MXPA06014022A - Prcedimientos para preparar inhibidores de p2x7. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a los procedimientos para preparar compuestos de la formula I: (ver formula I) o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que R1, R2, R4, R10, y R11 tienen cualquiera de los valores definidos en la memoria descriptiva. Los compuestos de la presente invencion son utiles en el tratamiento de enfermedades, incluyendo enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide.

Description

PROCEDIMIENTOS PARA PREPARAR INHIBIDORES DE P2X7 CAMPO DE LA INVENCIÓN El receptor purinérgico P2X (conocido anteriormente como receptor P2Z), que son canales iónicos abiertos por ligando, está presente en diversos tipos de células, sobre todo aquellas que se sabe que están implicadas en procesos inflamatorios/inmunes, específicamente, macrófagos, mastocitos y linfocitos (T y B). La activación del receptor P2X7 por nucleótidos extracelulares, en particular trifosfato de adenosina, conduce a la liberación de la interleuquina-1ß (IL-1ß) y a la formación de células gigantes (macrófagos/células microgliales), desgranulación (mastocitos) y proliferación (células T), apoptosis y supresión de L-selectina (linfocitos). Los receptores P2X7 también se encuentran en células que presentan antígenos (APC), queratinocitos, células acinares salivares (células parótidas), hepatocitos y células mesangiales. En la técnica se conocen antagonistas de P2X , tales como los descritos en las Publicaciones de Patente Internacional WO 01/46200, WO 01/42194, WO 01/44213, WO 99/29660, WO 00/61569, WO 99/29661 , WO 99/29686, WO 00/71529 y WO 01/44170, así como en el documento WO 2003042191. Las benzamidas, heteroarilamidas y amidas inversas para usos distintos de la inhibición del receptor P2X se describen en diversas publicaciones, tales como las Publicaciones de Patente Internacional WO 97/22600, EP 138,527, WO 00/71509, WO 98/28269, WO, 99/17777 y WO 01/58883. Se están identificando antagonistas del receptor P2X7 para el tratamiento de enfermedades humanas (véase, por ejemplo, Alcaraz y col. (2003) Bioorg Med Chem Lett. 13 (22): 4043-4046; Baxter y col. (2003) Bioorg Med Chem Lett. 13 (22): 4047-4050). Existe una necesidad para más compuestos, composiciones y procedimientos para preparar compuestos que puedan inhibir el receptor P2X7 para uso como agentes farmacéuticos. SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula X: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R1 es alquilo (C-I-CT), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (Cs-Cs), fenilo, naftilo, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde cada uno de dichos alquilo (C-?-C6), cicloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidroxi, halo, -CN, alquilo (d-Cß), -alquil (C?-C6)-OH, alquil (C C6)-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, alcoxi (C C6) y cicloalquilo (C3-C8); R2 es hidrógeno, halo, -CN o alquilo (C C6), donde dicho alquilo (C-?-C6) está opcionalmente sustituido con uno a tres restos, seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C C6), alcoxi (C C6), -CF3, CF3O-, alquil (C C6)-NH-, [alquil (d-Ce^-N-, alquil (C C6)-S-, alquil (CrC6)-(S=O)-, alquil (C C6)- (SO2)-, alquil (C C6)-O-(C=O)-, formilo, alquil (C C6)-(C=O)- y cicloalquilo (C3-C6); donde R4 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halo, hidroxi, -CN, HO-alquilo (CrC6), alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, alcoxi (d-Ce) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, -CO2H, alquil (C?-C6)-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, alquil (CrC6)-(O2S)-NH-, alquil (d-C6)-O2S-[alquil (d-C6)-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, fenilo, naftilo, cicloalquilo (C3-C8), un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, fenil-O-, naftil-O-, cicloalquil (C3-C8)-O-, un heteroariloxi de 5 ó 6 miembros y heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-O-; PG2 es un grupo protector de hidroxilo; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C C6), -alquil (C2-C6)-OH y cicloalquilo (C3-C8), o R5 y R6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con de uno a tres halos, hidroxi, -CN, alcoxi (d-Cß)-, (alquil (C?-C6))2-N-, alquil (C?-C6)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C8)-(C=O)-, un heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(C=O)-, fenil-(C=O)-, naftil-(C=O)-, un heteroaril de 5 ó 6 miembros-(C=O)-, alquil (d-C6)-(C=O)O-, alquil (C C6)-O(C=O)-, cicloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y m es uno o dos. En una realización, el compuesto de fórmula X es 5-{4-[2-(íerc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metox¡-propil]-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il}-2-cloro-/V-(1-hidrox¡-c¡cloheptilmetil)-benzamida. En ciertas realizaciones, PG2 se selecciona entre el grupo compuesto por: -S¡R14R15R16, alquilo Ci-Ce, tetrahidropiranilo y bencilo, donde cada uno de R14, R15 y R16 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: un alquilo (d-C6) y un fenilo. En ciertas realizaciones, PG2 se selecciona entre el grupo compuesto por: trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, íerc-butildimetilsililo, di-terc-butilmetilsililo, terc-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo y íerc-butil(metoxi)difenilsililo. En ciertas realizaciones, R1 es un alquilo (C?-C ), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8); donde dicho alquilo (C C4) o cicloalquilo (C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidroxi, halo, -CN, alquilo (C?-C6), -alquil (d-Cß)-OH, alquil NH2(C=O)-, alcoxi (d-Cß) y cicloalquilo (C3-C8). En otras realizaciones, R2 es cloro, metilo o etilo. En ciertas realizaciones, R4 es hidrógeno y R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: hidrógeno y alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con alcoxi (C C6)- o -OH. En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para preparar compuestos de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1 es alquilo (d-Cß), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde cada uno de dichos alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidroxi, halo, -CN, alquilo (d-C6), -alquil (C C6)-OH, alquil (d-C6)-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, alcoxi (C C6) y cicloalquilo (C3-C8); R2 es hidrógeno, halo, -CN o alquilo (d-Cß), donde dicho alquilo (Ci-Ce) está opcionalmente sustituido con uno a tres restos, seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (d-C6), alcoxi (C C6), -CF3, CF3O-, alquil (C C6)-NH-, [alquil (CrC6)]2-N-, alquil (C C6)-S-, alquil (d-C6)-(S=O)-, alquil (d-C6)-(SO2)-, alquil (C?-C6)-O-(C=O)-, formilo, alquil (CrC6HC=O)- y cicloalquilo (d-Cß); donde R4 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halo, hidroxi, -CN, HO-alquilo (d-Cd), alquilo (d-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, alcoxi (d-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, -CO2H, alquil (d-C6)-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, alquil (d-C6)-(O2S)-NH-, alquil (C?-C6)-O2S-[alquil (d-C6)-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, fenilo, naftilo, cicloalquilo (C3-C8), un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, fenil-O-, naftil-O-, cicloalquil (C3-C8)-O-, un heteroariloxi de 5 ó 6 miembros y heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-O-; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres halos, hidroxi, -CN, alcoxi (C C6)-, (alquil (C C6))2-N-, alquil (d-C6)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C8)-(C=O)-, un heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(C=O)-, fenil-(C=O)-, naftil-(C=O)-, un heteroaril de 5 ó 6 miembros-(C=O)-, alquil (C C6)-(C=O)O-, alquil (C?-C6)-O(C=O)-. cicloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (d-C6), -alquil (C2-C6)-OH y cicloalquilo (C3-C8), o R5 y R6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocícloalquilo de 5 ó 6 miembros; y m es uno o dos; donde dicho procedimiento comprende retirar PG2 de uno compuesto de fórmula X 0 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que PG2 es un grupo protector de hidroxilo; para formar un compuesto de fórmula I. En una realización, el compuesto de fórmula X es 5-{4-[2-(íerc-butil-dimetil-silaniloxi)- 3-metoxi-propil]-3,5-dioxo-4l5-dih¡dro-3H-[1 ,2,4]triaz¡n-2-¡l}-2-cloro-?/-(1-5 hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamída. En una realización, el compuesto de i ' fórmula I es 2-cloro-/V-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi- propil)-3)5-dioxo-4,5-dihídro-3/-/-[1 ,2,4]triaz¡n-2-il]-benzamida. En ciertas realizaciones, R1 es un alquilo (C C ), opcíonalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8); donde dicho alquilo (CrC ) o cicloalquilo (C3-C8) están 0 opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidroxi, halo, -CN, alquilo (C?-C6), -alquil (C?-Cß)-OH, alquil (C?-C6)-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, alcoxi (d-C6) y cicloalquilo (C3-C8). En otras realizaciones, R2 es cloro, metilo o etilo. En ciertas realizaciones, R4 es hidrógeno y R10 y R11 se seleccionan 5 independientemente entre el grupo compuesto por: hidrógeno y alquilo (C?-C8) opcionalmente sustituido con alcoxi (C C6)- o -OH. En ciertas realizaciones, PG2 se selecciona entre el grupo compuesto por: -SiR14R15R16, alquilo d-Cß, tetrahidropiranilo y bencilo, donde cada uno de R14, R15 y R16 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: un alquilo (d-Ce) y un fenilo. En ciertas realizaciones, PG2 se selecciona entre el grupo compuesto por: trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsilílo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, terc-butildimetilsilílo, di-terc-butilmetilsililo, terc-butildifenilsílilo, tríbencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsilílo y terc-butil(metoxi)difen¡lsililo. En ciertas realizaciones, PG2 es -SiR14R15R16, y PG2 se retira usando al menos un reactivo seleccionado entre el grupo compuesto por: fluoruro de tetrabutilamonio, Bu N+F", KF, HF, BF3 Et2O piridina-HF, trietilamina-HF, PH3C+BF ", ácido trifluroacético, ácido p-toluenosulfónico y HCl. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula IX: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R es hidrógeno, halo, -CN o alquilo (C?-C6), donde dicho alquilo (d-C6) está opcíonalmente sustituido con uno a tres restos, seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (d-C6j, alcoxi (C C6), -CF3, CF3O-, alquil (d-C6)-NH-, [alquil (d-C6)]2-N-, alquil (C C6)-S-, alquil (CrC6)-(S=O)-, alquil (d-CeMSOz)-, alquil (CrC6)-O-(C=O)-, formilo, alquil (CrC6)-(C=O)- y cicloalquilo (C3-C6); donde R4 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halo, hidroxi, -CN, HO-alquilo (CrC6), alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, alcoxi (C Ce) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, -CO2H, alquil (C?-C6)-O-(C=O)-, R5R5N(O2S)-, alquil (d-C6)-(O2S)-NH-, alquil (C C6)-O2S-[alquil (d-C6)-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, fenilo, naftilo, cicloalquilo (C3-C8), un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, fenil-O-, naftil-O-, cicloalquil (C3-C8)-O-, un heteroariloxi de 5 ó 6 miembros y heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-O-; PG2 es un grupo protector de hidroxilo; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C C6), -alquil (C2-C6)-OH y cicloalquilo (C3-C8) o R5 y R6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: alquilo (C?-C8) opcionalmente sustituido con uno a tres halos, hidroxi, -CN, alcoxi (d-Cß)-, (alquil(d-C6))2-N-, alquil (d-C6)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C8)-(C=O)-, un heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(C=O)-, fenil-(C=O)-, naftil-(C=O)-, un heteroaril de 5 ó 6 miembros-(C=O)-, alquil (C C6)-(C=O)O-, alquil (C C6)-O(C=O)-, cicloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y m es uno o dos. En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula IX es 2-cloro-/V-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dih¡dro-3/- -[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida. En ciertas realizaciones, PG2 se selecciona entre el grupo compuesto por: -SiR14R15R16, alquilo CrC6, tetrahidropiranilo y bencilo, donde cada uno de R14, R15 y R16 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: un alquilo (d-C6) y un fenilo. En ciertas realizaciones, PG2 se selecciona entre el grupo compuesto por: trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetílhexilsililo, terc-butildimetilsililo, di-íerc-butilmetilsililo, íerc-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsílilo, difenilmetilsilílo y terc-butil(metoxi)difenilsililo. En otras realizaciones, R2 es cloro, metilo o etilo. En ciertas realizaciones, R4 es hidrógeno y R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: hidrógeno y alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con alcoxi (d-Cß)- o -OH. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula VI: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R2 es hidrógeno, halo, -CN o alquilo (d-C6), donde dicho alquilo (d-Cß) está opcionalmente sustituido con uno a tres restos, seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (CrC6), alcoxi (d-C6), -CF3, CF3O-, alquil (C?-C6)-NH-, [alquil (d-C6)_2-N-, alquil (C Cß)-S-, alquil (d-C6)-(S=O)-, alquil (C C6)-(SO2)-, alquil (d-C6)-O-(C=O)-, formilo, alquil (d-C6)-(C=O)- y cicloalquilo (C3-C6); donde R4 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halo, hidroxi, -CN, HO-alquilo (d-C6), alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, alcoxi (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, -CO2H, alquil (C C6)-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, alquil (d-C6)-(O2S)-NH-, alquil (C C6)-O2S-[alquil (d-C6)-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, fenilo, naftilo, cicloalquilo (C3-C8), un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, fenil-O-, naftil-O-, cicloalquil (C3-C8)-O-, un heteroariloxi de 5 ó 6 miembros y heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-O-; PG2 es un grupo protector de hidroxilo; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (d-Ce), -alquil (C2-C6)-OH y cicloalquilo (C3-C8) o R5 y R6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; R10 y R 1 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: alquilo (d-C?) opcionalmente sustituido con uno a tres halos, hidroxi, -CN, alcoxi (C?-C6)-, (alquil (CrC6))2-N-, alquil (d-C6)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C8)-(C=O)-, un heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(C=O)-, fenil-(C=O)-, naftil-(C=O)-, un heteroaril de 5 ó 6 miembros-(C=O)-, alquil (C?-C6)-(C=O)O-, alquil (d-C6)-O(C=O)-, cicloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y m es uno o dos. En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula V es ácido 5-{4-[2-(íerc-butil-dimetil-silanilox¡)-3-metox¡-propil]-3,5-dioxo-4,5-d¡hidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il}-2-cloro-benzoico. En ciertas realizaciones, PG2 se selecciona entre el grupo compuesto por: -SiR14R15R16, alquilo C Cß, tetrahidropiranilo y bencilo, donde cada uno de R14, R15 y R16 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: un alquilo (d-Ce) y un fenilo. En ciertas realizaciones, PG2 se selecciona entre el grupo compuesto por: trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsílilo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, terc-butildimetilsililo, di-íerc-butilmetilsililo, terc-butildifenilsilílo, tribencilsililo, tri-p-xililsilílo, trifenilsilílo, difenilmetílsililo y terc-butil(metoxi)difenils¡l¡lo. En otras realizaciones, R es cloro, metilo o etilo. En ciertas realizaciones, R es hidrógeno y R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: hidrógeno y alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C?