EA008591B1 - Производные 3-(3,5-диоксо-4,5-дигидро-3h-(1,2,4)триазин-2-ил)бензамида в качестве ингибиторов p2xдля лечения воспалительных заболеваний - Google Patents

Производные 3-(3,5-диоксо-4,5-дигидро-3h-(1,2,4)триазин-2-ил)бензамида в качестве ингибиторов p2xдля лечения воспалительных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA008591B1
EA008591B1 EA200500777A EA200500777A EA008591B1 EA 008591 B1 EA008591 B1 EA 008591B1 EA 200500777 A EA200500777 A EA 200500777A EA 200500777 A EA200500777 A EA 200500777A EA 008591 B1 EA008591 B1 EA 008591B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dioxo
chloro
dihydro
triazin
benzamide
Prior art date
Application number
EA200500777A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500777A1 (ru
Inventor
Марк Энтони Домброуски
Аллен Джекоб Дюплантьер
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200500777A1 publication Critical patent/EA200500777A1/ru
Publication of EA008591B1 publication Critical patent/EA008591B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Согласно настоящему изобретению предложены бензамидные ингибиторы рецептора Р2Хформулы (I), где Rи Rявляются такими, как определено в п.1. Rпредставляет собой связанный с атомом азота (C-С)гетероциклил формулы (II), где Rи Rявляются такими, как определено в п.1. Соединения по изобретению полезны в лечении расстройств, опосредованных IL-1, включая, без ограничения, воспалительные заболевания, такие как остеоартрит и ревматоидный артрит, аллергии, астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), рак, реперфузию или ишемию при инсульте или сердечном приступе, аутоиммунные заболевания и другие расстройства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым бензамидным ингибиторам рецептора Р2Х7, способам их получения, промежуточным соединениям, полезным в их получении, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии. Активные соединения по настоящему изобретению полезны в лечении воспалительных заболеваний, таких как остеоартрит и ревматоидный артрит, аллергий, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (ХО3Л), рака, реперфузии или ишемии при инсульте или сердечном приступе, аутоиммунных заболеваний и других расстройств. Активные соединения также являются антагонистами рецептора Р2Х7.
Рецептор Р2Х7 (ранее известный как рецептор Ρ2Ζ), представляющий собой лигандзависимый ионный канал, присутствует на клетках различных типов, главным образом на клетках, которые, как известно, вовлечены в воспалительный/иммунный процесс, в частности на макрофагах, тучных клетках и лимфоцитах (Т и В). Активация рецептора Р2Х7 внеклеточными нуклеотидами, в частности аденозинтрифосфатом, приводит к высвобождению интерлейкина 1 Ц(1С-1 β) и образованию гигантской клетки (макрофаги/клетки микроглии), дегрануляции (тучные клетки) и пролиферации (Т-клетки), апоптозу и шеддингу Ь-селектина (лимфоциты). Рецепторы Р2Х7 также локализуются на антигенпрезентирующих клетках (АПК), кератиноцитах, слюнных ацинарных клетках (паротидные клетки), гепатоцитах и мезанги альных клетках.
В данной области известны антагонисты Р2Х7, например антагонисты, описанные в международных патентных публикациях АО 01/46200, АО 01/42194, АО 01/44213, ΑΘ99/29660, АО 00/61569, АО 99/29661, АО 99/29686, АО 00/71529 и АО 01/44170, а также в υδδΝ 60/336,781 (номер в реестре поверенного РС23106А, поданной 12 ноября 2002).
В различных публикациях, таких как международные патентные публикации АО 97/22600, ЕР 138,527, АО 00/71509, АО 98/28269, АО 99/17777 и АО 01/58883, описаны бензамиды, гетероариламиды и обратные амиды для применения, иного чем ингибирование рецептора Р2Х7.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы
где В1 представляет собой (С1-С6)алкил, возможно замещенный (С3-С10)циклоалкилом или (С6-С10)арилом, причем каждый указанный (С1-С6)алкил, (С3-С10)циклоалкил или (С6-С10)арил возможно замещен одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ΟΝ-, (С1-С6)алкила, НО(С1-С6)алкила, фенила или п-толила;
В2 представляет собой галоген и (С1-С6)алкил;
В3 представляет собой группу формулы:
где В4 представляет собой водород; и
В7 представляет собой (С1-С6)алкил, возможно замещенный одним-тремя галогенами, гидрокси, -ΟΝ, (С1-С6)алкокси-, ΝΗ2-, ((С1-С6)алкил)п-№, ΝΗ^Ο^)-, (С/-С6)алкил-(С=О)№ ((С1-С6)алкил)п-№ (С=О)-, (С2-С5)гетероциклил-(С=О)-, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О, (С1-С6) алкил-О(С=О)-, (С6-С10)арилом, (С2-С5)гетероциклилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О, (С6-С10)гетероарилом, содержащим 1 гетероатом азота, и бензилокси;
причем В7 возможно может быть замещен по любому алифатическому атому углерода (С3-С6)цик лоалкилом;
п означает целое число: единицу или два;
или его фармацевтически приемлемым солям или сольватам или пролекарствам.
Согласно предпочтительному воплощению изобретения предложены соединения, в которых В1 представляет собой (С1-С4)алкил, возможно замещенный (С3-С10)циклоалкилом, причем указанные (СгС4)алкил или (С3-С10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ΟΝ-, (С1-С6)алкила, НО(С1-С6)алкила, фенила или п-толила.
Согласно другому предпочтительному воплощению изобретения предложены соединения, в которых В1 представляет собой (С1-С4алкил, возможно замещенный (С6-С10)арилом, причем указанные (С1С4)алкил или (С6-С10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ΟΝ-, (С1-С6)алкила или НО(С1-С6)алкила.
Согласно еще одному предпочтительному воплощению изобретения предложены соединения, где
- 1 008591
К2 представляет собой хлоро, метил или этил.
Согласно еще одному предпочтительному воплощению изобретения предложены соединения, в которых К3 представляет собой группу формулы (III), где К4 представляет собой водород, и К7 представляет собой (С1-С6)алкил, причем указанный (С1-С6)алкил возможно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогено, гидрокси, -СЫ, (С1-С6)алкокси-, ΝΗ2-, ((С1-С6)алкил)п-Ы-, ΝΗ2(Ο=Θ)-, (С1-С6)алкил-(С=О)Ы-, ((С1-С6)алкил)п-Ы-(С=О)-, (С2-С5)гетероциклил-(С=О)-, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О, (С1-С6)алкил-О(С=О)-, (С6-С1о)арила, (С2-С5)гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О, (С6-С10)гетероарила, содержащего 1 гетероатом азота, и бензилокси; и где К7 возможно может быть замещен по любому кольцевому алифатическому атому углерода (С3-С6)циклоалкилом.
Согласно еще одному предпочтительному воплощению изобретения предложены К3 представляет собой группу формулы (IV) соединения, где и К7 выбран из группы, состоящей из
Согласно еще одному предпочтительному воплощению изобретения предложены К3 представляет собой группу формулы (IV), и К7 представляет собой соединения, где
Согласно еще одному предпочтительному воплощению изобретения предложены К3 представляет собой группу формулы (IV), и К7 выбран из группы, состоящей из соединения, где
Согласно еще одному предпочтительному воплощению изобретения предложены К3 представляет собой группу формулы (IV), и К7 представляет собой соединения, где
Согласно еще одному предпочтительному воплощению изобретения предложены К3 представляет собой группу формулы (IV), и К7 выбран из
I соединения, где
Η2Ν^γ^ он и
Согласно еще одному предпочтительному воплощению изобретения предложены К3 представляет собой группу формулы (IV), и К7 выбран из соединения, где
- 2 008591
О О
О О
Предпочтительными соедиениями по изобретению являются соединения, выбранные из
2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида,
2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-К)-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида,
2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-(8)-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида или их фармацевтически приемлемых солей.
Наиболее предпочтительным соединением по изобретению является 2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-(К)-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил] бензамид.
Также согласно изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его соли или пролекарства и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.
В предпочтительном воплощении изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения заболевания, опосредованного 1Ь-1, у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении.
В другом предпочтительном воплощении изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество 2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида, или 2-хлор-Ы-(1гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-(К-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4] триазин-2-ил]бензамида, или 2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-(8)-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения ревматоидного артрита или остеоартрита, содержащая терапевтически эффективное количество 2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-(К)-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-
4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-бензамида.
Также согласно изобретению предложен способ лечения заболевания, опосредованного 1Ь-1, у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его соли или пролекарства.
Согласно изобретению предложен также способ лечения ревматоидного артрита, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, представляющего собой 2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид, или его (К) или (8)-изомер, или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно изобретению предложен также способ лечения остеоартрита, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, представляющего собой 2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид, или его (К) или (8)-изомер, или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно изобретению предложен также способ лечения боли, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, представляющего собой 2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид, или его (К) или (8)-изомер, или его фармацевтически приемлемую соль.
Также согласно настоящему изобретению предложены соединения, выбранные из группы, состоящей из
2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогексилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида,
- 3 008591
2-хлор-5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-Ы-(1гидроксициклогексилметил)бензамида,
2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н- [1,2,4]триазин-2-ил]-бензамида,
2-хлор-5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)бензамида,
2-хлор-5-(4-цианометил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)бензамида,
2-хлор-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-Ы-(1гидроксиметилциклогептилметил)бензамида,
2-хлор-5-[4-(2-цианоэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)бензамида,
Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-
2-ил]-2-метилбензамида,
2-хлор-5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-Ы-(1-гидроксициклогексилметил)бензамида,
2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида,
2-хлор-Ы-(1-гидроксициклооктилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида,
2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида,
2-хлор-5-[3,5-диоксо-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-Ы(1 -гидроксициклогептилметил)бензамида,
2-хлор-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-Ы-(2гидрокси-2-фенилэтил)бензамида,
5-(4-карбамоилметил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)бензамида,
2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-метоксиэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4] триазин-2 -ил] бензамида,
5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-2-метилбензамида,
5-[4-(3-амино-2-гидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-2-хлор-Ы-(1гидроксициклогептилметил)бензамида и
2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты соединений формулы I. Кислоты, которые используют для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты вышеупомянутых основных соединений по данному изобретению, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как хлорид, бромид, йодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат и памоат [т.е. 1,1'-метиленбис(2-гидрокси-3-нафтоат)].
Данное изобретение также относится к солям присоединения основания соединений формулы I. Химические основания, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей соединений формулы I, которые по своей природе являются кислотными, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные основные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают соли, образованные такими фармакологически приемлемыми катионами, как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочноземельных металлов (например, кальция и магния), аммониевые соли или водорастворимые соли присоединения аминов, таких как Ы-метилглюкамин-(меглюмин), и соли низшего алканоиламмония и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов, но не ограничиваются ими.
Данное изобретение также относится к пролекарствам соединений формулы I. Соединения формулы I, имеющие свободные амино, амидо, гидрокси или карбоксильные группы, могут быть превращены в пролекарства. Пролекарства включают соединения, в которых аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков, которые ковалентно связаны посредством пептидной связи со свободными амино, гидрокси или карбоновокислотными группами соединений формулы I. Аминокислотные остатки включают 20 встречающихся в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, а также включают 4гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма
- 4 008591 аминомасляная кислота, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Пролекарства также включают соединения, в которых карбонаты, карбаматы, амиды и алкиловые эфиры, которые ковалентно связаны с вышеупомянутыми заместителями соединений формулы I через углеродкарбонильную боковую цепь пролекарства.
Данное изобретение также охватывает соединения формулы I, содержащие защитные группы. Специалисту в данной области должно быть ясно также, что соединения по данному изобретению также могут быть получены с определенными защитными группами, которые полезны для очистки или хранения и которые могут быть удалены перед введением пациенту. Введение и удаление защитных функциональных групп описано в РгсИсеЦус Сгоирк ίη Огдашс Сйет181гу, еБйеБ Ьу 1.№.Р. МсОт1е, Р1епит Ргекк (1973) и Рго!ес11уе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йе818, 3гБ ебйюп, Т.№. Сгеепе апб Р.С.М. №и(5. №11еу1п1ег8С1епсе (1999).
Соединения по данному изобретению включают все стереоизомеры (например, цис- и транс- изомеры) и все оптические изомеры соединений формулы I (например, В и 8 энантиомеры), а также рацемические, диастереоизомерные и другие смеси таких изомеров.
Соединения, соли и пролекарства по настоящему изобретению могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную и иминную форму и кето и енаминную форму, и их геометрические изомеры и смеси. Все такие таутомерные формы входят в объем настоящего изобретения. Таутомеры существуют в виде смесей ряда таутомеров в растворе. В твердом виде обычно преобладает один таутомер. Даже если может быть описан один таутомер, настоящее изобретение охватывает все таутомеры соединений по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также охватывает атропоизомеры по настоящему изобретению. Атропоизомеры относятся к соединениям формулы I, которые могут быть разделены на изомеры затрудненного вращения.
Соединения по данному изобретению могут содержать олефиноподобные двойные связи. При наличии таких связей соединения по данному изобретению существуют в виде цис и транс конфигураций и их смесей.
Термин подходящий заместитель означает химически и фармацевтически приемлемую функциональную группу, т. е. группировку, которая не аннулирует биологическую активность заявленных соединений. Такие подходящие заместители могут быть рутинно выбраны специалистом в данной области. Иллюстративные примеры подходящих заместителей включают галогеногруппы, перфторалкильные группы, перфторалкоксигруппы, алкильные группы, алкенильные группы, алкинильные группы, гидроксигруппы, оксогруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, алкоксигруппы, арильные или гетероарильные группы, арилокси или гетероарилоксигруппы, аралкильные или гетероаралкильные группы, аралкокси или гетероаралкоксигруппы, группу НО-(С=О)-, аминогруппы, алкильные и диалкиламиногруппы, карбамоильные группы, алкилкарбонильные группы, алкоксикарбонильные группы, алкиламинокарбонильные группы, диалкиламинокарбонильные группы, арилкарбонильные группы, арилоксикарбонильные группы, алкилсульфонильные группы, арилсульфонильные группы и тому подобное, но не ограничиваются ими. Очевидно, что многие заместители могут быть замещены дополнительными заместителями. Дополнительные примеры подходящих заместителей включают заместители, перечисленные в определении соединений формулы I, включая В1-В7, как определено выше.
Используемый здесь термин алкил, так же как и алкильные группировки других упомянутых здесь групп (например, алкокси), могут быть линейными или разветвленными (такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил), возможно замещенными одним-тремя подходящими заместителями, как определено выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, (С1-С6) алкокси, (С6-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С1-С6)алкил. Используемая здесь фраза каждый указанный алкил относится к любой из ранее упомянутых алкильных группировок в пределах группы, такой как алкокси, алкенил или алкиламино. Предпочтительные алкилы включают (С1-С6)алкил, более предпочтительно (С1-С4)алкил и наиболее предпочтительно метил и этил.
Используемый здесь термин циклоалкил относится к моно, бициклическому или трициклическому карбоциклическому кольцу (например, циклопропильному, циклобутильному, циклопентильному, циклогексильному, циклогептильному, циклооктильному, циклононильному, циклопентенильному, циклогексенильному, бицикло[2.2.1]гептанильному, бицикло[3.2.1]октанильному и бицикло[5.2.0]нонанильному и т.д.), возможно содержащему 1 или 2 двойные связи и возможно замещенному одним-тремя подходящими заместителями, как определено выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, (С1-С6) алкокси, (С6-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С1-С6)алкил.
Используемый здесь термин галоген охватывает фторо, хлоро, бромо или йодо, или фторид, хлорид, бромид или йодид.
Используемый здесь термин алкенил означает прямоцепочечные или разветвленные ненасыщенные радикалы из 2-6 атомов углерода, включая этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п., возможно замещенные одним-тремя подходящими заместителями, как определено выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, (С1-С6)алкокси, (С6-С10) арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С1-С6)алкил, но не ограничиваясь ими.
- 5 008591
Используемый здесь термин алкинил означает радикалы с прямой или разветвленной углеводородной цепью, имеющих одну тройную связь, включая этинил, пропинил, бутинил и т.п., возможно замещенных одним-тремя подходящими заместителями, как определено выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, (С1-С6)алкокси, (С6-Сю)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С1-С6)алкил, но не ограничиваясь ими.
