8.80 Hz), 3.96 (1H} m), 3.71 (3H, s), 3.31 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.10 (1H, m), 2.08 (2H, m), 1.97 (2H, m), 1.88 (1H, m)。分析型 HPLC : RT=9.84 min，HI : 98.5%。 實例92
2-(1 -(4-(2,3-一曱基苯氧基）苯基）》比洛咬_2-基）乙酸： 92A. (S)-2-(l-(4-(2,3-二曱基苯氧基）苯基）。比咯啶-2_基） 乙酸乙酯：根據91D之程序自（S)-2-(l-(4-羥基苯基）。比咯 咬-2-基）乙酸乙酯（13A)製備92A(黃色油狀物，〇.〇1 g， 0.028 mmol，18%產率）eC22H27N03 之LC-MS分析計算 值：353 ’ 實驗值[M+H] 354。 92B.(實例92. 2-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）苯基）比咯啶_ 2-基）乙酸）：根據86H之程序自92A製備實例92(淺褐色固 體，0.004 g ’ 0.012 mmo卜 76%產率）。c20H23NO3 之 LC-MS分析計异值：339，實驗值[M+H] 3 40。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.3 (1Η, s), 7.02 (1H, m), 6.98(1H, m), 6.88 (3H, m), 6.56 (3H, m)5 3.98 (1H, m), 3.07 (1H, m), 150849.doc •211 - 201116510 2.59 (1H，m)，2.51 (1H, m)，2.33 (3H，s), 2.29 (1H, m)，2.20 (3H, s), 2.09 (3H, m), 1.90 (1H，m)。分析型 HPLC : RT=13.7 min，HI : 95.2%。 實例93 2-(1-(4-苯乙基苯基）吼咯啶-2-基）乙酸
93A. (S)-(l-(4-溴苯基）吡咯啶_2·基）甲醇：根據91A之程 序自（S)-吡咯啶-2-基曱醇及4-碘溴苯製備93a(褐色膠狀固 體，15 g，58 mmol ’ 82%產率）。C"H"BrN〇之 lc_ms* 析計算值：256，實驗值[M+H] 257。巾 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.56 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.79 (1H, t), 3.63 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.34 (1H, m), 3.20 (1H，m)，3.00 (1H，m)，2,00 (4H, m)。 93B. (S)-2_(l-(4-溴苯基）》比洛咬_2-基）乙腈：根據9ib之 矛王序自93A製備93B(白色固體’ 12 g，45 mmol，46%產 率）。C〗2H丨3BrN2之LC-MS分析計算值：264，實驗值 [M+H] 265.0。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.32 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.63 (2H, d, J=8.00 Hz), 4.07 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.12 (1H, m), 2.77 (2H, m), 2.17 (2H, m), 1.98 (2H，m)。 93C. (S)-2-(l-(4-(苯基乙炔基）苯基）σ比p各σ定-2-基）乙腈： 向裝配有螺旋帽之25 mL壓力管中裝入93B(0.5 g，1 8.8 150849.doc •212· 201116510 mmol)、苯基乙炔（0.23 g，22 6 _〇1)及氟化四丁基銨 (1.47 g，5.6 mmol)，以氮氣穿過反應物質淨化15分鐘，接 著添加二氯化雙-三苯膦鈀（π)，加熱此所得物質至高達 80C隔夜，TLC顯示形成新斑點，粗產物認形成 產物。反應物質以乙酸乙酯稀釋，且對有機層進行水及鹽 水洗滌，經硫酸鈉乾燥。藉由二氧化矽管柱層析（23〇_4〇〇 目）使用含0-10%乙酸乙酯之己烷進行純化獲得93C(深褐色 油狀物，0.23 g，43%產率）。c2〇H2{)N2之LC-MS分析計算 值：288.16 ’ 實驗值[M+H] 290.0。 93D· (S)-2-(l-(4-苯乙基苯基）。比咯啶_2_基）乙腈：在n2 下向93C(0_2 g，0.69 mmol)於乙酸乙酯中之溶液中添加 10% Pd/C(0.1 g)，且自反應物質移除氛圍，接著回填氫 氣，此過程重複3次，接著向反應物質裝配氫氣囊，且在 室溫下攪拌3小時，反應物質經CELITE®過渡，且將乙酸 乙醋溶液濃縮成淺褐色油狀物。藉由二氧化石夕管柱（23〇_ 400目）層析使用含0_20%乙酸乙酯之己烷進行純化獲得 93D(淺黃色固體’（M g ’ 50%產率）。C2〇H22NkLC Mw 析計算值：290.18 ’ 實驗值[M+H] 291.2。iH NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.28(5 H，m), 7.06 (2 H，dd J=8 4
