MXPA05006749A - Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7. - Google Patents

Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.

Info

Publication number
MXPA05006749A
MXPA05006749A MXPA05006749A MXPA05006749A MXPA05006749A MX PA05006749 A MXPA05006749 A MX PA05006749A MX PA05006749 A MXPA05006749 A MX PA05006749A MX PA05006749 A MXPA05006749 A MX PA05006749A MX PA05006749 A MXPA05006749 A MX PA05006749A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
dihydro
hydroxy
chloro
dioxo
Prior art date
Application number
MXPA05006749A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony Dombroski Mark
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of MXPA05006749A publication Critical patent/MXPA05006749A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

La presente invencion, proporciona inhibidores benzamidicos del receptor P2X7 de formula (ver formula (I)), en la que R1-R3 son como se han definido aqui. Los compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento de trastornos mediados por IL-1, incluidos, sin limitacion, enfermedades inflamatorias tales como osteoartritis y artritis reumatoide; alergias, asma, COPD (enfermedad pulmonar obstructiva cronica), cancer, reperfusion o isquemia en accidente cerebrovascular o ataque cardiaco, enfermedades autoinmunes y otros trastornos.

Description

INHIBIDORES BENZA ÍDICOS DEL RECEPTOR P2X7 La presente invención se refiere a nuevos inhibidores benzamí-dicos del receptor P2X7, a procedimientos para su preparación, a los intermedios útiles en su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los con-tienen, y a su uso en terapia. Los compuestos activos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como os-teoartritis y artritis reumatoide; alergias, asma, COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), cáncer, reperfusión o isquemia en accidente cerebrovas-cular o ataque cardíaco, enfermedades autoinmunes y otros trastornos. Los compuestos activos también son antagonistas del receptor P2X . El receptor P2X7 (anteriormente conocido como receptor P2Z), que es un canal iónico que se activa con un ligando, está presente en diversos tipos de células, fundamentalmente en las que se sabe que están implicadas en procesos inflamatorios/inmunes, y de modo específico, los macrófagos, mastocitos y linfocitos (T y B). La activación del receptor P2X7 por nucleótidos extracelulares, en particular trifosfato de adenosina, conduce a la liberación de interleuquina-?ß (IL-1 ß) y formación de células gigantes (macrófagos/células microgliales), desgranulación (mastocitos) y proliferación (células T), apopto-sis y desprendimiento de L-selectlna (linfocitos). Los receptores P2X7 también están localizados en células presentadoras de antígenos (APC), queratinoci-tos, células acinares salivares (células parótidas), hepatocitos y células me-sangiales. Se conocen en la técnica antagonistas de P2X7, tales como los descritos en las Publicaciones de Patentes Internacionales WO 01/46200, WO 01/42104, WO 01/44123, WO 99/29660, WO 00/61569, WO 99/29661, WO 99/29686, WO 00/71529 y WO 01/44170, así como en el documento USSN 60/336.781 (número de expediente del Agente PC23106A, presentado el 12 de Noviembre de 2002). Las benzamidas, heteroarilamidas y amidas inversas para usos distintos de la inhibición del receptor P2X7, están descritas en diversas publicaciones, tales como las Publicaciones de Patentes Internacionales WO 97/22600, EP 138.527, WO 00/71509, WO 98/28269, WO 99/17777 y WO 01/58883.
Compendio de la invención La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula en la que R1 es alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C10), arilo (CerC-io), heterociclilo (C1-C10) o heteroarilo (Ci-Cio), en donde cada uno de dichos alquilo (Ci-Ce), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C-io), heterociclilo (C1-C10) o heteroarilo (C1-C10) está opcionalmente sustituido con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (Ci-Ce), HO-alquilo (d-Ce), alquil (Ci-C6)-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, alcoxi (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos se-leccionados entre halógeno o alquil (Ci-Ce)-; R2 es hidrógeno, halógeno, -CN y alquilo (C-i-Ce), en donde dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno a tres restos adecuados, seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ami-no, -CN, alquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6), -CF3, CF30-alquil (Ci-C6)-NH-, [alquil (Ci-C6)]2-N-, alquil (Ci-Ce)-S-, alquil (Ci-C6)-(S=0)-, alquil (Ci-C6)-(S02)- alquil (Ci-C6)-0-(C=0)-, formilo, alquil (Ci-C6)-(C=0)- y cicloalquilo (C3-C6); y R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno adecuadamente sustituido, de fórmula: o sus sales o solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables. La presente invención también se refiere a un compuesto de fór- en la que R1 es alquilo (d-Ce), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-Cio), arilo (Ce-Cío), heterociclilo (C1-C10) o heteroarilo (C1-C10), en donde cada uno de dichos alquilo (Ci-Ce), cicloalquilo (C3-Cio), arilo (C6-C10), heterociclilo (C1-C10) o heteroarilo (C1-C10) está opcionalmente sustituido con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (Ci-C6), HO-alquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C6)-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, aicoxi (d-Ce) o cicloalquilo (C3-Cio), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos se-leccionados entre halógeno o alquil (C1-C6)-; R2 es hidrógeno, halógeno, -CN y alquilo (C1-C6), en donde dicho alquilo (Ci-Ce) está opcionalmente sustituido con uno a tres restos adecuados, seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ami-no, -CN, alquilo (Ci-C6), aicoxi (Ci-C6), -CF3, CF3O-, alquil (Ci-C6)-NH-, [alquil (Ci-C6)]2-N-, alquil (Ci-Ce)-S-, alquil alquil (Ci-C6)-(S02)-, alquil (Ci-C6)-0-(C=0)-, formilo, alquil (Ci-C6)-(C=0)- y cicloalquilo (C3-C6); R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula: en donde R4 se selecciona del grupo de sustituyentes adecuados, tales como hidrógeno, halo, hidroxi, -CN, HO-alquilo (C1-C6), alquilo (Ci-Ce) opcionalmente sustituido con uno a tres flúor, alcoxi (Ci-Ce) opcionalmente sustituido con uno a tres flúor, H02C-, alquil R5R6N(02S)-, alquil (Ci-C6)-(02S)-NH-, alquil (Ci-C6)-02-S-[(alquil (Ci-C6)-N]- R5R6N(C=0)-, R5R6N(CH2)m-, arilo (Ce-Cío), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C1-C10), hetero-ciclilo (CrCio), aril (C6-Ci0)-O-, cicloalquil (C3-C8)-0-, heteroaril (Ci-Ci0)-O- y heterociclil (C-i-Cio)-0-; y R7 se selecciona del grupo de sustituyentes adecuados tales como hidrógeno y alquilo (Ci-Ce) opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos, hidroxi, -CN, alcoxi (d-Ce)-, alquenoxi (C2-C6), alquil (Ci-C6)-S02-, IMH2-, (alquil (Ci-Ce))n-N-, (alquenil C2-C6))n-N-, (alquinil (C2-C6))n-N-, NH2(C=0)-, alquil (Ci-Cs)-(C=0)-N-, (alquil (Ci-C6))n-N-(C=0)-, alquenil (C2-C6)-(C=0)N-, (alquenil (C2-C6))n-N-(C=0)-, alquinil (C2-C6)-(C=0)-N-, (alquinil (C2-C6))n-N-(C=0)-, alquil (Ci-C6)-(C=0)-, alquenil (C2-C6)-(C=0)-, alquinil (C2-C6)-(C=0)-, cicloalquil (C3-Cio)-(C=0)-, heterociclil (Ci-Cio)-(C=0)-, aril (Ce-Cio)-(C=0)-, heteroaril (Ci-Cio)-(C=0)-, alquil (Ci-C6)-(C=0)0-, alquenil (C2-C6)-(C=0)0-, alquinil (C2-C6)-(C=0)0- alquil (Ci-C6)-0(C=0)-, alquenil (C2- C6)-0-(C=0)-, alquinil (C2-C6)-0-(C=0)-, cicloalquilo (C3-Cio), arilo (Ce-Cio), heterociclilo (C1-C10) y heteroarilo (C1-C10); en donde cada uno de R4 y R7 puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono alifático o aromático con uno a tres res-tos adecuados, seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hjdroxi, amino, -CN, alquilo (d-Ce), alcoxi (Ci-Ce), -CF3, CF30-alquil (Ci-CS)-NH-, [alquil (Ci-Cs)k-N- alquil (Ci-C6)-S-, alquil alquil (C1-C6)-(S02)-, alquil y cicloalquilo (C3-c6); cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo (Ci-C6), HO-alquiio (C2-C6) y cicloalquilo (C3-C8), o R5 y R6 opcionalmente se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo de 3 a 8 miembros; n es un número entero de cero a dos; y m es un número entero de uno a dos; o sus sales o solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables. La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados anteriormente en forma de base de esta invención son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente acepta- bles, tales como las sales cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfona-to, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-b¡s-(2-hidroxi-3-naftoato)]. La invención también se refiere a las sales de adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que se pueden utilizar como reactivos para preparar sales de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que tienen una naturaleza ácida son las que forman sales de bases no tóxicas con tales compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen, pero sin limitarse a ellas, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (p.ej., potasio y sodio) y cationes de metales alcalinó-térreos (p.ej., calcio y magnesio), amonio o sales de adición de amina solubles en agua tales como N-metilglucamina (meglumina), y el alcanol amonio inferior y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Esta invención también abarca composiciones farmacéuticamente aceptables que contienen profármacos de los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (p.ej., dos, tres o cuatro) restos de aminoácidos están unidos covalen-temente a través de enlaces peptídicos a grupos amino, hidroxi o ácido car- boxílico libres de los compuestos de fórmula I. Los restos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales comúnmente designados por símbolos de tres letras e incluyen también, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, iso-demosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, omitina y metionina-sulfona. Los profármacos incluyen también compuestos en los que los carbonatas, carbamatos, amidas y ásteres alquílicos están unidos covalentemente a los anteriores sustituyentes de fórmula I a través de la cadena lateral del profármaco que contiene el carbono carbonílico. Esta invención también abarca compuestos de fórmula I que contienen grupos protectores. Los expertos en la técnica apreciarán también que los compuestos de la invención se pueden preparar también con ciertos grupos protectores que son útiles para la purificación o el almacenamiento y que se pueden separar antes de la administración al paciente. La protección y desprotección utilizando grupos funcionales se describe en "Protection Groups in Organic Chemistry", editada por J.W.F. McOrnie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1999). Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoi-someros (p.ej., isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I (p.ej., enantiómeros R y S), así como mezclas racémicas, diastereoméricas y otras mezclas de tales isómeros. Los compuestos, sales y profármacos de la presente invención pueden existir en diversas formas tautomeras, incluidas la forma enol y la forma ¡mina, y la forma ceto y enamina e isómeros geométricos y sus mezclas. Todas las formas tautomeras están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los tautomeras existen como mezclas de un conjunto tautómero en solución. En forma sólida, habitualmente predomina un tautómero. Incluso aunque pueda describirse un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos. Un ejemplo de una estructura tautómera es aquella en que R3 es un grupo de fórmula Los expertos en la técnica apreciarán que este grupo también se puede dibujar como su tautómero La presente invención también incluye atropisómeros de la presente invención. Atropisómeros se refiere a los compuestos de fórmula I que se pueden separar en isómeros rotacional mente restringidos. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces de tipo olefínico. Cuando están presentes tales enlaces, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como sus mezclas, Un "sustituyente adecuado" pretende significar un grupo funcional química y farmacéuticamente aceptable, es decir, un resto que no niega la actividad biológica de los compuestos de la invención. Tales sustituyentes adecuados se pueden seleccionar rutinariamente por los expertos en la técnica. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, pero sin limitar-se a ellos, grupos halo, grupos perfluoroalquilo, grupos perfluoroalcoxi, grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos hldroxi, grupos oxo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos arilo o heteroarilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos aralquilo o heteroaralquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, grupos HO-(C=0)-, grupos amino, grupos alquil- y dialquil-amino, grupos carbamoílo, grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alquilaminocarbonilo, grupos dialquiiaminocarbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquilsulfonilo, grupos arilsulfonilo y similares. Los expertos en la técnica apreciarán que muchos sustituyentes pueden estar sustituidos con sustituyentes adicionales. Ejemplos adicionales de sustituyen-tes adecuados incluyen los citados en la definición de los compuestos de Fórmula I, incluidos R1 a R7, como se ha definido aquí anteriormente. Como se utiliza aquí, el término "espiro" se refiere a una conexión entre dos grupos, sustituyentes, etc., en donde la conexión se puede efectuar de acuerdo con la siguiente fórmula Como se utiliza aquí, el término "alquilo", así como los restos alquilo de otros grupos aquí referidos (p.ej., alcoxi), pueden ser lineales o ra-mificados (tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo); opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como los definidos anteriormente tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (Ci-C6), aril (C6-Cio)-ox¡, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C-i-Ce). La frase "cada uno de dichos alquilo" como se utiliza aquí se refiere a cualquiera de ios restos alquilo precedentes dentro de un grupo tal como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los alquilos preferidos incluyen alquilo (C-i-Cs), más preferidos son alquilo (C1-C4) y los más preferidos son metilo y etilo. Como se utiliza aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo mono, bicíclico o tricíclico carbocíclico (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo, etc.); que contiene opcionalmente 1 o 2 dobles enlaces y está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como los definidos anteriormente tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C-i-Ce), aril (C6-Cio)-oxi, trifluo-rometoxi, difluorometoxi o alquilo (C1-C6). Como se utiliza aquí, el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. Como se utiliza aquí, el término "alquenilo" significa radicales insaturados de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, incluidos, pero sin limitarse a ellos, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y similares; opcionalmen-te sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como los definidos anterior-mente tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (d-Ce), aril (C6-C-¡0)-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (Ci-Cs). Como se utiliza aquí, el término "alquinilo" se utiliza aquí para representar radicales de cadena hidrocarbonada lineales o ramificados que tienen un triple enlace incluidos, pero sin limitarse a ellos, etinilo, propinilo, butinilo, y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como los definidos anteriormente tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C-I-C6), aril (Cs-Cio)-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C-i-C6). Como se utiliza aquí, el término "carbonilo" o "(C=0)" (como se utiliza en frases tales como alquilcarbonilo, alquil-(C=0)- o alcoxicarbonilo) se refiere a la unión del resto >C=0 a un segundo resto tal como un grupo alquilo o amino (es decir, un grupo amido). Alcoxicarbonilamino (es decir, al-coxi(C=0)-NH-) se refiere a un grupo alquilcarbamato. El grupo carbonilo tam- bién se define aquí de manera equivalente como (C=0). Alquilcarbonilamino se refiere a grupos tales como acetamida. Como se utiliza aquí, el término "oxo" se utiliza aquí para representar un radical oxígeno con doble enlace (=0) en donde el copartícipe de enlace es un átomo de carbono. Dicho radical se puede considerar también como un grupo carbonilo. Como se utiliza aquí, el término "alquil (Ci-C4)-C>2S-[aIquil (d-C- -N]-" se utiliza aquí para significar un radical de fórmula Como se utiliza aquí, el término "arilo" significa radicales aromá-ticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y similares; opcional-mente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se han definido anteriormente tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (d-Cs), aril (Ce-Cio)-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C1-C6). Como se utiliza aquí, el término "heteroarilo" se refiere a un gru-po heterocíclico aromático habitualmente con un heteroátomo seleccionado entre O, S y en el anillo. Además de dicho heteroátomo, el grupo aromático puede tener opcionalmente hasta cuatro átomos de N en el anillo. Por ejemplo, un grupo heteroarilo incluye piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tie- nilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (p.ej., 1 ,3-oxazolilo, 1 ,2-oxazolilo), tiazolilo (p.ej., 1,2-tiazolilo, 1 ,3-tlazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (p.ej., 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (p.ej., 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazo-lilo (p.ej., 1 ,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, ¡ndolilo, y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se han definido anteriormente tales como flúor, cloro, trifluoro-metilo, alcoxi (Ci-Ce), aril (C6-Cio)-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C1-C6). Los grupos heteroarilo particularmente preferidos incluyen oxazolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo y pirazolilo. El término "heterocíclico", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo cíclico que contiene 1-9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(0)n o NR. Ejemplos de tales anillos incluyen azeti-dinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, te-trahidrotiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazinilo, oxazlnilo, oxatia-zinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclídinilo, cromanilo, isocromanilo, benzoxa-zinilo, y similares. Ejemplos de dichos sistemas de anillos monocíclicos saturados o parcialmente saturados son tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-???, piperazin-3-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazoIidin-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolinilo, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, 1 ,2-tetrah¡drotiazin-2-¡lo, 1,3-tetrahidrot¡az¡n-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfo-linilo, 1 ,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrah¡drodiaz¡n-1-ilo, 1,4-oxazin-2-ilo, 1,2,5-oxat¡az¡n-4-ilo y similares; conteniendo opcionalmente 1 o 2 dobles enlaces y opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se han definido anteriormente tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (Ci-Cs), aril (C6-Cio)-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (d-Ce). Los grupos heterocíclicos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidini-lo, piperazinilo y morfolinilo. Heteroátomos de nitrógeno, como se utiliza aquí, se refiere a N=, >N y -NH; en donde -N= se refiere a un doble enlace de nitrógeno; >N se refiere a un nitrógeno que contiene dos conexiones de enlace y -N se refiere a un nitrógeno que contiene un enlace. "Realización", como se utiliza aquí, se refiere a un agrupamiento específico de compuestos o usos en subgéneros discretos. Tales subgéneros pueden ser reconocibles según un sustituyente particular tal como un grupo R1 o R3 específico. Otros subgéneros son reconocibles de acuerdo con combinaciones de diversos sustituyentes, tales como todos los compuestos en los que R2 es cloro y R1 es alquilo (C-i-C^, opcionalmente sustituido con cicloal-quilo (C3-C10). La frase "en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente" se refiere a combinaciones de la realización identificada con cada realización previamente identificada en la memoria descriptiva. Así, una realización de compuestos en los que R1 es alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C10)" en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente" se refiere a realizaciones adicionales que comprenden combinaciones con cada realización previamente identificada en la memoria descriptiva. Así, la invención proporciona compuestos en los que R1 es alqui-lo (C1-C4), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C10); en donde dichos alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C10) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (C-i-Ce), HO-alquilo (Ci-C6), alquil NH2(C=0)- alcoxi (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (C1-C6)-. La invención proporciona además compuestos en los que R1 es alquilo (Ci-C ), opcionalmente sustituido con arilo (Ce-C-io); en donde dichos alquilo (C1-C4) o arilo (C6-C10) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (C-i-Ce), HO-alquilo (Ci-C6), alquil (C-i-Ce)-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, alcoxi (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (Ct-Ce)-. Además, la invención contempla compuestos en los que R2 es halógeno y alquilo (C1-C6), y preferiblemente compuestos en los que R2 es cloro y metilo o etilo. En una realización de la invención, R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula III, en donde R4 es hidrógeno y R7 se selecciona independientemente del grupo de sustituyentes adecuados tales como hidrógeno y alquilo (Ci-Ce), en donde dicho alquilo (C-i-Ce) está opdonalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, -CN, alcoxi (Ci-Ce)-, alquenoxi (C2-C6), alquil (Ci-Ce)-S02-, NH2-, (alquil (Ci-Ce))„-N-, ((alquenil (C2-C6))n-N-, ((alquinil C2-C6))n-N-NH2(C=0)-, alquil alquenil (C2- ((alquinil (C2-C6))n-N-(C=0)-, alquil (Ci-C6)-(C=0)-, alquenil 02-06)-(0=?)-, alquinil (C2- aril (Ce-Cio)-(C=0), heteroaril (Ci-Ci0)-(C=O), alquil (Ci-C6)-(C=0)0-, alquenil (C2-C6)-(C=0)0-, alquinil alquenil (C2-C3)-0-(C=0)-, alquinil (C2-C6)-0-(C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-Cio), heteroci-clilo (C1-C10) y heteroarilo (C1-C10); en donde R7 puede estar opdonalmente sustituido en cualquier átomo de carbono aromático o alifático del anillo con uno a tres restos adecuados, selecdonados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), -CF3, CFsO-, alquil (Ci-C4)-NH-, [alquil (Ci-C4)]2-N-, alquil (d-C4)-S-, alquil (Ci-C )-(S=0)-, alquil (CrC4)-(S02)-, alquil (Ci-C4)-0-(C=0)-, formilo, alquil (Ci-C4)-(C=0)- y ddoalquilo (C3-C6). Otra realizadón de la invención son compuestos en los que R7 es hidrógeno. Una realización adidonal de la invención son compuestos en los que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (III), en donde R4 es hidrógeno y R7 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo-, hidroxi, -CN, alcoxi (C1-C4)-, alquenoxi (C2-C4) y alquil (C-i-C4)-S02- Preferi-blemente, R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (II), en donde R4 es hidrógeno y R7 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo-, hidroxi, -CN o alcoxi (C1-C4)-. Aún más, la invención proporciona compuestos en los que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (III), en donde R4 es hidrógeno y R7 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre NH2-, (alquil (Ci-C4))n-N-, (alquenil (C2-C4))n-N-, (alquinil (C2-C4))n-N-, NH2(C=0)-, alquil , (alquil alquenil (C2-C4)-(C=0)N-, (alquenil (C2-C4))n-N-(C=0)-, alquinil (C2-C4)-(C=0)N- y (alquinil (C2-C4))n-N-(C=0)-. Preferiblemente, R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (II), en donde R4 es hidrógeno y R7 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre NH2-, (alquil (C1-C4))n-N-, NH2(C=0)-, alquil La invención también proporciona compuestos en los que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (III), en donde R4 es hidrógeno y R7 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquil al- quenil (C2-C4)-(C=0)-, alquinil (C2-C4)-(C=0)-, cicloalquil (C3-Cio)-(C=0)-, heterocicli! y preferiblemente, R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (II), en donde R4 es hidrógeno y R7 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquil heterociclil aril (Ce-Cio)-(C=0) y heteroaril (Ci-Cio)-(C=0). Otra realización de la invención son compuestos en los que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (III), en donde R4 es hidrógeno y R7 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquil (Ci-C4)-(C=0)0-, alquenil (C2-C4)-(C=0)0-, alquinil (C2-C4)-(C=0)0-, alquil (Ci-C4)-0(C=0)-alquenil (C2-C4)-0-(C=0)- y alquinil (C2-C4)-0-(C=0)-. Preferiblemente, R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (II), en donde R4 es hidrógeno y R7 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquil (Ci-C4).-(C=0)0- y alquil Además, la invención proporciona compuestos en los que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (III), en donde R4 es hidrógeno y R7 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquil (C3-Cio)-, aril (Ce-Cío)-, heterociclil (C1-C10)- y heteroaril (C1-C10)-. La presente invención también proporciona compuestos de fór- mula (I) en la que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV): y R7 se selecciona del grupo formado por: También se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la que R' es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), y R7 es La presente invención también contempla compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), y R7 se selecciona del grupo formado por: También se proporcionan compuestos de fórmula (!) en la que R3 es heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), y R7 es También se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la que R3 heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), y R7 se selec- ciona entre: Finalmente, la presente invención proporciona además compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), y R7 se selecciona entre: La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), selecciona del grupo formado por: y R1 se selecciona del grupo formado por alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C10), en donde dichos alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C10) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados se-leccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (Ci-C6), HO-alquilo (Ci-C6), alquil NH2(C=0)-, alcoxi (Ci-Ce) o cicloalquilo (C3-Cio), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (C-i-Ce)-. La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), R7 se selecciona del grupo formado por: y R1 se selecciona del grupo formado por alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido con arilo (Ce-C-m), en donde dichos alquilo (C1-C4) o arilo (Ce-Cío) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (C1-Ce), HO-alquilo (Ci-C6), alquil (Ci-Ce)-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, alcoxi (Ci-Ce) o cicloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido. con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil . (C1- C6)-. También se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la que R3 heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), R7 es y R1 se selecciona del grupo formado por alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C10), en donde dichos alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C10) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (Ci-C6), HO-alquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C6)-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, alcoxi (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (d-Ce)-. También se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterociclilo (C3-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), R7 es y R1 se selecciona del grupo formado por alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido con arilo (Ce-Cío), en donde dichos alquilo (C1-C4) o arilo (Ce-C-io) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (Ci-C6), HO-alquilo (Ci-Ce), alquil NH2(C=0)-, alcoxi (Ci-C3) o cicloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (C1-C6)-.