Используемый здесь термин карбонил, или (С=О) (используемый в таких выражениях, как алкилкарбонил, алкил-(С=О)- или алкоксикарбонил), относится к присоединению группировки >С=О ко второй группировке, такой как алкил или аминогруппа (т.е. амидогруппа). Алкоксикарбониламино (т.е. алкокси(С=О)-ИН-) относится к алкилкарбаматной группе. Карбонильная группа также эквивалентно определена здесь как (С=О). Алкилкарбониламино относится к таким группам, как ацетамид.
Термин оксо используется здесь для обозначения кислородного радикала, связанного двойной связью (=О), при этом партнером этой связи является атом углерода. Такой радикал можно также рассматривать как карбонильную группу.
Используемый здесь термин арил означает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и тому подобное, возможно замещенные одним-тремя подходящими заместителями, как определено выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, (С1-С6)алкокси, (С6-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С1-С6)алкил.
Используемый здесь термин гетероарил относится к ароматической гетероциклической группе, обычно с одним гетероатомом в кольце, выбранным из О, 8 и N. Помимо указанного гетероатома ароматическая группа может иметь до четырех атомов N в кольце. Например, гетероарильная группа включает пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, фурил, имидазолил, пирролил, оксазолил (например, 1,3-оксазолил, 1,2-оксазолил), тиазолил (например, 1,2-тиазолил, 1,3-тиазолил), пиразолил, тетразолил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), оксадиазолил (например, 1,2,3-оксадиазолил), тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазолил), хинолинил, изохинолинил, бензотиенил, бензофурил, индолил и тому подобное, возможно замещенные одним-тремя подходящими заместителями, как определено выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, (С1-С6)алкокси, (С6-С!0)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С1-С6)алкил. Особенно предпочтительные гетероарильные группы включают оксазолил, имидазолил, пиридил, тиенил, фурил, тиазолил и пиразолил.
Используемый здесь термин гетероциклический относится к циклической группе, содержащей 1-9 атомов углерода, и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О, 8(О)П или ΝΚ. Примеры таких колец включают азетидинил, тетрагидрофуранил, имидазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиразолидинил, тиоморфолинил, тетрагидротиазинил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, оксетанил, тетрагидродиазинил, оксазинил, оксатиазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, хроманил, изохроманил, бензоксазинил и тому подобное. Примерами указанных моноциклических насыщенных или частично насыщенных кольцевых систем являются тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидин, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил, тиоморфолинил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3-тетрагидротиазин-
3-ил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, 1,4оксазин-2-ил, 1,2,5-оксатиазин-4-ил и тому подобное, возможно содержащие 1 или 2 двойные связи и возможно замещенные одним-тремя подходящими заместителями, как определено выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, (С1-С6)алкокси, (С6-Сю)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С1С6)алкил. Предпочтительные гетероциклы включают тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил.
Используемый здесь термин гетероатомы азота относится к Ν=, >Ν и -ΝΗ, при этом -Ν= относится к атому азота, имеющему двойную связь, >Ν относится к атому азота, имеющему две связи, и -Ν относится к атому азота, имеющему одну связь.
Используемый здесь термин воплощение относится к определенному группированию соединений или применений в отдельные подгруппы. Такие подгруппы могут определяться одним конкретным заместителем, например, конкретной группой К1 или К3. Другие подгруппы определяются комбинациями различных заместителей, например, все соединения, где К2 представляет собой хлоро, а К1 представляет собой (С1-С4)алкил, возможно замещенный (С3-С10)циклоалкилом. Фраза в комбинации с каждым из вышеупомянутых воплощений относится к комбинациям идентифицированного воплощения с каждым воплощением, идентифицированным в описании изобретения ранее. Таким образом, воплощение соединений, где К1 представляет собой (С1-С4)алкил, возможно замещенный (Сз-С10)циклоалкилом в комбинации с каждым из вышеупомянутых воплощений относится к дополнительным воплощениям, включающим в себя комбинации с каждым воплощением, идентифицированным в описании изобретения ранее.
Так, согласно изобретению предложены соединения, в которых К1 представляет собой (С1-С4)алкил, возможно замещенный (С3-С10)циклоалкилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С3-С10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы,
- 6 008591 состоящей из гидрокси, галогена, СЫ-, (С1-С6)алкила, НО(С1-С6)алкила, фенила или п-толила.
Согласно изобретению предложены также соединения, в которых К1 представляет собой (С1-С4)алкил, возможно замещенный (С6-С10)арилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С6-С10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, СЫ-, (С1-С6)алкила или НО(С1-С6)алкила.
Данное изобретение охватывает соединения, в которых К2 представляет собой галоген и (С1-С6)алкил и, предпочтительно, соединения, в которых К2 представляет собой хлоро и метил или этил.
В одном воплощении изобретения К3 представляет собой группу формулы (III), где К4 представляет собой водород, и К7 представляет собой (С1-С6)алкил, причем указанный (С1-С6)алкил возможно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогено, гидрокси, -СЫ, (С1-С6)алкокси-, ΝΗ2-, ((С1-С6)алкил)п-Ы-, ЫН2(С=О)-, (С1-С6)алкил-(С=О)Ы-, ((С1-С6)алкил)п-Ы-(С=О)-, (С2-С5)гетероциклил(С=О)-, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О, (С1-С6)алкил-О(С=О)-, (С6-С10)арила, (С2-С5)гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О, (С6-С10)гетероарила, содержащего 1 гетероатом азота, и бензилокси; где К7 возможно может быть замещен по любому кольцевому алифатическому атому углерода (С3-С6)циклоалкилом.
Согласно предпочтительному воплощению изобретения предложены соединения, в которых К3 представляет собой группу формулы (III), где К4 представляет собой водород, и К7 представляет собой (С1-С4)алкил, возможно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогено, гидрокси, -СЛ и (С1-С4)алкокси-.
Также согласно предпочтительному воплощению изобретения предложены соединения, в которых К3 представляет собой группу формулы (III), где К4 представляет собой водород, и К7 представляет собой (С1-С4)алкил, возможно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из ΝΗ2-, ((СгС4)алкил)п-Л-, ΝΗ^^)-, (СгС4)алкил-(С=О)№ и ((С1-С4)алкил)п-№(С=О)-.
Согласно изобретению также предложены соединения, в которых К3 представляет собой группу формулы (III), где К4 представляет собой водород, и К7 представляет собой (С1-С4)алкил, возможно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из ((С2-С5)гетероциклил-(С=О)-, и, предпочтительно, К3 представляет собой группу формулы (III), где К4 представляет собой водород, и К7 представляет собой (С1-С4)алкил, возможно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из ((С2-С5)гетероциклил-(С=О)-.
Еще одно воплощение данного изобретения - это соединения, в которых К3 представляет собой группу формулы (III), где К4 представляет собой водород, и К7 представляет собой (С1-С4)алкил, возможно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из (С1-С4)алкил-О(С=О)-.
Кроме того, согласно изобретению предложены соединения, в которых К3 представляет собой группу формулы (III), где К4 представляет собой водород, и К7 представляет собой (С1-С4))алкил, возможно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из (С6-С10)арила, (С2-С5)гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из Ν или О, (С6-С10)гетероарила, содержащего 1 гетероатом азота, и бензилокси;
Согласно настоящему изобретению предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV) о
ΆΛΛΛΛ/» (IV) и К7 выбран из группы, состоящей из
Предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), и К7 представляет собой
- 7 008591
Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), и К7 выбран из группы, состоящей из
Предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), и К7 представляет собой
Предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), и К7 выбран из
соединения формулы (I), где К3 представляет
Наконец, согласно изобретению предложены также собой группу формулы (IV), и К7 выбран из
Согласно настоящему изобретению предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), К7 выбран из группы, состоящей из ηο'^^ι'^^'Ι Η0'ζΖ^χ>χΧΧχ'| Ηο^^γ^^Ι
ОН ’ 0Н ’ ОН ’ но.
он и
он и К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (С3-Сю)циклоалкилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С3-С10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ΟΝ-, (С1-С6) алкила, НО(С1-С6)алкила, фенила или п-толила.
Согласно настоящему изобретению предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), К7 выбран из группы, состоящей из
- 8 008591
и К1 выбран из группы, состоящей из (СцС4)алкила, возможно замещенного (С6-С10)арилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С6-С10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, СЫ-, (С1-С6)алкила или НО(С1-С6) алкила.
Предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), К7 представляет собой
и К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (С3-С10)циклоалкилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С3-С10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, СЫ-, (С1С6)алкила, НО(С1-С6)алкила, фенила или п-толила.
Предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), К7 представляет собой
и К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (С6-С10)арилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С6-С10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, СЫ-, (С1-С6)алкила или НО(С1-С6)алкила.
Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), К7 выбран из группы, состоящей из
и К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (С3-С10)циклоалкилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С3-С10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, СЫ-, (С1-С6)алкила, НО(С1-С6)алкила, фенила или п-толила.
Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), К7 выбран из группы, состоящей из
- 9 008591 и К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (С6-С10)арилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С6-С10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ΟΝ-, (С1-С6)алкила или НО(С1-С6) алкила.
Предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), К7 представляет собой
и К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (С3-С1о)циклоалкилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С3-С10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ΟΝ-, (С1С6)алкила, НО(С1-С6)алкила, фенила или п-толила.
Предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV),
К7 представляет собой
и К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (С6-С10)арилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С6-С10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ΟΝ-, (С1-С6)алкила или НО(С1-С6) алкила.
Предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), К7 представляет собой
и К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (С3-С10)циклоалкилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С3-С10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ΟΝ-, (С1-С6)алкила, НО(С1-С6)алкила, фенила или п-толила.
Предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), К7 представляет собой
и К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (С6-С10)арилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С6-С10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ΟΝ-, (С1-С6)алкила или НО(С1-С6) алкила.
Согласно изобретению предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), К7 выбран из
- 10 008591 и К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (Сз-С1о)циклоалкилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С3-С10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ΟΝ-, (С1-С6)алкила, НО(С1-С6)алкила, фенила или п-толила.
Наконец, согласно изобретению предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), К7 выбран из
и К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (С6-С10)арилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С6-С10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ΟΝ-, (С1-С6)алкила или НО(С1-С6) алкила.
Согласно настоящему изобретению предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), К7 выбран из группы, состоящей из
К2 представляет собой хлоро, метил или этил; и К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (С3-С10)циклоалкилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С3-С10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ΟΝ-, (С1-С6)алкила, НО(С1-С6)алкила, фенила или п-толила.
Согласно настоящему изобретению предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), К7 выбран из группы, состоящей из
К2 представляет собой хлоро, метил или этил; и
К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (С6-С10)арилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С6-С10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ΟΝ-, (С1-С6)алкила или НО(С1С6)алкила.
Предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), К7 выбран из группы, состоящей из
К2 представляет собой хлоро, метил или этил; и К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (С3-С10)циклоалкилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С3-С10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими
- 11 008591 группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ΟΝ-, (С1-С6) алкила, НО(С1-С6)алкила, фенила или п-толила.
Предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), К7 представляет собой
К2 представляет собой хлоро, метил или этил;
и К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (С6-С10)арилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С6-С10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ΟΝ-, (С1-С6)алкила или НО(С1С6)алкила.
Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), К7 выбран из группы, состоящей из
К2 представляет собой хлоро, метил или этил; и
К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (С3-С10)циклоалкилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С3-С10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ΟΝ-, (С1-С6)алкила, НО(С1-С6)алкила, фенила или п-толила.
Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), К7 представляет собой
К2 представляет собой хлоро, метил или этил;
и К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (С6-С10)арилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С6-С10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ΟΝ-, (С1-С6)алкила или НО(С1С6)алкила.
Предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), К7 выбран из группы, состоящей из
К2 представляет собой хлоро, метил или этил; и
К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (С3-С10)циклоалкилом,
- 12 008591 причем указанные (С1-С4)алкил или (С3-С10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, СЫ-, (С1-С6) алкила, НО(С1-С6)алкила, фенила или п-толила.
Предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), К7 представляет собой
К2 представляет собой хлоро, метил или этил; и
К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (С6-С10)арилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С6-С10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, СЫ-, (С1-С6)алкила или НО(С1С6) алкила.
Предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), К7 выбран из группы, состоящей из
К2 представляет собой хлоро, метил или этил; и
К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (С3-С10)циклоалкилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С3-С10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, СЫ-, (С1-С6)алкила, НО(С1-С6)алкила, фенила или п-толила.
Предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV),
К7 представляет собой
I
К2 представляет собой хлоро, метил или этил;
и К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (С6-С10)арилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С6-С10)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, СЫ-, (С1-С6)алкила или НО(С1С6)алкила.
Согласно изобретению предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), К7 выбран из
К2 представляет собой хлоро, метил или этил;
и К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (С3-С10)циклоалкилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С3-С10)циклоалкил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, СЫ-, (С1-С6)алкила, НО(С1-С6)алкила, фенила или п-толила.
Наконец, согласно изобретению предложены также соединения формулы (I), где К3 представляет собой группу формулы (IV), К7 выбран из
- 13 008591
О о
о о
К2 представляет собой хлоро, метил или этил; и
К1 выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, возможно замещенного (С6-Сщ)арилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С6-Сщ)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ΟΝ-, (С1-С6)алкила или НО(С1С6)алкила.