Hz), 6.56 (2 H, dd, J=8.4 Hz), 4.02 (1 H, m), 3.44(1 H m) 3.089 (1 H, m), 2.81 (6 H, m), 2.17 (2 H, m), 2.06 (2 H m)。 93E.(實例93. 2_(l-(4_苯乙基笨基比。各。定·2_基）乙酸）： 向具有螺旋帽之25 mL壓力管中裝入93〇(；〇.l g，〇 3 i50849.doc -213- 201116510 mmol)、6 N氫氧化鉀溶液（0·96 g，n mm〇1)及乙醇（1〇 mL)，加熱此反應混合物至高達12〇t維持48小時，LC_MS 顯示形成產物。濃縮反應物質以移除乙醇，且以丨.5 n HC1 中和至pH 5，接著以DCM萃取，有機層以水及鹽水洗滌， 經硫酸鈉乾燥。粗產物藉由製備型HPLC使用乙酸銨進行 純化獲得實例93(淺黃色固體，0.025 g，27%產率）。 C20H23NO2之LC-MS分析計算值：309.17，實驗值[M+H] 310.2。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm, 12.31 (1H， s), 7.29 (5H, m), 7.05 (2 H, d, J=8.4 Hz), 6.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.0 (1H, m), 3.3 (1H, m)5 3.06 (1 H, m), 2.83 (4H, m), 2.58 (1H, m), 2.3 (1H, m), 2.11 (3H, m), 1.9 (1H, m)。分析型 HPLC : RT=9.57 min，HI : 99.80/。。 實例94至107 藉由以下程序製備實例94至107 :
製備（S)-2-(l-(4-經基苯基）η比洛咬_2_基）乙酸乙酯（丨3A， 628 mg)於13 mL DMF中之儲備溶液。將0.5 mL此儲備溶液 添加至含有苯曱基溴（1.105 mmol ; 1.05當量）及Cs2C03 (0.200 mmol ; 2當量）的反應小瓶中。在80。〇下攪拌反應物 隔夜。LCMS分析結果顯示（S)-2-(l-(4-羥基苯基）吡咯啶-2-基）乙酸乙酯（13A)完全消失。藉由Genevac移除DMF，且 向殘餘物中添加1,4-二噁烷與甲醇之混合物（1:1)(〇 5 150849.doc •214· 201116510 mL)，隨後向各小瓶中添加1 N NaOH水溶液（0.5 mL)。在 室溫下搜:拌反應混合物隔夜。使用Gene vac移除溶劑，且 反應混合物以DCM稀釋，使用1 N HC1酸化至pH 2，收集 DCM萃取物且移除溶劑。粗產物藉由逆相AGILENT® HPLC系統使用ACN及10 mm NH4OAc作為移動相進行純 化。 實例編號 R 化學式 MW 純度％ HPLC RT 觀測值MS離子 94 4-Me C20H23NO3 325.41 98.13 2.12 326.24 95 2-F Cl9H2〇FN〇3 329.37 100.00 1.98 330.22 96 3-F C19H20FNO3 329.37 98.33 2.01 330.21 97 4-F C19H20FNO3 329.37 100.00 1.99 330.20 98 2-CN C2〇H2〇N2〇3 336.39 100.00 1.80 337.20 99 3,4-二-F C19H19F2NO3 347.36 96.84 2.08 348.18 100 3,5-二-Me C21H25NO3 339.43 97.57 2.31 340.24 101 2-CF3 C20H20F3NO3 379.38 100.00 2.28 380.16 102 3-OCF3 C20H20F3NO4 395.38 90.31 2.36 396.16 103 2-OCF3 C20H20F3NO4 395.38 97.07 2.33 396.16 104 4-CF3 C20H20F3NO3 379.38 91.79 2.11 379.90 105 4-t-Bu C23H29NO3 367.49 98.78 2.61 368.26 106 2-Ph C25H25NO3 387.48 97.99 2.24 388.07 107 4-Ph C25H25NO3 387.48 100.00 2.26 388.01 實例108至117 根據實例94至1 07之程序使用（R)-2-( 1 -(4-羥基苯基）吡咯 啶-2-基）乙酸乙酯合成實例108至117。