-C6)- o -OH. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula V: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que PG1 es un grupo protector de carboxilo; R2 es hidrógeno, halo, -CN o alquilo (d-Ce), donde dicho alquilo (CI-CT) está opcionalmente sustituido con uno a tres restos, seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (d-Cß), alcoxi (d-Cß), -CF3l CF3O-, alquil (d-Cß)-NH-, [alquil (CrC6)]2-N-, alquil (d-C6)-S-, alquil (d-C6)-(S=O)-, alquil (d-C6)-(SO2)-, alquil (C C6)-O-(C=O)-, formilo, alquil (CrC6HC=O)- y cicloalquilo (C3-C6); donde R4 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halo, hidroxi, -CN, HO-alquilo (d-Cß), alquilo (d-Cd) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, alcoxi (C Ce) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, -CO2H, alquil (C?-C6)-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, alquil (d-C6HO2S)-NH-, alquil (d-C6)-O2S-[alquil (d-C6)-N]-, R5R6N(C=O)-; R5R6N(CH2)m-, fenilo, naftilo, cicloalquilo (C3-C8), un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, fenil-O-, naftil-O-, cicloalquil (C3-C8)-O-, un heteroariloxi de 5 ó 6 miembros y heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-O-; PG2 es un grupo protector de hidroxilo; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C C6), -alquil (C2-C6)-OH y cicloalquilo (C3-C8), o R5 y R6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: alquilo (C?-C8) opcionalmente sustituido con uno a tres halos, hidroxi, -CN, alcoxi (d-Cß)-, (alquil (d-C6))2-N-, alquil (C C6)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C8)-(C=O)-, un heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(C=O)-, fenil-(C=O)-, naftil-(C=O)-, un heteroaril de 5 ó 6 miembros-(C=O)-, alquil (d-C6MC=O)O-, alquil (C?-C6)-O(C=O)-, cicloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y m es uno o dos. En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula V es éster metílico del ácido 5-{4-[2-(íerc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metoxi-propil]-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3 -/- [1 ,2,4]triazin-2-il}-2-cloro-benzoico. En ciertas realizaciones, PG2 se selecciona entre el grupo compuesto por: -SiR1 R15R16, alquilo d-C6, tetrahidropiranilo y bencilo, donde cada uno de R14, R15 y R16 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: un alquilo (d-C6) y un fenilo. En ciertas realizaciones, PG2 se selecciona entre el grupo compuesto por: trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, terc-butildimetilsililo, di-terc-butilmetilsililo, terc-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo y íerc-butil(metoxi)difenilsililo. En ciertas realizaciones, PG1 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo (CrC6), -SiR14R15R16, alquilo C C6, tetrahidropiranilo y bencilo, donde cada uno de R14, R15 y R16 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: un alquilo (d-C6) y un fenilo. En otras realizaciones, R2 es cloro, metilo o etilo. En ciertas realizaciones, R4 es hidrógeno y R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: hidrógeno y alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con alcoxi (d-Cß)- o -OH. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula IV: IV y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que PG1 es un grupo protector de carboxilo; R2 es hidrógeno, halo, -CN o alquilo (d-Cß), donde dicho alquilo (d-Cß) está dpcionalmente sustituido con uno a tres restos, seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (d-Cß), alcoxi (CrC6), -CF3l CF3O-, alquil (C C6)-NH-, [alquil (CrC6)]2-N-, alquil (d-C6)-S-, alquil (CrC6MS=O)-, alquil. (Ci-Ce)-(SO2)-, alquil (CrCe)-O-(C=O)-, formilo, alquil (C C6)-(C=O)- y cicloalquilo (d-Cß); donde R4 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halo, hidroxi, -CN, HO-alquilo (CrC6), alquilo (d-Ce) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, alcoxi (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, -CO2H, alquil (d-C6)-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, alquil (C?-C6)-(O2S)-NH-, alquil (CrC6)-O2S-[alquil (CrC6)-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, fenilo, naftílo, cicloalquilo (C3-C8), un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, fenil-O-, naftil-O-, cicloalquil (C3-C8)-O-, un heteroariloxi de 5 ó 6 miembros y heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-O-; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres halos, hidroxi, -CN, alcoxi (CrC6)-, (alquil (CrC6))2-/V-, alquil (CrC6)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C8)-(C=O)-, un heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(C=O)-, fenil-(C=O)-, naftil-(C=O)-, un heteroaril de 5 ó 6 miembros-(C=O)-, alquil (d-C6)-(C=O)O-, alquil (d-C6)-O(C=O)-, cicloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (CrC6), -alquil (C2-C6)-OH y cicloalquilo (C3-C8) o R5 y R6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y m es uno o dos. En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula IV es éster metílico del ácido 2-cloro-5-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihídro-3/-/-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzoico. En ciertas realizaciones, PG1 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo (d-Cß), -SiR14R15R16, alquilo d-C6, tetrahidropiranilo y bencilo, donde cada uno de R14, R15 y R16 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: un alquilo (d-Cß) y un fenilo. En otras realizaciones, R2 es cloro, metilo o etilo. En ciertas realizaciones, R4 es hidrógeno y R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: hidrógeno y alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con alcoxi (CrCß)- o -OH. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula lll: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que PG1 es un grupo protector de carboxilo; R2- es hidrógeno, halo, -CN o alquilo (d-C6), donde dicho alquilo (CrC6) está opcionalmente sustituido con uno a tres restos, seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C Ce), alcoxi (d-Ce), -CF3, CF3O-, alquil (d-C6)- NH-, [alquil (C?-Cß)]2-N-, alquil (CrC6)-S-, alquil (C C6)-(S=0)-, alquil (d-C6)- (SO2)-, alquil (CrC6)-O-(C=O)-, formilo, alquil (d-C6)-(C=O)- y cicloalquilo (C3-C6); donde R4 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halo, hidroxi, -CN, HO-alquilo (CrCß), alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, alcoxi (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, -CO2H, alquil (CrCe)-O-(C=O)- , R5R6N(O2S)-, alquil (CrC6)-(O2S)-NH-, alquil (CrC6)-O2S-[alquil (CrC6)-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, fenilo, naftilo, cicloalquilo (C3-C8), un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un heterocícloalquilo de 5 ó 6 miembros, fenil-O-, naftil-O-, cicloalquil (C3-C8)-O-, un heteroariloxi de 5 ó 6 miembros y heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-O-; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (CrC6), -alquil (C2-Ce)-OH y cicloalquilo (C3-C8) o R5 y R6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y m es uno o dos. En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula lll es éster metílico del ácido 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3/-/-[1)2l4]triazin-2-¡l)-benzoico. En ciertas realizaciones, PG1 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo (d-Cß), -SiR14R15R16, alquilo d-Cß, tetrahidropiranilo y bencilo, donde cada uno de R14, R15 y R16 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: un alquilo (d-Cß) y un fenilo. En otras realizaciones, R2 es cloro, metilo o etilo. En ciertas realizaciones, R4 es hidrógeno. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula Va: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R2 es hidrógeno, halo, -CN o alquilo (d-Cß), donde dicho alquilo (d-Cß) está opcionalmente sustituido con uno a tres restos, seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (d-Ce), alcoxi (CrC6), -CF3, CF3O-, alquil (CrCe)-NH-, [alquil (d-C6)]2-N-, alquil (CrC6)-S-, alquil (CrC6)-(S=O)-, alquil (CrC6)-(SO2)-, alquil (CrC6)-O-(C=O)-, formilo, alquil (d-C6)-(C=O)- y cicloalquilo (C3-C6); donde R4 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halo, hídroxi, -CN, HO-alquilo (d-Cß), alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, alcoxi (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, -CO2H, alquil (d-Ce)-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, alquil (d-C6)-(O2S)-NH-, alquil (d-C6)-O2S-[alquil (d-C6)-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-. fenilo, naftilo, cicloalquilo (C3-C8), un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, fenil-O-, naftil-O-, cícloalquil (C3-C8)-O-, un heteroariloxi de 5 ó 6 miembros y heterocicloalquil de 5 ó 6 míembros-O-; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (CrC6), -alquil (C2-C6)-OH y cicloalquilo (C3-C8), o R5 y R6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres halos, hidroxi, -CN, alcoxi (d-Ce)-, (alquil (d-Ce^-N-, alquil (d-C6)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C8)-(C=O)-, un heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(C=O)-, fenil-(C=O)-, naftil-(C=O)-, un heteroaril de 5 ó 6 miembros-(C=O)-, alquil (d-C6)-(C=O)O-, alquil (d-C6)-O(C=O)-, cicloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y m es uno o dos. En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para preparar compuestos de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1 es alquilo (d-Ce), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde cada uno de dichos alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, heterocícloalquilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidroxi, halo, -CN, alquilo (d-Ce), -alquil (C?-C6)-OH, alquil (d-C6)-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, alcoxi (C C6) y cicloalquilo (C3-C8); R2 es hidrógeno, halo, -CN o alquilo (CrC6), donde dicho alquilo (CrC6) está opcionalmente sustituido con uno a tres restos, seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (d-Ce), alcoxi (d-C6), -CF3, CF3O-, alquil (C C6)-NH-, [alquil (CrC6)]2-N-, alquil (d-Ce)-S-, alquil (CrC6)-(S=O)-, alquil (d-C6)-(SO2)-, alquil (CrC6)-O-(C=O)-, formilo, alquil (C?-C6)-(C=O)- y cicloalquilo (C3-Cß); donde R4 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halo, hidroxí, -CN, HO-alquilo (CrCe), alquilo (C CT) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, alcoxi (d-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, -CO2H, alquil (CrC6)-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, alquil (C?-C6)-(O2S)-NH-, alquil (CrC6)-O2S-[alquil (C Ce)-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, fenilo, naftilo, cicloalquilo (C3-C8), un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, fenil-O-, naftil-O-, cicloalquil (C3-C8)-O-, un heteroariloxi de 5 ó 6 miembros y heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-O-; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres halos, hidroxi, -CN, alcoxi (C C6)-, (alquil (d-C6))2-N-, alquil (C?-C6)-(C=O)-, cicloalquíl (C3-C8)-(C=O)-, un heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(C=O)-, fenil-(C=O)-, naftil-(C=O)-, un heteroaril de 5 ó 6 miembros-(C=O)-, alquil (C C6)-(C=O)O-, alquil (C C6)-O(C=O)-, cícloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (d-Cß), -alquil (C2-Ce)-OH y cicloalquilo (C3-C8) o R5 y R6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y m es uno o dos; donde dicho procedimiento comprende hacer reaccionar (a) un compuesto de fórmula Va: con un compuesto de fórmula NH2R1; o (b) un compuesto de fórmula IXa: con un compuesto de fórmula NH2R1. En ciertas realizaciones, Va es ácido 2-cloro-5-[4-(2f?-hidroxi-3-metoxi-propíl)-3,5-dioxo-4l5-d¡hidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzoico. En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I es 2-cloro-?/-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2/ -hidroxi-3-metoxi-prop¡l)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3 -/-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida. En ciertas realizaciones, H2N-R1 es 1-aminometíl-cicloheptanol. En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula IXa es cloruro de 2-cloro-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzoílo. En ciertas realizaciones, R1 es un alquilo (d-d), opcíonalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8); donde dicho alquilo (C C ) o cicloalquilo (C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidroxi, halo, -CN, alquilo (C C6), -alquil (CrC6)-OH, alquil (d-C6)-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, alcoxi (d-Ce) y cicloalquilo (C3-C8). En otras realizaciones, R2 es cloro, metilo o etilo. En ciertas realizaciones, R4 es hidrógeno y R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: hidrógeno y alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con alcoxi (d-Cß)- o -OH. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula IXa: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R2 es hidrógeno, halo, -CN o alquilo (d-Ce), donde dicho alquilo (d-Ce) está opcionalmente sustituido con uno a tres restos, seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (CrC6), alcoxi (C C6), -CF3, CF3O-, alquil (d-C6)-NH-, [alquil (C C6)]2-N-, alquil (CrC6)-S-, alquil (CrC6)-(S=O)-, alquil (CrC6)-(SO2)-, alquil(CrC6)-O-(C=O)-, formilo, alquil (d-C6)-(C=O)- y cicloalquilo (C3-C6); donde R4 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halo, hidroxi, -CN, HO-alquilo (CrC6), alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, alcoxi (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, -CO2H, alquil (CrC6)-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, alquil (C?-C6)-(?2S)-NH-, alquil (CrC6)-O2S-[alquil (CrC6)-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, fenilo, naftilo, cicloalquilo (C3-C8), un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, fenil-O-, naftil-O-, cicloalquil (C3-C8)-O-, un heteroariloxi de 5 ó 6 miembros y heterocícloalquil de 5 ó 6 miembros-O-; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (d-Cß), -alquil (C2-C6)-OH y cicloalquilo(C3-C8) o R5 y R6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres halos, hidroxi, -CN, alcoxi (d-Ce)-, (alquil (CrC6))2-N-, alquil (C C6)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C8)-(C=O)-, un heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(C=O)-, fenil-(C=O), naftil-(C=O)-, un heteroaril de 5 ó 6 miembros-(C=O)-, alquil (d-C6)-(C=O)O-, alquil (CrC6)-O(C=O)-, cicloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y m es uno o dos. Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos (por ejemplo, enantiómeros R y S), así como mezclas racémicas, diastereoméricas y otras de tales isómeros. Los compuestos y sales de la presente invención pueden existir en varias formas tautomérícas, incluyendo la forma enol e imína, y la forma ceto y enamina y los isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Todas estas formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la presente invención.