Примерами других соединений формулы I являются следующие 5-[4-(1-аминоциклопропилметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-2-хлор-№(1гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(1-гидроксициклопропилметил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
5-[4-(2-амино-2-метилпропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-2-хлор-№(1гидроксициклогептилметил)бензамид;
№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н- [1,2,4]триазин-2-ил]-2-метилбензамид;
5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(1-гидроксиметилциклогептилметил)-2-метилбензамид;
№(1-гидроксициклогексилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н- [1.2.4] триазин-2-ил]-2-метилбензамид;
2-хлор-№[2-(2-хлорфенил)этил]-5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4] триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(1-гидроксиметилциклогептилметил)бензамид;
2-хлор-5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№фенетилбензамид;
2-хлор-5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(1-гидроксициклогексилметил)бензамид;
2-хлор-5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(1-гидроксициклопентилметил)бензамид;
2-хлор-5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(1-гидроксициклобутилметил)бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н- [1.2.4] триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-5-[4-(2-гидроксибутил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
5-[4-(2-аминопропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-5-[4-(1-гидроксициклобутилметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(1гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-2-пиридин-4-илэтил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-2-пиридин-3-илэтил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-2-пиридин-2-илэтил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(4-гидрокситетрагидропиран-4-илметил)-3,5-диоксо-
4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
5-(4-карбамоилметил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-2-хлор-№[2-(2-хлорфенил) этил] бензамид;
- 14 008591
2-хлор-Ы-[2-(2-хлорфенил)этил]-5-[4-(2-метоксиэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2ил]бензамид;
5-[4-(2-карбамоилэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-2-хлор-Ы-[2-(2-хлорфенил) этил]бензамид;
2-хлор-Ы-[2-(2-хлорфенил)этил]-5-[4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2ил] бензамид;
2-хлор-Ы-[2-(2-хлорфенил)этил]-5-[4-(3-гидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
5-(4-карбамоилметил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н- [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-метоксиэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4] триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-5-[4-(2-диметиламиноэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-5-(4-цианометил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(3-гидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н- [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
5-[4-(2-аминоэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-5-(4-оксиранилметил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4] триазин-2-ил)бензамид;
5-[4-(2-ацетиламиноэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-5-(3,5-диоксо-4-фенетил-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
5-(4-бензил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-5-[4-(2-цианоэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-5-(3,5-диоксо-4-пиридин-2-илметил-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-5-(3,5-диоксо-4-пиридин-3-илметил-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-5-(3,5-диоксо-4-пиридин-4-илметил-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
5-[4-(2-карбамоилэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин2-ил]-2-метилбензамид;
5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-2-метилбензамид;
5-[4-(2-карбамоилэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-2-метилбензамид;
5-[4-(3-аминопропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-2-хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
трет-бутиловый эфир (2-{4-хлор-3-[2-(2-хлорфенил)этилкарбамоил]фенил}-3,5-диоксо-2,5-дигидро3Н-[1,2,4]триазин-4-ил)уксусной кислоты;
2-хлор-5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
5-(4-карбамоилметил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-2-хлор-Н-(1-цианоциклогептилметил)бензамид;
М-адамантан-1-илметил-5-(4-карбамоилметил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-2хлорбензамид;
5-(4-карбамоилметил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-2-хлор-Ы-(4,4-дифтор-1фенилциклогексилметил)бензамид;
- 15 008591
5-(4-карбамоилметил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-2-хлор-№(1-п-толилциклогексилметил)бензамид;
5-(4-карбамоилметил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-2-хлор-№(1-гидроксициклогексилметил)бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклогексилметил)-5-[4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4] триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№(1-гидрокси-3,3-диметилциклогексилметил)-5-[4-(2-гидрокси-этил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклооктилметил)-5-[4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4] триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(1-гидроксициклогексилметил)бензамид;
5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(1гидроксициклогептилметил)-2-метилбензамид;
5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(1-гидроксициклогептилметил)-2-метилбензамид;
5-(4-карбамоилметил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-2-хлор-№(1-гидроксициклооктилметил)бензамид;
2-хлор-№(2-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н- [1.2.4] триазин-2-ил]бензамид;
5-[4-(3-амино-2-гидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-2-хлор-№(1гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-(4-метилкарбамоилметил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н- [1.2.4] триазин-2-ил)бензамид;
2-хлор-№[2-(2-хлорфенил)этил]-5-(4-диметилкарбамоилметил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н- [1.2.4] триазин-2-ил)бензамид;
2-хлор-№[2-(2-хлорфенил)этил]-5-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н- [1.2.4] триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№[2-(2-хлорфенил)этил]-5-[3,5-диоксо-4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)-4,5-дигидро-3Н- [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№[2-(2-хлорфенил)этил]-5-[4-(2-метилкарбамоилэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н- [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№[2-(2-хлорфенил)этил]-5-[4-(2-диметилкарбамоилэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н- [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№[2-(2-хлорфенил)этил]-5-[3,5-диоксо-4-(2-оксо-2-пиперазин-1-илэтил)-4,5-дигидро-3Н- [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-5-(4-диметилкарбамоилметил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-№(1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-5-(4-этилкарбамоилметил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-№(1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-5-[3,5-диоксо-4-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(1гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(изопропилкарбамоилметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-5-[3,5-диоксо-4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(1гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-5-{4-[(циклопропилметилкарбамоил)метил]-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2ил}-№(1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
5-(4-диметилкарбамоилметил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-№(1-гидроксициклогептилметил)-2-метилбензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-5-[4-(2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(1гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклогексилметил)-5-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклооктилметил)-5-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
- 16 008591
2-хлор-№(1-гидроксициклооктилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклогексилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклооктилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклопентилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклопентилметил)-5-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклопентилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклобутилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклобутилметил)-5-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклопентилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(1гидроксиметилциклогептилметил)бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксиметилциклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-5-[4-(3-этокси-2-гидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(1гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-изопропоксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
5-[4-(3-трет-бутокси-2-гидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-2-хлор-№ (1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-№[2-(2-хлорфенил)этил]-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н- [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-5-[3,5-диоксо-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4)5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№ (1-гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
метиловый эфир 3-(2-{4-хлор-3-[(1-гидроксициклогептилметил)карбамоил]фенил}-3,5-диоксо-2,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты;
2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
5-[4-(3-бензилокси-2-гидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-2-хлор-№(1гидроксициклогептилметил)бензамид;
2-хлор-№[2-(2-хлорфенил)этил]-5-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н- [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№[2-(2-хлорфенил)этил]-5-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4] триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№(2-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-№(2-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро3Н-[1,2,4] триазин-2-ил] бензамид;
2-хлор-№(2-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-хлор-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(2гидрокси-2-фенилэтил)бензамид;
2-хлор-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(2гидрокси-2-фенилэтил)бензамид;
2-хлор-5-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(2гидрокси-2-фенилэтил)бензамид;
- 17 008591
2-хлор-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-Ыфенетилбензамид; и
2-хлор-5-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-Ы-(2гидрокси-2-фенилэтил)бензамид.
Настоящее изобретение также охватывает меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям, описываемым формулой I, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О,31Р, 32Р, 358, 18Р и 36С1 соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов входят в объем данного изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например, соединения, в которые введены такие радиоактивные изотопы, как 3Н и 14С, полезны в анализах на распределение лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Изотопы тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, особенно предпочтительны благодаря легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т. е. 2Н, может дать некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличение периода полувыведения ίη νίνο или уменьшение дозировки, и, следовательно, в некоторых случаях могут быть предпочтительными. Меченные изотопами соединения формулы I по данному изобретению и их пролекарства могут быть получены, как правило, путем выполнения методик, представленных на схемах и/или в приведенных ниже примерах и получениях, путем замены реагента, не меченного изотопом, легкодоступным реагентом, меченным изотопом.
Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы в производстве лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения любого болезненного состояния у человека или другого млекопитающего, которое обостряется или вызывается избыточной или нерегулируемой продукцией цитокинов клетками этого млекопитающего, такими как, без ограничения, моноциты и/или макрофаги.
Настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, опосредованного ГБ-1, у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы I.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения состояния, опосредованного ГЬ-1. Как определено в данном описании, термин состояние, опосредованное ГБ-1 включает в себя, без ограничения, заболевание или расстройство, выбранное из группы, состоящей из артрита (включая псориатический артрит, синдром Рейтера, ревматоидный артрит, подагру, травматический артрит, краснушный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и острый синовит), воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, эмфиземы, острого респираторного дистресс-синдрома, респираторного дистресс-синдрома взрослых, астмы, бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, хронического легочного воспалительного заболевания, силикоза, легочного саркоидоза, аллергических реакций, аллергической контактной гиперчувствительности, экземы, контактного дерматита, псориаза, солнечного ожога, рака, изъязвления ткани, рестеноза, периодонтального заболевания, буллезного эпидермолиза, остеопороза, резорбции костей, расшатывания суставных протезов, атеросклероза, аневризмы аорты, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, инсульта, церебральной ишемии, травмы головы, нейротравмы, повреждения спинного мозга, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, мигрени, депрессии, периферической невропатии, боли, церебральной амилоидной ангиопатии, ухудшения ноотропной или когнитивной способности, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, глазного ангиогенеза, повреждения роговицы, дегенерации желтого пятна, рубцевания роговицы, склерита, аномального заживление раны, ожогов, аутоиммунных расстройств, болезни Хантингтона, диабета, СПИДа, кахексии, сепсиса, септического шока, эндотоксического шока, конъюктивитного шока, грамотрицательного сепсиса, синдрома токсического шока, малярии, реперфузного повреждения сердца и почек, тромбоза, гломерулонефрита, реакции трансплантат против хозяина, отторжения аллотрансплантата, токсичности органного трансплантата, неспецифического язвенного колита или мышечной дегенерации, у млекопитающего, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему соединения формулы I в количестве, эффективном для лечения такого состояния.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания, опосредованного ГБ-1, у млекопитающего, содержащей эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания, опосредованного £Б-1, у млекопитающего, включая человека, содержащей соединение формулы I в количестве, эффективном для лечения такого состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.
Предпочтительно соединения по изобретению полезны для лечения ревматоидного артрита, остео- 18 008591 артрита, псориаза, аллергического дерматита, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), гиперчувствительности дыхательных путей, септического шока, гломерулонефрита, синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, атеросклероза, роста и метастазирования злокачественных клеток, миобластной лейкемии, диабета, болезни Альцгеймера, меннингита, остеопороза, ожогов, ишемической болезни сердца, инсульта и варикозного расширения вен.
Согласно настоящему изобретению предложено также соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, как определено выше, для применения в терапии.
В другом аспекте изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено выше, в производстве лекарств для использования в терапии.
Согласно изобретению предложен также способ лечения остеоартрита, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено выше.
Согласно изобретению предложен также способ осуществления иммуносупрессии (например, при лечении ревматоидного артрита, синдрома разраженного кишечника, атеросклероза или псориаза), включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено выше.
Согласно изобретению предложен также способ лечения обструктивного заболевания дыхательных путей (например, астмы или ХОЗЛ), включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено выше.
Используемый здесь термин лечение относится к реверсированию, ослаблению, ингибированию развития или предупреждению расстройства или состояния, к которому применяется такой термин, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Используемый здесь термин лечение относится также к акту лечения в том смысле, в котором лечение было определено непосредственно выше.
Согласно настоящему изобретению предложена также фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, как определено выше, совместно с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Согласно изобретению предложен также способ приготовления фармацевтической композиции по изобретению, включающий смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено выше, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая доза будет, разумеется, варьироваться в зависимости от используемого соединения, способа введения, желаемого лечения и указанного расстройства. Суточная дозировка соединения формулы (Ц/соли/сольвата (активный ингредиент) может находиться в пределах от 1 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 250 мг, более предпочтительно от 10 до 100 мг.
Настоящее изобретение также охватывает композиции замедленного высвобождения.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы I и промежуточным соединениям, которые используются в таких способах.
В одном воплощении способы по изобретению относятся к получению соединения формулы I, которое может быть осуществлено одним или более способами синтеза, представленными на схемах ЫУ, подробно рассмотренных ниже. Согласно настоящему изобретению предложены также методы и промежуточные соединения, полезные в синтезе соединения формулы (I), и идентифицированные на схемах IIV ниже.
Понятно, что соединения по изобретению полезны в лечении множества разнотипных заболеваний. Понятно также, что при использовании соединений по изобретению в лечении конкретного заболевания соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации с различными существующими терапевтическими агентами, применяемыми для лечения такого заболевания.
Для лечения ревматоидного артрита соединения по изобретению можно использовать в комбинации с агентами, такими как ингибиторы фактора некроза опухоли-α (ΤΝΡ-α), такие как анти-ΤΝΡ моноклональные антитела (например, Кешюабе, СЭР-870 и Э2Е7) и ΤΝΡ рецепторные иммуноглобулиновые молекулы (например, ЕпЬге1®), ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2) (например, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, паракоксиб и эторикоксиб), метотрексат в малых дозах, лефуномид, циклезонид, гидроксихлорохин, 6-пеницилламин, ауранофин или золото для парентерального или перорального введения.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению вместе с ингибитором биосинтеза лейкотриена, ингибитором 5-липоксигеназы (5-ЬО) или антагонистом 5липоксигеназактивирующего белка (ЕЬАР), выбранным из группы, состоящей из зилейтона, АВТ-761, фенлейтона, тепоксалина, АЬЬой-79175, АЬЬой-85761, №(5-замещенных)тиофен-2-алкилсульфонамидов,
2,6-ди-трет-бутилфеногидразонов, метокситетрагидропиранов, таких как 2еиеса ΖΌ-2138, соединения
- 19 008591
8В-210661. пиридинилзамещенных 2-цианонафталиновых соединений, таких как Ь-739,010, 2цианохинолиновых соединений, таких как Ь-746,530, индольных и хинолиновых соединений, таких как МК-591, МК-886 и ΒΑΥ х 1005.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с антагонистами рецептора лейкотриенов ЬТВ4 ЬТС4, ЬТИ4 и ЬТЕ4, выбранными из группы, состоящей из фенотиазин-
3-онов, таких как Ь-651,392, амидиновых соединений, таких как СС8-25019с, бензоксальаминов, таких как онтазоласт, бензолкарбоксимидамидов, таких как ВПЬ 284/260, и соединений, таких как зафирлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), КС-12525, Ко-245913, иралукаст (ССР 45715А) и ΒΑΥ х 7195.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению с ингибитором фосфодиэстеразы 4 (РИЕ4), включая ингибиторы изоформы ΡΌΕ4Ό.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению вместе с антигистамиными антагонистами Н1 -рецептора, включая цетиризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, астемизол, азеластин и хлорфенирамин.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению вместе с гастропротективным антагонистом Н2-рецептора.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению вместе с вазоконстрикторным симпатомиметическим агентом, представляющим собой агонист α1- и α2адренорецептора, включая пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид и этилнорэпинефрина гидрохлорид.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по данному изобретению вместе с антихолинергическими агентами, включая ипратропиумбромид, тиотропиумбромид, окситропиумбромид, пирензепин и телензепин.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по данному изобретению вместе с агонистами в1-в4-адренорецепторов, включая метапротенерол, изопротенерол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталин, орципреналин, битольтерола мезилат и пирбутерол, или метилксантанинами, включая теофиллин и аминофиллин, хромогликатом натрия или антагонистами мускариновых рецепторов (М1, М2 и М3).
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению вместе с миметиком инсулиноподобного фактора роста типа I (ЮЕ-1).
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению вместе с ингалируемым глюкокортикоидом с пониженными системными побочными эффектами, включая преднизон, преднизолон, флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будезонид, флутиказона дипропионат и мометазона фуроат.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению вместе с (а) ингибиторами триптазы; (б) антагонистами фактора активации тромбоцитов (РАЕ); (в) ингибиторами интерлейкинконвертирующего фермента (ЮЕ); (г) ингибиторами инозинмонофосфатдегидрогеназы ^МРИН); (д) ингибиторами молекул адгезии, включая антагонисты УЬА-4; (е) катепсинами; (ж) ингибиторами МАР-киназы; (з) ингибиторами глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы; (и) антагонистами кинин-В1- и В2-рецептора; (к) противоподагрическими агентами, например, колхицином; (л) ингибиторами ксантиноксидазы, например, аллопуринолом; (м) урикозурическими агентами, например, пробенецидом, сульфинпиразоном и бензбромароном; (н) секретагогами гормона роста; (о) трансформирующим фактором роста (ТСЕв); (п) тромбоцитарным фактором роста (РОСЕ); (р) фактором роста фибробластов, например, основным фактором роста фибробластов (ЬЕСЕ); (с) гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (СМ-С8Е); (т) капсаициновым кремом; (у) антагонистами рецептора тахикинина ΝΚ1 и ΝΚ3, выбранными из группы, состоящей из М<Р-608С; 8В-233412 (талнетант); и Ό-4418; и (ф) ингибиторами эластазы, выбранным из группы, состоящей из ИТ-77 и ΖΌ-0892.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению вместе с ингибитором матриксных металлопротеаз (ММР§), т.е. стромелизинами, коллагеназами и желатиназами, а также агреканазой, в частности коллагеназой-1 (ММР-1), коллагеназой-2 (ММР-8), коллагеназой-3 (ММР-13), стромелизином-1 (ММР-3), стромелизином-2 (ММР-10) и стромелизином-3 (ММР-11).
Соединения по данному изобретению можно также применять в комбинации с существующими терапевтическими агентами для лечения остеоартрита. Подходящие для использования в комбинации агенты включают стандартные нестероидные противовоспалительные агенты (далее ИЗАЮ'Ц. такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, аразон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин, ингибиторы СОХ-2, такие как целекоксиб, вальдекоксиб, рофекоксиб и эторикоксиб, анальгетики и внутрисуставные средства, такие как кортикостероиды и гиалуроновые кислоты, такие как гиалган и синвиск.
Соединения по настоящему изобретению можно также применять в комбинации с противораковы
- 20 008591 ми агентами, такими как эндостатин и ангиостатин, или цитотоксическими лекарственными средствами, такими как адриамицин, дауномицин, цис-платина, этопозид, таксол, таксотер, и ингибиторами арнезилтрансферазы, ингибиторами VедΕ, ингибиторами СОХ-2 и антиметаболитами, такими как метотрексатные антинеопластические агенты, в частности антимитотические лекарственные средства, включая алкалоиды барвинка, такие как винбластин и винкристин.
Соединения по данному изобретению можно также применять в комбинации с противовирусными агентами, такими как вирацепт, ΑΖΤ, ацикловир и фамцикловир, и антисептическими соединениями, такими как валант.
Соединения по настоящему изобретению можно также применять в комбинации с сердечнососудистыми агентами, такими как блокаторы кальциевых каналов, агенты, снижающие уровень липидов, такие как статины, фибраты, бета-блокаторы, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (Асе), антагонисты рецептора ангиотензина-2 и ингибиторы агрегации тромбоцитов.
Соединения по настоящему изобретению можно также применять в комбинации с агентами для лечения центральной нервной системы (ЦНС), такими как антидепрессанты (например, сертралин), антипаркинсонические лекарственные средства (например, депренил, Ь-допа, реквип, мирапекс, ингибиторами моноаминоксидазы В (МАОВ), такие как селегин и разагилин, ингибиторы сотР, такие как тасмар, ингибиторы А-2, ингибиторы обратного захвата дофамина, антагонисты Ν-метил-О-аспартата (ΝΜΌΑ), агонисты никотина, агонисты дофамина и ингибиторы нейрональной синтазы оксида азота) и лекарственные средства для лечения болезни Альцгеймера, такие как донепезил, такрин, ингибиторы СОХ-2, пропентофиллин или метрифонат.