150849.doc -215 - 201116510 實例編號 R 化學式 MW 純度％ HPLC RT 觀測值MS離子 108 4-t-Bu C23H29NO3 367.48 86.7 4.78 366.6502075 109 4-Me C2〇H23N〇3 325.4 94.6 3.81 324.5650024 110 3-CF3 C20H20F3NO3 379.37 79.7 4.13 378.5704956 111 4-CF3 C20H20F3NO3 379.37 89.6 4.19 378.5888062 112 3,5-二-Me C21H25N〇3 339.43 85.2 4.1 338.6795044 113 4-Ph C25H25N03 387.47 82.4 4.64 386.6416931 114 3-OCF3 C20H20F3NO4 395.37 79.9 4.3 394.5931091 115 2-Ph C25H25N03 387.47 80.7 4.4 386.6878052 116 4-CN C19H18N203 322.36 91.0 3.4 321.5309143 117 3-Ph C25H25N03 387.47 79.9 4.47 386.6878052 實例118至124 根據針對實例94至107所述之程序使用R-Ph-L.G.替代R-Bn-L.G.合成實例118至124。
化合物資訊 實例編號 R 化學式 MW 純度％ HPLC RT 觀測值MS 離子 118 2-C1-4-CN C19H17C1N203 356.80 98.92 1.84 357.02 119 3-CF3-4-CN C20H17F3N2O3 390.36 100.00 1.97 391.06 120 2-CF3-4-CN C20H17F3N2O3 390.36 100.00 1.94 391.05 121 3-CN-4-CF3 C20H17F3N2O3 390.36 94.67 2.01 391.05 122 4-CN C19H18N203 322.36 99.25 1.66 323.09 123 2-F-4-CN C19H17FN203 340.35 98.45 1.70 341.05 124 2-CN-4-CF3 C20H17F3N2O3 390.36 97.10 1.96 390.99 實例125至140 藉由以下程序製備實例125至140 : 150849.doc -216- 201116510
製備模板（S)-2-( 1-(4-(4,4,5,5-四甲基- l，3,2-二氧硼咮-2-基）苯基）°比咯啶-2-基）乙腈（900.0 mg)於30.0 mL無水THF中 之儲備溶液。向含有各種苯曱基溴化物（1.〇當量，0.096 mmol)之各Wheaton小瓶中添加1 .〇 mL模板儲備溶液及 144.0 μί 2 Μ碳酸鈉（144 μΐ ’ 0.288 mmol)。將小瓶脫氣且 以氬氣淨化。向各小瓶中添加11 mg Pd(PPh3)4(l 1.1 mg， 9.61 μιηοΐ)。反應物在80°C下振盪隔夜。LCMS分析結果顯 示起始物質完全消失。在ZYMARK®上濃縮小瓶以移除 THF。向各無水殘餘物中添加650 pL乙醇及500 pL 5 Μ NaOH。將小瓶之内容物轉移至0.5-2.0 mL微波小瓶中，且 小瓶在BIOTAGE®啟動器（400 W)微波中在150T：下照射20 分鐘。在ZYMARK®上移除溶劑。將無水殘餘物再溶解於 0.8 mL乙醇及0.5 mL DMF中，使用1 N HC1酸化至pH 2， 接著音波處理直至完全溶解。藉由逆相Waters HPLC使用 ACN及1 〇 mm NH40Ac作為移動相對粗產物進行純化。 實例編號 R 化學式 MW 純度％ HPLC RT 觀測值MS 離子 125 3-Me C2〇H23N〇2 309.4 100.00 6.07 310.3399963 126 4-Me C2〇H23N〇2 309.4 95.16 6.04 310.3399963 127 3-F Cl9H2〇FN〇2 313.37 96.33 5.69 314.2999878 128 3-CF3 C2〇H2〇F3N〇2 363.37 96.54 6.24 364.269989 129 4-CF3 C2〇H2〇F3N〇2 363.37 100.00 6.29 364.25 130 3-C1 Cl9H2〇ClN〇2 329.82 100.00 6.06 330.2399902 150849.doc 217- 201116510 131 3,4-二孑 C19H19F2NO2 331.36 100.00 5.79 332.2900085 132 2,4-二-F C19H19F2NO2 331.36 100.00 5.74 332.2600098 133 3,4-Cl2 C19H19CI2NO2 364.27 100.00 6.51 364.2200012 134 3-(4'-F)Ph c25h24fno3 405.46 90.80 6.8 406.230011 135 2-F-4-C1 C19H19C1FN02 347.81 100.00 6.17 348.2399902 136 3-F-4-Me C20H22FNO2 327.39 97.75 6.02 328.2999878 137 2-C1-3-CF3 c20h19cif3no2 397.82 100.00 6.49 398.1900024 138 2,3-二-Cl c19h19ci2no2 364.27 100.00 6.38 364.2000122 139 4_，_Bu c23h29no2 351.48 96.95 5.1 352.3099976 140 2,4-CF3 C21H19F6N02 431.37 97.49 6.91 432.1400146 實例141至151 藉由以下程序製備實例141至151 :