La presente invención también contempla compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterodclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), R7 se selecdona del grupo formado por. y R1 se selecdona del grupo formado por alquilo (C1-C4), opcionalmente susti-tuido con dcloalquilo (C3-C10), en donde dichos alquilo (C1-C4) o ddoalquilo (C3-C10) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (Ci-C6), HO-alquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C6)-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, alcoxi (C1-C6) o dcloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos selecdonados entre halógeno o alquil (C-i-Ce)-. La presente invención también contempla compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterodclilo (CrC10) unido por nitrógeno, de fórmula selecciona del grupo formado por: y R1 se selecciona del grupo formado por alquilo (CrC-j), opcionalmente sustituido con arilo (?ß-?-??), en donde dichos alquilo (CrC4) o arilo (Ce-Cío) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (C1-C6), HO-alquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C6)-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, alcoxi (Ci-CB) o cicloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (C1-C6)-. También se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), R7 es y R1 se selecciona del grupo formado por alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C10), en donde dichos alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C10) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN- alquilo (CrC6), HO-alquilo (Ci-C6), alquil aicoxi (Ci-Ce) o cicloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (Ci-Ce)-. También se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), R7 es y R1 se selecciona del grupo formado por alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido con arilo (Ce-Cío), en donde dichos alquilo (C1-C4) o arilo (Ce-Cío) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (C1- Ce), HO-alqu¡lo (Ci-Ce), alquil NH2(C=0)-, alcoxi (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-Cio), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (C1-Ce)-. También se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), R7 se selecciona entre: y R1 se selecciona del grupo formado por alquilo (C1-C4), opcionalmente susti-tuido con cicloalquilo (C3-C10), en donde dichos alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C10) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN- alquilo (Ci-C6), HO-alquilo (Ci-C6), alquil NH2(C=0)-, alcoxi (C1-C6) o cicloalquilo (C3-Cio), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (Ci-Ce)-. También se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), R7 se selecciona entre: y R1 se selecciona del grupo formado por alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido con arilo (Ce-Cío), en donde dichos alquilo (C1-C4) o arilo (Ce-Cío) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (d-Ce), HO-alquilo (Ci-Ce), alquil NH2(C=0)-, alcoxi (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (C1-Ce)-. La invención proporciona además compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), R7 se selecciona entre: y R se selecciona del grupo formado por alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido con cicloalquiio (C3-C10), en donde dichos alquilo (C1-C4) o cicloalquiio (C3-C10) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (Ci-C6), HÓ-alquilo (C C6), alquil NH2(C=0)-, alcoxi (Ci-Ce) o cicloalquiio (C3-C10), en donde dicho cicloalquiio (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (C-i-Ce)-. Finalmente, la invención proporciona además compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), R7 se selecciona entre: y R1 se selecciona del grupo formado por alquilo (C-I-C4), opcionalmente sustituido con arilo (C6-Cio), en donde dichos alquilo (C1-C4) o arilo (Ce-Cío) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (d-C6), HO-alquilo (Ci-C6), alquil (CrC6)-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, alcoxi (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (C1-C6)-. La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), R7 se selecciona del grupo formado por: R2 es cloro, metilo o etilo; y R1 se selecciona del grupo formado por alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C10), en donde dichos alquilo (Ci-C4) o cicloalquilo (C3-C10) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (Ci-C6), HO-alquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C6)-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, alcoxi (C1-C6) o cicloalquilo (C3-Cio), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (Ci-Ce)-. La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), R7 se selecciona del grupo formado por: R2 es cloro, metilo o etilo; y R1 se selecciona del grupo formado por alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido con arilo (C6-Cio), en donde dichos alquilo (C1-C4) o arilo (C6-C10) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (Ci-Ce), HO-alquilo (Ci-Ce), alquil (Ci-C6)-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, alcoxi (C-i-Ce) o cicloalquilo (C3-Cio), en donde dicho dcloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos selecdonados entre halógeno o alquil (C-I-CB)-. También se propordonan compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heteroddilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), R7 es i R2 es cloro, metilo o etilo; y R1 se selecciona del grupo formado por alquilo (C-i-C- , opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C10), en donde dichos alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C10) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (Ci-C6), HO-alquilo (Ci-C6), alquil NH2(C=0)-, alcoxi (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (Ci-C6)-. También se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), R7 es cloro, metilo o etilo; y R se selecciona del grupo formado por alquilo (C1-C4), opcio-nalmente sustituido con arilo (Ce-Cío), en donde dichos alquilo (C1-C4) o arilo (Ce-Cío) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (Ci-C6), HO-alquilo (d-Ce), alquil (Ci-C6)-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, alcoxi (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (C-i-Ce)-. La presente invención también contempla compuestos de fórmu- la (I) en la que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), R7 se selecciona del grupo formado por: R2 es cloro, metilo o etilo; y R1 se selecciona del grupo formado por alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C10), en donde dichos alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C10) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (Ci-C6), HO-alquilo (Ci-Ce), alquil (Ci-C6)-NH(C=0)- NH2(C=0)-, alcoxi (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (Ci-Ce)-. La presente invención también contempla compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterpciclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), R7 se selecciona del grupo formado por: R2 es cloro, metilo o etilo; y R1 se selecciona del grupo formado por alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido con arilo (Ce-C-io), en donde dichos alquilo (C1-C4) o arilo (C6-C10) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (Ci-Ce), HO-alquilo (Ci-Ce), alquil (Ci-C6)-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, alcoxi (Ci-Ce) o cicloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (C-i-Cs)-. También se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), R7 es R2 es cloro, metilo o etilo; y R se selecciona del grupo formado por alquilo (C-i-C^, opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C10), en donde dichos alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C10) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (d-C6), HO-alquilo (d-Ce), alquil ??2(0=0)-, alcoxi (Ci-Ce) o cicloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (C1-C6)-. También se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), R7 es • R2 es cloro, metilo o etilo; y R1 se selecciona del grupo formado por alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido con arilo (Ce-Cío) , en donde dichos alquilo (C1-C4) o arilo (C6-C10) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados se-leccionados independientemente del grupo formado por hidroxí, halógeno, CN-, alquilo (Ci-C6), HO-alquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C6)-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, alcoxi (Ci-Cs) o cicloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (Ci-C6)-. También se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), R7 se selecciona entre: R2 es cloro, metilo o etilo; y R1 se selecciona del grupo formado por alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C10), en donde dichos alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C10) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (Ci-C6), HO-alquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C6)-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, alcoxi (Ci-Ce) o cicloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (?-?-?ß)- También se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), R7 se selecciona entre: R2 es cloro, metilo o etilo; y R1 se selecciona del grupo formado por alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido con arilo (C6-C10), en donde dichos alquilo (C1-G4) o arilo (Ce-Cío) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independiéntemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (Ci-C6), HO-alquilo (Ci-C6), alquil NH2(C=0)-, alcoxi (C-i-Ce) o cicloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (C1-C6)-. La invención proporciona además compuestos de fórmula (l) en la que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), R7 se selecciona entre: R2 es cloro, metilo o etilo; y R1 se selecciona del grupo formado por alquilo (C-i-C- , opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C10), en donde dichos alquilo (CrC4) o cicloalquilo (C3-C10) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (Ci-C6), HO-alquilo (Ci-C6), alquil (C C6)-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, alcoxi (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (Ci-Ce)-. Finalmente, la invención proporciona además compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), R se selecciona entre: R2 es cloro, metilo o etilo; y R1 se selecciona del grupo formado por alquilo (C1-C4), opcio-nalmente sustituido con arilo (Ce-Cío), en donde dichos alquilo (C1-C4) o arilo (Ce-Cío) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (Ci-C6), HO-alquilo (Ci-C6), alquil NH2(C=0)-, alcoxi (Ci-Ce) o dcloalquilo (C3-C10), en donde dicho dcloalquilo (C3-C10) está opdonal mente sustituido con uno o más restos selecdonados entre halógeno o alquil (Ci-Ce)-. Ejemplos de otros compuestos de fórmula I son los siguientes: 2-C|oro-N-(1-hidroxicicloheptilmet¡l)-5-[4-(2-metanosulfonilamino-etil)-3,5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2-formilaminoetil)-3,5-dioxo-4,5-dih¡dro-3H-[1 >2l4]-tr¡azin-2-il]-N-(1-h¡drox¡ciclohept¡lmetil)benzamida; 5-[4-(1-Aminocicloprop¡lmet¡l)-3l5-d¡oxo-4,5-d¡hidro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il]-2-cloro-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)benzamida; 2-Gloro-N-(1-h¡drox¡ciclohept¡Imetil)-5-[4-(1-hidroxi-ciclopropilmeti -S.S-dioxo^.S-dihidro-SH-Il^^ltriazin^-inbenzamida; 5-[4-(2-Amino-2-met¡l-prop¡l)-3I5-dioxo-4,5-dih¡dro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il]-2-doro-N-(1-hidroxicic!oheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-5-[4-(3-difIuorometoxi-2-hidrox¡propil)-3,5-dioxo-4,5-dih¡dro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-N-(1 -h¡droxic¡cloheptilmetil)benzamida; N-(1-Hidrox¡ciclohept¡lmetil)-5-[4-(2-hidroxi-3-metox¡propil)-3,5-dioxo-4,5-dih¡dro-3H-[1,2,4]triaz¡n-2-il]-2-metiibenzamida; 5-[4-(2-Hidroxi-3-metoxipropil)-3,5-dioxo-4,5-dih!dro-3H-[1,2,4]-tr¡azin-2-iI]-N-(1-hidroximet¡lc¡clohept¡lmetil)-2-metilbenzam¡da; N-(1-H¡drox¡cidohex¡lmetil)-5-[4-(2-hidrox¡-3-metoxiprop¡l)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3 H-[1,2,4]triazin-2-il]-2-metilbenzamida; Amida de ácido 1-({2-cloro-5-[4-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-3,5-dioxo-4,5-d¡ idro-3H-[1,2,43triazin-2-il]benzoilamino}metil)cicloheptano-carboxílico; 2-Cloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]-5-[4-(2,3-dihidroxipropil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2,3-dihidroxipropil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]-triazin-2 -il]-N-(1-hidroximetilcic!oheptilmetil)benzamida; Amida de ácido 1-({2-cloro-5-[4-(2,3-dihidroxipropil)-3,5-dioxo 4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il3benzo¡lamino}metil)c¡cloheptanocarboxílico; 2-Cloro-5-[4-(2l3-dihidroxiprop¡l)-3,5-dioxo-4l5-dihidro-3H-[1I2,4]-triazin-2-il]-N-fenetilbenzamida; 2-Cloro-5-[4-(2,3-dihidroxipropil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]-triazin-2-il]-N-(1-hidroxiciclohexilmetil)benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2,3-dihidrox'ipropil)-3,5-dioxo-4,5-di idro-3H-[1 ,2,4]-triazin-2-il]-N-(1-hidroxiciclopentiImetil)benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2l3-dihidroxipropil)-3)5-dioxo-4,5-di Ídro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il]-N-(1-hidroxiciclobutilmetil)benzamida; 2-Cloro-N-(1- idroxicicloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-3-trifluoro-metoxipropilJ-S.S-dioxo^^-dihidro-SH-ÍI^^Jtriazin^-illbenzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroxipropil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2-h¡droxibutil)-3,5-dioxQ-4,5-dih¡dro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-N-(1 -hidroxicicloheptilmetil)benzamida; 5-[4-(2-Am¡nopropil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triaz¡n-2-il]-2-cloro-N-(1 -hidroxicicloheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-5-[3,5-dioxo-4-(2-oxopropil)-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]-N-(1 -hidroxicicloheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-5-[3,5-dioxo-4-(2-oxo-etil)-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-5-[3,5-dioxo-4-(2-trifluorometoxietil)-4,5-dihidro-3H- [1 ,2,4]-triazin-2-il]-N-(1 -hidroxicicloheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-5-[4-(1-hidroxiciclobutilmetil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[I^^Jtriazin^-ilJ-N-il-hidroxicicIoheptilmetnjbenzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxiddoheptilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-2-piridin-4-iletil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxiddoheptilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-2-piridin-3-ileti -S.S-dioxo^.S-dihÍdro-SH-Il ^^ltriazin^-iljbenzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxiddoheptilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-2-piridin-2-ileti -S^-dioxo^^-dihidro-SH-II^^Jtriazin^-ilJbenzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxicidoheptilmetil)-5-[4-(4-hidroxitetrahidropiran-4-ilmetil}-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxiddoheptilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-2-tiofen-2-¡letilJ-S.S-dioxo^.S-dihidro-SH-tl^^ltriazin^-illbenzamida: 2-Cloro-5-[4-(2-furan-2-il-2-hidroxietil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]-triazin-2-il]-N-(1-hidroxiddoheptilmetil)benzamida; 5-(4-Carbamoilmetil-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2-doro-N-[2-(2-dorofenil)etil]benzamida; 2-C loro-N-[2-(2-dorof enil)etil3-5-[4-(2-metoxietil)-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]benzamida; 5-[4-(2-Carbamoiletil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]-2-cloro-N-[2-(2-dorofenil)etil]benzamida; 2-Cloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]-5-[4-(2-hidroxietil)-3,5-dioxo-4,5- dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]-5-[4-(3-hidroxipropil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-N]benzamida; 5-(4-Carbamoilmetil-3)5-dioxo-4l5-dihidro-3H-[1 l2,4]triazin-2-il)-2-cloro-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxidcIoheptilmetil)-5-[4-(2-hidroxietilj-3,5-dioxo-4,5-di idro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxicicloheptilraetii)-5-[4-(2-metoxietil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2-dimetilaminoetil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il]-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-5-(4-cianometil-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-N÷(1-hidroxiddoheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-5-[4-(3-hidroxipr6pil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]benzamida; 5-[4-(2-Aminoetil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]-2-cloro-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxiciclo eptilmetil)-5-(4-oxiranilmetil-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2l4]triazin-2-il)benzamida; 5-[4-(2-AcetiIaminoetil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]-2-cloro-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2,3-dihidroxipropil)-3,5-dioxo-4,5-di idro-3H-[1 ,2,4]-triazin-2-il]-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4-fenetil-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-N-(l-hidroxicicloheptilmetil)benzamida; 5-(4-Bencil-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2-cloro-N-(l-hidroxicicloheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2-cianoetii)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4-piridin-2-ilmetil-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4-piridin-3-ilmetil-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-N-(1-hidroxicidoheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4-piridin-4-ilmetil-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-N-(1-hidroxicicIoheptiliTietil)benzamida; 5-[4-(2-Carbamoiletil)-3l5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-i!]