WO2014054970A1 - Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты) - Google Patents

Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты) Download PDF

Info

Publication number
WO2014054970A1
WO2014054970A1 PCT/RU2013/000351 RU2013000351W WO2014054970A1 WO 2014054970 A1 WO2014054970 A1 WO 2014054970A1 RU 2013000351 W RU2013000351 W RU 2013000351W WO 2014054970 A1 WO2014054970 A1 WO 2014054970A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
solid dosage
dosage form
hydrochloride monohydrate
isotopes
sibutramine hydrochloride
Prior art date
Application number
PCT/RU2013/000351
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Владимир Павлович ЛОБКО
Анастасия Геннадьевна ЧЕЛЯЕВА
Original Assignee
Lobko Vladimir Pavlovich
Chelyaeva Anastasiya Gennadyevna
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lobko Vladimir Pavlovich, Chelyaeva Anastasiya Gennadyevna filed Critical Lobko Vladimir Pavlovich
Publication of WO2014054970A1 publication Critical patent/WO2014054970A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/32—Manganese; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmaceutical industry and medicine and can be used to create and use solid dosage forms for the treatment and / or prevention of obesity.
  • sibutramine (or a salt of sibutramine) can be used to prevent and / or treat obesity, depression, Parkinson's disease (see GB 2098602, WO 88/06444). Sibutramine can also be used to reduce insulin resistance and increase sugar resistance, as well as for the prevention or treatment of diseases such as gout, hyperuricemia, hyperlipemia, osteoarthritis, anxiety, sleep disorder, sexual dysfunction, chronic fatigue syndrome (RU 2290924, US 6174925, US 6162831US 6355685, US 6376551, etc.).
  • diseases such as gout, hyperuricemia, hyperlipemia, osteoarthritis, anxiety, sleep disorder, sexual dysfunction, chronic fatigue syndrome (RU 2290924, US 6174925, US 6162831US 6355685, US 6376551, etc.).
  • sibutramine (or salt of sibutramine) can be described as follows. Sibutramine has an anorexigenic effect.
  • sibutramine Reduces appetite and the amount of food consumed, enhances the feeling of fullness, increases thermogenesis, blocks the formation of fats. Externally, the therapeutic effect of the use of sibutramine can be manifested as follows: suppressing appetite, reducing body weight or reducing the rate of increase in body weight.
  • sibutramine pure sibutramine
  • salt of sibutramine which formed sibutramine weighing "M”
  • sibutramine weighing 8.36 mg is identical to the action of a salt of sibutramine (sibutramine hydrochloride monohydrate) weighing 10 mg.
  • sibutramine hydrochloride monohydrate weighing 10 mg contains 8.36 mg of pure sibutramine.
  • sibutramine hydrochloride monohydrate salt of sibutramine
  • sibutramine hydrochloride monohydrate was 0.0003 mg of sibutramine salt per 1 gram of animal body weight. With this dose of sibutramine hydrochloride monohydrate, the appetite in animals was suppressed by 30-35% during the day. The assessment was carried out by comparing the amount of food eaten in rats receiving sibutramine hydrochloride monohydrate and rats from the control group not taking sibutramine hydrochloride monohydrate for a certain period of time. In experiments in animals, there was no desire to eat more after the end of the action of sibutramine hydrochloride monohydrate. It was also found that the greatest therapeutic effect in rats was observed when taking sibutramine hydrochloride
  • sibutramine hydrochloride monohydrate one hour before meals.
  • the effectiveness of sibutramine hydrochloride monohydrate also turned out to be dependent on the dosage of the drug. Increasing the dose to 0.0004 mg of sibutramine hydrochloride monohydrate per 1 gram of the animal’s body weight led to a slight increase in the therapeutic effect.
  • the present invention claims four variants of a solid dosage form.
  • An analogue to each variant of the solid dosage form is a solid dosage form for the treatment or prevention of obesity, including
  • sibutramine methanesulfonate hemihydrate is sibutramine.
  • the analogue has a slight increase in the therapeutic effect (suppression of appetite) can be achieved by increasing the concentration of sibutramine methanesulfonate hemihydrate.
  • Another analogue to each variant of the solid dosage form claimed in the invention is a solid dosage form having anorexigenic effect, containing sibutramine hydrochloride monohydrate, mineral substances fhttp: //medi.ru Doc / a2003.htm.
  • the analogue has an active substance: sibutramine hydrochloride monohydrate is placed in capsules with a dosage of 10 mg or 15 mg. Accordingly, 8.36 mg and 12.54 mg of sibutramine are in the capsules.
  • Excipients microcrystalline cellulose, calcium stearate.
  • the capsule is made using dyes (titanium dye, dioxide, azorubine dye, patent blue dye), gelatin.
  • minerals are used: calcium, magnesium, titanium, sodium (in the dye azorubine).
  • the dosage form claimed in the invention is as follows:
  • the analogue has two types of capsules with 10 and 15 mg of sibutramine hydrochloride monohydrate. An increase in concentration causes a slight increase in the therapeutic effect;
  • a solid dosage form with sibutramine hydrochloride monohydrate can also be made in the form of a tablet (http://wood-megan.narod.ru/10.htmn. tablets, in addition to the above additional substances, chalk (calcium, magnesium) may be included.
  • monohydrate may additionally include: magnesium oxide, potato starch, aerosil, calcium stearate, povidone, basic magnesium carbonate, titanium dioxide, talc and other substances.
  • sibutramine hydrochloride monohydrate will be called - the main active substance. All other substances in the solid dosage form (cellulose
  • microcrystalline, calcium stearate, dyes, gelatin, chalk, minerals, etc. we will call - pharmaceutically acceptable additional substances.
  • the patent describes a dietary supplement (BAA) for food, including potassium (4-380 mg / l), magnesium (1-510 mg / l), iron (1-2100 mg / l), zinc (1-1240 mg / l), and an additional 29 different minerals and drugs.
  • BAA dietary supplement
  • the dietary supplement described in the patent by known technologies can be made in the form of a solid dosage form.
  • sibutramine is absent in the dietary supplement and the dietary supplement does not have anorexigenic effect.
  • plants are selected:
  • Ledum marsh (aerial parts) 20.0 g;
  • plants are selected:
  • the authors enrich the solid dosage form based on sibutramine with mineral substances in a content exceeding one - two orders (or more) of the content of mineral substances in all medicinal products
  • the studied plants contain minerals: potassium, calcium, magnesium, iron, manganese, copper, zinc, cobalt, etc. It has been established that the content by weight of potassium, calcium, magnesium in plants is high - from 0.0001 to 0.7%. So calcium contains 0.01 - 0.1%, potassium - 0.003 - 0.7%, magnesium - 0.0001 - 0.01%.
  • the content by weight of iron, manganese, copper, zinc, cobalt, chromium is low - from 0.00003 to 0.0001%.
  • the molybdenum content is 0.00001%.
  • the concentration of mineral substances was determined by the atomic absorption method for determining the content of sodium, potassium, calcium, magnesium, iron, manganese, copper, zinc, lead, cadmium, cobalt, nickel, chromium and other minerals.
  • the dimension “mg / kg” denotes the content of an element (in particular, a mineral substance) in milligrams per kilogram of solid dosage form (in kilogram of solid dosage form).
  • each variant of the solid dosage form claimed in the invention is a solid dosage form having anorexigenic effect, containing sibutramine hydrochloride monohydrate, mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form is made in the form of a capsule or tablet (See publication on the Internet, Solid dosage form based on sibutramine or sibutramine monohydrate hydrochloride, which has anorexigenic effect, http://icfond.ru/en/stat/2-articles/ 37-sibutramin).
  • Solid dosage forms are: tablets, capsules, powders (including sachets, capsules), granules. Capsules belong to an independent class of solid dosage forms.
  • Tablets are a solid dosage form (http://icfond.ru/ru stat / 2-articles / 33-gelch). Tablets are made by compressing drugs. Tablets are of various shapes, in particular in the form of cylinders, balls, flattened balls. Tablets are prescribed for oral administration. In some cases, tablets
  • Powders are a solid dosage form with the property of flowability. Powders can be placed in bags, containers. Often powders are located in capsules. Capsules are coatings for metered-dose powdered drugs used internally.
  • Pill is a solid dosage form, which is a dosage medicine in the form of a ball.
  • Granules are a solid dosage form in the form of grains (grains) of a round, cylindrical or other shape.
  • Capsules are a solid dosage form. Capsules - in the shells - contain liquid, pasty or powdery medicines (formulations).
  • Anorexigenic effect an action that reduces appetite (enhances the feeling of fullness).
  • Anorexigenic drugs are used in the treatment of obesity.
  • the mechanism of action of anorexigenic drugs is associated with the influence of these drugs on the central nervous system. They stimulate the center of saturation and inhibit the center of hunger, located in the hypothalamic region of the brain.
  • Anorexigenic drugs have the ability to stimulate the transmission of nerve impulses in adrenergic and dopaminergic synapses.
  • Thermogenesis is the generation of heat by the body to maintain a constant body temperature and ensure the functioning of all its systems, from the functioning of intracellular processes, up to the circulation, digestion of food, the ability to move, etc.
  • thermogenesis system is deregulated. This is expressed, in particular, in the chilliness of the body. Instead of generating heat from food, the body stores the incoming energy in the form of adipose tissue.
  • shelf life the period during which the solid dosage form retains its properties to the extent that ensures its intended use.
  • Starch (SBN 10 O 5 ) p - polysaccharides of amylose and amylopectin, of which alpha glucose is a monomer.
  • Starch synthesized by different plants in chloroplasts, under the influence of light during photosynthesis, differs somewhat in the structure of grains, the degree of polymerization of molecules, the structure of polymer chains and physicochemical properties.
  • Aerosil - colloidal silicon dioxide Si0 2
  • Si0 2 Aerosil - colloidal silicon dioxide
  • the technical name is pyrogenic silicon dioxide.
  • Magnesium oxide is a chemical compound with the formula MgO, colorless crystals, insoluble in water.
  • Calcium stearate is a mixture of calcium salts of stearic and a mixture of stearic and synthetic fatty acids, obtained by the reaction of neutralization of acids with calcium hydroxide. It is used as a plasticizer. It is described by the empirical formula Sz 6 H 70 O 4 Ca
  • Magnesium carbonate - magnesium carbonate, MgC0 3 magnesium salt of carbonic acid.
  • Titanium oxide (titanium dioxide, titanium dioxide) TU 2 - amphoteric tetravalent titanium oxide. Used in food coloring E171.
  • Talc Mg 3 Si 4 Oi 0 (OH) 2 — crystalline substance. It is a crumbly powder of white (occasionally green) color.
  • Tropeolin is a coloring matter. Described by the formula N S0 3 .C6.H4.N: NR
  • Tartrazine is a synthetic azo dye. Described by the formula C 16 H9N 4 Na 3 0 9 S 2
  • the dye is obtained by synthesis from coal tar. Molecular formula of the dye: C 54 H 62 CaN 4 Oi4S 4 .
  • Gelatin contains about 50% carbon, 6.6% hydrogen, 18.3% nitrogen and 25% oxygen. Contains a small amount of phosphate lime and sulfur.
  • Lime is a material obtained by calcining carbonate rocks (limestone, chalk), consisting mainly of CaO and MgO.
  • Sibutramine is a substance with anorexigenic effect.
  • Sibutramine has the chemical name: 1- (4-chlorophenyl) -, N-dimethyl-alpha- (2-methylpropyl) cyclobutanemethanamine.
  • the most commonly used isomer mixture is ( ⁇ ) -1- (4-chlorophenyl) -1 ⁇ , K-dimethyl-alpha- (2-methylpropyl) cyclobutanomethanamine.
  • sibutramine isomers are as follows:
  • Sibutramine can form a salt (part of the salt).
  • sibutramine is in the form of hydrochloride.
  • the name of this substance is as follows: Sibutramine hydrochloride monohydrate.
  • Sibutramine hydrochloride monohydrate has the chemical name: ( ⁇ ) - 1 - (4-chlorophenyl) -, -dimethyl-alpha- (2-methylpropyl) cyclobutanemethanammonium chloride monohydrate.
  • Sibutramine can form other salts (be part of other salts).
  • sibutramine can be in the form of acetate.
  • sibutramine can be in solid dosage form as subutramine acetate, subutramine formate, subutramine sulfate, etc.
  • the present invention is the creation of an effective solid dosage form using sibutramine hydrochloride monohydrate with anorexigenic effect.
  • the problem is solved due to the fact that the solid dosage form having anorexigenic effect contains sibutramine hydrochloride monohydrate, mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form may be in the form of a tablet or in the form of a capsule.
  • the first embodiment of the invention differs from the prototype in the following combination of features: “contains minerals in the following ratio of components in mg / kg:
  • the problem is solved due to the fact that the solid dosage form having anorexigenic effect contains sibutramine hydrochloride monohydrate, mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form is designed in such a way that it contains carbon isotopes C, and the ratio of the number of carbon isotopes C to the total amount of carbon in the solid dosage form is from 0.003 to 0.75.
  • the solid dosage form may be in the form of a tablet or in the form of a capsule.
  • the second embodiment of the invention differs from the prototype in the following combination of features: “contains minerals in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form is designed to contain 13 C carbon isotopes, and the ratio of 13 C carbon isotopes to the total carbon in the solid dosage form is from 0.003 to 0.75.
  • the problem is solved due to the fact that the solid dosage form having anorexigenic effect contains sibutramine hydrochloride monohydrate, mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form is made in such a way that it contains 15 N nitrogen isotopes, and the ratio of the number of 15 N nitrogen isotopes to the total amount of nitrogen in the solid dosage form is from 0.0001 to 0.1375.
  • the solid dosage form may be in the form of a tablet or in the form of a capsule.
  • the third embodiment of the invention differs from the prototype in the following combination of features: “contains minerals in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form is designed to contain 15 N nitrogen isotopes, and the ratio of the 15 N nitrogen isotopes to the total amount of nitrogen in the solid dosage form is from 0.0001 to 0.1375.
  • the problem is solved due to the fact that the solid dosage form having anorexigenic effect contains sibutramine hydrochloride monohydrate, mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form is made in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of the 13 C carbon isotopes to the total amount of carbon in the solid dosage form is from 0.003 to 0.75;
  • the ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in solid dosage form is from 0.0001 to 0.1375.
  • the solid dosage form may be in the form of a tablet or in the form of a capsule.
  • the fourth embodiment of the invention differs from the prototype in the following combination of features: “contains minerals in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form is made in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of the 13 C carbon isotopes to the total amount of carbon in the solid dosage form is from 0.003 to 0.75;
  • sibutramine hydrochloride monohydrate in the treatment and / or prevention of obesity.
  • the content of mineral substances in solid dosage form can be specified in narrower ranges of values, mg / kg: sodium - 0.15 50700.0
  • the content of mineral substances in solid dosage form can also be set in narrower ranges of values, mg / kg: sodium - 0.15 - 15000.0
  • the content of mineral substances in solid dosage form can also be set in narrower ranges of values, mg / kg: sodium - 1700.0
  • the content of mineral substances in solid dosage form can also be set in narrower ranges of values, mg / kg: sodium - 0.15 - 250.0
  • the content of mineral substances in solid dosage form can also be set in narrower ranges of values, mg / kg: sodium - 100.0
  • the content of mineral substances in solid dosage form can also be set in narrower ranges of values, mg / kg: sodium - 1.0 50700.0
  • the content of mineral substances in solid dosage form can also be set in narrower ranges of values, mg / kg: sodium - 1.0 - 15000.0
  • the content of mineral substances in solid dosage form can also be set in narrower ranges of values, mg / kg: sodium - 1700.0
  • the content of mineral substances in solid dosage form can also be set in narrower ranges of values, mg / kg: sodium - 250.0
  • the content of mineral substances in solid dosage form can also be set in narrower ranges of values, mg / kg: sodium - 1.0 - 100.0
  • the content of mineral substances in solid dosage form can also be set in narrower ranges of values, mg / kg: sodium - 5.0 50,700.0
  • the content of mineral substances in solid dosage form can also be set in narrower ranges of values, mg / kg: sodium - 5.0 15000.0
  • the content of mineral substances in solid dosage form can also be set in narrower ranges of values, mg / kg: sodium - 1700.0
  • the content of mineral substances in solid dosage form can also be set in narrower ranges of values, mg / kg: sodium - 250.0
  • the content of mineral substances in solid dosage form can also be set in narrower ranges of values, mg / kg: sodium - 5.0 - 100.0
  • the narrower ranges of mineral values given above can be selected for different groups of patients (children, pregnant women, etc.).
  • dosage form can be specified in narrower ranges of values:
  • Solid dosage form with anorexigenic effect containing in mg / kg:
  • Solid dosage form with anorexigenic effect containing in mg / kg:
  • Solid dosage form with anorexigenic effect containing in mg / kg:
  • Solid dosage form with anorexigenic effect containing in mg / kg:
  • Solid dosage form with anorexigenic effect containing in mg / kg:
  • Solid dosage form with anorexigenic effect containing in mg / kg:
  • the content of carbon isotopes 13 C in solid dosage form can be set in a narrower range of values. Described this may be so.
  • the solid dosage form is designed in such a way that it contains carbon isotopes C, and the ratio of the number of carbon isotopes C to the total amount of carbon in the solid dosage form is from 0.003 to 0.55.
  • the solid dosage form is designed in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of the amount of carbon isotopes 3 C to the total carbon in the solid dosage form is from 0.003 to 0.25.
  • the solid dosage form is designed in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of the 13 C carbon isotopes to the total carbon in the solid dosage form is from 0.003 to 0.1.
  • the solid dosage form is made in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of the amount of carbon isotopes
  • the solid dosage form is made in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of 13 C carbon isotopes to the total carbon in the solid dosage form is from 0.003 to 0.025.
  • the solid dosage form is designed in such a way that it contains carbon isotopes C, and the ratio of the number of carbon isotopes C to the total amount of carbon in the solid dosage form is from 0.003 to 0.015.
  • the content of nitrogen isotopes 15 N in solid dosage form can be set in a narrower range of values. Described this may be so.
  • the solid dosage form is designed in such a way that it contains isotopes nitrogen 15 N, and the ratio of the number of isotopes of nitrogen 15 N to the total amount of nitrogen in solid dosage form is from 0.0001 to 0.1.
  • the solid dosage form is designed in such a way that it contains 15 N nitrogen isotopes, and the ratio of the number of 15 N nitrogen isotopes to the total amount of nitrogen in the solid dosage form is from 0.0001 to 0.09.
  • the solid dosage form is designed in such a way that it contains 15 N nitrogen isotopes, and the ratio of the amount of nitrogen isotopes 5 N to the total amount of nitrogen in the solid dosage form is from 0.0001 to 0.05.
  • the solid dosage form is designed in such a way that it contains 15 N nitrogen isotopes, and the ratio of the number of 15 N nitrogen isotopes to the total amount of nitrogen in the solid dosage form is from 0.0001 to 0.03.
  • the solid dosage form is made in such a way that it contains nitrogen isotopes 15 N, and the ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in the solid dosage form is from 0.0001 to 0.015.
  • the solid dosage form is designed in such a way that it contains nitrogen isotopes 15 N, and the ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in the solid dosage form is from 0.0001 to 0.0137.
  • dosage form increase the content of pharmaceutically acceptable
  • sibugramine hydrochloride monohydrate is called the main active substance. All other substances in the solid dosage form will be called pharmaceutically acceptable additional substances.
  • compositions may be:
  • microcrystalline cellulose
  • metal oxides in particular magnesium oxide; titanium dioxide
  • mineral substances in particular, sodium, calcium, etc.
  • the solid dosage form having anorexigenic effect can be in the form of a tablet or capsule containing sibutramine hydrochloride monohydrate, pharmaceutically acceptable salts of mineral substances or pharmaceutically acceptable
  • acceptable additional substances contain mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form having anorexigenic effect can be in the form of a tablet or capsule containing sibutramine hydrochloride monohydrate, pharmaceutically acceptable salts of mineral substances or pharmaceutically acceptable
  • acceptable additional substances contain pharmaceutically acceptable salts of mineral substances, in the following ratio of components in mg / kg:
  • mineral substances in solid dosage form may be present in pharmaceutically acceptable salts.
  • minerals in solid dosage form can be present in pharmaceutically acceptable oxides, as well as in various pharmaceutically acceptable complex compounds.
  • the solid dosage form having anorexigenic effect can be in the form of a tablet or capsule containing sibutramine hydrochloride monohydrate, pharmaceutically acceptable salts of mineral substances or pharmaceutically acceptable
  • acceptable additional substances contain mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form is made in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of the 13 C carbon isotopes to the total amount of carbon in the solid dosage form is from 0.003 to 0.75.
  • the solid dosage form having anorexigenic effect can be in the form of a tablet or capsule containing sibutramine hydrochloride monohydrate, pharmaceutically acceptable salts of mineral substances or pharmaceutically acceptable
  • acceptable additional substances contain pharmaceutically acceptable salts of mineral substances, in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form is made in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of the 13 C carbon isotopes to the total amount of carbon in the solid dosage form is from 0.003 to 0.75.
  • mineral substances in solid dosage form may be present in pharmaceutically acceptable salts.
  • minerals in solid dosage form can be present in pharmaceutically acceptable oxides, as well as in various pharmaceutically acceptable complex compounds.
  • the solid dosage form having anorexigenic effect may be in the form of a tablet or capsule containing sibutramine hydrochloride monohydrate, pharmaceutically acceptable salts of mineral substances or pharmaceutically acceptable
  • acceptable additional substances contain mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form is made in such a way that it contains nitrogen isotopes 15 N, and the ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in the solid dosage form is from 0.0001 to 0.1375.
  • the solid dosage form having anorexigenic effect may be in the form of a tablet or capsule containing sibutramine hydrochloride monohydrate, pharmaceutically acceptable salts of mineral substances or pharmaceutically acceptable
  • acceptable additional substances contain pharmaceutically acceptable salts of mineral substances, in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form is made in such a way that it contains nitrogen isotopes 15 N, and the ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in the solid dosage form is from 0.0001 to 0.1375.
  • mineral substances in solid dosage form may be present in pharmaceutically acceptable salts.
  • minerals in solid dosage form can be present in pharmaceutically acceptable oxides, as well as in various pharmaceutically acceptable complex compounds.
  • the dosage form having anorexigenic effect may be in the form of a tablet or capsule containing sibutramine hydrochloride monohydrate, pharmaceutically acceptable salts of mineral substances or pharmaceutically acceptable additional substances, with at least a portion
  • pharmaceutically acceptable additional substances contain mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form is made in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of the 13 C carbon isotopes to the total amount of carbon in the solid dosage form is from 0.003 to 0.75;
  • the ratio of the amount of nitrogen isotopes ⁇ 5 ⁇ to the total amount of nitrogen in solid dosage form is from 0.0001 to 0.1375.
  • the dosage form having anorexigenic effect may be in the form of a tablet or capsule containing sibutramine hydrochloride monohydrate, pharmaceutically acceptable salts of mineral substances or pharmaceutically acceptable additional substances, with at least a portion
  • pharmaceutically acceptable additional substances contain pharmaceutically acceptable salts of mineral substances, in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form is made in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of the 13 C carbon isotopes to the total amount of carbon in the solid dosage form is from 0.003 to 0.75;
  • the ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in solid dosage form is from 0.0001 to 0.1375.
  • mineral substances in solid dosage form may be present in pharmaceutically acceptable salts.
  • minerals in solid dosage form can be present in pharmaceutically acceptable oxides, as well as in various pharmaceutically acceptable complex compounds.
  • Mineral substances (Fe, Zn and others) in solid dosage form can be in the composition of pharmaceutically acceptable oxides, pharmaceutically
  • salts for example, succinates, chlorides, carbonates or sulfates, as well as in various pharmaceutically acceptable complex compounds.
  • the solid dosage form can be made in such a way that as a pharmaceutical and acceptable
  • tropeolin and / or tartrazine and / or calcium stearate and / or magnesium carbonate are examples of tropeolin and / or tartrazine and / or calcium stearate and / or magnesium carbonate.
  • the dimension mg / kg relating to the elements of the solid dosage form means their content (in milligrams) in kilogram of solid dosage form.
  • a solid dosage form in the form of a tablet may contain a shell.
  • the shell can be made using the following substances:
  • sibutramine hydrochloride monohydrate in the treatment and / or prevention of obesity, which can significantly expand the application of the claimed solid
  • the developed solid dosage form can be used in the treatment of the same diseases for the treatment of which the drug Reduxin, Goldline and their analogues are used.
  • An additional technical result may be an increase in the shelf life of the claimed solid dosage forms with sibutramine hydrochloride monohydrate, compared with the prototype, at temperatures of 26 ° C to 30 ° C and above.
  • the prototype (as well as the analogues of Reduxin and Goldline) retained the stability of properties at a temperature of 26 ° C for 2.7 years, at a temperature of 27 ° C for 2 years, at a temperature of 30 ° C for 1.5 years.
  • the preparations made according to the invention retained the stability of properties at a temperature of 26 ° C for 3.5 years, at a temperature of 27 ° C for 3 years, at
  • Reduxin must be administered 1 hour before the onset of action.
  • a known dosage form (RF application N 94015245 published 12/27/1995) in which a 5-10% solution of hyaluronic acid is used as a regulator of the rate of exposure.
  • Biologically active additives are known which, when introduced together with the active principle, increase the pharmacological activity of therapeutic drugs by optimizing the rate of assimilation of the active principle.
  • polyvinylpyrrolidone and sorbic acid are additionally introduced into the antitumor agent (USSR author's certificate N 1683190, published on 04/20/1995). These components increase the antitumor activity of the active principle.
  • the invention achieves a reduction in the time of onset of the therapeutic effect (increase in the rate of onset of the therapeutic effect) while
  • Trace elements iron, copper, manganese, zinc, cobalt, iodine, fluorine, chromium, molybdenum, vanadium, nickel, strontium, silicon, selenium are recognized as necessary for
  • hematopoiesis occurs with the participation of iron, copper, manganese, calcium and other mineral substances (elements). Minerals (trace elements) activate the action of enzymes, hormones, participate in all types of metabolism.
  • Minerals in solid dosage form are contained in pharmaceutically acceptable oxides, pharmaceutically acceptable salts, for example, succinates, chlorides, carbonates or sulfates, as well as in various
  • Metals have a pronounced local effect on the mucous membranes. At the concentrations of mineral substances considered in the application, the local action of these substances may be astringent or irritating.
  • Figure 1 presents graphs of the weight gain of rats depending on the solid dosage form.
  • Figure 2 presents the graphs of the weight gain of rats, obese, depending on the solid dosage form.
  • Fig.3 presents a diagram of a cavitation reactor for isotopic enrichment of various mixtures.
  • Figure 4 presents a cross section of a cavitation reactor.
  • Figure 5 presents a diagram of the installation for isotope enrichment.
  • Figure 6 presents graphs of the dependence of the weight of the eaten food by rats depending on the time of taking the solid dosage form.
  • Example 1 a method of introducing minerals into water (into a solution).
  • Example 2 - a method of obtaining a solid dosage form and verification of stability.
  • Example 3 tests of solid dosage forms for general toxicity.
  • Example 4 illustrates the action of the prototype.
  • Example 1 The introduction of mineral substances in solution (in water) was carried out according to the method described in the Guide to methods for monitoring the quality and safety of biologically active food additives. - M.: Federal Center for Sanitary Inspection of the Ministry of Health of Russia, 2004, - 240 p.
  • the concentration of metals in solutions was controlled by the atomic absorption method for determining the contents of sodium, potassium, calcium, magnesium, iron, manganese, copper, zinc, lead, cadmium, cobolt, nickel, and chromium.
  • solid dosage forms were prepared on its basis by known methods.
  • the claimed solid dosage form (capsule) was prepared as follows.
  • the solvent with minerals was mixed with the main active ingredient (sibutramine hydrochloride monohydrate), if necessary, with pharmaceutically acceptable (s) additional (s) substance (s).