Los tautómeros existen en forma de mezclas de una serie tautomérica en solución. En forma sólida, normalmente predomina un tautómero. Incluso aunque puede describirse un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos. Un ejemplo de una estructura tautomérica es cuando R3 es un grupo de fórmula Un especialista en la técnica apreciará que este grupo también puede representarse en forma de su tautómero La presente invención también incluye atropisómeros. Los atropisómeros se refieren a compuestos que pueden separarse en isómeros rotacionalmente restringidos. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces de tipo olefína. Cuando se presentan tales enlaces, los compuestos de la invención existen en forma de las configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas. En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para tratar a un sujeto que padece una enfermedad seleccionada entre el grupo compuesto por artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, artritis psoriática, psoriasis, enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes, que comprenden: administrar una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. En ciertas realizaciones, la enfermedad es artritis reumatoide. En ciertas realizaciones, la enfermedad es una "enfermedad mediada por IL-1". Como se define en este documento, una "enfermedad mediada por IL-1 " incluye, pero sin limitación, una enfermedad o trastorno seleccionado entre el grupo compuesto por artritis (incluyendo artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y sinovitis aguda), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica por broquítis, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, eccema, dermatitis por contacto, psoriasis, quemadura solar, cáncer, ulceración de tejidos, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollar, osteoporosis, enfermedad de reabsorción ósea, pérdida de implantes artificiales de articulaciones, aterosclerosis, aneurisma aórtica, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, neurotrauma, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o de la cognición, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión de la córnea, degeneración macular, cicatrización de la córnea, escleritis, curación anormal de heridas, quemaduras, trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, diabetes, SIDA, caquexia, septicemia, choque séptico, choque endotóxico, choque por conjuntivitis, septicemia gram negativa, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, glomerulonefritis, reacción de injerto contra huésped, rechazo a aloinjerto, toxicidad por transplante de órganos, colitis ulcerosa y degeneración muscular. DEFINICIONES El término "grupo alquilo" o "alquilo" incluye radicales de cadena de carbono lineal y ramificada. El término "alquileno" se refiere a un dirradical de un alcano no sustituido o sustituido. Por ejemplo, un "alquilo C2-6" es un grupo alquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C2-C6 de cadena lineal incluyen, pero sin limitación, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena ramificada incluyen, pero sin limitación, isopropílo, tere-butilo, isobutilo, etc. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero sin limitación, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2- y -(CH2)?-3. Los grupos alquileno pueden estar sustituidos con grupos tales como los que se describen a continuación para alquilo. El término alquilo incluye tanto "alquilos no sustituidos " como "alquilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a restos alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos del esqueleto de hidrocarburos. Tales sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: halo, I, Br, Cl, F, -OH, -COOH, trifluorometílo, -NH2, -OCF3 y O-C C3. De esta manera, son grupos alquilo sustituido típicos 2,3-dicloropentilo, 3-hidroxí-5-carboxihexílo, 2-aminopropilo, pentaclorobutilo, trifluorometilo, metoxietilo, 3-hidroxipentilo, 4-clorobutilo, 1 ,2-dimetil-propilo y pentafluoroetilo. "Halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.

El término "cicloalquilo C3-C8" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 8 carbonos. De esta manera, el término "cicloalquilo C3-C8" abarca grupos cicloalquilo monocíclicos que contienen de 3 a 8 carbonos y grupos cicloalquilo bicíclicos que contienen 7 u 8 carbonos. Los ejemplos de "cicloalquílos C3-C8 incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptílo y biciclo[2.2.1]heptilo; el grupo cicloalquilo puede contener opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces (es decir, un cicloalquilenilo) incluyendo, pero sin limitación, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. Un "cicloalquílo C3-C8" puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo d-C3 (por ejemplo, metilo) y -O-alquilo C?C3 (por ejemplo, metoxi). Los ejemplos de grupos cicloalquilo sustituidos incluyen, pero sin limitación, metil-ciclopropilo, dimetil-ciclohexilo, 2-metil-ciclohexilo, 3-metíl-ciclohexilo, 3,5-dimetil-ciclohexilo y 4-metil-cíclohexilo. Un "heterocicloalquilo de 5 miembros" es un anillo cicloalquilo monocíclico de 5 miembros estable que tiene de 2 a 4 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos de 5 miembros estables incluyen tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, dihidrotienilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, imidazolinilo, ¡soxazolidinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolinilo y 3-pirrolinilo. Un "heterocicloalquilo de 6 miembros" es un anillo cicloalquilo monocíclico de 6 miembros estable que tiene de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O y 1 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 S y 1 O; 1 S y 2 O; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos de 6 miembros estables incluyen tetrahidropiranilo, dihidropiranílo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-ditianilo, hexahidropirimidina, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, 2/-/-piranilo, 4/-/-piranilo, pirazolídinilo, pirazolinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiopiranilo, 1 ,1-dioxo-hexahidro-1?6-tiopiranilo, 1 ,1-dioxo-1?6-tiomorfolinilo, tíomorfolinilo, tioxanilo y tritianilo. Los heterocicloalquilos anteriores pueden estar C-unidos o N-unidos. Por ejemplo, piperidinilo puede ser píperidin-1-ilo (N-unido) o piperidin-4-ilo (C-unido). Dentro del término "heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros" se abarcan anillos de 5 miembros que tienen un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno en el anillo (por ejemplo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, etc.) y anillos de 6 miembros que tienen un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno en el anillo (por ejemplo, dihidro-2H-piranilo, 1 ,2,3,4-tetrahídropiridina, 3,4-dihidro-2 - -[1 ,4]oxaz¡na, etc.). Los "heterocicloalquilos de 5 ó 6 miembros" pueden estar sustituidos tal como se ha indicado anteriormente para los cicloalquilos C3-C8, cuando sea posible. El término "fenilo" se refiere a grupos fenilo no sustituidos o sustituidos. Un grupo fenilo puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por: alquilo d-C3, -O-alquilo C C3, -OCF3, halo y un cicloalquilo C5-C6. Los grupos fenilo sustituido típicos incluyen, pero sin limitación, 3-clorofenilo, 2,6-dibromofenilo, 2,4,6-tribromofenilo, 2,6-diclorofenilo, 4-trifluorometílfenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenílo, 3,5-dimetil-fenilo, 3,4,5-trimetoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3,5-difluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 3,5-dicloro-fenilo, 2-metoxi-5-metil-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 4-cloro-2-trifluorometil-fenilo y similares.

