KR20050098848A - 염증성 질환의 치료를 위한 ｐ2ｘ7-억제제로서의3-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3ｈ-(1,2,4)트리아진-2-일)-벤즈아미드 유도체 - Google Patents

염증성 질환의 치료를 위한 ｐ2ｘ7-억제제로서의3-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3ｈ-(1,2,4)트리아진-2-일)-벤즈아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 P2X7 수용체 억제제인 화학식 (I)의 벤즈아미드를 제공하며, 여기서 R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같다. R3은 화학식 (III)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이며, 여기서 R4 및 R7은 제1항에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 골관절염 및 류마티스 관절염과 같은 염증성 질환, 알레르기, 천식, COPD, 암, 발작 또는 심장 마비에서 재관류 또는 허혈, 자가면역 질환 및 기타 질환을 비롯한 IL-1 매개된 질환의 치료에 유용하다.

Description

염증성 질환의 치료를 위한 Ｐ2Ｘ7-억제제로서의 3-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3Ｈ-(1,2,4)트리아진-2-일)-벤즈아미드 유도체{3-(3,5-DIOXO-4,5-DIHYDRO-3H-(1,2,4)TRIAZIN-2-YL)-BENZAMIDE DERIVATIVES AS P2X7-INHIBIORS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES}
본 발명은 신규한 벤즈아미드 P2X7 수용체 억제제, 이의 제조 방법, 이의 제조에 유용한 중간체, 이를 함유하는 제약 조성물 및 치료에 있어서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 골관절염 및 류마티스 관절염과 같은 염증성 질환; 알레르기, 천식, COPD, 암, 발작 또는 심장 마비에서 재관류 또는 허혈, 자가면역 질환 및 기타 질환의 치료에 유용하다. 또한, 상기 활성 화합물은 P2X7 수용체 길항제이다.
리간드 관문 이온 통로인 P2X7 수용체(이전에 P2Z 수용체로 공지됨)는 다양한 세포 유형, 주로 염증/면역 과정에 관여하는 것으로 공지된 것, 특히, 대식세포, 비만 세포 및 림프구 (T 및 B) 상에 존재한다. 세포외 뉴클레오티드, 특히, 아데노신 트리포스페이트에 의한 P2X7 수용체의 활성화는 인터루킨-1β(1L-1β)의 방출 및 거대 세포 형성 (대식세포/미세아교세포), 탈과립 (비만 세포) 및 증식 (T 세포), 세포자멸사 및 L-셀렉틴 발산 (림프구)을 가져온다. P2X7 수용체는 항원 전달 세포 (APC), 각질세포, 침 선포세포 (파로티드 세포), 간 세포 및 혈관간세포 상에도 존재한다.
WO 01/46200, WO 01/42194, WO 01/44213, W099/29660, WO 00/61569, WO 99/29661, WO 99/29686, WO 00/71529 및 WO 01/44170, 및 USSN 60/336,781 (대리인 기록 번호 PC23106A, 2002. 11. 12. 출원)에 기재된 것과 같이, P2X7 길항제는 당업계에 공지되어 있다.
P2X7 수용체 억제 이외의 용도를 위한 벤즈아미드, 헤테로아릴아미드 및 역 아미드가 다양한 문헌, 예를 들면, WO 97/22600, EP 138,527, WO 00/71509, WO 98/28269, WO 99/17777 및 WO 01/58883에 기재되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭에 관한 것이다.
(식 중, R1은 (C3-C10)시클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로시클릴 또는 (C1-C10)헤테로아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬이며, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로시클릴 또는 (C1-C10)헤테로아릴 각각은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있고;
R2는 수소, 할로겐, -CN 또는 (C1-C6)알킬이며, 상기 (C1-C6)알킬은 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, CF30-, (C1-C6)알킬-NH-, [(C1-C6)알킬]2-N-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-(SO2)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=O)- 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있고;
R3은 하기 화학식 (II)의 적당하게 치환된 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴임
)
본 발명은 또한 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭에 관한 것이다.
<화학식 I>
(식 중, R1은 (C3-C10)시클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로시클릴 또는 (C1-C10)헤테로아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬이며, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로시클릴 또는 (C1-C10)헤테로아릴 각각은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있고;
R2는 수소, 할로겐, -CN 또는 (C1-C6)알킬이며, 상기 (C1-C6)알킬은 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, CF30-, (C1-C6)알킬-NH-, [(C1-C6)알킬]2-N-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-(SO2)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=O)- 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있고;
R3은 하기 화학식 (III)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고;
R4는 수소, 할로, 히드록시, -CN, HO-(C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 플루오르로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 플루오르로 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시, HO2C-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, (C1-C6)알킬-(O2S)-NH-, (C1-C6)알킬-O2S-[(C1-C6)알킬-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴, (C1-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴-O-, (C3-C8)시클로알킬-O-, (C1-C10)헤테로아릴-O- 및 (C1-C10)헤테로시클릴-O-와 같은 적당한 치환체 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 및 1 내지 3개의 할로겐, 히드록시, -CN, (C1-C6)알콕시-, (C2-C6)알케녹시, (C1-C6)알킬-SO2-, NH2-, ((C1-C6)알킬)n-N-, ((C2-C6)알케닐)n-N-, ((C2-C6)알키닐)n-N-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)N-, ((C1-C6)알킬)n-N-(C=O)-, (C2-C6)알케닐-(C=O)N-, ((C2-C6)알케닐)n-N-(C=O)-, (C2-C6)알키닐-(C=O)N-, ((C2-C6)알키닐)n-N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C2-C6)알케닐-(C=O)-, (C2-C6)알키닐-(C=O)-, (C3-C10)시클로알킬-(C=O)-, (C1-C10)헤테로시클릴-(C=O)-, (C6-C10)아릴-(C=O), (C1-C10)헤테로아릴-(C=O), (C1-C6)알킬-(C=O)O-, (C2-C6)알케닐-(C=O)O-, (C2-C6)알키닐-(C=O)O-, (C1-C6)알킬-O(C=O)-, (C2-C6)알케닐-O-(C=O)-, (C2-C6)알키닐-O-(C=O)-, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로시클릴 및 (C1-C10)헤테로아릴로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬과 같은 적당한 치환체 군으로부터 선택되고;
R4 및 R7 각각은 지방족 또는 방향족 탄소 원자 상에서 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, CF30-, (C1-C6)알킬-NH-, [(C1-C6)알킬]2-N-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-(SO2)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=O)- 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있고;
R5 및 R6은 수소, (C1-C6)알킬, HO-(C2-C6)알킬 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 8원의 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
n은 0 내지 2의 정수이고;
m은 1 내지 2의 정수임)
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다. 상기 본 발명의 기본 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용되는 산은 비독성 산 부가염, 즉, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 아세트산염, 젖산염, 구연산염, 산 구연산염, 주석산염, 중주석산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 사카린산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프톨레이트)] 염과 같은, 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 염기 부가염에 관한 것이다. 원래 산성인 화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염기 부가염을 제조하기 위한 약제로서 사용될 수 있는 화학 염기는 상기 화합물과 비독성 염기 부가염을 형성하는 것들이다. 그러한 비독성 염기 부가염은 알칼리 금속 양이온(예, 칼륨 및 나트륨), 알칼리 토금속 양이온(예, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 N-메틸글루카민-(메글루민)과 같은 수용성 아민 부가염, 및 저급 알카놀암모늄 및 제약학적으로 허용되는 유기 아민의 기타 염기성 염으로부터 유래된 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 프로드럭을 함유하는 제약 조성물을 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실기를 갖는 화학식 (I)의 화합물은 프로드럭으로 전환될 수 있다. 프로드럭은 아미노산 잔기 또는 2개 이상(예, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬이 화학식 (I)의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산기에 펩티드 결합을 통해 공유 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 일반적으로 세 글자 부호로 표시되는 20개의 천연 아미노산을 포함하고, 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰도 포함한다. 프로드럭은 또한 탄산염, 카르바메이트, 아미드 및 알킬 에스테르가 카르보닐 탄소 프로드럭 측쇄를 통해 화학식 (I)의 상기 치환체에 공유 결합된 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 보호기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 당업자는 본 발명의 화합물이 정제 또는 저장에 유용한 일정 보호기로 제조될 수 있으며 환자에 투여하기 전 제거될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 관능기의 보호 및 탈보호가 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) 및 "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 모든 입체 이성질체 (예, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 화학식 (I)의 화합물의 모든 광학 이성질체 (예, R 및 S 거울상 이성질체), 및 상기 이성질체의 라세미, 부분입체 이성질체 및 기타 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물, 염 및 프로드럭은 엔올 및 이민 형태, 케토 및 엔아민 형태, 기하학적 이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯한 여러 토오토머 형태로 존재할 수 있다. 상기 모든 토오토머 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 토오토머는 용액 중에서 토오토머 세트의 혼합물로 존재한다. 고체 형태에서는, 보통 하나의 토오토머가 우세하다. 하나의 토오토머가 기술된다 하더라도, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 토오토머를 포함한다. 토오토머 구조의 한 예는 R3이 하기 화학식의 기일 경우이다.