-2-cIoro-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)benzamida; N-(1-Hidroxicic!oheptilmetil)-5-[4-(2-hidroxietil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]-2-metilbenzamida; 5-[4-(2,3-Dihidroxipropil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-2-metilbenzamida; 5-[4-(2-Carbamoiletil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]-N-(1 -hidroxicicloheptilmetil)-2-metilbenzamida; S-^-ÍS-Aminopropi -S.S-dioxo^.S-dihidro-SH-Cl^^ltriazin^-il]^-cloro-N-(1 -hidroxicicIoheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2,3-dihidroxipropil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]- tr¡azin-2-¡l]-N-(1 -hidroxicicloheptilmetil)benzamida; Ester terc-butílico de ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-clorofenil)etil-carbamoillfeni^-S.S-dioxo^.S-dihidro-SH-tl^^ltriazin-^-i acético; 2-Cloro-5-[4-(2,3-d¡hidroxipropil)-3I5-d¡oxo-4,5-d¡hidro-3H-[1,2,4]-triazin-2-¡l]-N-(1 -h¡droxicicloheptilmetil)benzam¡da; 5-(4-Carbamoilmetil-3,5-dioxo-4,5-d¡hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2-cloro-N-(1-cianocicloheptilmetil)benzam¡da; N-Adamantan-1-ilmet¡l-5-(4-carbamoi!rnetil-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2-clorobenzamída; 5-(4-Carbamo¡lmetil-3,5-d¡oxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-iI)-2-cloro-N-(4,4-difluoro-1-fenilciclohexilmetil)benzamida; S^-Carbamoilmetil-S.S-dioxo^.S-dihidro-SH-Il^^^riazin^-il)^-cloro-N-(1-p-tolilciclohexilmetil)benzamida; 5-(4-Carbamoilmetil-3,5-d¡oxo-4)5-d¡h¡dro-3H-[1,2l4]triazin-2-¡I)-2-cloro-N-(1-hidroxicicIohex¡lmetil)benzamida; 2-Cloro-N-(1-h¡droxiciclohex¡lmet¡l)-5-[4-(2-hidroxietil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetildclohexilmetil)-5-[4-(2-hidro^ S.S-dioxo^.S-dihidro-SH-tl^^Jtriazin^-illbenzamida; 2-Cloro-Nr(1-hidroxicic!ooctilmetil)-5-[4-(2-hidroxiet¡I)-3,5-dioxo-4,5-dih¡dro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-¡l]benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2,3-dihidroxipropil)-3,5-dioxo-4,5-dih¡dro-3H-[1,2,4]-triazin-2 -¡I]-N-(1-hidroxiciclohexilmetil) benzamida; 5-[4-(2I3-D¡hidrox¡propil)-3I5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-¡l]-N-(1-h¡drox¡cicloheptilmetil)-2-met¡lbenzam¡da; 5-[4-(2,3-Dihidroxipropil)-3,5-dioxo-4l5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]-N-(1-h¡droxiciclohept¡lmet¡l)-2-met¡lbenzamida; 5-(4-Carbamo¡lmet¡l-3,5-dioxo-4,5-d¡hidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-¡l)-2-cloro-N-(1-hidrox¡cicIooctilmet¡l)benzamida; 2-Cloro-N-(2-hidrox¡c¡clohept¡lmetil)-5-[4-(2-h¡droxietil)-3,5-dioxo-4l5-di 'idro-3H-[1l2,4]triazin-2-il]-benzamida; S-^-ÍS-Amino^-hidroxipropi -S.S-dioxo^.S-dihidro-SH-II^^]-triazin-2-¡l]-2-cloro-N-(1-h¡drox¡ciclohept¡lmetil)benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxidclohept¡lmetil)-5-(4-metilcarbamoilmetil-3,5-dioxo-4,5-dih¡dro-3H-[1,2,4]triazin-2-¡l)benzamida; 2-Cloro-N-[2-(2-clorofen¡l)et¡l]-5-(4-dimetilcarbamoilmetil-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; 2-Cloro-N-[2-(2-clorofenil)et¡l]-5-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3,5-d¡oxo-4,5-dih¡dro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]benzam¡da; 2-Cloro-N-[2-(2-clorofenii)etil]-5-[3,5-d¡oxo-4-(2-oxo-2-pirroIidin-1-iletil)-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-N-[2-(2-clorofenil)et¡l]-5-[4-(2-met¡lcarbamoiletil)-3,5-dioxo-4,5-dih¡dro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]-5-[4-(2-dimetilcarbamoiletil)-3,5-dioxo^^-dihidro-SH-tl^^^riazin^-i^benzamida; 2-Cloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]-5-[3,5-dioxo-4-(2-oxo-2-piperazin-1 - iletil)-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triaz¡n-2-¡l]benzamicla; 2-CIoro-5-(4-d¡met¡lcarbamoilmet¡l-3,5-d¡oxo-4,5-d¡hidro-3H-[1,2,4]tnazin-2-il)-N-(1-hidroxidcloheptiliTietil)benzamida; 2-Cloro-5-(4-etilcarbamo¡lmetil-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]-triazin-2 -il)-N-(1-hidroxiciclohept¡lmetil)benzamida; 2-Cloro-5-[3,5-dioxo-4-(2-oxo-2-p¡perid¡n-1-iletil)-4,5-dih¡dro-3H-[1 ^^triazin^-ill-N-íl-hidroxicicloheptilmeti benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidrox¡ciclohept¡lmet¡l)-5-[4-(2-morfolin-4-¡l-2-oxoeti -S.S-dioxo^.S-dihidro-SH-Il^^ltriazin^-ilJbenzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxicidoheptilmetil)-5-[4- (¡sopropilcarbamoilmeti -S.S-dioxo^.S-dihidro-SH-Il^^ltriazin^-illbenzamida; 2-Cloro-5-[3,5-dioxo-4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etiI)-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-iI3-N-(1- idroxiddoheptilmetil)benzaiTiida; 2-Cloro-5-{4-[(ddopropilmetilcarbamoil)metil]-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triaz¡n-2-il}-Nr(1 -hidroxiddohept¡lmetil)benzamida; S^-Dimetilc^rbamoilmetil-S.S-dioxo^.S-dihidro-SH- ^^ltriazin- 2- il)-N-(1-hidroxicodohept¡lmet¡l)-2-metilbenzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxiddoheptilmetil)-5-[4-(2- idroxi-3-metoxipropil)-3,5-dioxo-4,5-d¡h¡dro-3H-[1,2,4]triazin-2 -il]benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2,3-d¡h¡droxi-2-metilpropil)-3,5-d¡oxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]íriazin-2-il]-N-(1-hidroxiddoheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxiddoheptilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-2-metilpropiI)-3,5-d¡oxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triaz¡n-2-il]benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxiddohexilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-S.S-dioxo^.S-dihidro-SH-fl^^Jtriazin^-ilJ enzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxiddooctilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-S^-dioxo^.S-dihidro-SH-ll^^^riazin^-ilJbenzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxiddooctilmet¡l)-5-[4-(2-h¡drox¡-3-metiloxipropil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxiddoheptilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cioro-N-(1-hidroxiddohexilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxiddooctilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-3-metoxipropil) 3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxiddopentilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-3-metoxipropi -S.S-dioxo^.S-dihidro-SI-l-fl^^priazin^-ilJbenzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxiddopentilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-2-metilpFopil)-S.S-dioxo^.S-díhidro-SH-Il^^jtriazin^-ill enzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxiddopentilmet¡l)-5-[4-(2-hidrox¡-3-metoxipropi -S.S-dioxo^.S-dihidro-SH-fl^^ltriazin^ -il]benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxiddobutilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-3-metoxipropii) 3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4 ]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxiddobutilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[ ,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxiddopentilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-3- metoxipropi -S.S-dioxo^.S-dihidro-SH-fl^^ltriazin^-i^benzamida- 2-Cloro-5-[4-(2-hidrox¡-3-metoxipropil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-¡l]-N-(1-h¡drox¡met¡lc¡clohept¡lmet¡l)benzam¡da; 2-Cloro-N-(1-h¡droximetilcicloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3,5-dioxo-4,5-dih¡dro-3H-[1,2,4]triazin-2-¡l]benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidrox¡dcloheptilmet¡l)-5-[4-(2-hidroxi-2-fen¡letil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxidcloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-2-feniletil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]benzam¡da; 2-Cloro-5-[4-(3-etoxi-2-hidroxipropil)-3,5-dioxo-4I5-d¡hidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-¡l]-N-(1 -hidrox¡ddoheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-N-(1-h¡droxiddoheptilmetil)-5-[4-(2-h¡droxi-3-isopropoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 5-[4-(3-terc-Butox¡-2-hidroxipropil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[I^^Jtriazin^-il^-doro-N-íl-hidroxiddoheptilmeti benzamida; 2-Cloro-N-[2-(2-dorofeni!)etii]-5-[4-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-5-[3,5-dioxo-4-(3,3,3-trifIuoro-2-hidroxipropil)-4,5-dihidro-3H-[1I2l4]triazin-2-il]-N-(1-h¡droxiddoheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidrox¡ddohept¡lmetil)-5-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetiI-butil)-3,5-d¡oxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triaz¡n-2-¡l]benzamida; Ester metílico de ácido 3-(2-{4-doro-3-[(1-hidroxicidoheptilmetil)-rarbamo¡l]fenil}-3,5-dioxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin^-il)-2- ¡droxi-2-meU propiónico; 2-Cloro-N-(1-hidroxiddoheptilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil)-3,5-d¡oxo-4,5-dih¡dro-3H-[1,2,4]triaz¡n-2-il]benzam¡da; S- -ÍS-Bendloxi^-hidroxipropi -S.S-dioxo^.S-dihidro-SH-tl^^]-triazin-2-il]-2-doro-N-(1 -h¡drox¡ddoheptilmet¡l)benzamida; 2-Cloro-N-[2-(2-dorofenii etil]-5-[4-(2-hidroxi-2-metilprop¡l)-3,5-dioxo^.S-dihidro-SH-n^^ltriazin^-illbenzamida; 2-Cloro-N-[2-(2-dorofenil)etil]-5-[4-(2-h¡droxi-2-feniletil)-3,5-d¡oxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-N-(2-hidrox¡ddoheptilmet¡l)-5-[4-(2-hidrox¡-2-met¡lprop¡l)-3,5-dioxo-4,5-dih¡dro-3H-[1>2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-N-(2-hidroxiddoheptilmetil)-5-[4-(2-h¡drox¡-2-fen¡letil)-3,5-d¡oxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-N-(2-h¡drox¡c¡dohept¡lmetil)-5-[4-(2-h¡droxi-3-metox¡-prop¡l)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-ii]benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-3,5-dioxo-4,5-d¡h¡dro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-N-(2-hidrox¡-2-fen¡letil)benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2-h¡drox¡-3-metox¡propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]-N-(2-h¡droxi-2-fenilet¡l)b9nzamida; 2-Cloro-5-[4-(2-h¡droxi-2-met¡lprop¡l)-3,5-dioxo-4,5-d¡h¡dro-3H-[1,2,4]triaz¡n-2-¡l]-N-(2-hidroxi-2-feniletil)benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2-hidroxi-3-metoxiprop¡l)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[ ,2,4]triaz¡n-2-il]-N-fenet¡lbenzamida; y 2-Cioro-5-[4-(2-h¡droxi-2-metilprop¡l)-3,5-d¡oxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-i]-N-(2-hidrox¡-2-feniletil)benzamida. La presente invención también proporciona los siguientes com puestos preferidos de la presente invención. 2-Cloro-N-(1-hidroxiciclohexilmet¡l)-5-[4-(2-hidroxi-3-metoxipropi -S.S-dioxo^.S-dihidro-SH-Il^^^riazin^-ilJbenzamida; 2-Cloro-5-[4-(2,3-dih¡droxipropil)-3,5-dioxo-4,5-d¡hidro-3H-[1l2,4]-triazin-2-¡l]-N-(1-h¡droxiciclohexilmetil)benzamida; 2-Cloro-N-(Í-hidroxia'cloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroxietil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2,3-dihidroxipropil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il]-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-5-(4-cianometil-3I5-dioxo-4l5-dihidiO-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2-hidroxi-3-rnetoxipropil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-iI]-N-(1 -hidroximetilcicloheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2-cianoetil)-3,5-dioxo-4I5-dihidro-3H-[1l2I4]triazin-2 iI]-N-(1-h¡droxicicloheptilmetil)benzamida¡ N-(1-Hidroxicicloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroxietil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-2-metilbenzamida; 2-Cloro-5-[4-(2,3-dihidroxipropil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il]-N-(1 -hidroxiciclohexiImetil)benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)- S^-dioxo^.S-dihidro-SH-fl ^.^triazin^-illbenzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxiddooctilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-3,5-d¡oxo-4,5-dih¡dro-3H-[1 ,2,4]triaz¡n-2-il]benzam¡da; 2-Cloro-N-(1-h¡droxiddohept¡lmetil)-5-[4-(2-hidroxi-2-feniletii)-3,5-d¡oxo-4,5-dih¡dro-3H-[1t2,4]triazin-2-il]bBnzamida; 2-Cloro-5-[3,5-dioxo-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triaz¡n-2-il]-N-(1-hidroxiddoheptilmet¡l)benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2-hidrox¡-3-metox¡prop¡l)-3,5-d¡oxo-4,5-dih¡dro-3H-[1 ^^Itriazin^-in-N^-hidroxi^-fenileti enzamida; 5-(4-Carbamoilmetil-3,5-d¡oxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il)-2-doro-N-(1-h¡droxiddoheptilmetii)benzam¡da; 2-Cloro-N-(1-hidroxiddohept¡lmetil)-5-[4-(2-metoxietil)-3,5-dioxo-4,5-d¡hidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]benzamida; 5-[4-(2I3-D¡hidroxiprop¡l)-3,5-dioxo-4)5-d¡hidro-3H-[1 ,2,4]tr¡azin-2-il]-N-(1-hidroxiddoheptilmetil)-2-metilbenzam¡da; 5-[4-(3-Amino-2-hidroxiprop¡l)-3,5-d¡oxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]-triazin-2-¡I]-2-doro-N-(1 -hidrox¡ddoheptilmetil)benzamida; y 2-Cloro-N-(1-hidroxiddoheptilmetil)-5-[4-(2-hidrox¡-3-metoxipropi -S.S-dioxo^.S-dihidro-SH-ll ^^ltriazin^-illbenzamida. La presente invendón también induye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los definidos en la Fórmula I, pero se diferencian en que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o núme- ro másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 4C, 15N, 180, 70, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos cbmpuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 1 C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semi-vida in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducida y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula I de esta invención y sus profármacos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descri-tos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones siguientes, utilizando un reactivo marcado isotópicamente y fácilmente disponible en vez de un reactivo no marcado isotópicamente. Los compuestos de Fórmula I o una de sus sales farmacéutica- mente aceptables se pueden utilizar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad en un ser humano, u otro mamífero, que es exacerbado o causado por una producción excesiva o no regulada de citoquinas por células de dicho mamífero, tales como, pero sin limitarse a ellos, monocitos y/o macrófagos. La presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad mediada por IL-1 en un mamífero que li necesita, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I. La presente invención también se refiere a un método para tratar un alteración mediada por IL-1. Como se define aquí, una "alteración mediada por IL-1" incluye, pero sin limitarse a ellas, una enfermedad o un trastorno seleccionado del grupo formado por artritis (incluida artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, es-pondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y sinovitis aguda), enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome disneico agudo, síndrome disneico del adulto, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sar-coidosis pulmonar, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contac-to, eczema, dermatitis por contacto, psoriasis, quemaduras solares, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullo-sa, osteoporosis, enfermedad de resorción ósea, debilitación de los implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma de aorta, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, traumatismo cráneo-encefálico, neurotraumatismo, lesión en la médula espinal, trastornos neuro-degenerativos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, mejora nootrópica o cognoscitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, cicatrización corneal, escleritis, curación anormal de heridas, quemaduras, trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, diabetes, SIDA, caquexia, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, choque por conjuntivitis, sepsis gram-negativa, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, glomerulonefritis, rechazo inverso de trasplantes, rechazo de aloinjertos, toxicidad de trasplante de órganos, colitis ulcerosa o degeneración muscular, en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, eficaz en el tratamiento de dicha alteración. La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-1 en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una alteración mediada por IL-1 en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, eficaz para tratar dicha alteración, y un vehículo farmacéuticamente acepta- ble. Preferiblemente, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), hipersensibilidad de las vías respiratorias, choque séptico, glomerulonefritis, enfermedad del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, aterosclerosis, crecimiento y metástasis de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, enfermedad de Alzheimer, meningitis, osteoporosis, lesión por quemaduras, enfermedad cardíaca isquémica, accidente cerebrovascular y venas varicosas. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se ha definido aquí anteriormente, para uso en terapia. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se ha definido aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia. La invención proporciona además un método para tratar osteoartritis, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farma-céuticamente aceptables, como se ha definido aquí anteriormente. La invención proporciona además un método para producir in-munosupresión (p.ej., en el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad del intestino irritable, aterosclerosis o psoriasis) que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se ha definido aquí anteriormente. La invención también proporciona un método de tratar una en-fermedad obstructiva de las vías respiratorias (p.ej., asma o COPD) que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se ha definido aquí anteriormente. El término "tratar" como se utiliza aquí, se refiere a invertir, ali-viar, inhibir el avance, o prevenir el trastorno o la alteración a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o alteragón. El término "tratamiento", como se utiliza aquí, se refiere al acto de tratar, entendiendo por "tratar" lo definido justo arriba. La presente invención también proporciona una composición far-macéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se ha definido aquí anteriormente, en asociación con un coadyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables. La invención proporciona además un procedimiento para la pre-paración de una composición farmacéutica de la invención, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se ha definido aquí anteriormente, con un coadyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosificación administrada variará, como es lógico, dependiendo del compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosificación diaria del compuesto de fórmula (l)/sal/solvato (ingre-diente activo) puede estar en el intervalo de 1 mg a 1 g, preferiblemente 1 mg a 250 mg, más preferiblemente 10 mg a 100 mg. La presente invención también abarca composiciones de liberación sostenida. La presente invención también se refiere a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I y a intermedios utilizados en dichos procedimientos. Una realización de los procedimientos de la invención se refiere a la preparación de los compuestos de fórmula I, que se puede llevar a cabo por uno o más de los métodos de síntesis esbozados en los Esquemas l-IV, detallados más adelante. La presente invención también proporciona métodos e intermedios útiles en la síntesis de compuestos de fórmula (I), e identificados en los Esquemas l-IV siguientes. Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la invención son útiles para tratar diversas clases de enfermedades. Los exper-tos en la técnica apreciarán también que cuando se utilizan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención se pueden combinar con diversos agentes terapéuticos existentes utilizados para esa enfermedad.