Un "heteroarilo de 5 miembros" es un radical de anillo aromático monocíclico de 5 miembros estable que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 4 N; 1 S y 1 <N; 1 S y 2 N; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilos de 5 miembros estables incluyen, pero sin limitación, furanilo, 2-furanilo, 3-furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, 2-, 3- ó 4-piridinílo, pirimidinilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, 2- ó 3-pirrolilo, pirazinílo, piridaziriilo, 3- ó 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, tienilo, 2-tienilo, 3-tienilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazinilo y triazolilo. Un "heteroarilo de 6 miembros" es un radical de anillo aromático monocíclíco estable de 6 miembros que tiene de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por: 1 N; 2 N; y 3 N. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilo de 6 miembros estable incluyen piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, piridazin-4-ilo y pirazin-2-ilo. Un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por: alquilo d-C3, -O-alquilo CrC3, -OCF3 y halo. Un "grupo naftilo" se refiere a grupos naftilo no sustituidos y sustituidos. Un grupo naftilo puede estar sustituido con 1 a 4 sustítuyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por: alquilo d-C3, -O-alquilo CrC3l -OCF3, halo y un cicloalquílo C5-C6. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN I. PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR LOS COMPUESTOS Los compuestos de fórmula I pueden prepararse como se indica a continuación. R1 a R11 en los esquemas de reacción y en el análisis que se muestra a continuación son como se han definido anteriormente.

Esquema 1 v IV En el Esquema 1 , un compuesto de fórmula II (por ejemplo, ácido 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il)-benzoico) se hace reaccionar con un reactivo grupo protector de carboxilo para formar un compuesto de fórmula lll. Los especialistas en la técnica reconocerán que puede usarse una amplia variedad de grupos protectores como grupo protector adecuado para un grupo carboxilo (véase por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-lnterscience; 3a edición (1999)). Los ejemplos de grupos protectores de carboxilo PG1 adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos metilo sustituido, fenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, ciclopentílo, ciciohexilo, 3-buten-1-ilo y -S¡R14R15R16, donde cada uno de R14, R15 y R16 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: un alquilo (d-Cß) y un fenilo. Los ejemplos de grupos metilo sustituido adecuados como PG1 incluyen 9-fluorenílmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilíl)etoxi-metilo, benciloximetilo, fenacilo, p-bromofenacilo, a-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo, A/-ftalimidometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, ?-cloroalquilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-metiltioetilo, 1 ,3-ditianil-2-metilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)-etilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(2'-piridil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, 1 -metil-1 -feniletilo, alilo, 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ílo, cinamilo, a-metilcinamilo, p-(metilmercapto)-fenilo, bencilo, trifenilmetilo, difenilmetilo, D/'s(o-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzo-suberilo, 1-pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromilmetilo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencílo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4-(metilsulfinil)bencilo, 4-sulfobencilo y piperonilo. Los ejemplos de grupos -S¡R14R15R16 adecuados como PG1 incluyen trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, dimetilisopropílsililo, dietilísopropilsililo, dimetilhexilsililo, terc-butildimetilsililo, di-terc-butilmetilsililo, terc-butíldifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, fenildimetilsílilo, difenilmetilsililo y terc-butil(metoxi)difenilsililo. La etapa de sililación puede realizarse de acuerdo con las metodologías convencionales que serán conocidas para un especialista en la técnica. Los compuestos de fórmula 111, pueden fabricarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II en un disolvente tal como diclorometano con un cloruro de ácido tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en presencia de un disolvente aprótico polar tal como acetato de etilo, cloruro de metiieno o dicloroetano y dimetilformamida para formar el cloruro de ácido correspondiente lia (por ejemplo, cloruro de 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3 -/-[1 ,2,4]triazin-2-il)-benzoílo). Después, el cloruro de ácido se hace reaccionar con un reactivo grupo protector de carboxilo adecuado (por ejemplo, metóxido sódico) para formar un compuesto de fórmula lll. Además, II puede hacerse reaccionar con una base (por ejemplo trietilamina, alquil-litio, un reactivo de Grignard, una base tipo hidruro (por ejemplo, hidruro sódico), hidróxido sódico, NaO-tBu, KO-tBu, dialquilamiduro de litio, diisopropilamiduro de litio, dietilamiduro de litio, b/s(trimetilsilil)amiduro de litio (LiN(TMS)2), í)/s(trimetilsilil)amiduro sódico (NaN(TMS)2), seguido de tratamiento de un haluro de alquilo CrC6, dando el correspondiente éster carboxilato. Como alternativa, la adición de un agente sililante apropiado da el correspondiente éster sililcarboxílato. Los esteres carboxilato también pueden formarse en condiciones acidas (por ejemplo, cantidad catalítica de H2SO4 concentrado en metanol, cantidad catalítica de p-TsOH en metanol, y resina de intercambio iónico acida en metanol). Tales agentes sililantes pueden comprender, por ejemplo, los derivados de sililo de fórmula X-SiR14R15R16, en la que cada uno de R14, R15 y R16 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: un alquilo (d-Cß), y un fenilo, y donde X comprende un grupo saliente apropiado tal como un grupo halo (por ejemplo, cloro o bromo), ciano, imidazolilo, triflato (trifluorometanosulfonato) y similares. Los ejemplos de agentes sililantes de fórmula X-SiR14R15R16 incluyen cloruro de terc-butildimetilsililo (TBDMSCI), trietilclorosilano, triísopropilclorosilano, difenilmetilclorosilano y triflato de terc-butil-dimetilsililo. Los compuestos de fórmula IV (por ejemplo, éster metílico del ácido 2-cloro-5-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-íl]-benzoico) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula lll (por ejemplo, éster metílico del ácido 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3/-/-[1 ,2,4]triazin-2-¡l)-benzoico) por reacción de un epóxido apropiadamente sustituido de fórmula VIII (por ejemplo, (R)-(-)-glicidil metil éter) puro o en presencia de un disolvente polar incluyendo pero sin limitación dimetilformamida, dimetilsulfóxido y tetrahidrofurano (THF). La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a temperaturas que varían de 0°C a 100°C durante un período de 2 a 72 horas, donde las condiciones preferidas son dimetilformamida (DMF) a 60°C durante 24 horas. La reacción de un compuesto de fórmula lll con un compuesto de fórmula VIII para formar un compuesto de fórmula IV también puede realizarse en presencia de una cantidad catalíticamente eficaz de un ácido de Lewis, y un disolvente polar incluyendo pero sin limitación ?/,? -dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o A/-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido y tetrahidrofurano. La reacción puede realizarse a temperaturas que varían de 0°C a 100°C durante un período de 2 a 72 horas, donde las condiciones preferidas son dímetilformamida a 60°C durante 24 horas. En ciertas realizaciones, la reacción puede realizarse en condiciones de reacción inertes usando un disolvente inerte (por ejemplo, un disolvente anhidro) en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, gas nitrógeno). Los ejemplos de ácidos de Lewis incluyen compuestos que tienen la fórmula MX , en la que M se selecciona entre el grupo que contiene Al, As, B, Fe, Ga, Mg, Nb, Sb, Sn, Ti y Zn. X es un haluro seleccionado entre el grupo compuesto por Cl, I, F y Br. Los especialistas en la técnica reconocerán que t es un número entero de 2 a 5 dependiendo del estado de la valencia de M. Los ejemplos de compuestos de fórmula MXt incluyen, pero sin limitación: AICI3, All3, AIF3, AIBr3, AsCI3, Asl3, AsF3, AsBr3, BCI3, BBr3, Bl3, BF3, FeCI3, FeBr3, Fel3, FeF3, FeCI2, FeBr2, Fel2, FeF2, GaCI3, Gal3, GaF3, GaBr3, MgCI2, Mgl2, MgF2, MgBr2, NbCI5, SbCI3, Sbl3, SbF3, SbBr3, SbCI5, Sbl5, SbF5, SbBr5, SnCI2, Snl2, SnF2, SnBr2, SnCI4, Snl4, SnF4, SnBr4, TiBr4, T¡CI2, TiCI3, TiCU, TiF3, T¡F4, Til4, ZnCI2, Znl2, ZnF2 y ZnBr2, Además, pueden emplearse ácidos de Lewis tales como AI2O3, BF3BCI3-SMe2, BI3 SMe2, BF3-SMe2, BBr3-SMe2, BF3-OEt2, Et2AICI, EtAICI2, MgCI2 OEt2, Mgl2-OEt2> MgF2-OEt2, MgBr2-OEt2, Et2AICI, EtAICI2, LiCIO4 (perclorato de litio), T^O-Pr^ (tetraisopropóxido de titanio) y Zn(OAc)2. En otra realización, pueden usarse en la reacción de VIII e II sales de Cobalto (II), Cobre (II) y Níquel (II) tales como (CH3CO2)2Co, CoBr2, CoCI2, CoF2, Col2, Co(NO3)2, triflato de cobalto (II), tosilato de cobalto (II), (CH3CO2)2Cu, CuBr2, CuCI2, CuF2, Cul2, Cu(NO3)2, triflato de cobre (II), tosilato de cobre (II), (CH3CO2)2Ni, NiBr2, NiCI2, NiF2, Nil2, Ni(NO3)2, triflato de níquel (II) y tosilato de níquel (II). Pueden emplearse como ácidos de Lewis borohaluros de monoalquilo, borohaluros de dialquilo, borohaluros de monoarilo y borohaluros de diarilo. Pueden usarse trifluorometanosulfonatos de metales de tierras raras tales como Eu(OTf)3, Dy(OTf)3, Ho(OTf)3, Er(OTf)3, Lu(OTf)3, Yb(OTf)3, Nd(OTf)3, Gd(OTf)3, Lu(OTf)3, La(OTf)3, Pr(OTf)3, Tm(OTf)3, Sc(OTf)3, Sm(OTf)3, AgOTf, Y(OTf)3 y resinas de polímeros de los mismos (por ejemplo, resina de poliestireno de triflato de escandio; PS-Sc(OTf)2) en una solución tal como una parte de agua y de cuatro a nueve partes de tetrahidrofurano. Además, pueden emplearse geles de sílice en la reacción tales como gel de sílice (CAS 112926-00-8) usados para cromatografía en columna, preferiblemente en el intervalo de tamaño de partícula de malla 80-500. En ciertas realizaciones, el ácido de Lewis es un gel de sílice y la reacción se realiza en un disolvente tal como ?/,?/-dimetilformamida, ?/,?/-dimetilacetamida o A/-metilpirrolidinona, o mezclas de los mismos. Los ácidos de Lewis mencionados anteriormente también incluyen heteropoliácidos o sus sales, tamices moleculares de tipo zeolita, superácidos de tipo ácido de Lewis conjugado, o tamices moleculares u óxidos tratados con el ácido de Lewis (tal como AICI3, BF3 o XF5 (X = P, As, Sb o Bi)), y cargados con un vehículo inorgánico poroso (tal como C activado, S¡O2, AI2O3, MgO, T¡O2, zeolita de tipo aluminosilicato sintética o natural). Después, los compuestos de fórmula IV pueden hacerse reaccionar con un reactivo grupo protector de hidroxilo que comprende PG2, proporcionando un compuesto de fórmula V. La expresión "grupo protector de hidroxilo" significa un grupo funcional para proteger un grupo hidroxilo contra reacciones no deseadas durante los procedimientos sintéticos. Los ejemplos de "grupo protector de hidroxilo" incluyen, pero sin limitación, éteres de sililo, éter metílico, éteres de alquilo CrC6, tetrahidropiranilo y -S¡R14R15R16, donde cada uno de R14, R15 y R16 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: un alquilo (d-Cß) y un fenilo (véase, por ejemplo, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Nueva York, Wiley, 1999). Los ejemplos de PG2 incluyen etilo, propilo, í-butilo, isopropilo, metoximetilo (MOM), metiltiometilo, í-butiltiometilo, (fenildimetils¡lil)metoximetilo, benciloximetilo, p-etoxibenciloxímetilo, (4-metoxifenoxi)metilo, guaiacolmetilo, í-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, ¿»/'s(2-cloro-etoxi)metilo y 2-(trimetilsil¡l)-etox¡metilo), 1-etoxietílo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1 -metoxietilo, 1 -metil-1 -benciloxietilo, 1 -metil-1 -benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenílo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picolilo, A/-oxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenil-metilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenílmetilo, tri-(p-metoxifenil)metilo, 4- (4,-bromofenaciloxi)fenildifenilmetilo, 4,4',4"-ír/s(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4"-ír/s(levulinoiloxifenil)met¡lo, 4,4',4"-frís(benzoilox¡fenil)metilo, 3- (¡m¡dazol-1-ilmetil)b/s(4\4"-d¡metoxifen¡l)-met¡lo, 1 ,1-b/'s(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1 ,3-benzoditíolan-2-ilo y S,S-d¡oxido de benzoisotiazolilo) así como tetrahídropiranilo, 3-bromotetrahidro-piranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahídropiranilo, 4-metoxitetrahidro-tiopiranilo, S,S-dioxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1 ,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trímetil-4,7-etanobenzofuran-2-ilo. Los ejemplos de grupos -S¡R14R15R16 que pueden emplearse como grupos protectores de hidroxilo incluyen trimetilsilílo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietílisopropilsililo, dimetilhexilsililo, terc-butildimetilsilílo, di-terc-butilmetilsililo, terc-butildifenilsililo, tríbencílsilílo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo y terc-butil(metoxi)difenilsil¡lo. La etapa de sililación puede realizarse de acuerdo con las metodologías convencionales que serán conocidas para un especialista en la técnica. Tratamiento de IV con un agente sililante apropiadamente sustituido para formar V. Tales agentes sililantes pueden comprender, por ejemplo, los derivados de sililo de fórmula X-SiR14R15R16, en la que cada uno de R14, R 5 y R16 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: un alquilo (CrCe), y un fenilo, y donde X comprende un grupo saliente apropiado tal como un grupo halo (por ejemplo, cloro o bromo), ciano, imidazolilo, triflato (trifluorometanosulfonato) y similares. Los ejemplos de agentes sililantes de fórmula X-SiR14R15R16 incluyen cloruro de íerc-butildimetiisílilo (TBDMSCI), trietilclorosilano, triisopropilclorosilano, difenilmetilclorosilano y triflato de terc-butil-dimetilsililo.