Соединения по настоящему изобретению можно также применять в комбинации с агентами для лечения остеопороза, такими как ролоксифен, дролоксифен, лазофоксифен или фозомакс, и иммунодепрессантами, такими как ЕК-506, рапамицин, циклоспорин, азатиоприн и метотрексат.
Соединения формулы I могут быть получены в соответствии со приведенными ниже реакционными схемами и их обсуждением. Если не указано иное, К1-К7 на реакционных схемах и в обсуждении являются такими, как определено выше.
Схема 1
Схема 2
IX
- 21 008591
Схема 3
Схема 1 относится к получению соединений формулы V. Соединения формулы VI могут быть получены из соединений формулы I путем взаимодействия с соединением формулы VII в присутствии основания, где Е представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлоро, бромо, йодо, тозилат или мезилат. Подходящие основания включают, без ограничения, триэтиламин, ВЕМР (2-третбутилимино-3-дтэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин) на полимерном носителе, карбонат цезия, карбонат калия и гидрид натрия, причем карбонат цезия предпочтителен. Вышеуказанное взаимодействие можно проводить при температуре в пределах от 0 до 100°С в присутствии полярного растворителя, включая, без ограничения, диметилсульфоксид, диметилформамид, равные количества диметилсульфоксида и ацетона или равные количества диметилформамида и ацетона, обычно в течение периода времени от 2 до 72 ч, причем предпочтительными условиями являются диметилсульфоксид при температуре окружающей среды в течение 18 ч.
Соединения формулы V могут также быть получены из соединений формулы I путем взаимодействия соответственно замещенного эпоксида формулы VIII, либо чистого, либо в присутствии полярного растворителя, включая, без ограничения, диметилформамид, диметилсульфоксид и тетрагидрофуран. Вышеуказанное взаимодействие можно осуществить при температуре в пределах от 0 до 100°С в течение периода времени от 2 до 72 ч, причем предпочтительными условиями являются диметилформамид при 60°С в течение 24 ч.
Схема 2 относится к получению соединений формулы V. Соединения формулы V могут быть получены из соединений формулы IX путем взаимодействия с соединением формулы XIV, ΗΝ-В1, в присутствии реагента сочетания, такого как 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид (ΕΙΧ.Ί), дициклогексилкарбодиимид (ЭСС), 1,1'-карбонилдиимидазол (СЭ^, и основания, такого как диметиламинопиридин (ΌΜΆΡ) или триэтиламин, в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, диметилформамид или диметилсульфоксид, предпочтительно 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид и диметиламинопиридин в диметилформамиде. Вышеуказанное взаимодействие может быть осуществлено при
- 22 008591 температуре от 22 до 60°С в течение периода времени от 1 до 20 ч, предпочтительно 22°С в течение 18 ч.
Соединения формулы V могут также быть получены из соединений формулы X путем взаимодействия с соединением формулы XIV в присутствии основания, включая, без ограничения, диметиламинопиридин (ΌΜΑΡ), триэтиламин, водный гидроксид натрия или водный гидроксид калия, в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, этилацетат, дихлорэтан, диметилформамид или диметилсульфоксид, предпочтительно водный гидроксид натрия и дихлорэтан. Вышеуказанное взаимодействие может быть осуществлено при температуре от 22 до 60°С в течение периода времени от 1 до 24 ч, предпочтительно при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Соединение X может быть получено из соединения IX путем взаимодействия с реагентом, способным образовывать хлорангидрид, таким как тионилхлорид или оксалилхлорид, в присутствии полярного апротонного растворителя, такого как этилацетат, метиленхлорид или дихлорэтан, при температуре от 22 до 60°С в течение периода времени от 1 до 24 ч, предпочтительно оксалилхлорид в метиленхлориде при температуре окружающей среды в течение 16 ч.
Схема 3 относится к получению соединений формулы IX, которые могут быть превращены в соединения формулы V способами, представленными на схеме 2. Соединения формулы IX могут быть получены из соединений формулы XI в декарбоксилирующих условиях, предпочтительно в меркаптоуксусной кислоте в воде, содержащей основание, например, гидроксид натрия, при температуре от 22 до 160°С в течение периода времени от 1 до 24 ч, предпочтительно 100°С в течение 18 ч.
Схема 4 относится к получению соединений формулы XIII и XI. Соединения формулы XI могут быть превращены в соединения формулы IX способами, представленными на схеме 3.
Соединение формулы XI может быть получено из соединения формулы XIII, где К8 представляет собой подходящий алкил(С1-С2), путем взаимодействия с кислотой, такой как 50% серная кислота, при температуре от 60 до 120°С, обычно в течение периода времени от 30 мин до 6 ч, предпочтительно 2 ч при 120°С.
Соединение формулы XIII, где К8 представляет собой подходящий алкил(С1-С2), может быть получено из диазониевого промежуточного соединения, получаемого из соединения формулы XII. Диазониевое промежуточное соединение получают путем взаимодействия соединения формулы XII с кислотой, такой как соляная кислота и/или ледяная уксусная кислота, с последующей обработкой нитритом натрия в растворителе, таком как вода, при температуре от 0 до 25°С, и это взаимодействие обычно проводят в течение периода времени от 30 минут до приблизительно 2 ч, предпочтительно 10°С в течение 30 мин. Соединение формулы XII получают путем взаимодействия вышеупомянутого диазониевого промежуточного соединения с соединением формулы XVII: К8О(С=О)Х(С=О)СН2(С=О)Х(С=О)ОК8, в основных условиях. Взаимодействие обычно проводят с использованием ацетата натрия в качестве основания при температуре 0 до 120°С, предпочтительно 10°С, затем нагревают до 120°С, и это взаимодействие обычно осуществляют в течение периода времени от 1 до 24 ч, предпочтительно 4 ч (Саггоо1 К. Ό., е1. а1., 1. Меб. Сйет., 1983, 26, 96-100).
Активность соединений по изобретению в отношении различных расстройств, описанных выше, может быть определена с использованием одного или более приведенных ниже анализов. Все соединения по изобретению, которые были протестированы, имели !С50 менее 10 мкМ в описанном ниже анализе ίη νίΐτο.
Предпочтительно, соединения по изобретению имеют !С50 в описанных ниже анализах ίη νίΐτο менее 100 нМ, более предпочтительно менее 50 нМ и наиболее предпочтительно менее 10 нМ. Более того, соединения по изобретению предпочтительно имеют !С50 в пределах 0,01 нМ-100 нМ, более предпочтительно от 0,05 нМ до 50 нМ и наиболее предпочтительно от 0,10 нМ до 10 нМ.
Фармакологический анализ
Известно, что некоторые соединения, такие как бензоилбензоиладенозинтрифосфат (ЬЬАТР), являются агонистами рецептора Р2Х7, осуществляющими образование пор в плазматической мембране (Игид Ое\'е1ортеп1 Кекеагсй (1996), 37 (3), р. 126). Следовательно, при активации рецептора с использованием ЬЬАТР в присутствии бромида этидия (флуоресцентного ДНК-зонда) наблюдается увеличение флуоресценции внутриклеточного ДНК-связанного бромида этидия. В качестве альтернативы, бромид этидия можно заменить пропидиевым красителем УОРКО-1, чтобы обнаруживать поглощение красителя. Увеличение флуоресценции может быть использовано в качестве показателя активации рецептора Р2Х7 и, следовательно, количественной оценки воздействия соединения на рецептор Р2Х7.
Так можно протестировать соединения по изобретению на антагонистическую активность в отношении рецептора Р2Х7. 96-луночные плоскодонные микротитрационные планшеты заполняют 250 мкл тестируемого раствора, содержащего 200 мкл суспензии клеток ТНР-1 (2,5 х 106 клеток/мл, более предпочтительно, предварительно стимулированных как описано в литературе с использованием комбинации липополисахаридов (ЬР8) и фактора некроза опухоли (ΤΝΡ) для промотирования экспрессии рецепторов), содержащего 10-4Μ бромида этидия, 25 мкл буферного раствора с высоким содержанием калия и низким содержанием натрия (10 мМ Нерек, 150 мМ КС1, 5 мМ Ό-глюкоза и 1,0% сыворотка плода коровы (БВ8) при рН 7,5), содержащего 10-5М ЬЬАТР и 25 мкл буферного раствора с высоким содержанием калия, содержащего 3 х 10-5 М тестируемого соединения (более предпочтительно 5 х 10-4М, более предпочтительно 1 х 10-4М, более предпочтительно 1х10-3М). Планшет накрывают пластиковым листом и
- 23 008591 инкубируют при 37°С в течение одного часа. Планшет затем считывают в устройстве для считывания флуоресцентных планшетов Регкт-Е1тег, возбуждение при 520 нм, эмиссия при 595 нм, ширина щели: возбуждение 15 нм, эмиссия 20 нм. С целью сравнения в тесте в качестве контролей можно отдельно использовать ЬЬАТР (агонист рецептора Р2Х7) и пиродоксаль 5-фосфат (в качестве антагониста рецептора Р2Х7). Из результатов считывания может быть вычислено количественное значение рШ^ которое представляет собой отрицательный логарифм концентрации тестируемого соединения, необходимой для уменьшения активности агониста ЬЬАТР на 50%, для каждого протестированного соединения.
Подобным образом соединения по изобретению могут быть протестированы на антагонистическую активность в отношении рецептора Р2Х7 с использованием цитокина ΓΕ-1β в качестве считываемого показателя. Кровь, собранную у нормальных добровольцев в присутствии гепарина, фракционируют с использованием среды для разделения лимфоцитов, полученной из Огдапоп Тескпюа (№ек!скек!ег, РА). Область полученного градиента, содержащую объединенные мононуклеарные клетки, собирают, разбавляют 10 мл поддерживающей среды (ВРМI 1640, 5% ЕВ8, 25 мМ Нерек, рН 7,2, 1% пенициллин/стрептомицин), и клетки собирают центрифугированием. Полученный клеточный осадок суспендируют в 10 мл поддерживающей среды и осуществляют подсчет клеток. В усредненном эксперименте 2 х 105 мононуклеарных клеток засевают в каждую из лунок 96-луночных планшетов в общем объеме 0,1 мл. Моноциты оставляют прикрепляться в течение 2 ч, после чего супернатанты сливают, и прикрепившиеся клетки дважды промывают, а затем инкубируют в поддерживающей среде в течение ночи при 37°С в среде 5% СО2.
Культивированные моноциты могут быть активированы 10 нг/мл ЬР8 (Е. сок серотип 055.В5; 81дта Скетюа1к, 8ΐ. Ьошк, МО). После 2-часовой инкубации активирующую среду удаляют, клетки дважды промывают 0,1 мл Скаке МеБшт (ВРМI 1640, 1% ЕВ8, 20 мМ Нерек, 5 мМ ЫаНСО3, рН 6,9), а затем добавляют 0,1 мл Скаке МеБшт, содержащей тестируемый агент, и планшет инкубируют в течение 30 мин. Концентрация каждого тестируемого агента может быть оценена в трех повторах. Затем добавляют аденозинтрифосфат (АТР) (из концентрированного раствора 100 мМ, рН 7) до достижения конечной концентрации 2 мМ, и планшет инкубируют при 37°С в течение еще 3 ч. Среду собирают и осветляют центрифугированием, и содержание интерлейкина-1 (ГС-1) в ней определяют иммуноферментным анализом (Еы8а) (Β&Ό 8ук1етк; М1ппеарокк, МЫ).
Композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены традиционным способом с использованием одного или более фармацевтически приемлемых носителей. Так, могут быть приготовлены препараты активных соединений по изобретению для перорального, трансбуккального, интраназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного), местного или ректального введения или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или инсуффляции.
Для перорального введения фармацевтические композиции могут принимать форму, например, таблеток или капсул, изготовленных обычными способами с использованием фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как связывающие агенты (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза), наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция), смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния), разрыхлители (например, картофельный крахмал или натрия крахмалгликолят) или увлажнители (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты способами, хорошо известными в данной области. Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим разбавителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут быть приготовлены обычными способами с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгаторы (например, лецитин или аравийская камедь), неводные разбавители (например, миндальное масло, эфирные масла или этиловый спирт) и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
Для трансбуккального введения композиция может принимать форму таблеток или лепешек, приготовленных обычным образом.
Также могут быть приготовлены препараты соединений формулы I для замедленного высвобождения способами, хорошо известными специалистам в данной области. Примеры таких препаратов можно найти в патентах США 3538214, 4060598, 4173626, 3119742 и 3492397, которые включены в данное описание посредством ссылки.
Препараты активных соединений по данному изобретению могут быть приготовлены для парентерального введения путем инъекции, включая использование обычных методов катетеризации или инфузии. Препараты для инъекции могут быть представлены в виде стандартной лекарственной формы, например, в ампулах или в многодозовых контейнерах, с добавлением консерванта. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных разбавителях, и могут содержать агенты, используемые для приготовления препаратов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В качестве альтернативы, активный ингредиент может быть в форме порошка для разведения перед использованием подходящим разбавителем, например, сте
- 24 008591 рильной апирогенной водой.
Активные соединения по данному изобретению также могут быть введены в состав композиций для ректального введения, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащих традиционные суппозиторные основы, такие как масло какао или другие глицериды.
Для интраназального введения или введения путем ингаляции активные соединения по данному изобретению обычно вводят в форме раствора, сухого порошкового препарата или суспензии из контейнера-распылителя с насосом, который сжимается или накачивается пациентом, или в виде аэрозоля из контейнера, находящегося под давлением, или небулайзера, с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гептафторалканов, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением стандартная доза может определяться клапаном, отмеривающим определенное количество. Контейнер под давлением или небулайзер может содержать раствор или суспензию активного соединения. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть изготовлены таким образом, что они содержат порошковую смесь соединения по изобретению и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал.
Предполагаемая доза активного соединения по данному изобретению для перорального, парентерального или трансбуккального введения среднестатистическому взрослому человеку для лечения упомянутых выше состояний (воспаление) составляет от 0,1 до 200 мг активного ингредиента на стандартную дозу, которая можно вводить, например, от 1 до 4 раз в сутки.
Соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты можно использовать сами по себе, но, как правило, их вводят в форме фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (1)/соль/сольват (активный ингредиент) находится совместно с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция должна предпочтительно содержать от 0,05 до 99 мас.% (массовый процент), более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,90 мас.%, фармацевтически приемлемого адъюванта, разбавителя или носителя (все массовые проценты даны в расчете на массу всей композиции).
Аэрозольные препараты для лечения упомянутых выше состояний у среднестатистического взрослого человека предпочтительно подготавливаются так, чтобы каждая отмеренная доза или пшик аэрозоля содержал(а) от 20 до 1000 мкг соединения по изобретению. Общая суточная доза, вводимая с аэрозолем, должна быть в пределах от 100 мкг до 10 мг. Введение можно выполнять несколько раз в сутки, например, 2, 3, 4 или 8 раз, давая каждый раз например, 1, 2 или 3 дозы.
Аэрозольные комбинированные препараты для лечения упомянутых выше состояний (например, респираторного дистресс-синдрома взрослых) у среднестатистического взрослого человека предпочтительно подготавливаются так, чтобы каждая отмеренная доза или пшик аэрозоля содержал(а) приблизительно от 1 до 1000 мкг соединения по изобретению. Общая суточная доза, вводимая с аэрозолем, должна быть в пределах от 100 мкг до 10 мг. Введение можно выполнять несколько раз в сутки, например, 2, 3, 4 или 8 раз, давая каждый раз, например, 1, 2 или 3 дозы.
Аэрозольные препараты для лечения упомянутых выше состояний (например, респираторного дистресс-синдрома взрослых) у среднестатистического взрослого человека предпочтительно подготавливаются так, чтобы каждая отмеренная доза или пшик аэрозоля содержал(а) приблизительно от 20 до 1000 мкг соединения по изобретению. Общая суточная доза, вводимая с аэрозолем, должна быть в пределах от 100 мкг до 10 мг ингибитора рецептора Р2Х7. Введение можно выполнять несколько раз в сутки, например, 2, 3, 4 или 8 раз, давая каждый раз, например, 1, 2 или 3 дозы.