向小瓶中添加含（S)-2-( 1-(4-羥基苯基）吼咯啶-2-基）乙腈 (91C， 15 mg，0.0742 mmol)、_酸（0.1485 mmol，2當 量）、乙酸銅（Π)(〇.0816 mmol，1.1 當量）、30 mg 4A 分子篩 (30 mg)及三乙胺（0.371 mmol，5 當量）之 DCM(2 mL)。在 室溫下在空氣中攪拌反應混合物隔夜。移除溶劑且向含有 此粗反應物質之小瓶中添加0.5 mL 5 M NaOH水溶液及0.5 mL乙醇。接著將小瓶置於預熱至160°C之油浴中且攪拌3小 時。3小時後，移除溶劑且再溶解於DCM中，使用1 N HC1 酸化至pH 2且以DCM萃取。粗產物藉由逆相AGILENT® HPLC系統使用ACN及10 mm NH4OAc作為移動相進行純 化0 150849.doc -218- 201116510 實例編號 R 化學式 MW 純度％ 觀測值MS離子 141 4-C1 C18H18CINO3 331.79341 85.8 332.2 142 4-Me C19H21NO3 311.37493 97.5 312.2 143 4-OMe C19H21NO4 327.37434 94.1 328.2 144 3-Me C19H21NO3 311.37494 84.7 312.2 145 2,4-二-Cl C18H17Cl2N〇3 366.23848 95.6 366 146 4-PhO C24H23N04 389.44372 90.9 390.2 147 3-C1 Ci8H18C1N〇3 331.79342 94.2 332 148 4-BnO C25H25N04 403.4703 94.4 404.2 149 3-Me2N C20H24N2O3 340.41616 90.8 341.2 150 3-CF3O C19H18F3N04 381.34572 85.7 382 151 3-BnO c25h25n〇4 403.4703 93.3 404.2 實例152 (S)-2-( 1-(5-(2,4-二氣苯曱氧基）嘧啶-2-基）。比咯啶-2-基） 乙酸
HO 152A. (S)-2-( 1-(5-(2,4-二氣苯曱氧基）嘧啶-2-基）吡咯啶-2-基）乙酸曱酯：向圓底燒瓶中添加2-氯-5-曱氧基嘧啶（250 mg，1.73 mmol)及CH2Cl2(l mL)。使反應混合物冷卻至 -78°C且經15分鐘緩慢添加1 N BBr3(4當量）。使反應混合 物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。使混合物冷卻至〇°C，且 添加1 N BBr3(4當量）。使反應物緩慢升溫至室溫，接著擾 拌24小時。經由在0°C下添加曱醇淬滅反應，且將混合物 蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於水（1 mL)中，且使用1 N NaOH溶液將溶液之pH值調整至5。所得混合物以EtOAc 150849.doc -219- 201116510 (2x25mL)萃取，且合併之有機物以水（20 mL)及鹽水（20 mL)相繼洗滌’且乾燥（MgS04)有機層並濃縮獲得2-氣嘧 啶-5-醇（170 mg ’ 75%產率）。將粗產物溶解於DMF(3 mL) 中，且添加2,4-二氯-1-(氯曱基）苯（〇·2ΐ5 mL，1.57 mmol)、K2CO3(270 mg，1.96 mmol)。在 60°C 下 If 拌反應 混合物4小時。所得溶液以EtOAc(50 mL)稀釋，且有機層 以水（4x30 mL)及鹽水（30 mL)相繼洗滌，且乾燥（MgS04) 有機層並漠縮。殘餘物經碎膠層析純化獲得呈白色固體狀 之2 -氯-5-(2,4-二氯苯曱氧基）喊。定（310 mg，8 1%產率），其 含有約50。/。2-溪-5-(2,4-二氣苯曱氧基）〇密η定。物質原樣用 於下一步驟中。向微波小瓶中添加2-氣-5-(2,4-二氯苯甲氧 基）嘧咬（54 mg ’ 0.19 mmol)、（S)-2-(°比洛。定-2-基）乙酸甲 酯（80 mg，0.56 mmol)、惠寧鹼（Hunig’s Base)(0.16 mL， 0.93 mmol)及DMF(1.2 mL)。在微波中在180。(：下加熱反應 物30分鐘。反應混合物以MeOH稀釋，且混合物經製備型 RP-HPLC純化獲得152A(澄清油狀物，40 mg , 0.101 mmol ’ 54.1% 產率）。C丨8H丨9C12N303 之 LC-MS 分析計算 值：396.27，實驗值[M+H] 396.2。 152B (實例 152. (S)-2-(l-(5-(2,4-二氣苯甲氧基）0密啶 _2_ 基）°比11 各咬-2-基）乙酸）：向圓底燒瓶中添加i52A(33 mg， 0.083 mmol)、THF(1 mL)、水（0.200 mL)及 Li〇H(4.20