Esquema 1a El Esquema 1a se refiere a la preparación de compuestos de fórmula X.

El grupo protector de carboxilo sobre V (por ejemplo, éster metílico del ácido 5-{4-[2-(íerc-butil-dimetil-silaniIoxi)-3-metoxi-propil]-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3/-/-[1 ,2,4]triazin-2-il}-2-cloro-benzoico) se retira para formar VI (por ejemplo, ácido 5-{4-[2-(íerc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metoxi-propil]-3,5-dioxo-4,5-d¡h¡dro-3 -/-[1 ,2,4]triazin-2-il}-2-cloro-benzoico VI). Por ejemplo, los grupos protectores que son esteres se hidrolízan fácilmente en condiciones acuosas básicas o acidas, preferiblemente en condiciones básicas en una mezcla de agua y un disolvente orgánico (por ejemplo, LiOH en agua/metanol, NaOH en agua/THF, K2CO3 en agua/metanol), los esteres bencílicos pueden retirarse mediante condiciones de hidrogenación (por ejemplo, por reducción con un catalizador de paladio/carbono en un disolvente de alcohol tal como etanol en gas hidrógeno a una presión adecuada). Los esteres silil carboxilato pueden desprotegerse con un agente fluoruro tal como TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio) (por ejemplo, en THF), Bu N+F" (por ejemplo, en THF), KF, HF (por ejemplo, en CH3CN), BF3?t2O (por ejemplo en metanol), piridina-HF (por ejemplo, en THF), trietilamina-HF (por ejemplo en ciciohexano), PH3C+BF4" (por ejemplo en CH3CN y CH2CI2), ácido trifluoroacético (TFA) (por ejemplo, en agua y CH2CI2 (9:1 )) y en condiciones acidas tales como ácido p-toluenosulfónico (TsOH) (por ejemplo, en THF y agua (20:1 )), HCl (por ejemplo, en etanol), etc. Los compuestos de fórmula X (por ejemplo, 5-{4-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-3-metoxi-prop¡l]-3,5-d¡oxo-4,5-dihidro-3/-/-[1 ,2,4]triazin-2-il}-2-cloro-A/-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula VI haciéndolos reaccionar con un compuesto de fórmula XIV, H2N-R1, en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1 ,1'-carbonildiimidazol (CDI) y una base tal como dimetilaminopiridina (DMAP) o trietilamína en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno, dímetilformamida o dimetilsulfóxido. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de 22°C a 60°C, durante un período de 1 hora a 20 horas, preferiblemente a 22°C durante 18 horas. Los compuestos de fórmula X también pueden proporcionarse por reacción de un compuesto de fórmula VI con una base tal como DMAP, con ?/-metilmorfolina (NMM) y triclorotriazina (TCT), en diclorometano. Los compuestos de fórmula X también pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula VI haciéndolos reaccionar con un compuesto de fórmula XIV en presencia de una base incluyendo pero sin limitación dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina, hidróxido sódico acuoso o hidróxido potásico acuoso en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno, acetato de, etilo, dícloroetano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, preferiblemente hidróxído sódico acuoso y dicloroetano. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de 22°C a 60°C, durante un período de 1 hora a 24 horas, preferiblemente a temperatura ambiente durante 3 horas. El compuesto VI puede hacerse reaccionar con un reactivo capaz de generar un cloruro de ácido tal como cloruro de tionílo o cloruro de oxalilo en presencia de un disolvente aprótico polar tal como acetato de etilo, cloruro de metileno o dicloroetano a una temperatura de 22°C a 60°C, durante un período de 1 hora a 24 horas (por ejemplo, preferiblemente cloruro de oxalilo en cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 16 horas) para formar un compuesto de fórmula IX (por ejemplo, cloruro de 5-{4-[2-(íerc-butil-dimetil-silaniloxiJ-S-metoxi-propílj-S.S-dioxo^.S-dihidro-SH-tl ^^jtriazín^-ilJ^-cloro-benzoílo). El cloruro de ácido IX puede hacerse reaccionar con NH2R1, proporcionando un compuesto de X. Esquema 2 En el Esquema 2, un compuesto de Fórmula X se desprotege para formar un compuesto de Fórmula I. Un grupo sililo, tal como un grupo de fórmula -SiR14R15R16, puede retirarse por reacción con un agente fluoruro tal como TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio) (por ejemplo, en THF), Bu4N+F" (por ejemplo, en THF), KF, HF (por ejemplo, en CH3CN), BF3 Et2O (por ejemplo en metanol), piridina-HF (por ejemplo, en THF), trietilamina-HF (por ejemplo en ciciohexano), PH3C+BF4" (por ejemplo en CH3CN y CH2CI2), ácido trifluoroacético (TFA) (por ejemplo, en agua y CH2CI2 (9:1 )) y condiciones acidas tales como ácido p-toluenosulfónico (TsOH) (por ejemplo, en THF y agua (20:1 )), HCl ((por ejemplo, en etanol), etc. Los procedimientos para retirar los grupos metilo sustituido que sirven como grupos protectores de hidroxilo se conocen en la técnica. Por ejemplo, el metoximetiléter puede hidrolizarse con HCl en metanol, CF3COOH en cloruro de metileno, etc. Los grupos benciloxímetilo pueden retirarse por hidrogenación usando gas hidrógeno y un catalizador de paladio/carbono (por ejemplo, Pd-C). Los éteres de bencilo y bencilo sustituido pueden desprotegerse en condiciones de hidrogenación con gas hidrógeno y un catalizador de paladio sobre carbono (por ejemplo, Pd-C, Pd(OH)2-C, etc.). Los grupos tales como tetrahidropiranilo pueden hidrolizarse en condiciones acidas (por ejemplo TsOH en metanol, p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS), etc.).

Esquema 2a El Esquema 2a se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I.

El grupo protector de carboxilo sobre IV (por ejemplo, éster metílico del ácido 2-cloro-5-[4-(2f?-hidroxi-3-metoxi-prop¡l)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3/-/-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzoico) se retira para formar Va (por ejemplo, ácido 2-cloro-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-d¡oxo-4,5-dihidro-3/-/-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzoico) como se describe en Esquema la para 1a para la transformación de V en VI. Los compuestos de fórmula I (por ejemplo, 2-cloro-?/-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2f?-hidroxi-3-metoxi-prop¡l)-3,5-d¡oxo-4,5-dihidro-3/-/-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamída) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula Va haciéndolos reaccionar con un compuesto de fórmula XIV, H2N-R1 (por ejemplo, 1-aminometil-cicloheptanol), como se describe en Esquema 1a para la transformación de VI en X.

Los compuestos de fórmula IXa (por ejemplo, cloruro de 2-cloro-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-d¡oxo-4,5-dihidro-3/-/-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzoílo) pueden prepararse haciendo reaccionar Va con un reactivo capaz de generar un cloruro de ácido tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, como se describe en Esquema 1a para la transformación de VI en IX. Después, IXa puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula XIV, H2N-R1 para formar un compuesto de fórmula I como se describe en Esquema 1a para la transformación de IX en X. Esquema 3 xi pb El Esquema 3 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula llb. Los compuestos de fórmula llb pueden usarse en lugar de los compuestos de fórmula II en el Esquema 1. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XI usando condiciones de descarboxílación, preferiblemente ácido mercaptoacético en agua que contiene una base tal como hidróxido sódico a una temperatura de 22°C a 160°C durante un período de 1 a 24 horas, preferiblemente a 100°C durante 18 horas.

Esquema 4 8 El Esquema 4 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula XIII y XI. Los compuestos de fórmula XI pueden convertirse en compuestos de fórmula llb medíante los procedimientos descritos en el Esquema 3. Un compuesto de fórmula XI puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula XIII, en la que R8 es un alquilo (d-C2) adecuado, por reacción con un ácido tal como ácido sulfúrico al 50% a una temperatura entre 60°C y 120°C, generalmente durante un período entre 30 minutos y 6 horas, preferiblemente durante 2 horas a 120°C. Un compuesto de fórmula XIII, en la que R8 es un alquilo (d-C2) adecuado, puede prepararse a partir del intermedio de díazonio derivado de un compuesto de fórmula XII. El intermedio de diazonio se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula XII con un ácido tal como ácido clorhídrico y/o ácido acético glacial, seguido de tratamiento con nitrito sódico en un disolvente tal como agua a una temperatura entre 0°C y 25°C, y la reacción se realiza generalmente durante un período de 30 minutos a aproximadamente 2 horas, preferiblemente a 10°C durante 30 minutos. Un compuesto de fórmula XII se prepara por la reacción del intermedio de diazonío anterior con un compuesto de fórmula XVII: R8O(C=O)N(C=O)CH2(C=O)N(C=O)OR8, en condiciones básicas. La reacción se realiza típicamente con acetato sódico como base a una temperatura entre 0°C y 120°C, preferiblemente a 10°C, y después se calienta a 120°C y la reacción se realiza generalmente durante un período de 1 hora a 24 horas, preferiblemente 4 horas (Carroll y col.; J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100). Ejemplo profético 1 Intermedio 1. Éster metílico del ácido 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzo¡co.