Данное изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие пролекарства соединений формулы I, и способы лечения или предупреждения, включающие введение пролекарств соединений формулы I. Соединения формулы I, имеющие свободные амино, амидо, гидроксильные или карбоксильные группы, могут быть превращены в пролекарства. Пролекарства включают соединения, в которых аминокислотный остаток или полипептидная цепь, состоящая из двух или более (например, два, три или четыре) аминокислотных остатков, ковалентно связан(а) со свободными амино, гидроксильными группами или группами карбоновой кислоты соединения формулы I посредством пептидных связей. Аминокислотные остатки включают 20 существующих в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, а также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин,
3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Пролекарства также включают соединения, где карбонаты, карбаматы, амиды и алкиловые эфиры ковалентно связаны с упомянутыми выше заместителями соединений формулы I через углерод карбонила боковой цепи пролекарства.
Следующие ниже примеры иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Температуры плавления нескорректированы. Данные ядерного магнитного резонанса (ЯМР) представлены в миллионных долях (млн-1) и сравниваются с дейтериевым сигналом синхронизации от растворителя образца (дейтериохлороформ, если не указано иное). Масс-спектральные данные были получены с использованием масс-спектрометра Мюготазз ΖΜΌ с химической ионизацией при атмосферном давлении
- 25 008591 (ХИАД), оснащенного градиентным высокоэффективным жидкостным хроматографом Οίίδοπ. Для анализа использовали следующие растворители и градиенты. Растворитель А: 98% воды/2% ацетонитрила/0,01% муравьиной кислоты, и растворитель Б: ацетонитрил, содержащий 0,005% муравьиной кислоты. Как правило, градиент выполняли за период времени 4 мин, начиная с 95% растворителя А и заканчивая 100% растворителем Б. Затем получали масс-спектр главного элюирующегося компонента в режиме сканирования положительных или отрицательных ионов молекулярной массы в пределах от 165 атомных массовых единиц (АМЕ) до 1100 АМЕ. Конкретные вращения измеряли при комнатной температуре, используя Ό-линию натрия (589 нм). Коммерческие реактивы использовали без дополнительной очистки. ТГФ относится к тетрагидрофурану. ДМФ относится к Ν,Ν-диметилформамиду. Хроматография относится к колоночной хроматографии, выполняемой с использованием 32-63 мм силикагеля под давлением азота (флэш-хроматография). Комнатная температура или температура окружающей среды относится к 20-25°С. Все неводные реакции для удобства и максимизации выходов осуществляли в атмосфере азота. Концентрирование при пониженном давлении означает, что использовали роторный испаритель.
Специалисту в данной области ясно, что в некоторых случаях при получении могут потребоваться защитные группы. После получения желаемой молекулы защитная группа может быть удалена способами, общеизвестными в данной области техники, такими как способы, описанные в Огеепе апб Ши1§, Рго1ееБуе Огоирз ΐη Огдашс 8упФе818 (3τά Εά, .1о11п Ш11еу & 8опз 1999).
Пример 1. 5-(4-Карбамоилметил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-№(1-гидроксициклогептилметил)-2-метилбензамид.
(A) Соль гидрохлорид 5-амино-2-метилбензойной кислоты.
Взвесь 5-нитро-2-метилбензойной кислоты (17,1 г, 94,4 ммоль) и 10% Ρά/С (500 мг) в ЕЮН (500 мл) встряхивали при давлении Н2 40 фунт/кв. дюйм (276 кПа) при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Добавляли НС1, и раствор фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (17,2 г).
(Б) 2-(3-Карбокси-4-метилфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,2,4]триазин-6-карбоновая кислота.
К раствору гидрохлорида 5-амино-2-метилбензойной кислоты (15,2 г, 81,2 ммоль) в уксусной кислоте (300 мл) добавляли НС1 (21,0 мл). Полученную взвесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до 10°С, и по каплям добавляли раствор нитрита натрия (6,17 г, 89,4 ммоль) в воде (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 30 мин, и в это время добавляли ацетат натрия (14,7 г, 179,0 ммоль) и этиловый эфир (3этоксикарбониламино-3-оксопропионил)карбаминовой кислоты (I. СБеш. 8ос. Регкшз Тгапз. I, 1991, 2317) (22,0 г, 89,4 ммоль). Реакционную смесь оставляли стоять при 10°С в течение 20 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли ацетат натрия (6,7 г,
81,2 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч. Добавляли 50% водный раствор Н28О4 (88,0 мл), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2
ч. Реакционную смесь охлаждали, затем добавляли воду (50 мл). Полученный желтовато-коричневый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (17,8 г).
(B) 5-(3,5-Диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-2-метил-бензойная кислота.
2-(3-Карбокси-4-метилфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,2,4]триазин-6-карбоновую кислоту (110 мг) добавляли к 8 объемам воды с 2,4 эквивалентами гидроксида натрия и 1,1 эквивалентами меркаптоуксусной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (100-105°С) в течение приблизительно 18 ч, и в этой точке по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) реакция завершалась. Добавляли 30% гидроксид натрия и толуол, и полученную смесь перемешивали. После отстаивания наблюдали значительную промежуточную фазу. Добавляли еще воды, толуола и некоторое количество этилацетата. Промежуточная фаза минимизировалась. Водный слой отделяли и обрабатывали 2н. НС1. При рН 2 твердые вещества выпадали в осадок, и суспензию охлаждали до температуры менее 10°С. Твердые вещества отфильтровывали медленной фильтрацией и сушили в вакуумной печи с получением 69 мг указанного в заголовке соединения.
(Г) 5-(3,5-Диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-№(1-гидроксициклогептилметил)-2-метилбензамид.
Взвесь 5-(3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-2-метилбензойной кислоты (5,0 г, 20,2
- 26 008591 ммоль), 1-аминометилциклогептанола НС1 (5,4 г, 30,3 ммоль), ЕЭС1 (5,8 г) и ΌΜΆΡ (7,4 г, 60,6 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ) (67,3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Реакционную смесь затем выливали в 1н. НС1 (50 мл) и разбавляли водой (15 раз). Водные слои экстрагировали СН2С12 (3х). Органические фазы объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Этот сырой продукт перекристаллизовывали из СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (3,1 г).
(Д) 5 -(4-Карбамоилметил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[ 1,2,4]триазин-2-ил)-№(1-гидроксициклогептилметил)-2-метилбензамид.
Взвесь 5 -(3,5 -диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-№(1-гидрокси-циклогептилметил)-2-метилбензамида (200,0 мг, 0,537 ммоль) и Сз2СО3 (290,3 мг, 0,891 ммоль) перемешивали в диметилсульфоксиде (ДМСО) (1,79 мл, 0,3 М) при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Добавляли 2бромацетамид (74,1 мг, 0,537 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (15-кратно), и водные слои экстрагировали СН2С12 (3х). Органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме до желтовато-коричневого масла. Этот сырой продукт растирали со смесью ГРЕ (изопропиловый эфир)/Е12О/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (105 мг). ЖХМС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия): (т/ζ) 430,5 М+1.
Соединения примеров 2-43, указанные в таблице 1 ниже, могут быть получены по методике примера 1.
Таблица 1
Данные
ЖХМС т/ζ фенил)-этил]-5-[4-(2гидрокси-эти л )-3,5-диоксо4,5-дигидро-ЗН[1,2,4]триазин-2-ил1бензамид фенил)-этил]-5-[4-(3гидрокси-пропил )-3,5диоксо-4,5-дигидро-3/7[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид фенил )-этил]-5-[4-(2метокси-этил)-3,5-диоксо4,5-дигидро-ЗН1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
5-(4-Карбамои л мети л-3,5диоксо-4,5-дигидро-ЗН1,2,4]триазин-2-ил)-2-хлор/У-(1-гидроксициклогептилметил)бензамид
5-(4-Карбамоилметил-3,5диоксо-4,5-дигидро-ЗН1,2,41триазин-2-ил)-2-хлорА/-[2-(2-хлор-фенил)-этил]бензамид
5-[4-(2-Карбамоил-этил)3,5-диоксо-4,5-дигидро-ЗН1,2,41триазин-2-ил]-2-хлор/У-[2-(2-хлор-фенил)-этил]бензамид
- 27 008591
8 Φυ α ο ,οθ 2-Хлор-Л/-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2гидрокси-эти л )-3,5-д иоксо4,5-дигидро-ЗН[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид 437,9
0 2-Хлор-Л/-(1 -гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-
9 СК I метокси-этил)-3,5-диоксо- 451,7
Α 8 ΥΊ 4,5-дигидро-ЗН-
ΤΊ α с ;^νο [1,2,4]триазин-2-ил]-
бензамид
0·Αν/ν 2-Хлор-5-[4-(2-
диметиламино-этил )-3,5-
10 1 диоксо-4,5-дигидро-ЗН- 464,5
Φν α ο .со [1,2,4]триазин-2-ил]-Л/-(1 - гидрокси-
циклогептилметил)-
бензамид
ο <Αν-Ν 1 2-Хлор-5-(4-цианометил- 3,5-д ио ксо-4,5-д и ги д ро-ЗН-
11 [1,2,4]триазин-2-ил]-Л/-(1 - 432,3
||1 Η ν\ гидрокси-
Αν •ΛΑ циклогептилметил)-
α ο бензамид
—ΛΑ 2-Хлор-Ы-(1 -гидроксициклогептилметил)-5-[4-(3-
12 1 гидрокси-пропил)-3,5- 451,4
φγ ·=τθ диоксо-4,5-дигидро-ЗН- [1,2,4]триазин-2-ил]-
бензамид
0 η2νχχ^νΛ ι ·ι 0Α·ΝκΝ 1 5-[4-(2-Ам ино-эти л )-3,5-
13 диоксо-4,5-дигидро-ЗН- [1,2,4]триазин-2-ил]-2-хлор- 436,5
Γ1 ΎΦ Л/-(1-гидрокси-
Υϊ циклогептилметил)-
бензамид
ο νγΑ I 2-Хл ор-Л/-( 1 -гидроксицикпогептилметил )-5-(4-
14 Η ΗΟ\Λ^Φ оксиранилметил-3,5диоксо-4,5-дигидро-ЗН- 449,5
Α
ΤΥ -ΒΛΛ [1,2,4]триазин-2-ил]-
α ο бензамид
ο ΥΥΑ ο 5-[4-(2-Ацети л а м и но-эти л)- 3,5-д иоксо-4,5д и гидро-ЗН-
15 ск 1 [1,2,4]триазин-2-ил]-2-хлор- 478,4
фк ΟΌ Л/-(1-гидрокси-
ϊ цикл огепти л мети л)-
бензамид
0 2-Хлор-5-[4-(2,3-
дигидрокси-пропил )-3,5-
16 1 диоксо-4,5-дигидро-ЗН- 467,4
Φύ α ο =70 [1,2,4]триазин-2-ил]-Л/-(1гидрокси-
циклогептилметил)-
бензамид
2-Хлор-5-(3,5-диоксо-4-
фенетил-4,5-дигидро-Зг7-
17 ΑΦ [1,2,4]триазин-2-ил)-/\/-(1- 497,5
Α <Ό гидроксициклогептилметил)-
α ο бензамид
- 28 008591
18 о ил?- α ο | 5-(4-Бензил-3,5-диоксо-4,5дигидро-3/7-[1,2,4]триазин2-ил]-2-хлор-Л/-(1 -гидроксициклогептилметил)бензамид 483,5
19 ο <%Ό α ο 2-Хпор-5-[4-(2-циано-этил)3,5-диоксо-4,5-дигидро-ЗН- [1,2,4]триазин-2-ил]-Л/-(1гидроксициклогептилметил)бензамид 446,5
20 οτί Αυό α ο 2-Хл ор-5-(3, б-диоксо-4пиридин-2-илметил-4,5дигидро-3/7-[1,2,4]триазин- 2-ил )-/7-( 1 -гидроксициклогептилметил)бензамид 484,4
21 0 ссО» Φγ’-Ό α ο 2-Хлор-5-(3,5-диоксо-4пиридин-З-илметил-4,5дигидро-3/7-[1,2,4]триазин2-ил]-/У-(1 -гидроксициклогептилметил)бензамид 484,5
22 0 Ιί Ύ Τ ϊΐ (Αν-Ν Φτ=Α) α ο 2-Хпор-5-(3,5-д иоксо-4пиридин-4-илметил-4,5дигидро-ЗН-[1,2,4]триазин2-ил)-Л/-( 1 -гидроксициклогептилметил)бензамид 484,5
23 ο ο у-»' Фт’ЭЭ α ο 5-[4-(2-Карбамоил-этил)3,5-диоксо-4,5-дигидро-ЗН[1,2,4]триазин-2-ил]-2-хлорЛ/-(1-гидроксициклогептилметил)бензамид 474,5
24 ο η<Κ^νΑ I 11 οΑν^ν Φυ=^Ο СНз Ο А/-(1 -Гидроксициклогептил метил )-5-(4-(2гидрокси-этил)-3,5-диоксо4,5-дигидро-ЗН- [1,2,4]триазин-2-ил]-2метил-бензамид 417,5
25 Ο Χό Φτ'-Ό СН, 0 5-[4-(2,3-Дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-ЗН-[1,2,4]триазин2-ил]-Л/-(1 -гидроксициклогептилметил)-2метил-бензамид 447,3
26 «.А-А 0ΑΝ-Ν Φαό СН, Ο 5-[4-(2-Карба мои л-этил )3,5-диоксо-4,5-дигидро-ЗН- [1,2,4]триазин-2-ил]-Л/-(1гидроксициклогептилметил)-2метил-бензамид 444,6
27 Ο 'τώ Φτ’^Ό α ο 5-[4-(3-Амино-пропил)-3,5диоксо-4,5-дигидро-ЗН- [1,2,4]триазин-2-ил]-2-хлорЛ/-(1-гидроксициклогептилметил)бензамид 450,4
- 29 008591
28 οηοΑ'Ν α ο
29 0 χχύ
30 ο φγ- α ο
31 С1 Ο χζ.Ν γγ 0. О V Ν Η,>Λ>γ 0
32
33 X 0 ψΧ. 0
34 Н’с>^ ο α ΥΫΦ ΐΓΝΥ°0 γΥ 0
35 ο ηζ\_ ΰ θΙ ΟΑν/ν Υχ α ο
36 Ύ οΑ-Ν α ο
37 С1 0 1 II ΟΗ ςτΥγсц.м^ Η^ν 0
2-Хлор-5-[4-(2,3дигидрокси-пропи л )-3,5диоксо-4,5-дигидро-3/7[1,2,4]триазин-2-ил]-Л/-(1 гидроксициклогептилметил)бензамид 467,4
трет-бутиловый эфир (2{4-хлор-3-[2-(2-хлорфенил)-этилкарбамоил]фенил}-3,5-диоксо-2,5дигидро-ЗН-[1,2,4]триазин4-ил)-уксусной кислоты 519,7
2-Хлор-5-[4-(2,3дигидрокси-пропил)-3,5диоксо-4,5-дигидро-3/7[1,2,4]триазин-2-ил]-Л/-(1 гидроксициклогептилметил)бензамид 467,6
5-(4-Карбамоилметил-3,5диоксо-4,5-дигидро-ЗН- [1,2,4]триазин-2-ил)-2-хлорА/-(1-цианоциклогептилметил)бензамид 459,3
Л/-Адамантан-1 -ил метил-5(4-карбамоилметил-3,5диоксо-4,5-дигидро-3/7- [1,2,4]триазин-2-ил)-2-хлорбензамид 473,0
5-(4-Карбамоил метил-3,5диоксо-4,5-дигидро-3/7- [1,2,4]триазин-2-ил)-2-хлорА/-(4,4-дифтор-1 -фенил- 'г циклогексилметил)бензамид 532,3
5-(4-Карбамоилметил-3,5диоксо-4,5-дигидро-ЗН- [1,2,4]триазин-2-ил)-2-хлорЛ/-(1-л-толил- 2 циклогексил метил)- бензамид 510,4
5-(4-Карбамоилметил-3,5диоксо-4,5-дигидро-ЗН- [1,2,4]триазин-2-ил)-2-хлорА/-(1-гидроксициклогексилметил)бензамид 436,5
2-Хл ор-/\/-( 1 -гидроксициклогексилметил )-5-(4-(2ги дрокси-эти л )-3,5-д и оксо4,5-дигидро-ЗН- I [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид 423,5
2-Хлор-Л/-(1 -гидрокси-3,3диметилциклогексилметил )-5-(4-(2гидрокси-этил)-3,5-диоксо4,5-дигидро-З/-/- [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид 451,5
- 30 008591
38 а о
39 о ОН ОА с~\ А а о
40 о “Ζ»-'1 /А СНз О
41 О οηο^ν-Ν / \ СНз О
42 О Η2Ν\_ 0 УА а о
43 О Ηθχ^χΝΑ 0ΑΝ) 0 он а о
44 о нХ^А он ж а (Α Аа а о
2-Хлор-Л/-(1-гидроксициклооктилметил)-5-[4-(2ги дрокси-этил)-3,5-д иоксоΊ 4,5-дигидро-ЗН- [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид 451,5
2-Хлор-5-[4-(2,3дигидрокси-пропил )-3,5диоксо-4,5-дигидро-ЗН[1,2,4]триазин-2-ил]-Л/-(1гидроксици клогексил метил )бензамид 453,5
5-(4-(2, З-Д и гидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-ЗН-[1,2,4]триазин2-ил]-Л/-(1 -гидроксициклогептилметил)-2метил-бензамид 447,6
5-(4-(2,3-Дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-ЗН-(1,2,4]триазин2-ил]-Л/-(1 -гидроксициклогептилметил)-2метил-бензамид 447,6
5-(4-Карбамоилметил-3,5диоксо-4,5-дигидро-ЗН- (1,2,4]триазин-2-ил)-2-хлорЛ/-(1-гидроксициклооктил метил )бензамид 462,4 (М-1)
2-Хлор-Л/-(2-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2гидрокси-этил)-3,5-диоксо4,5-дигидро-ЗН- (1,2,4]триазин-2-ил]бензамид 437,3
5-[4-(3-Амино-2-гидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-ЗН-[1,2,4]триазин2-ил]-2-хлор-А/-(1 -гидроксициклогептилметил)бензамид 448,5
Пример 45. 2-Хлор-^[2-(2-хлорфенил)этил]-5-(4-метилкарбамоилметил-3,5-диоксо-4,5-дигидро3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)бензамид (А) (2-{4-Хлор-3-[2-(2-хлорфенил)этилкарбамоил]фенил}-3,5-диоксо-2,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-4-ил)уксусная кислота.