mg，0.100 mm〇l)。在室溫下攪拌反應混合物8小時。蒸發 混合物且殘餘物經製備型RP-HPLC純化，獲得實例152(白 色固體，22 mg，0.056 mmol，67.7%產率）。對掌性 HpLC 150849.doc •220- 201116510 顯示產物含有7:3比率之2種異構體。C17HnCl2N303之LC-MS分析計算值：382.24，實驗值[M+H] 382.1 ; 4 NMR (500 MHz,曱醇-ί/3) δ ppm 8.22 (s，2 Η), 7.45-7.64 (m，2 Η), 7.38 (dd, /=8.25, 2.20 Hz, 1 Η), 5.14 (s, 2 Η), 4.34-4.55 (m, 1 Η), 3.59 (ddd, J=10.86, 7.56, 3.02 Hz, 1 H), 3.41-3.53 (m, 1 H), 2.97 (dd, /=15.40, 3.85 Hz, 1 H), 2.34 (dd, J=15.40, 9.90 Hz, 1 H), 1.87-2.21 (m, 4 H) ； 13C NMR (126 MHz,甲醇-d3) δ ppm 175.28, 147.54, 145.94, 135.59, 134.17, 131.85, 129.99, 128.23, 70.05, 56.16, 38.08, 3 1.57, 23.80。分析型 HPLC : RT=7.4 min，HI : 98.7%。 150849.doc 221 -

Claims (1)

  1. 201116510 七、申請專利範圍： 1 · 一種式（I)化合物，
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽 其t : X係選自由以下組成之群：〇、s、CH2、CH(C卜4炫* 基）、烷基）2、CHCCw烷氧基-苯基）及C(O); 環A為經0-2個R5取代之苯基、經0-2個R5取代之吡啶 基、或經0-2個R5取代之嘧啶基； R1為經0-3個R2取代之-(CH2)n-苯基、經〇-3個R2取代 之-(CH2)n-萘基、或含有碳原子及ι_4個選自由n、〇及 S(〇)p組成之群的雜原子之_(CH2)n_5至6員雜芳基；其中 該雜芳基經0-3個R2取代； R在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵 基、cf3、CN、N〇2、〇CF3、犯3、c“燒基 u氧 基、C】·6炫硫基、贿2、NH(C“烧基）、N(C】.4烧基）2、 仰么〜，環、_(CH2)n_(M^碳環、及含有碳原子 及1-4個選自由N、〇月、{丄 、， 及s(0)p組成之群的雜原子之 •(。&)„-3至 1〇 員雜 代. 其中6亥奴裱及雜環經0-3個R6取 R及R在每次出 見時係獨立地選自由以下組成之群 150849.doc 201116510 H、OH、鹵基、CF3、Ci4烷基及ci4烷氧基； R5在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基 及C丨_4烷基； 土 R6在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵 基、cf3、Cl_4烷基及Cl 4烷氧基； n在每次出現時獨立地為0、1、2或3 ;且 P在每次出現時獨立地為〇、1或2。 2. 如請求項1之化合物，其中： X係選自由以下組成之群：〇、s、CH2、CH(c丨-4烷 基）、chccm烷氧基·笨基）及c(〇); R1為經0-3個R2取代之_(CH2)n_苯基、經〇_3個尺2取代 之-(CH2)n-萘基、或經〇_3個R2取代之啶基； 汉在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵 基、CF3、CN、N〇2、0Cf3、SCF3、Ci 6烧基、Ci 6烧氧 基、院硫基、贿2、nh(Ci_4烷基）、N(Ci4烧基）2、 _(CH2)n-C3_6環烷基、-(CH2)n-C4.6環烯基、-(CH2)n-苯 基、-(CH2)n-〇-苯基、及含有碳原子及1_4個選自由n、〇 及S(〇)p組成之群的雜原子之_(CH2)n_5至6員雜芳基；其 中遺％燒基、環烯基、苯基及雜芳基經〇 2個R6取代；且 11在每次出現時獨立地為0、1或2。 3. 如請求項1或請求項2之化合物，其中該化合物具有式 (II): 150849.doc 201116510
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽 其中： I 〇、s、CH2、CH(C"烷 X係選自由以下組成之群：〇 基）、CH(2-(曱氧基）_苯基）及c(〇); 環A係選自由以下組成之群：