En un recipiente de reacción de 1 I, se carga ácido 2-cloro-5-(3,5-díoxo-4,5-dih¡dro-3/-/-[1 ,2,4]triaz¡n-2-il)-benzo¡co (20,0 g, 74,7 mmol) y se le añade diclorometano (360 ml), seguido de cloruro de oxalílo (0,112 mol, 9,81 ml) y 0,2 ml de DMF. Después, la reacción se deja en agitación durante 16 h. Después, el cloruro de ácido resultante se aisla sobre un filtro, se lava con éter isopropílico y se seca por insuflación con gas nitrógeno. El cloruro de ácido obtenido se carga en porciones a un recipiente de reacción de 500 ml que contiene 120 ml de una solución 0,5 M de NaOMe en metanol a 0°C. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se concentra al vacío a -40 ml y se añade a un vaso de precipitados que contiene una solución 1 N de HCl enfriada con hielo (70 ml). La mezcla acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml) y la fase orgánica combinada se lava con una solución al 5% de NaHCO3 y una solución de salmuera. Después, la fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío, dando éster metílico del ácido 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dih¡dro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il)-benzoico. Intermedio 2. Éster metílico del ácido 2-cloro-5-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]-benzoico.

A 24 g de gel de sílice ultrarrápido (Sigma-Aldrich Co. - N° de catálogo 28859-4) en un recipiente de reacción se le añaden 56,8 ml de DMF. Después, se añade el Intermedio 1 (16,0 g, 56,8 mmol), seguido de R-metíl glícidíl éter (7,51 g, 85,2 mmol). La reacción se calienta a 80°C durante 16 h, después se enfría a 25° C. Se añaden 500 ml de acetato de etilo para precipitar el gel de sílice. Después, el gel de sílice se retira por filtración. La solución de acetato de etilo se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico al 5% (3 x 100 ml) y agua (1,x 100 ml). Después, las fases orgánicas se concentran atmosféricamente al vacío, dando éster metílico del ácido 2- cloro-5-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-propil)-3l5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzoico. Intermedio 3. Ácido 5-{4-[2-(íerc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metoxi-propil]-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il}-2-cloro-benzoico.

Al Intermedio 2 (14,8 g, 40 mmol) en THF (200 ml) y trietilamina (44 mmol, 4,45) a 0°C, se le añade cloruro de f-butildimetilsililo (TBDMS-CI) (44 mmol, 6,63 g). La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se añade una solución 1 N de NaOH (100 ml) y la reacción se agita a 40°C durante 4 h. El THF se evapora a presión reducida y la mezcla resultante se acidifica con HCl 1 N a pH <2. La mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica se lava con una solución de salmuera, se seca sobre MgSO y se concentra al vacío, dando ácido 5-{4-[2-(íerc-butil-dimetil-s¡laniloxi)-3-metoxi-propil]-3,5-d¡oxo-4,5-dihídro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il}-2-cloro-benzoico. 2. TBAF Ejemplo 1 : 2-cloro-/V-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triaz¡n-2-il]-benzamida.

El Intermedio 3 (4,7 g, 10 mmol), dimetilamínopíridina (DMAP) (0,2 mmol) y ?/-metilmorfolina (NMM) (22 mmol) en diclorometano (100 ml) se agitan a 0°C. Se añade en una porción triclorotriazina (TCT) (3,6 mmol). La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 4 h. Después, se añade en una porción 1-aminometil-cicloheptanol (10 mmol) y la mezcla resultante se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se añade una solución 1 N de TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio) en THF (12 ml) y la mezcla se agita a 40°C hasta que el análisis por HPLC muestre una desprotección suficiente del grupo TBDMS. Se añade agua (100 ml) y la mezcla se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (3 x 100 ml) y una solución de salmuera (1 x 50 ml) y se secan sobre MgSO4. La solución se concentra al vacío y se. añade acetona (15 ml), dando una solución homogénea. Después, se añade n-heptano hasta que se produce la suspensión, después la mezcla se deja en agitación durante 3 h a temperatura ambiente y se filtra, dando 2-cloro-?/-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5- [4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triaz¡n-2-il]- benzamida. Los ejemplos de compuestos que pueden fabricarse usando los esquemas anteriores y la descripción incluyen los que aparecen en la Tabla I: Tabla I II. EVALUACIÓN IN VITRO DE COMPUESTOS La actividad de los compuestos de la invención para los diversos trastornos descritos anteriormente puede determinarse de acuerdo con uno o más de los siguientes ensayos. Todos los compuestos de la invención que se ensayaron tenían una Cl50 de menos de 10 µM en el ensayo in vitro descrito a continuación. Preferiblemente, los compuestos de la invención tienen una Cl50 en los ensayos in vitro descritos a continuación de menos de 100 nM, más preferiblemente de menos de 50 nM, y más preferiblemente de menos de 10 nM. Aún más, los compuestos de la invención preferiblemente tienen una CI50 en el intervalo de 0,01 nM-100 nM, más preferiblemente entre 0,05 nM-50 nM, y más preferiblemente entre 0,10 nM-10 nM. ANÁLISIS FARMACOLÓGICO Ciertos compuestos tales como benzoilbenzoil adenosina trifosfato (bbATP) son conocidos por ser agonistas del receptor P2X , haciendo efectiva la formación de poros en la membrana plasmática (Drug Development Research (1996), 37(3), pág 126). Por lo tanto, cuando se activa el receptor usando bbATP en presencia de bromuro de etidio (una sonda de ADN fluorescente), se observa un aumento de la fluorescencia del bromuro de etidio unido al ADN intracelular. De forma alternativa, el bromuro de etidio puede sustituirse por el colorante de propidio YOPRO-1 para detectar así la captación del colorante. El aumento de la fluorescencia puede usarse como una medida de la activación del receptor P2X7 y por tanto para cuantíficar el efecto de un compuesto en el receptor P2X7. De esta manera, puede ensayarse la actividad antagonista de los compuestos de la invención en el receptor P2X7. Se rellenaron placas de microtitulación de 96 pocilios de fondo plano con 250 µl de la solución de ensayo que comprende 200 µl de una suspensión de células THP-1 (2,5 x 106 células/ml, más preferiblemente previamente estimuladas como se describe en la bibliografía con una combinación de LPS y TNF para promover la expresión del receptor) conteniendo bromuro de etidío 10"4 M, 25 µl de una solución tamponadora con alta concentración de potasio y baja concentración de sodio (Hepes 10 mM, KCI 150 mM, D-glucosa 5 mM y FBS al 1,0% a pH 7,5) conteniendo bbATP 10"5 M, y 25 µl de una solución tamponadora con alta concentración de potasio que contiene el compuesto de ensayo a 3 x 10"5 M (más preferiblemente a 5 x 10"4 M, más preferiblemente 1 x 10"4 M, más preferiblemente a 1 x 10"3 M). La placa se cubre con una lámina de plástico y se incuba a 37°C durante una hora. Después la placa se lee en un lector de placas fluorescente de Perkin-Elmer, excitación 520 nm, emisión 595 nm, anchura de la ranura: Ex 15 nm, Em 20 nm. Con fines comparativos, pueden usarse en el ensayo de forma separada bbATP (un agonista del receptor P2X ) y piridoxal 5-fosfato (un antagonista del receptor P2X7) como controles. A partir de las lecturas obtenidas, se puede calcular una cifra de pCIso para cada compuesto ensayado, siendo esta cifra el logaritmo negativo de la concentración del compuesto ensayado necesaria para reducir la actividad agonista de bbATP al 50%. De la misma manera, se puede ensayar la actividad antagonista de los compuestos de la invención en el receptor P2X7 usando la citoquina IL-1 ß como la lectura de partida. La sangre recogida de voluntarios normales en presencia de heparina se fracciona usando medios de separación de linfocitos obtenidos de Organon Technica (Westchester, PA). Se recoge la región del gradiente resultante que contiene células mononucleares bandeadas, se diluye con 10 ml de Medio de Mantenimiento (RPMl 1640, FBS al 5%, Hepes 25 mM, pH 7,2, penicilina al 1 %/estreptomicina), y las células se recogen por centrifugación. El sedimento de células resultante se resuspendió en 10 ml de Medio de Mantenimiento y se llevó a cabo un recuento celular. En un experimento medio, se siembran 2 x 105 células mononucleares en cada pocilio de las placas de 96 pocilios en un volumen total de 0,1 ml. Se deja que los monocitos se adhieran durante 2 horas, tras lo cual se desechan los sobrenadantes y las células adheridas se enjuagan 2 veces y después se incuban en Medio de Mantenimiento durante toda la noche a 37°C en un entorno de CO2 al 5%. Los monocitos cultivados pueden activarse con LPS a 10 ng/ml (E. coli serotipo 055:B5; Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Tras dos horas de incubación, se retira el medio de activación, las células se enjuagan dos veces con 0,1 ml de Medio de Seguimiento (RPMl 1640, FBS al 1%, Hepes 20 mM, NaHCO3 5 mM, pH 6,9), y después se añaden 0,1 ml de Medio de Seguimiento que contiene el agente de ensayo y la placa se incuba durante 30 minutos; cada concentración del agente de ensayo puede evaluarse en pocilios por triplicado. Después se introduce ATP (a partir de una solución madre 100 mM, pH 7) hasta alcanzar una concentración final de 2 mM y la placa se incuba a 37°C durante 3 horas más. Los medios se recogen y se aclaran por centrifugación, y se determina su contenido en IL-1 ß por ELISA (R&D Systems; Minneapolis, MN) lll. SALES Y SOLVATOS FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES Los compuestos a usar en la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y pretenden abarcarse dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención (por ejemplo, compuestos de Fórmula I) son capaces de formar además ambas sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo pero sin limitación, sales de adición de ácidos y/o bases. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las sales de adición de ácidos y bases (incluyendo disales) de los mismos. Ejemplos de sales adecuadas pueden encontrarse por ejemplo en Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania (2002); y Berge y col., "Pharmaceutical Salts", J.. of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19.

Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales no tóxicas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso y similares, así como sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos, mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxi-alcanoicos, ácidos alcanodioícos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifátícos y aromáticos, etc. De esta manera, tales sales incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato (bencenosulfonato), bicarbonato/carbonato, bisulfato, caprilato, camsilato (alcanforsulfonato), clorobenzoato, citrato, edisilato (1 ,2-etanodisulfonato), dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, esilato (etanosulfonato), fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isobutirato, monohidrogenofosfato, isetionato, D-lactato, -lactato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato (metanosulfonato), metafosfato, metílbenzoato, metilsulfato, 2-napsilato (2-naftalenosulfonato), nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmoato, fenilacetato, fosfato, ftalato, propionato, pirofosfato, pirosulfato, sacarato, sebacato, estearato, suberato, succinato, sulfato, sulfito, D-tartrato, -tartrato, tosilato (toluenosulfonato) y xinafoato, y similares de los compuestos de la presente invención. También se contemplan las sales de aminoácidos tales como arginato, gluconato, galacturonato y similares. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de manera convencional. La forma de base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de manera convencional. Las formas de base libre difieren algo de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a sus bases libres respectivas para los propósitos de la presente invención. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como hídróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, o de aminas orgánicas. Son ejemplos de metales usados como cationes aluminio, calcio, magnesio, potasio, sodio y similares. Los ejemplos de aminas adecuadas incluyen arginina, colina, cloroprocaína, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, dietanolamina, diolamina, etilendiamina (etán-1 ,2-díamina), glicina, lisina, meglumina, ?/-metilglucamina, olamina, procaína (benzatina) y trometamina. Las sales de adición de bases de compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de manera convencional. La forma de ácido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre de manera convencional. Las formas de ácido libre difieren algo de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a sus ácidos libres respectivos para los propósitos de la presente invención. IV. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y PROCEDIMIENTOS DE ADMINISTRACIÓN Esta invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo. La frase "composición farmacéutica" se refiere a una composición adecuada para la administración en uso médico o veterinario. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, suficiente para inhibir, detener o permitir una mejora de la enfermedad que se está tratando cuando se administra sola o junto con otro agente farmacéutico o tratamiento en un sujeto particular o población de sujetos. Por ejemplo, en un ser humano u otro mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse experimentalmente en un laboratorio o escenario clínico, o puede ser la cantidad requerida por las directrices de la United States Food and Drug Administration, o agencia extranjera equivalente, para la enfermedad y sujeto particular a tratar. Debe apreciarse que la determinación de formas de dosificación, cantidades de dosificación y vías de administración apropiadas está dentro del nivel del especialista habitual en las técnicas farmacéutica y médica, y se describe a continuación. Un compuesto de la presente invención puede formularse en forma de una composición farmacéutica en la forma de un jarabe, un elixir, una suspensión, un polvo, un granulo, un comprimido, una cápsula, una gragea, un trocisco, una solución acuosa, una crema, una pomada, una loción, un gel, una emulsión, etc. Preferiblemente, un compuesto de la presente invención provocará una disminución de los síntomas o de los indicios de la enfermedad asociados con un trastorno mediado por IL-1 medida cuantitativa o cualitativamente. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, obleas, supositorios y granulos dispersables.

Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregación de comprimidos o un material de encapsulación. En los polvos, el vehículo es un sólido dividido finamente que está en una mezcla con el componente activo dividido finamente. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se comprimen en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen del 1% al 95% (p/p) del compuesto activo. En ciertas realizaciones, el compuesto activo varía del 5% al 70% (p/p). Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación en forma de un vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo con o sin otros vehículos, se rodea por un vehículo, que de esta manera está en asociación con él. De igual forma, se incluyen obleas y grageas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, obleas y grageas pueden usarse como formas de dosificación sólida adecuadas para la administración oral. Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y se dispersa el componente activo de forma homogénea en la misma, tal como por agitación. Después, la mezcla homogénea en estado fundido se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y de este modo solidificar.

Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones en agua o agua/propilenglicol. Para inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en solución en una solución acuosa de polietilenglicol. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes y espesantes adecuados según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden fabricarse dispersando el componente activo finamente dividido en agua y con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, brevemente antes del uso, en preparaciones de forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares. La preparación farmacéutica está preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea o gragea en sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma envasada.

La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variar o ajustarse de 0,1 mg a 1000 mg, preferiblemente de 1 ,0 mg a 100 mg, o del 1% al 95% (p/p) de una dosis unitaria, de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición también puede contener, si se desea, otros agentes terapéuticos compatibles. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se determinan en parte por la composición particular que se está administrando, así como por el procedimiento particular usado para administrar la composición. Por consiguiente, hay una amplia variedad de formulaciones adecuadas de composiciones farmacéuticas de la presente invención (véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 2a ed., Gennaro y col. Eds., Lippincott Williams y Wilkins, 2000). Un compuesto de la presente invención, sólo o junto con otros componentes adecuados, puede fabricarse en formulaciones en aerosol (es decir, pueden "nebulízarse") para administrarse por inhalación. Las formulaciones en aerosol pueden ponerse en propulsores aceptables presurizados, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno y similares. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral, tales como, por ejemplo, por vías intravenosa, intramuscular, intradérmica y subcutánea, incluyen soluciones isotónicas estériles para inyección acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor deseado, y suspensiones acuosas y no acuosas estériles que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes y conservantes. En la práctica de esta invención, las composiciones pueden administrarse, por ejemplo, por infusión intravenosa, por vía oral, tópica, ¡ntraperitoneal, intravesical o intratecal. Las formulaciones de los compuestos pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o multi-dosis cerrados herméticamente, tales como ampollas y viales. Las soluciones y suspensiones para inyección pueden prepararse a partir de polvos estériles, granulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente. La dosis administrada a un sujeto, en el contexto de la presente invención, debe ser suficiente para influir una respuesta terapéutica beneficiosa en el sujeto con el tiempo. El término "sujeto" se refiere a un miembro de la clase Mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, sin limitación, seres humanos, primates, chimpancés, roedores, ratones, ratas, conejos, caballos, ganado, perros, gatos, ovejas y vacas. La dosis se determinará por la eficacia del compuesto particular empleado y la afección del sujeto, así como por el peso corporal o área superficial del sujeto a tratar. El tamaño de la dosis también se determinará por la existencia, naturaleza y extensión de cualquier efecto secundario adverso que acompañe a la administración de un compuesto particular en un sujeto particular. Para determinar la cantidad eficaz del compuesto a administrar en el tratamiento o profilaxis del trastorno a tratar, el médico puede evaluar factores tales como los niveles que circulan en plasma del compuesto, toxicidades del compuesto y/o la evolución de la enfermedad, etc. En general, la dosis equivalente de un compuesto es de aproximadamente 1 µg/kg a 100 mg/kg para un sujeto típico. Muchos procedimientos de administración diferentes son conocidos para los especialistas en la técnica. Para la administración, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a una velocidad determinada por factores que pueden incluir, pero sin limitación, el perfil farmacocinétíco del compuesto, fármacos contraindicados y los efectos secundarios del compuesto a diversas concentraciones, cuando se aplican a la masa y salud general del sujeto. La administración puede realizarse mediante dosis unitarias o divididas. Los ejemplos de una formulación típica en comprimido, en solución parenteral y en parche incluyen los siguientes: EJEMPLO 1 DE FORMULACIÓN EN COMPRIMIDOS Formulación en comprimidos Ingrediente Cantidad 2-Cloro-?/-(1 -hidroxi- 50 mg cicloheptilmetil)-5-[4-(2 -hidroxi- 3-metoxi-propil)-3,5-díoxo-4,5- dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]- benzamida Lactosa 80 mg Almidón de maíz (para mezcla) 10 mg Almidón de maíz (para pasta) 8 mg Estearato de magnesio (al 1 %) 2 mg 150 mg La 2-cloro-?/-(1-hidroxi-ciclohept¡lmetil)-5-[4-(2R)-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-d¡oxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triaz¡n-2-il]-benzam¡da puede mezclarse con la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) y puede mezclarse a uniformidad hasta un polvo. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 6 ml de agua y se calienta con agitación, formando una pasta. La pasta se añade al polvo mezclado y la mezcla se granula. Los granulos húmedos se pasan a través de un tamiz duro N° 8 y se secan a 50°C. La mezcla se lubrica con estearato de magnesio al 1% y se comprime en un comprimido. Los comprimidos se administran a un paciente a una velocidad de 1 a 4 cada día para el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-1. EJEMPLO 1 DE FORMULACIÓN EN SOLUCIÓN PARENTERAL En una solución de 700 ml de propilenglicol y 200 ml de agua para inyección pueden añadirse 20,0 g de 2-cloro-?/-(1-hidroxí-ciclohept¡lmetil)-5-[4-(2R-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3/-/-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida. La mezcla se agita y el pH se ajusta a 5,5 con ácido clorhídrico. El volumen se ajusta a 1000 ml con agua para inyección. La solución se esteriliza, se carga en ampollas de 5,0 ml que contiene cada una 2,0 ml (40 mg de compuesto de la invención) y se cierra herméticamente en una atmósfera de nitrógeno. La solución se administra por inyección a un sujeto que padece una enfermedad mediada por IL-1 y en necesidad de tratamiento. EJEMPLO 1 DE FORMULACIÓN EN PARCHE Pueden mezclarse diez miligramos de 2-cloro-?/-(1-hidroxi-cicloheptilmet¡l)-5-[4-(2R)-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-il]-benzamida con 1 ml de propilenglicol y 2 mg de adhesivo polimérico de base acrílica que contiene un agente de reticulación resinoso. La mezcla se aplica a un refuerzo impermeable (30 cm2) y se aplica a la parte superior de la espalda de un paciente para el tratamiento de liberación sostenida de una enfermedad mediada por IL-1 (por ejemplo, artritis reumatoide). V. PROCEDIMIENTOS PARA TRATAR ENFERMEDADES MEDIADAS POR IL-1 Los compuestos de la presente invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención pueden administrarse a un sujeto que sufre de una enfermedad mediada por IL-1. Las enfermedades mediadas por IL-1 pueden tratarse de forma profiláctica, aguda y crónicamente usando compuestos de la presente invención, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad. Típicamente, en cada uno de estos procedimientos el huésped o sujeto es un ser humano, aunque también pueden beneficiarse otros mamíferos de la administración de un compuesto de la presente invención. En las aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación oral y parenteral. El término "administrar" se refiere al procedimiento de poner en contacto un compuesto con un sujeto. De esta manera, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal, parental o intraperitoneal. También, los compuestos descritos en este documento pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. De forma adicional, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía transdérmica, tópica, y por medio de implantación. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se suministran por vía oral. Los compuestos pueden también administrarse por vía rectal, bucal, intravaginal ocular, andial o por insuflación. Los compuestos utilizados en el procedimiento farmacéutico de la invención pueden administrarse diariamente a la dosificación inicial de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg. En ciertas realizaciones, el intervalo de dosis diaria es de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variar dependiendo de los requerimientos del sujeto, la gravedad de la afección que se trata y el compuesto que se emplea. La determinación de la dosificación apropiada para una situación en particular está dentro de la experiencia del médico. En general, el tratamiento se inicia con dosificaciones pequeñas, que son menores que la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, se aumenta la dosificación en pequeños aumentos hasta que en estas circunstancias se alcanza el efecto óptimo. Por comodidad, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, sí se desea. El término "tratamiento" incluye la disminución o alivio agudo, crónico o profiláctico de al menos un síntoma o característica asociado o causado por el trastorno tratado. Por ejemplo, el tratamiento puede incluir la disminución de varios síntomas de un trastorno, inhibición de la progresión patológica de un trastorno o la completa erradicación de un trastorno. Los compuestos de la presente invención pueden coadministrarse a un sujeto. El término "coadministrar" significa la administración de dos o más agentes o tratamientos farmacéuticos diferentes (por ejemplo, tratamiento con radiación) que se administran a un sujeto por combinación en la misma composición farmacéutica o en composiciones farmacéuticas separadas. De esta manera la coadministración implica la administración al mismo tiempo de una única composición farmacéutica que comprende dos o más agentes farmacéuticos o la administración de dos o más composiciones diferentes al mismo sujeto al mismo tiempo o a tiempos diferentes. Por ejemplo, un sujeto al que se administra una primera dosificación que comprende un compuesto de la presente invención a las 8 a.m. y después se le administra un segundo agente terapéutico de 1-12 horas después, por ejemplo, a las 6 p.m. del mismo día se le coadministra un compuesto de la presente invención y el segundo agente terapéutico. De forma alternativa, por ejemplo, se puede administrar a un sujeto una dosificación única que comprende un compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico a las 8 a.m. y por tanto se le ha coadministrado un compuesto de la presente invención y en segundo agente terapéutico. De esta manera, los compuestos de la invención también pueden coadministrarse con compuestos que son útiles para el tratamiento del cáncer (por ejemplo, fármacos citotóxicos tales como TAXOL®, taxotero, GLEEVEC® (Imatinib Mesilato), adriamicina, daunomicina, cisplatino, etopósido, un alcaloide de la vinca, vinblastina, vincristina, metotrexato o adriamicina, daunomicina, cisplatíno, etopósido, y alcaloides tales como vincristina, inhibidores de la farnesil transferasa, endostatina y angiostatina, inhibidores del VEGF y antimetabolitos tales como metotrexato. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con un derivado de taxano, un complejo de coordinación de platino, un análogo de nucleósido, una antraciclina, un inhibidor de la topoisomerasa, o un inhibidor de la aromatasa). Los tratamientos de radiación también pueden coadministrarse con un compuesto de la presente invención para el tratamiento de cánceres. Los compuestos de la invención también pueden coadministrarse con compuestos que son útiles para el tratamiento de una enfermedad trombolítíca, enfermedad cardiaca, apoplejía, etc. (por ejemplo, aspirina, estreptoquinasa, activador del plasminógeno tisular, uroquinasa, anticoagulantes, fármacos antiplaquetarios (por ejemplo, PLAVIX®, bisulfato de clopidogrel), una estatina (por ejemplo, LIPITOR® (Atorvastatina calcica), ZOCOR® (Simvastatína), CRESTOR® (Rosuvastatina), etc.), un beta bloqueante (por ejemplo, Atenolol), NORVASC® (amlodipina besilato), y un inhibidor de ACE (por ejemplo Accupril® (Clorhidrato de Quinapril), Lisinopril, etc.). Los compuestos de la invención también pueden coadministrarse para el tratamiento de la hipertensión con compuestos como inhibidores de ACE, agentes que reducen lípidos tales como estatinas, LIPITOR® (Atorvastatina calcica), bloqueantes de los canales de calcio tales como NORVASC® (amlodipína besilato). Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con fibratos, beta bloqueantes, inhibidores de NEPI, antagonistas del receptor de la Angiotensina-2 e inhibidores de la agregación de plaquetas. Para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo la artritis reumatoíde, los compuestos de la presente invención pueden coadministrarse con agentes tales como inhibidores de TNF-a tales como anticuerpos monoclonales anti-TNFa (tales como REMICADE®, CDP-870 y HUMIRA™ (adalimumab) y moléculas de fusión de receptor TNF-inmunoglobulina (tales como ENBREL®), inhibidores de IL-1 , antagonistas del receptor o IL-Ra soluble (por ejemplo KINERET™ o inhibidores de ICE), agentes antiinflamatorios no esteroides (AINE), piroxicam, diclofenac, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, ibuprofeno, fenamatos, ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas, fenilbutazona, aspirina, inhibidores de COX-2 (tales como CELEBREX® (celecoxib), VIOXX® (rofecoxib), BEXTRA® (valdecoxib) y etoricoxib, inhibidores de metaloproteasas (preferiblemente inhibidores selectivos de MMP-13), NEUROTIN®, pregabalina, metotrexato a dosis bajas, sulfasalazina, leflunomida, hidroxicloroquina, d-peniciliamina, auranofina u oro parenteral u oral. Los compuestos de la invención pueden coadministrarse con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de osteartritis. Agentes adecuados para usar en combinación incluyen agentes antiínflamatorios no esteroides convencionales (a partir de aquí en este documento AINE) tales como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámíco, indometacína, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticoesteroides y ácidos hialurónicos tales como hyalgan y synvisc. Los compuestos de la invención también pueden coadministrarse con agentes antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisépticos tales como Valant. Los compuestos de la presente invención además pueden coadministrarse con agentes del SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos contra el Parkinson (tales como deprenil, L-Dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de Nicotina, agonistas de Dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintetasa neuronal), NEURONTIN®, pregabalina y fármacos contra el Alzheimer tales como ARICEPT®, tacrina, propentofilina o metrifonato. Los compuestos de la presente invención adicionalmente pueden coadministrarse con agentes de osteoporosis tales como EVISTA® (clorhidrato de raloxifeno), droloxifeno, lasofoxifeno, o FOSAMAX® y agentes inmunosupresores tales como FK-506 y rapamicina. Ha de entenderse que los ejemplos y realizaciones descritas en este documento tienen sólo fines ilustrativos y que los especialistas en la técnica sugerirán diversas modificaciones o cambios a la vista de éste y han de incluirse en el espíritu y el ámbito de esta solicitud y el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en este documento se incorporan en él como referencia en su totalidad para todos los fines.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula X: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es alquilo (C Cß), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C Cs), fenilo, naftilo, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en la que cada uno de dichos alquilo (C-i-Cß), cicloalquilo (C3-Cß), fenilo, naftilo, ' un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidroxi, halo, -CN, alquilo (C?-C6), -alquil (C C6)-OH, alquil (C C6)-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, alcoxi (C C6) y cicloalquilo (C3-C8); R2 es hidrógeno, halo, -CN o alquilo C Cß), donde dicho alquilo (C CT) está opcionalmente sustituido con uno a tres restos, seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C C6), alcoxi (CrC6), -CF3, CF3O-, alquil (C C6)-NH-, [alquil (Cr C6)]2-N-, alquil (C C6)-S-, alquil (CrC6)-(S=O)-, alquil (C C6)-(SO2)-, alquil (C C6)-O-(C=O)-, formilo, alquil (C C6)-(C=O)- y cicloalquilo (C3-C6); donde R4 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halo, hidroxi, -CN, HO-alquilo (C?-C6), alquilo (C-?-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, alcoxi (C-t-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, -CO2H, alquil (C C6)-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, alquil (C C6)-(O2S)-NH-, alquil (C C6)-O2S-[alquil (C C6)-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, fenilo, naftilo, cicloalquilo (C3-C8), un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, fenil-O-, naftil-O-, cicloalquil (C3-Cs)-O-, un heteroariloxi de 5 ó 6 miembros y heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-O-; PG2 es un grupo protector de hidroxilo; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C-pCß), -alquil (C2-C6)-OH y cicloalquilo (C3-Cs) o R5 y R6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: alquilo (CrC6) opcíonalmente sustituido con de uno a tres halos, hidroxi, -CN, alcoxi (C C6)-, (alquil (C C6))2-N-, alquil (C1-C6)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C8)-(C=O)-, un heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(C=O)-, fenil-(C=O)-, naftil-(C=O)-, un heteroaril de 5 ó 6 miembros-(C=O)-, alquil (CrC6)-(C=O)O-, alquil (CrC6)-O(C=O)-, cicloalquílo (C3-C8), fenilo, naftilo, un heterocícloalquilo de 5 ó 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y m es uno o dos.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que dicho compuesto de fórmula X es 5-{4-[2-(íerc-butil-dimetil-s¡lanilox¡)-3-metox¡-propil]-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3/-/-[1 ,2,4]triazin-2-il}-2-cloro-?/-(1 -hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida.