당업자는 상기 화학식이 하기 그의 토오토머로 유도될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 회전장애 이성질체를 포함한다. 회전장애 이성질체는 회전이 제한되는 이성질체로 분리될 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 말한다.
본 발명의 화합물은 올레핀 유사 이중 결합을 함유할 수 있다. 상기 결합이 존재할 경우, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 형태 및 이들의 혼합물로 존재한다.
"적당한 치환체"는 화학적 및 제약학적으로 허용되는 관능기, 즉, 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 무효로 하지 않는 부분을 의미한다. 그러한 적당한 치환체는 당업자에 의해 통상적으로 선택될 수 있다. 적당한 치환체의 예는 할로기, 퍼플루오르알킬기, 퍼플루오르알콕시기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 히드록시기, 옥소기, 메르캅토기, 알킬티오기, 알콕시기, 아릴 또는 헤테로아릴기, 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시기, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬기, 아르알콕시 또는 헤테로아르알콕시기, HO-(C=O)-기, 아미노기, 알킬- 및 디알킬아미노기, 카르바모일기, 알킬카르보닐기, 알콕시카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기, 디알킬아미노 카르보닐기, 아릴카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 당업자는 다수의 치환체가 부가의 치환체에 의해 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 적당한 치환체의 추가의 예는 앞에서 정의된 R1 내지 R7을 비롯하여, 화학식 (I)의 화합물의 정의에 기술된 것을 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "스피로"는 2개의 기, 치환체 등 사이의 연결을 의미하고, 상기 연결은 하기 화학식에 따라 나타낼 수 있다.
본 명세서에서, "알킬" 및 여기에 언급된 다른 기(예, 알콕시)의 알킬 부분은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며(예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸), 플루오르, 클로로, 트리플루오르메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오르메톡시, 디플루오르메톡시 또는 (C1-C6)알킬과 같은 상기 정의된 1 내지 3개의 적당한 치환체로 치환될 수 있다. 본 명세서에서 "상기 알킬 각각"은 알콕시, 알케닐 또는 알킬아미노와 같은 그룹 내의 선행하는 알킬 부분 중 임의의 것을 말한다. 바람직한 알킬은 (C1-C6)알킬을 포함하고, (C1-C4)알킬이 더 바람직하고, 메틸 및 에틸이 가장 바람직하다.
본 명세서에서, "시클로알킬"은 단일, 이중환 또는 삼중환 카르보시클릭 고리(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[3.2.1]옥타닐 및 비시클로[5.2.0]노나닐 등)를 말하며, 플루오르, 클로로, 트리플루오르메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오르메톡시, 디플루오르메톡시 또는 (C1-C6)알킬과 같은 상기 정의된 1 내지 3개의 적당한 치환체로 치환될 수 있다.
본 명세서에서, "할로겐"은 플루오르, 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 불화물, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물을 포함한다.
본 명세서에서, "알케닐"은 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 비롯한, 2 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 불포화 라디칼을 의미하며, 플루오르, 클로로, 트리플루오르메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오르메톡시, 디플루오르메톡시 또는 (C1-C6)알킬과 같은 상기 정의된 1 내지 3개의 적당한 치환체로 치환될 수 있다.
본 명세서에서, "알키닐"은 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 비롯한, 하나의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 플루오르, 클로로, 트리플루오르메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오르메톡시, 디플루오르메톡시 또는 (C1-C6)알킬과 같은 상기 정의된 1 내지 3개의 적당한 치환체로 치환될 수 있다.
본 명세서에서, "카르보닐" 또는 "(C=O)" (알킬카르보닐, 알킬-(C=O)- 또는 알콕시카르보닐과 같은 문구로 사용될 경우)는 알킬 또는 아미노기(즉, 아미도기)와 같은 제2 부분에 대한 >C=O 부분의 연결기를 말한다. 알콕시카르보닐아미노 (즉, 알콕시(C=O)-NH-)는 알킬 카르바메이트기를 말한다. 카르보닐기는 또한 본 명세서에서 (C=O)로 동등하게 정의된다. 알킬카르보닐아미노는 아세트아미드와 같은 기를 말한다.
본 명세서에서, "옥소"는 결합 파트너가 탄소 원자인 이중 결합된 산소 (=O) 라디칼을 의미하기 위해 사용된다. 상기 라디칼은 카르보닐기로 생각될 수도 있다.
본 명세서에서, "(C1-C4)알킬-O2S-[(C1-C4)알킬-N]-"은 하기 화학식의 라디칼을 의미하기 위해 사용된다.
본 명세서에서, "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 등과 같은 방향족 라디칼을 의미하며, 플루오르, 클로로, 트리플루오르메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오르메톡시, 디플루오르메톡시 또는 (C1-C6)알킬과 같은 상기 정의된 1 내지 3개의 적당한 치환체로 치환될 수 있다.
본 명세서에서, "헤테로아릴"은 보통 고리 내에 O, S 및 N으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기를 말한다. 상기 헤테로원자 이외에, 상기 방향족기는 고리 내에 4개 이하의 N 원자를 함유할 수 있다. 예를 들면, 헤테로아릴기는 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴 (예, 1,3-옥사졸릴, 1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (예, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴), 피라졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴 (예, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴), 옥사디아졸릴 (예, 1,2,3-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴 (예, 1,3,4-티아디아졸릴), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴 등을 포함하며, 플루오르, 클로로, 트리플루오르메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오르메톡시, 디플루오르메톡시 또는 (C1-C6)알킬과 같은 상기 정의된 1 내지 3개의 적당한 치환체로 치환될 수 있다. 특히 바람직한 헤테로아릴기는 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴을 포함한다.
본 명세서에서, "헤테로시클릭"은 1 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O, S(O)n 또는 NR로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭기를 말한다. 그러한 고리의 예는 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로티아지닐, 테트라히드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로디아지닐, 옥사지닐, 옥사티아지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누크리디닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤족사지닐 등을 포함한다. 상기 단환 포화 또는 부분 포화 고리계의 예는 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 티오모르폴린-일, 1,2-테트라히드로티아진-2-일, 1,3-테트라히드로티아진-3-일, 테트라히드로티아디아진-일, 모르폴린-일, 1,2-테트라히드로디아진-2-일, 1,3-테트라히드로디아진-1-일, 1,4-옥사진-2-일, 1,2,5-옥사티아진-4-일 등이며, 플루오르, 클로로, 트리플루오르메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오르메톡시, 디플루오르메톡시 또는 (C1-C6)알킬과 같은 상기 정의된 1 내지 3개의 적당한 치환체로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭은 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함한다.
본 명세서에서, 질소 헤테로원자는 N=, >N 및 -NH를 말하며, -N=은 질소 이중 결합을, >N은 2개의 결합을 함유하는 질소를, -N은 1개의 결합을 함유하는 질소를 말한다.
본 명세서에서, "구현예"는 화합물 또는 용도의 별개 하위 부류로의 특정한 분류를 말한다. 상기 하위 부류는 특정 R1 또는 R3 군과 같은 하나의 특정 치환체에 따라 인식될 수 있다. 다른 하위 부류는, R2가 클로로이고 R1이 (C3-C10)시클로알킬에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬인 모든 화합물과 같이, 다양한 치환체의 조합에 따라 인식될 수 있다. "상기 언급된 구현예 각각과 조합되어"라는 문구는 당해 확인된 구현예와 본 명세서에서 이미 확인된 각 구현예의 조합을 말한다. 따라서, "상기 언급된 구현예 각각과 조합되어" R1이 (C3-C10)시클로알킬에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬인 화합물의 구현예는 본 명세서에서 이전에 확인된 각 구현예와의 조합을 포함하는 부가의 구현예를 말한다.
따라서, 본 발명은 R1이 (C3-C10)시클로알킬에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화합물을 제공한다.
본 발명은 나아가 R1이 (C6-C10)아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C6-C10)아릴은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 R2가 할로겐 또는 (C1-C6)알킬인 화합물, 바람직하게는 R2가 클로로, 메틸 또는 에틸인 화합물을 고려한다.