Para el tratamiento de artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes tales como inhibidores de TNF-a tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tales como Remicade, CDP-870 y D2E7) y moléculas de inmunoglobulina receptoras de TNF (tales como Enbrel®), inhibidores de COX-2 (tales como meloxican, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, paracoxib y etoricoxib), metotrexato en baja dosis, lefunomida; ciclesonida; hidroxicloroquina; d-penicilamina, auranofina u oro por vía paren-teral u oral. La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la biosíntesis de leuco-trienos, un inhibidpr de 5-lipoxigenasa (5-LO) o un antagonista de la proteína activante de 5-lipoxigenasa (FLAP) seleccionado del grupo formado por zileu-ton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761 ; N-(5-sustituidas)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas; 2,6-di-terc-butilfenolhidrazonas; me-toxitetrahidopiranos tales como Zeneca ZD-2 38; el compuesto SB-210661; compuestos de 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo tales como L-739.010; compuestos de 2-cianoquinolina tales como L-746.750; compuestos de indol y quinolina tales como MK-591 , K-886 y BAY x 1005. La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista de receptores para leuco-trienos LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4 seleccionados del grupo formado por fenotia-zin-3-onas tales como L-651.392; compuestos de amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BUL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, mon-telukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP-45715A) y BAYx 7195. La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de PDE4, incluidos los inhibidores de la isoforma PDE4D. La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista del receptor Hi antihista-mínico, incluyendo cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemi-zol, azelastina y clorfeniramina. La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista del receptor H2 gastropro-tector. La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista de los receptores adrenérgicos oí y ce, incluyendo propilhexedri-na, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahldrozolina, hidrocloruro de xilometazolina e hidrocloruro de etilnorepinefrina. La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anticolinérgicos, incluidos bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina y telenzepina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agonista de los receptores adrenérgi-cos ß? a ß , incluidos metaprotenerol, isoprotenerol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitol-terol y pirbuterol; o metilxantaninas incluidas tiofilina y aminofüina; cromoglica-to sódico; o antagonista de receptores muscarínicos (M1, M2 y 3). La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con mimético del factor de crecimiento análogo a insulina de tipo I (IGF-1). La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, incluidas prednisona, prednisolona, fluniso-lida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona. La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con (a) inhibidores de triptasa; (b) antagonistas del factor activante de plaquetas (PAF); (c) inhibidores de la enzima con-vertidora de interieuquina (ICE); (d) inhibidores de IMPDH; (e) inhibidores de la molécula de adhesión, incluidos los antagonistas de VLA-4; (f) catepsinas; (g) inhibidores de MAP-quinasa; (h) inhibidores de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa; (i) antagonistas de los receptores Bi y B2 de quinina; (j) agentes anti-gotosos; p.ej., colquicina; (k) inhibidores de xantina-oxidasa, p.ej., alopurinol; (I) agentes uricosúricos, p.ej., probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; (m) secretagogos de la hormona de crecimiento; (n) factor de crecimiento transformante (TGF ); (o) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (p) factor de crecimiento de fibroblastos, p.ej., factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF); (q) factor estimulante de colonias de macrófagos granulocitos (GM-CSF); (r) crema de capsaicina; (s) antagonistas de los receptores NKi y NK2 de taquiquina seleccionados del grupo formado por NKP-608C; SB-233412 (talnetant) y D-4418; y (t) inhibidores de elasta-sa seleccionados del grupo formado por UT-77 y ZD-0892. La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de metaloproteasas de la matriz (MMP), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa, especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-1 ). Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de os-teoartritis. Los agentes adecuados para usarse en combinación incluyen agentes anti-inflamatorios no esteroidales clásicos (en lo sucesivo denominados AINE) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como na-proxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sülindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias ¡ntra-articulares tales como corticoesteroides y ácidos hialurónicos tales como hialgan y sinvisc. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes anticancerosos tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etoposido, taxol, taxotero e inhibidores de farnesil-transferasa, inhibidores de VegF, inhibidores de COX-2 y antimetabolitos tales como agentes antineoplásicos basados en metotrexato, especialmente fármacos antimitóti-cos incluidos los alcaloides de Catharantus rosae como vinblastina y vincristi-na. Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en combinación con agentes antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y fam-ciclovir, y compuestos antisépticos tales como Valant. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes cardiovasculares tales como bloqueantes de los canales del calcio, agentes hipoiipemiantes tales como estatinas, fibra-tos, beta-bloqueantes, inhibidores de Eca, antagonistas del receptor 2 de an-giotensina e inhibidores de la agregación de plaquetas. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes con acción sobre el Sistema Nervioso Central (SNC) tales como anti depresivos (tal como la sertralina), fármacos anti-Parkinsonianos (tales como deprenil, L-dopa, Requip, irapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales co- mo Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción de dopamina, antagonista de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la óxido nítrico-sintasa neuronal) y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes para tratar la osteoporosis tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina y metotrexato.
Descripción detallada de la invención Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los siguientes Esquemas de reacción y su discusión. Salvo indicación en contrario, R1 a R7 en los Esquemas de reacción y en la discusión que siguen son como se han definido anteriormente.
?? Esquema 2 20 Esquema 3 10 Esquema 4 20 El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula V. Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I por reacción con un compuesto de fórmula Vil en presencia de base, en donde L es un grupo saliente adecuado, tal como cloro, bromo, yodo, tosilato o mesilato. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitarse a ellas, trietilamina, BEMP soportado en polímero, carbonato de cesio, carbonato de potasio e hidruro de sodio, siendo preferido el carbonato de cesio. La reacción mencionada anteriormente se puede efectuar a temperaturas en el intervalo de 0°C a 100°C en presencia de un disolvente polar, incluidos, pero sin limitarse a ellos, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, cantidades iguales de dimetilsulfóxido y acetona, o cantidades iguales de dimetilformamida y acetona, generalmente durante un período de 2 horas a 72 horas, siendo las condiciones preferidas dimetilsulfóxido a temperatura ambiente durante 18 horas. Los compuestos de fórmula V también se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I por reacción de un epóxido apropiadamente sustituido de fórmula VIII ya sea neto o en presencia de un disolvente polar, incluidos, pero sin limitarse a ellos, dimetilformamida, dimetilsulfóxido y te-trahidrofurano. La reacción anteriormente mencionada se puede realizar a temperaturas en el intervalo de 0°C a 100°C durante un período de 2 a 72 horas, siendo las condiciones preferidas dimetilformamida a 60°C durante 24 horas. El Esquema 2 se refiere a la preparación de compuestos de fór- mula V. Los compuestos de fórmula V se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula IX por reacción con un compuesto de fórmula XIV, H2N-R1, en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI), diciclohexilcarbodümida (DCC), 1 ,1'-carbonildiimidazol (CDI) y una base tal como dimetilaminopiridina (DMAP) o trietilamina en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, preferiblemente 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida y dimetil-aminopiridina en dimetilformamida. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura desde 22°C a 60°C, durante un período de 1 hora a 20 horas, preferiblemente 22°C durante 18 horas. Los compuestos de fórmula V también se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula X por reacción con un compuesto de fórmula XIV en presencia de una base, incluidas, pero sin limitarse a ellas, dimetilami-nopiridina (DMAP), trietilamina, hidróxido de sodio acuoso o hidróxido de potasio acuoso en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno, acetato de etilo, dicloroetano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, preferiblemente hidróxido de sodio acuoso y dicloroetano. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de 22°C a 60°C, durante un período de 1 hora a 24 horas, preferiblemente a temperatura ambiente durante 3 horas. El compuesto X se puede preparar a partir del compuesto IX por reacción con un reactivo capaz de generar un cloruro de ácido tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en presencia de un disolvente aprótico polar tal como acetato de etilo, cloruro de metileno o dicloroetano a una temperatura de 22°C a 60°C, durante un período de 1 hora a 24 horas, preferiblemente cloruro de oxalilo en cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 16 horas. El Esquema 3 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula IX, que se pueden convertir en compuestos de fórmula V por los métodos descritos en el Esquema 2. Los compuestos de fórmula IX se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XI utilizando condiciones de des-carboxilación, preferiblemente ácido mercaptoacético en agua que contiene una base tal como hidróxido de sodio a una temperatura de 22°C a 160°C durante un período de 1 hora a 24 horas, preferiblemente 100°C durante 18 horas. El Esquema 4 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula XIII y XI. Los compuestos de fórmula XI se pueden convertir en com-puestos de fórmula IX por los métodos descritos en el Esquema 3. Un compuesto de fórmula XI se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XIII, en donde R8 es un alquilo (C1-C2) adecuado, por reacción con un ácido tal como ácido sulfúrico al 50% a una temperatura entre 60°C y 120°C, generalmente durante un período entre 30 minutos y 6 horas, preferiblemente 2 horas a 120°C. Un compuesto de fórmula XIII, en donde R8 es un alquilo (C1-C2) adecuado, se puede preparar a partir del intermedio diazonio derivado de un compuesto de fórmula XII. El intermedio diazonio se prepara por reacción de un compuesto de fórmula XII con un ácido tal como ácido clorhídrico y/o ácido acético glacial, seguido por tratamiento con nitrito de sodio en un disolvente tal como agua a una temperatura de 0°C a 25°C, y la reacción se lleva a cabo generalmente durante un período de 30 minutos a aproximadamente 2 horas, preferiblemente 10°C durante 30 minutos. Un compuesto de fórmula XII se prepara por reacción del intermedio diazonio anterior con un compuesto de fórmula XVII: R80(C=0)N(C=0)CH2(C=0)N(C=0)OR8, en condiciones básicas. Típicamente, la reacción se lleva a cabo con acetato de sodio como base a una temperatura de 0°C a 120°C, preferiblemente 10°C, calentando segui-damente a 120°C, y la reacción se lleva a cabo generalmente durante un período de 1 hora a 24 horas, preferiblemente 4 horas (Canrool, R.D.; et al.; J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100). La actividad de los compuestos de la invención para los diversos trastornos descritos anteriormente se puede determinar de acuerdo con uno o más de los siguientes ensayos. Todos los compuestos de la invención que se ensayaron tenían una Clso menor que 10 µ? en el ensayo in vitro descrito más adelante. Preferiblemente, los compuestos de la invención tienen una CI50 en los ensayos in vitro descritos más adelante menor que 100 nM, más prefe-riblemente menor que 50 nM, y lo más preferiblemente menor que 10 nM. Más aún, los compuestos de la invención tienen preferiblemente una Clso en el intervalo de 0,01 nM-100 nM, más preferiblemente entre 0,05 nM-50 nM, y lo más preferiblemente entre 0,10 nM-10 nM.