    R在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵 、SCF3、Cw烧基、Ci.6燒氧 基、CF3、CN、N〇2、ocf 基、（：,.6烷硫基、NH、NH(Ci4烷基）、N(Ci4烷基）2、經 0-2個R6取代之環戊烯基、經〇_2個尺6取代之苯基、經 個R6取代之苯曱基、經〇_2個116取代之苯氧基、經個 R6取代之苯甲氧基、及吡唑_丨_基；且 R係選自由以下組成之群：Η、OH、鹵基、CF3、r J 11麵4 烷基及Cw烷氧基。 4.如請求項1至3中任一項之化合物，其中_ 尺係選自由以下組成之群：苯基、2-鹵基苯基、3_函 基苯基、4-鹵基苯基、2_(Ci_4烷基）苯基、3_(Ci_4烷基）笨 150849.doc 201116510 基、4-((^.4烷基）苯基、2-((:,-4烷氧基）苯基、4-((:,-4烷氧 基）笨基、2-三氟甲基苯基、3-三氟曱基苯基、4-三氟曱 基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟曱氧基苯基、4-氰 基苯基、3-(N，N-二曱基胺基）-苯基、4-苯氧基苯基、3-(2-_基苯基）苯基、3-(4-i|基苯氧基）苯基、3-(2-鹵基苯 曱基）苯基、3-(2-(C〗_4烧基）苯曱基）苯基、4-(2 -鹵基苯曱 氧基）苯基、3-(2-ii基烷氧基）-苯基）苯基、2-聯 苯、2-苯曱基苯基、4-苯曱基苯基、3_苯曱氧基苯基、 4-苯曱氧基笨基、2-((^-4烷基）-3-((:,-4烷基）-苯基、2-(Ci.4 烷基）-4-((^.4 烷基）-苯基、2-(C,_4 烷基）-6-(0,.4 烧 基）-苯基、2-i|基-3-齒基苯基、2-鹵基-4-齒基-苯基、3-鹵基-4 - _基本基、3 -自基-5 -鹵基苯基、2 -鹵基-6 -齒基苯 鹵基-本基、2-(C丨_4烧基）-4-鹵基-苯基、2-鹵基-3-(C1.4烧 基）-苯基、3-ii基-4-(C〗-4烷基）-苯基、2,4-二（三氟曱基）_ 苯基、2_鹵基_3_三氟曱基-苯基、2_彘基_4_三氟甲基-苯 基、2-((^-4烷基）-4-苯曱氧基-笨基、2-三氟曱基-4-氰基· 苯基、2-氰基-4-三氟曱基-苯基、3-氰基-4-三氟甲基―苯 基、3-三氟甲基-4-氰基-苯基、2-_基-4-氰基-苯基、2_ (Cm烷基）-3-(2-鹵基-S-CC,-4烷氧基）-苯基）_苯基、笨曱 基' 2-鹵基苯曱基、3 -齒基苯曱基、4-鹵基苯甲基、2_ (CV4烧基）笨曱基、4-(Ci·4烧基）苯曱基、4-((^_4烧硫基） 苯甲基、2-三氟曱基-苯曱基、3_三氟曱基_苯曱基、扣三 氟甲基-苯甲基、2-三氟曱氧基-笨曱基、3_三氟甲氧基- 150849.doc -4- 201116510 苯甲基、4-三氣曱氧基-苯甲基、2_三敗曱硫基-苯甲 基、2-氰基苯曱基、2_苯基苯曱基、3_苯基笨甲基、4_ 苯基苯甲基.、2-_基-3-_基-苯甲基、2__基_4_/基-笨 甲基、2-鹵基-5-函基-苯曱基、3确基_4_南基_苯甲基、 2-鹵基-3-((^.4烧基）-苯曱基、3_(Ci 4燒基）_4_齒基-苯甲 基、3-(2-齒基苯氧基）_苯甲基、3_(Ci4烧基）·4你齒基 苯基）-苯曱基、4-(。比唾-1-基）_苯曱基、3_((：丨·道基）_5_ (Cm烷基）-苯曱基、3_(Cl_4烷基M_(2__基烷氧 基）-苯基）·苯甲基、3-(2-i基—5.(Ci4烧氧基）苯基）冰 (C,_4烧基）-苯曱基、；3-(5,5·二甲基環戊」烯基齒 基H烧氧基）-苯基）苯甲基、3^5_4甲基。比 啶-3_基、（2-(C,_4烧基）-6-三氟曱基_D比啶_3_基）甲基、及 (2-(Ci_4烧硫基）-。比。定-3-基）曱基、及2英某。 5.如請求項…中任一項之化合物，其中該化合物且 (III) ： χ
    醫藥學上可接受之鹽， 或其立體異構體、互變異構體或 其中： X係選自由以下組成之群：0、s、ch2、CH(c叫、 ch(CH2CH3)、CH(2_曱氧基笨基）及以〇); Rl係選自由以下組成之群：苯基、2-甲基苯基、3_甲 150849.doc 201116510 基苯基、4-甲基苯基、4-(第三丁基）苯基、2_甲氧基苯 基、4-甲氧基苯基、2_乙氧基苯基、2_氟苯基、3_氟苯 基、2-氣笨基、3-氯苯基、4-氣苯基、3-溴苯基、2-三氟 曱基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟 甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4_氰基苯基、3_(Ν，Ν_ 一甲基胺基）苯基、4-苯氧基苯基、3_(4_氟苯氧基）_苯 基、2-聯苯、2-笨甲基苯基、4-苯甲基苯基、3_苯曱氧 基苯基、4-苯甲氧基笨基、3_(2_氟苯基）苯基、3_(2_氟苯 曱基）苯基、3-(2-曱基苯曱基）苯基、4-(2-氟苯甲氧基）苯 基、3-(2-氟-5-甲氧基·苯基）苯基、2，3-二甲基苯基、2，4_ 一曱基苯基、2,6-二曱基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟 苯基、3,4-二氟笨基、3,5_二氟苯基、2,3_二氣苯基、 2,4-二氣苯基、3,4-二氣苯基、3,5-二氣苯基、2,4-二（三 氣曱基）本基、3 -氟-4-甲基-苯基、2 -曱基-4-甲氣基-苯 基、2-甲基-3-氣-苯基、2-甲基-4-氣-苯基、2-氟_4_氯-苯 基、2-氣-3-三氟曱基-苯基、2-氯-4-三氟曱基_苯基、2_ 