본 발명의 한 구현예에서, R3은 화학식 (III)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R4는 수소이고, R7은 수소 및 (C1-C6)알킬과 같은 적당한 치환체 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 (C1-C6)알킬은 할로, 히드록시, -CN, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케녹시, (C1-C6)알킬-SO2-, NH2-, ((C1-C6)알킬)n-N-, ((C2-C6)알케닐)n-N-, ((C2-C6)알키닐)n-N-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)N-, ((C1-C6)알킬)n-N-(C=O)-, (C2-C6)알케닐-(C=O)N-, ((C2-C6)알케닐)n-N-(C=O)-, (C2-C6)알키닐-(C=O)N-, ((C2-C6)알키닐)n-N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C2-C6)알케닐-(C=O)-, (C2-C6)알키닐-(C=O)-, (C3-C10)시클로알킬-(C=O)-, (C1-C10)헤테로시클릴-(C=O)-, (C6-C10)아릴-(C=O), (C1-C10)헤테로아릴-(C=O), (C1-C6)알킬-(C=O)O-, (C2-C6)알케닐-(C=O)O-, (C2-C6)알키닐-(C=O)O-, (C1-C6)알킬-O(C=O)-, (C2-C6)알케닐-O-(C=O)-, (C2-C6)알키닐-O-(C=O)-, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로시클릴 및 (C1-C10)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고, R7은 임의의 고리 지방족 또는 방향족 탄소 원자 상에서 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, CF30-, (C1-C6)알킬-NH-, [(C1-C6)알킬]2-N-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-(SO2)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=O)- 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는 R7이 수소인 화합물이다.
본 발명의 추가의 구현예는 R3이 화학식 (III)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R4가 수소이고, R7이 할로, 히드록시, -CN, (C1-C4)알콕시, (C2-C4)알케녹시 및 (C1-C4)알킬-SO2-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬인 화합물이다. 바람직하게는, R3이 화학식 (III)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R4가 수소이고, R7이 할로, 히드록시, -CN 또는 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이다.
추가로, 본 발명은 R3이 화학식 (III)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R4가 수소이고, R7이 NH2-, ((C1-C4)알킬)n-N-, ((C2-C4)알케닐)n-N-, ((C2-C4)알키닐)n-N-, NH2(C=O)-, (C1-C4)알킬-(C=O)N-, ((C1-C4)알킬)n-N-(C=O)-, (C2-C4)알케닐-(C=O)N-, ((C2-C4)알케닐)n-N-(C=O)-, (C2-C4)알키닐-(C=O)N- 및 ((C2-C4)알키닐)n-N-(C=O)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬인 화합물을 제공한다. 바람직하게는, R3이 화학식 (III)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R4가 수소이고, R7이 NH2-, ((C1-C4)알킬)n-N-, NH2(C=O)-, (C1-C4)알킬-(C=O)N- 및 ((C1-C4)알킬)n-N-(C=O)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이다.
본 발명은 또한 R3이 화학식 (III)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R4가 수소이고, R7이 (C1-C4)알킬-(C=O)-, (C2-C4)알케닐-(C=O)-, (C2-C4)알키닐-(C=O)-, (C3-C10)시클로알킬-(C=O)-, (C1-C10)헤테로시클릴-(C=O)-, (C6-C10)아릴-(C=O) 및 (C1-C10)헤테로아릴-(C=O)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 바람직하게는 R3이 화학식 (III)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R4가 수소이고, R7이 (C1-C4)알킬-(C=O)-, (C3-C10)시클로알킬-(C=O)-, (C1-C10)헤테로시클릴-(C=O)-, (C6-C10)아릴-(C=O) 및 (C1-C10)헤테로아릴-(C=O)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬인 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는 R3이 화학식 (III)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R4가 수소이고, R7이 (C1-C4)알킬-(C=O)O-, (C2-C4)알케닐-(C=O)O-, (C2-C4)알키닐-(C=O)O-, (C1-C4)알킬-O(C=O)-, (C2-C4)알케닐-O-(C=O)- 및 (C2-C4)알키닐-O-(C=O)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬인 화합물이다. 바람직하게는, R3은 화학식 (III)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R4는 수소이고, R7은 (C1-C4)알킬-(C=O)O- 및 (C1-C4)알킬-O(C=O)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이다.
또한, 본 발명은 R3이 화학식 (III)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R4가 수소이고, R7이 (C3-C10)시클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로시클릴 및 (C1-C10)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬인 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 R3이 하기 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고,
R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또한, R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명은 또한 R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또한, R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
또한, R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 하기로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
마지막으로, 본 발명은 R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 하기로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1이 (C3-C10)시클로알킬에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1이 (C6-C10)아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C6-C10)아릴은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또한, R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 이고, R1이 (C3-C10)시클로알킬에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
또한, R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 이고, R1이 (C6-C10)아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C6-C10)아릴은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명은 또한 R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1이 (C3-C10)시클로알킬에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1이 (C6-C10)아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C6-C10)아릴은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또한, R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 이고, R1이 (C3-C10)시클로알킬에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
또한, R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 이고, R1이 (C6-C10)아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C6-C10)아릴은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
또한, R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1이 (C3-C10)시클로알킬에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
또한, R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1이 (C6-C10)아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C6-C10)아릴은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명은 추가로 R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1이 (C3-C10)시클로알킬에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1이 (C6-C10)아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C6-C10)아릴은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2가 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R1이 (C3-C10)시클로알킬에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2가 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R1이 (C6-C10)아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C6-C10)아릴은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또한, R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 이고, R2가 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R1이 (C3-C10)시클로알킬에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
또한, R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 이고, R2가 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R1이 (C6-C10)아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C6-C10)아릴은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명은 또한 R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2가 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R1이 (C3-C10)시클로알킬에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 고려한다.
본 발명은 또한 R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2가 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R1이 (C6-C10)아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C6-C10)아릴은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 고려한다.
또한, R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 이고, R2가 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R1이 (C3-C10)시클로알킬에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
또한, R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 이고, R2가 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R1이 (C6-C10)아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C6-C10)아릴은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
또한, R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2가 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R1이 (C3-C10)시클로알킬에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
또한, R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2가 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R1이 (C6-C10)아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C6-C10)아릴은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명은 추가로 R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2가 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R1이 (C3-C10)시클로알킬에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2가 클로로, 메틸 또는 에틸이고, R1이 (C6-C10)아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C6-C10)아릴은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 화학식 (I)의 화합물의 예는 하기와 같다:
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-메탄술포닐아미노-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2-포르밀아미노-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
5-[4-(1-아미노-시클로프로필메틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(1-히드록시-시클로프로필메틸)-3, 5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
5-[4-(2-아미노-2-메틸-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(3-디플루오르메톡시-2-히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-2-메틸-벤즈아미드;
5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시메틸-시클로헵틸메틸)-2-메틸-벤즈아미드;
N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-2-메틸-벤즈아미드;
1-({2-클로로-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤조일아미노}-메틸)-시클로헵탄카르복실산 아미드;
2-클로로-N-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-5-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시메틸-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
1-({2-클로로-5-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤조일아미노}-메틸)-시클로헵탄카르복실산 아미드;
2-클로로-5-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-펜에틸-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로펜틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로부틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-3-트리플루오르메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2-히드록시-부틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
5-[4-(2-아미노-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[3,5-디옥소-4-(2-옥소-프로필)-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(l-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[3,5-디옥소-4-(2-옥소-에틸)-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[3,5-디옥소-4-(2-트리플루오르메톡시-에틸)-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(1-히드록시-시클로부틸메틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-2-피리딘-4-일-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-2-피리딘-3-일-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-2-피리딘-2-일-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(4-히드록시-테트라히드로-피란-4-일메틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-2-티오펜-2-일-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2-푸란-2-일-2-히드록시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
5-(4-카르바모일메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-2-클로로-N-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
2-클로로-N-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-5-[4-(2-메톡시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
5-[4-(2-카르바모일-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-2-클로로-N-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
2-클로로-N-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-5-[4-(2-히드록시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-5-[4-(3-히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
5-(4-카르바모일메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-메톡시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-(4-시아노메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(3-히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
5-[4-(2-아미노-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-(4-옥시라닐메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-벤즈아미드;
5-[4-(2-아세틸아미노-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-(3,5-디옥소-4-펜에틸-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
5-(4-벤질-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2-시아노-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-(3,5-디옥소-4-피리딘-2-일메틸-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-(3,5-디옥소-4-피리딘-3-일메틸-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-(3,5-디옥소-4-피리딘-4-일메틸-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
5-[4-(2-카르바모일-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-2-메틸-벤즈아미드;
5-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-2-메틸-벤즈아미드;
5-[4-(2-카르바모일-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-2-메틸-벤즈아미드;
5-[4-(3-아미노-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
(2-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-페닐)-에틸카르바모일]-페닐}-3,5-디옥소-2,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-4-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르;
2-클로로-5-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
5-(4-카르바모일메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-2-클로로-N-(1-시아노-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
N-아다만탄-1-일메틸-5-(4-카르바모일메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-2-클로로-벤즈아미드;
5-(4-카르바모일메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-2-클로로-N-(4,4-디플루오르-1-페닐-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
5-(4-카르바모일메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-2-클로로-N-(1-p-톨릴-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
5-(4-카르바모일메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[4-(2-히드록시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-3,3-디메틸-시클로헥실메틸)-5-[4-(2-히드록시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로옥틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
5-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-2-메틸-벤즈아미드;
5-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-2-메틸-벤즈아미드;
5-(4-카르바모일메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로옥틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(2-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
5-[4-(3-아미노-2-히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-(4-메틸카르바모일메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-벤즈아미드;
2-클로로-N-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-5-(4-디메틸카르바모일메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-벤즈아미드;
2-클로로-N-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-5-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-5-[3,5-디옥소-4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-5-[4-(2-메틸카르바모일-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-5-[4-(2-디메틸카르바모일-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-5-[3,5-디옥소-4-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸)-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-5-(4-디메틸카르바모일메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-(4-에틸카르바모일메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[3,5-디옥소-4-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(이소프로필카르바모일-메틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[3,5-디옥소-4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-{4-[(시클로프로필메틸-카르바모일)-메틸]-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일}-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
5-(4-디메틸카르바모일메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-2-메틸-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2,3-디히드록시-2-메틸-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로옥틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로옥틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로옥틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로펜틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로펜틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로펜틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로부틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로부틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로펜틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H- [1,2,4]트리아진-2-일-N-(1-히드록시메틸-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시메틸-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-3,5-옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(3-에톡시-2-히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-3-이소프로폭시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
5-[4-(3-tert-부톡시-2-히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-2-클로로-N-(l-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[3,5-디옥소-4-(3,3,3-트리플루오르-2-히드록시-프로필)-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
3-(2-{4-클로로-3-[(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-카르바모일]-페닐}-3,5-디옥소-2,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-4-일)-2-히드록시-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
5-[4-(3-벤질옥시-2-히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-5-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-5-[4-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(2-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(2-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H- [1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(2-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H- [1,2,4]트리아진-2-일]-N-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-펜에틸-벤즈아미드; 및
2-클로로-5-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-벤즈아미드.