Раствор соединения примера 34 (358 мг, 0,69 ммоль) и трифторуксусной кислоты (ТФУ) (1 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и избыток ТФУ азеотропно отгоняли с использованием СН2С12 (3х). Сырое бледно-коричневое твердое вещество растирали в гексане с получением указанного в заголовке соединения (295 мг).
(Б) 2-Хлор-^[2-(2-хлорфенил)этил]-5-(4-метилкарбамоилметил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]
- 31 008591 триазин-2-ил)бензамид.
Взвесь (2- {4-хлор-3-[2-(2-хлорфенил)этилкарбамоил]фенил}-3,5-диоксо-2,5-дигидро-3Н-[ 1,2,4]триазин-4-ил)уксусной кислоты (71,4 мг, 0,154 ммоль), метиламина НС1 (15,6 мг, 0,231 ммоль), ЕЭС1 (44,4 мг, 0,231 ммоль) и ΌΜΑΡ (75,5 мг, 0,616 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли 1н. НС1 и оставляли перемешиваться в течение 5 ч. Сырой продукт фильтровали и растирали с гексаном с получением указанного в заголовке соединения (20 мг). ЖХМС(ш^) 476,1 М+1.
Соединения примеров 46-60, указанные в таблице 2 ниже, могут быть получены по методике примера 45.
Таблица 2
Пример Структура Название Данные ЖХМС т/ζ
46 и и О Αχ А С1 о 2-Хпор-Л/-(1 -гидроксицикл о гептилметил )-5-(4метилкарбамоилметил3,5-диоксо-4,5-дигидро-ЗН- [1,2,4]триазин-2-ил)бензамид 464,8
47 ДДД О N С1 о 2-Хлор-Л/-[2-(2-хлорфе н и л )-эти л]-5-(4диметилкарбамоилметил3,5-диоксо-4,5-дигидро-ЗН- [1,2,4]триазин-2-ил)бензамид 490,1
48 О'Д о О N 2-Хлор-Л/-[2-(2-хлорфенил)-этил]-5-[4-(2морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-ЗН-[1,2,4]триазин2-ил]-бензамид 523,3
49 (АА С1 о 2-Хлор-Л/-[2-(2-хлорфенил)-этил]-5-[3,5диоксо-4-(2-оксо-2пирролидин-1 -ил-этил)4,5-дигидро-ЗН- [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид 516,3
50 о о н А л СТА 2-Хлор-/\/-[2-(2-хлорфенил)-этил]-5-[4-(2метилкарбамоил-этил)3,5-диоксо-4,5-дигидро-ЗН- [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид 490,9
51 о о “· ,Α<-ν Α-ύ 2-Хлор-А/-[2-(2-хлор- фенил)-этил]-5-[4-(2диметилкарбамоил-этил)3,5-диоксо-4,5-дигидро-ЗН- [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид 504,5
52 ДД -Д] О Д N Д’а 2-Хлор-Л/-[2-(2-хлорфенил)-этил]-5-[3,5диоксо-4-(2-оксо-2пиперазин-1 -ил-этил)-4,5дигидро-ЗН-[1,2,4]триазин2-ил]-бензамид 531,5
53 СНз О А^Д о (ГА гл нд дд С1 о 2-Хлор-5-(4диметилкарбамоилметил3,5-диоксо-4,5-дигидро-3/7[1,2,4]триазин-2-ил)-Л/-(1гидроксициклогептилметил)бензамид 478,8
- 32 008591
54 н и η^νίτΛ 0 οΑ'Ν φγΧ) С1 о 2-Хлор-5-(4этилкарбамоилметил-3,5диоксо-4,5-дигидро-ЗН- [1,2,4]триазин-2-ил)-Л/-(1гидроксициклогептилметил)бензамид 478,8
θχό 2-Хлор-5-[3,5-диоксо-4-(2-
оксо-2-пиперидин-1 -ил-
55 этил)-4,5-д и гидро-3/-/- 518,8
φγΟΟ [1,2,4]триазин-2-ил]-А/-(1 гидрокси-
С1 0 циклогептилметил)-
бензамид
О^| О 2-Хлор-/\/-(1 -гидрокси-
ΑΑΑ ιΐ ° оАгΝ циклогептилметил )-5-(4-(2-
морфол и н-4-и л-2-оксо-
эти л )-3,5-диоксо-4,5-
56 ΥΥ^ΑΥ дигидро-3/7-[1,2,4]триазин- 520,8
2-ил]-бензамид
н и γγΑ 2-Хлор-Л/-(1 -гидроксициклогептилметил)-5-[4-
(изопропилкарбамоил-
57 Л нно/Х метил)-3,5-диоксо-4,5- 492,8
дигидро-3/7-[1,2,4]триазин-
2-ил]-бензамид
о ν Ϊ 2-Хлор-5-[3,5-диоксо-4-(2оксо-2-пирролидин-1-ил-
58 эти л )-4,5-д и гидро-ЗН- 504,4
ГФ йноХХ [1,2,4]триазин-2-ил]-Л/-(1-
гидрокси-
циклогептилметил)-
бензамид
^γΑ 2-Хлор-5-{4[(циклопропилметил-
карбамоил)-метил]-3,5-
59 фссо диоксо-4,5-дигидро-ЗН- 504,4
Τϊ С1 ο [1,2,4]триазин-2-ил}-Л/-(1 -
гидрокси-
циклогептилметил)-
бензамид
СНз Ο Υγ>Α ° (Αν'Ν 5-(4-
Диметилкарбамоил метил-
60 3,5-диоксо-4,5-дигидро-ЗН- 458,5
ή νηοΧΧ [1,2,4]триазин-2-ил)-/\/-(1-
γγ^+л гидрокси-
циклогептилметил)-2-
метил-бензамид
Пример 61. 2-Хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1.2.41триазин-2-ил]бензамид.
- 33 008591 (А) 2-Хлор-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид.
5-(3,5-Диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-Ы-(1-гидроксициклогептилметил)-2-метилбензамид (1,77 г, 4,5 ммоль) и В-(-)-глицидилметиловый эфир (2,5 мл, 27,8 ммоль) в ДМФ (4,5 мл) нагревали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли 1н. НС1 и экстрагировали СН2С12. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, сушили над сульфатом натрия и древесным углем, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюирование ЕЮАс), затем перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (1,62 г). ЖХМС (т/ζ) 479,5 М-1.
Соединения примеров 62-99, указанные в таблице 3 ниже, могут быть получены по методике примера 61.
Таблица 3
Пример Структура Название Данные ЖХМС т/ζ
62 о οη,ΛΝ'ν ФуТО С1 о 2-Хл ор-Л/-( 1 -ги дроксициклогептилметил )-5-(4-(2гидрокси-3-метокси-пропил)3,5-диоксо-4,5-дигидро-ЗН[1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид 481,5
63 ,0Н О н<ФрД ДД С1 О 2-Хлор-5-[4-(2,3-дигидрокси-2метил-пропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-ЗН-(1,2,4]триазин-2ил]-Л/-(1 -гидро ксициклогептилметил)-бензамид 481,6
64 Ха ДиЭ С1 о 2-Хлор-Л/-(1 -гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2гидрокси-2-метил-пропил)-3,5диоксо-4,5-дигидро-ЗН[1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид 465,5
65 ¥Л Да С1 о 2-Хлор-/\/-(1 -гидроксици клогексил метил )-5-(4-(2гидрокси-2-метил-пропил)-3,5диоксо-4,5-дигидро-3/-/[1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид 451,5
66 Хф С1 О 2-Хлор-А/-(1 -гидроксициклооктилметил )-5-(4-(2гидрокси-2-метил-пропил )-3,5д ио ксо-4,5-д и ги д ро-3/7[1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид 479,4
67 НзС-0^Г0Н0 Д фуСО С1 о он 2-Хлор-А/-(1 -гидроксициклооктилметил )-5-(4-(2гидрокси-3-метокси-пропил)3,5-диоксо-4,5-дигидро-ЗН[1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид 495,6
68 х^Д НО Д. χΝ С1 о 2-Хлор-Л/-(1 -гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2гидрокси-3-метокси-пропил)3,5-д иоксо-4,5-д игидро-3/-/[1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид 479,4 (М-1)
69 ,кХгД Н ОН X N СлУ) С1 о 2-Хлор-Л/-(1-гидроксициклогексилметил )-5-(4-(2гидрокси-3-метокси-пропил)3,5-диоксо-4,5-дигидро-3/-/[1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид 467,5
- 34 008591
70 М ОН N 2-Хлор-Л/-(1 -гидроксициклооктилметил)-5-[4-(2гидрокси-3-метокси-пропил)3,5-диоксо-4,5-дигидро-ЗН[1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид 495,6
71 “'Ύ'Λ “а х> [|1 Г он С1 0 2-Хлор-Л/-(1 -гидроксициклопентилметил)-5-[4-(2гидрокси-3-метокси-пропил)3,5-диоксо-4,5-дигидро-ЗН[1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид 453,5
72 НзСх-Л но Сн3Д <Ήν'Ν Г-\ ¢4-“ С1 о 2-Хлор-А/-(1 -гидроксициклопентилметил)-5-[4-(2гидрокси-2-метил-пропил)-3,5диоксо-4,5-дигидро-ЗН[1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид 437,4
73 0 ОН Α ΧΝ ^-χ О<^!< β \ -- С1 О 2-Хлор-Л/-(1 -гидроксициклопентилметил )-5-(4-(2гидрокси-3-метокси-пропил)3,5-д иоксо-4,5-дигидро-З/-/[1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид 453,5
74 н’с'0^гА ОН Ή о^еГ ГД а А 4Ά.ΝΗ С1 О 2-Хлор-Л/-(1 -гидроксицикл обути л мети л)-5-[4-(2гидрокси-3-метокси-пропил)3,5-д иоксо-4,5-диги дро-3/-/[1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид 439,5
75 изс-Р-А АлЗ п Ф4 С1 о 2-Хл ор-Л/-( 1 -гидроксициклобутилметил)-5-[4-(2гидрокси-2-метил-пропил)-3,5диоксо-4,5-дигидро-ЗН- [1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид 423,3
76 нзс'°^Л ОН ,Ν Ο^^ΝΧ < 7 С1 о 2-Хлор-Л/-(1-гидрокси- циклопентилметил)-5-[4-(2гидрокси-3-метокси-пропил)- 3,5-диоксо-4,5-дигидро-ЗН- [1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид 453,5
77 он ,ν /^\ ¢.- С1 0 2-Хлор-5-[4-(2-гидрокси-3метокси-пропил)-3,5-диоксо4,5-дигидро-3/7-[1,2,4]триазин- 2-ил]-Л/-(1 -гидроксиметилциклогептил метил )-бензам ид 495,4
78 ο но. 4^ ^11 7 оЛЛ 4Λ Αν С1 0 2-Хл ор-Л/-( 1 -гидрокси мети лциклогептилметил)-5-[4-(2гидрокси-2-метил-пропил )-3,5диоксо-4,5-дигидро-ЗН- [1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид 479,4
79 7τ=/ο С1 ο 2-Хлор-Л/-(1 -гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2гидрокси-2-фенил-этил)-3,5диоксо-4,5-дигидро-3/7[1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид 513,4
- 35 008591
80 м ОН N кх С1 О 2-Хлор-Л/-(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2ги дрокси-2-фен и л-эти л )-3,5диоксо-4,5-дигидро-ЗН[1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид 513,3
81 /—О О Н3С к А ι) ОН -+к X Φν=Χ> С1 о 2-Хлор-5-[4-(3-этокси-2гидрокси-пропил)-3,5-диоксо4,5-дигидро-ЗН-[1,2,4]триазин2-ил]-Л/-(1 -гидроксициклогептилметил)-бензамид 495,4
82 Н3С. >—о О н,с АА Ο^ΝΧ Ор*рС^ С1 О 2-Хлор-Л/-(1 -гидроксицикл огепти л мети л )-5-(4-(2гидрокси-3-изопропоксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-ЗН-[1,2,4]триазин-2ил]-бензамид 509,4
83 НзС-^-9 9 н,с οηοΑΝ РсО С1 о 5-[4-(3-тре/п-Бутокси-2гидрокси-пропил)-3,5-диоксо4,5-дигидро-3/-/-[1,2,4]триазин2-ил]-2-хлор-Л/-(1 -гидроксициклогептилметил)-бензамид 523,4
84 Η·ε'θνχΑ ОН А^ ,ν Ο^ΝΧ Να, 2-Хлор-Л/-[2-(2-хлор-фенил)этил]-5-(4-(2-гидрокси-3метокси-пропил)-3,5-диоксо4,5-дигидро-3/-/-[1,2,4]триазин2-ил]-бензамид 494,4
85 О но\х^> Αχ ’ 'Рр С1 О 2-Хлор-5-[3,5-диоксо-4-(3,3,3трифтор-2-гидрокси-пропил)4,5-дигидро-3/-/-[1,2,4]триазин2-ил]-А/-(1-гидроксициклогептилметил)-бензамид 505,3
86 НзСТ3 1 н>с ΐΡ ιΐ 0НсЛ1Л РР А С1 О 2-Хлор-А/-(1 -гидроксициклогептилметил )-5-(4-(2гидрокси-3,3-диметилбутил)3,5-д и оксо-4,5-д и ги д ро-3/-/[1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид 493,4
87 Η·ΡΡ ОН А^ X / \ А С1 О Метиловый эфир 3-(2-{4-хлор- 3-((1 -гидроксициклогептилметил)карбамоил]-фенил}-3,5-диоксо2,5-дигидро-ЗН-[1,2,4]триазин4-ил)-2-гидрокси-2метилпропионовой кислоты 509,4
88 о ГАГР о. 3 он А X / \ л Р Гн Гон ΙχΙ^ΝΗ С1 о 2-Хлор-Л/-(1-гидроксицикл огептил мети л )-5-(4-(2гидрокси-З-морфолин-4илпропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3/7-[1,2,4]триазин-2ил]-бензамид 536,4
89 О (Τ-χώ ¢1, АА С1 о он 5-[4-(3-Бензилокси-2-гидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-ЗН-[1,2,4]триазин-2ил]-2-хлор-Л/-(1 -гидроксициклогептилметил)-бензамид 557,4
- 36 008591
90 д но л л Ф+А 2-Хлор-Л/-[2-(2-хлор-фенил)этил]-5-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-ЗН-[1,2,4]триазин-2ил]-бензамид 478,3
91 сгщ С1 0 2-Хлор-Л/-[2-(2-хлор-фенил)этил]-5-[4-(2-гидрокси-2фенилэтил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-ЗН-[1,2,4]триазин-2ил]-бензамид 525,4
92 “Х/А ’ % ДΝ θ СрДнС'7 С1 о 2-Хлор-Л/-(2-гидроксициклогептилметил )-5-(4-(2гидрокси-2-метил-пропил)-3,5диоксо-4,5-дигидро-ЗН[1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид 465,4
93 ΑΆ С1 о но 2-Хпор-Л/-(2-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2гидрокси-2-фенил-этил )-3,5диоксо-4,5-дигидро-ЗН- [1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид 513,4
94 0 Н3С\ ζ^/Χ Д. >гу>г\ НО,| СА® θ С1 0 2-Хлор-Л/-(2-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2гидрокси-3-метокси-пропил)3,5-диоксо-4,5-дигидро-ЗН[1,2,4]триазин-2-ил]-бензамид 481,4 ,
95 о ηο%Λ'ν Λ вноун ύΑο 2-Хлор-5-[4-(2-гидрокси-3метокси-пропил)-3,5-диоксо4,5-дигидро-ЗН-[1,2,4]триазин2-ил]-/\/-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-бензамид 475,3
96 о “οΑ ¢+¾ 2-Хлор-5-(4-(2-гидрокси-3метокси-пропил)-3,5-диоксо4,5-дигидро-ЗН-[1,2,4]триазин2-ил]-Л/-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-бензамид 475,3
97 3 ОНΑ ΧΝ ίί н Дон ДаДа οι о 2-Хлор-5-[4-(2-гидрокси-2метил-пропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-ЗН-[1,2,4]триазин-2ил]-Л/-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-бензамид 459,3
98 Η ОН Α ,Ν 2-Хлор-5-[4-(2-гидрокси-3метокси-пропил)-3,5-диоксо4,5-дигидро-ЗН-[1,2,4]триазин2-ил]-Л/-фенил-этил-бензамид 459,2
99 ΑΛ Γΐ] η Η νΡΗ С1 0 2-Хлор-5-[4-(2-гидрокси-2метил-пропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-ЗН-[1,2,4]триазин-2ил]-Л/-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-бензамид 459,3
- 37 008591
Объем настоящего изобретения не ограничивается описанными здесь конкретными воплощениями. Несомненно, различные модификации данного изобретения в дополнение к описанным здесь будут очевидны для специалистов в данной области из приведенного выше описания изобретения и сопутствующих рисунков. Предполагается, что такие модификации входят в объем формулы изобретения.