曱基-4-笨甲氧基-苯基、2-氟-4-氰基-苯基、2_氣_4-氰 基-笨基、2-氰基-4·三氟曱基-笨基、3-氰基-4-三氟曱基_ 本基、2-二氟甲基_4_氰基-苯基、3-三氟曱基_4_氰基-苯 基、2-曱基-3-(2 -氟-5 -甲氧基-苯基）_苯基、苯甲基、2_ 甲基苯曱基、3-曱基苯曱基、4-曱基苯曱基、4_(正丁基） 苯甲基、4-(第三丁基）苯甲基、2_氟苯曱基、3_氟苯甲 基、4-氟笨曱基、3-氣苯曱基、4-氯苯甲基、4_曱硫基 笨甲基、2-三氟曱基苯甲基、3_三氟曱基笨曱基、4_三 150849.doc -6- 201116510 氣曱基苯曱基、2-三敗甲氧基苯甲基、3_三氣甲氧基笨 曱基、2-二氟甲硫基苯曱基、2_氰基苯甲基、2_苯基笨 甲基、3-苯基苯曱基、4·苯基苯甲基、3 (2•氣苯氧基）笨 甲基、4_(吡唑-1·基）苯甲基、3,5-二甲基苯甲基、2,4-二 氣苯甲基、3,4-二氣苯甲基、23·二氯苯曱基、2,4_二氣 苯甲基、2,5-二氣笨甲基、3,4-二氯苯甲基、2-氟-3-f 基-本曱基、3-甲基_4_溴-苯甲基、μ基_4_(2_氟苯基）_ 苯甲基、甲基_4_(2_氟_5_曱氧基_苯基苯曱基、3_(2_ 氟_5-曱氧基-苯基）_4_(第三丁基）_苯甲基、Μ5,二曱基 %戊-1-烯基）-4-(2-氟-5-曱氧基_苯基）苯曱基、3_氣_5_三 鼠甲基吡啶-2-基、（2-(異丙硫基）_吡啶_3•基）曱基、（2_曱 基6-二氟甲基吡啶-3-基）甲基、及2_萘基；且 R3係選自由以下組成之群：Η、F、〇H、ch3 ' CH2CH3、〇CH3及 cf3。 6.如請求項5之化合物，其中： X係選自由以下組成之群：〇、S&CH2 ; R係選自由以下組成之群：苯基、2_曱基苯基、3-甲 基苯基、4_甲基苯基、4_甲氧基苯基、2_氟苯基' 2_氣 本基、3-氣苯基、4_氣苯基、3_溴苯基、2•三氟甲基笨 基、3-三氟曱基苯基、4_三氟曱基苯基、2•三氟甲氧基 苯基3_二氟曱氧基苯基、4-苯氧基苯基、2-苯曱基苯 基、3-苯甲氧基苯基、4_苯甲氧基苯基、3-(2-氟苯基）苯 基3-(2-說苯甲基）苯基、4 (2氟苯曱氧基）苯基' 氧_5~曱氧基-苯基）苯基、2,3_二曱基苯基、2,4_二甲基苯 150849.doc 201116510 基、2,6-二曱基苯基、2,4-二氟苯基、2,6_二氟苯基、 3,5-二氟苯基、2,4_二氣苯基、3,5_二氣苯基、2,4_二（三 氟甲基）苯基、3 -氟-4-曱基-苯基、2-曱基_4_甲氧基_苯 基、2-甲基-3-氣-苯基、2-曱基-4-氯-笨基、2_氟_4_氯-苯 基、2-氯-3-三氟曱基-苯基、2-氣-4-三氟甲基-苯基、2_ 甲基-4_苯甲氧基-苯基、2_氯_4_氰基_苯基、3氰基_4-三 氟曱基-笨基、2-三氟曱基-4-氰基-苯基、3_三氟甲基_4 氰基-苯基、2-曱基-3-(2-氟-5-曱氧基-苯基）_苯基、苯甲 基、2-曱基苯曱基、4_曱基苯曱基、2_氟苯曱基、3_氟 苯曱基、3-氣苯曱基、4·氯苯曱基、‘甲硫基苯曱基、 2-三氟甲基苯曱基、3_三氟甲基苯甲基、2_三氟曱氧基 苯曱基、3-三氟曱氧基苯曱基、2_三氟曱硫基苯曱基、 2-氰基苯甲基、2-苯基苯曱基、4-苯基苯曱基、3_(2氟 苯氧基）苯曱基、3，5-二曱基苯曱基、2,3_二氣苯曱基、 2,4-二氣苯甲基、3,4-二氯苯甲基、2_氟_3_曱基_苯甲 基3-甲基_4_溴_苯曱基、3_(5,5二甲基環戊小烯基）·4_ (2 1-5-曱氧基_苯基）苯？基、（2_(異丙硫基）-。比咬_3_基） 甲基（2-曱基-6-二氟曱基吡。定_3_基）甲基、及2_蔡基； R3係選自 CF3。 由以下組成之群：Η、F、CH ch2ch3 及
    如明求項5或6之化合物，其中. X係選自由以下組成之群： Rl係選自由以下組成之群 〇、S 及 CH2 ; :苯基、2-曱基苯基、3-甲 150849.doc 201116510 基苯基、4-甲基苯基、2_氟苯基、4_氣苯基、3_溴笨 基、2_三氟曱基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟曱氡 基苯基、4-苯氧基苯基、4_苯甲氧基苯基、3_(2_氟苯基） 苯基、4-(2-氟苯甲氧基）苯基、23_二甲基苯基、2,4_二 曱基苯基、2,6_二曱基笨基、2,6-二氟笨基、2,4-二氣苯 基、3,5-二氯苯基、2-甲基-4-甲氧基_苯基、2-甲基_3_ 氯-苯基、2-甲基_4_氯苯基、2_甲基·4_苯曱氧基_苯基、 3-氰基-4-二氟曱基_苯基、2_氯_4_三氟曱基-苯基、曱 基-3-(2-氟_5_甲氧基_苯基）_苯基、2_甲基苯曱基' 2_氣 苯甲基、2-三氟曱基苯甲基、2_三氟甲氧基苯甲基、2_ 三氟曱硫基笨曱基' 苯基苯甲基、3_(2_氣笨氧基）苯甲 基、2,3-二氯苯甲基、2 4_二氣笨甲基、3,4_二氣苯曱 基2甲基冰氯-苯甲基、2_甲基-3-三氧甲基苯曱基、 及異丙硫基）-吡啶-3-基）曱基；且 R3係選自由以下纟且成 菜· 广、'且成之群.Η、F、CH3、CH2CH3及 CF,。 8.如清求項5至7中任— (III)： 項之化合物 其中該化合物具有式