  • microcrystalline cellulose As pharmaceutically acceptable additional substances used, in particular, microcrystalline cellulose, calcium stearate.
  • the resulting solution was processed in a reactor for the purpose of isotope enrichment.
  • the isotope enrichment method will be described below.
  • the resulting composition was dried to obtain a powder.
  • the powder was placed in capsules with a specific dosage.
  • Capsules were made using gelatin, dyes (titanium dye dye; azorubine dye, patented blue dye).
  • the claimed solid dosage form (tablet) is made by compressing a tableted mixture - the main active ingredient (sibutramine hydrochloride monohydrate) and pharmaceutically acceptable additional substances.
  • pharmaceutically acceptable additional substances were introduced into the tablet, in particular mineral substances, potato starch, aerosil, sugar, a pharmaceutically acceptable excipient, in particular, talc, etc.
  • Excipients affect the rate of release, the rate and completeness of absorption of the main active ingredient and other pharmaceutically acceptable additional substances.
  • the control showed the qualitative performance of solid dosage forms in the form of capsules and in the form of tablets.
  • the solid dosage forms made according to the invention retained the stability of properties at a temperature of 26 ° C for 3.5 years, at a temperature of 27 ° C for 3 years, at a temperature of 30 ° C for 2.5 years.
  • Example 3 Tests for general toxicity were carried out by oral administration of a solution obtained from a solid dosage form based on sibutramine hydrochloride monohydrate and minerals in rats. In solid dosage form, 75% of the carbon C isotopes and 13.75% of the nitrogen isotopes of 1 5 N were provided.
  • the concentration of minerals in solid dosage form selected, mg / kg (milligram per kilogram of solid dosage form): sodium - 140,000
  • LD 5 o is approximately 3800 mg / kg (milligram per kilogram of rat weight). The tests carried out allows us to attribute the claimed solid dosage forms in the applicable doses (0.0001 - 4% or less of LD 50 ) to non-toxic substances.
  • LD 0 the average dose of a substance based on sibutramine hydrochloride monohydrate and minerals, causing the death of half of the individuals of the test group.
  • Example 4 The effectiveness of the prototype is illustrated in figure 1.
  • Curve 36 is the upper bound for weight gain in rats (with an initial weight of 330-340g), obese depending on the time of feeding. Feeding conditions - the constant availability of food, attractive to rats, rich in fats.
  • Sibutramine hydrochloride monohydrate was not used.
  • Curve 35 is the lower bound for weight gain in rats (with an initial weight of 230-250 g) suffering from malnutrition depending on the time of feeding. Feeding conditions - the constant availability of food, attractive to rats, rich in fats.
  • Sibutramine hydrochloride monohydrate was not used.
  • Sibutramine hydrochloride monohydrate was not used.
  • Curve 38 is the upper bound for weight gain in rats (with an initial weight of 330-340g), obese depending on the time of feeding. Feeding conditions - the constant availability of food, attractive to rats, rich in fats.
  • hydrochloride monohydrate dose of 0.0003 mg / g. One hour before the start of feeding.
  • Curve 39 is the lower bound of weight gain in rats (with an initial weight of 230-250 g) suffering from malnutrition depending on the time of feeding.
  • Feeding conditions the constant availability of food, attractive to rats, rich in fats and animal proteins.
  • hydrochloride monohydrate dose of 0.0003 mg / g. One hour before the start of feeding. Once a day.
  • hydrochloride monohydrate dose of 0.0003 mg / g. One hour before the start of feeding.
  • Figure 1 shows the region 40 bounded by curves 39 and 41 through which the curves of weight gain versus time pass in rats receiving solid dosage forms with sibutramine hydrochloride monohydrate, minerals, and enriched in 13 C carbon isotopes and 15 N nitrogen isotopes.
  • Example 5 illustrates the effect of the claimed solid dosage forms with minerals and the content of sibutramine hydrochloride monohydrate 1g / kg.
  • Table 2 shows the mineral compositions of solid dosage forms without the use of carbon isotopes 13 C and nitrogen isotopes 15 N.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial numbers 1 and 6 ensures the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 42 (see figure 2). This is not better than the prototype.
  • Figure 2 shows an enlarged fragment of figure 1.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 7 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time over curve 38 (see figure 2). This is worse than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 2 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 43 (near the upper boundary).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 3 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 44 (near the upper boundary).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 4 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through area 45 (near the upper boundary).
  • Table 3 shows the mineral compositions of solid dosage forms using 13 C carbon isotopes.
  • the ratio of 13 C carbon isotopes to total carbon in solid dosage forms is 0.003.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial numbers 8 and 13 ensures the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 42 (see figure 2). This is not better than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial number 14 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time over curve 38 (see figure 2). This is worse than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 9 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 43 (between the upper boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 10 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 44 (between the upper boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 1 1 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 45 (between the upper boundary and the center of the region).
  • Table 4 shows the mineral compositions of solid dosage forms using nitrogen isotopes 15 N.
  • the ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in solid dosage form is 0.0001.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial numbers 15 and 20 ensures the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 42 (see figure 2). This is not better than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial number 21 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time over curve 38 (see figure 2). This is worse than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 16 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 43 (between the upper boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 17 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 44 (between the upper boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 18 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 45 (between the upper boundary and the center of the region).
  • Table 5 shows the mineral compositions of solid dosage forms using 13 C carbon isotopes and 15 N nitrogen isotopes.
  • the ratio of 13 C carbon isotopes to the total carbon in solid dosage form is 0.003.
  • the ratio of the amount of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in solid dosage form is 0.0001.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial numbers 22 and 27 ensures the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 42 (see figure 2). This is not better than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 28 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time over curve 38 (see figure 2). This is worse than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 23 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 43 (through the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 24 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 44 (through the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 25 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 45 (through the center of the region).
  • Table 6 shows the mineral compositions of solid dosage forms using carbon isotopes C.
  • the ratio of the number of carbon isotopes C to the total amount of carbon in solid dosage form is 0.75.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial numbers 29 and 34 ensures the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 42 (see figure 2). This is not better than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 35 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time over curve 38 (see figure 2). This is worse than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 30 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 43 (between the lower boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 31 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 44 (between the lower boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 32 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 45 (between the lower boundary and the center of the region).
  • Table 7 shows the mineral compositions of solid dosage forms using isotopes of nitrogen ⁇ 5 ⁇ .
  • the ratio of the amount of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in solid dosage form is 0.1375.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial numbers 36 and 41 ensures the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 42 (see figure 2). This is not better than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 42 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time over curve 38 (see figure 2). This is worse than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 37 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 43 (between the lower boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 38 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 44 (between the lower boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 39 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 45 (between the lower boundary and the center of the region).
  • Table 8 shows the mineral compositions of solid dosage forms using carbon C isotopes and nitrogen isotopes N.
  • the ratio of the number of carbon C isotopes to the total amount of carbon in solid dosage form is 0.75.
  • the ratio of the amount of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in solid dosage form is 0.1375.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial numbers 43 and 48 ensures the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 42 (see figure 2). This is not better than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 49 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time over curve 38 (see figure 2). This is worse than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 44 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 43 (near the lower boundary of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 45 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 44 (near the lower boundary of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 46 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 45 (near the lower boundary of the region).
  • Example 5 confirms an increase in the therapeutic effect, namely, a decrease in body weight, a decrease in the rate of increase in body weight, while maintaining the duration of action without increasing the concentration of sibutramine hydrochloride monohydrate during treatment, as well as in the prevention of obesity.
  • Example 6 illustrates the effect of the claimed solid dosage forms with minerals and the content of sibutramine hydrochloride monohydrate ⁇ modifier / kg.
  • Table 9 shows the mineral compositions of solid dosage forms without the use of carbon isotopes 13 C and nitrogen isotopes 15 N.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial numbers li and 6i ensures the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 42 (see figure 2). This is not better than the prototype.
  • Figure 2 shows an enlarged fragment of figure 1.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 2i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 43 (near the upper boundary).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 3i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 44 (near the upper boundary).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 4i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 45 (near the upper boundary).
  • Table 10 shows the mineral compositions of solid dosage forms using carbon isotopes C.
  • the ratio of the amount of carbon C isotopes to the total carbon in solid dosage forms is 0.003.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial numbers 8i and 13 i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 42 (see figure 2). This is not better than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 14i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time over curve 38 (see figure 2). This is worse than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 9i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 43 (between the upper boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 10i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 44 (between the upper boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 1 li provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 45 (between the upper boundary and the center of the region).
  • Table 11 shows the mineral compositions of solid dosage forms using nitrogen isotopes 15 N. The ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in solid dosage form is 0.0001.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial numbers 15i and 20i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 42 (see figure 2). This is not better than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 2P provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time over curve 38 (see figure 2). This is worse than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 16i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 43 (between the upper boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 17i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 44 (between the upper boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 18i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 45 (between the upper boundary and the center of the region).
  • Table 12 shows the mineral compositions of solid dosage forms using 13 C carbon isotopes and 15 N nitrogen isotopes.
  • the ratio of 13 C carbon isotopes to the total carbon in solid dosage form is 0.003.
  • the ratio of the amount of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in solid dosage form is 0.0001.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial numbers 22i and 27i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 42 (see figure 2). This is not better than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 281 provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time over curve 38 (see figure 2). This is worse than the prototype.
  • the action of the solid dosage form with serial number 26i does not differ from the action of the solid dosage form with serial number 25i. Therefore, its use is not advisable.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 23 i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 43 (through the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 24i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 44 (through the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 25i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 45 (through the center of the region).
  • Table 13 shows the mineral compositions of solid dosage forms using carbon isotopes , 3 C.
  • the ratio of the number of carbon isotopes 13 C to the total amount of carbon in solid dosage form is 0.75.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial numbers 29i and 34i ensures the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 42 (see figure 2). This is not better than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 35i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time over curve 38 (see figure 2). This is worse than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 30i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 43 (between the lower boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. a solid dosage form with a serial number of ZN provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 44 (between the lower boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 32i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 45 (between the lower boundary and the center of the region).
  • Table 14 shows the mineral compositions of solid dosage forms using isotopes of nitrogen ⁇ 5 ⁇ . The ratio of the amount of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in solid dosage form is 0.1375.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial numbers 36i and 41 i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 42 (see figure 2). This is not better than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 42i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time over curve 38 (see figure 2). This is worse than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 37i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 43 (between the lower boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 38i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 44 (between the lower boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 39i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 45 (between the lower boundary and the center of the region).
  • Table 15 shows the mineral compositions of solid dosage forms using 13 C carbon isotopes and 15 N nitrogen isotopes.
  • the ratio of 13 C carbon isotopes to the total carbon in solid dosage form is 0.75.
  • the ratio of the amount of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in solid dosage form is 0.1375.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial numbers 43i and 48i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 42 (see figure 2). This is not better than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 44i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 43 (near the lower boundary of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 45i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 44 (near the lower boundary of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 46i provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 45 (near the lower boundary of the region).
  • Example 6 confirms an increase in the therapeutic effect, namely, a decrease in body weight, a decrease in the rate of increase in body weight, while maintaining the duration of action without increasing the concentration of sibutramine hydrochloride monohydrate during treatment, as well as in the prevention of obesity.
  • Example 7 illustrates the effect of the claimed solid dosage forms with minerals and a sibutramine hydrochloride monohydrate content of 655 g / kg.
  • Table 16 shows the mineral compositions of solid dosage forms without the use of carbon isotopes 13 C and nitrogen isotopes 15 N.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial numbers lii and 6ii ensures the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 42 (see figure 2). This is not better than the prototype.
  • Figure 2 shows an enlarged fragment of figure 1.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 7p provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time over curve 38 (see figure 2). This is worse than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. a solid dosage form with a serial number of Zn provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 44 (near the upper boundary).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 4ii provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 45 (near the upper boundary).
  • Table 17 shows the mineral compositions of solid dosage forms using 13 C carbon isotopes.
  • the ratio of 13 C carbon isotopes to the total carbon in solid dosage forms is 0.003.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial numbers 8ii and 13U provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 42 (see figure 2). This is not better than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 14H provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time over curve 38 (see figure 2). This is worse than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 9ii ensures the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 43 (between the upper boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 10ii ensures the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 44 (between the upper boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 1 W provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 45 (between the upper boundary and the center of the region).
  • Table 18 shows the mineral compositions of solid dosage forms using nitrogen isotopes 15 N.
  • the ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in solid dosage form is 0.0001.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial numbers 15ii and 20p provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 42 (see figure 2). This is not better than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 21 and ensures the passage of the curve of the dependence of weight gain on time over curve 38 (see figure 2). This is worse than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 16ii provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 43 (between the upper boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 17ii provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 44 (between the upper boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 18U provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 45 (between the upper boundary and the center of the region).
  • Table 19 shows the mineral compositions of solid dosage forms using 13 C carbon isotopes and 15 N nitrogen isotopes.
  • the ratio of 13 C carbon isotopes to the total carbon in solid dosage form is 0.003.
  • the ratio of the amount of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in solid dosage form is 0.0001.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial numbers 22ii and 27P provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 42 (see figure 2). This is not better than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 28p provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time over curve 38 (see figure 2). This is worse than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 24H provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 44 (through the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 25ii ensures the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 45 (through the center of the region).
  • Table 20 shows the mineral compositions of solid dosage forms using 13 C carbon isotopes.
  • the ratio of 13 C carbon isotopes to total carbon in solid dosage form is 0.75.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial numbers 29ii and 34ii ensures the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 42 (see figure 2). This is not better than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 35P provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time over curve 38 (see figure 2). This is worse than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with a serial number of ZOI provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 43 (between the lower boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 31 And ensures the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 44 (between the lower boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 32H provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 45 (between the lower boundary and the center of the region).
  • Table 21 shows the mineral compositions of solid dosage forms using nitrogen isotopes 15 N.
  • the ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in solid dosage form is 0.1375.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial numbers 36P and 41 And ensures the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 42 (see figure 2). This is not better than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 42i ensures the passage of the curve of the dependence of weight gain on time over curve 38 (see figure 2). This is worse than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 37ii provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 43 (between the lower boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 38H provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 44 (between the lower boundary and the center of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 39ii provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 45 (between the lower boundary and the center of the region).
  • Table 22 shows the mineral compositions of solid dosage forms using 13 C carbon isotopes and 15 N nitrogen isotopes.
  • the ratio of 13 C carbon isotopes to the total carbon in solid dosage form is 0.75.
  • the ratio of the amount of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in solid dosage form is 0.1375.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage forms with serial numbers 43H and 48H provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 42 (see figure 2). This is not better than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 49H provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time over curve 38 (see figure 2). This is worse than the prototype.
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 45H provides the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 44 (near the lower boundary of the region).
  • Reception rats with an initial weight of 330 - 340 gr. solid dosage form with serial number 46ii ensures the passage of the curve of the dependence of weight gain on time through region 45 (near the lower boundary of the region).
  • Example 7 confirms an increase in the therapeutic effect, namely, a decrease in body weight, a decrease in the rate of increase in body weight, while maintaining the duration of action without increasing the concentration of sibutramine hydrochloride monohydrate during treatment, as well as in the prevention of obesity.
  • Example 8 illustrates the reduction in the time of the onset of the therapeutic effect under the action of the claimed solid dosage forms with minerals and sibutramine hydrochloride monohydrate. See FIG. 6.
  • the dose (daily dose) of sibutramine hydrochloride monohydrate was 0.0003 mg / g. It was administered orally in the form of a capsule or tablet.
  • Figure 6 presents a graph of the dependence of the weight of feed G (in grams) eaten by two rats with an initial weight of 335g and 243g per day from time dt (hours).
  • dt is the time interval between the time of the start of feeding the rats and the time of taking the solid dosage form.
  • Tnk is the time of the beginning of feeding (hours).
  • Curve 46 is the dependence of the weight of food G (in grams) eaten by a rat with an initial weight of 335 g versus time dt when used to treat a prototype.
  • Curve 47 is the dependence of the weight of feed G (in grams) eaten by a rat with an initial weight of 335 g versus time dt when used for the treatment of solid dosage forms 2, 2i, 2ii, 9, 9i, 9ii, 16, 16i, 16ii.
  • Curve 49 is the dependence of the weight of feed G (in grams) eaten by a rat with an initial weight of 335 g versus time dt when used for the treatment of solid dosage forms 32, 32i, 32P, 39, 39i, 39ii, 46, 46i, 46ii.
  • Curve 51 is the dependence of the weight of feed G (in grams) eaten by a rat with an initial weight of 243 g versus time dt when used for the treatment of solid dosage forms 2, 2i, 2ii, 9, 9i, 9ii, 16, 16i, 16ii.
  • Curve 53 is the dependence of the weight of feed G (in grams) eaten by a rat with an initial weight of 243 g versus time dt when used for the treatment of solid dosage forms 32, 32i, 32ii, 39, 39i, 39ii, 46, 46i, 46ii.
  • dosage forms Jfcj a 9-1 1, 9i-l li, 9H-1 lii, 30 - 32, 30i-32i, 30ii-32ii.
  • solid dosage forms ⁇ ° ⁇ ° 23-25, 23i-25i, 23ii-25ii, 44 - 46, 44i-46i, 44ii-46ii.
  • sibutramine hydrochloride monohydrate containing sibutramine hydrochloride monohydrate, minerals in the following ratio of components in mg / kg:
  • a solid dosage form having anorexigenic effect containing sibutramine hydrochloride monohydrate, mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • a solid dosage form having anorexigenic effect containing sibutramine hydrochloride monohydrate, mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • a solid dosage form having anorexigenic effect containing sibutramine hydrochloride monohydrate, mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • a solid dosage form having anorexigenic effect containing sibutramine hydrochloride monohydrate, mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • a solid dosage form having anorexigenic effect containing sibutramine hydrochloride monohydrate, mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • sibutramine hydrochloride monohydrate containing sibutramine hydrochloride monohydrate, minerals in the following ratio of components in mg / kg:
  • sibutramine hydrochloride monohydrate containing sibutramine hydrochloride monohydrate, minerals in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form is made in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of the 13 C carbon isotopes to the total amount of carbon in the solid dosage form is from 0.003 to 0.75.
  • a solid dosage form having anorexigenic effect containing sibutramine hydrochloride monohydrate, mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form is made in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of the 13 C carbon isotopes to the total amount of carbon in the solid dosage form is from 0.003 to 0.75.
  • a solid dosage form having anorexigenic effect containing sibutramine hydrochloride monohydrate, mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form is designed in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of 1 C carbon isotopes to the total amount of carbon in the solid dosage form is from 0.003 to 0.75.
  • a solid dosage form having anorexigenic effect containing sibutramine hydrochloride monohydrate, mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form is made in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of the 13 C carbon isotopes to the total amount of carbon in the solid dosage form is from 0.003 to 0.75.
  • a solid dosage form having anorexigenic effect containing sibutramine hydrochloride monohydrate, mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form is made in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of the 13 C carbon isotopes to the total amount of carbon in the solid dosage form is from 0.003 to 0.75.
  • a solid dosage form having anorexigenic effect containing sibutramine hydrochloride monohydrate, mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form is made in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of the 13 C carbon isotopes to the total amount of carbon in the solid dosage form is from 0.003 to 0.75.
  • a solid dosage form having anorexigenic effect containing sibutramine hydrochloride monohydrate, mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form is made in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of the 13 C carbon isotopes to the total amount of carbon in the solid dosage form is from 0.003 to 0.75.
  • sibutramine hydrochloride monohydrate containing sibutramine hydrochloride monohydrate, minerals in the following ratio of components in mg / kg:
  • the solid dosage form is made in such a way that it contains 15 N nitrogen isotopes, and the ratio of the number of 15 N nitrogen isotopes to the total amount of nitrogen in the solid dosage form is from 0.0001 to 0.1375.
  • a solid dosage form having anorexigenic effect containing sibutramine hydrochloride monohydrate, mineral substances in the following ratio of components in mg / kg:

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицине и может быть использовано при создании и применении твердых лекарственных форм для лечения и/или профилактики ожирения. Задачей настоящего изобретения является создание эффективной твердой лекарственной формы с использованием сибутрамина гидрохлорида моногидрата, обладающей анорексигенным действием. Задача решается за счет введения в состав твердой лекарственной формы дополнительных минеральных веществ, а также за счет использования изотопов углерода 13C и азота 15N. Техническими результатами изобретения являются: - увеличение лечебного эффекта (снижение веса тела или уменьшение скорости прироста веса тела) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации сибутрамина гидрохлорида моногидрата при лечении и/или профилактики ожирения; - сокращение времени наступления лечебного эффекта.

Description

Твердая лекарственная форма,
обладающая анорексигенны действием
(варианты)
Область техники, к которой относится изобретение.
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицине и может быть использовано при создании и применении твердых лекарственных форм для лечения и/или профилактики ожирения.
Сведения о предшествующем уровне техники.
В промышленно развитых странах ожирение является значительным и серьезным аспектом общественного здоровья. Эта проблема коснулась всех слоев населения независимо от социальной и профессиональной принадлежности, возраста, места проживания и пола. В странах Западной Европы до 25% людей имеют избыточную массу тела или ожирение. В США избыточная масса тела зарегистрирована у 60% населения, а 27% страдает ожирением, которое является причиной преждевременной смерти около трехсот тысяч американцев в год (http://vvww.medlinks.ru/article.php ?sid=2155).
Поэтому важной проблемой современной медицины является создание новых лекарств для лечения ожирения.
Одним из направлений решения этой проблемы является создание твердых лекарственных форм, на базе сибутрамина, солей сибутрамина или их аналогов.
Известно, что сибутрамин (или соль сибутрамина) может использоваться для профилактики и/или лечения ожирения, депрессии, болезни Паркинсона (см. GB 2098602, WO 88/06444). Также сибутрамин может использоваться для снижения резистентности к инсулину и повышению резистентности к сахару, а также для профилактики или лечения таких заболеваний, как подагра, гиперурикемия, гиперлипемия, остеоартрит, состояние тревоги, расстройство сна, сексуальные нарушения, синдром хронической усталости (RU 2290924, US 6174925, US 6162831US 6355685, US 6376551 и др.).
Фармакологическое действие сибутрамина (или соли сибутрамина) может быть описано следующим образом. Сибутрамин оказывает анорексигенное действие.
Уменьшает аппетит и количество потребляемой пищи, усиливает чувство насыщения, увеличивает термогенез, блокирует формирования жиров. Внешне, лечебный эффект от применения сибутрамина может проявляется следующим образом: подавление аппетита, снижение веса тела или уменьшение скорости прироста веса тела.
Исследования показали, что действие сибутрамина (чистого сибутрамина) весом «М» и действие соли сибутрамина (которую образовал сибутрамин весом «М») идентичны.
Поясним вышесказанное. Действие сибутрамина весом 8,36 мг идентично действию соли сибутрамина (сибутрамина гидрохлорида моногидрата) весом 10 мг. Сибутрамина гидрохлорида моногидрат весом 10 мг содержит 8.36 мг чистого сибутрамина.
Подробнее опишем фармакологическое действие сибутрамина гидрохлорида моногидрата (соли сибутрамина).
Авторы проводили опыты на животных - крысах самцах весом 330-340 гр.
(страдающих ожирением) и крысах самцах весом 230-250 гр. (страдающих истощением) с применением сибутрамина гидрохлорида моногидрата, которые показали
существенное снижение веса тела и снижение скорости прироста веса тела у животных этих весовых категорий.
В исследованиях было подтверждено снижение синтеза жирных кислот и
холестерина (примерно на 10-15%) в печени после перорального введения сибутрамина гидрохлорида моногидрата животному. Доза сибутрамина гидрохлорида моногидрата составляла 0.0003 мг соли сибутрамина на 1 грамм веса тела животного. При такой дозе сибутрамина гидрохлорида моногидрата аппетит у животных подавлялся на 30-35% на протяжении суток. Оценку осуществляли сравнивая количество съеденной пищи у крыс, принимающих сибутрамина гидрохлорида моногидрат и крыс из контрольной группы не принимающих сибутрамина гидрохлорида моногидрат за определенный период времени. В опытах у животных не обнаружено желание съесть больше после окончания действия сибутрамина гидрохлорида моногидрата. Также установлено, что наибольший лечебный эффект у крыс наблюдался при приеме сибутрамина гидрохлорида
моногидрата за час до еды. Эффективность сибутрамина гидрохлорида моногидрата также оказалась зависима от дозировки препарата. Увеличение дозы до 0.0004 мг сибутрамина гидрохлорида моногидрата на 1 грамм веса тела животного приводило к некоторому повышению лечебного эффекта.
Наблюдения людей, принимающих сибутрамина гидрохлорида моногидрат
(суточная доза 15мг) показали, что они снижали свой вес в среднем на 5-6 кг за 2 месяца.
В настоящем изобретении заявлены четыре варианта твердой лекарственной формы. Аналогом каждому варианту твердой лекарственной формы является твердая лекарственная форма, для лечения или профилактики ожирения, включающая
кристаллический полугидрат метансульфоната сибутрамина (см. патент РФ RU2290924, опубликованный 10.01.2007). Составной частью препарата полугидрата метансульфоната сибутрамина является сибутрамин.
У аналога некоторое увеличение лечебного эффекта (подавление аппетита) может быть достигнуто за счет увеличения концентрации полугидрата метансульфоната сибутрамина.
Другим аналогом каждому варианту твердой лекарственной формы, заявленному в изобретении, является твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества fhttp://medi.ru Doc/a2003.htm .
У аналога активное вещество: сибутрамина гидрохлорида моногидрат располагают в капсулах с дозировкой 10 мг или 15 мг. Соответственно в капсулах находится 8.36 мг и 12.54 мг сибутрамина.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция стеарат.
Капсулу выполняют с использованием красителей (краситель титана диоксид, краситель азорубин, краситель патентованный голубой), желатина.
В аналоге используют минералы: кальций, магний, титан, натрий (в красителе азорубин).
Признаки аналога, совпадающие с признаками каждого варианта твердой
лекарственной формы, заявленного в изобретении следующие:
«...твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества: кальций, натрий и при этом твердая лекарственная форма выполнена в виде капсулы».
Недостатки аналога следующие:
- не возможность увеличение лечебного эффекта (снижения веса тела или
уменьшение скорости прироста веса тела) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации сибутрамина гидрохлорида моногидрата при лечении и/или профилактики ожирения. У аналога предусмотрено два вида капсул с 10 и 15 мг сибутрамина гидрохлорида моногидрата. Повышение концентрации вызывает некоторое увеличение лечебного эффекта;
- относительно большое время наступления лечебного эффекта (примерно один час). Твердая лекарственная форма с сибутрамином гидрохлоридом моногидратом также может быть выполнена в виде таблетки (http://wood-megan.narod.ru/10.htmn. В состав таблетки, дополнительно к вышеописанным дополнительным веществам может входить мел (кальций, магний).
В состав твердой лекарственной формы с сибутрамином гидрохлоридом
моногидратом дополнительно могут входить: магния оксид, крахмал картофельный, аэросил, кальция стеарат, повидон, магния карбонат основной, титана диоксид, тальк и другие вещества.
Далее в заявке (для упрощения описания и упорядочения терминов) сибутрамина гидрохлорида моногидрат будем называть - основное действующее вещество. Все остальные вещества, входящие в твердую лекарственную форму (целлюлоза
микрокристаллическая, кальция стеарат, красители, желатин, мел, минеральные вещества и др.) будем называть - фармацевтически приемлемые дополнительные вещества.
Кроме того, имеется аналог с минеральными веществами (Патент РФ 2156087, опубликованный 20.09.2000). В патенте описана биологически активная добавка (БАД) к пище, включающая калий (4-380мг/л), магний (1-510мг/л), железо (1-2100мг/л), цинк (1- 1240мг/л), и дополнительно 29 различных минеральных веществ и лекарств. В патенте заявлено, что биологически активная добавка обладает различными лечебными свойствами. Описанная в патенте БАД, известными технологиями может быть выполнена в виде твердой лекарственной формы.
Однако в БАД отсутствует сибутрамин и БАД не обладает анорексигенным действием.
Другие аналоги с минеральными веществами. Известен способ профилактики и лечения патологий, вызванных повышенным и/или пониженным содержанием в организме человека физиологически необходимых макро- и микроэлементов,
включающий лабораторный анализ субстратов человека, выявление избытка и/или недостатка макро- и микроэлементов и подбор лекарственных средств (Патент РФ
2238749, опубликованный 27.10.2004).
Так, при избытке в организме человека никеля отбирают растения:
Аралия манчжурская (корень) - 20,0 г;
Багульник болотный (надземные части) 20,0 г;
Вахта трехлистная (лист) 40,0 г;
и еще 17 растений, содержащие биологические антагонисты никеля,
преимущественно железо, кальций, магний, кобальт, марганец, цинк, медь, с
коэффициентом биологического накопления выше 1,0 и способствующие нейтрализации и выведению никеля из организма. При избытке в организме человека лития отбирают растения:
Лимонник китайский (лист) - 40,0 г;
Береза майская (лист) - 20,0 г;
и еще 11 растений, содержащие биологические антагонисты лития,
преимущественно железо, натрий, калий, йод, с коэффициентом биологического накопления выше 1 ,0 и способствующие нейтрализации и выведению лития из организма.
Известен также способ профилактики и лечения патологий, вызванных повышенным или пониженным содержанием в организме человека физиологически необходимых или потенциально токсичных макро- и микроэлементов (Патент РФ 226351 1, опубликованный 10.11.2005). В способе при избытке в организме макро- и микроэлементов в качестве лекарственных средств используют фитосборы из лекарственных растений,
способствующих нейтрализации и выведению из организма избытка этих макро- или микроэлементов и содержащих максимальную концентрацию антагонистов выявленных избыточных макро- или микроэлементов. Так, при избытке алюминия - растения, содержащие максимальную концентрацию таких его антагонистов, как железо, бор, кремний, фосфор, магний, кальций; при избытке кобальта - его антагонисты: марганец, железо, никель. В фитосбор входят алтей лекарственный (корень), береза бородавчатая (лист), или береза повислая (лист), вахта трехлистная (лист) и другие лекарственные растения.
В вышеописанных двух патентах не исследовано и не указано, какое содержание минеральных веществ в растениях. Известно, что количество минеральных веществ в том или ином растении зависит от их содержания в почве и от минерального питания растений и может составить от 0.00001 до 0.7% от веса сухого растения.
В изобретении авторы осуществляют обогащение твердой лекарственной формы на базе сибутрамина минеральными веществами по содержанию, превышающему на один - два порядка (и более) содержание минеральных веществ во всех лекарственных
растениях, в том числе, описанных в Патентах РФ 226351 1 и 2238749.
В процессе проведения исследований осуществлена проверка влияния малых концентраций минеральных веществ на достижение технических результатов.
Установлено, о чем будет указано ниже, что минеральные вещества в тех концентрациях, в которых они находятся в исследованных растениях и фитосборах не влияют на достижение указанных в заявке технических результатов.
Кроме того, авторами проведен минеральный анализ различных растений, в том числе лекарственных, и фитосборов на содержание минеральных веществ. Исследованы: хмель (шишки), ромашка аптечная (цветки), подорожник блошный (лист), пастушья сумка (надземная часть), одуванчик обыкновенный (корень и лист), алтей лекарственный (корень), береза (лист), хвощ полевой (корень), сельдерей пахучий (трава), календула лекарственная (цветки), полынь горькая (трава) и др.
Исследованные растения содержат минеральные вещества: калий, кальций, магний, железо, марганец, медь, цинк, кобальт и др. Установлено, что содержание по весу калия, кальция, магния в растениях высокое - от 0,0001до 0,7 %. Так кальция содержится 0.01 - 0.1%, калия - 0.003 - 0.7%, магния - 0.0001 - 0.01%.
Содержание по весу железа, марганца, меди, цинка, кобальта, хрома низкое - от 0,00003 до 0,0001 %. Содержание молибдена - 0,00001%.
При разработке заявки на изобретение авторами проведены исследования по определению содержания минеральных веществ в капсулах Редуксина и Голдлайн различных производителей: ООО «Озон», Россия, Ранбакси лаборатория Лимитед
Индастриал, Индия.
Определение концентраций минеральных веществ осуществляли атомно- абсорбционным методом определения содержания натрия, калия, кальция, магния, железа, марганца, меди, цинка, свинца, кадмия, кобальта, никеля, хрома и других минералов.
П.1.3.2.1 источника /Руководстве по методам контроля качества и безопасности
биологически активных добавок к пище. - М: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004, - 240с/.
Минеральный состав капсул Редуксин и Голдлайн различных производителей приведен в таблице 1. Других минеральных веществ в капсулах не обнаружено.
В таблице 1 и в описании размерность «мг/кг» обозначает содержание элемента (в частности, минерального вещества) в миллиграммах на килограмм твердой лекарственной формы (в килограмме твердой лекарственной формы).
Прототипом каждому варианту твердой лекарственной формы, заявленному в изобретении, является твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 "103 - 655 103;
натрий - 0.15 - 100000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0. Вышеуказанные признаки прототипа совпадают с признаками каждого варианта заявленного изобретения.
При этом твердая лекарственная форма выполнена в виде капсулы или таблетки (См. публикацию в сети Интернет, Твердая лекарственная форма на основе сибутрамина или сибутрамина гидрохлорида моногидрата, обладающая анорексигенным действием, http://icfond.ru/ru/stat/2-articles/37-sibutramin).
Недостатки прототипа следующие:
- не возможность увеличение лечебного эффекта (снижения веса тела или
уменьшение скорости прироста веса тела) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации сибутрамина гидрохлорида моногидрата при лечении и/или профилактики ожирения. Повышение концентрации вызывает некоторое увеличение лечебного эффекта;
- относительно большое время наступления лечебного эффекта (примерно один час). В изобретении недостатки прототипа устраняются за счет введения в таблетку строго определенного количества дополнительных минеральных веществ. Также рассмотрены варианты частичного замещения изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С и замещения изотопов азота 14N на изотопы азота 15N.
Сущность изобретения.
Дадим определения терминам.
Твёрдыми лекарственными формами являются: таблетки, капсулы, порошки (в том числе в пакетиках, капсулах), гранулы. Капсулы относятся к самостоятельному классу твердых лекарственных форм.
Таблетки— это твердая лекарственная форма (http://icfond.ru/ru stat/2-articles/33- gelch). Таблетки получают путем прессования лекарственных веществ. Таблетки выполняют различной формы, в частности, в форме цилиндров, шаров, приплюснутых шаров. Таблетки назначают для приема внутрь. В некоторых случаях таблетки
используют для приготовления растворов, в том числе и инъекционных, а также для подкожного имплантирования (эспераль).
Порошки— это твердая лекарственная форма, обладающая свойством сыпучести. Порошки могут располагаться в пакетиках, контейнерах. Часто порошки располагаются в капсулах. Капсулы представляют собой оболочки для дозированных порошкообразных лекарственных средств, применяемых внутрь.
Существуют порошки для наружного (в качестве присыпок) и внутреннего использования. При приеме запиваются водой, минеральной водой, молоком и др. Пилюля - твердая лекарственная форма, которая представляет собой дозированное лекарство в виде шарика.
Гранулы— это твердая лекарственная форма в виде крупинок (зернышек) круглой, цилиндрической или другой формы.
Капсулы - твердая лекарственная форма. В капсулах - в оболочках - содержатся жидкие, пастообразные или порошкообразные лекарственные средства (составы).
Лекарственные средства помещают в капсулу по разным причинам: неприятный вкус и/или запах лекарственного средства, нестойкость в кислой среде желудка, раздражающее действие на слизистые оболочки и др. (http://ni.interfax.bv/article/4415').
Анорексигенное действие - действие снижающее аппетит (усиливающее чувство насыщения). Средства, обладающие анорексигенным действием, применяют в лечении ожирения. Механизм действия анорексигенных средств связывают с влиянием этих средств на центральную нервную систему. Они стимулируют центр насыщения и угнетают центр голода, расположенные в гипоталамической области головного мозга. Анорексигенные средства обладают способностью стимулировать передачу нервных импульсов в адренергических и дофаминергических синапсах.
Термогенез— это выработка организмом тепла для поддержания постоянной температуры тела и обеспечения работы всех его систем, начиная от функционирования внутриклеточных процессов, и вплоть до обеспечения кровообращения, переваривания пищи, возможности двигаться и т.д.
Люди, склонные к полноте, имеют замедленный обмен веществ, их система термогенеза разрегулирована. Это выражается, в частности, в зябкости тела. Вместо того, чтобы вырабатывать из пищи тепло, организм запасает поступащую энергию в виде жировой ткани.
Срок годности - период, в течение которого твердая лекарственная форма сохраняет свои свойства в мере, обеспечивающей её использование по назначению.
Крахмал (СбН10О5)п— полисахариды амилозы и амилопектина, мономером которых является альфа-глюкоза. Крахмал, синтезируемый разными растениями в хлоро пластах, под действием света при фотосинтезе, несколько различается по структуре зёрен, степени полимеризации молекул, строению полимерных цепей и физико-химическим свойствам.
Аэросил— коллоидный диоксид кремния (Si02), легкий микронизированный порошок с выраженными адсорбционными свойствами. Техническое название— пирогенная двуокись кремния.
Оксид магния— химическое соединение с формулой MgO, бесцветные кристаллы, нерастворимые в воде. Стеарат кальция представляет собой смесь кальциевых солей стеариновой и смеси стеариновой и синтетических жирных кислот, получаемую по реакции нейтрализации кислот гидроокисью кальция. Применяется в качестве пластификатора. Описывается эмпирической формулой Сз6Н70О4Са
Карбонат магния - магний углекислый, MgC03, магниевая соль угольной кислоты.
Оксид титана (диоксид титана, двуокись титана) ТЮ2— амфотерный оксид четырёхвалентного титана. Используется в пищевом красителе Е171.
Тальк— Mg3Si4Oi0(OH)2— кристаллическое вещество. Представляет собой рассыпчатый порошок белого (изредка зелёного) цвета.
Тропеолин - красящее вещество. Описывается формулой N S03.C6.H4.N:N.R.
Тартразин— синтетический азокраситель. Описывается формулой C16H9N4Na309S2
Кармазиин - C20Hi2N2Na2O7S2 - пищевая добавка, относящаяся к группе красителей.
Краситель патентованный синий (пищевая добавка Е131) - азокраситель
синтетического происхождения, имеющий темный голубовато-фиолетовый цвет.
Краситель получается путем синтезирования из каменноугольной смолы. Молекулярная формула красителя: C54H62CaN4Oi4S4.
Желатин содержит около 50% углерода, 6,6% водорода, 18,3% азота и 25% кислорода. Содержится небольшое количество фосфорнокислой извести и серы.
Известь - материал, получаемый обжигом карбонатных горных пород (известняков, мела), состоящий в основном из СаО и MgO.
Сибутрамин— вещество, обладающее анорексигенным действием.
Сибутрамин имеет химическое название: 1-(4-хлорфенил)- ,Н-диметил-альфа-(2- метилпропил) циклобутанметанамин.
Чаще всего используется смесь изомеров - (±)-1-(4-хлорфенил)-1^,К-диметил- альфа-(2-метилпропил) циклобутанметанамин.
Формулы изомеров сибутрамина следующие:
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Сибутрамин может образовывать соль (входить в состав соли).
В этом случае говорят, например, что сибутрамин находится в виде гидрохлорида. И название этого вещества следующее: Сибутрамина гидрохлорида моногидрат.
Сибутрамина гидрохлорида моногидрат имеет химическое название: моногидрат (±)- 1 -(4-хлорфенил)- , -диметил-альфа-(2-метилпропил) циклобутанметанаммония хлорид.
Формулы изомеров сибутрамина гидрохлорида моногидрата следующие:
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
Сибутрамин может образовывать другие соли (входить в состав других солей).
Например, говорят, что сибутрамин может находиться в виде ацетата.
И название этого вещества следующее: 1-(4-хлорфенил)-М,К-диметил-альфа-(2- метилпропил) циклобутанметанаммония ацетат.
Другое химическое название: (±)-1-(4-хлорфенил)-Н,К-диметил-альфа-(2- метилпропил) циклобутанметанамин (в виде ацетата):
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
В веществе 1-(4-хлорфенил)->Т,М-диметил-альфа-(2-метилпропил)
циклобутанметанаммония ацетат субитрамина 82%.
Кроме того, сибутрамин может быть в твердой лекарственной форме в составе ацетат субутрамина, формиат субутрамина, сульфат субутрамина и т.д.
Задачей настоящего изобретения является создание эффективной твердой лекарственной формы с использованием сибутрамина гидрохлорида моногидрата, обладающей анорексигенным действием.
В описании заявлено четыре варианта изобретения.
У первого варианта изобретения задача решается за счет того, что твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием содержит сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1Ί03 - 655Ί03;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0; кобальт - 0.0003 - 5.0.
В частном случае твердая лекарственная форма может быть выполнена в виде таблетки или в виде капсулы.
От прототипа первый вариант изобретения отличается следующей совокупностью признаков: «содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
калий - 0.13 - 15000.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0».
У второго варианта изобретения задача решается за счет того, что твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием содержит сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 "103 - 655Ί03;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода С, и отношение количества изотопов углерода С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75.
В частном случае твердая лекарственная форма может быть выполнена в виде таблетки или в виде капсулы.
От прототипа второй вариант изобретения отличается следующей совокупностью признаков: «содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
калий - 0.13 - 15000.0;
железо - 0.01 - 128.0; марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75».
У третьего варианта изобретения задача решается за счет того, что твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием содержит сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат— 1 103— 655' 103;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
В частном случае твердая лекарственная форма может быть выполнена в виде таблетки или в виде капсулы.
От прототипа третий вариант изобретения отличается следующей совокупностью признаков: «содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
калий - 0.13 - 15000.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0, и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375».
У четвертого варианта изобретения задача решается за счет того, что твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием содержит сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1Ί03 - 655' 103;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75;
и содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
В частном случае твердая лекарственная форма может быть выполнена в виде таблетки или в виде капсулы.
От прототипа четвертый вариант изобретения отличается следующей совокупностью признаков: «содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
калий - 0.13 - 15000.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0, и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75;
и содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375».
Техническими результатами каждого из четырех вариантов изобретения являются:
- увеличение лечебного эффекта (снижение веса тела или уменьшение скорости прироста веса тела) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации сибутрамина гидрохлорида моногидрата при лечении и/или профилактики ожирения;
- сокращение времени наступления лечебного эффекта от использования
сибутрамина гидрохлорида моногидрата при лечении и/или профилактики ожирения.
В частном случае реализации первого, второго, третьего и четвертого вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 0.15 50700.0
калий - 0.13 7000.0
кальций - 0.16 - 23050.0
магний - 0.15 25800.0
железо - 0.01 110.0
марганец - 0.003 40.0
цинк - 0.001 270.0
кобальт - 0.0003 4.1
В другом частном случае реализации первого, второго, третьего и четвертого вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано также более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 0.15 - 15000.0
калий - 0.13 - 1300.0
кальций - 0.16 - 12050.0 В другом частном случае реализации первого, второго, третьего и четвертого вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано также более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 1700.0
калий - 570.0
кальций - 3700
магний - 6500
железо - 57.0
марганец 15.6
цинк - 15.5
кобальт - 2.5
В другом частном случае реализации первого, второго, третьего и четвертого вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано также более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 0.15 - 250.0
калий - 0.13 - 85.0
кальций - 0.16 - 500.0
магний - 0.15 - 1000.0
железо - 0.01 - 15.8
марганец 0.003 - 5.1
цинк - 0.001 - 3.75
кобальт - 0.0003 - 1.5
В другом частном случае реализации первого, второго, третьего и четвертого вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано также более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 100.0
калий - 25.0
кальций - 250.0
магний - 550.0
железо - 5.0
марганец 1.0
цинк - 0.1
кобальт - 1.0
В другом частном случае реализации первого, второго, третьего и четвертого вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано также более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 1.0 50700.0
калий - 0.3 7000.0
кальций - 0.5 23050.0
магний - 0.7 25800.0
железо - 0.05 110.0
марганец - 0.007 40.0
цинк - 0.003 270.0
кобальт - 0.001 4.1
В другом частном случае реализации первого, второго, третьего и четвертого вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано также более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 1.0 - 15000.0
калий - 0.3 - 1300.0
кальций - 0.5 - 12050.0
магний - 0.7 - 18600.0
железо - 0.05 - 98.5
марганец 0.007 - 30.5
цинк - 0.003 - 210.0 кобальт - 0.001 3.0
В другом частном случае реализации первого, второго, третьего и четвертого вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано также более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 1700.0
калий - 570.0
кальций - 3700
магний - 6500
железо - 57.0
марганец 15.6
цинк - 15.5
кобальт -
В другом частном случае реализации первого, второго, третьего и четвертого вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано также более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 250.0
калий - 85.0
кальций - 500.0
магний - 1000.0
железо - 15.8
марганец 5.1
цинк - 3.75
кобальт - 1.5
В другом частном случае реализации первого, второго, третьего и четвертого вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано также более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 1.0 - 100.0
калий - 0.3 - 25.0 В другом частном случае реализации первого, второго, третьего и четвертого вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано также более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 5.0 50700.0
калий - 1.3 7000.0
кальций - 12.5 23050.0
магний - 5.75 25800.0
железо - 0.1 1 10.0
марганец - 0.015 40.0
цинк - 0.05 270.0
кобальт - 0.025 4.1
В другом частном случае реализации первого, второго, третьего и четвертого вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано также более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 5.0 15000.0
калий - 1.3 1300.0
кальций - 12.5 12050.0
магний - 5.75 18600.0
железо - 0.1 98.5
марганец - 0.015 30.5
цинк - 0.05 210.0
кобальт - 0.025 3.0 В другом частном случае реализации первого, второго, третьего и четвертого вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано также более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 1700.0
калий - 570.0
кальций - 3700
магний - 6500
железо - 57.0
марганец 15.6
цинк - 15.5
кобальт - 2.5
В другом частном случае реализации первого, второго, третьего и четвертого вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано также более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 250.0
калий - 85.0
кальций - 500.0
магний - 1000.0
железо - 15.8
марганец - 5.1
цинк - 3.75
кобальт - 1.5
В другом частном случае реализации первого, второго, третьего и четвертого вариантов изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано также более узкими диапазонами значений, мг/кг: натрий - 5.0 - 100.0
калий - 1.3 - 25.0
кальций - 12.5 - 250.0
магний - 5.75 - 550.0 железо - 0.1 5.0
марганец 0.015 1.0
цинк - 0.05 0.1
кобальт - 0.025 - 1.0
Более узкие диапазоны значений минеральных веществ, приведенные выше, могут выбираться для различных групп больных (дети, беременные женщины и др.).
При этом обеспечивается:
- увеличение лечебного эффекта (снижение веса тела или уменьшение скорости прироста веса тела) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации сибутрамина гидро хлорида моногидрата при лечении и/или профилактики ожирения;
- сокращение времени наступления лечебного эффекта.
В частном случае реализации первого, второго, третьего и четвертого вариантов изобретения содержание сибутрамина гидрохлорида моногидрата в твердой
лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений:
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - НО3 - 655Т03.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - НО3 - 350 103.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат— 1 103— 250 103.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 103 - 150 103.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - НО3 - 105Ί03.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1Т03 - 95Т03. Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 ТО3 - 55 103.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием,
содержащая в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 25Т03 - 655Т03.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием,
содержащая в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 25Ί03 - 105 103.
В частном случае реализации второго и четвертого вариантов изобретения содержание изотопов углерода 13С в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений. Описано это может быть так.
Твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода С, и отношение количества изотопов углерода С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.55.
Твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода ,3С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.25.
Твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.1.
Твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода |3С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.05.
Твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.025.
Твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода С, и отношение количества изотопов углерода С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.015.
В частном случае реализации третьего и четвертого вариантов изобретения содержание изотопов азота 15N в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений. Описано это может быть так.
Твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1.
Твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.09.
Твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота ,5N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.05.
Твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.03.
Твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.015.
Твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.0137.
Целесообразно, для увеличения содержания углерода и азота в твердой
лекарственной форме увеличить содержание фармацевтически приемлемых
у глеро до содержащих и азотосодержащих дополнительных веществ.
Как указывали выше в заявке (для упрощения описания и упорядочения терминов) сибуграмина гидрохлорида моногидрат называем основное действующее вещество. Все остальные вещества, входящие в твердую лекарственную форму будем называть фармацевтически приемлемые дополнительные вещества.
Фармацевтически приемлемыми дополнительными веществами могут быть:
фармацевтически приемлемый наполнитель;
фармацевтически приемлемый углеро до содержащий наполнитель;
фармацевтически приемлемое утл еродосо держащее дополнительное вещество; фармацевтически приемлемые углеродосодержащие дополнительные вещества с минеральными веществами;
фармацевтически приемлемый азотосо держащий наполнитель;
фармацевтически приемлемое азотосодержащее дополнительное вещество;
фармацевтически приемлемые азотосодержащие дополнительные вещества с минеральными веществами; целлюлоза;
целлюлоза микрокристаллическая;
кальция стеарат;
оксиды металлов (в частности, магния оксид; титана диоксид);
аэросил;
повидон;
магния карбонат основной;
тальк;
минеральные вещества (в частности, натрий, кальций и др.);
фармацевтически приемлемый краситель или фармацевтически приемлемые красители;
краситель азорубин;
краситель патентованный синий;
желатин;
и др.
Если вещество является фармацевтически не приемлемым веществом для
рассматриваемой твердой лекарственной формы, то такое вещество не применяют в лекарственной форме.
В частном случае реализации первого варианта изобретения твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, может быть выполнена в виде таблетки или капсулы, содержащей сибутрамина гидрохлорида моногидрат, фармацевтически приемлемые соли минеральных веществ или фармацевтически приемлемые
дополнительные вещества, при этом, по меньшей мере, часть фармацевтически
приемлемых дополнительных веществ содержат минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 " 103 - 655 103;
фармацевтически приемлемые дополнительные вещества - остальное;
при этом содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме , мг/кг: натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0; кобальт - 0.0003
В частном случае реализации первого варианта изобретения твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, может быть выполнена в виде таблетки или капсулы, содержащей сибутрамина гидрохлорида моногидрат, фармацевтически приемлемые соли минеральных веществ или фармацевтически приемлемые
дополнительные вещества, при этом, по меньшей мере, часть фармацевтически
приемлемых дополнительных веществ содержат фармацевтически приемлемые соли минеральных веществ, при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - НО3 - 655Ί03;
фармацевтически приемлемые дополнительные вещества— остальное;
при этом содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме , мг/кг: натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0.
Как было указано выше минеральные вещества в твердой лекарственной форме могут находиться в составе фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, минеральные вещества в твердой лекарственной форме могут находиться в составе фармацевтически приемлемых оксидов, а также в составе различных фармацевтически приемлемых комплексных соединений.
В частном случае реализации второго варианта изобретения твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, может быть выполнена в виде таблетки или капсулы, содержащей сибутрамина гидрохлорида моногидрат, фармацевтически приемлемые соли минеральных веществ или фармацевтически приемлемые
дополнительные вещества, при этом, по меньшей мере, часть фармацевтически
приемлемых дополнительных веществ содержат минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 Ί О3 - 655Ί03;
фармацевтически приемлемые дополнительные вещества - остальное; при этом содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме , мг/кг: натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0.
И твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75.
В частном случае реализации второго варианта изобретения твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, может быть выполнена в виде таблетки или капсулы, содержащей сибутрамина гидрохлорида моногидрат, фармацевтически приемлемые соли минеральных веществ или фармацевтически приемлемые
дополнительные вещества, при этом, по меньшей мере, часть фармацевтически
приемлемых дополнительных веществ содержат фармацевтически приемлемые соли минеральных веществ, при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 103 - 655 103;
фармацевтически приемлемые дополнительные вещества - остальное;
при этом содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме , мг/кг: натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0.
И твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75.
Как было указано выше минеральные вещества в твердой лекарственной форме могут находиться в составе фармацевтически приемлемых солей. Кроме того, минеральные вещества в твердой лекарственной форме могут находиться в составе фармацевтически приемлемых оксидов, а также в составе различных фармацевтически приемлемых комплексных соединений.
В частном случае реализации третьего варианта изобретения твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, может быть выполнена в виде таблетки или капсулы, содержащей сибутрамина гидрохлорида моногидрат, фармацевтически приемлемые соли минеральных веществ или фармацевтически приемлемые
дополнительные вещества, при этом, по меньшей мере, часть фармацевтически
приемлемых дополнительных веществ содержат минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 103 - 655 103;
фармацевтически приемлемые дополнительные вещества - остальное;
при этом содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме , мг/кг: натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0.
И твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
В частном случае реализации третьего варианта изобретения твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, может быть выполнена в виде таблетки или капсулы, содержащей сибутрамина гидрохлорида моногидрат, фармацевтически приемлемые соли минеральных веществ или фармацевтически приемлемые
дополнительные вещества, при этом, по меньшей мере, часть фармацевтически
приемлемых дополнительных веществ содержат фармацевтически приемлемые соли минеральных веществ, при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 103 - 655' 103;
фармацевтически приемлемые дополнительные вещества - остальное;
при этом содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме , мг/кг: натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0.
И твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
Как было указано выше минеральные вещества в твердой лекарственной форме могут находиться в составе фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, минеральные вещества в твердой лекарственной форме могут находиться в составе фармацевтически приемлемых оксидов, а также в составе различных фармацевтически приемлемых комплексных соединений.
В частном случае реализации четвертого варианта изобретения твердая
лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, может быть выполнена в виде таблетки или капсулы, содержащей сибутрамина гидрохлорида моногидрат, фармацевтически приемлемые соли минеральных веществ или фармацевтически приемлемые дополнительные вещества, при этом, по меньшей мере, часть
фармацевтически приемлемых дополнительных веществ содержат минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - НО3 - 655 103;
фармацевтически приемлемые дополнительные вещества - остальное;
при этом содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме , мг/кг: натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0. И твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75;
и содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота Ι5Ν к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
В частном случае реализации четвертого варианта изобретения твердая
лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, может быть выполнена в виде таблетки или капсулы, содержащей сибутрамина гидрохлорида моногидрат, фармацевтически приемлемые соли минеральных веществ или фармацевтически приемлемые дополнительные вещества, при этом, по меньшей мере, часть
фармацевтически приемлемых дополнительных веществ содержат фармацевтически приемлемые соли минеральных веществ, при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1Ί03 - 655Ί03;
фармацевтически приемлемые дополнительные вещества - остальное;
при этом содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме , мг/кг: натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец— 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0.
И твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75;
и содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
Как было указано выше минеральные вещества в твердой лекарственной форме могут находиться в составе фармацевтически приемлемых солей. Кроме того, минеральные вещества в твердой лекарственной форме могут находиться в составе фармацевтически приемлемых оксидов, а также в составе различных фармацевтически приемлемых комплексных соединений.
Минеральные вещества (Fe, Zn и другие) в твердой лекарственной форме могут находиться в составе фармацевтически приемлемых оксидов, фармацевтически
приемлемых солей, например, сукцинатов, хлоридов, карбонатов или сульфатов, а также в составе различных фармацевтически приемлемых комплексных соединений.
В частном случае реализации изобретения твердая лекарственная форма может быть выполнена таким образом, что в качестве фармацевтичес и приемлемого
углеро до содержащего дополнительного вещества используют
тропеолин, и/или тартразин, и/или стеарат кальция, и/или карбонат магния.
Размерность мг/кг, относящаяся к элементам твердой лекарственной формы, означает их содержание (в миллиграммах) в килограмме твердой лекарственной формы.
Твердая лекарственная форма, выполненная в виде таблетки, может содержать оболочку. Оболочка может быть выполнена с использованием следующих веществ:
опадрай II белый, тальк, титана диоксид, поливиниловый спирт или других
фармацевтически приемлемых веществ.
Техническими результатами изобретения являются:
- увеличение лечебного эффекта (снижение веса тела или уменьшение скорости прироста веса тела) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации сибутрамина гидро хлорида моногидрата при лечении и/или профилактики ожирения. Усиление действия сибутрамина гидрохлорида моногидрата;
- сокращение времени наступления лечебного эффекта от использования
сибутрамина гидрохлорида моногидрата при лечении и/или профилактики ожирения, что может существенно расширить возможности применения заявленных твердых
лекарственных форм. Потребуется ожидать меньше времени от момента приема твердой лекарственной формы с сибутрамином гидрохлоридом моногидратом до момента начала приема пищи. Это важно при утреннем приеме лекарства перед завтраком.
Разработанная твердая лекарственная форма может быть применена при лечении тех же заболеваний, для лечения которых используют препарат Редуксин, Голдлайн и их аналоги. Дополнительным техническим результатом может быть повышение срока годности заявленных твердых лекарственных форм с сибутрамином гидрохлоридом моногидратом, по сравнению с прототипом, при температурах 26°С - 30°С и выше.
Что было установлено экспериментально.
Прототип (а также аналоги Редуксин и Голдлайн) сохранял стабильность свойств при температуре 26°С в течение 2.7 лет, при температуре 27°С в течение 2 лет, при температуре 30°С в течение 1.5 лет.
Изготовленные по изобретению препараты сохраняли стабильность свойств при температуре 26°С в течение 3.5 лет, при температуре 27°С в течение 3 лет, при
температуре 30°С в течение 2.5 лет.
В настоящее время, увеличение скорости наступления лечебного эффекта
обеспечивают:
- дозировкой средства и временем его воздействия;
- введением в лекарственную форму вспомогательного ингредиента - ускорителя скорости воздействия (частный случай регулятора скорости воздействия);
- упреждающим (профилактическим) применением лекарственного средства.
Приведем примеры.
Известно, что препарат Редуксин необходимо вводить за 1 час до момента начала действия.
Известна лекарственная форма (заявка РФ N 94015245, опубликованная 27.12.1995) в которой в качестве регулятора скорости воздействия используют 5- 10% раствор гиалуроновой кислоты.
Известен кар дио стимулирующий препарат (патент РФ N 2068697, опубликованный 10.11.1996), содержащий яд зеленой жабы, хлорбутанодигидрат, хлористый натрий и воду. Для повышения скорости наступления кар дио стимулирующего эффекта (при сохранении продолжительности действия), обеспечиваемого указанным ядом, в препарат вводят до 95% этилового спирта. Спирт за счет осмотических явлений вызывает болевые ощущения и местную негативную реакцию, что и ускоряет действие препарата.
Известны биологически активные добавки, которые при их введении совместно с действующим началом повышают фармакологическую активность лечебных препаратов за счет оптимизации скорости усвоения действующего начала. Так в противоопухолевое средство (авторское свидетельство СССР N 1683190, опубликованное 20.04.1995) дополнительно вводят поливинилпирролидон и сорбиновую кислоту. Эти компоненты повышают противоопухолевую активность действующего начала. В изобретении достигается сокращение времени наступления лечебного эффекта (увеличение скорости наступления лечебного эффекта) при сохранении
продолжительности действия без увеличения концентрации основного действующего вещества, за счет введение в твердую лекарственную форму минеральных веществ, а также изотопов 13С и 15N.
Ниже приведем общеизвестные сведения о минеральных веществах.
Минеральные вещества подразделяют на макро- и микроэлементы.
К макроэлементам относятся кальций, фосфор, магний, калий, натрий, хлор и сера.
Микроэлементы: железо, медь, марганец, цинк, кобальт, йод, фтор, хром, молибден, ванадий, никель, стронций, кремний, селен признаны необходимыми для
жизнедеятельности человека и животных.
Известно, что макроэлементы регулируют водно-солевой обмен, поддерживают осмотическое давление в клетках и межклеточных жидкостях, что необходимо для передвижения между ними питательных и лекарственных веществ. Процессы
кроветворения происходят с участием железа, меди, марганца, кальция и других минеральных веществ (элементов). Минеральные вещества (микроэлементы) активируют действие ферментов, гормонов, участвуют во всех видах обмена веществ.
Минеральные вещества в твердой лекарственной форме находятся в составе фармацевтически приемлемых оксидов, фармацевтически приемлемых солей, например, сукцинатов, хлоридов, карбонатов или сульфатов, а также в составе различных
фармацевтически приемлемых комплексных соединений.
Минеральные вещества оказывают противомикробный эффект, инактивируя ферменты, необходимые для жизнедеятельности микроорганизмов. Инактивация ферментов происходит путем взаимодействия ионов металлов с сульфгидрильными группами ферментов.
На слизистые оболочки металлы оказывают выраженное местное действие. При рассматриваемых в заявке концентрациях минеральных веществ, местное действие этих веществ может быть вяжущим или раздражающим.
Механизм местного действия металлов обусловлен их способностью реагировать с белками тканей. В результате такого взаимодействия белки свертываются и образуют с ионами металлов альбуминаты. При этом, если происходит частичное свертывание белков только в самых поверхностных слоях тканей, наблюдается вяжущий или раздражающий эффект, имеющий обратимый характер.
Проведенные исследования, при разработки настоящей заявки на изобретение, показали, что минеральные вещества (строго определенный перечень минеральных веществ в строго ограниченных диапазонах), входящие в состав твердой лекарственной формы с сибутрамином гидрохлоридом моногидратом, увеличивают (усиливают) её лечебный эффект, то-есть усиливают лечебный эффект от применения основного действующего вещества.
Для всех вариантов твердых лекарственных форм, рассматриваемых в изобретении рациональные диапазоны значений содержания минеральных веществ, следующие, мг/кг: натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0.
При разработке изобретения установлено, что достижение технических результатов:
- увеличение лечебного эффекта (снижение веса тела или уменьшение скорости прироста веса тела) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации сибутрамина гидро хлорида моногидрата при лечении и/или профилактики ожирения;
- сокращение времени наступления лечебного эффекта.
- повышение стабильности твердой лекарственной формы с сибутрамином гидрохлоридом моногидратом в течение срока годности при температурах 26°С - 30°С и выше,
обеспечивается введением в твердую лекарственную форму определенных минералов (определенной комбинации минералов) в строго определенном для каждого минерала количестве. В результате проведенных исследований для каждого минерала установлен весовой диапазон в твердой лекарственной форме .
Использование меньшего, чем указано в диапазоне, количества минерального вещества не приводит к достижению технических результатов. Использование большего, чем указано в диапазоне, количества минерального вещества ни только не приводит к достижению технических результатов, но, в ряде случаев, ухудшает лечебный эффект от действия сибутрамина гидрохлорида моногидрата. Установлено, что с повышением концентрации минеральных веществ в твердой лекарственной форме (выше заявленных диапазонов) они подавляют действие сибутрамина гидрохлорида моногидрата, т.е.
лечебный эффект от сибутрамина гидрохлорида моногидрата исчезает. Дополнительное увеличение лечебного эффекта, сокращение времени наступления лечебного эффекта без увеличения концентрации основного действующего вещества в твердой лекарственной форме обеспечивается частичным замещением в твердой лекарственной форме изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С, а также частичным замещением изотопов l4N на изотопы 15N.
Перечень фигур, чертежей и иных материалов.
На фиг.1 представлены графики прироста веса крыс в зависимости от принимаемой твердой лекарственной формы.
На фиг.2 представлена графики прироста веса крыс, страдающих ожирением в зависимости от принимаемой твердой лекарственной формы.
На фиг.З представлена схема кавитационного реактора для изотопного обогащения различных смесей.
На фиг.4 представлено поперечное сечение кавитационного реактора.
На фиг.5 представлена схема установки по изотопному обогащению.
На фиг.6 представлены графики зависимости веса съеденного корма крысами в зависимости от времени приема твердой лекарственной формы.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.
Изобретение иллюстрируется представленными ниже примерами.
Пример 1 - способ введения минеральных веществ в воду (в раствор).
Пример 2 - способ получения твердой лекарственной формы и проверка на стабильность.
Пример 3 - испытания твердой лекарственной формы на общую токсичность. Пример 4 иллюстрирует действие прототипа.
Примеры 5, 6, 7 и 8 иллюстрируют действие заявленных твердых лекарственных форм.
Пример 1. Введение минеральных веществ в раствор (в воду) осуществляли по методике, описанной в Руководстве по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004, - 240с.
Следует отметить, что существуют и другие способы введения минеральных веществ в раствор. Растворы готовили из чистых металлов при использовании фармацевтически приемлемых растворителей, обеспечивающих устойчивость растворов при хранении.
Для проведения углубленных исследований, при разработке заявки на изобретение, концентрации металлов в каждой из четырех вариантов изобретения обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:
натрий - 0.05
калий - 0.05
кальций - 0.05
магний - 0.05
железо - 0.008
марганец 0.001
цинк - 0.0005
кобальт - 0.00006
Контроль концентраций металлов в растворах осуществляли атомно- абсорбционным методом определения содержания натрия, калия, кальция, магния, железа, марганца, меди, цинка, свинца, кадмия, кобольта, никеля, хрома. П.1.3.2.1 источника / Руководстве по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. - М: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004, - 240с/.
После введения минеральных веществ в растворитель на его базе известными методами изготавливали твердые лекарственные формы.
Пример 2.
Заявленная твердая лекарственная форма (капсула) изготавливали следующим образом. Растворитель с минеральными веществами смешивали с основным действующим веществом (сибутрамином гидрохлоридом моногидратом), при необходимости с фармацевтически приемлемым(ми) дополнительным(ми) веществом(ами).
В качестве фармацевтически приемлемых дополнительных веществ использовали, в частности, целлюлозу микрокристаллическую, кальция стеарат.
При необходимости, полученный раствор обрабатывали в реакторе с целью изотопного обогащения. Способ изотопного обогащения будет описан ниже. После этого, полученный состав высушивали, с получением порошка. Затем порошок помещали в капсулы с определенной дозировкой. Капсулы изготавливали с использованием желатина, красителей (краситель титана диоксид; краситель азорубин, краситель патентованный синий). Заявленная твердая лекарственная форма (таблетка) изготавливается методом прессования таблетируемой смеси - основного действующего вещества (сибутрамина гидрохлорида моногидрата) и фармацевтически приемлемых дополнительных веществ.
Для придания дополнительных свойств, требуемой формы и массы в таблетку вводили фармацевтически приемлемые дополнительные вещества, в частности, минеральные вещества, крахмал картофельный, аэросил, сахар, фармацевтически приемлемый наполнитель, в частности, тальк и др.
Наполнители влияют на скорость высвобождения, скорость и полноту всасывания основного действующего вещества и остальных фармацевтически приемлемых дополнительных веществ.
При необходимости, перед таблетированием (на этапе работы с раствором) полученный раствор обрабатывали в реакторе с целью изотопного обогащения. Способ изотопного обогащения будет описан ниже.
Контроль показал качественное выполнение твердых лекарственных форм в виде капсул и в виде таблеток.
Аналогичным образом были получены другие, описанные в заявке, твердые лекарственные формы с минеральными веществами.
Проведенные исследования стабильности показали, что полученные таким образом твердые лекарственные формы стабильны и сохраняют исходные показатели при хранении в течение 4 лет при температуре до 25°С.
Кроме того, обеспечивается повышение срока годности заявленных твердых лекарственных форм с сибутрамином гидрохлоридом моногидратом, по сравнению с прототипом, при температурах 26°С - 30°С и выше.
Как было указано выше, изготовленные по изобретению твердые лекарственные формы сохраняли стабильность свойств при температуре 26°С в течение 3.5 лет, при температуре 27°С в течение 3 лет, при температуре 30°С в течение 2.5 лет.
Пример 3. Испытания на общую токсичность проводили путем перорального введения раствора, полученного из твердой лекарственной формы на базе сибутрамина гидрохлорида моногидрата и минеральных веществ крысам. В твердой лекарственной форме обеспечивалось 75% содержание изотопов углерода С и 13.75% изотопов азота 15N.
Для проведения исследований, концентрации минеральных веществ в твердой лекарственной форме выбраны, мг/кг (миллиграмм на килограмм твердой лекарственной формы): натрий - 140000
калии 20000
кальций - 67000
магний - 95000
железо - 300.0
марганец 99.0
цинк - 770.0
кобальт - 19.0
LD5o составляет величину примерно 3800 мг/кг (миллиграмм на килограмм веса крысы). Проведенные испытания позволяет отнести заявляемые твердые лекарственные формы в применяемых дозах (0.0001 - 4% и менее от LD50) к нетоксичным веществам.
При длительном применении твердой лекарственной формы на базе сибутрамина гидрохлорида моногидрата и минеральных веществ у крыс не выявило изменений со стороны органов и тканей организма.
LD 0— средняя доза вещества на базе сибутрамина гидрохлорида моногидрата и минеральных веществ, вызывающая гибель половины особей испытуемой группы.
Пример 4. Эффективность прототипа иллюстрируется на фиг.1.
Кривая 36 - это верхняя грань прироста веса у крыс (с начальным весом 330-340гр), страдающих ожирением в зависимости от времени кормления. Условия кормления - постоянное наличие корма, привлекательного для крыс, богатого жирами.
Сибутрамина гидрохлорида моногидрат не применялся.
Кривая 35 - это нижняя грань прироста веса у крыс (с начальным весом 230-250гр), страдающих истощением в зависимости от времени кормления. Условия кормления - постоянное наличие корма, привлекательного для крыс, богатого жирами.
Сибутрамина гидрохлорида моногидрат не применялся.
Через область 34, вблизи кривой 36 проходят зависимости прироста веса у крыс (с начальным весом 330-340гр), страдающих ожирением в зависимости от времени кормления.
Сибутрамина гидрохлорида моногидрат не применялся.
Через область 34, вблизи кривой 35 проходят зависимости прироста веса у крыс (с начальным весом 230-250гр), страдающих истощением в зависимости от времени кормления.
Сибутрамина гидрохлорида моногидрат не применялся. Кривая 38 - это верхняя грань прироста веса у крыс (с начальным весом 330-340гр), страдающих ожирением в зависимости от времени кормления. Условия кормления - постоянное наличие корма, привлекательного для крыс, богатого жирами.
В экспериментах осуществляли применение прототипа с сибутрамином
гидрохлоридом моногидратом дозой 0.0003 мг/гр. За один час до начала кормления.
Кривая 39 - это нижняя грань прироста веса у крыс (с начальным весом 230-250гр), страдающих истощением в зависимости от времени кормления.
Условия кормления - постоянное наличие корма, привлекательного для крыс, богатого жирами и животными белками.
В экспериментах осуществляли применение прототипа с сибутрамином
гидрохлоридом моногидратом дозой 0.0003 мг/гр. За один час до начала кормления. Один раз в сутки.
Через область 37 проходят все экспериментальные зависимости прироста веса у крыс с начальным весом 230-250 гр. и 330 - 340 гр. в зависимости от времени кормления.
В экспериментах осуществляли применение прототипа с сибутрамином
гидрохлоридом моногидратом дозой 0.0003 мг/гр. За один час до начала кормления.
Увеличение дозы сибутрамина гидрохлорида моногидрата в прототипе с 0.0003 до 0.0004 мг/гр. сдвигает кривые зависимости прироста веса у крыс от времени кормления вниз к кривой 35. Дальнейшее увеличение дозы сибутрамина гидрохлорида моногидрата свыше 0.0004мг/гр. к увеличению эффекта не привело.
На фиг.1 представлена область 40, ограниченная кривыми 39 и 41 через которую проходят кривые прироста веса от времени у крыс принимающих твердые лекарственные формы с сибутрамином гидрохлоридом моногидратом, минеральными веществами, и обогащенные изотопами углерода 13С и изотопами азота 15N.
Пример 5 иллюстрирует действие заявленных твердых лекарственных форм с минеральными веществами и содержанием сибутрамина гидрохлорида моногидрата 1гр/кг.
В таблице 2 приведены минеральные составы твердых лекарственных форм без использования изотопов углерода 13С и изотопов азота 15N.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 1 и 6 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 42 (см. фиг.2). Это не лучше действия прототипа. На фиг.2 изображен увеличенный фрагмент фиг.1.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 7 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени над кривой 38 (см. фиг.2). Это хуже, чем действие прототипа.
Действие твердой лекарственной формы с порядковым номером 5 не отличается от действия твердой лекарственной формы с порядковым номером 4. Поэтому её
использование не целесообразно.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 2 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 43 (вблизи верхней границы).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 3 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 44 (вблизи верхней границы).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 4 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 45 (вблизи верхней границы).
В таблице 3 приведены минеральные составы твердых лекарственных форм с использованием изотопов углерода 13С. Отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердых лекарственных формах составляет величину 0.003.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 8 и 13 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 42 (см. фиг.2). Это не лучше действия прототипа.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 14 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени над кривой 38 (см. фиг.2). Это хуже, чем действие прототипа.
Действие твердой лекарственной формы с порядковым номером 12 не отличается от действия твердой лекарственной формы с порядковым номером 1 1. Поэтому её использование не целесообразно.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 9 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 43 (между верхней границей и центром области). Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 10 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 44 (между верхней границей и центром области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 1 1 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 45 (между верхней границей и центром области).
В таблице 4 приведены минеральные составы твердых лекарственных форм с использованием изотопов азота 15N. Отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.0001.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 15 и 20 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 42 (см. фиг.2). Это не лучше действия прототипа.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 21 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени над кривой 38 (см. фиг.2). Это хуже, чем действие прототипа.
Действие твердой лекарственной формы с порядковым номером 19 не отличается от действия твердой лекарственной формы с порядковым номером 18. Поэтому её использование не целесообразно.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 16 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 43 (между верхней границей и центром области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 17 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 44 (между верхней границей и центром области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 18 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 45 (между верхней границей и центром области).
В таблице 5 приведены минеральные составы твердых лекарственных форм с использованием изотопов углерода 13С и изотопов азота 15N. Отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.003. Отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.0001. Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 22 и 27 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 42 (см. фиг.2). Это не лучше действия прототипа.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 28 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени над кривой 38 (см. фиг.2). Это хуже, чем действие прототипа.
Действие твердой лекарственной формы с порядковым номером 26 не отличается от действия твердой лекарственной формы с порядковым номером 25. Поэтому её использование не целесообразно.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 23 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 43 (через центр области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 24 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 44 (через центр области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 25 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 45 (через центр области).
В таблице 6 приведены минеральные составы твердых лекарственных форм с использованием изотопов углерода С. Отношение количества изотопов углерода С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.75.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 29 и 34 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 42 (см. фиг.2). Это не лучше действия прототипа.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 35 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени над кривой 38 (см. фиг.2). Это хуже, чем действие прототипа.
Действие твердой лекарственной формы с порядковым номером 33 не отличается от действия твердой лекарственной формы с порядковым номером 32. Поэтому её использование не целесообразно.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 30 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 43 (между нижней границей и центром области). Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 31 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 44 (между нижней границей и центром области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 32 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 45 (между нижней границей и центром области).
В таблице 7 приведены минеральные составы твердых лекарственных форм с использованием изотопов азота Ι5Ν. Отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.1375.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 36 и 41 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 42 (см. фиг.2). Это не лучше действия прототипа.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 42 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени над кривой 38 (см. фиг.2). Это хуже, чем действие прототипа.
Действие твердой лекарственной формы с порядковым номером 40 не отличается от действия твердой лекарственной формы с порядковым номером 39. Поэтому её
использование не целесообразно.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 37 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 43 (между нижней границей и центром области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 38 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 44 (между нижней границей и центром области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 39 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 45 (между нижней границей и центром области).
В таблице 8 приведены минеральные составы твердых лекарственных форм с использованием изотопов углерода С и изотопов азота N. Отношение количества изотопов углерода С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.75. Отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.1375. Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 43 и 48 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 42 (см. фиг.2). Это не лучше действия прототипа.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 49 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени над кривой 38 (см. фиг.2). Это хуже, чем действие прототипа.
Действие твердой лекарственной формы с порядковым номером 47 не отличается от действия твердой лекарственной формы с порядковым номером 46. Поэтому её использование не целесообразно.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 44 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 43 (вблизи нижней границы области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 45 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 44 (вблизи нижней границы области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 46 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 45 (вблизи нижней границы области).
В примере 5 подтверждено увеличение лечебного эффекта, а именно, снижение веса тела, уменьшение скорости прироста веса тела, при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации сибутрамина гидрохлорида моногидрата при лечении, а также при профилактики ожирения.
Пример 6 иллюстрирует действие заявленных твердых лекарственных форм с минеральными веществами и содержанием сибутрамина гидрохлорида моногидрата ЗЗгр/кг.
В таблице 9 приведены минеральные составы твердых лекарственных форм без использования изотопов углерода 13С и изотопов азота 15N.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердых лекарственных форм с порядковыми номерами li и 6i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 42 (см. фиг.2). Это не лучше действия прототипа.
На фиг.2 изображен увеличенный фрагмент фиг.1.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 7i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени над кривой 38 (см. фиг.2). Это хуже, чем действие прототипа. Действие твердой лекарственной формы с порядковым номером 5i не отличается от действия твердой лекарственной формы с порядковым номером 4i. Поэтому её
использование не целесообразно.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 2i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 43 (вблизи верхней границы).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 3i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 44 (вблизи верхней границы).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 4i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 45 (вблизи верхней границы).
В таблице 10 приведены минеральные составы твердых лекарственных форм с использованием изотопов углерода С. Отношение количества изотопов углерода С к общему количеству углерода в твердых лекарственных формах составляет величину 0.003.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 8i и 13 i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 42 (см. фиг.2). Это не лучше действия прототипа.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 14i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени над кривой 38 (см. фиг.2). Это хуже, чем действие прототипа.
Действие твердой лекарственной формы с порядковым номером 12i не отличается от действия твердой лекарственной формы с порядковым номером Hi. Поэтому её использование не целесообразно.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 9i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 43 (между верхней границей и центром области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 10i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 44 (между верхней границей и центром области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 1 li обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 45 (между верхней границей и центром области). В таблице 11 приведены минеральные составы твердых лекарственных форм с использованием изотопов азота 15N. Отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.0001.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 15i и 20i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 42 (см. фиг.2). Это не лучше действия прототипа.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 2П обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени над кривой 38 (см. фиг.2). Это хуже, чем действие прототипа.
Действие твердой лекарственной формы с порядковым номером 19i не отличается от действия твердой лекарственной формы с порядковым номером 18i. Поэтому её использование не целесообразно.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 16i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 43 (между верхней границей и центром области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 17i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 44 (между верхней границей и центром области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 18i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 45 (между верхней границей и центром области).
В таблице 12 приведены минеральные составы твердых лекарственных форм с использованием изотопов углерода 13С и изотопов азота 15N. Отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.003. Отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.0001.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 22i и 27i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 42 (см. фиг.2). Это не лучше действия прототипа.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 281 обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени над кривой 38 (см. фиг.2). Это хуже, чем действие прототипа. Действие твердой лекарственной формы с порядковым номером 26i не отличается от действия твердой лекарственной формы с порядковым номером 25i. Поэтому её использование не целесообразно.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 23 i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 43 (через центр области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 24i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 44 (через центр области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 25i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 45 (через центр области).
В таблице 13 приведены минеральные составы твердых лекарственных форм с использованием изотопов углерода ,3С. Отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.75.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 29i и 34i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 42 (см. фиг.2). Это не лучше действия прототипа.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 35i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени над кривой 38 (см. фиг.2). Это хуже, чем действие прототипа.
Действие твердой лекарственной формы с порядковым номером 33i не отличается от действия твердой лекарственной формы с порядковым номером 32i. Поэтому её использование не целесообразно.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 30i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 43 (между нижней границей и центром области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером ЗН обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 44 (между нижней границей и центром области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 32i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 45 (между нижней границей и центром области). В таблице 14 приведены минеральные составы твердых лекарственных форм с использованием изотопов азота Ι5Ν. Отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.1375.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 36i и 41 i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 42 (см. фиг.2). Это не лучше действия прототипа.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 42i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени над кривой 38 (см. фиг.2). Это хуже, чем действие прототипа.
Действие твердой лекарственной формы с порядковым номером 40i не отличается от действия твердой лекарственной формы с порядковым номером 39i. Поэтому её использование не целесообразно.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 37i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 43 (между нижней границей и центром области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 38i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 44 (между нижней границей и центром области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 39i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 45 (между нижней границей и центром области).
В таблице 15 приведены минеральные составы твердых лекарственных форм с использованием изотопов углерода 13С и изотопов азота 15N. Отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.75. Отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.1375.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 43i и 48i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 42 (см. фиг.2). Это не лучше действия прототипа.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 49i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени над кривой 38 (см. фиг.2). Это хуже, чем действие прототипа. Действие твердой лекарственной формы с порядковым номером 47i не отличается от действия твердой лекарственной формы с порядковым номером 46i. Поэтому её использование не целесообразно.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 44i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 43 (вблизи нижней границы области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 45i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 44 (вблизи нижней границы области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 46i обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 45 (вблизи нижней границы области).
В примере 6 подтверждено увеличение лечебного эффекта, а именно, снижение веса тела, уменьшение скорости прироста веса тела, при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации сибутрамина гидрохлорида моногидрата при лечении, а также при профилактики ожирения.
Пример 7 иллюстрирует действие заявленных твердых лекарственных форм с минеральными веществами и содержанием сибутрамина гидрохлорида моногидрата 655гр/кг.
В таблице 16 приведены минеральные составы твердых лекарственных форм без использования изотопов углерода 13С и изотопов азота 15N.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердых лекарственных форм с порядковыми номерами lii и 6ii обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 42 (см. фиг.2). Это не лучше действия прототипа.
На фиг.2 изображен увеличенный фрагмент фиг.1.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 7п обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени над кривой 38 (см. фиг.2). Это хуже, чем действие прототипа.
Действие твердой лекарственной формы с порядковым номером 5и не отличается от действия твердой лекарственной формы с порядковым номером 4ii. Поэтому её использование не целесообразно.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 2и обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 43 (вблизи верхней границы). Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером Зн обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 44 (вблизи верхней границы).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 4ii обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 45 (вблизи верхней границы).
В таблице 17 приведены минеральные составы твердых лекарственных форм с использованием изотопов углерода 13С. Отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердых лекарственных формах составляет величину 0.003.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 8ii и 13U обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 42 (см. фиг.2). Это не лучше действия прототипа.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 14Н обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени над кривой 38 (см. фиг.2). Это хуже, чем действие прототипа.
Действие твердой лекарственной формы с порядковым номером 12Н не отличается от действия твердой лекарственной формы с порядковым номером 1 lii. Поэтому её использование не целесообразно.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 9ii обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 43 (между верхней границей и центром области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 10ii обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 44 (между верхней границей и центром области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 1 Ш обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 45 (между верхней границей и центром области).
В таблице 18 приведены минеральные составы твердых лекарственных форм с использованием изотопов азота 15N. Отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.0001. Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 15ii и 20п обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 42 (см. фиг.2). Это не лучше действия прототипа.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 21 и обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени над кривой 38 (см. фиг.2). Это хуже, чем действие прототипа.
Действие твердой лекарственной формы с порядковым номером 19ii не отличается от действия твердой лекарственной формы с порядковым номером 18U. Поэтому её использование не целесообразно.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 16ii обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 43 (между верхней границей и центром области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 17ii обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 44 (между верхней границей и центром области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 18U обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 45 (между верхней границей и центром области).
В таблице 19 приведены минеральные составы твердых лекарственных форм с использованием изотопов углерода 13С и изотопов азота 15N. Отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.003. Отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.0001.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 22ii и 27П обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 42 (см. фиг.2). Это не лучше действия прототипа.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 28п обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени над кривой 38 (см. фиг.2). Это хуже, чем действие прототипа.
Действие твердой лекарственной формы с порядковым номером 26Н не отличается от действия твердой лекарственной формы с порядковым номером 25Н. Поэтому её использование не целесообразно. Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 23Н обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 43 (через центр области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 24Н обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 44 (через центр области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 25ii обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 45 (через центр области).
В таблице 20 приведены минеральные составы твердых лекарственных форм с использованием изотопов углерода 13С. Отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.75.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 29ii и 34ii обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 42 (см. фиг.2). Это не лучше действия прототипа.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 35П обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени над кривой 38 (см. фиг.2). Это хуже, чем действие прототипа.
Действие твердой лекарственной формы с порядковым номером ЗЗи не отличается от действия твердой лекарственной формы с порядковым номером 32Н. Поэтому её использование не целесообразно.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером ЗОИ обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 43 (между нижней границей и центром области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 31 И обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 44 (между нижней границей и центром области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 32Н обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 45 (между нижней границей и центром области).
В таблице 21 приведены минеральные составы твердых лекарственных форм с использованием изотопов азота 15N. Отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.1375. Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 36П и 41 И обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 42 (см. фиг.2). Это не лучше действия прототипа.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 42и обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени над кривой 38 (см. фиг.2). Это хуже, чем действие прототипа.
Действие твердой лекарственной формы с порядковым номером 40Н не отличается от действия твердой лекарственной формы с порядковым номером 39Н. Поэтому её использование не целесообразно.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 37ii обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 43 (между нижней границей и центром области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 38Н обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 44 (между нижней границей и центром области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 39ii обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 45 (между нижней границей и центром области).
В таблице 22 приведены минеральные составы твердых лекарственных форм с использованием изотопов углерода 13С и изотопов азота 15N. Отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.75. Отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.1375.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 43Н и 48Н обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 42 (см. фиг.2). Это не лучше действия прототипа.
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 49Н обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени над кривой 38 (см. фиг.2). Это хуже, чем действие прототипа.
Действие твердой лекарственной формы с порядковым номером 47Н не отличается от действия твердой лекарственной формы с порядковым номером 46ii. Поэтому её использование не целесообразно. Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 44Н обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 43 (вблизи нижней границы области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 45Н обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 44 (вблизи нижней границы области).
Прием крысами с начальным весом 330 - 340 гр. твердой лекарственной формы с порядковым номером 46ii обеспечивает прохождение кривой зависимости прироста веса от времени через область 45 (вблизи нижней границы области).
Эксперименты показали, что частичная замена в твердой лекарственной форме изотопов углерода 12С на изотопы углерода ,3С может увеличить лечебный эффект на 5% и более.
Эксперименты также показали, что частичная замена в твердой лекарственной форме изотопов азота 14N на изотопы азота 15N может увеличить лечебный эффект на 3- 5% и более.
В примере 7 подтверждено увеличение лечебного эффекта, а именно, снижение веса тела, уменьшение скорости прироста веса тела, при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации сибутрамина гидрохлорида моногидрата при лечении, а также при профилактики ожирения.
Пример 8 иллюстрирует сокращение времени наступления лечебного эффекта при действии заявленных твердых лекарственных форм с минеральными веществами и сибутрамином гидрохлоридом моногидратом. Смотри фиг.6.
Дозы (суточная доза) сибутрамина гидрохлорида моногидрата составляла 0.0003 мг/гр. Вводилась перорально в виде капсулы или таблетки.
На фиг.6 представлен график зависимости веса корма G (в граммах), съедаемого двумя крысами с начальным весом 335гр и 243гр за сутки от времени dt (часы).
dt - промежуток времени между временем начала кормления крыс и временем приема твердой лекарственной формы. Промежуток времени dt определяется по формуле: dt = Тнк - Тпр,
где Тнк - время начала кормления (часы);
Тпр - вревя приема твердой лекарственной формы (часы).
При выполнении условия:
Тнк > Тпр.
В экспериментах dt изменяли в диапазоне от 0 до 2.5 час. На графике, приведенном на фиг. 6 представлено следующее.
Кривая 46 - зависимость веса корма G (в граммах), съедаемого крысой с начальным весом 335гр от времени dt при использовании для лечения прототипа.
Минимум съеденной за сутки пищи наблюдался при dt = 1 час.
Максимум наблюдался при dt = 0 час.
Кривая 50 - зависимость веса корма G (в граммах), съедаемого крысой с начальным весом 243гр от времени dt при использовании для лечения прототипа.
Минимум съеденной за сутки пищи наблюдался при dt = 1 час.
Максимум наблюдался при dt = 0 час.
Использование для лечения, заявленных твердых лекарственных форм сдвигает минимум съеденной за сутки пищи от dt = 1 час к dt = 0.5-06 час.
Наблюдается сокращение времени наступления лечебного эффекта, что может существенно расширить возможности применения твердых лекарственных форм.
Кривая 47 - зависимость веса корма G (в граммах), съедаемого крысой с начальным весом 335гр от времени dt при использовании для лечения твердой лекарственной формы 2, 2i, 2ii, 9, 9i, 9ii, 16, 16i, 16ii.
Кривая 49 - зависимость веса корма G (в граммах), съедаемого крысой с начальным весом 335гр от времени dt при использовании для лечения твердой лекарственной формы 32, 32i, 32П, 39, 39i, 39ii, 46, 46i, 46ii.
Все остальные заявленные твердые лекарственные формы обеспечивают прохождение кривых зависимости G от dt по области 48.
Кривая 51 - зависимость веса корма G (в граммах), съедаемого крысой с начальным весом 243гр от времени dt при использовании для лечения твердой лекарственной формы 2, 2i, 2ii, 9, 9i, 9ii, 16, 16i, 16ii.
Кривая 53 - зависимость веса корма G (в граммах), съедаемого крысой с начальным весом 243гр от времени dt при использовании для лечения твердой лекарственной формы 32, 32i, 32ii, 39, 39i, 39ii, 46, 46i, 46ii.
Все остальные заявленные твердые лекарственные формы обеспечивают прохождение кривых зависимости G от dt по области 52.
Анализируя результаты использования минеральных веществ, применяемых совместно с сибутрамином гидрохлоридом моногидратом можно сделать следующий вывод. Совместное использование минеральных веществ в заявленных диапазонах и сибутрамина гидрохлорида моногидрата в заявленных диапазонах играют важную роль в преобразовании жира в топливо для мышц.
Кроме того, установлено, что совместное использование минеральных веществ в заявленных диапазонах и сибутрамина гидрохлорида моногидрата в заявленных диапазонах активизирует процессы метаболизма, регулирует усвоение глюкозы
клетками организма и способствует поддержанию нормального физиологического уровня глюкозы в крови, поддерживает стабильный уровень сахара в крови,
способствует утилизации инсулина.
Анализ результатов исследований показал, что совместное использование
минеральных веществ в заявленных диапазонах, сибутрамина гидрохлорида моногидрата в заявленных диапазонах, а также использование изотопов углерода 13С в заявленных диапазонах и изотопов азота 15N в заявленных диапазонах усиливает действие
сибутрамина гидрохлорида моногидрата
Анализ результатов экспериментов показал, что для первого варианта изобретения целесообразно использовать твердые лекарственные формы N°N° 2-4, 2i-4i и 2ii-4ii.
Для второго варианта изобретения целесообразно использовать твердые
лекарственные формы Jfcj a 9-1 1, 9i-l li, 9Н-1 lii, 30 - 32, 30i-32i, 30ii-32ii.
Для третьего варианта изобретения целесообразно использовать твердые
лекарственные формы Г*. 16-18, 16i-18i, 16ii-18ii, 37 - 39, 37i-39i, 37ϋ-39ίί.
Для четвертого варианта изобретения целесообразно использовать твердые лекарственные формы Ν°Ν° 23-25, 23i-25i, 23ii-25ii, 44 - 46, 44i-46i, 44ii-46ii.
Таким образом, описано применение и подтверждены технические результаты при использовании твердых лекарственных форм всех заявленных вариантов.
При использовании заявленных вариантов твердых лекарственных форм будет
достигнуто:
- увеличение лечебного эффекта (снижение веса тела или уменьшение скорости прироста веса тела) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации сибутрамина гидро хлорида моногидрата при лечении и/или профилактики ожирения;
- сокращение времени наступления лечебного эффекта.
При разработке заявки на изобретение проведены исследования первого, второго, третьего и четвертого варианта заявленной твердой лекарственной формы с расширенным содержанием минеральных веществ. Дополнительно, к указанному в формуле изобретения составу минеральных веществ, в твердой лекарственной форме использовали, мг/кг:
медь - 0.0001 - 20.0.
При этом также обеспечивается достижение заявленных технических результатов.
При разработке заявки на изобретение проведены исследования первого, второго, третьего и четвертого варианта заявленной твердой лекарственной формы с
расширенным содержанием минеральных веществ. Дополнительно, к указанному в формуле изобретения составу минеральных веществ, в твердой лекарственной форме использовали, мг/кг:
хром - 0.0005 - 6.9.
При этом также обеспечивается достижение заявленных технических результатов.
При разработке заявки на изобретение проведены исследования первого, второго, третьего и четвертого варианта заявленной твердой лекарственной формы с
расширенным содержанием минеральных веществ. Дополнительно, к указанному в формуле изобретения составу минеральных веществ, в твердой лекарственной форме использовали, мг/кг:
молибден - 0 0001 - 5.9.
При этом также обеспечивается достижение заявленных технических результатов.
При разработке заявки на изобретение проведены исследования первого, второго, третьего и четвертого варианта заявленной твердой лекарственной формы с
расширенным содержанием минеральных веществ. Дополнительно, к указанному в формуле изобретения составу минеральных веществ, в твердой лекарственной форме использовали, мг/кг:
медь - 0.0001 - 20.0;
хром - 0.0005 - 6.9.
При этом также обеспечивается достижение заявленных технических результатов.
При разработке заявки на изобретение проведены исследования первого, второго, третьего и четвертого варианта заявленной твердой лекарственной формы с
расширенным содержанием минеральных веществ. Дополнительно, к указанному в формуле изобретения составу минеральных веществ, в твердой лекарственной форме использовали, мг/кг:
хром - 0.0005 - 6.9;
молибден - 0 0001 - 5.9.
При этом также обеспечивается достижение заявленных технических результатов. При разработке заявки на изобретение проведены исследования первого, второго, третьего и четвертого варианта заявленной твердой лекарственной формы с
расширенным содержанием минеральных веществ. Дополнительно, к указанному в формуле изобретения составу минеральных веществ, в твердой лекарственной форме использовали, мг/кг:
медь - 0.0001 - 20.0;
молибден - 0 0001 - 5.9.
При этом также обеспечивается достижение заявленных технических результатов.
При разработке заявки на изобретение проведены исследования первого, второго, третьего и четвертого варианта заявленной твердой лекарственной формы с
расширенным содержанием минеральных веществ. Дополнительно, к указанному в формуле изобретения составу минеральных веществ, в твердой лекарственной форме использовали, мг/кг:
медь - 0.0001 - 20.0;
хром - 0.0005 - 6.9;
молибден - 0 0001 - 5.9.
При этом также обеспечивается достижение заявленных технических результатов.
Проведены также исследования первого варианта твердой лекарственной формы с расширенным содержанием минеральных веществ. В формализованном виде исследуемая твердая лекарственная форма может быть описана следующим образом:
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием,
содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 103 - 655Ί03;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0;
медь - 0.0001 - 20.0;
хром - 0.0005 - 6.9;
молибден - 0 0001 - 5.9. Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 103 - 655 103;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0;
медь - 0.0001 - 20.0;
хром - 0.0005 - 6.9.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 Ί03 - 655103;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0;
медь - 0.0001 - 20.0;
молибден - 0 0001 - 5.9.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 103 - 655 103; натрий -0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций -0.16 -40500.0;
магний - 15.0-61050.0;
железо -0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк- 0.001 -320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0;
хром - 0.0005 - 6.9;
молибден- 00001 -5.9.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1Ί03 - 655Ί03;
натрий -0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 -15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0-61050.0;
железо -0.01 -128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк- 0.001 -320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0;
медь -0.0001 -20.0.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1103 - 655Ί03;
натрий -0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0-61050.0;
железо -0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8; цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0;
молибден - 0 0001 - 5.9.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием,
содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - НО3 - 655 103;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0.
При использовании первого варианта твердой лекарственной формы с
расширенным содержанием минеральных веществ установлено:
- увеличение лечебного эффекта (снижение веса тела или уменьшение скорости прироста веса тела) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации сибутрамина гидрохлорида моногидрата при лечении и/или профилактики ожирения;
- сокращение времени наступления лечебного эффекта.
Проведены также исследования второго варианта твердой лекарственной формы с расширенным содержанием минеральных веществ. В формализованном виде исследуемая твердая лекарственная форма может быть описана следующим образом:
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием,
содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 103 - 655' Ю3;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0; железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0;
медь - 0.0001 - 20.0;
хром - 0.0005 - 6.9;
молибден - 0 0001 - 5.9,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 Ί03 - 655Ί03;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0;
медь - 0.0001 - 20.0;
хром - 0.0005 - 6.9,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 103 - 655Ί03;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0; кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0;
медь - 0.0001 - 20.0;
молибден - 0 0001 - 5.9,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 1 С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - НО3 - 655Ί03;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0;
хром - 0.0005 - 6.9;
молибден - 0 0001 - 5.9,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат— 1*103— 655 103;
натрий - 0.15 - 100000.0; калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0;
медь - 0.0001 - 20.0,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 10 - 655 10 ;
натрий - 0.1 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0;
молибден - 0 0001 - 5.9,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 10 — 655 10 ,
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0; кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75.
При использовании второго варианта твердой лекарственной формы с расширенным содержанием минеральных веществ установлено:
- увеличение лечебного эффекта (снижение веса тела или уменьшение скорости прироста веса тела) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации сибутрамина гидрохлорида моногидрата при лечении и/или профилактики ожирения;
- сокращение времени наступления лечебного эффекта.
Проведены также исследования третьего варианта твердой лекарственной формы с расширенным содержанием минеральных веществ. В формализованном виде исследуемая твердая лекарственная форма может быть описана следующим образом:
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием,
содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 103 - 655Ί03;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0;
медь - 0.0001 - 20.0;
хром - 0.0005 - 6.9; молибден - 0 0001 - 5.9,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат— 1 Ί03— 655 103;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0;
медь - 0.0001 - 20.0;
хром - 0.0005 - 6.9,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 103 - 655 103;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0; медь - 0.0001 - 20.0;
молибден - 0 0001 - 5.9,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат— 1 103— 655 103;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0;
хром - 0.0005 - 6.9;