Все процитированные в данном описании патенты, заявки, публикации, методы тестирования, литература и другие материалы включены в него посредством ссылки на них.

Claims (24)

1. Соединение формулы где К1 представляет собой (С1-С6)алкил, возможно замещенный (С3-Сщ)циклоалкилом или (С6Сщ)арилом, причем каждый указанный (С1-С6)алкил, (С3-Сщ)циклоалкил или (С6-Сщ)арил возможно замещен одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, СИ-, (С1-С6)алкила, НО(С1-С6)алкила, фенила или п-толила;
К2 представляет собой галоген и (С1-С6)алкил;
К3 представляет собой группу формулы где К4 представляет собой водород; и
К7 представляет собой (С1-С6)алкил, возможно замещенный одним-тремя галогенами, гидрокси, -СИ, (С1-С6)алкокси-, ИН2-, ((С1-С6)алкил)п-И-, ИН2(С=О)-, (СгС6)алкил-(С=О)И-, ((С1-С6)алкил)п-И(С=О)-, (С2-С5)гетероциклил-(С=О)-, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О, (С1С6)алкил-О(С=О)-, (С6-Сщ)арилом, (С2-С5)гетероциклилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О, (С6-Сщ)гетероарилом, содержащим 1 гетероатом азота, и бензилокси;
причем К7 возможно может быть замещен по любому алифатическому атому углерода (С3С6)циклоалкилом;
п означает целое число: единицу или два;
или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты или пролекарства.
2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой (С1-С4)алкил, возможно замещенный (С3Сщ)циклоалкилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С3-Сщ)циклоалкил возможно замещены однойтремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, СИ-, (С1-С6)алкила, НО(С1-С6)алкила, фенила или п-толила.
3. Соединение по любому из пп.1-2, где К1 представляет собой (С1-С4)алкил, возможно замещенный (С6-Сщ)арилом, причем указанные (С1-С4)алкил или (С6-Сщ)арил возможно замещены одной-тремя подходящими группировками, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, СИ-, (С1-С6)алкила или НО(С1-С6)алкила.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где К2 представляет собой хлоро, метил или этил.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где К3 представляет собой группу формулы (III), где К4 представляет собой водород, и К7 представляет собой (С1-С6)алкил, причем указанный (С1-С6)алкил возможно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогено, гидрокси, -СИ, (С1С6)алкокси-, ИН2-, ((С1-С6)алкил)п-И-, ИН2(С=О)-, (СгС6)алкил-(С=О)И-, ((СгС6)алкил)п-И-(С=О)-, (С2С5)гетероциклил-(С=О)-, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из И или О, (С1-С6)алкилО(С=О)-, (С6-Сщ)арила, (С2-С5)гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из И или О, (С6-Сщ)гетероарила, содержащего 1 гетероатом азота, и бензилокси; и где К7 возможно может быть замещен по любому кольцевому алифатическому атому углерода (С3-С6)циклоалкилом.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где К3 представляет собой группу формулы (IV)
- 38 008591 и К7 выбран из группы, состоящей из
7. Соединение по любому из пп.1-6, где К3 представляет собой группу формулы (IV) и К7 представляет собой
8. Соединение по любому из пп.1-7, где К3 представляет собой группу формулы (IV) и К7 выбран из группы, состоящей из
9. Соединение по любому из пп.1-8, где К3 представляет собой группу формулы (IV) и К7 представляет собой
10. Соединение по любому из пп.1-9, где К3 представляет собой группу формулы (IV) и К7 выбран из
11. Соединение по любому из пп.1-10, где К3 представляет собой группу формулы (IV) и К7 выбран из
- 39 008591
О о
О О
12. Соединение по п.1, представляющее собой 2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5 -дигидро-3Н-[ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Соединение по п.1, представляющее собой 2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-(К)гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Соединение по п.1, представляющее собой 2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-(8)гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5 -дигидро-3Н-[ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Соединение по п.1, представляющее собой 2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-(К)гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамид.
16. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
2-хлор-№(1-гидроксициклогексилметил)-5- [4-(2-гидрокси-3 -метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5 -дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида,
2-хлор-5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(1-гидроксициклогексилметил)бензамида,
2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4] триазин-2-ил]бензамида,
2-хлор-5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(1-гидроксициклогептилметил)бензамида,
2-хлор-5-(4-цианометил-3,5 -диоксо-4,5 -дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил)-№(1-гидроксициклогептилметил)бензамида,
2-хлор-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-Щ1гидроксиметилциклогептилметил) бензамида,
2-хлор-5-[4-(2-цианоэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(1-гидроксициклогептилметил)бензамида, №(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин2-ил]-2-метилбензамида,
2-хлор-5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(1-гидроксициклогексилметил)бензамида,
2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5- [4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3,5-диоксо-4,5 -дигидро3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида,
2-хлор-№(1-гидроксициклооктилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида,
2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида,
2-хлор-5-[3,5-диоксо-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№ (1-гидроксициклогептилметил)бензамида,
2-хлор-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-Щ2гидрокси-2-фенилэтил)бензамида,
5-(4-карбамоилметил-3,5 -диоксо-4,5 -дигидро-3Н- [1,2,4]триазин-2-ил)-2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)бензамида,
2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-метоксиэтил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н- [1,2,4]триазин-2-ил]бензамида,
5-[4-(2,3-дигидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]-№(1-гидроксициклогептилметил)-2-метилбензамида,
5-[4-(3 -амино-2-гидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5 -дигидро-3Н-[ 1,2,4]триазин-2-ил]-2-хлор-№(1- 40 008591 гидроксициклогептилметил)бензамида и
2-хлор-№(1-гидроксициклогептилметил)-5-[4-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3,5-диоксо-4,5дигидро-3Н-[1,2,4]триазин-2-ил]бензамида.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-15 или его соли или пролекарства, и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.
18. Фармацевтическая композиция по п.17 для лечения заболевания, опосредованного ГН, у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении.
19. Фармацевтическая композиция по п.17 или 18, где указанное соединение, вводимое млекопитающему, представляет собой соединение по любому из пп.12-15.
20. Фармацевтическая композиция по п.18, где указанное заболевание представляет собой ревматоидный артрит или остеоартрит, а указанное соединение, вводимое млекопитающему, представляет собой соединение по п.15.
21. Способ лечения заболевания, опосредованного ΣΕ-1, у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его соли или пролекарства.
22. Способ по п.21, где указанное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, а указанное соединение, вводимое млекопитающему, представляет собой соединение по любому из пп.12-15.
23. Способ по п.21, где указанное заболевание представляет собой остеоартрит, а указанное соединение, вводимое млекопитающему, представляет собой соединение по любому из пп.12-15.
24. Способ по п.21, где указанное заболевание представляет собой боль, а указанное соединение, вводимое млекопитающему, представляет собой соединение по любому из пп.12-15.
EA200500777A 2002-12-31 2003-12-19 Производные 3-(3,5-диоксо-4,5-дигидро-3h-(1,2,4)триазин-2-ил)бензамида в качестве ингибиторов p2xдля лечения воспалительных заболеваний EA008591B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43750502P 2002-12-31 2002-12-31
PCT/IB2003/006254 WO2004058270A1 (en) 2002-12-31 2003-12-19 3-(3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h-(1,2,4)triazin-2-yl)-benzamide derivatives as p2x7-inhibitors for the treatment of inflammatory diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500777A1 EA200500777A1 (ru) 2005-12-29
EA008591B1 true EA008591B1 (ru) 2007-06-29

Family

ID=32682427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500777A EA008591B1 (ru) 2002-12-31 2003-12-19 Производные 3-(3,5-диоксо-4,5-дигидро-3h-(1,2,4)триазин-2-ил)бензамида в качестве ингибиторов p2xдля лечения воспалительных заболеваний

Country Status (40)

Country Link
US (4) US6974812B2 (ru)
EP (1) EP1581232B1 (ru)
JP (1) JP4560411B2 (ru)
KR (1) KR100689138B1 (ru)
CN (1) CN1732006A (ru)
AP (1) AP1997A (ru)
AR (1) AR042673A1 (ru)
AU (1) AU2003285716B2 (ru)
BR (1) BR0317803A (ru)
CA (1) CA2512193C (ru)
CL (1) CL2003002765A1 (ru)
CO (1) CO5580749A2 (ru)
CR (1) CR7884A (ru)
DO (1) DOP2003000790A (ru)
EA (1) EA008591B1 (ru)
EC (1) ECSP055884A (ru)
ES (1) ES2464350T3 (ru)
GE (1) GEP20084304B (ru)
GT (1) GT200300297A (ru)
HR (1) HRP20050609A2 (ru)
IL (2) IL168513A (ru)
IS (1) IS7840A (ru)
MA (1) MA27575A1 (ru)
MX (1) MXPA05006749A (ru)
MY (1) MY141984A (ru)
NI (1) NI200500118A (ru)
NL (1) NL1025148C2 (ru)
NO (1) NO20053587L (ru)
NZ (1) NZ539913A (ru)
OA (1) OA12978A (ru)
PA (1) PA8591801A1 (ru)
PE (1) PE20040802A1 (ru)
PL (1) PL378251A1 (ru)
RS (1) RS20050490A (ru)
TN (1) TNSN05174A1 (ru)
TW (1) TWI288133B (ru)
UA (1) UA82346C2 (ru)
UY (1) UY28153A1 (ru)
WO (1) WO2004058270A1 (ru)
ZA (1) ZA200503912B (ru)

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013147651A2 (ru) * 2012-03-30 2013-10-03 Lobko Vladimir Pavlovich Фармацевтичесий состав, обладающий противомикробным, бактериостатическим действием (варианты)
WO2013184029A1 (ru) * 2012-04-06 2013-12-12 Lobko Vladimir Pavlovich Твердая лекарственная форма, обладающая отхаркивающим, местным обволакивающим и противовоспалительным действием (варианты)
WO2014011077A2 (ru) * 2012-07-09 2014-01-16 Lobko Vladimir Pavlovich Фармацевтический состав, обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
WO2014054975A2 (ru) * 2012-10-01 2014-04-10 Lobko Vladimir Pavlovich Фармацевтический состав, обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
WO2014054970A1 (ru) * 2012-10-02 2014-04-10 Lobko Vladimir Pavlovich Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
WO2014054969A1 (ru) * 2012-10-04 2014-04-10 Lobko Vladimir Pavlovich Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием (варианты)
EA020109B1 (ru) * 2012-10-01 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020061B1 (ru) * 2012-10-02 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020043B1 (ru) * 2012-10-01 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020062B1 (ru) * 2012-10-02 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020063B1 (ru) * 2012-10-02 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020041B1 (ru) * 2012-03-11 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)
EA020060B1 (ru) * 2012-10-01 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020129B1 (ru) * 2012-10-01 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020143B1 (ru) * 2012-10-02 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
WO2014171854A1 (ru) * 2013-04-17 2014-10-23 Lobko Vladimir Pavlovich Антиоксидантный фармацевтический состав (варианты)
EA020404B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий кальций, железо, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020389B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий натрий, железо, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020403B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий натрий, кальций, магний, железо и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020388B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий натрий, кальций, железо, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020402B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий натрий, кальций, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020521B1 (ru) * 2012-03-26 2014-11-28 Ооо "Эн.Си.Фарм" Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA020538B1 (ru) * 2012-03-20 2014-11-28 Ооо "Эн.Си.Фарм" Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA020539B1 (ru) * 2012-03-26 2014-11-28 Ооо "Эн.Си.Фарм" Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA021266B1 (ru) * 2012-03-14 2015-05-29 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием (варианты)
EA021231B1 (ru) * 2012-02-29 2015-05-29 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием (варианты)
EA023752B1 (ru) * 2011-10-03 2016-07-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Фармацевтический состав для инъекций, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)
EA024401B1 (ru) * 2012-12-28 2016-09-30 Ооо "Биотехсинтез" Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
RU2683245C1 (ru) * 2015-04-24 2019-03-27 Сионоги Энд Ко., Лтд. 6-членные гетероциклические производные и содержащая их фармацевтическая композиция

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8557501A1 (es) * 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
US7071223B1 (en) * 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
PA8591801A1 (es) * 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
EP1837330B1 (en) * 2003-05-12 2012-10-24 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
WO2004099146A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
BRPI0512781A (pt) 2004-06-29 2008-04-08 Pfizer Prod Inc método para preparação de derivados de 5-{4-(2-hidroxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-diidro-3h-[1,2,4]tria zin-2-il}-benzamida através da desproteção dos precursores de protetores de hidroxila
WO2006003513A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-ethyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h-`1,2,4!-triazin-2-yl!benzamide derivatives with p2x7 inhibiting activity by reaction of the derivative unsubstituted in 4-position of the triazine with an oxiran in the presence of a lewis acid
EP1763353A1 (en) * 2004-06-29 2007-03-21 Warner-Lambert Company LLC COMBINATION THERAPIES UTILIZING BENZAMIDE INHIBITORS OF THE P2X&lt;sb&gt;7&lt;/sb&gt; RECEPTOR
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
WO2006083214A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition comprising a p2x7 receptor antagonist and a hmg-coa reductase inhibitor
CA2625940A1 (en) * 2005-08-29 2007-03-08 Irma Bernatchez-Lemaire Use of histogranin and histogranin-like compounds as inhibitors of p2x7 receptor function and as anti-arthritic agents
US20100184802A1 (en) * 2006-03-16 2010-07-22 Kelly Michael G Bicycloheteroaryl Compounds as P2X7 Modulators and Uses Thereof
GB0622472D0 (en) * 2006-11-10 2006-12-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic derivatives
DK2124562T3 (en) * 2007-03-09 2016-08-01 Second Genome Inc BICYCLOHETEROARYLFORBINDELSER AS P2X7 modulators and uses thereof
GB0803729D0 (en) * 2008-02-29 2008-04-09 Ge Healthcare Ltd Imaging the central nervous system
ATE494926T1 (de) 2008-03-25 2011-01-15 Affectis Pharmaceuticals Ag Neuartige p2x7r-antagonisten und ihre verwendung
MX2011010810A (es) 2009-04-14 2012-01-12 Affectis Pharmaceuticals Ag Nuevos antagonistas de p2x7r y su uso.