3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que dicho PG2 se selecciona entre el grupo compuesto por: un -SiR14R15R16, alquilo CrC6, tetrahidropiranílo, y un éter metílico sustituido, donde cada uno de R14, R15 y R16 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: un alquilo (C Cß) y un fenilo.

4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que dicho PG2 se selecciona entre el grupo compuesto por: trímetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, terc-butildimetilsililo, di-íerc-butilmetilsililo, terc-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo y íerc-butil(metoxi)difenilsililo.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es un alquilo (CrC4), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8); donde dicho alquilo (C C ) o cicloalquilo (C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidroxi, halo, -CN, alquilo (CrC6), -alquil (C C6)-OH, alquil (C C6)-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, alcoxi (C C6) y cicloalquilo (C3-C8).

6. El compuesto de la reivindicación 3 en el que R2 es cloro, metilo o etilo.

7. El compuesto de la reivindicación 4 en el que R4 es hidrógeno y R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: hidrógeno y alquilo (C-i-Cß) opcionalmente sustituido con alcoxi (CrC6)- o -OH.

8. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es alquilo (C-i-Ce), opcionalmente sustituido con cícloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde cada uno de dichos alquilo (C-i-Cß), cicloalquilo (C3-C8), fenilo, naftilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidroxi, halo, -CN, alquilo (C C6), -alquil (C C6)-OH, alquil (C C6)-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, alcoxi (C C6) y cicloalquilo (C3-C8); R2 es hidrógeno, halo, -CN o alquilo (C C6), donde dicho alquilo (C C6) está opcionalmente sustituido con uno a tres restos, seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C C6), alcoxi (CrC6), -CF3, CF3O-, alquil (C C6)-NH-, [alquil (C C6)]2-N-, alquil (d-C6)-S-, alquil (CrC6)-(S=O)-, alquil (C?-C6)-(SO2)-, alquil (CrC6)-O-(C=O)-, formilo, alquil (C C6)-(C=O)- y cicloalquílo (C3-C6); donde R4 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halo, hidroxi, -CN, HO-alquilo (CrC6), alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, alcoxi (C-i-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, -CO2H, alquil (C C6)-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, alquil (C C6)-(O2S)-NH-, alquil (C C6)-O2S-[alquil (C C6)-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, fenilo, naftílo, cícloalquilo (C3-C8), un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, fenil-O-, naftil-O-, cicloalquil (C3-C8)-O-, un heteroariloxi de 5 ó 6 miembros y heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-O-; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: alquilo (C?-C8) opcíonalmente sustituido con uno a tres halos, hidroxi, -CN, alcoxi (C C6)-, (alquil (C C6))2-N-, alquil (C C6)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C8)-(C=O)-, un heterocicloalquil de 5 ó 6 miembros-(C=O)-, fenil-(C=O)-, naftil-(C=O)-, un heteroáril de 5 ó 6 m¡embros-(C=O)-, alquil (CrC6)-(C=O)O-, alquil (C?-C6)-O(C=O)-. cicloalquilo (C3-C8j, fenilo, naftilo, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C?-C6), -alquil (C2-C6)-OH y cicloalquilo (C3-C8), o R5 y R6 pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y m es uno o dos; donde dicho procedimiento comprende retirar PG2 de un compuesto de fórmula X X * o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que PG2 es un grupo protector de hidroxilo; para formar un compuesto de fórmula I.

9. El procedimiento de la reivindicación 8 en el que dicho compuesto de fórmula X es 5-{4-[2-(íerc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metoxi-propil]-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3 -/-[1 ,2,4]triazin-2-il}-2-cloro-?/-(1 -hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida.

10. El procedimiento de la reivindicación 8 en el que dicho compuesto de fórmula I es 2-cloro-?/-(1-hidroxi-cicloheptilmet¡l)-5-[4-(2f?-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1 ,2,4]triazin-2-íl]-benzam¡da.

11. El procedimiento de la reivindicación 8 en el que R1 es un alquilo (C C4), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8); donde dicho alquilo (d-C ) o cicloalquilo (C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidroxi, halo, -CN, alquilo (C?-Cß), -alquil (C?-C6)-OH, alquil (C?-C6)-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, alcoxi (C C6) y cicloalquilo (C3-C8).

12. El procedimiento de la reivindicación 1 1 en el que R2 es cloro, metilo o etilo.

13. El procedimiento de la reivindicación 12 en el que dicho PG2 se selecciona entre el grupo compuesto por: -S¡R14R15R16, alquilo C C6, tetrahidropiranilo y bencilo, donde cada uno de R14, R15 y R16 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: un alquilo (CrCß) y un fenilo.

14. El procedimiento de la reivindicación 13 en el que dicho PG2 se selecciona entre el grupo compuesto por: trimetilsililo, trietiisililo, tri- isopropilsililo, dimetilisopropilsílilo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, terc-butildimetilsililo, di-terc-butilmetílsilílo, íerc-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xilílsilílo, trifenilsililo, difenilmetilsililo y terc-butil(metoxi)difenilsililo.

15. El procedimiento de la reivindicación 12 en el que dicho PG2 es -SiR14R15R16, y en el que PG2 se retira usando al menos un reactivo seleccionado entre el grupo compuesto por: fluoruro de tetrabutilamonio, Bu4N+F", KF, HF, BF3 Et2O piridína-HF, trietilamina-HF, PH3C+BF4", ácido trifluroacético, ácido p-toluenosulfónico y HCl.