본 발명은 또한 하기 바람직한 본 발명의 화합물을 제공한다:
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-(4-시아노메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시메틸-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2-시아노-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-2-메틸-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로옥틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[3,5-디옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-벤즈아미드;
5-(4-카르바모일메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-메톡시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
5-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-2-메틸-벤즈아미드;
5-[4-(3-아미노-2-히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드; 및
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드.
본 발명은 또한, 화학식 (I)에 기재된 것과 동일하나 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된, 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위 원소, 예를 들면, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및(또는) 기타 다른 원자의 동위원소를 함유하는, 본 발명의 화합물, 이의 프로드럭 및 상기 화합물 또는 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범위 내이다. 동위원소로 표지된 본 발명의 일정 화합물, 예를 들면, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및(또는) 기질 조직 분배 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 제조의 용이성 및 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 나아가, 중수소, 즉, 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사적 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소에 기인하는 일정 치료학적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서, 어떤 경우에 바람직할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 이의 프로드럭은 동위원소로 표지되지 않은 시약을 동위원소로 표지된 용이하게 입수가능한 시약으로 치환하여, 하기 반응식 및(또는) 실시예 및 제조에 개시된 공정을 수행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 사람 또는 다른 포유동물에서 단핵구 및(또는) 대식세포와 같은 포유동물의 세포에 의한 과도하거나 비조절된 시토카인 생산에 의해 악화되거나 유발된 임의의 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 IL-1 매개된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 사람을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 IL-1 매개된 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서, "IL-1 매개된 상태"는 관절염(건선 관절염, 라이터 증후군, 류마티스 관절염, 통풍, 외상 관절염, 풍진 관절염, 강직 척추염, 골관절염, 통풍 관절염 및 급성 윤활막염을 포함함), 염증성 장 질환, 크론병, 기종, 급성 호흡곤란 증후군, 성인성 호흡곤란 증후군, 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 폐 염증 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 알레르기 반응, 알레르기 접촉 과민증, 습진, 접촉 피부염, 건선, 일광 화상, 암, 조직 궤양, 재협착, 치주 질환, 수포성 표피 박리증, 골다공증, 골 재흡수 질환, 인공 관절 삽입물의 이완, 죽상경화증, 흉외 대동맥류, 울혈성 심부전, 심근 경색, 발작, 뇌 허혈, 두부 외상, 신경 외상, 척수 손상, 신경 퇴행성 질환, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 편두통, 우울증, 말초 신경병증, 통증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 뇌 보약(nootropic) 또는 인식 증강, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 눈 혈관형성, 각막 손상, 황반 변성, 각막 흉터형성, 공막염, 비정상 상처 치유, 화상, 자가면역 질환, 헌팅톤병, 당뇨병, AIDS, 악액질, 폐혈증, 폐혈 쇼크, 내독소성 쇼크, 결막염 쇼크, 그램 음성 폐혈증, 독성 쇼크 증후군, 뇌 말라리아, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 사구체성 신염, 이식편 대 숙주 반응, 동종이식 거부반응, 장기 이식 독성, 궤양성 대장염 또는 근육 변성을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 IL-1 매개된 질병을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 사람을 비롯한 포유동물에서 IL-1 매개된 상태를 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 알레르기성 피부염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 기도의 과다반응, 폐혈 쇼크, 사구체성 신염, 과민성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 죽상경화증, 악성 세포의 성장 및 전이, 근모세포 백혈병, 당뇨병, 알쯔하이머병, 수막염, 골다공증, 화상, 허혈성 심장 질환, 발작 및 정맥류의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 골관절염의 치료 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 면역억제(예, 류마티스 관절염, 과민성 장 질환, 죽상경화증 또는 건선의 치료에서)를 달성하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 기도 질환(예, 천식 또는 COPD)의 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에서, "치료하는"이란 이 용어가 적용되는 질환이나 상태, 또는 상기 질환이나 상태의 하나 이상의 증상의 진행을 역전, 경감, 억제 또는 예방하는 것을 말한다. 본 명세서에서, "치료"는 치료하는 행위를 말하며, "치료하는"은 바로 앞에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 제약학적으로 허용되는 보강제, 희석제 또는 담체와 함께, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 나아가 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제약학적으로 허용되는 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
상기 언급된 치료적 사용에 있어서, 물론, 투여 용량은 사용되는 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 적응증에 따라 달라질 것이다. 화학식 (I)의 화합물/염/용매화물(활성 성분)의 일일 용량은 1 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 250 mg, 더 바람직하게는 10 mg 내지 100 mg의 범위일 것이다.
본 발명은 또한 지효성 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법 및 그 제조에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 방법의 한 구현예는 이하에서 상술되는 반응식 1-4에 요약된 합성법 중 하나 이상에 의해 수행될 수 있는, 화학식 (I)의 화합물의 제조에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하기 반응식 1-4에서 확인되는, 화학식 (I)의 화합물의 합성에 유용한 중간체 및 방법을 제공한다.
당업자는 본 발명의 화합물이 다양한 질병의 치료에 유용함을 이해할 것이다. 당업자는 또한 본 발명의 화합물을 특정 질병의 치료에 사용할 때 본 발명의 화합물이 해당 질병에 사용되는 기존의 다양한 치료제와 병용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
류마티스 관절염의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 항-TNF 단클론 항체 (예, 레미캐이드, CDP-870 및 D2E7) 및 TNF 수용체 면역글로불린 분자(예, 엔브렐(등록상표))와 같은 TNF-α 억제제, COX-2 억제제(예, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파라콕시브 및 에토리콕시브), 저 용량 메토트렉세이트, 레푸노미드, 시클레소니드, 히드록시클로로퀸, d-페니실아민, 아우라노핀 또는 비경구또는 경구 금과 같은 약제와 병용될 수 있다.