US20130195919A1 (en) 2010-03-05 2013-08-01 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
EP2386541A1 (en) 2010-05-14 2011-11-16 Affectis Pharmaceuticals AG Novel methods for the preparation of P2X7R antagonists
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
KR20140009374A (ko) * 2011-02-22 2014-01-22 액테리온 파마슈티칼 리미티드 Ｐ2ｘ7 수용체 안타고니스트로서의 벤즈아미드 유도체
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
ES2574840T3 (es) 2011-07-22 2016-06-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amidas heterocíclicas como antagonistas de receptores p2x7
PL2804865T3 (pl) 2012-01-20 2016-06-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Heterocykliczne pochodne amidowe jako antagoniści receptora p2x7
TW201427947A (zh) 2012-10-12 2014-07-16 Lundbeck & Co As H 環狀胺
TWI598325B (zh) 2012-10-12 2017-09-11 Ｈ 朗德貝克公司 苯甲醯胺類
CN104812749B (zh) 2012-12-12 2016-12-14 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物
JP6295270B2 (ja) 2012-12-18 2018-03-14 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしてのインドールカルボキサミド誘導体
JP6282016B2 (ja) 2013-01-22 2018-02-21 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体
CA2897459C (en) 2013-01-22 2021-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
WO2015099107A1 (ja) * 2013-12-26 2015-07-02 塩野義製薬株式会社 含窒素６員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
MX2019004107A (es) 2016-10-17 2019-08-05 Shionogi & Co Derivado heterociclico nitrogenado biciclico y composicion farmaceutica que lo contiene.

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1595339A3 (ru) * 1986-01-30 1990-09-23 Жансен Фармасетика Н.В.(Фирма) Способ получени производных 2-(замещенный фенил)-1,2,4-триазин-3,5-(2Н, 4Н)дионов
RU2096409C1 (ru) * 1990-12-21 1997-11-20 Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани Карбоксанилиды, артропоцидная композиция и способ борьбы с артроподами
RU2146674C1 (ru) * 1993-10-15 2000-03-20 Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. Производные триазина, способы их получения, антипротозойная композиция, добавка в пищу животных, способ ингибирования протозои у животных
WO2000061569A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 Astrazeneca Ab Adamantane derivatives
RU2181360C2 (ru) * 1996-09-06 2002-04-20 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Новые производные ацетамида, способ их получения, фармацевтический состав и ингибиторы протеаз на их основе
WO2003042191A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. Benzamide and heteroarylamide as p2x7 receptor antagonists
WO2003042190A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640616A (ru) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
AU542544B2 (en) * 1980-03-12 1985-02-28 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Tetrahydrophthalimide derivatives
EP0077938A3 (en) 1981-10-23 1983-08-24 Mitsubishi Kasei Corporation N-(3-substituted aminophenyl) tetrahydrophthalimides and herbicidal composition
GR80558B (en) 1983-10-08 1985-02-06 Nippon Kayaku Kk Derivative of pyrazole and use thereof as a herbicide
HU196892B (en) 1984-06-12 1989-02-28 Fmc Corp Herbicides containing as active substance derivatives of 2-phenil-1,2,4-triasine-3,5-dion and process for production of these derivatives
US4766233A (en) * 1984-06-12 1988-08-23 Fmc Corporation Herbicidal 2-aryl-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-diones and sulfur analogs thereof
KR890701567A (ko) 1987-09-23 1989-12-21 쟝-쟈크 오가이, 프리돌린 클라우스너 헤테로사이클릭 화합물
US5128351A (en) * 1990-05-04 1992-07-07 American Cyanamid Company Bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
US5077409A (en) * 1990-05-04 1991-12-31 American Cyanamid Company Method of preparing bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
JP3089621B2 (ja) 1990-12-17 2000-09-18 日産化学工業株式会社 ウラシル誘導体
BR9107169A (pt) 1990-12-17 1993-11-16 Shell Int Research Derivados de isoquinolina fungicidas
GB9110679D0 (en) 1991-05-17 1991-07-10 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
GB9119467D0 (en) 1991-09-12 1991-10-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US5691376A (en) * 1994-02-17 1997-11-25 American Home Products Corporation Substituted biphenyl derivatives
DE4405614A1 (de) 1994-02-22 1995-08-24 Bayer Ag Substituierte Triazolinone
US5686061A (en) 1994-04-11 1997-11-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Particulate contrast media derived from non-ionic water soluble contrast agents for CT enhancement of hepatic tumors
GB9412603D0 (en) 1994-06-23 1994-08-10 Sandoz Ltd Organic compounds
JP3144624B2 (ja) 1995-06-02 2001-03-12 杏林製薬株式会社 Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
JPH0959236A (ja) * 1995-08-23 1997-03-04 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンズアミド化合物
JP3906935B2 (ja) * 1995-12-18 2007-04-18 杏林製薬株式会社 Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
WO1997023212A1 (en) 1995-12-21 1997-07-03 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company ISOXAZOLINE, ISOTHIAZOLINE AND PYRAZOLINE FACTOR Xa INHIBITORS
ATE204857T1 (de) * 1996-03-29 2001-09-15 Searle & Co Meta-substituierte phenylenderivate und ihre verwendung als alphavbeta3 intergrin-antagonisten oder inhibitoren
WO1998028269A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Du Pont Pharmaceuticals Company NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6187797B1 (en) * 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
DE19701287A1 (de) 1997-01-16 1998-07-23 Wernicke & Co Gmbh Verfahren zum Erhöhen der Gebrauchsdauer von Schleifscheiben
EP1019375A1 (en) 1997-03-25 2000-07-19 Astra Pharmaceuticals Limited Novel pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1998043973A1 (de) 1997-03-27 1998-10-08 Novartis Ag Zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von pyrimidinderivaten
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
US5861950A (en) 1997-07-10 1999-01-19 Particle Measuring Systems, Inc. Particle detection system utilizing an inviscid flow-producing nozzle
US6297239B1 (en) 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
SE9704272D0 (sv) * 1997-11-21 1997-11-21 Astra Pharma Prod Novel Compounds
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704545D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704546D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
JPH11318492A (ja) * 1998-03-09 1999-11-24 Aisin Seiki Co Ltd 蛍光発生性基質を含有する組成物
US6320078B1 (en) 1998-07-24 2001-11-20 Mitsui Chemicals, Inc. Method of producing benzamide derivatives
FR2783519B1 (fr) 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE19851184A1 (de) 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
EE200100317A (et) 1998-12-16 2002-08-15 Bayer Aktiengesellschaft Uued bifenüül- ja bifenüülanaloogsed ühendid kui integriini antagonistid
US6458952B1 (en) * 1999-05-19 2002-10-01 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
CA2382751A1 (en) 1999-05-24 2000-11-30 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
SE9901875D0 (sv) 1999-05-25 1999-05-25 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1088821A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
MXPA02005102A (es) 1999-10-18 2003-09-25 Alexipharma Inc Retro-anandamidas, ligandos de receptor de canabinoide de alta afinidad y estabilidad.
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904652D0 (sv) 1999-12-17 1999-12-17 Astra Pharma Prod Novel Compounds
SE9904738D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE10005284A1 (de) 2000-02-07 2001-08-09 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Amino-3-aryl-uracilen
GB0006721D0 (en) 2000-03-20 2000-05-10 Mitchell Thomas A Assessment methods and systems
PA8591801A1 (es) * 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
WO2004099146A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
BRPI0512781A (pt) * 2004-06-29 2008-04-08 Pfizer Prod Inc método para preparação de derivados de 5-{4-(2-hidroxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-diidro-3h-[1,2,4]tria zin-2-il}-benzamida através da desproteção dos precursores de protetores de hidroxila
WO2006003513A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-ethyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h-`1,2,4!-triazin-2-yl!benzamide derivatives with p2x7 inhibiting activity by reaction of the derivative unsubstituted in 4-position of the triazine with an oxiran in the presence of a lewis acid

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1595339A3 (ru) * 1986-01-30 1990-09-23 Жансен Фармасетика Н.В.(Фирма) Способ получени производных 2-(замещенный фенил)-1,2,4-триазин-3,5-(2Н, 4Н)дионов
RU2017736C1 (ru) * 1986-01-30 1994-08-15 Жансен Фармасетика Н.В. 5,6-дигидро-2-(замещенный фенил)-1,2,4-триазин-3,5-(2н,4н)-дионы, обладающие противококсидиальной и коксидиостатической активностью
RU2096409C1 (ru) * 1990-12-21 1997-11-20 Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани Карбоксанилиды, артропоцидная композиция и способ борьбы с артроподами
RU2146674C1 (ru) * 1993-10-15 2000-03-20 Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. Производные триазина, способы их получения, антипротозойная композиция, добавка в пищу животных, способ ингибирования протозои у животных
RU2181360C2 (ru) * 1996-09-06 2002-04-20 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Новые производные ацетамида, способ их получения, фармацевтический состав и ингибиторы протеаз на их основе
WO2000061569A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 Astrazeneca Ab Adamantane derivatives
WO2003042191A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. Benzamide and heteroarylamide as p2x7 receptor antagonists
WO2003042190A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists

Cited By (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA023752B1 (ru) * 2011-10-03 2016-07-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Фармацевтический состав для инъекций, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)
EA021231B1 (ru) * 2012-02-29 2015-05-29 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием (варианты)
EA020041B1 (ru) * 2012-03-11 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)
EA021266B1 (ru) * 2012-03-14 2015-05-29 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием (варианты)
EA020538B1 (ru) * 2012-03-20 2014-11-28 Ооо "Эн.Си.Фарм" Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA020539B1 (ru) * 2012-03-26 2014-11-28 Ооо "Эн.Си.Фарм" Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA020521B1 (ru) * 2012-03-26 2014-11-28 Ооо "Эн.Си.Фарм" Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
WO2013147651A3 (ru) * 2012-03-30 2013-12-05 Lobko Vladimir Pavlovich Фармацевтичесий состав, обладающий противомикробным, бактериостатическим действием (варианты)
WO2013147651A2 (ru) * 2012-03-30 2013-10-03 Lobko Vladimir Pavlovich Фармацевтичесий состав, обладающий противомикробным, бактериостатическим действием (варианты)
WO2013184029A1 (ru) * 2012-04-06 2013-12-12 Lobko Vladimir Pavlovich Твердая лекарственная форма, обладающая отхаркивающим, местным обволакивающим и противовоспалительным действием (варианты)
WO2014011077A3 (ru) * 2012-07-09 2014-03-06 Lobko Vladimir Pavlovich Фармацевтический состав, обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
WO2014011077A2 (ru) * 2012-07-09 2014-01-16 Lobko Vladimir Pavlovich Фармацевтический состав, обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020401B1 (ru) * 2012-07-09 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий натрий, кальций, магний, железо, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020060B1 (ru) * 2012-10-01 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
WO2014054975A3 (ru) * 2012-10-01 2014-06-12 Lobko Vladimir Pavlovich Фармацевтический состав, обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
WO2014054975A2 (ru) * 2012-10-01 2014-04-10 Lobko Vladimir Pavlovich Фармацевтический состав, обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020109B1 (ru) * 2012-10-01 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020129B1 (ru) * 2012-10-01 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020402B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий натрий, кальций, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020388B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий натрий, кальций, железо, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020404B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий кальций, железо, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020043B1 (ru) * 2012-10-01 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020361B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий магний, железо, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020389B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий натрий, железо, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020403B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий натрий, кальций, магний, железо и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020143B1 (ru) * 2012-10-02 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020061B1 (ru) * 2012-10-02 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020062B1 (ru) * 2012-10-02 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020021B1 (ru) * 2012-10-02 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
WO2014054970A1 (ru) * 2012-10-02 2014-04-10 Lobko Vladimir Pavlovich Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020063B1 (ru) * 2012-10-02 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
WO2014054969A1 (ru) * 2012-10-04 2014-04-10 Lobko Vladimir Pavlovich Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием (варианты)
EA024401B1 (ru) * 2012-12-28 2016-09-30 Ооо "Биотехсинтез" Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
WO2014171854A1 (ru) * 2013-04-17 2014-10-23 Lobko Vladimir Pavlovich Антиоксидантный фармацевтический состав (варианты)
RU2683245C1 (ru) * 2015-04-24 2019-03-27 Сионоги Энд Ко., Лтд. 6-членные гетероциклические производные и содержащая их фармацевтическая композиция

Also Published As

Publication number Publication date
NI200500118A (es) 2006-05-19
EA200500777A1 (ru) 2005-12-29
IL168513A (en) 2011-06-30
NO20053587L (no) 2005-08-09
US7176202B2 (en) 2007-02-13
US7407956B2 (en) 2008-08-05
RS20050490A (en) 2007-11-15
BR0317803A (pt) 2005-11-29
MXPA05006749A (es) 2005-09-08
US20060040939A1 (en) 2006-02-23
ZA200503912B (en) 2006-07-26
AU2003285716A1 (en) 2004-07-22
AP1997A (en) 2009-04-22
HRP20050609A2 (en) 2006-02-28
KR100689138B1 (ko) 2007-03-08
JP4560411B2 (ja) 2010-10-13
DOP2003000790A (es) 2011-10-31
CL2003002765A1 (es) 2005-01-07
IL212241A0 (en) 2011-06-30
UA82346C2 (en) 2008-04-10
GEP20084304B (en) 2008-02-11
NL1025148C2 (nl) 2007-09-28
MY141984A (en) 2010-08-16
US7671053B2 (en) 2010-03-02
JP2006513206A (ja) 2006-04-20
PL378251A1 (pl) 2006-03-20
TNSN05174A1 (fr) 2007-05-14
TW200413336A (en) 2004-08-01
GT200300297A (es) 2004-09-21
UY28153A1 (es) 2004-07-30
KR20050098848A (ko) 2005-10-12
US20040180894A1 (en) 2004-09-16
AU2003285716B2 (en) 2010-03-18
CR7884A (es) 2005-08-05
OA12978A (en) 2006-10-13
AR042673A1 (es) 2005-06-29
AP2005003350A0 (en) 2005-09-30
PA8591801A1 (es) 2004-07-26
IS7840A (is) 2005-05-09
US20070281939A1 (en) 2007-12-06
EP1581232B1 (en) 2014-04-09
NZ539913A (en) 2007-11-30
CA2512193A1 (en) 2004-07-15
CA2512193C (en) 2010-09-07
WO2004058270A1 (en) 2004-07-15
EP1581232A1 (en) 2005-10-05
ES2464350T3 (es) 2014-06-02
TWI288133B (en) 2007-10-11
PE20040802A1 (es) 2004-11-25
CO5580749A2 (es) 2005-11-30
MA27575A1 (fr) 2005-10-03
US20090042886A1 (en) 2009-02-12
ECSP055884A (es) 2005-09-20
CN1732006A (zh) 2006-02-08
US6974812B2 (en) 2005-12-13
NL1025148A1 (nl) 2004-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008591B1 (ru) Производные 3-(3,5-диоксо-4,5-дигидро-3h-(1,2,4)триазин-2-ил)бензамида в качестве ингибиторов p2xдля лечения воспалительных заболеваний
JP4001542B2 (ja) Ｎ−アルキル−アダマンチルトリアジニルベンズアミド誘導体
US7214677B2 (en) Benzamide, heteroarylamide and reverse amides
EP1626962B1 (en) Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
MXPA05007130A (es) Inhibidores benzamida del receptor p2x7.
JP2007501782A (ja) Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしての２−アダマンチル誘導体
US20060217430A1 (en) Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
Dombroski et al. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU