WO2014054969A1 - Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием (варианты) - Google Patents

Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием (варианты) Download PDF

Info

Publication number
WO2014054969A1
WO2014054969A1 PCT/RU2013/000350 RU2013000350W WO2014054969A1 WO 2014054969 A1 WO2014054969 A1 WO 2014054969A1 RU 2013000350 W RU2013000350 W RU 2013000350W WO 2014054969 A1 WO2014054969 A1 WO 2014054969A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
solid dosage
dosage form
bile
content
choleretic
Prior art date
Application number
PCT/RU2013/000350
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Владимир Павлович ЛОБКО
Анастасия Геннадьевна ЧЕЛЯЕВА
Original Assignee
Lobko Vladimir Pavlovich
Chelyaeva Anastasiya Gennadyevna
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lobko Vladimir Pavlovich, Chelyaeva Anastasiya Gennadyevna filed Critical Lobko Vladimir Pavlovich
Publication of WO2014054969A1 publication Critical patent/WO2014054969A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/32—Manganese; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/34—Copper; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/37—Digestive system
    • A61K35/413—Gall bladder; Bile
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmaceutical industry and medicine and can be used in the creation and use of solid dosage forms with choleretic action.
  • choleretic agent Allohol made in the form of coated tablets containing animal bile, dry garlic extract, nettle extract, activated charcoal and excipients (Mashkovsky M.D.
  • An analogue to each variant of the solid dosage form is a solid dosage form containing bile, described in the method for producing Allohol in the form of tablets (RF Patent 2260440, published on September 20, 2005).
  • the method describes the technology for the preparation of Allohol tablets, which consists in mixing components, such as bile, plant products: nettle extract, garlic, potato starch, activated carbon, flavoring agents, forming a dosage form by granulation, drying, dusting, while mixing dried garlic, nettle leaves, polyvinylpyrrolidone (PVP) medium molecular weight, and separately prepare a mixture of dry bile with a particle size of 0.6-1.0 mm with aerosil, talc and polyvinylpyrrolidone medium molecular weight, dry granulate is added to the resulting mixture, the mixture is tabletted, moistened with 70% sugar syrup containing 0.35 - 0.40% PVP of medium molecular weight, forming a shell, dusted with magnesium powder of basic carbonate.
  • Allochol has a choleretic effect, made in the form of a tablet (http://vapteke.com.ua/drugs/allochol_borschagovskyy-cpp.php).
  • composition of the tablet includes the main (active) and excipients.
  • Main substances dry bile (in terms of anhydrous substance) - 80 mg, dried garlic - 40 mg, nettle leaves - 5 mg, activated carbon - 25 mg.
  • Excipients magnesium oxide, potato starch, aerosil, calcium stearate, sugar, povidone, basic magnesium carbonate, titanium dioxide, talc, tropeolin O or tartrazine, beeswax, vaseline oil.
  • Tablets belong to choleretic drugs.
  • Tablets are used for the following diseases.
  • the Allochol tablet improves the secretory function of the liver cells, causing a moderate choleretic effect. Stimulates the synthesis of bile acids; increases the osmotic gradient between bile and blood, which leads to increased filtration into the bile capillaries of water and electrolytes; accelerates the flow of bile along the bile ducts, prevents the spread of ascending infection and reduces the intensity of the inflammatory process; reduces the chance of cholesterol precipitation with subsequent formation of stones.
  • the process of cholate formation occurs mainly due to taurocholic and deoxycholic acids entering dry bile.
  • Allochol is used in the treatment of the following diseases: chronic cholecystitis, uncomplicated gallstone disease, gallbladder dyskinesia, postcholicystectomy syndrome, constipation, intestinal hypotension, uncomplicated gallbladder cholesterosis.
  • the disadvantage of the analogue is the relatively low speed of the onset of the therapeutic effect.
  • plants are selected:
  • Ledum marsh (aerial parts) 20.0 g;
  • the coefficient of biological accumulation is higher than 1, 0 and contributing to the neutralization and elimination of nickel from the body.
  • plants are selected:
  • the phyto collection includes medicinal marshmallow (root), warty birch (leaf), or drooping birch (leaf), three-leafed shift (leaf) and other medicinal plants.
  • the content of minerals in plants has not been investigated or indicated. It will be indicated below that the amount of mineral substances in a particular plant depends on their content in the soil and on the mineral nutrition of plants and can range from 0.00001 to 0.7% by weight of a dry plant.
  • the authors enrich the solid dosage form on the basis of bile with mineral substances at a content exceeding by one or two orders of magnitude the content of mineral substances in all medicinal plants, including those described in Russian Patents 226351 1 and 2238749.
  • the concentration of mineral substances was determined by the atomic absorption method to determine the content of sodium, potassium, calcium, magnesium, iron, manganese, copper, zinc, lead, cadmium, cobalt, nickel, chromium. Clause 1.3.2.1 of the source / Guidance on methods for quality control and safety of biologically active food additives. - M: Federal Center for State Sanitary and Epidemiological Supervision of the Ministry of Health of Russia, 2004, - 240 s /.
  • the studied plants contain minerals: potassium, calcium, magnesium, iron, manganese, copper, zinc, cobalt, etc. It has been established that the content by weight of potassium, calcium, magnesium in plants is high - from 0.0001 to 0.7%. So calcium contains 0.01 - 0.1%, potassium - 0.003 - 0.7%, magnesium - 0.0001 - 0.01%.
  • the content by weight of iron, manganese, copper, zinc, cobalt, chromium is low - from 0.00003 to 0.0001%.
  • the molybdenum content is 0.00001%.
  • the experiments also examined dried nettle leaves and garlic heads.
  • the amount of mineral substances in a particular plant depends on the mineral content in the soil and on the mineral nutrition of the plants.
  • a prototype of the invention is a solid dosage form
  • the dimension "mg / kg” refers to the content of an element (in particular, dried bile or sodium) in milligrams per kilogram of solid dosage form (in kilogram of solid dosage form).
  • the disadvantages of the prototype are the relatively low speed of the onset of the therapeutic effect, not a sufficiently large therapeutic effect, low stability during the expiration date.
  • Solid dosage forms are: tablets, powders (including capsules), granules.
  • Tablets are a solid dosage form (http://icfond.ru/ru/stat/2-articles/33-gelch). Tablets are made by compressing drugs. Tablets are of various shapes, in particular in the form of cylinders, balls, flattened balls. Tablets are prescribed for oral administration. In some cases, tablets
  • Powders are a solid dosage form with the property of flowability. In some cases, powders are placed in capsules. Capsules are coatings for metered-dose powdered drugs used internally.
  • Granules are a solid dosage form in the form of grains (grains) of a round, cylindrical or other shape.
  • shelf life the period during which the solid dosage form retains its properties to the extent that ensures its intended use.
  • Extract - extract concentrated extraction of active principle from medicinal raw materials.
  • extractant distinguish between water, alcohol, ether and other extracts.
  • it is a liquid, thick (not more than 20-25% moisture) and dry (up to 5% moisture) extract.
  • the application considers a solid dosage form with a thick or dry extract of medicinal plants.
  • Bile is a biological fluid produced by the liver. Dried bile may contain up to 25% moisture (0 to 25% moisture).
  • Starch (SBN C ⁇ n - amylose and amylopectin polysaccharides, the monomer of which is alpha-glucose. Starch synthesized by different plants in chloroplasts, under the influence of light during photosynthesis, differs somewhat in the structure of grains, the degree of polymerisation of molecules, the structure of polymer chains and the physicochemical properties.
  • Aerosil - colloidal silicon dioxide Si0 2
  • Si0 2 Aerosil - colloidal silicon dioxide
  • the technical name is pyrogenic silicon dioxide.
  • Magnesium oxide is a chemical compound with the formula MgO, colorless crystals, insoluble in water.
  • Calcium stearate is a mixture of calcium salts of stearic and a mixture of stearic and synthetic fatty acids, obtained by the reaction of neutralization of acids with calcium hydroxide. It is used as a plasticizer. It is described by the empirical formula C 36 H 7 o0 4 Ca
  • Magnesium carbonate - magnesium carbonate, MgC0 3 magnesium salt of carbonic acid.
  • Titanium oxide (titanium dioxide, titanium dioxide) TU 2 - amphoteric tetravalent titanium oxide.
  • Talc Mg 3 Si 4 O 10 (OH) 2 — crystalline substance. It is a crumbly powder of white (occasionally green) color.
  • Tropeolin is a coloring matter. It is sodium salt
  • Tartrazine is a synthetic azo dye. Described by the formula C 16 H9N 4 Na 3 0 9 S 2
  • An object of the present invention is to provide an effective solid dosage form having a choleretic effect.
  • the problem is solved due to the fact that the solid dosage form having a choleretic effect is made in the form of a tablet, contains dried bile, mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • the first embodiment of the invention differs in the following set of features:
  • the problem is solved due to the fact that the solid dosage form having a choleretic effect is made in the form of a tablet, contains dried bile, mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form contains a pharmaceutically acceptable carbon-containing additional substance with 13 C carbon isotopes, and the ratio of 13 C carbon isotopes to the total carbon amount (to the total carbon isotopes) in the solid dosage form is from 0.003 to 0.75.
  • the second embodiment of the invention is distinguished by the following set of features:
  • the solid dosage form contains a pharmaceutically acceptable carbon-containing additional substance with 13 C carbon isotopes, and the ratio of 13 C carbon isotopes to the total carbon amount (to the total carbon isotopes) in the solid dosage form is from 0.003 to 0.75.
  • the content of mineral substances in solid dosage form can be set in a narrower range of values, mg / kg: sodium - 1550.0 105000
  • the content of mineral substances in solid dosage form can be specified in narrower ranges of values, mg / kg: sodium - 1550.0 - 90,000
  • the content of mineral substances in solid dosage form can be set in a narrower range of values, mg / kg: sodium - 1550.0 60000
  • the content of mineral substances in solid dosage form can be set in a narrower range of values, mg / kg: sodium - 1550.0 41000
  • the content of mineral substances in solid dosage form can be set in a narrower range of values, mg / kg:
  • the content of mineral substances in solid dosage form can be set in a narrower range of values, mg / kg: sodium - 25050.0 90,000
  • the content of mineral substances in solid dosage form can be set in a narrower range of values, mg / kg: sodium - 30050.0 90,000
  • the content of mineral substances in solid dosage form can be set in narrower ranges of values, mg / kg: sodium - 15050.0 41000
  • the content of mineral substances in solid dosage form can be specified in narrower ranges of values, mg / kg: sodium - 25050.0 41000
  • the content of mineral substances in solid dosage form can be set in a narrower range of values, mg / kg: sodium - 30050.0 41000
  • the content of bile in solid dosage form can be set in a narrower range of values:
  • solid dosage form having a choleretic effect, made in the form of a tablet containing dried bile, in the following ratio
  • the content of bile in solid dosage form can be set in a narrower range of values:
  • solid dosage form having a choleretic effect, made in the form of a tablet containing dried bile, in the following ratio
  • the content of bile in solid dosage form can be set in a narrower range of values:
  • solid dosage form having a choleretic effect, made in the form of a tablet containing dried bile, in the following ratio
  • the content of bile in solid dosage form can be set in a narrower range of values:
  • solid dosage form having a choleretic effect, made in the form of a tablet containing dried bile, in the following ratio
  • the content of bile in solid dosage form can be set in a narrower range of values:
  • solid dosage form having a choleretic effect, made in the form of a tablet containing dried bile, in the following ratio
  • the content of bile in solid dosage form can be set in a narrower range of values:
  • solid dosage form having a choleretic effect, made in the form of a tablet containing dried bile, in the following ratio
  • the content of bile in solid dosage form can be set in a narrower range of values:
  • solid dosage form having a choleretic effect, made in the form of a tablet containing dried bile, in the following ratio
  • the content of bile in solid dosage form can be set in a narrower range of values:
  • solid dosage form having a choleretic effect, made in the form of a tablet containing dried bile, in the following ratio
  • the content of bile in solid dosage form can be set in a narrower range of values:
  • solid dosage form having a choleretic effect, made in the form of a tablet containing dried bile, in the following ratio
  • the content of bile in solid dosage form can be set in a narrower range of values:
  • solid dosage form having a choleretic effect, made in the form of a tablet containing dried bile, in the following ratio
  • the content of bile in solid dosage form can be set in a narrower range of values:
  • solid dosage form having a choleretic effect, made in the form of a tablet containing dried bile, in the following ratio
  • the content of bile in solid dosage form can be set in a narrower range of values:
  • solid dosage form having a choleretic effect, made in the form of a tablet containing dried bile, in the following ratio
  • the content of bile in solid dosage form can be set in a narrower range of values:
  • solid dosage form having a choleretic effect, made in the form of a tablet containing dried bile, in the following ratio
  • the narrower ranges of the values of minerals and bile above can be selected for various groups of patients (children, pregnant women, etc.).
  • bile dry or dried bile - the main active substance. All other substances in the solid dosage form are pharmaceutically acceptable additional substances.
  • a pharmaceutically acceptable adjuvant may be:
  • carbon in particular activated carbon
  • metal oxides in particular magnesium oxide; titanium dioxide
  • the solid dosage form having a choleretic effect can be made in the form of a tablet containing dried bile, a pharmaceutically acceptable additional substance with minerals, or pharmaceutically acceptable
  • a pharmaceutically acceptable additional substance can use dry garlic extract, dry nettle extract, activated carbon.
  • the solid dosage form having a choleretic effect can be made in the form of a tablet containing dried bile, pharmaceutically acceptable additional substances with mineral substances, in the following ratio of components in mg / kg:
  • a choleretic effect possessing a choleretic effect, can be made in the form of a tablet containing dried bile, pharmaceutically acceptable additional substances with mineral substances and a carbon-containing substance or with carbon-containing substances, in the following ratio of components in mg / kg: dried bile - 25 10 3 - 625 10 3 ;
  • the main active substance (or simply the main substance) is dry (dried) bile in terms of anhydrous substance - 25 10 - 625 '10 mg / mg; pharmaceutically acceptable
  • additional material may be garlic sushenyy- October 10 3 - 325 '10 3 mg / mg; nettle leaves - 1.5 10 3 - 62.5 10 3 mg / mg; activated carbon - 2.5 10 3 - 45 10 3 mg / mg.
  • pharmaceutically acceptable additional substances can be magnesium oxide, potato starch, aerosil, calcium stearate, sugar, povidone, basic magnesium carbonate, titanium dioxide, talc, tropeolin O or tartrazine, beeswax, paraffin oil.
  • Mineral substances (Fe, Cu, Zn and others) in solid dosage form are in the composition of pharmaceutically acceptable oxides, pharmaceutically
  • salts for example, succinates, chlorides, carbonates or sulfates, as well as in various pharmaceutically acceptable complex compounds.
  • Pharmaceutically acceptable additional substances may be various pharmaceutically acceptable oxides, various pharmaceutically acceptable salts, various pharmaceutically acceptable complex compounds.
  • the solid dosage form can be made in such a way that as a pharmaceutically acceptable
  • tropeolin and / or tartrazine and / or calcium stearate and / or magnesium carbonate are examples of tropeolin and / or tartrazine and / or calcium stearate and / or magnesium carbonate.
  • the dimension mg / kg relating to the elements of the solid dosage form means their content (in milligrams) in kilogram of solid dosage form.
  • a solid dosage form in the form of a tablet may contain a shell.
  • the shell can be made using the following substances:
  • the developed solid dosage form can be used in the treatment of the same diseases for the treatment of which the drug Allohol is used.
  • An additional technical result may be an increase in the stability of the solid dosage form with bile during the expiration date, which was established experimentally.
  • a known dosage form (RF application N 94015245, published December 27, 1995) in which a 5-10% solution of hyaluronic acid is used as a regulator of the rate of exposure.
  • Known pacemaker drug (RF patent N 2068697, published 10.11.1996), containing the poison of green toad, chlorobutanodihydrate, sodium chloride and water.
  • RF patent N 2068697 published 10.11.96
  • ethyl alcohol is introduced into the drug. Alcohol due to osmotic phenomena causes pain and local negative reaction, which accelerates the effect of the drug.
  • Biologically active additives are known which, when introduced together with the active principle, increase the pharmacological activity of therapeutic drugs by optimizing the rate of assimilation of the active principle.
  • polyvinylpyrrolidone and sorbic acid are additionally introduced into the antitumor agent (USSR author's certificate N 1683190, published on 04/20/1995). These components increase the antitumor activity of the active principle.
  • Trace elements iron, copper, manganese, zinc, cobalt, iodine, fluorine, chromium, molybdenum, vanadium, nickel, strontium, silicon, selenium are recognized as essential for human and animal life.
  • Minerals in solid dosage form are contained in pharmaceutically acceptable oxides, pharmaceutically acceptable salts, for example, succinates, chlorides, carbonates or sulfates, as well as in various
  • Minerals have an antimicrobial effect by inactivating the enzymes necessary for the functioning of microorganisms. Enzyme inactivation occurs through the interaction of metal ions with sulfhydryl groups of enzymes.
  • Metals have a pronounced local effect on the mucous membranes. At the concentrations of mineral substances considered in the application, the local action of these substances may be astringent or irritating.
  • Figure 1 shows the dependence of changes in the volume of bile in samples from time to time, when the mineral composition in solid dosage forms with a bile content of 267 g / kg is changed.
  • Figure 2 presents the dependence of changes in the volume of bile in the samples from time to time, when the content of mineral substances in solid dosage forms with a bile content of 25 g / kg changes.
  • Fig.3 shows the dependence of the change in the volume of bile in the samples from time to time, when the content of mineral substances in solid dosage forms with a bile content of 267 g / kg changes.
  • Figure 4 presents the dependence of changes in the volume of bile in the samples from time to time, with a change in the content of mineral substances in solid dosage forms with a bile content of 625 g / kg.
  • Figure 5 presents a diagram of a cavitation reactor for isotope enrichment of various mixtures.
  • Figure 6 presents a cross section of a cavitation reactor.
  • Figure 7 presents a diagram of the installation for isotope enrichment.
  • Example 1 a method of introducing minerals into water.
  • Example 2 - a method of obtaining a solid dosage form and verification of stability.
  • Example 3 tests of solid dosage forms for general toxicity.
  • Examples 4, 5 and 6 illustrate the choleretic effect of the claimed solid dosage forms.
  • Example 1 The introduction of mineral substances in solution (in water) was carried out according to the method described in the Guide to methods for monitoring the quality and safety of biologically active food additives. - M.: Federal Center for Sanitary Inspection of the Ministry of Health of Russia, 2004, - 240 p.
  • Solutions were prepared from pure metals using pharmaceutically acceptable solvents to ensure storage stability of the solutions.
  • the concentration of metals in solid dosage form was provided in the following ranges, mg / kg:
  • the concentration of metals in solutions was controlled by the atomic absorption method for determining the contents of sodium, potassium, calcium, magnesium, iron, manganese, copper, zinc, lead, cadmium, cobalt, nickel, and chromium.
  • the claimed solid dosage form (tablet) is made by compressing a tableted mixture - the main active substance and
  • a pharmaceutically acceptable additional substance s
  • pharmaceutically acceptable additional substances in particular minerals, potato starch, aerosil, sugar, a pharmaceutically acceptable excipient, in particular talc, beeswax, vaseline oil, etc., can be introduced into the tablet.
  • Excipients affect the rate of release, the rate and completeness of absorption of the main active ingredient and other pharmaceutically acceptable additional substances.
  • the control showed high-quality performance of the solid dosage form.
  • solid dosage forms obtained in this way are stable and retain their initial values for 3.5–4 years.
  • Example 3 Tests for general toxicity were carried out by intraperitoneal injection of a solution (2 ml) obtained from a solid dosage form based on dried bile and minerals in rats. In solid dosage form, a 75% carbon isotope content of 13 C. was provided.
  • the concentration of minerals in solid dosage form selected, mg / kg:
  • LD 5 o is up to 3000 mg / kg, which makes it possible to attribute the claimed solid dosage forms to non-toxic substances.
  • bile formation in the liver of animals was investigated in a chronic experiment on dogs. During the experiments, the volume of bile in the samples, the content of taurocholic acid, and the temperature of the liver were measured. In addition, the content of mixtures of various bile acids was evaluated, in particular mixtures
  • the experimental conditions were as follows.
  • the number of dogs is 25 (of which 15 dogs are the control group not subject to the action of the drug Allohol) weighing from 13 to 17 kg.
  • a catheter installed in the common bile duct. The design of the catheter allows you to make samples of bile, and outside the experiment ensures the passage of bile into the duodenum. Dogs were fed once a day at 3 p.m. Experimental measurements carried out on hungry dogs from 1 1 a.m. to 3 p.m. In the experiments, the amount of bile secreted by the liver every 30 minutes for 4 hours of the experiment was taken into account.
  • the drug Allohol was administered at 10 am orally at the rate of 1 tablet per 3 kg of animal weight (or 0.027 g of dry bile per 1 kg of animal weight).
  • the figure 3 presents the dependence of changes in the volume of bile in the samples from time to time.
  • the time moment of 0 min is characterized by the fact that Allohol was orally administered to the animal an hour before it.
  • the abscissa is time.
  • Curve 34 (see FIG. 3) is the change in the volume of bile in the control group of animals that did not receive the drug Allohol.
  • Curve 38 is the change in bile volume (upper bound of values) in animals treated with Allochol.
  • Curve 40 is the change in the volume of bile (lower bound of values) in animals that received the drug Allohol.
  • the mineral composition (quantitative and qualitative) was changed by changing the amount of the following elements: garlic, nettle leaves, magnesium oxide, aerosil, calcium stearate, povidone, basic magnesium carbonate, titanium dioxide, talc, tropeolin (tartrazine). This or that element was introduced into a tablet or removed from a tablet.
  • tablets were formed without silicon and titanium. That is, tablets were made without aerosil, titanium dioxide and talc.
  • the experiments did not establish the effect of an increase (decrease) in the content of sodium, calcium, magnesium on the dynamics of bile formation.
  • the authors' experience with the use of mineral substances to increase the effectiveness of the active substance suggests that an increase in the amount of mineral substances in a dosage form with dried bile can affect its effectiveness.
  • Figure 1 shows the dependence of changes in the volume of bile in samples from time to time, when the mineral composition in solid dosage forms with a bile content of 267 g / kg is changed.
  • Curve 53 is characterized by the content of dried bile (267 g / kg) and
  • Curve 54 is characterized by the content of dried bile (267 g / kg) and
  • Curve 54 differs from curve 53 in that curve 54 reflects the effect
  • Curve 55 is characterized by dried bile content (267 g / kg) and
  • Curve 56 is characterized by the content of dried bile (267 g / kg) and the content of minerals, mg / kg:
  • Curve 57 is characterized by the content of dried bile (267 g / kg) and the content of minerals, mg / kg:
  • Curve 58 is characterized by the content of dried bile (267 g / kg) and the content of minerals, mg / kg:
  • Curve 59 is characterized by the content of dried bile (267 g / kg) and the content of minerals, mg / kg:
  • Curve 60 is characterized by the content of dried bile (267 g / kg) and the content of minerals, mg / kg:
  • Curve 59 differs from curve 60 in that curve 60 reflects the effect of using 13 C isotopes on the effectiveness of the solid dosage form.
  • the carbon-13 isotope content was 15% of all carbon (of all carbon isotopes) in the dosage form.
  • Figure 2 presents the dependence of changes in the volume of bile in the samples from time to time, when the content of mineral substances in solid dosage forms with a bile content of 25 g / kg changes.
  • Curve 34 is the change in the volume of bile in the control group (15 dogs) of animals that did not receive a choleretic drug (tablets).
  • Curve 35 is the change in bile volume (upper bound of values) in animals (6-10 dogs) that received a choleretic drug - 0.0027 g of dry bile per 1 kg of animal weight.
  • Curve 37 is the change in bile volume (lower bound of values) in animals that received a choleretic drug - 0.0027 g of dry bile per 1 kg of animal weight.
  • Curve 34 and through region 44 show curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number N ° 2.
  • Curve 34 and through region 45 show curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number N ° 4.
  • Curve 34 and through region 46 show curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number N ° 5.
  • the solid dosage form N ° 6 (see table 2) practically does not exceed the action of the solid dosage form ⁇ ° 5 in its effect. Therefore, it is not advisable to use this solid dosage form in practice.
  • the solid dosage form jV ° 7 (see table 2) in its effect is equal to the action of the solid dosage form N ° 2. Therefore, this solid dosage form is not practical to use.
  • the solid dosage form N ° 8 (see table 2) is inferior (but 10-15%) to the action of the solid dosage form ⁇ _> 2. Therefore, this solid
  • Curve 34 and through region 44 show the curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number ⁇ ° 10 (see table 3).
  • Curve 34 and through region 45 pass curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number ⁇ ° 12.
  • Curve 34 and through region 46 pass curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number ⁇ ° 13.
  • Curves of changes in the volume of bile in animals treated with choleretic solid dosage forms with serial number 9 are significantly lower than area 44.
  • the solid dosage form M ° 9 practically does not exceed the effect of dry bile in its action. Therefore, this solid dosage form is not practical to use.
  • the solid dosage form N ° 14 practically does not exceed the action of the solid dosage form Ns 13. Therefore, it is not advisable to use this solid dosage form in practice.
  • the solid dosage form N ° 15 in its effect is equal to the action of the solid dosage form Na 10. Therefore, this solid dosage form is not practical to use.
  • the solid dosage form m 16 is inferior (by 10-15%) to the action of the solid dosage form N ° 10. Therefore, it is not advisable to use this solid dosage form in practice.
  • Curve 34 and through region 44 show curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number ⁇ ° 18 (see table 4).
  • Curve 34 and through region 45 show curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number ⁇ 20.
  • Curve 34 and through region 46 show curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number No. 21.
  • the solid dosage form ⁇ ° 23 in its effect is equal to the action of the solid dosage form N ° 18. Therefore, this solid dosage form is not practical to use.
  • the solid dosage form N ° 24 is inferior (by 10-15%) to the action of the solid dosage form N ° 18. Therefore, it is not advisable to use this solid dosage form in practice.
  • Example 5 We describe the choleretic effect of the claimed solid dosage forms with a bile content of 267 g / kg.
  • Fig.3 shows the dependence of the change in the volume of bile in the samples from time to time, when the content of mineral substances in solid dosage forms with a bile content of 267 g / kg changes.
  • Curve 34 is the change in bile volume in the control group (15 dogs) of animals that did not receive a choleretic drug (tablets).
  • Curve 38 is the change in bile volume (upper bound of values) in animals (6-10 dogs) that received a choleretic drug - 0.027 g of dry bile per 1 kg of animal weight.
  • Curve 40 is the change in the volume of bile (lower bound of values) in animals that received a choleretic drug - 0.027 g of dry bile per 1 kg of animal weight.
  • Curve 34 and through region 47 show curves of changes in bile volume in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number Ns 26 (see table 5).
  • Curve 34 and through region 48 show curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number N ° 28.
  • Curve 34 and through region 49 show curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number 29.
  • the solid dosage form ⁇ ° 31 in its effect is equal to the action of the solid dosage form ⁇ ° 26. Therefore, it is not advisable to use this solid dosage form in practice.
  • the solid dosage form jN ° 32 is inferior (by 10-15%) to the action of the solid dosage form 26. Therefore, it is not advisable to use this solid dosage form in practice.
  • Curve 34 and through region 47 pass curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number N ° 34 (see table 6).
  • Curve 34 and through region 48 pass curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number N ° 36.
  • Curve 34 and through region 49 pass curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number ⁇ ° 37.
  • the solid dosage form ⁇ ° 39 in its effect is equal to the action of the solid dosage form ⁇ ° 34. Therefore, it is not advisable to use this solid dosage form in practice.
  • Solid dosage form 40 is inferior (by 10-15%) to the action of the solid dosage form jVa 34. Therefore, it is not advisable to use this solid dosage form in practice.
  • Curve 34 and through region 47 show curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number N ° 42 (see table 7).
  • Curve 34 and through region 48 show curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number Ne 44.
  • Curve 34 and through region 49 show curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number j ⁇ ° 45. Curves of changes in the volume of bile in animals treated with choleretic solid dosage forms with serial number 41 are significantly lower than area 47. Solid dosage form N ° 41 practically does not exceed the effect of dry bile in its action. Therefore, this solid dosage form is not practical to use.
  • the solid dosage form JSTa 46 practically does not
  • Solid dosage form N ° 47 in its effect is equal to the action of the solid dosage form N ° 42. Therefore, this solid dosage form is not practical to use.
  • the solid dosage form N ° 48 is inferior (by 10-15%) to the action of the solid dosage form N ° 42. Therefore, it is not advisable to use this solid dosage form in practice.
  • Example 6 We describe the choleretic effect of the claimed solid dosage forms with a bile content of 625 g / kg.
  • Figure 4 presents the dependence of changes in the volume of bile in the samples from time to time, with a change in the content of mineral substances in solid dosage forms with a bile content of 625 g / kg.
  • Curve 34 (see figure 4) is the change in the volume of bile in the control group of animals that did not receive the choleretic drug.
  • Curve 41 is the change in bile volume (upper bound of values) in animals (6-10 dogs) that received a choleretic drug — 0.063 g of dry bile per 1 kg of animal weight.
  • Curve 43 is the change in the volume of bile (lower bound of values) in animals that received a choleretic drug - 0.063 g of dry bile per 1 kg of animal weight.
  • Curve 34 and through region 50 show curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number N ° 50 (see table 8).
  • Curve 34 and through region 51 show curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number N ° 52.
  • Curve 34 and through region 52 show curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number N ° 53.
  • Curves of changes in the volume of bile in animals treated with choleretic solid dosage forms with order number 49 are significantly lower than region 50.
  • Solid dosage form N ° 49 practically does not exceed the effect of dry bile in its action. Therefore, this solid dosage form is not practical to use.
  • the solid dosage form JSTs 55 is equal in effect to the action of the solid dosage form N ° 50. Therefore, it is not practical to use this solid dosage form.
  • the solid dosage form N ° 56 is inferior (by 10-15%) to the action of the solid dosage form N ° 50. Therefore, it is not practical to use this solid dosage form.
  • Curve 34 and through region 50 pass curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number N ° 58 (see table 9).
  • Curve 34 and through region 51 show curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number jVa 60.
  • Curve 34 and through region 52 pass curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number Mb 61.
  • the solid dosage form ⁇ 63 is equal in action to the action of the solid dosage form 58. Therefore, it is not advisable to use this solid dosage form in practice.
  • the solid dosage form ⁇ ° 64 is inferior (by 10-15%) to the action of the solid dosage form N ° 58. Therefore, it is not advisable to use this solid dosage form in practice.
  • Curve 34 and through region 50 show curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number N ° 66 (see table 10).
  • Curve 34 and through region 51 show curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number N ° 68.
  • Curve 34 and through region 52 show curves of changes in the volume of bile in animals that received choleretic solid dosage forms with serial number N ° 69.
  • Solid dosage form N ° 71 in its effect is equal to the action of the solid dosage form Na 66. Therefore, this solid dosage form is not practical to use.
  • the solid dosage form Na 72 is inferior (by 10-15%) to the action of the solid dosage form N ° 66. Therefore, it is not advisable to use this solid dosage form in practice.
  • Solid dosage form N ° 3 in its choleretic action occupies an intermediate position between solid dosage forms N ° 2 and N ° 4.
  • Solid dosage form N ° 1 1 in its choleretic action occupies an intermediate position between solid dosage forms N ° 10 and N ° 12.
  • Solid dosage form N ° 43 in its choleretic effect occupies an intermediate position between solid dosage forms N ° 42 and j ⁇ ° 44.
  • Solid dosage form N ° 51 in its choleretic action occupies an intermediate position between solid dosage forms N ° 50 and N ° 52.
  • Solid dosage form N ° 59 in its choleretic effect occupies an intermediate position between solid dosage forms N ° 58 and N ° 60.
  • Solid dosage form N ° 67 in its choleretic action occupies an intermediate position between solid dosage forms N266 and N268.
  • solid dosage forms ° 2-5, 10-13, 18-21, 26-29, 34-37, 42-45, 50-53, 58-61, 66-69.
  • a joint analysis of the graphs in FIG. 1 - 4 allows us to conclude that the use of the claimed solid dosage forms provides an increase in the rate of onset of the therapeutic effect (decrease in the time of onset of the therapeutic effect) while maintaining the duration of action without increasing the concentration of dried bile. What can be used in the treatment of diseases of the liver and gall bladder.
  • Solid dosage form ⁇ ° 2 A solid dosage form having a choleretic effect, made in the form of a tablet containing dried bile, mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form contains a pharmaceutically acceptable carbon-containing additional substance with 13 C carbon isotopes, and the ratio of the number of carbon C isotopes to the total carbon amount (to the total number of carbon isotopes) in the solid dosage form is from 0.003 to 0.75.
  • any of the following mineral substances may be added or may be added, mg / kg:
  • 13 C carbon isotopes in the World are widely used in biochemistry and medicine for diagnostics.
  • the application presents the results of our own studies on the effect of carbon 13 C isotopes on the effectiveness of solid dosage forms based on dried bile. It was also found to increase the stability of the claimed solid dosage forms over the shelf life by replacing (from 0.3% to 75%) the carbon isotopes of 12 C with carbon isotopes of 13 C. It was found that carbon isotopes of 13 C in the dosage form slow down the reactions that take place in the dosage form, form stronger covalent bonds than carbon isotopes 12 C.
  • Carbon isotopes 13 C increase the resistance of molecules to the oxidative effects of radicals.
  • Carbon isotopes 13 C are not toxic.
  • the experiments show that feeding mice, rats and guinea pigs with foods enriched with 75% 13 C carbon does not lead to side effects and poor health.
  • the reactor was manufactured according to the methodology given in the source / R.F. Ganiev, V.I. Kormilitsyn, L.I. Ukrainsky. Wave technology for the preparation of alternative types of fuels and the efficiency of their combustion.-M.: Scientific and Publishing Center “Regular and Chaotic Dynamics", 2008.-116 p /.
  • Figure 5 presents a diagram of a cavitation reactor for the isotopic enrichment of various mixtures, in particular, reagents for the production of solid dosage forms based on dried bile, enriched in 13 C carbon isotope.
  • the reactor is located in the installation, which contains a pump 6NK-6x1, providing a maximum flow rate of 90 m 3 / h, head 125 m with an electric motor power of 75 kW, a rotational speed of an electric motor rotor and a pump wheel of 2950 rpm. Additionally, the installation contains tanks for reagents and measuring instruments.
  • the cavitation reactor 1 (see figure 5) is made in the form of a flat Laval nozzle with cavitation bodies 2-9 in the channel 10.
  • Figure 6 presents a cross section of a cavitation reactor.
  • the reactor channel in the area of cavitation bodies is divided into several channels.
  • cavitation bodies 5 and 6 divide the channel into smaller channels 13, 14 and 15. Outside, the channel is limited by walls 16 and 17, as well as two covers 11 and 12.
  • arrows 18 show the direction of movement of the reagent at the inlet to the reactor
  • arrow 19 shows the direction of movement of the reagent at the outlet of the reactor.
  • channels 24 and 25 are made for supplying carbon dioxide and nitrogen to the cavitation zones.
  • Installation works as follows.
  • the hydrocarbon reagent from the tank 28 is pumped through the reactor 27 through the reactor 27 and enters the tank 28.
  • the pressure drop in the reactor is controlled by pressure gauges 29 and 30.
  • the temperature of the reactant is monitored by thermometer 31.
  • the reagent is heated in the tank by a heater 32.
  • cavitation 2 When the reactor is operating, the hydrocarbon reagent moves along the cavitator channel in direction 18. When flowing around cavitation bodies, the flow is divided into several flows. Beyond the cavitation bodies, cavitation areas arise. In particular, behind the bodies (if you look in the direction of movement of the reagent) cavitation 2, 3 and 4 are the cavitation zone 20,
  • cavitation bubbles At the entrance to the cavitation area, the reagent “boils”, cavitation bubbles, when leaving the cavitation area, cavitation bubbles collapse. At the same time, in the area (in the place) of the collapse of the cavitation bubble, an increase in pressure to several thousand atmospheres and an increase in temperature to a thousand degrees Celsius are observed. Through channels 24 and 25, carbon dioxide is supplied to the stream so that the gas enters the cavitation zone.
  • the gas-vapor mixture obtained in the reactor together with the liquid reagent enters the tank 28.
  • the gas-vapor mixture is passed through a pipe 33 to a separator with a porous partition, where the gas-vapor mixtures with 13 C and 12 C are separated.
  • the amount of 13 C carbon isotopes was controlled by high resolution mass spectroscopy.
  • the reagent was enriched in the 13 C carbon isotope from 0.3 to 75%.
  • solutions were obtained, and solid dosage forms based on dried bile with a content of 13 C carbon isotopes from 0.3% to 75% of all carbon in solid dosage form were obtained from solutions.
  • the active substance is dried bile.
  • the dried bile content is from 25 10 3 to 625T0 3 mg / kg. Values close to the left border are for children and pregnant women. Values close to the right border are for adults and animals.
  • a solid dosage form in the form of a tablet contains
  • the active substance and a pharmaceutically acceptable additional substance are made with the possibility of separation into parts to obtain two parts for which the conditions are met:
  • K is an indicator that indicates that during the separation they receive two main parts, and can also receive more than two parts, however, at the same time, two of the received parts are the largest in size
  • L is an indicator indicating that during the separation, two parts are obtained, the weight of which can differ by no more than 10%;
  • G1 is the weight of the first part of the solid dosage form after separation of the solid dosage form
  • G2 is the weight of the second part of the solid dosage form after separation of the solid dosage form
  • G is the weight of the solid dosage form before separation.
  • a certain indicator for example, activated carbon content, mineral content, bile content, etc.
  • a certain indicator for example, activated carbon content, mineral content, bile content, etc.
  • a solid dosage form is made with the possibility of dividing into parts and obtaining two parts for which the dried bile content in the first part of the solid dosage form is different from the content
  • a solid dosage form made with the possibility of separation into parts with different indicators is called a hybrid solid dosage form.
  • a solid dosage form made with the possibility of separation, for example, into two parts was made by pressing two prefabricated half-tablets.
  • Hybrid solid dosage forms can be described in various ways. Below are a few formal descriptions of these dosage forms.
  • a solid dosage form having a choleretic effect made in the form of a tablet containing dried bile, minerals, and a tablet made with the possibility of separation into parts to obtain two parts for which the conditions are met:
  • K is an indicator that indicates that during the separation they receive two main parts, and can also receive more than two parts, however, at the same time, two of the received parts are the largest in size;
  • L is an indicator indicating that during the separation, two parts are obtained, the weight of which can differ by no more than 10%;
  • G1 is the weight of the first part of the solid dosage form after separation of the solid dosage form
  • G2 is the weight of the second part of the solid dosage form after separation of the solid dosage form
  • G is the weight of the solid dosage form before its separation
  • the dried bile content in the first part of the solid dosage form is different from the dried bile content in the second part of the solid dosage form.
  • the content of dried bile in the first part of the solid dosage form is different from the content of dried bile in the second part of the solid dosage form and the content of components in the first part of the solid dosage form, mg / kg: dried bile - 25 '10;
  • the contents dried bile in the first portion of the solid dosage form is different from the bile contents dried in a second portion of the solid dosage form and content of components in the first portion of the solid dosage form, mg / kg: Dried bile - 25T0 3 - 325 '10 3;
  • the sodium content in the first part of the solid dosage form is chosen so that it differs from the sodium content in the second part of the solid dosage form.
  • the solid dosage form contains sodium, and the sodium content in the first part of the solid dosage form is different from the sodium content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains potassium, and the potassium content in the first part of the solid dosage form is different from the potassium content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains calcium, and the calcium content in the first part of the solid dosage form is different from the calcium content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains magnesium and the magnesium content in the first part of the solid dosage form is different from the magnesium content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains iron, and the iron content in the first part of the solid dosage form is different from the iron content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains manganese and the manganese content in the first part of the solid dosage form is different from the manganese content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains zinc, and the zinc content in the first part of the solid dosage form is different from the zinc content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains copper, and the copper content in the first part of the solid dosage form is different from the copper content in the second part of the solid dosage form; and / or the solid dosage form contains cobalt, and the cobalt content in the first part of the solid dosage form is different from the cobalt content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains chromium, and the chromium content in the first part of the solid dosage form is different from the chromium content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains molybdenum, and the molybdenum content in the first part of the solid dosage form is different from the molybdenum content in the second part of the solid dosage form.
  • the content of carbon isotopes 13 With in the first part of the solid dosage form is different from the content of carbon isotopes 13 With in the second part of the solid dosage form.
  • the solid dosage form contains sodium, and the sodium content in the first part of the solid dosage form is different from the sodium content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains potassium, and the potassium content in the first part of the solid dosage form is different from the potassium content in the second part of the solid dosage form; and / or the solid dosage form contains calcium, and the calcium content in the first part of the solid dosage form is different from the calcium content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains magnesium, and the magnesium content in the first part of the solid dosage form is different from the magnesium content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains iron, and the iron content in the first part of the solid dosage form is different from the iron content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains manganese, and the manganese content in the first part of the solid dosage form is different from the manganese content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains zinc, and the zinc content in the first part of the solid dosage form is different from the zinc content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains copper, and the copper content in the first part of the solid dosage form is different from the copper content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains cobalt, and the cobalt content in the first part of the solid dosage form is different from the cobalt content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains chromium, and the chromium content in the first part of the solid dosage form is different from the chromium content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains molybdenum, and the molybdenum content in the first part of the solid dosage form is different from the molybdenum content in the second part of the solid dosage form;
  • the content of carbon isotopes C in the first part of the solid dosage form is different from the content of carbon isotopes 13 C in the second part of the solid dosage form.
  • the solid dosage form contains sodium, and the sodium content in the first part of the solid dosage form is higher than the sodium content in the second part of the solid dosage form b 1.001-5 - 10 times;
  • the solid dosage form contains potassium, and the potassium content in the first part of the solid dosage form is 1.001-5-10 times greater than the potassium content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains calcium, and the calcium content in the first part of the solid dosage form is 1.001-5-10 times higher than the calcium content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains magnesium, and the magnesium content in the first part of the solid dosage form is 1.001 to 5 times the magnesium content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains iron, and the iron content in the first part of the solid dosage form is 1.001 10 times greater than the iron content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains manganese, and the manganese content in the first part of the solid dosage form is more than 1.001 to 5 times the manganese content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains zinc, and the zinc content in the first part of the solid dosage form is 1.001-5-10 times higher than the zinc content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains copper, and the copper content in the first part of the solid dosage form is greater than the copper content in the second part of the solid dosage form 1.001-5-U times;
  • the cobalt content in the first part of the solid dosage form is greater than the cobalt content in the second part of the solid dosage form by 1.001-5-J times; and / or the solid dosage form contains chromium, and the chromium content in the first part of the solid dosage form is greater than the chromium content in the second part of the solid dosage form 1.001-5-U times;
  • the solid dosage form contains molybdenum, and the molybdenum content in the first part of the solid dosage form is more than 1.001 to 5 times the molybdenum content in the second part of the solid dosage form.
  • the solid dosage form contains sodium, and the sodium content in the first part of the solid dosage form is 1.001+ 10 times greater than the sodium content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains potassium, and the potassium content in the first part of the solid dosage form is greater than the potassium content in the second part of the solid dosage form 1.001+ 10 times;
  • the solid dosage form contains calcium, and the calcium content in the first part of the solid dosage form is 1.001+ 10 times greater than the calcium content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains magnesium, and the magnesium content in the first part of the solid dosage form is 1.001+ 10 times higher than the magnesium content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains iron, and the iron content in the first part of the solid dosage form is 1.001+ 10 times greater than the iron content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains manganese, and the manganese content in the first part of the solid dosage form is 1.001+ 10 times greater than the manganese content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains zinc, and the zinc content in the first part of the solid dosage form is 1.001+ 10 times higher than the zinc content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains copper, and the copper content in the first part of the solid dosage form is 1.001+ 10 times greater than the copper content in the second part of the solid dosage form;
  • the cobalt content in the first part of the solid dosage form is 1.001+ 10 times greater than the cobalt content in the second part of the solid dosage form; and / or the solid dosage form contains chromium, and the chromium content in the first part of the solid dosage form is 1.001+ 10 times higher than the chromium content in the second part of the solid dosage form; and / or the solid dosage form contains molybdenum, and the molybdenum content in the first part of the solid dosage form is 1.001 - * - 10 times higher than the molybdenum content in the second part of the solid dosage form;
  • the content of carbon C isotopes in the first part of the solid dosage form is greater than the carbon isotope content of 13 C in the second part of the solid dosage form in LOOK 10 times.
  • the solid dosage form contains sodium, and the sodium content in the first part of the solid dosage form is 1.001-10 times greater than the sodium content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains potassium, and the potassium content in the first part of the solid dosage form is 1.001-10 times greater than the potassium content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains calcium, and the calcium content in the first part of the solid dosage form is 1.001-10 times greater than the calcium content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains magnesium, and the magnesium content in the first part of the solid dosage form is more than 1.001-10 times higher than the magnesium content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains iron, and the iron content in the first part of the solid dosage form is 1.001-10 times greater than the iron content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains manganese, and the manganese content in the first part of the solid dosage form is 1.001-10 times greater than the manganese content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains zinc, and the zinc content in the first part of the solid dosage form is 1.001-10 times higher than the zinc content in the second part of the solid dosage form; and / or the solid dosage form contains copper, and the copper content in the first part of the solid dosage form is 1.001+ 10 times greater than the copper content in the second part of the solid dosage form;
  • the cobalt content in the first part of the solid dosage form is 10 times greater than the cobalt content in the second part of the solid dosage form; and / or the solid dosage form contains chromium, and the chromium content in the first part of the solid dosage form is 1.001 + 10 times the chromium content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains molybdenum, and the molybdenum content in the first part of the solid dosage form is 1.001+ 10 times greater than the molybdenum content in the second part of the solid dosage form;
  • the content of carbon isotopes C in the first part of the solid dosage form is less than the content of carbon isotopes 13 C in the second part of the solid dosage form in LOOK 10 times.
  • a solid dosage form having a choleretic effect made in the form of a tablet containing dried bile, minerals, and a solid dosage form made with the possibility of separation into parts to obtain two parts for which the conditions are met:
  • the solid dosage form contains sodium, and the sodium content in the first part of the solid dosage form is 1.001+ 10 times greater than the sodium content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains potassium, and the potassium content in the first part of the solid dosage form is 1.001+ 10 times less than the potassium content in the second part of the solid dosage form.
  • a solid dosage form having a choleretic effect made in the form of a tablet containing dried bile, minerals, and a solid dosage form made with the possibility of separation into parts to obtain two parts for which the conditions are met:
  • the solid dosage form contains sodium, and the sodium content in the first part of the solid dosage form is 1.001+ 10 times greater than the sodium content in the second part of the solid dosage form; and the solid dosage form contains calcium, and the calcium content in the first part of the solid dosage form is less than 1.001-5-10 times less than the calcium content in the second part of the solid dosage form.
  • the solid dosage form contains iron, and the iron content in the first part of the solid dosage form is 1.001-10 times greater than the iron content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains zinc
  • the zinc content in the first part of the solid dosage form is less than 1.001-10 times lower than the zinc content in the second part of the solid dosage form.
  • a solid dosage form having a choleretic effect made in the form of a tablet containing dried bile, minerals, and a solid dosage form made with the possibility of separation into parts to obtain two parts for which the conditions are met:
  • the solid dosage form contains cobalt, and the cobalt content in the first part of the solid dosage form is more than 1.001-10 times greater than the cobalt content in the second part of the solid dosage form;
  • the solid dosage form contains molybdenum, and the molybdenum content in the first part of the solid dosage form is less than 1.001-10 times lower than the molybdenum content in the second part of the solid dosage form.
  • G1 is the serial number of the hybrid solid dosage form.
  • G1-1 is the serial number of the first part of the hybrid solid dosage form.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицине и может быть использовано при создании и применении твердых лекарственных форм, обладающих желчегонным действием. Задачей настоящего изобретения является создание эффективной твердой лекарственной формы, обладающей желчегонным действием. В описании заявлено два варианта изобретения, у которых задача решается за счет того, что твердая лекарственная форма содержит высушенную желчь, минеральные вещества, фармацевтически приемлемое углеродосодержащее дополнительное вещество с изотопами углерода 13C. Техническими результатами изобретения являются увеличение лечебного эффекта, увеличение скорости наступления лечебного эффекта при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации желчи при лечении заболеваний печени и желчного пузыря.

Description

Твердая лекарственная форма,
обладающая желчегонным действием
(варианты)
Область техники, к которой относится изобретение.
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицине и может быть использовано при создании и применении твердых лекарственных форм, обладающих желчегонным действием.
Сведения о предшествующем уровне техники.
Важной проблемой современной медицины является создание новых лекарств для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, доля которых от всех заболеваний в стране неуклонно растет.
Решение этой проблемы сводится к созданию синтетических препаратов, или к созданию препаратов, включающих экстракты растительного или животного
происхождения, в том числе биологически активных добавок. На сегодняшний день в России запатентовано множество подобных препаратов (смотри патент РФ N°2445965, опубликованный 27.03.2012, патент РФ .442595, опубликованный 20.02.2012, патент РФ N°2423993, опубликованный 10.06.201 1, патент РФ 2287335, опубликованный 20.11.2006, , патент РФ jN°2281008, опубликованный 10.08.2006, патент РФ 2260440, опубликованный 20.09.2005 и др.).
Исследования показывают, что одним из направлений решения этой проблемы является создание лекарственных форм, на базе желчи.
Так, известно желчегонное средство Аллохол, выполненное в форме таблеток покрытых оболочкой, содержащих желчь животную, экстракт чеснока сухого, экстракт крапивы, уголь активированный и вспомогательные вещества (Машковский М.Д.
Лекарственные средства, т.1, М. 2000 г.).
В заявке заявлены два варианта твердой лекарственной формы.
Аналогом каждому варианту твердой лекарственной формы является твердая лекарственная форма, содержащая желчь, описанная в способе получения Аллохола в форме таблеток (Патент РФ 2260440, опубликованный 20.09.2005). В способе описана технология получения таблеток Аллохол, заключающаяся в смешении компонентов, таких как желчь, продуктов растительного происхождения: экстракта крапивы, чеснока, картофельного крахмала, активированного угля, вкусовых добавок, формирование лекарственной формы путем гранулирования, сушки, опудривания, при этом смешивают сушеный чеснок, листья крапивы, поливинилпирролидон (ПВП) среднемолекулярный, и отдельно готовят смесь сухой желчи с размером частиц 0,6-1,0 мм с аэросилом, тальком и поливинилпирролидоном среднемолекулярным, к полученной смеси добавляют сухой гранулят, смесь таблетируют, увлажняют 70%-ным сахарным сиропом, содержащим 0,35- 0,40% ПВП среднемолекулярного, образуя оболочку, опудривают порошком магния карбоната основного.
Из других источников о таблетках Аллохол известно следующее.
Твердая лекарственная форма Аллохол обладает желчегонным действием, выполненная в виде таблетки (http://vapteke.com.ua/drugs/allochol_borschagovskyy- cpp.php).
В состав таблетки входят основные (действующие) и вспомогательные вещества.
Основные вещества: желчь сухая (в пересчете на безводное вещество) - 80 мг, чеснок сушеный - 40 мг, листья крапивы - 5 мг, уголь активированный - 25 мг.
Вспомогательные вещества: магния оксид, крахмал картофельный, аэросил, кальция стеарат, сахар, повидон, магния карбонат основной, титана диоксид, тальк, тропеолин О или тартразин, воск пчелиный, масло вазелиновое.
Таблетки относятся к желчегонным препаратам.
Таблетки применяют при следующих заболеваниях.
Хронический гепатит, холангит, холецистит, атонический запор.
Таблетка Аллохол улучшает секреторную функцию печеночных клеток, вызывая умеренный холеретический эффект. Стимулирует синтез желчных кислот; увеличивает осмотический градиент между желчью и кровью, что приводит к повышению фильтрации в желчные капилляры воды и электролитов; ускоряет ток желчи по желчным путям, предупреждает распространение восходящей инфекции и уменьшает интенсивность воспалительного процесса; снижает возможность выпадения холестерина в осадок с последующим образованием камней. Процесс холатообразования происходит в основном за счет таурохолевой и дезоксихолевой кислот, входящих в сухую желчь. Увеличение выхода желчи в просвет кишечника способствует рефлекторному увеличению секреторной и двигательной активности пищеварительного тракта, улучшает эмульгирование пищевых жиров и в целом процессы пищеварения. Элементы чеснока, которые входят в состав препарата, способствуют угнетению процессов брожения в кишечнике, уменьшая метеоризм.
Препарат хорошо всасывается в кишечнике, быстро включаясь в гепатодуоденальную циркуляцию. Аллохол применяют при лечении следующих заболеваний: хронические холециститы, неосложненная желчекаменная болезнь, дискинезия желчного пузыря, постхолицистэктомический синдром, запоры, гипотония кишечника, неосложненный холестероз желчного пузыря.
Недостатком аналога является относительно малая скорости наступления лечебного эффекта.
Кроме того, имеется аналог (Патент РФ 2156087, опубликованный 20.09.2000). В патенте описана биологически активная добавка (БАД) к пище, включающая калий (4- 380мг/л), магний (1-510мг/л), железо (1-2100мг/л), цинк (1-1240мг/л), и дополнительно 29 различных минеральных веществ и лекарств. В патенте заявлено, что биологически активная добавка обладает различными лечебными свойствами. Описанная в патенте БАД, известными технологиями может быть выполнена в виде твердой формы.
Однако в БАД отсутствует желчь и БАД не обладает желчегонным действием.
Известен способ профилактики и лечения патологий, вызванных повышенным и/или пониженным содержанием в организме человека физиологически необходимых макро- и микроэлементов, включающий лабораторный анализ субстратов человека, выявление избытка и/или недостатка макро- и микроэлементов и подбор лекарственных средств (Патент РФ 2238749, опубликованный 27.10.2004).
Так, при избытке в организме человека никеля отбирают растения:
Аралия манчжурская (корень) - 20,0 г;
Багульник болотный (надземные части) 20,0 г;
Вахта трехлистная (лист) 40,0 г;
и еще 17 растений, содержащие биологические антагонисты никеля,
преимущественно железо, кальций, магний, кобальт, марганец, цинк, медь, с
коэффициентом биологического накопления выше 1 ,0 и способствующие нейтрализации и выведению никеля из организма.
При избытке в организме человека лития отбирают растения:
Лимонник китайский (лист) - 40,0 г;
Береза майская (лист) - 20,0 г;
и еще 11 растений, содержащие биологические антагонисты лития,
преимущественно железо, натрий, калий, йод, с коэффициентом биологического накопления выше 1 ,0 и способствующие нейтрализации и выведению лития из организма.
Известен также способ профилактики и лечения патологий, вызванных повышенным или пониженным содержанием в организме человека физиологически необходимых или потенциально токсичных макро- и микроэлементов (Патент РФ 226351 1, опубликованный 10.1 1.2005).
В способе при избытке в организме макро- и микроэлементов в качестве
лекарственных средств используют фито сборы из лекарственных растений,
способствующих нейтрализации и выведению из организма избытка этих макро- или микроэлементов и содержащих максимальную концентрацию антагонистов выявленных избыточных макро- или микроэлементов. Так, при избытке алюминия - растения, содержащие максимальную концентрацию таких его антагонистов, как железо, бор, кремний, фосфор, магний, кальций; при избытке кобальта - его антагонисты: марганец, железо, никель. В фито сбор входят алтей лекарственный (корень), береза бородавчатая (лист), или береза повислая (лист), вахта трехлистная (лист) и другие лекарственные растения.
В вышеописанных двух патентах не исследовано и не указано, какое содержание минеральных веществ в растениях. Ниже будет указано, что количество минеральных веществ в том или ином растении зависит от их содержания в почве и от минерального питания растений и может составить от 0.00001 до 0.7% от веса сухого растения.
В изобретении авторы осуществляют обогащение твердой лекарственной формы на базе желчи минеральными веществами по содержанию, превышающему на один - два порядка содержание минеральных веществ во всех лекарственных растениях, в том числе, описанных в Патентах РФ 226351 1 и 2238749.
В процессе проведения исследований осуществлена проверка влияния малых концентраций минеральных веществ на достижение технических результатов.
Установлено, о чем будет указано ниже, что минеральные вещества в тех концентрациях, в которых они находятся в исследованных растениях и фито сборах не влияют на достижение указанных в заявке технических результатов.
Авторами проведены исследования по определению содержания минеральных веществ в таблетках Аллохол различных производителей (ОАО Мосхимфармпрепараты им. Н.А.Семашко, ЗАО НПЦ "Борщаговский химико-фармацевтический завод").
Минеральные вещества в таблетках содержаться в следующих элементах:
чеснок, листья крапивы, магния оксид, аэросил, кальция стеарат, магния карбонат основной, титана диоксид, тальк, тропеолин (тартразин).
Определение концентраций минеральных веществ осуществляли атомно- абсорбционным методом определения содержания натрия, калия, кальция, магния, железа, марганца, меди, цинка, свинца, кадмия, кобальта, никеля, хрома. П.1.3.2.1 источника /Руководстве по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. - М: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004, - 240с/.
Количественный состав минералов в исследованных таблетках приведен в таблице 1. Других минеральных веществ не обнаружено.
Кроме того, авторами проведен минеральный анализ различных растений, в том числе лекарственных, и фито сборов на содержание минеральных веществ.
Исследованы: хмель (шишки), ромашка аптечная (цветки), подорожник блошный (лист), пастушья сумка (надземная часть), одуванчик обыкновенный (корень и лист), алтей лекарственный (корень), береза (лист), хвощ полевой (корень), сельдерей пахучий (трава), календула лекарственная (цветки), полынь горькая (трава) и др.
Исследованные растения содержат минеральные вещества: калий, кальций, магний, железо, марганец, медь, цинк, кобальт и др. Установлено, что содержание по весу калия, кальция, магния в растениях высокое - от 0,0001до 0,7 %. Так кальция содержится 0.01 - 0.1%, калия - 0.003 - 0.7%, магния - 0.0001 - 0.01%.
Содержание по весу железа, марганца, меди, цинка, кобальта, хрома низкое - от 0,00003 до 0,0001 %. Содержание молибдена - 0,00001%.
В экспериментах также исследовали высушенные листья крапивы и головки чеснока.
В крапиве и чесноке содержание минеральных веществ в миллиграммах на килограмм сухих листьев крапивы и высушенного чеснока (мг/кг):
кальций - 110 - 150;
магний - 120 - 130;
натрий - 25 - 27.
Остальных минералов не обнаружено.
Количество минеральных веществ в том или ином растении зависит от содержания минералов в почве и от минерального питания растений.
Прототипом изобретению является твердая лекарственная форма
(http://icfond.ru/ru/stat/2-articles/30-gelchl), обладающая желчегонным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
высушенная желчь— 25 103— 625 103;
натрий - 1550.0 - 105000.0;
кальций - 725.0 - 41500.0;
магний - 1350.0 - 63150.0. Эти признаки прототипа совпадают с признаками обеих вариантов изобретения. Размерность «мг/кг» обозначает содержание элемента (в частности, высушенной желчи или натрия) в миллиграммах на килограмм твердой лекарственной формы (в килограмме твердой лекарственной формы).
Недостатками прототипа являются относительно малая скорости наступления лечебного эффекта, не достаточно большой лечебный эффект, низкая стабильность в течение срока годности.
В изобретении недостатки прототипа устраняются за счет введения в таблетку строго определенного количества дополнительных минеральных веществ. Также рассмотрен вариант частичного замещения изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С.
Сущность изобретения.
Дадим определения терминам.
Твёрдыми лекарственными формами являются: таблетки, порошки (в том числе в капсулах), гранулы.
Таблетки— это твердая лекарственная форма (http://icfond.ru/ru/stat/2-articles/33- gelch). Таблетки получают путем прессования лекарственных веществ. Таблетки выполняют различной формы, в частности, в форме цилиндров, шаров, приплюснутых шаров. Таблетки назначают для приема внутрь. В некоторых случаях таблетки
используют для приготовления растворов, в том числе и инъекционных, а также для подкожного имплантирования (эспераль).
Порошки— это твердая лекарственная форма, обладающая свойством сыпучести. В некоторых случаях порошки располагаются в капсулах. Капсулы представляют собой оболочки для дозированных порошкообразных лекарственных средств, применяемых внутрь.
Гранулы— это твердая лекарственная форма в виде крупинок (зернышек) круглой, цилиндрической или другой формы.
Срок годности - период, в течение которого твердая лекарственная форма сохраняет свои свойства в мере, обеспечивающей её использование по назначению.
Экстракт - вытяжка, концентрированное извлечение из лекарственного сырья активного начала. В зависимости от экстрагента различают водный, спиртовой, эфирный и другие экстакты. По степени сгущения после выпаривания— жидкий, густой (не более 20-25% влаги) и сухой (до 5% влаги) экстракт. В заявке рассматривается твердая лекарственная форма с густым или сухим экстрактом лекарственных растений. Жёлчь - биологическая жидкость, вырабатываемая печенью. В высушенной желчи может содержаться до 25% влаги (от 0 до 25% влаги).
Крахмал (СбН С^п— полисахариды амилозы и амилопектина, мономером которых является альфа-глюкоза. Крахмал, синтезируемый разными растениями в хлоропластах, под действием света при фотосинтезе, несколько различается по структуре зёрен, степени полимеризации молекул, строению полимерных цепей и физико-химическим свойствам.
Аэросил— коллоидный диоксид кремния (Si02), легкий микронизированный порошок с выраженными адсорбционными свойствами. Техническое название— пирогенная двуокись кремния.
Оксид магния— химическое соединение с формулой MgO, бесцветные кристаллы, нерастворимые в воде.
Стеарат кальция представляет собой смесь кальциевых солей стеариновой и смеси стеариновой и синтетических жирных кислот, получаемую по реакции нейтрализации кислот гидроокисью кальция. Применяется в качестве пластификатора. Описывается эмпирической формулой С36Н7о04Са
Карбонат магния - магний углекислый, MgC03, магниевая соль угольной кислоты.
Оксид титана (диоксид титана, двуокись титана) ТЮ2— амфотерный оксид четырёхвалентного титана.
Тальк— Mg3Si4O10(OH)2— кристаллическое вещество. Представляет собой рассыпчатый порошок белого (изредка зелёного) цвета.
Тропеолин - красящее вещество. Представляет собой натровую соль
NaS03.C6.H4.N:N.R.
Тартразин— синтетический азокраситель. Описывается формулой C16H9N4Na309S2
Задачей настоящего изобретения является создание эффективной твердой лекарственной формы, обладающей желчегонным действием.
В описании заявлено два варианта изобретения.
У первого варианта изобретения задача решается за счет того, что твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, выполнена в виде таблетки, содержит высушенную желчь, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
высушенная желчь - 25 103 - 625' 103;
натрий - 1550.0 - 105000.0;
калий - 320.0 - 15300.0;
кальций - 725.0 - 41500.0; магний - 1350.0 - 63150.0;
железо - 1.0 - 135.0;
марганец - 0.3 - 35.0;
цинк - 1.0 - 320.0;
медь - 0.1 - 21.0;
кобальт - 0.03 - 5.3.
От прототипа, первый вариант изобретения отличается следующей совокупностью признаков:
калий - 320.0 - 15300.0;
железо - 1.0 - 135.0;
марганец - 0.3 - 35.0;
цинк - 1.0 - 320.0;
медь - 0.1 - 21.0;
кобальт - 0.03 - 5.3.
У второго варианта изобретения задача решается за счет того, что твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, выполнена в виде таблетки, содержит высушенную желчь, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
высушенная желчь— 25 103— 625' 103;
натрий - 1550.0 - 105000.0;
калий - 320.0 - 15300.0;
кальций - 725.0 - 41500.0;
магний - 1350.0 - 63150.0;
железо - 1.0 - 135.0;
марганец - 0.3 - 35.0;
цинк - 1.0 - 320.0;
медь - 0.1 - 21.0;
кобальт - 0.03 - 5.3.
и при этом, твердая лекарственная форма содержит фармацевтически приемлемое углеродосодержащее дополнительное вещество с изотопами углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода (к общему количеству изотопов углерода) в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75.
От прототипа, второй вариант изобретения отличается следующей совокупностью признаков:
калий - 320.0 - 15300.0; железо - 1.0 - 135.0;
марганец - 0.3 - 35.0;
цинк - 1.0 - 320.0;
медь - 0.1 - 21.0;
кобальт - 0.03 - 5.3,
и при этом, твердая лекарственная форма содержит фармацевтически приемлемое углеродосодержащее дополнительное вещество с изотопами углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода (к общему количеству изотопов углерода) в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75.
В частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 1550.0 105000
калий - 320.0 15300.0
кальций - 725.0 41500.0
магний - 1350.0 63150.0
железо - 1.0 135.0
марганец - 0.3 35.0
цинк - 1.0 320.0
медь - 0.1 21.0
кобальт - 0.03 5.3
В другом частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 1550.0 - 90000
калий - 320.0 - 10000.0
кальций - 725.0 - 30500.0
магний - 1350.0 - 40050.0
железо - 1.0 - 105.0
марганец - 0.3 - 25.0
цинк - 1.0 - 250.0 медь - 0.1 - 15.0 ;
кобальт - 0.03 - 4.0
В другом частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 1550.0 60000
калий - 320.0 8000.0
кальций - 725.0 25000.0
магний - 1350.0 35000.0
железо - 1.0 80.0
марганец - 0.3 15.0
цинк - 1.0 150.0
медь - 0.1 11.0
кобальт - 0.03 2.0
В другом частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 1550.0 41000
калий - 320.0 6500.0
кальций - 725.0 21000.0
магний - 1350.0 32000.0
железо - 1.0 70.0
марганец - 0.3 10.0
цинк - 1.0 70.0
медь - 0.1 8.0
кобальт - 0.03 1.0
В другом частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, мг/кг:
15050.0 - 90000
1500.0 - 10000.0 30500.0
40050.0
105.0
25.0
250.0
15.0
4.0
В другом частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 25050.0 90000
калий - 2500.0 10000.0
кальций - 15955.0 30500.0
магний - 15000.0 40050.0
железо - 20.0 105.0
марганец - 1.5 25.0
цинк - 10.0 250.0
медь - 2.0 15.0
кобальт - 0.15 4.0
В другом частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 30050.0 90000
калий - 3000.0 10000.0
кальций - 16000.0 30500.0
магний - 20000.0 40050.0
железо - 30.0 105.0
марганец - 1.5 25.0
цинк - 20.0 250.0
медь - 2.5 15.0
кобальт - 0.19 4.0 В другом частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 15050.0 41000
калий - 1500.0 6500.0
кальций - 3555.0 21000.0
магний - 7000.0 32000.0
железо - 10.0 70.0
марганец - 1.0 10.0
цинк - 5.0 70.0
медь - 1.0 8.0
кобальт - 0.1 1.0
В другом частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 25050.0 41000
калий - 2500.0 6500.0
кальций - 15955.0 21000.0
магний - 15000.0 32000.0
железо - 20.0 70.0
марганец - 1.5 10.0
цинк - 10.0 70.0
медь - 2.0 8.0
кобальт - 0.15 1.0
В другом частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 30050.0 41000
калий - 3000.0 6500.0
кальций - 16000.0 21000.0
магний - 20000.0 32000.0 железо - 30.0
марганец - 1.5
цинк - 20.0
медь - 2.5
кобальт - 0.19
В частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание желчи в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений:
твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, при следующем соотношении
компонентов в мг/кг:
высушенная желчь - 25 103 - 505' 103.
В другом частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание желчи в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений:
твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, при следующем соотношении
компонентов в мг/кг:
высушенная желчь - 25 Ί03 - 425 103.
В другом частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание желчи в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений:
твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, при следующем соотношении
компонентов в мг/кг:
высушенная желчь - 25 103 - 325103.
В другом частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание желчи в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений:
твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, при следующем соотношении
компонентов в мг/кг:
высушенная желчь - 25' 103 - 300 103. В другом частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание желчи в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений:
твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, при следующем соотношении
компонентов в мг/кг:
высушенная желчь - 70 103 - 625103.
В другом частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание желчи в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений:
твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, при следующем соотношении
компонентов в мг/кг:
высушенная желчь - 150Ί 03 - 625 Ί03.
В другом частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание желчи в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений:
твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, при следующем соотношении
компонентов в мг/кг:
высушенная желчь— 180 103— 625 Ί03.
В другом частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание желчи в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений:
твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, при следующем соотношении
компонентов в мг/кг:
высушенная желчь - 70 103 - 325 103.
В другом частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание желчи в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений:
твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, при следующем соотношении
компонентов в мг/кг:
высушенная желчь - 150 103 - 325 103. В другом частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание желчи в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений:
твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, при следующем соотношении
компонентов в мг/кг:
высушенная желчь - 180 103 - 325' 103.
В другом частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание желчи в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений:
твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, при следующем соотношении
компонентов в мг/кг:
высушенная желчь - 70 103 - 300 103.
В другом частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание желчи в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений:
твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, при следующем соотношении
компонентов в мг/кг:
высушенная желчь - 150 103 - 300 103.
В другом частном случае реализации первого и второго вариантов изобретения содержание желчи в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений:
твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, при следующем соотношении
компонентов в мг/кг:
высушенная желчь - 180 103 - 300 103.
Более узкие диапазоны значений минеральных веществ и желчи, приведенные выше, могут выбираться для различных групп больных (дети, беременные женщины и др.).
При этом обеспечивается достижение заявленных технических результатов изобретения:
- увеличение скорости наступления лечебного эффекта (уменьшение времени наступления лечебного эффекта) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации желчи при лечении заболеваний печени и желчного пузыря; - увеличение лечебного эффекта при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации желчи при лечении заболеваний печени и желчного пузыря.
Целесообразно, для увеличения содержания углерода в таблетке увеличить содержание активированного угля в таблетке и/или использовать фармацевтически приемлемое углеродосодержащее дополнительное вещество или вещества, и/или фармацевтически приемлемый углеродосодержащий наполнитель. В этом случае может быть увеличено количество изотопов углерода 13С в твердой лекарственной форме.
Далее в заявке (для упрощения описания и упорядочения терминов) желчь сухая или высушенная желчь - основное действующее вещество. Все остальные вещества, входящие в твердую лекарственную форму - фармацевтически приемлемые дополнительные вещества.
Фармацевтически приемлемым дополнительным веществом может быть:
фармацевтически приемлемый наполнитель;
фармацевтически приемлемый углеродосодержащий наполнитель;
фармацевтически приемлемое углеродосодержащее дополнительное вещество;
углерод, в частности, активированный уголь;
лекарственные растения, в частности, чеснок сушеный, листья крапивы;
оксиды металлов (в частности, магния оксид; титана диоксид);
крахмал картофельный;
аэросил;
кальция стеарат;
сахар;
повидон;
магния карбонат основной;
тальк;
тропеолин О или тартразин;
воск пчелиный;
масло вазелиновое;
минеральные вещества (в частности, натрий, кальций)
и др.
Если вещество является фармацевтически не приемлемым веществом для рассматриваемой твердой лекарственной формы, то такое вещество не применяют в лекарственной форме. В частном случае реализации изобретения твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, может быть выполнена в виде таблетки, содержащей высушенную желчь, фармацевтически приемлемое дополнительное вещество с минеральными веществами или фармацевтически приемлемые
дополнительные вещества с минеральными веществами при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
высушенная желчь— 25 103— 625 103;
натрий - 1550.0 - 105000.0;
калий - 320.0 - 15300.0;
кальций - 725.0 - 41500.0;
магний - 1350.0 - 63150.0;
железо - 1.0 - 135.0;
марганец - 0.3 - 35.0;
цинк - 1.0 - 320.0;
медь - 0.1 - 21.0;
кобальт - 0.03 - 5.3.
В качестве фармацевтически приемлемого дополнительного вещества могут использовать сухой экстракт чеснока, сухой экстракт крапивы, активированный уголь.
В частном случае реализации изобретения твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, может быть выполнена в виде таблетки, содержащей высушенную желчь, фармацевтически приемлемые дополнительные вещества с минеральными веществами, при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
высушенная желчь - 25Ί03 - 625 103;
фармацевтически приемлемые дополнительные вещества - остальное;
при этом содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме (или в фармацевтически приемлемых дополнительных веществах), мг/кг:
натрий - 1550.0 - 105000.0;
калий - 320.0 - 15300.0;
кальций - 725.0 - 41500.0;
магний - 1350.0 - 63150.0;
железо - 1.0 - 135.0;
марганец - 0.3 - 35.0;
цинк - 1.0 - 320.0;
медь - 0.1 - 21.0; кобальт - 0.03 - 5.3.
В частном случае реализации изобретения твердая лекарственная форма,
обладающая желчегонным действием, может быть выполнена в виде таблетки, содержащей высушенную желчь, фармацевтически приемлемые дополнительные вещества с минеральными веществами и углеродосодержащим веществом или с углеродосодержащими веществами, при следующем соотношении компонентов в мг/кг: высушенная желчь - 25 103 - 625 103;
фармацевтически приемлемые дополнительные вещества - остальное;
при этом содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме (или в фармацевтически приемлемых дополнительных веществах), мг/кг:
натрий - 1550.0 - 105000.0;
калий - 320.0 - 15300.0;
кальций - 725.0 - 41500.0;
магний - 1350.0 - 63150.0;
железо - 1.0 - 135.0;
марганец - 0.3 - 35.0;
цинк - 1.0 - 320.0;
медь - 0.1 - 21.0;
кобальт - 0.03 - 5.3,
а общее содержание углерода - 8 103 - 62 103 мг/кг.
Для поставленной в изобретении задачи основным действующим веществом (или просто основным веществом) является желчь сухая (высушенная) в пересчете на безводное вещество— 25 10 - 625' 10 мг/мг; фармацевтически приемлемым
дополнительным веществом может быть чеснок сушеный— 10 103— 325'103мг/мг; листья крапивы - 1.5 103 - 62.5 103мг/мг; уголь активированный - 2.5 103 - 45 103мг/мг.
Кроме того, фармацевтически приемлемыми дополнительными веществами могут быть магния оксид, крахмал картофельный, аэросил, кальция стеарат, сахар, повидон, магния карбонат основной, титана диоксид, тальк, тропеолин О или тартразин, воск пчелиный, масло вазелиновое.
Минеральные вещества (Fe, Си, Zn и другие) в твердой лекарственной форме находятся в составе фармацевтически приемлемых оксидов, фармацевтически
приемлемых солей, например, сукцинатов, хлоридов, карбонатов или сульфатов, а также в составе различных фармацевтически приемлемых комплексных соединений.
Фармацевтически приемлемыми дополнительными веществами (в состав которых входят минеральные вещества) могут быть различные фармацевтически приемлемые оксиды, различные фармацевтически приемлемые соли, различные фармацевтически приемлемые комплексные соединения.
В частном случае реализации изобретения твердая лекарственная форма может быть выполнена таким образом, что в качестве фармацевтически приемлемого
углеродосодержащего дополнительного вещества используют
тропеолин, и/или тартразин, и/или стеарат кальция, и/или карбонат магния.
Размерность мг/кг, относящаяся к элементам твердой лекарственной формы, означает их содержание (в миллиграммах) в килограмме твердой лекарственной формы.
Твердая лекарственная форма, выполненная в виде таблетки, может содержать оболочку. Оболочка может быть выполнена с использованием следующих веществ:
опадрай II белый, тальк, титана диоксид, поливиниловый спирт или других
фармацевтически приемлемых веществ.
Техническими результатами для всех вариантов изобретения являются:
- увеличение скорости наступления лечебного эффекта (уменьшение времени наступления лечебного эффекта) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации желчи при лечении заболеваний печени и желчного пузыря;
- увеличение лечебного эффекта при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации желчи при лечении заболеваний печени и желчного пузыря.
Разработанная твердая лекарственная форма может быть применена при лечении тех же заболеваний, для лечения которых используют препарат Аллохол.
Дополнительным техническим результатом может быть повышение стабильности твердой лекарственной формы с желчью в течение срока годности, что было установлено эксперим ентал ьн о .
В настоящее время, увеличение скорости наступления лечебного эффекта обеспечивают:
- дозировкой средства и временем его воздействия;
- введением в лекарственную форму вспомогательного ингредиента - ускорителя скорости воздействия (частный случай регулятора скорости воздействия);
- упреждающим (профилактическим) применением лекарственного средства.
Приведем примеры.
Известна лекарственная форма (заявка РФ N 94015245, опубликованная 27.12.1995) в которой в качестве регулятора скорости воздействия используют 5-10% раствор гиалуроновой кислоты. Известен кардиостимулирующий препарат (патент РФ N 2068697, опубликованный 10.11.1996), содержащий яд зеленой жабы, хлорбутанодигидрат, хлористый натрий и воду. Для повышения скорости наступления кардиостимулирующего эффекта (при сохранении продолжительности действия), обеспечиваемого указанным ядом, в препарат вводят до 95% этилового спирта. Спирт за счет осмотических явлений вызывает болевые ощущения и местную негативную реакцию, что и ускоряет действие препарата.
Известны биологически активные добавки, которые при их введении совместно с действующим началом повышают фармакологическую активность лечебных препаратов за счет оптимизации скорости усвоения действующего начала. Так в противоопухолевое средство (авторское свидетельство СССР N 1683190, опубликованное 20.04.1995) дополнительно вводят поливинилпирролидон и сорбиновую кислоту. Эти компоненты повышают противоопухолевую активность действующего начала.
Известен способ предупреждения развития болезни, использующий экстракт травы алтей лекарственный (Патент РФ2380108, опубликованный 27.01.2010).
В изобретении достигается увеличение скорости наступления лечебного эффекта при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации
действующего вещества, за счет введение в твердую лекарственную форму минеральных веществ.
Ниже приведем общеизвестные сведения о минеральных веществах.
Минеральные вещества подразделяют на макро- и микроэлементы.
К макроэлементам относятся кальций, фосфор, магний, калий, натрий, хлор и сера.
Микроэлементы: железо, медь, марганец, цинк, кобальт, йод, фтор, хром, молибден, ванадий, никель, стронций, кремний, селен признаны необходимыми для жизнедеятельности человека и животных.
Макроэлементы регулируют водно-солевой обмен, поддерживают осмотическое давление в клетках и межклеточных жидкостях, что необходимо для передвижения между ними питательных и лекарственных веществ. Процессы кроветворения происходят с участием железа, меди, марганца, кальция и других минеральных веществ (элементов). Минеральные вещества (микроэлементы) активируют действие ферментов, гормонов, участвуют во всех видах обмена веществ.
Минеральные вещества в твердой лекарственной форме находятся в составе фармацевтически приемлемых оксидов, фармацевтически приемлемых солей, например, сукцинатов, хлоридов, карбонатов или сульфатов, а также в составе различных
фармацевтически приемлемых комплексных соединений. Минеральные вещества оказывают противомикробный эффект, инактивируя ферменты, необходимые для жизнедеятельности микроорганизмов. Инактивация ферментов происходит путем взаимодействия ионов металлов с сульфгидрильными группами ферментов.
На слизистые оболочки металлы оказывают выраженное местное действие. При рассматриваемых в заявке концентрациях минеральных веществ, местное действие этих веществ может быть вяжущим или раздражающим.
Механизм местного действия металлов обусловлен их способностью реагировать с белками тканей. В результате такого взаимодействия белки свертываются и образуют с ионами металлов альбуминаты. При этом, если происходит частичное свертывание белков только в самых поверхностных слоях тканей, наблюдается вяжущий или раздражающий эффект, имеющий обратимый характер.
Проведенные исследования, при разработки настоящей заявки на изобретение, показали, что минеральные вещества, входящие в состав твердой лекарственной формы, усиливают её лечебный эффект, то-есть усиливают лечебный эффект от применения действующего вещества.
Для всех вариантов твердых лекарственных форм, рассматриваемых в изобретении рациональные диапазоны значений содержания минеральных веществ, следующие, мг/кг: натрий - 1550.0 - 105000.0;
калий - 320.0 - 15300.0;
кальций - 725.0 - 41500.0;
магний - 1350.0 - 63150.0;
железо - 1.0 - 135.0;
марганец - 0.3 - 35.0;
цинк - 1.0 - 320.0;
медь - 0.1 - 21.0;
кобальт - 0.03 - 5.3.
При разработке изобретения установлено,' что увеличение скорости наступления лечебного эффекта, увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации основного действующего вещества (желчи) в твердой лекарственной форме,
обеспечивается введением в твердую лекарственную форму определенных минералов (определенной комбинации минералов) в строго определенном для каждого минерала количестве. В результате проведенных исследований для каждого минерала установлен весовой диапазон в твердой лекарственной форме. Использование меньшего, чем указано в диапазоне, количества минерального вещества не приводит к достижению технических результатов. Использование большего, чем указано в диапазоне, количества минерального вещества ни только не приводит к достижению технических результатов, но, в ряде случаев, ухудшает лечебный эффект от действия желчи. Установлено, что с повышением концентрации минеральных веществ в твердой лекарственной форме (выше заявленных диапазонов) они подавляют действие желчи, т.е. лечебный эффект от желчи исчезает.
Дополнительное увеличение скорости наступления лечебного эффекта, увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации основного действующего вещества в твердой лекарственной форме обеспечивается частичным замещением в твердой лекарственной форме изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С.
Перечень фигур, чертежей и иных материалов.
На фиг.1 представлена зависимость изменения объема желчи в пробах от времени, при изменении минерального состава в твердых лекарственных формах с содержанием желчи равным 267 г/кг.
На фиг.2 представлена зависимость изменения объема желчи в пробах от времени, при изменении содержания минеральных веществ в твердых лекарственных формах с содержанием желчи равным 25 г/кг.
На фиг.З представлена зависимость изменения объема желчи в пробах от времени, при изменении содержания минеральных веществ в твердых лекарственных формах с содержанием желчи равным 267 г/кг.
На фиг.4 представлена зависимость изменения объема желчи в пробах от времени, при изменении содержания минеральных веществ в твердых лекарственных формах с содержанием желчи равным 625 г/кг.
На фиг.5 представлена схема кавитационного реактора для изотопного обогащения различных смесей.
На фиг.6 представлено поперечное сечение кавитационного реактора.
На фиг.7 представлена схема установки по изотопному обогащению.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.
Изобретение иллюстрируется представленными ниже примерами.
Пример 1 - способ введения минеральных веществ в воду.
Пример 2 - способ получения твердой лекарственной формы и проверка на стабильность.
Пример 3 - испытания твердой лекарственной формы на общую токсичность. Примеры 4, 5 и 6 иллюстрируют желчегонное действие заявленных твердых лекарственных форм.
Пример 1. Введение минеральных веществ в раствор (в воду) осуществляли по методике, описанной в Руководстве по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004, - 240с.
Следует отметить, что существуют и другие способы введения минеральных веществ в раствор.
Растворы готовили из чистых металлов при использовании фармацевтически приемлемых растворителей, обеспечивающих устойчивость растворов при хранении.
Для проведения углубленных исследований, при разработке заявки на изобретение, концентрации металлов в твердой лекарственной форме обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:
натрий - 1550.0 - 105000.0;
калий - 320.0 - 15300.0;
кальций - 725.0 - 41500.0;
магний - 1350.0 - 63150.0;
железо - 1.0— 135.0;
марганец - 0.3 - 35.0;
цинк - 1.0 - 320.0;
медь - 0.1 - 21.0;
кобальт - 0.03 - 5.3.
Кроме того, были проведены исследования на сверхбольшое содержание
минеральных веществ в твердой лекарственной форме. Об этих исследованиях будет написано ниже.
Контроль концентраций металлов в растворах осуществляли атомно- абсорбционным методом определения содержания натрия, калия, кальция, магния, железа, марганца, меди, цинка, свинца, кадмия, кобальта, никеля, хрома. П.1.3.2.1 источника / Руководстве по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004, - 240с/.
Пример 2.
Заявленная твердая лекарственная форма (таблетка) изготавливается методом прессования таблетируемой смеси - основного действующего вещества и
фармацевтически приемлемого(ых) дополнительного(ых) вещества(в). Для придания дополнительных свойств, требуемой формы и массы в таблетку могут вводить фармацевтически приемлемые дополнительные вещества, в частности, минеральные вещества, крахмал картофельный, аэросил, сахар, фармацевтически приемлемый наполнитель, в частности, тальк, воск пчелиный, масло вазелиновое и др.
Наполнители влияют на скорость высвобождения, скорость и полноту всасывания основного действующего вещества и остальных фармацевтически приемлемых дополнительных веществ.
Для примера, опишем получение одной твердой лекарственной формы с
минеральными веществами заданной концентрации, мг/кг:
натрий - 1550.0;
калий - 320.0;
кальций - 725.0;
магний - 1350.0;
железо - 1.0;
марганец - 0.3;
цинк - 1.0;
медь - 0.1 ;
кобальт - 0.03.
В реактор с мешалкой, наливают 8 л дистиллированной воды. После чего в реактор загружают высушенную желчь - 250 г, заливают растворы с минеральными веществами при постоянном перемешивании.
После чего в раствор добавляют фармацевтически приемлемые дополнительные вещества: активированный уголь - 190 г, крахмал - 57 г. Полученный раствор доводят до объема 10 л водой, перемешивают и пропускают через фильтр.
После чего осуществляют выпаривание, формование (прессование) и сушку твердой (твердых) лекарственной формы.
Контроль показал качественное выполнение твердой лекарственной формы.
Аналогичным образом были получены другие, описанные в заявке, твердые лекарственные формы с минеральными веществами и высушенной желчью.
Проведенные исследования стабильности (срока хранения) показали, что
полученное таким образом твердые лекарственные формы стабильны и сохраняют исходные показатели в течение 3.5-4 лет.
Таким образом, обеспечивается повышение стабильности твердой лекарственной формы в течение срока годности. Пример 3. Испытания на общую токсичность проводили путем внутрибрюшинного введения раствора (2мл), полученного из твердой лекарственной формы на базе высушенной желчи и минеральных веществ крысам. В твердой лекарственной форме обеспечивалось 75% содержание изотопов углерода 13С.
Для проведения исследований, концентрации минеральных веществ в твердой лекарственной форме выбраны, мг/кг:
натрий - 105000.0;
калий - 15300.0;
кальций - 41500.0;
магний - 63150.0;
железо - 135.0;
марганец - 35.0;
цинк - 320.0;
медь - 21.0;
кобальт - 5.3.
LD5o составляет величину до 3000 мг/кг, что позволяет отнести заявляемые твердые лекарственные формы к нетоксичным веществам.
При длительном применении твердой лекарственной формы на базе высушенной желчи и минеральных веществ у крыс не выявило изменений со стороны органов и тканей организма.
Пример 4. Проверка эффективности заявленных твердых лекарственных форм.
Авторами проведены исследования по влиянию таблеток Аллохол на
желчеобразование в печени животных. Желчеобразовательную функцию печени (при введении в желудок Аллохола и без введения Аллохола) исследовали в условиях хронического эксперимента на собаках. При экспериментах замеряли объем желчи в пробах, содержание таурохолевой кислоты, температуру печени. Кроме того, оценивали содержание смесей различных желчных кислот, в частности, смеси
таурохенодезоксихолевой и тауродезоксихолевой кислот. Исследования проводили совместно с учеными Института ветеринарной медицины Национальной академии аграрных наук Украины (г.Киев) и по их методикам.
Условия эксперимента были следующими. Количество собак - 25 (из которых 15 собак - контрольная группа не подверженная действию препарата Аллохол) весом от 13 до 17 кг. Катетер, установлен в общем желчном протоке. Конструкция катетера позволяет делать пробы желчи, а вне опыта обеспечивает попадание желчи в двенадцатиперстную кишку. Собак кормили один раз в день в 15 часов дня. Экспериментальные замеры проводили на голодных собаках с 1 1 часов утра до 15 часов дня. В опытах учитывали количество желчи, отделяемой печенью каждые 30 минут в течение 4 часов эксперимента. Препарат Аллохол вводили в 10 часов утра перорально из расчета 1 таблетка на 3 кг веса животного (или 0.027 г сухой желчи на 1 кг веса животного).
Действия препарата Аллохол на желчеобразование в печени животных удобно оценивать по изменению объема желчи в пробах.
На фигуре 3 представлена зависимость изменения объема желчи в пробах от времени. Момент времени 0 мин характеризуется тем, что за час до него животному перорально введен Аллохол. По оси ординат - содержание желчи в пробе. По оси абсцисс - время.
Кривая 34 (см. фиг.З) - это изменение объема желчи у контрольной группы животных, не получивших препарат Аллохол.
Кривая 38 - это изменение объема желчи (верхняя грань значений) у животных, получивших препарат Аллохол.
Кривая 40 - это изменение объема желчи (нижняя грань значений) у животных, получивших препарат Аллохол.
Все кривые изменения объема желчи у животных, получивших Аллохол проходят через область 39 (заштрихованная область между кривыми 38 и 40).
Сравнение кривых34, 38 и 40 показывает, что Аллохол стимулирует
желчеобразование.
В экспериментах также установлено увеличение содержания кислот в желчи, в частности, таурохолевой кислоты ( график 2 в источнике http://icfond.ni/ru/stat/2- articles/30-gelch 1 ).
В экспериментах также оценивали желчегонное действие только сухой
(высушенной) желчи (таблетки состояли только из сухой прессованной желчи весом 80мг). На фиг.З кривые влияния сухой желчи на желчеобразование от времени проходят по кривой 34 и через область 39.
В исследованиях уменьшали и увеличивали содержание желчи и минеральных веществ в препарате. Минеральный состав (количественный и качественный) изменяли за счет изменения количества следующих элементов: чеснок, листья крапивы, магния оксид, аэросил, кальция стеарат, повидон, магния карбонат основной, титана диоксид, тальк, тропеолин (тартразин). Вводили тот или иной элемент в таблетку или выводили его из таблетки.
Например, формировали таблетки без кремния и титана. То есть, изготавливали таблетки без аэросила, титана диоксида и талька. В проведенных экспериментах не установлено влияние увеличения (уменьшения) содержания натрия, кальция, магния на динамику желчеобразования. Однако, имеющийся у авторов опыт использования минеральных веществ по повышение эффективности действующего вещества, говорит о том, что увеличение количества минеральных веществ в лекарственной форме с высушенной желчью может повлиять на её эффективность.
Учитывая это, авторы провели исследования по увеличению числа минеральных веществ и их количественного состава в твердой лекарственной форме. Целью
исследований было добиться существенного повышения желчеобразования.
Дополнительно к уже существующим в Аллохоле минеральным веществам (натрий, кальций, магний) в твердую лекарственную форму вводили калий, железо, марганец, цинк, медь, кобальт, хром, молибден.
На фиг.1 представлена зависимость изменения объема желчи в пробах от времени, при изменении минерального состава в твердых лекарственных формах с содержанием желчи равным 267 г/кг.
Кривая 53 характеризуется содержанием высушенной желчи (267 г/кг) и
содержанием минеральных веществ, мг/кг:
натрий - 36187.0;
кальций - 18900.0;
магний - 27600.0;
калий - 4817.0;
железо - 56.0.
Кривая 54 характеризуется содержанием высушенной желчи (267 г/кг) и
содержанием минеральных веществ, мг/кг:
натрий - 36187.0;
кальций - 18900.0;
магний - 27600.0;
калий - 4817.0;
железо - 56.0.
Кривая 54 отличается от кривой 53 тем, что кривая 54 отражает влияние
использования изотопов 13С на эффективности твердой лекарственной формы. Здесь содержание изотопов углерод- 13 составляло 15% от всего углерода (от всех изотопов углерода) в лекарственной форме.
Кривая 55 характеризуется содержанием высушенной желчи (267 г/кг) и
содержанием минеральных веществ, мг/кг:
натрий - 36187.0; кальций - 18900.0;
магний - 27600.0;
калий - 4817.0;
железо - 56.0;
марганец - 3.2.
Кривая 56 характеризуется содержанием высушенной желчи (267 г/кг) и содержанием минеральных веществ, мг/кг:
натрий - 36187.0;
кальций - 18900.0;
магний - 27600.0;
калий - 4817.0;
железо - 56.0;
марганец - 3.2;
цинк - 48.5.
Кривая 57 характеризуется содержанием высушенной желчи (267 г/кг) и содержанием минеральных веществ, мг/кг:
натрий - 36187.0;
кальций - 18900.0;
магний - 27600.0;
калий - 4817.0;
железо - 56.0;
марганец - 3.2;
цинк - 48.5;
медь - 5.0.
Кривая 58 характеризуется содержанием высушенной желчи (267 г/кг) и содержанием минеральных веществ, мг/кг:
натрий - 36187.0;
' кальций - 18900.0;
магний - 27600.0;
калий - 4817.0;
железо - 56.0;
марганец - 3.2;
цинк - 48.5;
медь - 5.0;
кобальт - 0.31. Кривая 59 характеризуется содержанием высушенной желчи (267 г/кг) и содержанием минеральных веществ, мг/кг:
натрий - 36187.0;
кальций - 18900.0;
магний - 27600.0;
калий - 4817.0;
железо - 56.0;
марганец - 3.2;
цинк - 48.5;
медь - 5.0;
кобальт - 0.31 ;
хром - 0.7;
молибден - 0.44.
Кривая 60 характеризуется содержанием высушенной желчи (267 г/кг) и содержанием минеральных веществ, мг/кг:
натрий - 36187.0;
кальций - 18900.0;
магний - 27600.0;
калий - 4817.0;
железо - 56.0;
марганец - 3.2;
цинк - 48.5;
медь - 5.0;
кобальт - 0.31 ;
хром - 0.7;
молибден - 0.44.
Кривая 59 отличается от кривой 60 тем, что кривая 60 отражает влияние использования изотопов 13С на эффективности твердой лекарственной формы. Здесь содержание изотопов углерод- 13 составляло 15% от всего углерода (от всех изотопов углерода) в лекарственной форме.
Анализ вышеприведенных результатов исследований (кривых 38, 53 - 60) позволил сделать вывод о целесообразности проведения углубленных исследований по
использованию минеральных веществ и изотопов 13С для повышения желчегонного действия твердых лекарственных форм на базе высушенной желчи. Ниже приведем результаты углубленных исследований по использованию минеральных веществ и изотопов 13С для повышения желчегонного действия твердых лекарственных форм.
Исследуемые фармацевтические составы приведены в таблицах 2-10.
При проведении работ руководствовались рекомендациями, приведенными в источнике: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под редакцией Р.У.Хабриева. - М.: Минздрав РФ, 2005.
Ниже опишем желчегонное действие заявленных твердых лекарственных форм с содержанием желчи равным 25 г/кг.
На фиг.2 представлена зависимость изменения объема желчи в пробах от времени, при изменении содержания минеральных веществ в твердых лекарственных формах с содержанием желчи равным 25 г/кг.
В экспериментах установлено, что заявленные твердые лекарственные формы на базе высушенной желчи и минеральных веществ имеют явно выраженный желчегонный эффект. Результаты экспериментов приведены на фиг. 2.
Условия эксперимента были аналогичны условиям эксперимента с Аллохолом:
1) 15 собак весом от 13 до 17 кг - контрольная группа, не подверженная действию заявленных твердых лекарственных форм.
2) желчеобразовательную (желчегонную) функцию печени (при введении в желудок заявленных твердых лекарственных форм) исследовали в условиях хронического эксперимента на собаках. Исследования проводили на 6-10 собаках весом от 13 до 17 кг для каждой из лекарственных форм (Ν°Ν° 1-72), то есть, для каждой лекарственной формы было проведено 6-10 экспериментов.
Кривая 34 (см. фиг.2) - это изменение объема желчи у контрольной группы (15 собак) животных, не получивших желчегонного препарата (таблетки).
Кривая 35 - это изменение объема желчи (верхняя грань значений) у животных (6-10 собак), получивших желчегонный препарат - 0.0027 г сухой желчи на 1 кг веса животного.
Кривая 37 - это изменение объема желчи (нижняя грань значений) у животных, получивших желчегонный препарат - 0.0027 г сухой желчи на 1 кг веса животного.
Все кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонный препарат проходят через область 36 (заштрихованная область между кривыми 35 и 37).
По кривой 34 и через область 44 (вблизи нижней границы области) проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером N° 2. По кривой 34 и через область 45 (вблизи нижней границы области) проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером N° 4.
По кривой 34 и через область 46 (вблизи нижней границы области) проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером N° 5.
Кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером 1 проходят существенно ниже области 44. Твердая лекарственная форма N° 1 (см. таблицу 2) по своему действию практически не превосходит действие сухой желчи. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма N° 6 (см. таблицу 2) по своему действию практически не превосходит действие твердой лекарственной формы Ν° 5. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма jV° 7 (см. таблицу 2) по своему действию равна действию твердой лекарственной формы N° 2. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма N° 8 (см. таблицу 2) по своему действию уступает (но 10-15%) действию твердой лекарственной формы Ν_> 2. Поэтому эту твердую
лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
По кривой 34 и через область 44 проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером Ν° 10 (см. таблицу 3).
По кривой 34 и через область 45 проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером Ν° 12.
По кривой 34 и через область 46 проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером Ν° 13.
Кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером 9 проходят существенно ниже области 44. Твердая лекарственная форма М° 9 по своему действию практически не превосходит действие сухой желчи. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно. Твердая лекарственная форма N° 14 по своему действию практически не превосходит действие твердой лекарственной формы Ns 13. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма N° 15 по своему действию равна действию твердой лекарственной формы Na 10. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма м 16 по своему действию уступает (на 10-15%) действию твердой лекарственной формы N° 10. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
По кривой 34 и через область 44 (вблизи верхней границы области и по верхней границе области) проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером Ν° 18 (см. таблицу 4).
По кривой 34 и через область 45 (вблизи верхней границы области и по верхней границе области) проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером Ν» 20.
По кривой 34 и через область 46 (вблизи верхней границы области и по верхней границе области)проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером No 21.
Кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером 17 проходят существенно ниже области 44. Твердая лекарственная форма N° 17 по своему действию практически не превосходит действие сухой желчи. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма N° 22 по своему действию практически не
превосходит действие твердой лекарственной формы N° 21. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма Ν° 23 по своему действию равна действию твердой лекарственной формы N° 18. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма N° 24 по своему действию уступает (на 10- 15%) действию твердой лекарственной формы N° 18. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Пример 5. Опишем желчегонное действие заявленных твердых лекарственных форм с содержанием желчи равным 267 г/кг. На фиг.З представлена зависимость изменения объема желчи в пробах от времени, при изменении содержания минеральных веществ в твердых лекарственных формах с содержанием желчи равным 267 г/кг.
В экспериментах установлено, что заявленные твердые лекарственные формы на базе высушенной желчи и минеральных веществ имеют явно выраженный желчегонный эффект. Результаты экспериментов приведены на фиг.З.
Кривая 34 (см. фиг.З) - это изменение объема желчи у контрольной группы (15 собак) животных, не получивших желчегонного препарата (таблетки).
Кривая 38 - это изменение объема желчи (верхняя грань значений) у животных (6-10 собак), получивших желчегонный препарат - 0.027 г сухой желчи на 1 кг веса животного.
Кривая 40 - это изменение объема желчи (нижняя грань значений) у животных, получивших желчегонный препарат - 0.027 г сухой желчи на 1 кг веса животного.
Все кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонный препарат проходят через область 39 (заштрихованная область между кривыми 38 и 40).
По кривой 34 и через область 47 (вблизи нижней границы области) проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером Ns 26 (см. таблицу 5).
По кривой 34 и через область 48 (вблизи нижней границы области) проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером N° 28.
По кривой 34 и через область 49 (вблизи нижней границы области) проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером 29.
Кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером 25 проходят существенно ниже области 47. Твердая лекарственная форма N° 25 по своему действию практически не превосходит действие сухой желчи. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма Ν° 30 по своему действию практически не
превосходит действие твердой лекарственной формы Ν° 29. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма Ν° 31 по своему действию равна действию твердой лекарственной формы Ν° 26. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно. Твердая лекарственная форма jN° 32 по своему действию уступает (на 10-15%) действию твердой лекарственной формы 26. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
По кривой 34 и через область 47 проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером N° 34 (см. таблицу 6).
По кривой 34 и через область 48 проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером N° 36.
По кривой 34 и через область 49 проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером Ν° 37.
Кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером 33, проходят существенно ниже области 47. Твердая лекарственная форма Ν° 33 по своему действию практически не превосходит действие сухой желчи. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма JNa 38 по своему действию практически не
превосходит действие твердой лекарственной формы N° 37. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма Ν° 39 по своему действию равна действию твердой лекарственной формы Ν° 34. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма 40 по своему действию уступает (на 10-15%) действию твердой лекарственной формы jVa 34. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
По кривой 34 и через область 47 (вблизи верхней границы области и по верхней границе области) проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером N° 42 (см. таблицу 7).
По кривой 34 и через область 48 (вблизи верхней границы области и по верхней границе области) проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером Ne 44.
По кривой 34 и через область 49 (вблизи верхней границы области и по верхней границе области)проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером j\° 45. Кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером 41 проходят существенно ниже области 47. Твердая лекарственная форма N° 41 по своему действию практически не превосходит действие сухой желчи. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма JSTa 46 по своему действию практически не
превосходит действие твердой лекарственной формы N° 45. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма N° 47 по своему действию равна действию твердой лекарственной формы N° 42. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма N° 48 по своему действию уступает (на 10-15%) действию твердой лекарственной формы N° 42. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Пример 6. Опишем желчегонное действие заявленных твердых лекарственных форм с содержанием желчи равным 625 г/кг.
На фиг.4 представлена зависимость изменения объема желчи в пробах от времени, при изменении содержания минеральных веществ в твердых лекарственных формах с содержанием желчи равным 625 г/кг.
В экспериментах установлено, что заявленные твердые лекарственные формы на базе высушенной желчи и минеральных веществ имеют явно выраженный желчегонный эффект. Результаты экспериментов приведены на фиг.4.
Кривая 34 (см. фиг.4) - это изменение объема желчи у контрольной группы животных, не получивших желчегонный препарат.
Кривая 41 - это изменение объема желчи (верхняя грань значений) у животных (6-10 собак), получивших желчегонный препарат - 0.063 г сухой желчи на 1 кг веса животного.
Кривая 43 - это изменение объема желчи (нижняя грань значений) у животных, получивших желчегонный препарат - 0.063 г сухой желчи на 1 кг веса животного.
Все кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонный препарат проходят через область 42 (заштрихованная область между кривыми 41 и 43).
По кривой 34 и через область 50 (вблизи нижней границы области) проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером N° 50 (см. таблицу 8). По кривой 34 и через область 51 (вблизи нижней границы области) проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером N° 52.
По кривой 34 и через область 52 (вблизи нижней границы области) проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером N° 53.
Кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером 49 проходят существенно ниже области 50. Твердая лекарственная форма N° 49 по своему действию практически не превосходит действие сухой желчи. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма 54 по своему действию практически не
превосходит действие твердой лекарственной формы JM° 53. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма JSTs 55 по своему действию равна действию твердой лекарственной формы N° 50. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма N° 56 по своему действию уступает (на 10-15%) действию твердой лекарственной формы N° 50. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
По кривой 34 и через область 50 проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером N° 58 (см. таблицу 9).
По кривой 34 и через область 51 проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером jVa 60.
По кривой 34 и через область 52 проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером Mb 61.
Кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером 57, проходят ниже области 50. Твердая лекарственная форма М° 57 по своему действию практически не превосходит действие сухой желчи. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно. Твердая лекарственная форма N° 62 по своему действию практически не превосходит действие твердой лекарственной формы 61. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма Ν» 63 по своему действию равна действию твердой лекарственной формы 58. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма Ν° 64 по своему действию уступает (на 10-15%) действию твердой лекарственной формы N° 58. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
По кривой 34 и через область 50 (вблизи верхней границы области и по верхней границе области) проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером N° 66 (см. таблицу 10).
По кривой 34 и через область 51 (вблизи верхней границы области и по верхней границе области) проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером N° 68.
По кривой 34 и через область 52 (вблизи верхней границы области и по верхней границе области) проходят кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером N° 69.
Кривые изменения объема желчи у животных, получивших желчегонные твердые лекарственные формы с порядковым номером 65, проходят ниже области 50. Твердая лекарственная форма N° 65 по своему действию практически не превосходит действие сухой желчи. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма N° 70 по своему действию практически не
превосходит действие твердой лекарственной формы N° 69. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма N° 71 по своему действию равна действию твердой лекарственной формы Na 66. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма Na 72 по своему действию уступает (на 10-15%) действию твердой лекарственной формы N° 66. Поэтому эту твердую лекарственную форму использовать на практике не целесообразно.
Твердая лекарственная форма N° 3 по своему желчегонному действию занимает промежуточное положение между твердыми лекарственными формами N°2 и N°4. Твердая лекарственная форма N° 1 1 по своему желчегонному действию занимает промежуточное положение между твердыми лекарственными формами N°10 и N°12.
Твердая лекарственная форма N° 19 по своему желчегонному действию занимает промежуточное положение между твердыми лекарственными формами Ν°18 и Ν°20.
Твердая лекарственная форма Ν° 27 по своему желчегонному действию занимает промежуточное положение между твердыми лекарственными формами »26 и Ν«28.
Твердая лекарственная форма Ν° 35 по своему желчегонному действию занимает промежуточное положение между твердыми лекарственными формами j4»34 и N°36.
Твердая лекарственная форма N° 43 по своему желчегонному действию занимает промежуточное положение между твердыми лекарственными формами N°42 и j\°44.
Твердая лекарственная форма N° 51 по своему желчегонному действию занимает промежуточное положение между твердыми лекарственными формами N°50 и N°52.
Твердая лекарственная форма N° 59 по своему желчегонному действию занимает промежуточное положение между твердыми лекарственными формами N°58 и N°60.
Твердая лекарственная форма N° 67 по своему желчегонному действию занимает промежуточное положение между твердыми лекарственными формами N266 и N268.
Эксперименты показали, что частичная замена в твердой лекарственной форме изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С может увеличить лечебный эффект от применения высушенной желчи с минеральными веществами в ряде лекарственных форм на 5% и более.
Многочисленными экспериментами доказано, что если лекарственная форма обладает желчегонным действием, то можно, с большой долей вероятности, утверждать, что лекарственная форма может быть успешно применена при лечении заболеваний печени и желчного пузыря.
Таким образом, на практике целесообразно использовать твердые лекарственные формы ° 2-5, 10-13, 18-21, 26-29, 34-37, 42-45, 50-53, 58-61, 66-69. Совместный анализ графиков на фиг. 1 - 4 позволяет сделать вывод о том, что применение заявленных твердых лекарственных форм обеспечивает увеличение скорости наступления лечебного эффекта (уменьшение времени наступления лечебного эффекта) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации высушенной желчи. Что может быть использовано при лечении заболеваний печени и желчного пузыря.
Также подтверждено увеличение лечебного эффекта при сохранении
продолжительности действия без увеличения концентрации высушенной желчи. Что может быть использовано при лечении заболеваний печени и желчного пузыря.
Таким образом, описано применение и подтверждены технические результаты при использовании твердых лекарственных форм Nsl и Ν°2, которые могут быть описаны следующим образом:
Твердая лекарственная форма N°l . Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
высушенная желчь - 25Т03 - 625 103;
натрий - 1550.0 - 105000.0;
калий - 320.0 - 15300.0;
кальций - 725.0 - 41500.0;
магний - 1350.0 - 63150.0;
железо - 1.0— 135.0;
марганец - 0.3 - 35.0;
цинк - 1.0 - 320.0;
медь - 0.1 - 21.0;
кобальт - 0.03 - 5.3.
Твердая лекарственная форма Ν°2. Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
высушенная желчь - 25Т03 - 625 103;
натрий - 1550.0 - 105000.0;
калий - 320.0 - 15300.0;
кальций - 725.0 - 41500.0;
магний - 1350.0 - 63150.0;
железо - 1.0— 135.0;
марганец - 0.3 - 35.0;
цинк - 1.0 - 320.0;
медь - 0.1 - 21.0;
кобальт - 0.03 - 5.3,
при этом, твердая лекарственная форма содержит фармацевтически приемлемое углеродосо держащее дополнительное вещество с изотопами углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода С к общему количеству углерода (к общему количеству изотопов углерода) в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75.
Проведены также исследования твердой лекарственной формы J4°l с расширенным содержанием минеральных веществ. Установлено, что дополнительно к вышеуказанным минеральным веществам в твердой лекарственной форме N2 I может быть добавлен или могут быть добавлены любые из нижеприведенных минеральных веществ, мг/кг:
натрий - 1550.0 - 105000.0;
калий - 320.0 - 15300.0;
кальций - 725.0 - 41500.0;
магний - 1350.0 - 63150.0;
железо - 1.0 - 135.0;
марганец - 0.3 - 35.0;
цинк - 1.0 - 320.0;
медь - 0.1 - 21.0;
кобальт - 0.03 - 5.3;
хром - 0.015 - 6.5;
молибден - 0.01 - 5.0.
Проведены исследования твердой лекарственной формы N°2 с расширенным содержанием минеральных веществ.
Установлено, что дополнительно к вышеуказанным минеральным веществам в твердой лекарственной форме N22 может быть добавлен или могут быть добавлены любые из нижеприведенных минеральных веществ, мг/кг:
натрий - 1550.0 - 105000.0;
калий - 320.0 - 15300.0;
кальций - 725.0 - 41500.0;
магний - 1350.0 - 63150.0;
железо - 1.0 - 135.0;
марганец - 0.3 - 35.0;
цинк - 1.0 - 320.0;
медь - 0.1 - 21.0;
кобальт - 0.03 - 5.3;
хром - 0.015 - 6.5;
молибден - 0.01 - 5.0.
В настоящее время в Мире изотопы углерода 13С широко применяются в биохимии и медицине для диагностики. В заявке представлены результаты собственных исследований по влиянию изотопов углерода 13С на эффективность действия твердых лекарственных форм на базе высушенной желчи. Также установлено повышение стабильности заявленных твердых лекарственных форм в течение срока годности за счет замены (от 0.3% до 75%) изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С. Установлено, что изотопы углерода 13С в лекарственной форме замедляют происходящие в лекарственной форме реакции, формируют более прочные ковалентные связи, чем изотопы углерода 12С.
Изотопы углерода 13С повышают сопротивляемость молекул к окислительному воздействию радикалов.
Изотопы углерода 13С не токсичны. Проведенные эксперименты показывают, что кормление мышей, крыс и морских свинок пищей, обогащенной на 75% углеродом 13С, не приводит к побочным эффектам и ухудшению их здоровья.
В процессе экспериментальной проверки заявленных твердых лекарственных форм, обогащенных изотопами углерода 13С установлено, что они обладают повышенной стабильностью, они не токсичны и, кроме того, обладают повышенным отхаркивающим, местным обволакивающим и противовоспалительным действием, по сравнению с твердой лекарственной формой, в которой отсутствуют изотопы углерода 13С.
Способы производства стабильного высокообогащенного нерадиоактивного изотопа углерода- 13 широко применяются в российской и мировой промышленности. Хорошо отработаны способы получения изотопа углерода- 13 методом газовой диффузии через пористые перегородки, диффузии в потоке пара, термодиффузии, а также методом дистилляции, изотопного обмена, центрифугирования, электролиза, генной инженерии и др. Краткая характеристика этих методов приведена в источнике / Разделение изотопов. Физическая энциклопедия. httpV/dic.academic.ru/dic.ns^encjhysics/l 071 /ИЗОТОПОВ /.
В Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова отрабатывают современные нанотехнологии получения и включения атомов стабильных изотопов углерода 13С в молекулы различной структуры. В академии получают молекулы изотопномеченных соединений с различными уровнями изотопного обогащения - от долей процентов до ста процентов изотопов в веществе. Работы ведутся в интересах медицинской диагностики. В источнике / Нанотехнология и включение атомов дейтерия 2Н, углерода 13С, азота 15N, и кислорода 180 в молекулы аминокислот и белков. http://samlib.rU/o/oleg_w_m/cdocumentsandsettingsolegmosinmoidokume
kljuchenieatomowdejterija2hrtf.shtml / приведено 165 ссылок на иностранные источники информации по изотопному обогащению различных веществ.
В свою очередь, авторы активно участвовал в работах по изотопному обогащению углеводородов, а также реагентов для получения различных лекарственных препаратов.
Обогащение реагентов изотопом углерода 13С (замещение изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С) осуществляли в кавитационном реакторе конструкции профессора Кормилицына В.И. (Московский Энергетический Институт - технический университет).
Реактор был изготовлен по методике, приведенной в источнике / Р.Ф.Ганиев, В.И.Кормилицын, Л.И.Украинский. Волновая технология приготовления альтернативных видов топлив и эффективность их сжигания.-М.:Научно-издательский центр «Регулярная и хаотическая динамика», 2008.-116 с/. Скорость течения в реакторе, по длине канала, изменялась от 10м/с до 50м/с.
На фиг.5 представлена схема кавитационного реактора для изотопного обогащения различных смесей, в частности, реагентов для получения твердых лекарственных форм на базе высушенной желчи, обогащенных изотопом углерода 13С. Реактор расположен в установке, которая содержит насос 6НК-6х1, обеспечивающий максимальный расход 90 м3/час, напор 125 м при мощности электродвигателя 75кВт, частоте оборотов ротора электродвигателя и колеса насоса 2950 об/мин. Дополнительно установка содержит емкости для реагентов и измерительные приборы.
Схема установка представлена на фиг.7.
Кавитационный реактор 1 (см. фиг.5) выполнен в виде плоского сопла Лаваля с телами кавитации 2-9 в канале 10.
На фиг.6 представлено поперечное сечение кавитационного реактора. Канал реактора в области тел кавитации разделяется на несколько каналов. Например, тела кавитации 5 и 6 разделяют канал на более мелкие каналы 13, 14 и 15. Снаружи канал ограничивают стенки 16 и 17, а также две крышки 11 и 12.
На фиг.5 стрелками 18 показано направление движения реагента на входе в реактор, стрелкой 19 показано направление движения реагента на выходе из реактора.
В стенке 16 выполнены каналы 24 и 25 для подачи в зоны кавитации двуокиси углерода и азота.
Установка работает следующим образом. Углеводородный реагент из емкости 28 с помощью насоса 26 прокачивается через реактор 27 и поступает обратно в емкость 28. Падение давления на реакторе контролируется манометрами 29 и 30. Температура реагента контролируется по термометру 31. Подогрев реагента в емкости осуществляют нагревателем 32.
При работе реактора углеводородный реагент движется по каналу кавитатора в направлении 18. При обтекании тел кавитации поток разделяется на несколько потоков. За телами кавитации возникают области кавитации. В частности, за телами (если смотреть по направлению движения реагента) кавитации 2, 3 и 4 располагаются зоны кавитации 20,
21, 22 и 23. При входе в область кавитации реагент «закипает», возникают кавитационные пузырьки, при выходе из области кавитации кавитационные пузырьки схлопываются. При этом, в области (в месте) схлопывания кавитационного пузырька наблюдается повышение давления до нескольких тысяч атмосфер и повышение температуры до тысячи градусов Цельсия. Через каналы 24 и 25 в поток подается двуокись углерода таким образом, чтобы газ попал в зоны кавитации.
Парогазовая смесь, полученная в реакторе совместно с жидким реагентом поступает в емкость 28. Далее парогазовая смесь по трубопроводу 33 поступает в сепаратор с пористой перегородкой, где парогазовые смеси с 13С и 12С разделяются.
В экспериментах реактор работал от нескольких часов до нескольких суток.
Установлена прямая зависимость степени обогащения парогазовой смеси и реагента изотопом 13С от времени работы кавитационного реактора.
Контроль количества изотопов углерода 13С осуществлялся масс-спектроскопией высокого разрешения.
В результате экспериментов было достигнуто обогащение реагента изотопом углерода 13С от 0.3 до 75%.
Таким образом, были получены растворы (реагенты), а из растворов были получены твердые лекарственные формы на базе высушенной желчи с содержанием изотопов углерода 13С от 0.3% до 75% от всего углерода в твердой лекарственной форме.
В заявленных твердых лекарственных формах действующим веществом является высушенная желчь. Содержание высушенной желчи от 25 103 до 625Т03 мг/кг. Значения, близкие к левой границе - для детей и беременных женщин. Значения, близкие к правой границе - для взрослых людей и животных.
В процессе исследований была создана твердая лекарственная форма, выполненная в виде таблетки с возможностью разделения на части.
В формализованном виде таблетка, которая может быть разделена на части, описывается следующим образом.
Твердая лекарственная форма, выполненная в виде таблетки, содержит
действующее вещество и фармацевтически приемлемое дополнительное вещество, и таблетка выполнена с возможностью разделения на части с получением двух частей, для которых выполняются условия:
K = (G1 + G2) / G = 0.9-1.0;
L = | G1 - G2 | / G = (H0.1,
где К - показатель, говорящий о том, что при разделении получают две основные части, а также могут получать более чем две части, однако при этом, две из полученных частей наибольшие по размеру; L - показатель, говорящий о том, что при разделении получают две части, вес которых может различаться не более чем на 10%;
G1 - вес первой части твердой лекарственной формы после разделения твердой лекарственной формы;
G2 - вес второй части твердой лекарственной формы после разделения твердой лекарственной формы;
G - вес твердой лекарственной формы до её разделения.
Кроме того, проведены работы по созданию твердой лекарственной формы с возможностью разделения её на части и получению двух частей с различными
показателями. Так, определенный показатель (например, содержания активированного угля, содержание минерального вещества, содержание желчи и др.) в первой части твердой лекарственной формы отличается от соответствующего показателя во второй части твердой лекарственной формы.
Другой пример. Изготовлена твердая лекарственная форма с возможностью разделения на части и получения двух частей, для которых содержание высушенной желчи в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания
высушенной желчи во второй части твердой лекарственной формы на 10%.
Твердую лекарственную форму, выполненную с возможностью разделения на части с различными показателями называют гибридной твердой лекарственной формой.
Твердую лекарственную форму, выполненную с возможностью разделения, например, на две части изготавливали прессованием двух заранее изготовленных полутаблеток.
Такое исполнение твердой лекарственной формы расширяет возможности
использования лекарственной формы.
В таблицах 1 1 и 12 представлены некоторые апробированные на практике
гибридные твердые лекарственные формы.
Гибридные твердые лекарственные формы могут быть описаны различным образом. Ниже приведем несколько формализованных описаний этих лекарственных форм.
1.Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, минеральные вещества, и таблетка выполнена с возможностью разделения на части с получением двух частей, для которых выполняются условия:
K = (G1 + G2) / G = 0.9-1.0;
L = | G1 - G2 | / G = 0-KU, где К - показатель, говорящий о том, что при разделении получают две основные части, а также могут получать более чем две части, однако при этом, две из полученных частей наибольшие по размеру;
L - показатель, говорящий о том, что при разделении получают две части, вес которых может различаться не более чем на 10%;
G1 - вес первой части твердой лекарственной формы после разделения твердой лекарственной формы;
G2 - вес второй части твердой лекарственной формы после разделения твердой лекарственной формы;
G - вес твердой лекарственной формы до её разделения,
и содержание высушенной желчи в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания высушенной желчи во второй части твердой лекарственной формы.
2. Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием,
выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, минеральные вещества, и таблетка выполнена с возможностью разделения на части с получением двух частей, для которых выполняются условия:
K = (G1 + G2) / G = 0.9-1.0;
L = j 01 - G2 | / G = 0-0.1,
и содержание высушенной желчи в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания высушенной желчи во второй части твердой лекарственной формы и содержание компонентов в первой части твердой лекарственной формы, мг/кг: высушенная желчь - 25' 10 ;
натрий - 1550.0 - 105000.0;
калий - 320.0 - 15300.0;
кальций - 725.0 - 41500.0;
магний - 1350.0 - 63150.0;
железо - 1.0 - 135.0;
марганец - 0.3 - 35.0;
цинк - 1.0 - 320.0;
медь - 0.1 - 21.0;
кобальт - 0.03 - 5.3,
и содержание компонентов во второй части твердой лекарственной формы, мг/кг: высушенная желчь - 625 103;
натрий - 1550.0 - 105000.0; калий - 320.0- 15300.0;
кальций - 725.0 - 41500.0;
магний - 1350.0-63150.0;
железо - 1.0 - 135.0;
марганец - 0.3 - 35.0;
цинк- 1.0-320.0;
медь -0.1 -21.0;
кобальт -0.03 -5.3.
3. Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием,
выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, минеральные вещества, и таблетка выполнена с возможностью разделения на части с получением двух частей, для которых выполняются условия:
K = (G1 + G2)/G= 0.9-1.0;
L = | Gl - G2 I /G = 0-0.1,
и содержание высушенной желчи в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания высушенной желчи во второй части твердой лекарственной формы и содержание компонентов в первой части твердой лекарственной формы, мг/кг: высушенная желчь - 25Т03 - 325' 103;
натрий - 1550.0 - 105000.0;
калий - 320.0-15300.0;
кальций -725.0 -41500.0;
магний - 1350.0-63150.0;
железо - 1.0 - 135.0;
марганец - 0.3 - 35.0;
цинк- 1.0-320.0;
медь -0.1 -21.0;
кобальт - 0.03 - 5.3,
и содержание компонентов во второй части твердой лекарственной формы, мг/кг: высушенная желчь - 325.01 Ю3 - 625103;
натрий - 1550.0 - 105000.0;
калий - 320.0- 15300.0;
кальций -725.0 -41500.0;
магний - 1350.0-63150.0;
железо - 1.0 - 135.0;
марганец - 0.3 - 35.0; цинк - 1.0 - 320.0;
медь - 0.1 - 21.0;
кобальт - 0.03 - 5.3.
4. Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием,
выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, минеральные вещества, и таблетка выполнена с возможностью разделения на части с получением двух частей, для которых выполняются условия:
K = (G1 + G2) / G = 0.9-И .0;
L = | G1 - G2 | / G = 0-0.1,
и содержание компонентов в первой части твердой лекарственной формы, мг/кг: высушенная желчь - 25 103 - 625 103;
натрий - 1550.0;
калий - 320.0;
кальций - 725.0;
магний - 1350.0;
железо - 1.0;
марганец - 0.3;
цинк - 1.0;
медь - 0.1 ;
кобальт - 0.03,
и содержание компонентов во второй части твердой лекарственной формы, мг/кг: высушенная желчь - 25 103 - 625 103;
натрий -105000.0;
калий - 15300.0;
кальций -41500.0;
магний -63150.0;
железо -135.0;
марганец -35.0;
цинк - 320.0;
медь -21.0;
кобальт - 5.3.
5. Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием,
выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, минеральные вещества, и твердая лекарственная форма выполнена с возможностью разделения на части с получением двух частей, для которых выполняются условия: K = (G1 + G2) / G = 0.9-1.0;
L = | G1 - G2 | / G = 0-0.1,
при этом, содержание натрия в первой части твердой лекарственной формы выбирают таким образом, чтобы оно отличалось от содержания натрия во второй части твердой лекарственной формы.
6. Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием,
выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, минеральное вещество или минеральные вещества, и твердая лекарственная форма выполнена с возможностью разделения на части с получением двух частей, для которых выполняются условия:
K = (G1 + G2) / G = 0.9-1.0;
L = | G1 - G2 | / G = 0-0.1,
при этом, твердая лекарственная форма содержит натрий, и содержание натрия в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания натрия во второй части твердой лекарственной формы;
и/или твердая лекарственная форма содержит калий, и содержание калия в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания калия во второй части твердой лекарственной формы;
и/или твердая лекарственная форма содержит кальций, и содержание кальция в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания кальция во второй части твердой лекарственной формы;
и/или твердая лекарственная форма содержит магний и содержание магния в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания магния во второй части твердой лекарственной формы;
и/или твердая лекарственная форма содержит железо, и содержание железа в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания железа во второй части твердой лекарственной формы;
и/или твердая лекарственная форма содержит марганец и содержание марганца в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания марганца во второй части твердой лекарственной формы;
и/или твердая лекарственная форма содержит цинк, и содержание цинка в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания цинка во второй части твердой лекарственной формы;
и/или твердая лекарственная форма содержит медь, и содержание меди в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания меди во второй части твердой лекарственной формы; и/или твердая лекарственная форма содержит кобальт, и содержание кобальта в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания кобальта во второй части твердой лекарственной формы;
и/или твердая лекарственная форма содержит хром, и содержание хрома в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания хрома во второй части твердой лекарственной формы;
и/или твердая лекарственная форма содержит молибден, и содержание молибдена в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания молибдена во второй части твердой лекарственной формы.
7. Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием,
выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, фармацевтически приемлемое углеродосодержащее дополнительное вещество или фармацевтически приемлемые углеродосодержащие дополнительные вещества, и твердая лекарственная форма выполнена с возможностью разделения на части с получением двух частей, для которых выполняются условия:
K = (G1 + G2) / G = 0.9-1.0;
L = | G1 - G2 | / G = 0-0.1,
при этом, содержание изотопов углерода 13С в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания изотопов углерода 13С во второй части твердой лекарственной формы.
8. Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием,
выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, фармацевтически приемлемое углеродосодержащее дополнительное вещество или фармацевтически приемлемые углеродосодержащие дополнительные вещества, минеральное вещество или минеральные вещества, и твердая лекарственная форма выполнена с возможностью разделения на части с получением двух частей, для которых выполняются условия:
K = (G1 + G2) / G = 0.9-1.0;
L = | G1 - G2 I / G = 0-0.1,
при этом, твердая лекарственная форма содержит натрий, и содержание натрия в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания натрия во второй части твердой лекарственной формы;
и/или твердая лекарственная форма содержит калий, и содержание калия в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания калия во второй части твердой лекарственной формы; и/или твердая лекарственная форма содержит кальций, и содержание кальция в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания кальция во второй части твердой лекарственной формы;
и/или твердая лекарственная форма содержит магний, и содержание магния в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания магния во второй части твердой лекарственной формы;
и/или твердая лекарственная форма содержит железо, и содержание железа в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания железа во второй части твердой лекарственной формы;
и/или твердая лекарственная форма содержит марганец, и содержание марганца в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания марганца во второй части твердой лекарственной формы;
и/или твердая лекарственная форма содержит цинк, и содержание цинка в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания цинка во второй части твердой лекарственной формы;
и/или твердая лекарственная форма содержит медь, и содержание меди в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания меди во второй части твердой лекарственной формы;
и/или твердая лекарственная форма содержит кобальт, и содержание кобальта в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания кобальта во второй части твердой лекарственной формы;
и/или твердая лекарственная форма содержит хром, и содержание хрома в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания хрома во второй части твердой лекарственной формы;
и/или твердая лекарственная форма содержит молибден, и содержание молибдена в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания молибдена во второй части твердой лекарственной формы;
и содержание изотопов углерода С в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания изотопов углерода 13С во второй части твердой лекарственной формы.
9. Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием,
выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, минеральные вещества, и твердая лекарственная форма выполнена с возможностью разделения на части с получением двух частей, для которых выполняются условия:
K = (G1 + G2) / G = 0.9-1.0; L = | G1 - G2 | / G = (H0.1,
при этом, твердая лекарственная форма содержит натрий, и содержание натрия в первой части твердой лекарственной формы больше содержания натрия во второй части твердой лекарственной формы ъ 1.001-5- Ю раз;
и/или твердая лекарственная форма содержит калий, и содержание калия в первой части твердой лекарственной формы больше содержания калия во второй части твердой лекарственной формы в 1.001-5- 10 раз;
и/или твердая лекарственная форма содержит кальций, и содержание кальция в первой части твердой лекарственной формы больше содержания кальция во второй части твердой лекарственной формы в 1.001-5- 10 раз;
и/или твердая лекарственная форма содержит магний, и содержание магния в первой части твердой лекарственной формы больше содержания магния во второй части твердой лекарственной формы в 1.001-5- Ю раз;
и/или твердая лекарственная форма содержит железо, и содержание железа в первой части твердой лекарственной формы больше содержания железа во второй части твердой лекарственной формы в 1.001 Ю раз;
и/или твердая лекарственная форма содержит марганец, и содержание марганца в первой части твердой лекарственной формы больше содержания марганца во второй части твердой лекарственной формы в 1.001-5- Ю раз;
и/или твердая лекарственная форма содержит цинк, и содержание цинка в первой части твердой лекарственной формы больше содержания цинка во второй части твердой лекарственной формы в 1.001-5- Ю раз;
и/или твердая лекарственная форма содержит медь, и содержание меди в первой части твердой лекарственной формы больше содержания меди во второй части твердой лекарственной формы в 1.001-5- Ю раз;
и/или содержание кобальта в первой части твердой лекарственной формы больше содержания кобальта во второй части твердой лекарственной формы в 1.001-5- Ю раз; и/или твердая лекарственная форма содержит хром, и содержание хрома в первой части твердой лекарственной формы больше содержания хрома во второй части твердой лекарственной формы в 1.001-5- Ю раз;
и/или твердая лекарственная форма содержит молибден, и содержание молибдена в первой части твердой лекарственной формы больше содержания молибдена во второй части твердой лекарственной формы в 1.001-5- Ю раз.
10. Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием,
выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, фармацевтически приемлемое(ые) углеродосодержащее(ие) дополнительное(ые) вещество(а), минеральные вещества, и твердая лекарственная форма выполнена с возможностью разделения на части с получением двух частей, для которых выполняются условия:
K = (G1 + G2) / G = 0.9+1.0;
L = | G1 - G2 | / G = 0+0.1,
при этом, твердая лекарственная форма содержит натрий, и содержание натрия в первой части твердой лекарственной формы больше содержания натрия во второй части твердой лекарственной формы в 1.001+ 10 раз;
и/или твердая лекарственная форма содержит калий, и содержание калия в первой части твердой лекарственной формы больше содержания калия во второй части твердой лекарственной формы в 1.001+ 10 раз;
и/или твердая лекарственная форма содержит кальций, и содержание кальция в первой части твердой лекарственной формы больше содержания кальция во второй части твердой лекарственной формы в 1,001+ 10 раз;
и/или твердая лекарственная форма содержит магний, и содержание магния в первой части твердой лекарственной формы больше содержания магния во второй части твердой лекарственной формы в 1.001+ 10 раз;
и/или твердая лекарственная форма содержит железо, и содержание железа в первой части твердой лекарственной формы больше содержания железа во второй части твердой лекарственной формы в 1.001+ 10 раз;
и/или твердая лекарственная форма содержит марганец, и содержание марганца в первой части твердой лекарственной формы больше содержания марганца во второй части твердой лекарственной формы в 1.001+ 10 раз;
и/или твердая лекарственная форма содержит цинк, и содержание цинка в первой части твердой лекарственной формы больше содержания цинка во второй части твердой лекарственной формы в 1.001+ 10 раз;
и/или твердая лекарственная форма содержит медь, и содержание меди в первой части твердой лекарственной формы больше содержания меди во второй части твердой лекарственной формы в 1.001+ 10 раз;
и/или содержание кобальта в первой части твердой лекарственной формы больше содержания кобальта во второй части твердой лекарственной формы в 1.001+ 10 раз; и/или твердая лекарственная форма содержит хром, и содержание хрома в первой части твердой лекарственной формы больше содержания хрома во второй части твердой лекарственной формы в 1.001+ 10 раз; и/или твердая лекарственная форма содержит молибден, и содержание молибдена в первой части твердой лекарственной формы больше содержания молибдена во второй части твердой лекарственной формы в 1.001-*- 10 раз;
и содержание изотопов углерода С в первой части твердой лекарственной формы больше содержания изотопов углерода 13С во второй части твердой лекарственной формы в LOOK 10 раз.
11. Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием,
выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, фармацевтически приемлемое(ые) углеродосодержащее(ие) дополнительное(ые) вещество(а), минеральные вещества, и твердая лекарственная форма выполнена с возможностью разделения на части с получением двух частей, для которых выполняются условия:
K = (G1 + G2) / G = 0.9-1.0;
L = | G1 - G2 | / G = 0-0.1,
при этом, твердая лекарственная форма содержит натрий, и содержание натрия в первой части твердой лекарственной формы больше содержания натрия во второй части твердой лекарственной формы в 1.001- 10 раз;
и/или твердая лекарственная форма содержит калий, и содержание калия в первой части твердой лекарственной формы больше содержания калия во второй части твердой лекарственной формы в 1.001- 10 раз;
и/или твердая лекарственная форма содержит кальций, и содержание кальция в первой части твердой лекарственной формы больше содержания кальция во второй части твердой лекарственной формы в 1.001- 10 раз;
и/или твердая лекарственная форма содержит магний, и содержание магния в первой части твердой лекарственной формы больше содержания магния во второй части твердой лекарственной формы в 1.001- 10 раз;
и/или твердая лекарственная форма содержит железо, и содержание железа в первой части твердой лекарственной формы больше содержания железа во второй части твердой лекарственной формы в 1.001- 10 раз;
и/или твердая лекарственная форма содержит марганец, и содержание марганца в первой части твердой лекарственной формы больше содержания марганца во второй части твердой лекарственной формы в 1.001- 10 раз;
и/или твердая лекарственная форма содержит цинк, и содержание цинка в первой части твердой лекарственной формы больше содержания цинка во второй части твердой лекарственной формы в 1.001- 10 раз; и/или твердая лекарственная форма содержит медь, и содержание меди в первой части твердой лекарственной формы больше содержания меди во второй части твердой лекарственной формы в 1.001+ 10 раз;
и/или содержание кобальта в первой части твердой лекарственной формы больше содержания кобальта во второй части твердой лекарственной формы в LOOK 10 раз; и/или твердая лекарственная форма содержит хром, и содержание хрома в первой части твердой лекарственной формы больше содержания хрома во второй части твердой лекарственной формы в 1.001 + 10 раз;
и/или твердая лекарственная форма содержит молибден, и содержание молибдена в первой части твердой лекарственной формы больше содержания молибдена во второй части твердой лекарственной формы в 1.001+ 10 раз;
и содержание изотопов углерода С в первой части твердой лекарственной формы меньше содержания изотопов углерода 13С во второй части твердой лекарственной формы в LOOK 10 раз.
12. Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, минеральные вещества, и твердая лекарственная форма выполнена с возможностью разделения на части с получением двух частей, для которых выполняются условия:
K = (G1 + G2) / G = 0.9-1.0;
L = | G1 - G2 | / G = 0+0.1,
при этом, твердая лекарственная форма содержит натрий, и содержание натрия в первой части твердой лекарственной формы больше содержания натрия во второй части твердой лекарственной формы в 1.001+ 10 раз;
и твердая лекарственная форма содержит калий, и содержание калия в первой части твердой лекарственной формы меньше содержания калия во второй части твердой лекарственной формы в 1.001+ 10 раз.
13. Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, минеральные вещества, и твердая лекарственная форма выполнена с возможностью разделения на части с получением двух частей, для которых выполняются условия:
= (G1 + G2) / G = 0.9+1.0;
L = | G1 - G2 | / G = 0+0.1,
при этом, твердая лекарственная форма содержит натрий, и содержание натрия в первой части твердой лекарственной формы больше содержания натрия во второй части твердой лекарственной формы в 1.001+ 10 раз; и твердая лекарственная форма содержит кальций, и содержание кальция в первой части твердой лекарственной формы меньше содержания кальция во второй части твердой лекарственной формы в 1.001-5- 10 раз.
14. Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием,
выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, минеральные вещества, и твердая лекарственная форма выполнена с возможностью разделения на части с получением двух частей, для которых выполняются условия:
K = (G1 + G2) / G = 0.9-1.0;
L = | G1 - G2 | / G = 0-0.1,
при этом, твердая лекарственная форма содержит железо, и содержание железа в первой части твердой лекарственной формы больше содержания железа во второй части твердой лекарственной формы в 1.001- 10 раз;
и твердая лекарственная форма содержит цинк, и содержание цинка в первой части твердой лекарственной формы меньше содержания цинка во второй части твердой лекарственной формы в 1.001- 10 раз.
15. Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, минеральные вещества, и твердая лекарственная форма выполнена с возможностью разделения на части с получением двух частей, для которых выполняются условия:
K = (G1 + G2) / G = 0.9-1.0;
L = | Gl - G2 | / G = 0-0.1,
при этом, твердая лекарственная форма содержит кобальт, и содержание кобальта в первой части твердой лекарственной формы больше содержания кобальта во второй части твердой лекарственной формы в 1.001- 10 раз;
и твердая лекарственная форма содержит молибден, и содержание молибдена в первой части твердой лекарственной формы меньше содержания молибдена во второй части твердой лекарственной формы в 1.001- 10 раз.
Таким образом, при реализации заявленных твердых лекарственных форм
обеспечивается:
- увеличение скорости наступления лечебного эффекта (уменьшение времени наступления лечебного эффекта) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации желчи при лечении заболеваний печени и желчного пузыря;
- увеличение лечебного эффекта при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации желчи при лечении заболеваний печени и желчного пузыря. Таблица 1
Минеральный состав таблеток Аллохол различных производителей
Figure imgf000057_0001
*) среднее значение после исследований таблеток Аллохол из 26 различных упаковок. Разброс значений составил от 0.1 до 4%.
Таблица 2
Твердая лекарственная форма с высушенной желчью
и минеральными веществами
Figure imgf000058_0001
) нумерация твердых лекарственных форм сквозная.
Таблица 3
Твердая лекарственная форма с высушенной желчью,
минеральными веществами и отношением количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода (изотопов углерода) в твердой лекарственной форме составляет величину
Figure imgf000059_0001
Таблица 4
Твердая лекарственная форма с высушенной желчью,
минеральными веществами и отношением количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода (изотопов углерода) в твердой лекарственной форме составляет величину
Figure imgf000060_0001
Таблица 5
Твердая лекарственная форма с высушенной желчью
и минеральными веществами
Figure imgf000061_0001
Таблица 6
Твердая лекарственная форма с высушенной желчью,
минеральными веществами и отношением количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода (изотопов углерода) в твердой лекарственной форме составляет величину
Figure imgf000062_0001
Таблица 7
Твердая лекарственная форма с высушенной желчью,
минеральными веществами и отношением количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода (изотопов углерода) в твердой лекарственной форме составляет величину 0.75
Figure imgf000063_0001
Таблица 8
Твердая лекарственная форма с высушенной желчью
и минеральными веществами
Figure imgf000064_0001
Таблица 9
Твердая лекарственная форма с высушенной желчью,
минеральными веществами и отношением количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода (изотопов углерода) в твердой лекарственной форме составляет величину
Figure imgf000065_0001
Таблица 10
Твердая лекарственная форма с высушенной желчью,
минеральными веществами и отношением количества изотопов углерода |3С к общему количеству углерода (изотопов углерода) в твердой лекарственной форме составляет величину
Figure imgf000066_0001
Таблица 11
Гибридная (с возможностью разделения на две части) твердая лекарственная форма с высушенной желчью, минеральными веществами и изотопами углерода 13С равным
Figure imgf000067_0001
Примечание. Г1 - порядковый номер гибридной твердой лекарственной формы.
Г1-1 - порядковый номер первой части гибридной твердой лекарственной формы.
Г1-2 - порядковый номер второй части гибридной твердой лекарственной формы.
Таблица 12
Гибридная (с возможностью разделения на две части) твердая лекарственная форма с высушенной желчью, минеральными веществами и изотопами углерода 13С равным
Figure imgf000068_0001

Claims

Формула изобретения
1. Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием,
выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
высушенная желчь - 25 103 - 625 103;
натрий - 1550.0 - 105000.0;
калий - 320.0 - 15300.0;
кальций - 725.0 - 41500.0;
магний - 1350.0 - 63150.0;
железо - 1.0 - 135.0;
марганец— 0.3 - 35.0;
цинк - 1.0 - 320.0;
медь - 0.1 - 21.0;
кобальт - 0.03 - 5.3.
2. Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием,
выполненная в виде таблетки, содержащая высушенную желчь, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
высушенная желчь - 25 103 - 625 103;
натрий - 1550.0 - 105000.0;
калий - 320.0 - 15300.0;
кальций - 725.0 - 41500.0;
магний - 1350.0 - 63150.0;
железо - 1.0 - 135.0;
марганец— 0.3 - 35.0;
цинк - 1.0 - 320.0;
медь - 0.1 - 21.0;
кобальт - 0.03 - 5.3,
и при этом, твердая лекарственная форма содержит фармацевтически приемлемое углеродосодержащее дополнительное вещество с изотопами углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75.
PCT/RU2013/000350 2012-10-04 2013-04-23 Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием (варианты) WO2014054969A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201201248A EA020162B1 (ru) 2012-10-04 2012-10-04 Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием (варианты)
EA201201248 2012-10-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014054969A1 true WO2014054969A1 (ru) 2014-04-10

Family

ID=50435219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2013/000350 WO2014054969A1 (ru) 2012-10-04 2013-04-23 Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием (варианты)

Country Status (2)

Country Link
EA (1) EA020162B1 (ru)
WO (1) WO2014054969A1 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA008591B1 (ru) * 2002-12-31 2007-06-29 Пфайзер Продактс Инк. Производные 3-(3,5-диоксо-4,5-дигидро-3h-(1,2,4)триазин-2-ил)бензамида в качестве ингибиторов p2xдля лечения воспалительных заболеваний

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2156087C1 (ru) * 1999-11-25 2000-09-20 Товарищество с ограниченной ответственностью Фирма "Электронная медицина" Биологически активная добавка
RU2225217C1 (ru) * 2003-03-07 2004-03-10 Титиева Наталья Михайловна Гомеопатическое лекарственное средство желчегонного действия "холесан"
RU2260440C1 (ru) * 2004-11-19 2005-09-20 Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" Способ получения препарата аллохол
CN102210844B (zh) * 2010-04-07 2012-10-31 北京亚东生物制药有限公司 一种治疗慢性肝炎的中药组合物及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA008591B1 (ru) * 2002-12-31 2007-06-29 Пфайзер Продактс Инк. Производные 3-(3,5-диоксо-4,5-дигидро-3h-(1,2,4)триазин-2-ил)бензамида в качестве ингибиторов p2xдля лечения воспалительных заболеваний

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHELIAEVA: "Anastasiia Gennadevna. Mineralnye veshchestva", 22 September 2011 (2011-09-22), pages 1 - 2, Retrieved from the Internet <URL:icfond.ru/servises/item/minelal-vechestva?category_id=1> *
M. D. MASHKOVSKY.: "Lekarstvennaia sredstva, posobie dlia vrachei, M., 000", IZDATELSTVO NOVAIA VOLNA, vol. 1, 2001, pages 501 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA020162B1 (ru) 2014-09-30
EA201201248A1 (ru) 2014-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101378767A (zh) 稳定的碳酸镧组合物
JPWO2019021769A1 (ja) 薬剤及びその製造方法
WO2014054969A1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием (варианты)
CN110772564A (zh) 一种具有调节抑郁情绪作用的中药提取物组合物及其制备方法和中药制剂
EA020148B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием (варианты)
EA020163B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием (варианты)
EA020167B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием (варианты)
EA020164B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием (варианты)
EA020149B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием (варианты)
EA020166B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием (варианты)
EA020165B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием (варианты)
EA020168B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием (варианты)
EA020270B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием (варианты)
WO2013184029A1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая отхаркивающим, местным обволакивающим и противовоспалительным действием (варианты)
CN106822762B (zh) 一种质量稳定的风湿二十五味丸及其制备工艺
Usmani et al. Therapeutic potential of metalloherbal nanoceuticals: Current status and future perspectives
WO2014054970A1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020063B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020109B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020062B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
WO2021206020A1 (ja) 注意欠陥多動性障害の予防又は治療剤
ES2888175T3 (es) N-palmitoil-D-glucosamina en una forma micronizada
EA020110B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020060B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020143B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13844381

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 13844381

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1