본 발명은 나아가 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀 히드라존; 제네카(Zeneca) ZD-2138과 같은 메톡시테트라히드로피란; 화합물 SB-210661; L-739,010과 같은 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물; L-746,530과 같은 2-시아노퀴놀린 화합물; MK-591, MK-886 및 BAY x 1005와 같은 인돌 및 퀴놀린 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 생합성 억제제, 5-지방산화효소 (5-LO) 억제제 또는 5-지방산화효소 활성화 단백질 (FLAP) 길항제와 본 발명의 화합물의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 나아가 L-651,392와 같은 페노티아진-3-온; CGS-25019c와 같은 아미디노 화합물; 온타졸라스트와 같은 벤족살라민; BIIL 284/260과 같은 벤젠카르복스이미다미드; 및 자피르루카스트, 아블루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트(MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A) 및 BAY x 7195로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4에 대한 수용체 길항제와 본 발명의 화합물의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 나아가 아이소형(isoform) PDE4D 억제제를 비롯한 PDE4 억제제와 본 발명의 화합물의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 나아가 세티리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴 및 클로르페니라민을 비롯한 항히스타민 H1 수용체 길항제와 본 발명의 화합물의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 나아가 위보호 H2 수용체 길항제와 본 발명의 화합물의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 나아가 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로파놀아민, 슈도에페드린, 나파졸린 염산염, 옥시메타졸린 염산염, 테트라히드로졸린 염산염, 크실로메타졸린 염산염 및 에틸노르에피네프린 염산염을 비롯한 α1- 및 α2-아드레날린수용체 효현제, 혈관수축제, 교감신경작용제와 본 발명의 화합물의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 나아가 이프라트로피움 브롬화물, 티오트로피움 브롬화물, 옥시트로피움 브롬화물, 피렌제핀 및 텔렌제핀을 비롯한 항콜린제와 본 발명의 화합물의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 나아가 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 터부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 및 퍼부테롤을 비롯한 β1- 및 β4-아드레날린수용체 효현제; 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸크산틴; 또는 무스카린 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제와 본 발명의 화합물의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 나아가 인슐린 유사 성장 인자 I형 (IGF-1) 작용제와 본 발명의 화합물의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 나아가 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트 및 모메타손 푸로에이트를 비롯한, 전신 부작용이 감소된 흡입 글루코코르티코이드와 본 발명의 화합물의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 나아가 (a) 트립신분해효소 억제제; (b) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; (c) 인터루킨 전환 효소 (ICE) 억제제; (d) IMPDH 억제제; (e) VLA-4 길항제를 비롯한 부착 분자 억제제; (f) 카텝신; (g) MAP 키나아제 억제제; (h) 글루코스-6 인산염 탈수소효소 억제제; (i) 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항제; (j) 항통풍제, 예, 콜키신; (k) 크산틴 산화효소 억제제, 예, 알로퓨리놀; (l) 요산배설촉진제, 예, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론; (m) 성장 호르몬 분비촉진제; (n) 전환 성장 인자 (TGFβ); (o) 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF); (p) 섬유모세포 성장 인자, 예, 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF); (q) 과립구 대식세포 집락 자극 인자 (GM-CSF); (r) 캡사이신 크림; (s) NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트) 및 D-4418로 이루어진 군으로부터 선택된 타키키닌 NK1 및 NK3 수용체 길항제; 및 (t) UT-77 및 ZD-0892로 이루어진 군으로부터 선택된 엘라스타제 억제제와 본 발명의 화합물의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 나아가 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP), 즉, 스트로멜리신, 콜라겐 분해효소, 젤라틴 분해효소 및 애그레카나아제 (aggrecanase), 특히, 콜라겐 분해효소-1 (MMP-1), 콜라겐 분해효소-2 (MMP-8), 콜라겐 분해효소-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11) 억제제와 본 발명의 화합물의 병용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 기존 치료제와 함께 골관절염의 치료에 사용될 수 있다. 함께 사용하기에 적당한 약제는 표준 비스테로이드성 항염증제 (이후, NSAID), 예를 들면, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산 (예, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜), 페나메이트 (예, 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아파존), 피라졸론 (예, 페닐부타존), 살리실레이트 (예, 아스피린), COX-2 억제제 (예, 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브), 진통제, 및 코르티코이드 및 히아룰론산(예, 히알간 및 신비스크)과 같은 관절내 요법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 엔도스타틴 및 안지오스타틴과 같은 항암제, 아드리아마이신, 다우노마이신, 시스-플라티늄, 에토포시드, 탁솔, 탁소테레와 같은 세포독성 약물, 파네실 전이효소 억제제, VegF 억제제, COX-2 억제제, 메토트렉세이트와 같은 항대사물질, 항신생물제, 특히, 빈블라스틴 및 빈크리스틴과 같은 빈카 알카로이드를 비롯한 항유사분열제와 함께 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 비라셉트, AZT, 아시클로비르 및 팜시클로비르와 같은 항바이러스제 및 발란트와 같은 방부제 화합물과 함께 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 칼슘 채널 차단제와 같은 심혈관제, 스타틴과 같은 지질 저하제, 피브레이트, 베타-차단제, ACE 억제제, 안지오텐신-2 수용체 억제제 및 혈소판 응집 억제제와 함께 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 항우울제 (예, 세르트랄린), 파킨슨병약 (예, 데프레닐, L-도파, 레큅, 미라펙스, MAOB 억제제 (예, 셀레긴 및 라자길린), comP 억제제 (예, 타스마르), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효현제, 도파민 효현제 및 신경 산화질소 합성효소 억제제), 알쯔하이머병약 (예, 도네페질), 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와 함께 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 롤록시펜, 드롤록시펜, 라소폭시펜 또는 포소멕스와 같은 골다공증약 및 FK-506, 라파마이신, 시클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트와 같은 면역억제제와 함께 사용될 수도 있다.
발명의 상세한 설명
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 및 논의에 따라 제조될 수 있다. 달리 지적되지 않는 한, 하기 반응식 및 논의에서 R1 내지 R7은 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1은 화학식 (V)의 화합물의 제조를 나타낸다. 화학식 (V)의 화합물은 염기의 존재 하에서 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물(여기서, L은 클로로, 브로모, 요오도, 토실레이트 또는 메실레이트와 같은 적당한 이탈기임)과 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 적당한 염기는 트리에틸아민, 중합체 지지된 BEMP, 탄산세슘, 탄산칼륨 및 수소화나트륨을 포함하나, 이에 제한되지 않고, 탄산세슘이 바람직하다. 상기 반응은 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 동량의 디메틸술폭시드 및 아세톤, 또는 동량의 디메틸포름아미드 및 아세톤을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 극성 용매의 존재 하에서, 일반적으로 2 내지 72시간 동안 0 내지 100℃에서 수행될 수 있으며, 주위 온도에서 18시간 동안 디메틸술폭시드 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 (V)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (VIII)의 적당하게 치환된 에폭시드와 순수하게 또는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 테트라히드로푸란을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 극성 용매의 존재 하에서 반응시킴으로서 제조될 수도 있다. 상기 반응은 0 내지 100℃에서 2 내지 72시간 동안 수행될 수 있으며, 디메틸포름아미드의 존재 하에서 60℃에서 24시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
반응식 2는 화학식 (V)의 화합물의 제조를 나타낸다. 화학식 (V)의 화합물은 염화메틸렌, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 비양성자성 용매 중, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)과 같은 커플링제 및 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서, 바람직하게는 디메틸포름아미드 중 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 및 디메틸아미노피리딘의 존재 하에서, 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (XIV)의 화합물인 H2N-R1과 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 상기 반응은 22 내지 60℃에서 1 내지 20시간 동안, 바람직하게는 22℃에서 18시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 (V)의 화합물은 염화메틸렌, 에틸 아세테이트, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 비양성자성 용매 중, 디메틸아미노피리딘 (DMAP), 트리에틸아민, 수성 수산화나트륨 또는 수성 수산화칼륨을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 염기의 존재 하에서, 화학식 (X)의 화합물을 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시킴으로서 제조될 수도 있다. 상기 반응은 22 내지 60℃에서 1 내지 24시간 동안, 바람직하게는 주위 온도에서 3시간 동안 수행될 수 있다. 화학식 (X)의 화합물은 22 내지 60℃에서 1 내지 24시간 동안 에틸 아세테이트, 염화메틸렌 또는 디클로로에탄과 같은 극성 비양성자성 용매의 존재 하에서, 화학식 (IX)의 화합물을 염화티오닐 또는 염화옥살릴과 같은 산 염화물을 생성할 수 있는 시약과 반응시킴으로써, 바람직하게는 주위 온도에서 16시간 동안 염화메틸렌 중 염화옥살릴과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 3은, 반응식 2에 기재된 방법에 의해 화학식 (V)의 화합물로 전환될 수 있는 화학식 (IX)의 화합물의 제조를 나타낸다. 화학식 (IX)의 화합물은 22 내지 160℃에서 1 내지 24시간 동안, 바람직하게는 100℃에서 18시간 동안, 탈카르복실화 조건, 바람직하게는 수산화나트륨과 같은 염기를 함유하는 물 중의 메르캅토아세트산을 사용하여 화학식 (XI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 4는 화학식 (XIII) 및 (XI)의 화합물의 제조를 나타낸다. 화학식 (XI)의 화합물은 반응식 3에 기재된 방법에 의해 화학식 (IX)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (XI)의 화합물은 60 내지 120℃에서 일반적으로 30분 내지 6시간 동안, 바람직하게는 120℃에서 2시간 동안, 화학식 (XIII)의 화합물(여기서, R8은 적당한 알킬 (C1-C2)임)을 50% 황산과 같은 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 (XIII)의 화합물(여기서, R8은 적당한 알킬 (C1-C2)임)은 화학식 (XII)의 화합물에서 유래된 디아조늄 중간체로부터 제조될 수 있다. 디아조늄 중간체는 화학식 (XII)의 화합물을 염산 및(또는) 빙초산과 같은 산과 반응시킨 다음, 0 내지 25℃에서 물과 같은 용매 중의 아질산나트륨으로 처리함으로서 제조되며, 반응은 일반적으로 30분 내지 약 2시간 동안, 바람직하게는 10℃에서 30분 동안 수행된다. 화학식 (XIII)의 화합물은 염기성 조건 하에서 상기 디아조늄 중간체를 화학식 (XVII)의 화합물인 R8O(C=O)N(C=O)CH2(C=O)N(C=O)OR8과 반응시킴으로써 제조된다. 반응은 일반적으로 0 내지 120℃, 바람직하게는 10℃, 그 후 120℃로 승온된 온도에서 아세트산 나트륨을 염기로 사용하여 수행되며, 일반적으로 1 내지 24시간, 바람직하게는 4시간 동안 수행된다(Carrool, R. D. et. al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100).
상술한 다양한 질환에 대한 본 발명의 화합물의 활성은 하기 분석법 중 하나 이상에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 모든 화합물은 하기 기술된 시험관내 분석법에서 10 μM 미만의 IC5O을 나타내었다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하기 기술된 시험관내 분석법에서 100 nM 미만, 더 바람직하게는 50 nM 미만, 가장 바람직하게는 10 nM 미만의 IC5O을 나타낸다. 나아가, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 0.01 nM - 100 nM, 더 바람직하게는 0.05 nM - 50 nM, 가장 바람직하게는 0.10 nM - 10 nM의 IC5O을 나타낸다.
약물학적 분석
벤조일벤조일 아데노신 삼인산염 (bbATP)과 같은 일정 화합물은 P2X7 수용체 효현제인 것으로 알려져 있으며, 형질막에 공극을 형성한다(Drug Development Research (1996), 37(3), 126면). 따라서, 브롬화 에티듐(형광 DNA 프로브)의 존재 하에서 bbATP를 사용하여 상기 수용체를 활성화시킬 경우, 세포내 DNA-결합된 브롬화 에티듐의 형광이 증가되는 것이 관찰된다. 별법으로, 브롬화 에티듐을 프로피듐 염료 YOPRO-1로 치환하여 상기 염료의 흡수를 검출할 수 있다. 형광의 증가는 P2X7 수용체 활성화의 척도로 사용될 수 있으며, 따라서, 임의의 화합물의 P2X7 수용체에 대한 영향을 정량화하는데 사용될 수 있다.
이러한 방식으로, 본 발명의 화합물의 P2X7 수용체에서의 길항제 활성을 시험할 수 있다. 평평한 바닥을 갖는 96-웰 미량역가 판을 10-4M 브롬화 에티듐, 10-5M bbATP를 함유하는 고 칼륨, 저 나트륨 완충 용액 (10 mM Hepes, 150 mM KCl, 5 mM D-글루코스 및 1.0% FBS, pH 7.5) 25 ㎕ 및 3 x 10-5M (더 바람직하게는 5 x 10-4M, 더 바람직하게는 1 x 10-4M, 더 바람직하게는 1 x 10-3M) 시험 화합물을 함유하는 고 칼륨 완충 용액 25 ㎕를 함유하는 THP-1 세포 (2.5 x 106 세포/ml, 더 바람직하게는 LPS 및 TNF의 조합으로 문헌에 기재된 바와 같이 예비 자극하여 수용체 발현을 촉진시킴)의 현탁액 200 ㎕을 포함하는 시험 용액 250 ㎕로 채운다. 이 판을 플라스틱 시트로 덮고, 37℃에서 1시간 동안 배양한다. 이어서, 이 판을 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) 형광판 판독기, 여기 520 nm, 방출 595 nm, 슬릿 폭: Ex 15 nm, Em 20 nm에서 판독한다. 비교를 위해, bbATP (P2X7 수용체 효현제) 및 피리독살 5-인산염 (P2X7 수용체 길항제)을 시험에서 대조군으로 별도로 사용할 수 있다. 얻어진 판독 결과로부터, 각 시험 화합물에 대한 pIC50 값을 계산할 수 있으며, 이 값은 bbATP 효현제 활성을 50% 감소시키기 위해 필요한 시험 화합물 농도의 음의 대수이다.
같은 방식으로, 시토카인 IL-1β를 해독 정보로 사용하여 본 발명의 화합물을 P2X7 수용체에서의 길항제 활성에 대해 시험할 수 있다. 헤파린 존재 하에서 정상 지원자로부터 수집된 혈액을 미국 펜실바니아주 웨스트체스터 소재의 오가논 테크니카(Organon Technica)로부터 얻은 림프구 분리 배지을 사용하여 분획화하였다. 띠를 이룬 단핵 세포를 함유하는 얻어진 구배 영역을 수집하고, 유지 배지 (RPMI 1640, 5% FBS, 25 mM Hepes, pH 7.2, 1% 페니실린/스트렙토마이신) 10 ml로 희석하고, 원심분리에 의해 세포를 수집하였다. 얻어진 세포 펠렛을 유지 배지 10 ml에 현탁시키고, 세포 수를 세었다. 평균 실험에서, 2 x 105 단핵 세포를 0.1 ml의 총 부피로 96-웰 판의 각 웰에 시딩하였다. 2시간 동안 단핵구를 부착시킨 후, 상청액을 버리고, 부착된 세포를 2회 세정한 다음, 5% C02 환경에서 37℃에서 밤새 유지 배지에서 배양하였다.
배양된 단핵구는 10 ng/ml LPS (대장균 혈청형 055:B5; 미국 미주리주 세인트루이스 소재의 시그마 케미칼스 (Sigma Chemicals))로 활성화될 수 있다. 2 시간 배양 후, 활성화 배지를 제거하고, 세포를 추적 배지 (Chase Medium) (RPMI 1640, 1% FBS, 20 mM Hepes, 5 mM NaHCO3, pH 6.9) 0.1 ml로 2회 세정한 다음, 시험 약물을 함유하는 추적 배지 0.1 ml를 첨가하고, 판을 30분 동안 배양하였다. 각 시험 약물 농도는 3회 반복 웰로 평가될 수 있다. 이어서, ATP(100 mM 원액, pH 7)를 도입하여 2 mM의 최종 농도로 하고, 판을 37℃에서 3시간 더 배양하였다. 배지를 모으고, 원심분리로 맑게 하고, ELISA (미국 미네소타주 미네아폴리스 소재의 알앤디 시스템스 (R & D Systems))에 의해 IL-1β 함량을 측정하였다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상의 방법으로 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 구강, 비내, 비경구 (예, 정맥내, 근육내 또는 피하), 국소 또는 직장 투여를 위해, 또는 흡입이나 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어, 결합제 (예, 예비전호화분 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제 (예, 유당, 미결정질 셀룰로오스 또는 인산 칼슘); 윤활제 (예, 스테아르산 마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜산염); 또는 습윤제 (예, 나트륨 라우릴 술페이트)와 같은 제약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 통상의 방법으로 제조된 정제 또는 캡슐 형태일 수 있다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액제는, 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액 형태일 수 있거나, 사용 전 물이나 다른 적당한 비히클과 구성되기 위한 건조 생성물로 제공될 수 있다. 상기 액제는 현탁화제 (예, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 수소화 식용 지방); 유화제 (예, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클 (예, 아몬드유, 유성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 보존제 (예, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)과 같은 제약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
구강 투여의 경우, 상기 조성물은 통상의 방법으로 제제화된 정제 또는 로젠지 형태일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 지효성 전달을 위해 제제화될 수 있다. 그러한 제제의 예는, 본원에 전체 내용이 참고로 포함된 미국 특허 제3,538,214호, 제4,060,598호, 제4,173,626호, 제3,119,742호 및 제3,492,397호에서 찾을 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 통상의 카테터 삽입 방법 또는 주입을 비롯하여, 주사에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 보존제를 첨가하여 단위 용량 형태, 예를 들어, 앰플 또는 복수 용량 용기로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유제와 같은 형태일 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제제화 약물을 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용 전 발열물질이 없는 무균수와 같은 적당한 비히클과 재구성되기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 카카오 기름 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상의 좌제 기재를 함유하는 좌제 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물로 제제화될 수도 있다.