Análisis farmacológico Ciertos compuestos tales como benzoil-benzoil-trifosfato de ade-nosina (bbATP) son agonistas conocidos del receptor P2X7, que efectúan la formación de poros en la membrana plasmática (Drug Development Research (1996), 37(3). pág. 126). En consecuencia, cuando el receptor se activa utilizando bbATP en presencia de bromuro de etidio (una sonda de ADN fluorescente), se observa un incremento en la fluorescencia del bromuro de etidio unido al ADN intracelular. Alternativamente, el bromuro de etidio se puede sustituir por el colorante de propidio YOPRO-1 con objeto de detectar la captación del colorante. El incremento en la fluorescencia se puede utilizar como una medida de la activación del receptor P2X7 y por lo tanto para cuantificar el efecto de un compuesto sobre el receptor P2X7. De esta manera, los compuestos de la invención se pueden en-sayar en busca de su actividad antagonista en el receptor P2X7. Se llenan unas placas de microtítulo de fondo plano y 96 pocilios con 250 µ? de solución de ensayo que comprende 250 µ? de una suspensión de células THP-1 (2,5 x 106 células/ml, más preferiblemente preestimuladas como se describe en la bibliografía con una combinación de LPS y TNF para promover la expresión del receptor) que contiene bromuro de etidio 10"4 M, 25 µ? de una solución tampón de alto contenido en potasio y bajo contenido en sodio (Hepes 10 mM, KCI 150 mM, D-glucosa 5 mM y 1,0% de FBS a pH 7,5) que contiene bbATP 10"5 M, y 25 µ? de la solución tampón de alto contenido en potasio que contie- ne compuesto de ensayo 3 x 10"5 M (más preferiblemente 5 x 10"4 M, más preferiblemente 1 x 10*4 M, y más preferiblemente 1 x 10~3 M). La placa se cubre con una lámina de plástico y se incuba a 37°C durante una hora. Luego la placa se lee en un lector de placas fluorescentes Perkin-Elmer, 520 nm de exci-tación, 595 nm de emisión, amplitudes de la rendija: Ex 15 nm, Em 20 nm. Para fines de comparación, se pueden utilizar en el ensayo separadamente como controles bbATP (un agonista del receptor P2X7) y 5-fosfato de piridoxal (un antagonista del receptor P2X7). A partir de las lecturas obtenidas, se puede calcular una gráfica pCI5o para cada compuesto de ensayo, siendo esta gráfica el logaritmo cambiado de signo de la concentración de compuesto de ensayo necesaria para reducir la actividad del agonista de bbATP en un 50%. De manera similar, los compuestos de la invención se pueden ensayar para determinar la actividad antagonista en el receptor P2X7 utilizando la cátoquina 11-1 ß como indicador. Se fracciona sangre recogida de volunta-ríos sanos en presencia de heparina utilizando un medio de separación de linfocitos obtenido de Organon Technica (Westchester, PA). La región del gradiente resultante que contiene células mononuclares en bandas se recoge, se diluye con 10 mi de medio de mantenimiento (RPMl 1640, 5% de FBS, Hepes 25 mM, pH 7,2, 1% de penicilina/estreptomicina) y las células se recogen por centrifugación. El sedimento de las células resultantes se suspendió en 10 mi de medio de mantenimiento y se realizó un recuento de células. En un experimento medio, se siembran 2 x 105 células mononucleares en cada pocilio de placas de 96 pocilios en un volumen total de 0,1 mi. Se dejan adherir los mo- nocitos durante 2 horas, tras lo cual se desechan los sobrenadantes y las células adheridas se lavan dos veces y luego se incuban en medio de mantenimiento durante una noche a 37°C en un medio de CO2 al 5%. Los monocitos cultivados se pueden activar con 10 ng/ml de LPS (E. coli serotipo 055:B5; Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Después de una incubación de 2 horas, se retira el medio de activación, las células se lavan dos veces con 0,1 mi de medio Chase (RPMI 1640, 1% de FBS, Hepes 20 mM, NaHC03 5 mM, pH 6,9), y después se añade 0,1 mi de medio Chase que contiene un agente de ensayo y la placa se incuba durante 30 minutos; cada concentración de agente de ensayo se puede evaluar en pocilios triplicados. Luego se introduce ATP (a partir de una solución madre 100 mM, pH 7) para conseguir una concentración final de 2 mM y la placa se incuba a 37°C durante 3 horas más. Se recogen los medios y se clarifican por centrifugación y se determina su contenido en IL-?ß por ELISA (R&D Systems; Minneapolis, MN). Las composiciones de la presente invención se pueden formular de manera convencional utilizando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (p.ej., intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica o rectal o en forma adecuada para adminis-tración por inhalación o insuflación. Para administración oral, los composiciones farmacéuticas pueden tener forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales co- mo agentes aglutinantes (p.ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirro-lidona o hidroxipropilmetilcelulosa); materiales de carga (p.ej., lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (p.ej., estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (p.ej., almidón de patata o sal sódica de glico-lato de almidón), o agentes humectantes (p.ej., laurilsulfato sódico). Los comprimidos se pueden revestir por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tener forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (p.ej., jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p.ej., lecitina o acacia); vehículos no acuosos (p.ej., aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservan-tes (p.ej., p-hidroxj-benzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Para administración bucal, la composición pueden tener forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional. Los compuestos de fórmula I también se pueden formular para administración controlada de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Se pueden encontrar ejemplos de tales formulaciones en las Patentes de Estados Unidos 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y 3.492.397, que se incorporan aquí íntegramente como referencia. Los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, incluyéndose el uso de técnicas convencionales de cateterizadon o infusión. Las formulaciones para inyecdón se pueden presentar en forma de dosificadón unitaria, p.ej., en ampollas o en envases multi-dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tener formas tales como suspensiones, soludones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirlo con un vehículo adecuado, p.ej., agua estéril exenta de pirógenos, antes de su uso. Los compuestos activos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención que contienen, p.ej., bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para administración intranasal o administración por inhaladón, los compuestos activos de la invendón se administran convenientemente en forma de soludón, formuladón de polvo seco o suspensión contenida en un envase de pulverizadón por bomba que es apretado o bombeado por el paciente o como una presentadón de pulverización por aerosol en un envase presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, p.ej., didorodifluorometano, triclorofluorometano, didorotetrafluoroetano, heptafluo-roalcanos, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificadón se puede determinar propordonando una válvula para descargar una cantidad medida. El envase presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (preparada, por ejemplo, a partir de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla dé polvo de un compuesto de ia invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto de peso medio para el tratamiento de las alteraciones referidas anteriormente (inflamación) es 0,1 a 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que se podría administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. El compuesto de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar tal cuales, pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la que el compues-to/sal/solvato de fórmula (I) (ingrediente activo) está en asociación con un co-adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (porcentaje en peso), más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso, de ingrediente activo, y de 1 a 99,95% en peso, más preferiblemente de 30 a 99,90% en peso, de un coadyuvante, diluyente o ve-hículo farmacéuticamente aceptables, estando basados todos los porcentajes en peso en la composición total. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las alteraciones referidas anteriormente en el ser humano adulto de peso medio se dis- poncn preferiblemente de modo que cada dosis medida o "pulsación" del aerosol contenga 20 pg a 1.000 pg del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 1 0 pg a 10 mg. La administración se puede realizar varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 ve-ees, dando por ejemplo, 1 , 2 o 3 dosis cada vez. Las formulaciones dé combinación en aerosol para el tratamiento de las alteraciones referidas anteriormente (p.ej., síndrome disneíco del adulto) en el ser humano adulto de peso medio se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "pulsación" del aerosol contenga de aproxi-madamente 1 pg a 1.000 pg del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 pg a 10 mg. La administración se puede realizar varías veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo, 1 , 2 o 3 dosis cada vez. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las altera-ciones referidas anteriormente (p.ej., síndrome disneíco del adulto) en el ser humano adulto de peso medio se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "pulsación" del aerosol contenga de aproximadamente 20 pg a 1.000 pg del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 pg a 10 mg del inhibidor del receptor P2X7. La administración se puede realizar varias veces ai día, por ejemplo 2, 3, u 8 veces, dando por ejemplo, , 2 o 3 dosis cada vez. Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen y métodos de tratamiento o prevención que comprenden administrar profármacos de los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden convertir en profármacos. Los" profármacos incluyen compuestos en los que un resto de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (p.ej., dos, tres o cuatro) restos de aminoácidos están unidos covalentemente a través de enlaces peptídicos a grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de fórmula I. Los restos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales comúnmente designados por símbolos de tres letras e incluyen también, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina-sulfona. Los profármacos incluyen también compuestos en los que los carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres alquíli-cos están unidos covalentemente a los anteriores sustituyentes de fórmula I a través de la cadena lateral del profármaco que contiene el carbono carboníli-co. Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de NMR se expresan en partes por millón (d) y están referenciados a la señal clave del deuterio del disolvente de la muestra (deuteriocloroformo, sal-vo indicación específica en contrario). Los datos de los espectros de masas (MS) se obtuvieron utilizando un espectrómetro de masas Micromass ZMD APCI equipado con un cromatógrafo de líquidos de alta resolución en gradiente de Gilson. Se utilizaron los siguientes disolventes y gradientes para el aná- lisis. Disolvente A; 98% de agua/2% de acetonitrilo/0,01% de ácido fórmico y disolvente B; acetonitrilo que contiene 0,005% de ácido fórmico. Típicamente, se eluyó un gradiente a lo largo de un período de aproximadamente 4 minutos comenzando en 95% de disolvente A y terminando con 100% de disolvente B. El espectro de masas del componente que eluye de modo principal se obtuvo después por un escaneo en modo de iones positivos o negativos de un intervalo en peso molecular de 165 AMU a 1.100 AMU. Las rotaciones específicas se midieron a temperatura ambiente utilizando la línea D del sodio (589 nm). Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. THF significa tetrahidrofurano. DMF significa ?,?-dimetilformamida, Cromatografía significa cromatografía en columna realizada utilizando gel de sílice de 32-63 mm y llevada a cabo a presión de nitrógeno (cromatografía instantánea). Temperatura ambiente o de laboratorio se refiere a 20-25eC. Todas las reacciones no acuosas se realizaron en una atmósfera de nitrógeno por comodidad y para maximizar los rendimientos. Concentración a presión reducida significa que se utilizó un evaporador rotatorio. Cualquier experto en la técnica apreciará que en algunos casos pueden ser necesarios grupos protectores durante la preparación. Una vez sintetizada la molécula deseada, el grupo protector se puede separar por mé-todos bien conocidos por los expertos en la técnica, tal como se ha descrito en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (3a edición, John Wiley & Sons, 1999).
EJE PLO 1 5-(4-Carbamoilmet¡l-3.5-dioxo-4.5-dihiclro-3H-ri.2.41triazin-2-ilVN-n- hidroxiciclorieptilrnetin-2-rnetilbenzarnida (A) Sal hidrocloruro de ácido 5-amino-2-metilbenzo¡co Una suspensión de ácido 5-nitro-2-metilbenzoico (17,1 g, 94,4 mmol) y Pd al 0%/C (500 mg) en EtOH (500 ml) se sacudió en 2,8 kg/cm2 (40 psi) de hfe a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió HCI y la solución se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título (17,2 g).
£B) Ácido 2-(3-carboxi-4-metilfenin-3.5-d¡oxo-2.3.4.5- tetrahidro-f1.2.4]triazin-6-carboxílico A una solución de sal hidrocloruro de ácido 5-amino-2-metil- benzoico (15,2 g, 81,2 mmol) en ácido acético (300 ml) se añadió HCI concentrado (21 ,0 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente du- rante 30 minutos. Luego la reacción se enfrió a 10°C y se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (6,17 g, 89,4 mmol) en agua (5 mi). La reacción se agitó a 10°C durante 30 minutos, y entonces se añadieron acetato de sodio (14,7 g, 179,0 mmol) y éster etílico de ácido (3-etoxicarbonilamino-3-oxo-propion¡l)carbámico (J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1991, 2317) (22,0 g, 89,4 mmol). La reacción se dejó agitar a 10°C durante 20 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Luego se añadió acetato de sodio (6,7 g, 81,2 mmol) y la reacción se mantuvo a reflujo durante 1.4 horas. Se añadió una solución acuosa al 50% de H204 (88,0 mi) y la reacción se mantuvo a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió y luego se añadió agua (50 mi). El precipitado de color canela resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (17,8 g). ÍC) Ácido 5-(3.5-d¡oxo-4.5-d¡hidro-3H-H .2.41triazin-2-il)-2-metilbenzoico Se añadió ácido 2-(3-carboxi-4-metilfenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-carboxílico ( 10 g) a 8 volúmenes de agua con 2,4 equivalentes de hidróxido de sodio y 1 ,1 equivalentes de ácido mercaptoacéti-co. La mezcla de reacción se calentó a reflujo (100-105°C) durante aproxima-damente 18 horas y en ese momento la reacción se completó por HPLC. Se añadieron hidróxido de sodio al 30% y tolueno y la mezcla resultante se agitó. Al sedimentar, se observó una gran interfase. Se añadieron más agua, tolueno y algo de acetato de etilo. La interfase se redujo de tamaño. La capa acuosa se separó y se trató con HCI 2 N. A pH 2 precipitaron sólidos y la suspensión se enfrió por debajo de 10°C. Los sólidos se separaron por filtración lentamente y se secaron en una estufa a vacío para dar 69 g del compuesto del título.
£D) 5-(3.5-Dioxo-4.5-dihidro-3H-ri.2.41triaz¡n-2-in-N-n-hidroxiddoheptílmetiB-2-metilbenzarnida Una suspensión de ácido 5-(3,5-dioxo-4,5-d¡hidro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il)-2-metilbenzoico (5,0 g, 20,2 mmol), 1-aminometilcicloheptanol.HCI (5,4 g, 30,3 mmol), EDCI (5,8 g) y DMAP (7,4 g, 60,6 mmol) en DMF (67,3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Luego la reacción se vertió en HCI 1 N (50 mi) y se diluyó con agua (15 veces). La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 veces). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío para dar un sólido de color canela. El producto bruto se recristalizó en CH2CI2 para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (3,1 g).
(E) 5-f4-Carbamoilmetil-3.5-dioxo-4.5-dihidro-3H-ri.2.41-triaz¡n-2-il)-N-f 1 -hidroxiddoheptilmetiD-2-metilbenzamida Una suspensión de 5-(3,5-dioxo-4,5-dih¡dro-3H-[1,2,4]triazin-2-¡l)-N-(1-hidroxiddoheptilmetil)-2-metilbenzamida (200,0 mg, 0,537 mmol) y CS2CO3 (290,3 mg, 0,891 mmol) se agitó en DMSO (1,79 mi, 0,3 M) a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 2-bromoacetamida (74,1 mg, 0,537 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas.
La reacción se diluyó con agua (15 veces) y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 veces). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron, obteniéndose un aceite de color canela. El producto bruto se trituró con IPE^O/CHbCh para dar el compuesto del título como un sólido de color canela (105 mg). LCMS (m/z) 430,5 M+1.
Los compuestos de los Ejemplos 2-43, identificados en la Tabla 1 siguiente, se pueden preparar de acuerdo con el método del Ejemplo 1.
TABLA 1 EJEMPLO 45 2-Cloro-N-r2-(2-dorofenil)etin-5-(4-metilcarbamoilmetil-3.5-dioxo-4.5-dihidro- 3?-G1 ^^ltriazin^-illbenzamida (A) Ácido (2-(4-cloro-3-r2-í2-clorofen¡netilcarbamo¡nfenil 3.5-dioxo-2,5-dihidro-3H-f1,2.41triazin-4-inacético Una solución del Ejemplo 34 (358 mg, 0,69 mmol) y TFA (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se separó a vacío y el exceso de TFA se separó azeotrópicamente utilizando CH2CI2 (3 veces). El sólido de color pardo claro bruto se trituró en hexano para dar el compuesto del título (295 mg).
(B) 2-Cloro-N-f2-(2-clorofenil)etin-5-(4-metilcarbamoil-met¡l- 3.5-dioxo-4.5-dihidro-3H-f1.2.4ltriazin-2-il)benzamida Una suspensión de ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-clorofenil)etil-carbamóil]fenil}-3,5-dioxo-2,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-4-il)acético (71 ,4 mg, 0,154 mmol), metilamina.HCI (15,6 mg, 0,231 mmol), EDCI (44,4 mg, 0,231 mmol) y DMAP (75,5 mg, 0,616 mmol) en DMF (1,0 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se diluyó con HC1 N y se dejó agitar durante 5 horas. El producto bruto se filtró y se trituró en hexano para dar el compuesto del título (20 mg). LCMS (m/z) 476,1 M+1.
Los compuestos de los Ejemplos 46-60, identificados en la Tabla 2 siguiente, se pueden preparar de acuerdo con el método del Ejemplo 45.
TABLA 2 EJEMPLO 61 2-Cloro-N-(1-hidroxiddoheptilmetN^ 4.5-dihidro-3H-n.2.41triazin-2-illbenzamida £A) 2-Cloro-N-(1-hidroxicicloheptitmetil)-5-r4-(2-riidroxi-3-matoxipropil)-3.5-dioxo-4,5-dihidro-3H-ri.2,41triazin-2-il1benzamida Se calentaron 5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il)-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-2-metilbenzamida (1,77 g, 4,5 mmol) y R-(-)glicidil-metil-éter (2,5 ml, 27,8 mmol) en DMF (4,5 mi) a 60°C durante 18 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con HCI 1 N y se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y carbón vegetal, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantá-nea sobre gel de sílice (elución con EtOAc) y luego se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (1,62 g). LCMS (m/z) 479,5 -1.
Los compuestos de los Ejemplos 62-99, identificados en la Tabla siguiente, se pueden preparar de acuerdo con el método del Ejemplo 61.
TABLA 3 La presente invención no está limitada en su alcance por las realizaciones específicas descritas aquí. De hecho, serán aparentes para los ex-pertos en la técnica diversas modificaciones de la invención además de las descritas aquí a partir de la descripción anterior y de las dibujos adjuntos. Se pretende que tales modificaciones caigan dentro del ámbito de las reivindicaciones anexas. Todas las patentes, solicitudes, publicaciones, métodos de ensa-yo, citas bibliográficas y otros materiales citados aquí se incorporan simplemente por referencia en toda su extensión.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES . Un compuesto de fórmula en la que R es alquilo (?-?-?ß), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heterociclilo (C1-C10) o heteroarilo (C1-C10), en donde cada uno de dichos alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-Cio), heterociclilo (C1-C10) o heteroarilo (C1-C10) está opcionalmente sustituido con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (Ci-C6), HO-alquilo (Ci-C6), alquil (G-i-Ce)-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, alcoxi (CrC6) o cicloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (C-i-Ce)-; R2 es hidrógeno, halógeno, -CN y alquilo (Ci-Ce), en donde dicho alquilo (Ci-C6) está opcionalmente sustituido con uno a tres restos adecuados, seleccionados . independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ami-no, -CN, alquilo (d-Ce), alcoxi (d-Ce), -CF3, CF30-alquil (Ci-C6)-NH-, [alquil (Ci-C6)]2-N- alquil (Ci-C6)-S-, alquil alquil (Ci-C6)-(S02)-, al- quil y cicloalquilo (C3-C6); R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula: en donde R4 se selecciona del grupo de sustituyentes adecuados, tales como hidrógeno, halo, hidroxi, -CN, HO-alquilo (Ci-C6), alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres flúor, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres flúor, H02C-, alquil (Ci-C6)-0-(C=0)-, R5R6N(02S)-, alquil (C-i-Ce)-(02S)-NH-, alquil (Ci-C6)-02-S-[(alquil (Ci-C6)-N]-, R5R6N(C=0)-, R5R6N(CH2)m-, arilo (Ce-Cío), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (d-do), hetero-ciclilo (C1-C10), aril (C6-Cio)-0-, cicloalquil (Cs-CsJ-O-, heteroaril (Ci-Cio)-0- y heterociclil (Ci-Cio)-O-; y R7 se selecciona del grupo de sustituyentes adecuados tales como hidrógeno y alquilo (Ci-Ce) opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos, hidroxi, -CN, alcoxi (C-i-Ce)-, alquenoxi (C2-Cs), alquil (Ci-C6)-S02-, NH2-, (alquil (Ci-C6))n-N-, (alquenil C2-C6))n-N-, (alquinil (C2-C6))n-N-, alquenil (C2-C6)-(C=0)N-, (alquenil (C2-C6))n-N-(C=0)-, alquinil (C2-C6)-(C=0)-N-, (alquinil (C2-C6))n-N-(C=0)-, alquil (Ci-C6)-(C=0)-, alquenil (C2-C3)-(C=0)-, alquinil (C2- aril (Cs- enii (C2-C6)-(C=0)0-, alquinil (C2-C6)-(C=0)0-, alquil (Ci-C6)-0(C=0)-, alquenil (C2-C6)-0-(C=0)-, alquinil (C2-C6)-0-(C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), arilo (Ce-Cio), heterocic!iio (C1-C10) y heteroarilo (C1-C10); en donde cada uno de R4 y R7 puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono alifático o aromático con uno a tres restos adecuados, seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6), -CF3, CF30-alquil (C1-C6)-NH-, [alquil (Ci-C6)]2-N-, alquil (Ci-C6)-S-, alquil alquil (d-C6)-(S02)-, alquil y cicloalquilo (C3-C6); cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo (C1-C6), HO-alquilo (C2-C6) y cicloalquilo (C3-C8), o R5 y R6 opcionalmente se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo de 3 a 8 miembros; n es un número entero de cero a dos; y m es un número entero de uno a dos; o sus sales o solvatos o profármacos farmacéuticamente acep-tables.
  2. 2. Un compuesto de cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que R es alquilo (Ci-C4), opcionalmente sustituido con cic!oalquilo (C3-C10); en donde dichos alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C10) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (Ci-Ce), HO-aiquilo (Ci-CB), alquil NH2(C=0)-, alcoxi (C-i-Ce) o cicloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (Ci-C6)-.
  3. 3. Un compuesto de cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que R1 es alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido con arilo (Ce-Cío); en donde dichos alquilo (C1-C4) o arilo (Ce-C-io) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, halógeno, CN-, alquilo (Ci-C6), HO-alquilo (Ci-Ce), alquil (Ci-C6)-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, alcoxi (Ci-C6) o ci-cloalquilo (C3-C10), en donde dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre halógeno o alquil (C1-C6)-
  4. 4. Un compuesto de cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que R2 es cloro y metilo o etilo.
  5. 5. Un compuesto de cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que R3 es un heterocicliio (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula III, en donde R4 es hidrógeno y R7 se selecciona independientemente del grupo de sustituyentes adecuados tales como hidrógeno y alquilo (C1-C6), en donde dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, -CN, alcoxi (CrCe)-, alquenoxi (C2-C6), alquil (Ci-C6)-S02-, NH2-, (alquil (Ci-Ce))n-N-, ((alquenil (C2-C6))n-N-, ((alquinil C2-C6))n-N-, NH2(C=0)-, alquil (C1-C6)-(C=0)N-, (alquil (Ci-C6))n-N-(C=0)-, alquenil (C2-C6)-(C=0)-N, (alquenil (C2-C6))n-(C=0)-, alquinil (C2-C6)-(C=0)-N-, ((alquinil (C2-C6))n-N-(C=0)-, alquil cicloalquil (C3- heteroaril (d-Cio)-(C=0), alquil (CrC6)-(C=0)0-, alquenil (C2-C6)-(C=0)0-, alquinil (C2-C6)-(C=0)0-, alquil alquenil (C2-C6)-0-(C=0)-, alquinil (C2-C6)-0-(C=0)-, cicloalquilo (C3-Cio), arilo (C6-Cio), heterociclilo (C1-C10) y heteroari-lo (C1-C10); en donde R7 puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono aromático o alifático del anillo con uno a tres restos adecuados, seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), -CF3, CF30-, alquil (C1-C4)-NH-, [alquil (Ci-C4)]2-N-, alquil (Ci-C4)-S-, alquil (Ci-C4)-(S=0)-, alquil (C1-C4)-(S02)-, alquil (Ci-C4)-C-(C=0)-, formilo, alquil (CrC )-(C=0)- y cicloalquilo (C3-C6).
  6. 6. Un compuesto de cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que R7 es hidrógeno.
  7. 7. Un compuesto de cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV): y R7 se selecciona del grupo formado por:
  8. 8. Un compuesto de cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que R3 es un heterociclilo (C-i-Cio) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), y R7 es
  9. 9. Un compuesto de cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que R3 es un heterodclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), y R7 se selecdona del grupo formado por:
  10. 10. Un compuesto de cualquiera de las precedentes reivindicadones, en el que R3 es heteroddilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), y R7 es
  11. 11. Un compuesto de cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), y R7 se selecciona entre:
  12. 12. Un compuesto de cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por nitrógeno, de fórmula (IV), y R7 se selecciona entre:
  13. 13. Un compuesto seleccionado del grupo formado por: 2-Cloro-N-(1-hidroxiciclohexilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-3,5-dioxo-4,5-d¡h¡dro-3H-[1,2,4]tr¡az¡n-2-il]benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2,3-d¡hidrox¡prop¡l)-3,5-d¡oxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,43-triazin-2-¡l]-N-(1-h¡drox¡ciclohexilmet¡l)benzam¡da; 2-Cloro-N-(1-h¡drox¡ciclohept¡lmetil)-5-[4-(2-hidroxietil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triaz¡n-2-il]benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2,3-dihidroxipropil)-3,5-dioxo-4,5-d¡h¡dro-3H-[ ,2,4]-triazin-2-il]-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)benzam¡da; 2-Cloro-5-(4-cianomet¡l-3I5-d¡oxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il)-N-(1-hidrox¡cicloheptilmetil)benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2-hidroxi-3-metox'ipropil)-3)5-dioxo-4I5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-¡l]-N-(1-hidroximet¡lciclohept¡lmetil)benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2-cianoet¡l)-3I5-dioxo-4,5-d¡hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]-N-(1-hidrox¡ciclohept¡lmetil)benzamida; N-(1-Hidrox¡cicloheptilmetil)-5-[4-(2-h¡droxiet¡l)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-2-metilbenzamida; 2-Cloro-5-[4-(2,3-dih¡droxiprop¡l)-3,5-d¡oxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]- triazin-2-iI]-N-(1- ¡droxiciclohexilmet¡l)benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxiciclohept¡lmetil)-5-[4-(2-h¡droxi-2-metilpropil)-3,5-dioxo-4,5-di ¡dro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxidclooctilmetil)-5-[4-(2-h¡droxi-3-metox¡propil) 3,5-d¡oxo-4,5-d¡hidro-3H-[1 ^^triazin^-illbenzamida; 2-Cloro-N-(1-h¡droxiddoheptilmet¡l)-5-[4-(2-hidroxi-2-feniletil)-3,5 dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Cloro-5-[3,5-dioxo-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]-N-(1-hidrox¡ddoheptiImetil)benzamida; 2-Cloro-5-[4-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-3,5-d¡oxo-4,5-d¡ idro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]-N-(2-hidroxi-2-feniletil)benzamida; S^-Car amoilmetil-S.S-dioxo^.S-dihidro-SH-Il^^ltriazin^-il)^-doro-N-(1-hidroxiddo eptilmetil)benzamida; 2-Cloro-N-(1-h¡drox¡ddoheptilmet¡l)-5-[4-(2-metoxietil)-3,5-d¡oxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triaz¡n-2-il]benzam¡da; 5-[4-(2,3-Dihidrox¡prop¡l)-3,5-dioxo-4I5-dih¡dro-3H-[1,2,4]triaz¡n-2-il]-N-(1-h¡droxiddoheptilmetil)-2-met¡lbenzamida; 5-[4-(3-Amino-2-hidroxipropil)-3,5-dioxo-4,5-di idro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il]-2-doro-N-(1 -hidroxiddoheptilmetil)benzamida; y 2-Cloro-N-(1 -hidroxiddoheptilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-3-metoxipropi -S.S-dioxo^.S-dihidro-SH-tl^^ltriazin^-inbenzamida.
  14. 14. Una composidón farmacéutica para tratar una en fermedad mediada por IL-1 en un mamífero que lo necesita, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales o profármacos, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.
  15. 15. Un método para tratar una enfermedad mediada por IL-1 en un mamífero que lo necesita, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales o profármacos.
MXPA05006749A 2002-12-31 2003-12-19 Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7. MXPA05006749A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43750502P 2002-12-31 2002-12-31
PCT/IB2003/006254 WO2004058270A1 (en) 2002-12-31 2003-12-19 3-(3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h-(1,2,4)triazin-2-yl)-benzamide derivatives as p2x7-inhibitors for the treatment of inflammatory diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA05006749A true MXPA05006749A (es) 2005-09-08

Family

ID=32682427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA05006749A MXPA05006749A (es) 2002-12-31 2003-12-19 Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.

Country Status (40)

Country Link
US (4) US6974812B2 (es)
EP (1) EP1581232B1 (es)
JP (1) JP4560411B2 (es)
KR (1) KR100689138B1 (es)
CN (1) CN1732006A (es)
AP (1) AP1997A (es)
AR (1) AR042673A1 (es)
AU (1) AU2003285716B2 (es)
BR (1) BR0317803A (es)
CA (1) CA2512193C (es)
CL (1) CL2003002765A1 (es)
CO (1) CO5580749A2 (es)
CR (1) CR7884A (es)
DO (1) DOP2003000790A (es)
EA (1) EA008591B1 (es)
EC (1) ECSP055884A (es)
ES (1) ES2464350T3 (es)
GE (1) GEP20084304B (es)
GT (1) GT200300297A (es)
HR (1) HRP20050609A2 (es)
IL (2) IL168513A (es)
IS (1) IS7840A (es)
MA (1) MA27575A1 (es)
MX (1) MXPA05006749A (es)
MY (1) MY141984A (es)
NI (1) NI200500118A (es)
NL (1) NL1025148C2 (es)
NO (1) NO20053587L (es)
NZ (1) NZ539913A (es)
OA (1) OA12978A (es)
PA (1) PA8591801A1 (es)
PE (1) PE20040802A1 (es)
PL (1) PL378251A1 (es)
RS (1) RS20050490A (es)
TN (1) TNSN05174A1 (es)
TW (1) TWI288133B (es)
UA (1) UA82346C2 (es)
UY (1) UY28153A1 (es)
WO (1) WO2004058270A1 (es)
ZA (1) ZA200503912B (es)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
US7071223B1 (en) * 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
PA8591801A1 (es) * 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
EP1837330B1 (en) * 2003-05-12 2012-10-24 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
EP1626962B1 (en) 2003-05-12 2007-02-28 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
MXPA06014022A (es) * 2004-06-29 2007-02-08 Pfizer Prod Inc Prcedimientos para preparar inhibidores de p2x7.