молибден - 0 0001 - 5.9,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 " 103 - 655 103;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0; кобальт - 0.0003 - 5.0;
медь - 0.0001 - 20.0,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 103 - 655 103;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0;
молибден - 0 0001 - 5.9,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1Т03 - 655 103;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0, и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы азота I5N, и отношение количества изотопов азота Ι5Ν к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
При использовании третьего варианта твердой лекарственной формы с
расширенным содержанием минеральных веществ установлено:
- увеличение лечебного эффекта (снижение веса тела или уменьшение скорости прироста веса тела) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации сибутрамина гидрохлорида моногидрата при лечении и/или профилактики ожирения;
- сокращение времени наступления лечебного эффекта.
Проведены также исследования четвертого варианта твердой лекарственной формы с расширенным содержанием минеральных веществ. В формализованном виде
исследуемая твердая лекарственная форма может быть описана следующим образом:
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием,
содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 103 - 655 103;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0;
медь - 0.0001 - 20.0;
хром - 0.0005 - 6.9;
молибден - 0 0001 - 5.9,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода С, и отношение количества изотопов углерода С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75;
и содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375. Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 103 - 655 103;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0;
медь - 0.0001 - 20.0;
хром - 0.0005 - 6.9,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75;
и содержит изотопы азота ,5N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием,
содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 " 103 - 655' 103;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0;
медь - 0.0001 - 20.0; молибден - 0 0001 - 5.9,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75;
и содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота I5N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием,
содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 103 - 655Ί03;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0;
хром - 0.0005 - 6.9;
молибден - 0 0001 - 5.9,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75;
и содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием,
содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 103 - 655Ί03;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0; кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0;
медь - 0.0001 - 20.0,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75;
и содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота I5N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием,
содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат— 1 103— 655 Ί03;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0;
молибден - 0 0001 - 5.9,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75;
и содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375. Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 103 - 655 103;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75;
и содержит изотопы азота I5N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
При использовании четвертого варианта твердой лекарственной формы с
расширенным содержанием минеральных веществ установлено:
- увеличение лечебного эффекта (снижение веса тела или уменьшение скорости прироста веса тела) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации сибутрамина гидро хлорида моногидрата при лечении и/или профилактики ожирения;
- сокращение времени наступления лечебного эффекта.
В экспериментах также исследовали жидкие лекарственные формы на базе сибутрамина гидрохлорида моногидрата, минеральных веществ и изотопов 13С и I5N. Эффективность их сопоставима с эффективностью твердых лекарственных форм.
В настоящее время в Мире изотопы углерода 13С широко применяются в биохимии и медицине для диагностики. В заявке представлены результаты собственных исследований по влиянию изотопов углерода 13С на эффективность действия твердых лекарственных форм на базе сибутрамина гидрохлорида моногидрата. Экспериментально установлено повышение стабильности заявленных твердых лекарственных форм в течение срока годности за счет замены (от 0.3% до 75%) изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С. Установлено, что изотопы углерода 13С в лекарственной форме замедляют происходящие в лекарственной форме реакции, формируют более прочные ковалентные связи, чем изотопы углерода 12С.
Изотопы углерода 13С повышают сопротивляемость молекул к окислительному воздействию радикалов.
Изотопы углерода 13С не токсичны. Проведенные эксперименты показывают, что кормление крыс пищей, обогащенной на 75% углеродом 13С, не приводит к побочным эффектам и ухудшению их здоровья,
В процессе экспериментальной проверки заявленных твердых лекарственных форм, обогащенных изотопами углерода 13С установлено, что они обладают повышенной стабильностью, они не токсичны и, кроме того, противовоспалительным действием, по сравнению с твердой лекарственной формой, в которой отсутствуют изотопы углерода 13С.
Способы производства стабильного высокообогащенного нерадиоактивного изотопа 13С (углерода-13) широко применяются в российской и мировой промышленности.
Хорошо отработаны способы получения изотопа углерода-13 методом газовой диффузии через пористые перегородки, диффузии в потоке пара, термодиффузии, а также методом дистилляции, изотопного обмена, центрифугирования, электролиза, генной инженерии и др. Краткая характеристика этих методов приведена в источнике / Разделение изотопов. Физическая энциклопедия, http://dic.academic.ru/dic.nsf7enc physics/1071 /ИЗОТОПОВ /.
В Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова отрабатывают современные нано-технологии получения и включения атомов стабильных изотопов углерода 13С в молекулы различной структуры. В академии получают молекулы изотопномеченных соединений с различными уровнями изотопного обогащения - от долей процентов до ста процентов изотопов в веществе. Работы ведутся в интересах медицинской диагностики. В источнике /Нанотехнология и включение атомов дейтерия 2Н, углерода 13С, азота 15N, и кислорода 180 в молекулы аминокислот и белков. http://samlib.ru/o/oleg w rn/cdocumentsandsettingsolegmosinmoidokumentynanotehnologijaiw kliuchenieatomowdeiteriia2hrtf.shtml / приведено 165 ссылок на иностранные источники информации по изотопному обогащению различных веществ.
В свою очередь, авторы активно участвовал в работах по изотопному обогащению углеводородов, а также реагентов для получения различных лекарственных препаратов. Обогащение реагентов изотопом углерода 13С (замещение изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С) осуществляли в кавитационном реакторе конструкции профессора Кормилицына В. И. (Московский Энергетический Институт - технический университет).
Реактор был изготовлен по методике, приведенной в источнике / Р.Ф.Ганиев, В.И.Кормилицын, Л.И.Украинский. Волновая технология приготовления альтернативных видов топлив и эффективность их сжигания.-М.:Научно-издательский центр «Регулярная и хаотическая динамика», 2008.-1 16 с/. Скорость течения в реакторе, по длине канала, изменялась от 10м/с до 50м/с.
На фиг.З представлена схема кавитационного реактора для изотопного обогащения различных смесей, в частности, реагентов для получения твердых лекарственных форм на базе сибутрамина гидрохлорида моногидрата, обогащенных изотопом углерода 13С.
Реактор расположен в установке, которая содержит насос 6НК-6х1, обеспечивающий максимальный расход 90 м3/час, напор 125 м при мощности электродвигателя 75кВт, частоте оборотов ротора электродвигателя и колеса насоса 2950 об/мин. Дополнительно установка содержит емкости для реагентов и измерительные приборы.
В экспериментах мощность электродвигателя уменьшали до 1 1 и 1.5 кВт с сокращением расхода.
Схема установка представлена на фиг.5.
Кавитационный реактор 1 (см. фиг.З) выполнен в виде плоского сопла Лаваля с телами кавитации 2-9 в канале 10.
На фиг.4 представлено поперечное сечение кавитационного реактора. Канал реактора в области тел кавитации разделяется на несколько каналов. Например, тела кавитации 5 и 6 разделяют канал на более мелкие каналы 13, 14 и 15. Снаружи канал ограничивают стенки 16 и 17, а также две крышки 11 и 12.
На фиг.З стрелками 18 показано направление движения реагента на входе в реактор, стрелкой 19 показано направление движения реагента на выходе из реактора.
В стенке 16 выполнены каналы 24 и 25 для подачи в зоны кавитации двуокиси углерода и азота.
Установка работает следующим образом. Углеводородный реагент из емкости 28 (см. фиг.5) с помощью насоса 26 прокачивается через реактор 27 и поступает обратно в емкость 28. Падение давления на реакторе контролируется манометрами 29 и 30.
Температура реагента контролируется по термометру 31. Подогрев реагента в емкости осуществляют нагревателем 32.
При работе реактора углеводородный реагент движется по каналу кавитатора в направлении 18. При обтекании тел кавитации поток разделяется на несколько потоков. За телами кавитации возникают области кавитации. В частности, за телами (если смотреть по направлению движения реагента) кавитации 2, 3 и 4 располагаются зоны кавитации 20, 21, 22 и 23. При входе в область кавитации реагент «закипает», возникают кавитационные пузырьки, при выходе из области кавитации кавитационные пузырьки схлопываются. При этом, в области (в месте) схлопывания кавитационного пузырька наблюдается повышение давления до нескольких тысяч атмосфер и повышение температуры до тысячи градусов Цельсия и выше. Через каналы 24 и 25 в поток подается двуокись углерода таким образом, чтобы газ попал в зоны кавитации.
Парогазовая смесь, полученная в реакторе совместно с жидким реагентом поступает в емкость 28. Далее парогазовая смесь по трубопроводу 33 поступает в сепаратор с пористой перегородкой, где парогазовые смеси с 13С и 12С разделяются. После чего смеси переводятся в жидкое состояние.
В экспериментах реактор работал от нескольких часов до нескольких суток.
Установлена прямая зависимость степени обогащения парогазовой смеси и реагента изотопом 13С от времени работы кавитационного реактора.
Контроль количества изотопов углерода 13С осуществлялся масс-спектроскопией высокого разрешения.
В результате экспериментов было достигнуто обогащение реагента изотопом углерода 13С от 0.3 до 75%.
Таким образом, были получены растворы (реагенты), а из растворов были получены твердые лекарственные формы на базе сибутрамина гидрохлорида моногидрата с содержанием изотопов углерода С от 0.3% до 75% от всего углерода в твердой лекарственной форме .
Твердые лекарственные формы обогащались изотопами азота 15N способом, аналогичным вышеописанному способу. При обогащении реагента в реактор 1 (см. фиг.З) по каналам 24 и 25 подавали газообразный азот 14N.
В заявленных твердых лекарственных формах действующим веществом является сибутрамина гидрохлорида моногидрат. Содержание сибутрамина гидрохлорида моногидрата от 1 103 до 655 103 мг/кг.
В процессе исследований была создана твердая лекарственная форма, выполненная в виде таблетки с возможностью разделения на части.
В формализованном виде таблетка, которая может быть разделена на части, описывается следующим образом.
Твердая лекарственная форма, выполненная в виде таблетки, содержит основное действующее вещество и фармацевтически приемлемое дополнительное вещество, и таблетка выполнена с возможностью разделения на части с получением двух частей, для которых выполняются условия:
K = (G1 + G2) / G = 0.9-1.0;
L = | G1 - G2 | / G = 0-0.1,
где К - показатель, говорящий о том, что при разделении получают две основные части, а также могут получать более чем две части, однако при этом, две из полученных частей наибольшие по размеру;
L - показатель, говорящий о том, что при разделении получают две части, вес которых может различаться не более чем на 10%;
G1 - вес первой части твердой лекарственной формы после разделения твердой лекарственной формы;
G2 - вес второй части твердой лекарственной формы после разделения твердой лекарственной формы;
G - вес твердой лекарственной формы до её разделения.
Кроме того, проведены работы по созданию твердой лекарственной формы с возможностью разделения её на части и получению двух частей с различными
показателями. Так, определенный показатель (например, содержания минерального вещества, содержание сибутрамина гидрохлорида моногидрата и др.) в первой части твердой лекарственной формы отличается от соответствующего показателя во второй части твердой лекарственной формы.
Другой пример. Изготовлена твердая лекарственная форма с возможностью разделения на части и получения двух частей, для которых содержание сибутрамина гидрохлорида моногидрата в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания сибутрамина гидрохлорида моногидрата во второй части твердой
лекарственной формы на 0.01-10%.
Твердую лекарственную форму, выполненную с возможностью разделения на части с различными показателями называют гибридной твердой лекарственной формой.
Твердую лекарственную форму, выполненную с возможностью разделения, например, на две части изготавливали прессованием двух заранее изготовленных полутаблеток.
Такое исполнение твердой лекарственной формы расширяет возможности
использования лекарственной формы.
Гибридные твердые лекарственные формы могут быть описаны различным образом. Ниже приведем несколько формализованных описаний этих лекарственных форм, которые могут быть частными случаями для каждого из заявленных вариантов
изобретения. Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат— 1 103— 655 103;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0,
и таблетка выполнена с возможностью разделения на части с получением двух частей, для которых выполняются условия:
K = (G1 + G2) / G = 0.9-1.0;
L = | G1 - G2 | / G = 0-0.1,
где К - показатель, говорящий о том, что при разделении получают две основные части, а также могут получать более чем две части, однако при этом, две из полученных частей наибольшие по размеру;
L - показатель, говорящий о том, что при разделении получают две части, вес которых может различаться не более чем на 10%;
G1 - вес первой части твердой лекарственной формы после разделения твердой лекарственной формы;
G2 - вес второй части твердой лекарственной формы после разделения твердой лекарственной формы;
G - вес твердой лекарственной формы до её разделения,
и содержание сибутрамина гидрохлорида моногидрата в первой части твердой лекарственной формы отличается от содержания сибутрамина гидрохлорида моногидрата во второй части твердой лекарственной формы.
Причем отличие составляет от 0.01 до 10%.
Отличие может составлять от 0.01 до 5%.
Отличие может составлять от 0.001 до 5%.
Отличие может составлять от 0.1 до 5%.
Отличие может составлять от 0.01 до 1%.
Отличие может составлять от 0.001 до 0.1%. Отличие может составлять от 1 до 50%.
Отличие может составлять от 1 до 70%.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат— 1 103— 655 103;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0,
и таблетка выполнена с возможностью разделения на части с получением двух частей, для которых выполняются условия:
K = (G1 + G2) / G = 0.9-1.0;
L = | G1 - G2 | / G = 0-0.1,
где К - показатель, говорящий о том, что при разделении получают две основные части, а также могут получать более чем две части, однако при этом, две из полученных частей наибольшие по размеру;
L - показатель, говорящий о том, что при разделении получают две части, вес которых может различаться не более чем на 10%;
G1 - вес первой части твердой лекарственной формы после разделения твердой лекарственной формы;
G2 - вес второй части твердой лекарственной формы после разделения твердой лекарственной формы;
G - вес твердой лекарственной формы до её разделения,
при этом, содержание натрия в первой части твердой лекарственной формы выбирают таким образом, чтобы оно отличалось от содержания натрия во второй части твердой лекарственной формы.
Причем отличие составляет от 0.001 до 10%.
Отличие может составлять от 0.001 до 70%. Отличие может составлять от 0.01 до 5%.
Отличие может составлять от 0.001 до 5%.
Отличие может составлять от 0.1 до 5%.
Отличие может составлять от 0.01 до 1%.
Отличие может составлять от 0.001 до 0.1%.
Отличие может составлять от 1 до 50%.
Отличие может составлять от 1 до 70%.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 ' 103 - 655 103;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0,
и таблетка выполнена с возможностью разделения на части с получением двух частей, для которых выполняются условия:
K = (G1 + G2) / G = 0.9-1.0;
L = | G1 - G2 | / G = 0-0.1,
где К - показатель, говорящий о том, что при разделении получают две основные части, а также могут получать более чем две части, однако при этом, две из полученных частей наибольшие по размеру;
L - показатель, говорящий о том, что при разделении получают две части, вес которых может различаться не более чем на 10%;
G1 - вес первой части твердой лекарственной формы после разделения твердой лекарственной формы;
G2 - вес второй части твердой лекарственной формы после разделения твердой лекарственной формы;
G - вес твердой лекарственной формы до её разделения, при этом, содержание кальция в первой части твердой лекарственной формы выбирают таким образом, чтобы оно отличалось от содержания кальция во второй части твердой лекарственной формы.
Причем отличие составляет от 0.001 до 10%.
Отличие может составлять от 0.001 до 70%.
Отличие может составлять от 0.01 до 5%.
Отличие может составлять от 0.001 до 5%.
Отличие может составлять от 0.1 до 5%.
Отличие может составлять от 0.01 до 1%.
Отличие может составлять от 0.001 до 0.1%.
Отличие может составлять от 1 до 50%.
Отличие может составлять от 1 до 70%.
Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, выполненная в виде таблетки, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 103 - 655 103;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0,
и таблетка выполнена с возможностью разделения на части с получением двух частей, для которых выполняются условия:
K = (G1 + G2) / G = 0.9+1.0;
L = | Gl - G2 | / G = 0+0.1,
где К - показатель, говорящий о том, что при разделении получают две основные части, а также могут получать более чем две части, однако при этом, две из полученных частей наибольшие по размеру;
L - показатель, говорящий о том, что при разделении получают две части, вес которых может различаться не более чем на 10%; Gl - вес первой части твердой лекарственной формы после разделения твердой лекарственной формы;
G2 - вес второй части твердой лекарственной формы после разделения твердой лекарственной формы;
G - вес твердой лекарственной формы до её разделения,
при этом, содержание магния в первой части твердой лекарственной формы выбирают таким образом, чтобы оно отличалось от содержания магния во второй части твердой лекарственной формы.
Причем отличие составляет от 0.001 до 10%.
Отличие может составлять от 0.001 до 70%.
Отличие может составлять от 0.01 до 5%.
Отличие может составлять от 0.001 до 5%.
Отличие может составлять от 0.1 до 5%.
Отличие может составлять от 0.01 до 1%.
Отличие может составлять от 0.001 до 0.1%.
Отличие может составлять от 1 до 50%.
Отличие может составлять от 1 до 70%.
Таким образом, при реализации заявленных твердых лекарственных форм обеспечивается:
- увеличение лечебного эффекта (снижение веса тела или уменьшение скорости прироста веса тела) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации сибутрамина гидро хлорида моногидрата при лечении и/или профилактики ожирения;
- сокращение времени наступления лечебного эффекта, что может существенно расширить возможности применения твердых лекарственных форм.
Таблица 1
Минеральный состав капсул Редуксин и Голдлайн
различных производителей
Figure imgf000083_0001
*) среднее значение после исследований 10 капсул Редуксин (сибуграмина гидрохлорида моногидрата 15 мг) из 10 различных упаковок и 10 капсул Голдлайн
(сибуграмина гидрохлорида моногидрата 15 мг) из 10 различных упаковок. Разброс значений составил от 1 до 10%.
Таблица 2
Твердая лекарственная форма с сибутрамином и минеральными веществами
Figure imgf000083_0002
Таблица 3
Твердая лекарственная форма с сибутрамином, минеральными веществами и изотопами углерода 13С.
Отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.003
Figure imgf000084_0001
Таблица 4
Твердая лекарственная форма с сибутрамином, минеральными веществами и изотопами азота 15N.
Отношение количества изотопов азота N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.0001
Figure imgf000085_0001
Таблица 5
Твердая лекарственная форма с сибутрамином, минеральными веществами, изотопами углерода 13С и изотопами азота 15N.
Отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.003.
Отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.0001
Figure imgf000086_0001
Таблица 6
Твердая лекарственная форма с сибутрамином, минеральными веществами и изотопами углерода 13С.
Отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.75
Figure imgf000087_0001
Таблица 7
Твердая лекарственная форма с сибутрамином, минеральными веществами и изотопами азота 15N.
Отношение количества изотопов азота N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.1375
Figure imgf000088_0001
Таблица 8
Твердая лекарственная форма с сибутрамином, минеральными веществами, изотопами углерода 13С и изотопами азота 15N.
Отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.75.
Отношение количества изотопов азота Ι5Ν к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.1375
Figure imgf000089_0001
Таблица 9
Твердая лекарственная форма с сибутрамином и минеральными веществами
Figure imgf000090_0001
Таблица 10
Твердая лекарственная форма с сибутрамином, минеральными веществами и изотопами углерода 13С.
Отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.003
Figure imgf000091_0001
Таблица 1 1
Твердая лекарственная форма с сибутрамином, минеральными веществами и изотопами азота 15N.
Отношение количества изотопов азота N к общему количеству азота в твердой
лекарственной форме составляет величину 0.0001
Figure imgf000092_0001
Таблица 12
Твердая лекарственная форма с сибутрамином, минеральными веществами, изотопами углерода 13С и изотопами азота 15N.
Отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.003.
Отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.0001
Figure imgf000093_0001
Таблица 13
Твердая лекарственная форма с сибутрамином, минеральными веществами и изотопами углерода 13С.
Отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.75
Figure imgf000094_0001
Таблица 14
Твердая лекарственная форма с сибутрамином, минеральными веществами и изотопами азота 15N.
Отношение количества изотопов азота N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.1375
Figure imgf000095_0001
Таблица 15
Твердая лекарственная форма с сибутрамином, минеральными веществами, изотопами углерода 13С и изотопами азота 15N.
Отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.75.
Отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.1375
Figure imgf000096_0001
Таблица 16
Твердая лекарственная форма с сибутрамином и минеральными веществами
Figure imgf000097_0001
Таблица 17
Твердая лекарственная форма с сибутрамином, минеральными веществами и изотопами углерода 13С.
Отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.003
Figure imgf000098_0001
Таблица 18
Твердая лекарственная форма с сибутрамином, минеральными веществами и изотопами азота 15N.
Отношение количества изотопов азота N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.0001
Figure imgf000099_0001
Таблица 19
Твердая лекарственная форма с сибутрамином, минеральными веществами, изотопами углерода 13С и изотопами азота 15N.
Отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.003.
Отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.0001
Figure imgf000100_0001
Таблица 20
Твердая лекарственная форма с сибутрамином, минеральными веществами и изотопами углерода 13С.
Отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.75
Figure imgf000101_0001
Таблица 21
Твердая лекарственная форма с сибутрамином, минеральными веществами и изотопами азота 15N.
Отношение количества изотопов азота N к общему количеству азота в твердой
лекарственной форме составляет величину 0.1375
Figure imgf000102_0001
Таблица 22
Твердая лекарственная форма с сибутрамином, минеральными веществами, изотопами углерода 13С и изотопами азота 15N.
Отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.75.
Отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.1375
Figure imgf000103_0001

Claims

Формула изобретения
1. Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат— 1 103— 655 103;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0.
2. Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 103 - 655Т03;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75.
3. Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 ТО3 - 655 103;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0; магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы азота Ι5Ν, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
4. Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием, содержащая сибутрамина гидрохлорида моногидрат, минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/кг:
сибутрамина гидрохлорида моногидрат - 1 103 - 655Т03;
натрий - 0.15 - 100000.0;
калий - 0.13 - 15000.0;
кальций - 0.16 - 40500.0;
магний - 15.0 - 61050.0;
железо - 0.01 - 128.0;
марганец - 0.003 - 50.8;
цинк - 0.001 - 320.0;
кобальт - 0.0003 - 5.0,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75;
и содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
5. Твердая лекарственная форма по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что выполнена в виде таблетки или выполнена в виде капсулы.
PCT/RU2013/000351 2012-10-02 2013-04-23 Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты) WO2014054970A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201201226A EA020021B1 (ru) 2012-10-02 2012-10-02 Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EAEA201201226 2012-10-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014054970A1 true WO2014054970A1 (ru) 2014-04-10

Family

ID=50435220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2013/000351 WO2014054970A1 (ru) 2012-10-02 2013-04-23 Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)

Country Status (2)

Country Link
EA (1) EA020021B1 (ru)
WO (1) WO2014054970A1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA008591B1 (ru) * 2002-12-31 2007-06-29 Пфайзер Продактс Инк. Производные 3-(3,5-диоксо-4,5-дигидро-3h-(1,2,4)триазин-2-ил)бензамида в качестве ингибиторов p2xдля лечения воспалительных заболеваний
RU2426443C2 (ru) * 2007-02-23 2011-08-20 Хилл'С Пет Ньютришн, Инк. Композиции и способы контроля массы животного (варианты)

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA008591B1 (ru) * 2002-12-31 2007-06-29 Пфайзер Продактс Инк. Производные 3-(3,5-диоксо-4,5-дигидро-3h-(1,2,4)триазин-2-ил)бензамида в качестве ингибиторов p2xдля лечения воспалительных заболеваний
RU2426443C2 (ru) * 2007-02-23 2011-08-20 Хилл'С Пет Ньютришн, Инк. Композиции и способы контроля массы животного (варианты)

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"CHELIAEVA Anastasiia Gennadevna.", MINERALNYE VESHCHESTVA. SOVREMENNYE TEKHNORESHENIIA, 22 September 2011 (2011-09-22), pages 1 - 2, Retrieved from the Internet <URL:http://newtechnolog.narod.ru/articles/50article.html> *
LOBKO V. P. ET AL.: "Tverdaia lekarstvennaya forma na osnove sibutramina ili sibutramina gidrokhlorida monogidrata, obladaiushchaya anoreksigennym deistviem.", FOND INTELLEKTUALNOGO KAPITALA, 23 August 2012 (2012-08-23), pages 1 - 7, Retrieved from the Internet <URL:http://icfond.ru/stat/2-articles/37sibutramin> *

Also Published As

Publication number Publication date
EA020021B1 (ru) 2014-08-29
EA201201226A1 (ru) 2014-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105228627B (zh) 亮氨酸和烟酸降低脂质水平
US6613356B1 (en) Weight loss medication and method
Marshall Lithium as a nutrient
KR101343819B1 (ko) 11종의 진세노사이드 성분을 유효성분으로 하는 홍삼농축액 분말, 비타민 및 미네랄로 조성된 항스트레스, 항고지혈증 및 항비만용 조성물 및 건강기능식품
WO2017101887A1 (zh) 一种补镁兼具抗氧化作用的保健药品制剂及其制备方法
CN108112999A (zh) 用于供应饮食脂肪酸需要的方法、组合物和装置
WO2016141775A1 (zh) 吉林人参低聚肽在制备抗疲劳的食品或保健食品中的用途
EP2705762B1 (en) Biologically active dietary supplement for normalizing the androgen level in men and the overall condition and reducing obesity
CN108420890B (zh) 一种具有降血脂作用的组合物及其制备方法
WO2014054970A1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
CN108186631B (zh) 一种药物组合物及其制备方法和用途
CN110269251A (zh) 一种通便促排的组合物及其制备方法
EA020143B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020109B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
CN114832006A (zh) 人参皂苷Rh4在制备用于抑制睡眠的药物中的用途
EA020063B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020129B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020060B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020110B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020043B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020062B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
CN106822762B (zh) 一种质量稳定的风湿二十五味丸及其制备工艺
EA020061B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
WO2013184029A1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая отхаркивающим, местным обволакивающим и противовоспалительным действием (варианты)
CN109172663A (zh) 一种治疗焦虑抑郁的药物组合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13844464

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 13844464

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1