비내 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 활성 화합물은 환자에 의해 눌러지거나 펌핑되는 펌프 분무 용기로부터 용액, 건조 분말 또는 현탁액 형태로, 또는 적당한 추진제(예, 디클로로디플루오르메탄, 트리클로로플루오르메탄, 디클로로테트라플루오르에탄, 헵타플루오르알칸, 이산화탄소 또는 기타 적당한 가스)를 사용하여 가압 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 전달로서 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 용량 단위가 결정될 수 있다. 가압 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입 기구 또는 통기 기구에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로 제조된)는 본 발명의 화합물과 유당이나 전분과 같은 적당한 분말 기재의 분말 혼합물을 함유하여 제제화될 수 있다.
상기 언급된 상태(염증)의 치료를 위해 평균 성인에게 경구, 비경구 또는 구강 투여하기 위한 본 발명의 활성 화합물의 권장 용량은 단위 용량 당 활성 화합물 0.1 내지 200 mg이며, 예를 들어, 하루 1 내지 4회 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 그 자체로 사용될 수 있으나, 일반적으로 화학식 (I)의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)이 제약학적으로 허용되는 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합된 제약 조성물 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 상기 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%의 활성 성분 및 1 내지 99.95 중량%, 더 바람직하게는 30 내지 99.90 중량%의 제약학적으로 허용되는 보강제, 희석제 또는 담체를 포함할 것이다(상기 모든 중량%는 총 조성물을 기준으로 한 것임).
평균 성인에서 상기 언급된 상태의 치료를 위한 에어로졸 제제는 바람직하게는 에어로졸의 각 계량된 용량 또는 "퍼프"가 20 ㎍ 내지 1000 ㎍의 본 발명의 화합물을 함유하도록 조정된다. 에어로졸의 총 일일 용량은 100 ㎍ 내지 10 mg의 범위 내일 것이다. 투여는 하루 수 회, 예를 들어, 2, 3, 4 또는 8 회일 수 있으며, 예를 들어, 매 회 1, 2 또는 3 용량이 제공된다.
평균 성인에서 상기 언급된 상태(예, 성인 호흡곤란 증후군)의 치료를 위한 에어로졸 병용 제제는 바람직하게는 에어로졸의 각 계량된 용량 또는 "퍼프"가 약 1 ㎍ 내지 1000 ㎍의 본 발명의 화합물을 함유하도록 조정된다. 에어로졸의 총 일일 용량은 100 ㎍ 내지 10 mg의 범위 내일 것이다. 투여는 하루 수 회, 예를 들어, 2, 3, 4 또는 8 회일 수 있으며, 예를 들어, 매 회 1, 2 또는 3 용량이 제공된다.
평균 성인에서 상기 언급된 상태(예, 성인 호흡곤란 증후군)의 치료를 위한 에어로졸 제제는 바람직하게는 에어로졸의 각 계량된 용량 또는 "퍼프"가 약 20 ㎍ 내지 1000 ㎍의 본 발명의 화합물을 함유하도록 조정된다. 에어로졸의 총 일일 용량은 P2X7 수용체 억제제 100 ㎍ 내지 10 mg의 범위 내일 것이다. 투여는 하루 수 회, 예를 들어, 2, 3, 4 또는 8 회일 수 있으며, 예를 들어, 매 회 1, 2 또는 3 용량이 제공된다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 프로드럭을 함유하는 제약 조성물 및 상기 프로드럭을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실기를 갖는 화학식 (I)의 화합물은 프로드럭으로 전환될 수 있다. 프로드럭은 아미노산 잔기 또는 2개 이상(예, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬이 화학식 (I)의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산기에 펩티드 결합을 통해 공유 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 일반적으로 세 글자 부호로 표시되는 20개의 천연 아미노산을 포함하고, 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰도 포함한다. 프로드럭은 또한 탄산염, 카르바메이트, 아미드 및 알킬 에스테르가 카르보닐 탄소 프로드럭 측쇄를 통해 화학식 (I)의 상기 치환체에 공유 결합된 화합물을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다. 녹는점은 보정되지 않았다. NMR 데이터는 ppm (d)으로 보고되고, 샘플 용매(달리 특정되지 않는 한, 중수소클로로포름)로부터의 중수소 고정 신호를 언급한다. 질량 스펙트럼 데이터는 길슨 (Gilson) 구배 고성능 액체 크로마토그래프가 설치된 마이크로매스 ZMD APCI 질량 분광계를 사용하여 얻었다. 하기 용매 및 구배가 분석에 사용되었다. 용매 A; 98% 물/2% 아세토니트릴/0.01% 포름산 및 용매 B; 0.005% 포름산을 함유하는 아세토니트릴. 일반적으로, 95% 용매 A로 시작하여 100% 용매 B로 종료하는 구배가 약 4분 동안 진행되었다. 이어서, 165 AMU 내지 1100 AMU의 분자량 범위를 주사하는 양성 또는 음성 이온 모드에서 주 용리 성분의 질량 스펙트럼을 얻었다. 나트륨 D 선 (589 nm)을 사용하여 실온에서 특정 회전을 측정하였다. 상업적 시약을 추가의 정제없이 사용하였다. THF는 테트라히드로푸란을 가리킨다. DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 가리킨다. 크로마토그래피는 32-63 mm 실리카 겔을 사용하여 수행되고 질소 압력 (플래시 크로마토그래피) 조건 하에서 실행된 칼럼 크로마토그래피를 가리킨다. 실온 또는 주위 온도는 20-25℃를 가리킨다. 모든 비수성 반응은 수율을 최대화하기 위해 편의상 질소 분위기 하에서 수행되었다. 감압 농축은 회전 증발기가 사용됨을 의미한다.
당업자는 어떤 경우에 제조 중에 보호기가 요구될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 표적 분자가 제조된 후, 보호기는 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어, 문헌[Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (3rd Ed, John Wiley & Sons 1999)]에 기재된 방법에 의해 제거될 수 있다.
실시예 1
5-(4-카르바모일메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-2-메틸-벤즈아미드
(A) 5-아미노-2-메틸-벤조산 염산염
EtOH (500 mL) 중 5-니트로-2-메틸-벤조산 (17.1 g, 94.4 mmol) 및 10% Pd/C (500 mg)의 슬러리를 주위 온도에서 4시간 동안 40 psi H2 하에서 진탕하였다. HCl을 첨가하고, 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(17.2 g)을 얻었다.
(B) 2-(3-카르복시-4-메틸-페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-[1,2,4]트리아진-6-카르복실산
아세트산 (300 mL) 중 5-아미노-2-메틸-벤조산 염산염 (15.2 g, 81.2 mmol)의 용액에 진한 HCl (21.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 10℃로 냉각하고, 물 (15 mL) 중 아질산나트륨 (6.17 g, 89.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 10℃에서 30분 동안 교반하고, 아세트산 나트륨 (14.7 g, 179.0 mmol) 및 (3-에톡시카르보닐아미노-3-옥소-프로피오닐)-카르밤산 에틸 에스테르 (J. Chem. Soc. Perkins Trans. 1, 1991, 2317) (22.0 g, 89.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산 나트륨 (6.7 g, 81.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 14시간 동안 환류시켰다. 50% H2SO4 수용액 (88.0 mL)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시킨 다음, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 생성된 황갈색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (17.8 g)을 얻었다.
(C) 5-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-2-메틸-벤조산
2-(3-카르복시-4-메틸-페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-[1,2,4]트리아진-6-카르복실산 (110 g)을 2.4 당량의 수산화나트륨 및 1.1 당량의 메르캅토아세트산과 함께 8배 부피의 물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 18시간 동안 환류 온도(100-105℃)까지 가열하였을 때, HPLC에 의해 반응이 완결되었다. 30% 수산화나트륨 및 톨루엔을 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하였다. 안정되었을 때, 큰 계면이 확인되었다. 물, 톨루엔 및 일정량의 에틸 아세테이트를 더 첨가하였다. 계면이 최소화되었다. 수층을 분리하고, 2N HCl로 처리하였다. pH 2에서 고체가 석출되었고, 슬러리를 10℃ 미만으로 냉각시켰다. 고체를 느린 여과로 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물을 69 g을 얻었다.
(D) 5-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-2-메틸-벤즈아미드
DMF (67.3 mL) 중 5-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-2-메틸-벤조산 (5.0 g, 20.2 mmol), 1-아미노메틸-시클로펩탄올 HCl (5.4 g, 30.3 mmol), EDCI (5.8 g) 및 DMAP (7.4 g, 60.6 mmol)의 슬러리를 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 1N HCl (50 mL)에 붓고, 물 (15 배)로 희석시켰다. 수성상을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축하여, 황갈색 고체를 얻었다. 조 생성물을 CH2Cl2로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (3.1 g)로 얻었다.
(E) 5-(4-카르바모일메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,41트리아진-2-일)-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-2-메틸-벤즈아미드
5-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-2-메틸-벤즈아미드 (200.0 mg, 0.537 mmol) 및 Cs2CO3 (290.3 mg, 0.891 mmol)의 슬러리를 주위 온도에서 15분 동안 DMSO (1.79 mL, 0.3 M) 중에서 교반하였다. 2-브로모아세트아미드 (74.1 mg, 0.537 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (15 배)로 희석시키고, 수성상을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축하여, 황갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 IPE/Et2O/CH2Cl2로부터 연화하여, 표제 화합물을 황갈색 고체 (105 mg)로 얻었다. LCMS (m/z) 430.5 M+1.
하기 표 1에 나타낸 실시예 2-43의 화합물은 실시예 1의 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 45
2-클로로-N-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-5-(4-메틸카르바모일메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-벤즈아미드
(A) (2-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-페닐)-에틸카르바모일]-페닐}-3,5-디옥소-2,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-4-일)-아세트산
실시예 34 (358 mg, 0.69 mmol) 및 TFA (1 mL)의 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 과량의 TFA를 CH2Cl2 (3x)를 사용하여 공비하였다. 옅은 갈색의 조 고체를 헥산에서 연화하여 표제 화합물 (295 mg)을 얻었다.
(B) 2-클로로-N-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-5-(4-메틸카르바모일메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-벤즈아미드
DMF (1.0 mL) 중 (2-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-페닐)-에틸카르바모일]-페닐}-3,5-디옥소-2,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-4-일)-아세트산 (71.4 mg, 0.154 mmol), 메틸아민 HCl (15.6 mg, 0.231 mmol), EDCI (44.4 mg, 0.231 mmol) 및 DMAP (75.5 mg, 0.616 mmol)의 슬러리를 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 희석하고, 5시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 여과하고, 헥산으로부터 연화하여 표제 화합물 (20 mg)을 얻었다. LCMS (m/z) 476.1 M+1.
하기 표 2에 나타낸 실시예 46-60의 화합물은 실시예 45의 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 61
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드
(A) 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드
DMF (4.5 mL) 중 5-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-2-메틸-벤즈아미드 (1.77 g, 4.5 mmol) 및 R-(-)-글리시딜 메틸 에테르 (2.5 mL, 27.8 mmol)를 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 1N HCl로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘 및 활성탄 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(EtOAc로 용리)로 정제한 다음, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (1.62 g)을 얻었다. LCMS (m/z) 479.5 M-1.
하기 표 3에 나타낸 실시예 62-99의 화합물은 실시예 61의 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 본원에 기재된 특정 구현예에 의해 그 범위가 제한되는 것이 아니다. 실제, 본원에 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변경이 상기 기재로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 상기 변형은 하기 특허청구범위 내에 속하는 것이다.
모든 특허, 출원, 간행물, 시험 방법, 문헌 및 기타 본원에 인용된 자료는 그 전체 내용이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
    <화학식 I>
    (식 중, R1은 (C3-C10)시클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로시클릴 또는 (C1-C10)헤테로아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬이며, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로시클릴 또는 (C1-C10)헤테로아릴 각각은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 할로겐, -CN 또는 (C1-C6)알킬이며, 상기 (C1-C6)알킬은 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, CF30-, (C1-C6)알킬-NH-, [(C1-C6)알킬]2-N-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-(SO2)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=O)- 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있고;
    R3은 하기 화학식 (III)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고;
    <화학식 III>
    R4는 수소, 할로, 히드록시, -CN, HO-(C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 플루오르로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 플루오르로 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시, HO2C-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, (C1-C6)알킬-(O2S)-NH-, (C1-C6)알킬-O2S-[(C1-C6)알킬-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴, (C1-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴-O-, (C3-C8)시클로알킬-O-, (C1-C10)헤테로아릴-O- 및 (C1-C10)헤테로시클릴-O-와 같은 적당한 치환체 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소, 및 1 내지 3개의 할로겐, 히드록시, -CN, (C1-C6)알콕시-, (C2-C6)알케녹시, (C1-C6)알킬-SO2-, NH2-, ((C1-C6)알킬)n-N-, ((C2-C6)알케닐)n-N-, ((C2-C6)알키닐)n-N-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)N-, ((C1-C6)알킬)n-N-(C=O)-, (C2-C6)알케닐-(C=O)N-, ((C2-C6)알케닐)n-N-(C=O)-, (C2-C6)알키닐-(C=O)N-, ((C2-C6)알키닐)n-N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C2-C6)알케닐-(C=O)-, (C2-C6)알키닐-(C=O)-, (C3-C10)시클로알킬-(C=O)-, (C1-C10)헤테로시클릴-(C=O)-, (C6-C10)아릴-(C=O), (C1-C10)헤테로아릴-(C=O), (C1-C6)알킬-(C=O)O-, (C2-C6)알케닐-(C=O)O-, (C2-C6)알키닐-(C=O)O-, (C1-C6)알킬-O(C=O)-, (C2-C6)알케닐-O-(C=O)-, (C2-C6)알키닐-O-(C=O)-, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로시클릴 및 (C1-C10)헤테로아릴로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬과 같은 적당한 치환체 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R7 각각은 지방족 또는 방향족 탄소 원자 상에서 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, CF30-, (C1-C6)알킬-NH-, [(C1-C6)알킬]2-N-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-(SO2)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=O)- 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있고;
    R5 및 R6은 수소, (C1-C6)알킬, HO-(C2-C6)알킬 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 8원의 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    m은 1 내지 2의 정수임)
  2. 제1항에 있어서, R1은 (C3-C10)시클로알킬에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 및 (C3-C10)시클로알킬은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 (C6-C10)아릴에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬 및 (C6-C10)아릴은 히드록시, 할로겐, CN-, (C1-C6)알킬, HO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시 및 (할로겐 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해 치환될 수 있는) (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 클로로, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 화학식 (III)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R4가 수소이고, R7이 수소 및 (C1-C6)알킬과 같은 적당한 치환체 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 (C1-C6)알킬은 할로, 히드록시, -CN, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케녹시, (C1-C6)알킬-SO2-, NH2-, ((C1-C6)알킬)n-N-, ((C2-C6)알케닐)n-N-, ((C2-C6)알키닐)n-N-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)N-, ((C1-C6)알킬)n-N-(C=O)-, (C2-C6)알케닐-(C=O)N-, ((C2-C6)알케닐)n-N-(C=O)-, (C2-C6)알키닐-(C=O)N-, ((C2-C6)알키닐)n-N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C2-C6)알케닐-(C=O)-, (C2-C6)알키닐-(C=O)-, (C3-C10)시클로알킬-(C=O)-, (C1-C10)헤테로시클릴-(C=O)-, (C6-C10)아릴-(C=O), (C1-C10)헤테로아릴-(C=O), (C1-C6)알킬-(C=O)O-, (C2-C6)알케닐-(C=O)O-, (C2-C6)알키닐-(C=O)O-, (C1-C6)알킬-O(C=O)-, (C2-C6)알케닐-O-(C=O)-, (C2-C6)알키닐-O-(C=O)-, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로시클릴 및 (C1-C10)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고, R7은 임의의 고리 지방족 또는 방향족 탄소 원자 상에서 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, -CF3, CF30-, (C1-C4)알킬-NH-, [(C1-C4)알킬]2-N-, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C4)알킬-(S=O)-, (C1-C4)알킬-(SO2)-, (C1-C4)알킬-O-(C=O)-, 포르밀, (C1-C4)알킬-(C=O)- 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 적당한 부분에 의해 치환될 수 있는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하기 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고,
    <화학식 IV>
    R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 화학식 (IV)의 질소 연결된 (C1-C10)헤테로시클릴이고, R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  13. 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-(4-시아노메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시메틸-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[4-(2-시아노-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
    N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-2-메틸-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로옥틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-2-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[3,5-디옥소-4-(3,3,3-트리플루오르-2-히드록시-프로필)-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-벤즈아미드;
    5-(4-카르바모일메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-메톡시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드;
    5-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-2-메틸-벤즈아미드;
    5-[4-(3-아미노-2-히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드; 및
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  14. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물, 또는 그의 염 또는 프로드럭 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 이를 필요로 하는 포유동물에서 IL-1 매개된 질병을 치료하기 위한 제약 조성물.
  15. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물, 또는 그의 염 또는 프로드럭을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 IL-1 매개된 질병을 치료하는 방법.
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