    150849.doc 201116510 X R1 R3 0 2-曱基-4-甲氧基-苯基 cf3 0 2-曱基苯基 cf3 ch2 2-曱基苯基 cf3 0 2-三氟甲氧基苯曱基 Η 0 2-曱基苯基 Η 0 2,3-二曱基苯基 cf3 ch2 2-曱基苯基 F 0 2-曱基-3-氣-苯基 cf3 0 2-氟苯基 cf3 0 2,6-二甲基苯基 H 0 2,4-二曱基苯基 H 0 2-曱基苯基 F 0 2-氟苯基 F 0 2-甲基苯甲基 cf3 0 2-三氟曱硫基苯曱基 H 0 2,3-二曱基苯基 H 0 2-曱基苯基 F 0 2-曱基-4-苯曱氧基-苯基 cf3 ch2 2-曱基苯基 H 0 2-甲基-4-甲氧基-苯基 H ch2 2-甲基苯基 ch3 0 2-氟苯基 H 0 2-曱基苯甲基 F 0 4-苯甲氧基苯基 H 0 2-三氟曱氧基苯甲基 cf3 0 2-三氟曱氧基苯基 cf3 0 2-曱基苯基 ch3 0 2-曱基苯曱基 H 0 2-三氟曱基苯曱基 H 0 2-三氟曱基苯甲基 ch3 0 3-三氟曱氧基苯基 H 0 4-苯甲氧基笨基 H 0 2,4-二氣苯曱基 H 150849.doc -10- 201116510 ch2 4-氯苯基 Η ch2 3-曱基苯基 Η 0 3,4-二氣苯曱基 Η 0 3-甲基苯基 Η 0 (2_(異丙硫基)-°比°定-3·基)曱基 Η ch2 2-乳苯基 Η ch2 2,6-二氟苯基 Η 0 4-氣苯基 Η 0 2-苯基苯曱基 Η 0 2-氣-4-三氟甲基-苯基 cf3 0 2-三氟曱基苯基 cf3 ch2 4-曱基苯基 Η 0 3,5-二氣苯基 Η 0 2-甲基-3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-苯基 Η 0 3-(2-氟苯基)苯基 Η 0 4-苯氧基苯基 Η ch2 2-三氟甲基苯基 Η 0 3-溴苯基 Η ch2 4-苯曱氧基苯基 Η 0 3-(2-氟苯氧基)苯甲基 Η 0 2,3-二氣苯甲基 Η s 2-曱基苯基 Η 0 2-三氟曱基苯甲基 Η 0 2-曱基苯基 Et 0 2,4-二氣苯基 Η ch2 2,4-二曱基苯基 Η ch2 2-曱基-4-氣-苯基 Η 0 3-氰基-4-三氟甲基-苯基 Η 0 4-曱基苯基 Η ch2 3-氣-4-曱基-苯基 Η 0 4-曱氧基苯基 Η ch2 2-萘基 Η 0 4-曱硫基苯曱基 Η 0 (2-甲基-6-三氟甲基吼啶-3-基）甲基 Η 150849.doc -11 - 201116510 0 苯基 Η 0 4-曱基苯曱基 Η ch2 2,4-二氟苯基 Η 0 2-氣-4-亂基-苯基 Η 0 2-二氣曱基-4-乱基-苯基 Η ch2 2-氣苯基 Η ch2 2-氟-4-氯-苯基 Η 0 2-敦_3-曱基-苯曱基 Η 0 3-(2-氟苯曱基)苯基 Η 0 3-氣苯基 Η ch2 苯基 Η 0 2-氟苯甲基 Η 0 3-三氟曱基-4-氰基-苯基 Η ch2 2-氯-3-三氟*甲基-苯基 Η 0 2-苯甲基苯基 Η 0 3-(5,5-二曱基環戊-1-烯基)-4-(2-乾-5-曱氧基-苯基） Η 苯曱基 0 苯甲基 Η 0 3-氟苯曱基 Η ch2 3,5-二氟苯基 Η 0 3-苯甲氧基苯基 Η ch2 4-三氟曱基苯基 Η ch2 2,4-二(三氟甲基)苯基 Η 0 3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)苯基 Η ch2 3-三氟曱基苯基 Η 0 3-曱基-4-·;臭-苯曱基 Η 0 4-苯基苯曱基 Η 0 3-三氟曱氧基苯曱基 Η 0 2-氰基苯甲基 Η。 9.如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成 之群： 150849.doc -12- 201116510
    150849.doc -13- 201116510
    150849.doc -14- 201116510
    150849.doc -15 - 201116510 Me
    150849.doc -16- 201116510
    150849.doc •17- 201116510
    Me〇
    MeO HO 150849.doc •18- 201116510
    HO H〇 150849.doc -19- 201116510
    150849.doc -20- 201116510
    150849.doc -21 - 201116510
    Cl
    Me
    I
    150849.doc -22- 0 201116510 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 ίο. —種醫藥組合物，其包含：醫藥學上可接受之載劑及如 請求項1至9中任一項之化合物，或其立體異構體，互變 異構體或醫藥學上可接受之鹽。 150849.doc •23- 201116510 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    V 〇 (I) 150849.doc
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