MXPA06015273A (es) * 2004-06-29 2007-03-15 Pfizer Prod Inc Procedimiento para preparar derivados de 5-[4-(2-hidroxi -etil)-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3h-[1, 2, 4]-triazin -2-il]-benzamida con actividad inhibidora de p2x7 mediante reaccion del derivado no sustituido en posicion 4 de la triazina con un oxirano en
CA2572119A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Warner-Lambert Company Llc Combination therapies utilizing benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
WO2006083214A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition comprising a p2x7 receptor antagonist and a hmg-coa reductase inhibitor
WO2007025366A1 (en) * 2005-08-29 2007-03-08 Irma Bernatchez-Lemaire Use of histogranin and histogranin-like compounds as inhibitors of p2x7 receptor function and as anti-arthritic agents
US20100184802A1 (en) * 2006-03-16 2010-07-22 Kelly Michael G Bicycloheteroaryl Compounds as P2X7 Modulators and Uses Thereof
GB0622472D0 (en) * 2006-11-10 2006-12-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic derivatives
EP2124562B1 (en) * 2007-03-09 2016-04-20 Second Genome, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
GB0803729D0 (en) * 2008-02-29 2008-04-09 Ge Healthcare Ltd Imaging the central nervous system
BRPI0910034B1 (pt) 2008-03-25 2022-02-08 Affectis Pharmaceuticals Ag Antagonistas do p2x7r e composições farmacêuticas que os compreendem
EP2243772B1 (en) 2009-04-14 2012-01-18 Affectis Pharmaceuticals AG Novel P2X7R antagonists and their use
US20130195919A1 (en) 2010-03-05 2013-08-01 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
AU2011252351A1 (en) 2010-05-14 2012-10-11 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel methods for the preparation of P2X7R antagonists
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
JP2014513671A (ja) 2011-02-22 2014-06-05 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしてのベンズアミド誘導体
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
AR087274A1 (es) 2011-07-22 2014-03-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de amidas heterociclicas como antagonistas de receptores p2x7
EA023752B1 (ru) * 2011-10-03 2016-07-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Фармацевтический состав для инъекций, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)
SG11201403933UA (en) 2012-01-20 2014-08-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
EA021231B1 (ru) * 2012-02-29 2015-05-29 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием (варианты)
EA020041B1 (ru) * 2012-03-11 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)
EA021266B1 (ru) * 2012-03-14 2015-05-29 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием (варианты)
EA020538B1 (ru) * 2012-03-20 2014-11-28 Ооо "Эн.Си.Фарм" Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA020539B1 (ru) * 2012-03-26 2014-11-28 Ооо "Эн.Си.Фарм" Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA020521B1 (ru) * 2012-03-26 2014-11-28 Ооо "Эн.Си.Фарм" Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA201200393A1 (ru) * 2012-03-30 2013-09-30 Анастасия Геннадьевна ЧЕЛЯЕВА Фармацевтический состав, обладающий противомикробным, бактериостатическим действием (варианты)
EA201200446A1 (ru) * 2012-04-06 2013-10-30 Анастасия Геннадьевна ЧЕЛЯЕВА Твердая лекарственная форма, обладающая отхаркивающим, местным обволакивающим и противовоспалительным действием (варианты)
EA020401B1 (ru) * 2012-07-09 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий натрий, кальций, магний, железо, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020109B1 (ru) * 2012-10-01 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020402B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий натрий, кальций, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020403B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий натрий, кальций, магний, железо и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020389B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий натрий, железо, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020060B1 (ru) * 2012-10-01 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020404B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий кальций, железо, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020043B1 (ru) * 2012-10-01 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020361B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий магний, железо, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020129B1 (ru) * 2012-10-01 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020388B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий натрий, кальций, железо, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020143B1 (ru) * 2012-10-02 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020063B1 (ru) * 2012-10-02 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020021B1 (ru) * 2012-10-02 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020061B1 (ru) * 2012-10-02 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020062B1 (ru) * 2012-10-02 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020162B1 (ru) * 2012-10-04 2014-09-30 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием (варианты)
TWI598325B (zh) 2012-10-12 2017-09-11 Ｈ 朗德貝克公司 苯甲醯胺類
TW201427947A (zh) 2012-10-12 2014-07-16 Lundbeck & Co As H 環狀胺
CA2890886C (en) 2012-12-12 2020-10-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
WO2014097140A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
EA024401B1 (ru) * 2012-12-28 2016-09-30 Ооо "Биотехсинтез" Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EP2956457B1 (en) 2013-01-22 2016-11-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
JP6282016B2 (ja) 2013-01-22 2018-02-21 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体
EA201300372A1 (ru) * 2013-04-17 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Антиоксидантный фармацевтический состав (варианты)
WO2015099107A1 (ja) * 2013-12-26 2015-07-02 塩野義製薬株式会社 含窒素６員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
PL3287443T3 (pl) 2015-04-24 2022-02-21 Shionogi & Co., Ltd 6-członowa pochodna heterocykliczna i kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca
MX2019004107A (es) 2016-10-17 2019-08-05 Shionogi & Co Derivado heterociclico nitrogenado biciclico y composicion farmaceutica que lo contiene.

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640616A (es) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
AU542544B2 (en) 1980-03-12 1985-02-28 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Tetrahydrophthalimide derivatives
EP0077938A3 (en) 1981-10-23 1983-08-24 Mitsubishi Kasei Corporation N-(3-substituted aminophenyl) tetrahydrophthalimides and herbicidal composition
GR80558B (en) 1983-10-08 1985-02-06 Nippon Kayaku Kk Derivative of pyrazole and use thereof as a herbicide
US4766233A (en) 1984-06-12 1988-08-23 Fmc Corporation Herbicidal 2-aryl-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-diones and sulfur analogs thereof
HU196892B (en) 1984-06-12 1989-02-28 Fmc Corp Herbicides containing as active substance derivatives of 2-phenil-1,2,4-triasine-3,5-dion and process for production of these derivatives
GB8602342D0 (en) * 1986-01-30 1986-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv 5 6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1 2 4-triazine-3 5(2h 4h)-diones
EP0333791A1 (de) 1987-09-23 1989-09-27 Ciba-Geigy Ag Heterocyclische verbindungen
US5077409A (en) 1990-05-04 1991-12-31 American Cyanamid Company Method of preparing bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
US5128351A (en) 1990-05-04 1992-07-07 American Cyanamid Company Bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
EP0491441A1 (en) 1990-12-17 1992-06-24 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Fungicidal isoquinoline derivatives
JP3089621B2 (ja) 1990-12-17 2000-09-18 日産化学工業株式会社 ウラシル誘導体
US5462938A (en) * 1990-12-21 1995-10-31 Annus; Gary D. Arthropodicidal oxadiazinyl, thiadiazinyl and triazinyl carboxanilides
GB9110679D0 (en) 1991-05-17 1991-07-10 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
GB9119467D0 (en) 1991-09-12 1991-10-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
TW403741B (en) * 1993-10-15 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Triazine derivative, production and use thereof
US5691376A (en) 1994-02-17 1997-11-25 American Home Products Corporation Substituted biphenyl derivatives
DE4405614A1 (de) 1994-02-22 1995-08-24 Bayer Ag Substituierte Triazolinone
US5686061A (en) 1994-04-11 1997-11-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Particulate contrast media derived from non-ionic water soluble contrast agents for CT enhancement of hepatic tumors
GB9412603D0 (en) 1994-06-23 1994-08-10 Sandoz Ltd Organic compounds
JP3144624B2 (ja) 1995-06-02 2001-03-12 杏林製薬株式会社 Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
JPH0959236A (ja) * 1995-08-23 1997-03-04 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンズアミド化合物
JP3906935B2 (ja) * 1995-12-18 2007-04-18 杏林製薬株式会社 Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
CA2240946C (en) 1995-12-21 2002-09-10 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor xa inhibitors
JP2000506538A (ja) 1996-03-29 2000-05-30 ジー．ディー．サール アンド カンパニー メタ―置換フェニレン誘導体
CN1169791C (zh) * 1996-09-06 2004-10-06 日本化药株式会社 新颖的乙酰胺衍生物和蛋白酶抑制剂
CZ225699A3 (cs) 1996-12-23 2000-09-13 Du Pont Pharmaceuticals Company Dusíkaté heteroaromatické sloučeniny jako inhibitory faktoru Xa
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
DE19701287A1 (de) 1997-01-16 1998-07-23 Wernicke & Co Gmbh Verfahren zum Erhöhen der Gebrauchsdauer von Schleifscheiben
EP1019375A1 (en) 1997-03-25 2000-07-19 Astra Pharmaceuticals Limited Novel pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1998043973A1 (de) 1997-03-27 1998-10-08 Novartis Ag Zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von pyrimidinderivaten
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
US5861950A (en) 1997-07-10 1999-01-19 Particle Measuring Systems, Inc. Particle detection system utilizing an inviscid flow-producing nozzle
US6297239B1 (en) 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
SE9704272D0 (sv) 1997-11-21 1997-11-21 Astra Pharma Prod Novel Compounds
SE9704546D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704545D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
JPH11318492A (ja) 1998-03-09 1999-11-24 Aisin Seiki Co Ltd 蛍光発生性基質を含有する組成物
US6320078B1 (en) 1998-07-24 2001-11-20 Mitsui Chemicals, Inc. Method of producing benzamide derivatives
FR2783519B1 (fr) 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE19851184A1 (de) 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
NZ512339A (en) 1998-12-16 2003-03-28 Bayer Ag New biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
TR200102911T2 (tr) * 1999-04-09 2002-01-21 Astrazeneca Ab Adamantan türevleri.
US6458952B1 (en) * 1999-05-19 2002-10-01 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
WO2000071512A1 (en) 1999-05-24 2000-11-30 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
SE9901875D0 (sv) 1999-05-25 1999-05-25 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1088821A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
MXPA02005102A (es) 1999-10-18 2003-09-25 Alexipharma Inc Retro-anandamidas, ligandos de receptor de canabinoide de alta afinidad y estabilidad.
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904652D0 (sv) * 1999-12-17 1999-12-17 Astra Pharma Prod Novel Compounds
SE9904738D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE10005284A1 (de) 2000-02-07 2001-08-09 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Amino-3-aryl-uracilen
GB0006721D0 (en) 2000-03-20 2000-05-10 Mitchell Thomas A Assessment methods and systems
PA8557501A1 (es) * 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
EP1626962B1 (en) 2003-05-12 2007-02-28 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
MXPA06015273A (es) 2004-06-29 2007-03-15 Pfizer Prod Inc Procedimiento para preparar derivados de 5-[4-(2-hidroxi -etil)-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3h-[1, 2, 4]-triazin -2-il]-benzamida con actividad inhibidora de p2x7 mediante reaccion del derivado no sustituido en posicion 4 de la triazina con un oxirano en
MXPA06014022A (es) 2004-06-29 2007-02-08 Pfizer Prod Inc Prcedimientos para preparar inhibidores de p2x7.

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20050609A2 (en) 2006-02-28
EP1581232B1 (en) 2014-04-09
ECSP055884A (es) 2005-09-20
DOP2003000790A (es) 2011-10-31
AR042673A1 (es) 2005-06-29
AP2005003350A0 (en) 2005-09-30
CA2512193A1 (en) 2004-07-15
EA008591B1 (ru) 2007-06-29
IS7840A (is) 2005-05-09
CN1732006A (zh) 2006-02-08
RS20050490A (en) 2007-11-15
KR100689138B1 (ko) 2007-03-08
CR7884A (es) 2005-08-05
US20070281939A1 (en) 2007-12-06
NI200500118A (es) 2006-05-19
WO2004058270A1 (en) 2004-07-15
UA82346C2 (en) 2008-04-10
NZ539913A (en) 2007-11-30
ES2464350T3 (es) 2014-06-02
TW200413336A (en) 2004-08-01
KR20050098848A (ko) 2005-10-12
PE20040802A1 (es) 2004-11-25
EA200500777A1 (ru) 2005-12-29
GEP20084304B (en) 2008-02-11
US20090042886A1 (en) 2009-02-12
JP2006513206A (ja) 2006-04-20
US7407956B2 (en) 2008-08-05
US20040180894A1 (en) 2004-09-16
BR0317803A (pt) 2005-11-29
EP1581232A1 (en) 2005-10-05
US6974812B2 (en) 2005-12-13
NO20053587L (no) 2005-08-09
AP1997A (en) 2009-04-22
CL2003002765A1 (es) 2005-01-07
GT200300297A (es) 2004-09-21
TNSN05174A1 (fr) 2007-05-14
US20060040939A1 (en) 2006-02-23
US7671053B2 (en) 2010-03-02
US7176202B2 (en) 2007-02-13
ZA200503912B (en) 2006-07-26
MA27575A1 (fr) 2005-10-03
PL378251A1 (pl) 2006-03-20
MY141984A (en) 2010-08-16
AU2003285716A1 (en) 2004-07-22
IL168513A (en) 2011-06-30
PA8591801A1 (es) 2004-07-26
IL212241A0 (en) 2011-06-30
CO5580749A2 (es) 2005-11-30
JP4560411B2 (ja) 2010-10-13
CA2512193C (en) 2010-09-07
NL1025148C2 (nl) 2007-09-28
TWI288133B (en) 2007-10-11
UY28153A1 (es) 2004-07-30
OA12978A (en) 2006-10-13
AU2003285716B2 (en) 2010-03-18
NL1025148A1 (nl) 2004-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA05006749A (es) Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
ES2358988T3 (es) Benzamida y heteroarilamida como antagonistas del receptor p2x7.
EP1626962B1 (en) Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
MXPA05007130A (es) Inhibidores benzamida del receptor p2x7.
ES2244733T3 (es) Derivados de n-adamantilalquil-benzamida como antagonistas del receptor p2x7.
US20060217430A1 (en) Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
EP1837330B1 (en) Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
Dombroski et al. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration