WO2014171854A1 - Антиоксидантный фармацевтический состав (варианты) - Google Patents

Антиоксидантный фармацевтический состав (варианты) Download PDF

Info

Publication number
WO2014171854A1
WO2014171854A1 PCT/RU2013/000822 RU2013000822W WO2014171854A1 WO 2014171854 A1 WO2014171854 A1 WO 2014171854A1 RU 2013000822 W RU2013000822 W RU 2013000822W WO 2014171854 A1 WO2014171854 A1 WO 2014171854A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
isotopes
hydrochloride
carbon
methylethylpyridinol
Prior art date
Application number
PCT/RU2013/000822
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Владимир Павлович ЛОБКО
Олег Олегович ТИХОНЕНКО
Анастасия Геннадьевна ЧЕЛЯЕВА
Original Assignee
Lobko Vladimir Pavlovich
Tikhonenko Oleg Olegovich
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lobko Vladimir Pavlovich, Tikhonenko Oleg Olegovich filed Critical Lobko Vladimir Pavlovich
Publication of WO2014171854A1 publication Critical patent/WO2014171854A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmaceutical industry, medicine and can be used in the creation and intended use of antioxidant pharmaceutical formulations.
  • antioxidant agents Effective antioxidants are known today, in particular Mexidol, Semax, Emoxipin.
  • the invention is devoted to the creation of an antioxidant preparation based on methylethylpyridinol hydrochloride, minerals, and also heavy isotopes of carbon and nitrogen.
  • analogue to each variant of the pharmaceutical composition is the drug emoxipin (http://www.med74.ru/infoitem2378.html).
  • Emoxipin is an antioxidant, a drug that prevents lipid peroxidation of cell membranes. It has antihypoxic (increasing tissue resistance to oxygen deficiency), angioprotective
  • the active substance of the drug emoxypine is methylethylpyridinol hydrochloride (6-methyl-2-ethyl-pyridin-3-ol hydrochloride):
  • the solution for injection is performed in the form of a pharmaceutical composition containing the preparation of methylethylpyridinol hydrochloride (1%), HO (2%) and water.
  • the solution for injection is stored for 3 years at a temperature of 25 ° C
  • composition which includes:
  • sodium sulfite anhydrous sodium benzoate, potassium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate dodecahydrate, methyl cellulose, water for injection (or other pharmaceutically acceptable solvent).
  • emoxipin may contain:
  • methylethylpyridinol hydrochloride 1% (in 1 milliliter 10 mg methylethylpyridinol hydrochloride);
  • the disadvantages of the analogue is the relatively short shelf life, especially in conditions of elevated temperature, a relatively small therapeutic effect and low speed of the onset of the therapeutic effect.
  • Mexidol antioxidant preparation http://www.voed.ru/mexidol.htm. Mexidol is an inhibitor of free radical processes, lipid peroxidation, it activates superoxide dismutase, affects the physicochemical properties of the membrane, increases the content of polar lipid fractions (phosphotidylserine and phosphotidylinositol, etc.) in the membrane, reduces the ratio of cholesterol / phospholipids, reduces the viscosity of the lipid layer and increases the fluidity of the membrane, activates the energy-synthesizing functions of mitochondria and improves energy metabolism in the cell and, thus, protects the apparatus of cells and the structure of their membranes.
  • polar lipid fractions phosphotidylserine and phosphotidylinositol, etc.
  • the analogue combines the application with the application: “antioxidant pharmaceutical composition”.
  • An analogue to each variant of the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition having neurotropic, antiamnestic activity, containing Mexidol and Semax (application for invention of the Russian Federation 2006146529, published on December 27, 2006).
  • the analogue combines the application with the application: “antioxidant pharmaceutical composition”.
  • antioxidant drugs emoxipin, mexidol and semax determine primarily their powerful antioxidant properties, ability
  • the drugs emoxipin, mexidol and semax have an effect on key basic links in the pathogenesis of various diseases, have a wide range of effects, extremely small side effects and low toxicity, and have the ability to potentiate the effect of others
  • central active substances especially those that realize their action as direct receptor agonists.
  • EA008591 are broader features than the features described in
  • the ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in solid dosage form is from 0.0001 to 0.1375.
  • isotopes may be useful in studies using positron emission tomography to study the filling of the receptor with a substrate. This information refers to improving the efficiency of labeling with heavy isotopes in the diagnosis and cannot defame the "inventive step"
  • the source describes various methods for incorporating stable isotope atoms
  • Isotopically labeled molecules obtained by nanotechnology with various levels of isotope enrichment are convenient tools for diversified metabolic and biochemical studies, medical diagnostics of various diseases, and chemical syntheses of various isotopically labeled compounds based on them.
  • diagnostics it is preferable to use stable isotopes in comparison with their radioactive counterparts. This is due to the absence of radiation hazard and the possibility of determining the localization of the label in the molecule by high-resolution methods: NMR spectroscopy, IR and laser spectroscopy, mass spectrometry.
  • an antioxidant pharmaceutical composition containing methyl ethyl pyridinol hydrochloride, and additionally contains minerals in the following ratio of components in mg / l:
  • the pharmaceutical composition is in the form of a liquid dosage form (http://icfond.ru/ru/stat/2-articles/41-sibutramin).
  • Table 22 presents the dependence of the shelf life of the prototype on storage temperature.
  • the content of methyl ethyl pyridinol hydrochloride in the prototype is 1 g / l, sodium - 0.1 mg / l, potassium - 0.01 mg / l.
  • Storage was carried out in an ampoule without access to light.
  • the table shows that with increasing storage temperature the shelf life of the prototype decreases. So, at a storage temperature of 25 ° C, the shelf life is 36 months, at a temperature of 30 ° C, the shelf life is 22 months, at a temperature of 35 ° C the shelf life is already 9.5 months, at a temperature of 40 ° C the shelf life is 6 months.
  • the disadvantages of the prototype is the relatively short shelf life, especially in conditions of elevated temperature, a relatively small therapeutic effect and low speed of the onset of the therapeutic effect.
  • Injection - the introduction of a medicinal solution (composition) directly under the skin, into a muscle, into a vein.
  • shelf life the period of time during which the pharmaceutical composition retains its properties to the extent that ensures its intended use.
  • An antioxidant is an oxidation inhibitor, a natural or synthetic substance that can slow the oxidation of organic compounds. Antioxidants are also called antioxidants, preservatives.
  • Angioprotector - substance reduces the permeability of the vascular wall, is an inhibitor of free radical processes, antihypoxant and antioxidant.
  • Antiplatelet activity - a decrease in blood viscosity.
  • Antihypoxic drugs are drugs that increase the body's resistance to oxygen deficiency.
  • methylethylpyridinol hydrochloride is called the active substance. All other substances included in the pharmaceutical composition will be called pharmaceutically acceptable additional substances. Thus, a pharmaceutically acceptable solvent is a pharmaceutically acceptable additional substance.
  • An object of the present invention is to provide an effective antioxidant pharmaceutical composition.
  • the antioxidant pharmaceutical composition containing methylethylpyridinol hydrochloride additionally contains mineral substances in the following ratio of components in mg / l:
  • the pharmaceutical composition is in the form of a liquid dosage form.
  • the claimed pharmaceutical composition differs from the prototype in the following set of features:
  • the antioxidant pharmaceutical composition containing methylethylpyridinol hydrochloride additionally contains minerals in the following ratio of components in mg / l:
  • the pharmaceutical composition is made in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains carbon isotopes 13 C, and the ratio of the number of isotopes carbon 13 C to the total amount of carbon in the pharmaceutical composition is from 0.003 to 0.75.
  • the claimed pharmaceutical composition differs from the prototype in the following set of features:
  • the pharmaceutical composition is designed in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of 13 C carbon isotopes to the total amount of carbon in the pharmaceutical composition is from 0.003 to 0.75 ".
  • the antioxidant pharmaceutical composition containing methylethylpyridinol hydrochloride additionally contains minerals in the following ratio of components in mg / l:
  • the pharmaceutical composition is made in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains nitrogen isotopes l5 N, and the ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in the pharmaceutical composition is from 0.0001 to 0.1375.
  • the claimed pharmaceutical composition differs from the prototype in the following set of features:
  • the pharmaceutical composition is made in such a way that it contains nitrogen isotopes 15 N, and the ratio of the amount of nitrogen isotopes ⁇ 5 ⁇ to the total amount of nitrogen in the pharmaceutical composition is from 0.0001 to 0.1375.
  • the fourth embodiment of the claimed pharmaceutical composition is also solved due to the fact that the antioxidant pharmaceutical composition containing methylethylpyridinol hydrochloride additionally contains minerals in the following ratio of components in mg / l:
  • the pharmaceutical composition is made in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains carbon isotopes 13 C, and the ratio of the number of carbon isotopes 13 C to the total amount of carbon in the pharmaceutical composition is from 0.003 to 0.75;
  • the ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in the pharmaceutical composition is from 0.0001 to 0.1375.
  • the claimed pharmaceutical composition differs from the prototype in the following set of features:
  • the pharmaceutical composition is designed so that it contains the carbon isotopes 13 C and ratio of carbon isotopes 13 C to the total amount of carbon in the pharmaceutical composition amounts from 0.003 to 0.75; and it also contains ⁇ 5 ⁇ nitrogen isotopes, and the ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in the pharmaceutical composition is from 0.0001 to 0.1375.
  • a pharmaceutically acceptable solvent is used, in particular water (distilled water or water for injection) or another solvent.
  • water distilled water or water for injection
  • the best pharmaceutically acceptable solvent is water.
  • Each of the claimed variants of the pharmaceutical compositions is made in the form of a liquid dosage form using a pharmaceutically acceptable solvent.
  • the components are in a pharmaceutically acceptable solvent.
  • the pharmaceutical composition can be performed in such a way that it contains a pharmaceutically acceptable
  • methylethylpyridinol hydrochloride including at elevated storage temperatures (at temperatures from 25 ° C to 40 ° C).
  • the content of minerals in the pharmaceutical composition can be specified in narrower ranges of values, namely, mg / l:
  • the content of minerals in the pharmaceutical composition can be specified in narrower ranges of values, namely, mg / l:
  • the content of minerals in the pharmaceutical composition can be specified in narrower ranges of values, namely, mg / l:
  • the content of minerals in the pharmaceutical composition can be specified in narrower ranges of values, namely, mg / l:
  • the content of minerals in the pharmaceutical composition can be specified in narrower ranges of values, namely, mg / l:
  • the content of minerals in the pharmaceutical composition can be specified in narrower ranges of values, namely, mg / l:
  • the content of minerals in the pharmaceutical composition can be specified in narrower ranges of values, namely, mg / l: sodium - 0.1 - 2100;
  • the content of minerals in the pharmaceutical composition can be specified in narrower ranges of values, namely, mg / l:
  • the content of minerals in the pharmaceutical composition can be specified in narrower ranges of values, namely, mg / l:
  • the content of minerals in the pharmaceutical composition can be specified in narrower ranges of values, namely, mg / l:
  • the pharmaceutical composition can be made in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of 13 C carbon isotopes to the total amount of carbon in the pharmaceutical composition is from 0.003 to 0.55.
  • the pharmaceutical composition can be made in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of 13 C carbon isotopes to the total amount of carbon in the pharmaceutical composition is from 0.003 to 0.35.
  • the pharmaceutical composition can be in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains carbon isotopes C, and the ratio of the number of carbon isotopes
  • the pharmaceutical composition can be made in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of 13 C carbon isotopes to the total amount of carbon in the pharmaceutical composition is from 0.003 to 0.05.
  • the pharmaceutical composition can be made in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of 13 C carbon isotopes to the total amount of carbon in the pharmaceutical composition is from 0.003 to 0.03.
  • the pharmaceutical composition can be made in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of 13 C carbon isotopes to the total amount of carbon in the pharmaceutical composition is from 0.003 to 0.02.
  • the pharmaceutical composition can be made in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of 13 C carbon isotopes to the total amount of carbon in the pharmaceutical composition is from 0.005 to 0.75.
  • the pharmaceutical composition can be made in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of 13 C carbon isotopes to the total amount of carbon in the pharmaceutical composition is from 0.009 to 0.75.
  • the pharmaceutical composition can be made in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of 13 C carbon isotopes to the total amount of carbon in the pharmaceutical composition is from 0.005 to 0.03.
  • the pharmaceutical composition can be in the form of a liquid dosage form so that it contains carbon isotopes 13 C, and the ratio of the number of carbon isotopes 13 C to the total amount of carbon in the pharmaceutical composition is from 0.009 to 0.03.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a liquid dosage form so that it contains 15 N nitrogen isotopes, and the ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in the pharmaceutical composition is from 0.0001 to 0.13.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a liquid dosage form so that it contains 15 N nitrogen isotopes, and the ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in the pharmaceutical composition is from 0.0001 to 0.10.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a liquid dosage form so that it contains 15 N nitrogen isotopes, and the ratio of the number of nitrogen isotopes l5 N to the total amount of nitrogen in the pharmaceutical composition is from 0.0001 to 0.05.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a liquid dosage form so that it contains 15 N nitrogen isotopes, and the ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in the pharmaceutical composition is from 0.0001 to 0.03.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains nitrogen isotopes 15 N, and the ratio of the amount isotopes of nitrogen ⁇ 5 ⁇ to the total amount of nitrogen in the pharmaceutical composition is from 0.0001 to 0.01.
  • the pharmaceutical composition can be in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains 15 N nitrogen isotopes, and the ratio of the amount of nitrogen isotopes ⁇ 5 ⁇ to the total amount of nitrogen in the pharmaceutical composition is from 0.0001 to 0.005.
  • the claimed pharmaceutical formulations as a prototype and preparation of Emoxipin, have the properties of an antioxidant and antihypoxant, as well as a vasoprotective and antiplatelet agent.
  • the antioxidant properties of the claimed pharmaceutical compositions and Emoxipin provide the neutralization of free radicals, the termination of chain oxidative reactions.
  • the antihypoxant property allows them to prevent oxygen starvation of internal organs and tissues by delivering more gas and enhancing its penetration through the vascular wall and cell membrane.
  • the vasoprotective property is expressed in the ability to impart strength, smoothness and elasticity to the vessel wall.
  • the smooth surface of the vessels allows to reduce the "sticking" of the cellular elements of the blood, as well as to prevent their fixation on the walls of the veins and arteries, which ensures an antiplatelet property.
  • Emoxipin has a vasodilating effect.
  • the claimed pharmaceutical compositions can be used to treat the same diseases as the widely used drug Emoxipin, in particular, cerebrovascular accidents of ischemic and hemorrhagic nature, acute myocardial infarction, angina pectoris, subconjunctival and intraocular
  • hemorrhages are also designed to protect the cornea and retina from exposure to high-intensity light, from injuries, inflammations and burns of the cornea, cataracts, etc.
  • Biologically active additives are known which, when introduced together with the active principle, increase the pharmacological activity of therapeutic drugs by optimizing the rate of assimilation of the active principle.
  • polyvinylpyrrolidone and sorbic acid are additionally introduced into the antitumor agent (USSR author's certificate N 1683190, published on 04/20/1995). These components increase the antitumor activity of the active principle.
  • Trace elements iron, copper, manganese, zinc, cobalt, iodine, fluorine, chromium, molybdenum, vanadium, nickel, strontium, silicon, selenium are recognized as essential for human and animal life.
  • Metals have a pronounced local effect on the mucous membranes. At the concentrations of mineral substances considered in the application, the local action of these substances may be astringent or irritating.
  • Figure 1 presents a diagram of a cavitation reactor for isotopic enrichment of various mixtures and pharmaceutical compositions.
  • Figure 2 presents a cross section of a cavitation reactor.
  • Fig.3 presents a diagram of a plant for isotope enrichment.
  • Example 1 a method of introducing minerals into a pharmaceutically acceptable solvent (water for injection).
  • Example 2 a method of obtaining pharmaceutical compositions and verification of
  • Example 3 tests for general toxicity.
  • Example 4 illustrates the effectiveness of the claimed antioxidant
  • Example 1 The introduction of mineral substances in a pharmaceutically acceptable solvent (water for injection) was carried out according to method 161. There are other ways of introducing mineral substances into the solvent. Solutions were prepared from pure metals using pharmaceutically acceptable solvents,
  • the concentration of metals in solutions was controlled by the atomic absorption method for determining the contents of sodium, potassium, calcium, magnesium, iron, manganese, copper, zinc, lead, cadmium, cobolt, nickel, and chromium.
  • Example 2 For example, we describe the receipt of one pharmaceutical composition, which contains, mg / l:
  • the resulting solution was adjusted to a volume of 10 l with water for injection and passed through a filter.
  • compositions claimed and described in the application are prepared in a similar manner.
  • Tables 1-21 show antioxidant pharmaceutical formulations based on the preparation of methylethylpyridinol hydrochloride and mineral substances with or without carbon isotopes 13 C and nitrogen isotopes 15 N.
  • the tables show the mineral content in milligrams per liter (mg / l )
  • shelf life Studies of changes in shelf life from storage temperature (stability studies from storage conditions) showed that the claimed pharmaceutical formulations have an increased shelf life (storage) in comparison with the prototype and the drug emoxipin. It was found that the shelf life of pharmaceutical formulations containing methylethylpyridinol hydrochloride containing mineral substances, 13 C carbon isotopes and l5 N nitrogen isotopes increases by 7 - 130% compared with the prototype.
  • Table 22 presents the dependence of the shelf life of the prototype on storage temperature.
  • the content of methyl ethyl pyridinol hydrochloride in the prototype is 1 g / l, sodium - 0.1 mg / l, potassium - 0.01 mg / l.
  • Storage was carried out in an ampoule. The table shows that with increasing storage temperature the shelf life of the prototype decreases. So at a storage temperature of 25 ° C, the shelf life is 36 months. And at a storage temperature of 40 ° C, the shelf life is significantly lower - 6 months.
  • the increase in the content of sodium and potassium in the prototype did not affect its shelf life at storage temperatures of 25-40 ° C.
  • Table 23 shows the dependence of the shelf life of the prototype on the storage temperature.
  • the content of methyl ethyl pyridinol hydrochloride in the pharmaceutical composition is 1 g / l, sodium - 7250 mg / l, potassium - 7530 mg / l. It should be noted that at a low storage temperature (20 ° C), an increase in the content of sodium and potassium in the prototype led to an increase in shelf life (see tables. 22 and 23).
  • composition - 300 g / l, sodium - 0.1 - 7250 mg / l, potassium - 0.01 - 7530 mg / l.
  • Tables 26 and 27 show the results of shelf life studies of the claimed pharmaceutical formulations based on the preparation of methylethylpyridinol hydrochloride (1 g / l and 300 g / l, respectively) containing minerals, 13 C carbon isotopes and ⁇ 5 ⁇ nitrogen isotopes.
  • the claimed pharmaceutical compositions differed from the prototype in the increased amount of minerals, as well as the presence of carbon C and nitrogen N isotopes in the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition was carried out by atomic absorption method for determining the content of sodium, potassium, calcium, magnesium, iron, manganese, copper, zinc, lead, cadmium, cobolt, nickel, chromium. Clause 1.3.2.1 of the source / Guidance on methods for monitoring the quality and safety of biologically active food additives. - M .: Federal Center for State Sanitary and Epidemiological Supervision of the Ministry of Health of Russia, 2004, - 240 s /.
  • hydrochloride compared with the shelf life of the prototype at 9.7 - 41.6%. Approximately the same effect from the introduction into the pharmaceutical composition of nitrogen isotopes 15 N.
  • the criterion for the unsuitability of the pharmaceutical composition is grade 3 according to GOST 17216-2001, and / or the sediment at the bottom of the ampoule with the pharmaceutical composition.
  • the suitability criterion for the pharmaceutical composition is 2, 1, 0, 00 purity classes according to GOST 17216-2001 and the absence of sediment. In addition, the unsuitability of the pharmaceutical composition was evaluated
  • Example 3 Tests for general toxicity were carried out by intraperitoneal administration of pharmaceutical formulations based on the preparation of methylethylpyridinol
  • LD 50 ranges from 9050 to 100000 mg / l (total content
  • Example 4 The antioxidant activity of the claimed pharmaceutical compositions based on the preparation of methylethylpyridinol hydrochloride with minerals, isotopes 13 C and 15 N was compared with the antioxidant activity of the prototype, the preparation emoxipine, the preparation Mexidol chemiluminescent method 111, taking into account the source / 8 /.
  • the dose of the active substance in the pharmaceutical compositions and the above preparations was 100 mg per mouse. The comparison results are shown in table 28.
  • antioxidant activity exceed the prototype by 30-55%.
  • compositions of Ge 92, 93, 98, 99, 104, 105, 1 10, 11, 11 16, 1 17, 122, 123 in terms of antioxidant activity exceed the prototype by 80-1 15%.
  • composition N ° 4 in antioxidant activity does not exceed the pharmaceutical composition N ° 3. Therefore, the composition N ° 4 in practice is not advisable to use (costly).
  • the pharmaceutical composition of JVo 10 in antioxidant activity does not exceed the pharmaceutical composition of Ns 9. Therefore, the composition of N ° 10 in practice is not advisable to use (costly).
  • the pharmaceutical composition N ° 16 in antioxidant activity does not exceed the pharmaceutical composition X ° 15. Therefore, the composition N ° 16 in practice is not advisable to use (costly).
  • composition N ° 22 in antioxidant activity does not exceed the pharmaceutical composition N ° 21. Therefore, the composition N2 22 in practice is not advisable to use (costly).
  • composition N ° 28 in antioxidant activity does not exceed the pharmaceutical composition N ° 27. Therefore, the composition N °. 28 in practice it is not advisable to use (costly).
  • composition N ° 34 in antioxidant activity does not exceed the pharmaceutical composition N ° 33. Therefore, the composition N ° 34 in practice is not advisable to use (costly).
  • composition N ° 40 in antioxidant activity does not exceed the pharmaceutical composition M ° 39. Therefore, the composition N ° 40 in practice is not advisable to use (costly).
  • composition N ° 46 in antioxidant activity does not exceed the pharmaceutical composition N ° 45. Therefore, the composition N ° 46 in practice is not advisable to use (costly).
  • composition N ° 52 in antioxidant activity does not exceed the pharmaceutical composition N ° 51. Therefore, the composition N ° 52 in practice is not advisable to use (costly).
  • the pharmaceutical composition of N ° 58 in antioxidant activity does not exceed the pharmaceutical composition of Ne 57. Therefore, the composition of Ne 58 in practice is not advisable to use (costly).
  • composition N ° 64 in antioxidant activity does not exceed the pharmaceutical composition N ° 63. Therefore, the composition J s 64 in practice is not advisable to use (costly).
  • the pharmaceutical composition of N ° 70 in antioxidant activity does not exceed the pharmaceutical composition of Xe 69. Therefore, the composition of ⁇ ° 70 in practice is not advisable to use (costly).
  • the pharmaceutical composition ⁇ ° 76 in antioxidant activity does not exceed the pharmaceutical composition Ne 75. Therefore, the composition JV "76 in practice is not advisable to use (costly).
  • the pharmaceutical composition N ° 82 in antioxidant activity does not exceed the pharmaceutical composition N ° 81. Therefore, the composition N ° 82 in practice is not advisable to use (costly).
  • composition N ° 88 in antioxidant activity does not exceed the pharmaceutical composition Ns 87. Therefore, the composition No. 88 in practice is not advisable to use (costly).
  • the pharmaceutical composition N ° 94 in antioxidant activity does not exceed the pharmaceutical composition N ° 93. Therefore, the composition N ° 94 in practice is not advisable to use (costly).
  • composition N ° 100 in antioxidant activity does not exceed the pharmaceutical composition N ° 99. Therefore, the composition N ° 100 in practice is not advisable to use (costly).
  • the pharmaceutical composition N ° 106 in antioxidant activity does not exceed the pharmaceutical composition N ° 105. Therefore, the composition N ° 106 in practice is not advisable to use (costly).
  • the antioxidant activity of the claimed pharmaceutical formulations, prototype, preparations of emoxipin and Mexidol may be characterized by their antihypoxic properties.
  • Acute hypoxia (normobaric hypoxic hypoxia) was modeled by placing mice in a 250 cm 3 heat chamber.
  • the pharmaceutical composition (prototype, emoxipine, mexidol) was administered once intraperitoneally 30, 60 and 90 minutes before placing the mice in a heat chamber and
  • mice The time from the moment of drug administration to the placement of mice in the heat chamber and the cessation of air in the tables is indicated by Tv, in minutes.
  • Tv time from the moment of drug administration to the placement of mice in the heat chamber and the cessation of air in the tables is indicated by Tv, in minutes.
  • oxygen was consumed, its concentration in the air and in the body of the mice decreased, and the amount of carbon dioxide increased.
  • animals developed acute hypoxic hypoxia. Life expectancy (until respiratory arrest) was recorded using
  • stopwatch and its increase judged the effectiveness of the tested compounds and preparations.
  • Tables 29-49 present the results of verification of the antihypoxic properties of the claimed antioxidant pharmaceutical formulations.
  • Table 50 presents the results of verification of the antihypoxic properties of the prototype preparations emoxipine and Mexidol.
  • tables 29-49 shows that the introduction into the pharmaceutical composition of minerals, carbon isotopes 13 C and nitrogen 15 N allows you to increase the therapeutic effect compared to the prototype without increasing the concentration of the pharmaceutical composition with the drug methylethylpyridinol hydrochloride when used as directed.
  • compositions of NsNs 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 54, 60, 66, 72, 78, 84, 90, 96, 102, 108, 1 14, 120, 126 in terms of antihypoxic properties are significantly inferior to the prototype. Therefore, these compounds are not advisable to use.
  • the pharmaceutical composition of N ° 4 in antihypoxic properties does not exceed the pharmaceutical composition of Na 3. Therefore, the composition of N ° 4 in practice is not advisable to use (costly).
  • composition N ° 10 in antihypoxic properties does not exceed the pharmaceutical composition N ° 9. Therefore, the composition N ° 10 in practice is not advisable to use (costly).
  • composition N ° 16 in antihypoxic properties does not exceed the pharmaceutical composition N ° 15. Therefore, the composition N ° 16 in practice is not advisable to use (costly).
  • composition N ° 22 in antihypoxic properties does not exceed the pharmaceutical composition N ° 21. Therefore, the composition N ° 22 in practice is not advisable to use (costly).
  • composition N ° 28 in antihypoxic properties does not exceed the pharmaceutical composition N ° 27. Therefore, the composition 28 in practice is not advisable to use (costly).
  • composition N ° 40 in antihypoxic properties does not exceed the pharmaceutical composition j ° 39. Therefore, the composition N ° 40 in practice is not advisable to use (costly).
  • composition ⁇ ° 46 in terms of antihypoxic properties does not exceed the pharmaceutical composition ⁇ ° 45. Therefore, the composition ⁇ ° 46 in practice is not advisable to use (costly).
  • composition of ⁇ ° 52 in terms of antihypoxic properties does not exceed the pharmaceutical composition of ⁇ ° 51. Therefore, the composition of Royce ° 52 in practice is not advisable to use (costly).
  • composition ⁇ ° 58 in terms of antihypoxic properties does not exceed the pharmaceutical composition Nyinflammatory ⁇ place ° 57. Therefore, the composition ⁇ ° 58 in practice is not advisable to use (costly).
  • the pharmaceutical composition ⁇ «64 in antihypoxic properties does not exceed the pharmaceutical composition Ns 63. Therefore, the composition of JSTs 64 in practice is not advisable to use (costly).
  • the pharmaceutical composition of N ?. 70 in antihypoxic properties does not exceed the pharmaceutical composition N ° 69. Therefore, the composition ⁇ »70 in practice is not advisable to use (costly).
  • the pharmaceutical composition N ° 76 in antihypoxic properties does not exceed the pharmaceutical composition N ° 75. Therefore, the composition N ° 76 in practice is not advisable to use (costly).
  • composition ⁇ ° 82 in terms of antihypoxic properties does not exceed the pharmaceutical composition ⁇ ° 81. Therefore, the composition ⁇ ° 82 in practice is not advisable to use (costly).
  • composition N ° 88 in antihypoxic properties does not exceed the pharmaceutical composition N ° 87. Therefore, the composition N ° 88 in practice is not advisable to use (costly).
  • composition N ° 94 in antihypoxic properties does not exceed the pharmaceutical composition schreib ⁇ ° 93. Therefore, the composition ⁇ ° 94 in practice is not advisable to use (costly).
  • composition ⁇ ° 100 in terms of antihypoxic properties does not exceed the pharmaceutical composition ⁇ ° 99. Therefore, the composition ⁇ ° 100 in practice is not advisable to use (costly).
  • composition ⁇ ° 106 in terms of antihypoxic properties does not exceed the pharmaceutical composition ⁇ ° 105. Therefore, the composition ⁇ ° 106 in practice is not advisable to use (costly).
  • the experiments also evaluated the neuroprotective effect of pharmaceutical formulations and compared with the action of the prototype.
  • Ischemic stroke in rats was reproduced by bilateral ligation of the common carotid arteries. Experimental animals were administered intraperitoneally declared pharmaceutical formulations and prototype.
  • mice were investigated using a conditioned reaction of passive avoidance of electrodermal irritation. Mice were exposed to electroconvulsive shock (current 30 mA for 0.3-0.5 s to the auricles) immediately after learning the conditioned passive avoidance reaction (model of amnesia caused by
  • the effect of pharmaceutical formulations and prototype on amnesia was also evaluated on the scopolamine amnesia model after learning the conditioned passive avoidance reaction / 10 /.
  • the drugs were administered once intraperitoneally 30, 60 and 90 minutes before the training of mice.
  • the safety of the conditioned reaction of passive avoidance was checked 24 hours after the amnesiac effect.
  • mice claimed pharmaceutical compositions as well as the prototype actively prevent the development of amnesia of the conditioned reaction of passive avoidance.
  • the number of mice trained in the conditioned passive avoidance reaction ranged from 91 to 95%.
  • the claimed pharmaceutical compositions increase the speed of the onset of the therapeutic effect while maintaining the duration of action without increasing the concentration of the pharmaceutical product compared to the prototypes by 45-1 10%.
  • mice white non-linear mice (males) weighing 35 - 37 g.
  • Brain ischemia was reproduced by ligation of both common carotid arteries. Animals after surgery were observed for 7 days. Pharmaceutical formulations and prototype were administered intraperitoneally for 7 days. On the first day, drugs were administered twice: immediately after relying and 3 hours after surgery. In the second, third, etc. until the seventh day, the drugs were administered once a day.
  • mineral content (fishing) with low flow rate was fed through channel 24 to channel 18 (see Fig. 1).
  • a solvent for example, water, was supplied through channel 18 at a substantially higher flow rate.
  • homeopathic methods of treating homeopathic medicines are regulated by the Orders of the Ministry of Health jVs 1 15 of July 1, 1991 and 335 of 29.1 of 1.1995.
  • the claimed antioxidant pharmaceutical compositions can be used in ophthalmology as a treatment for intraocular hemorrhage, diabetic retinopathy (non-inflammatory retinal lesions associated with high blood sugar), central chorioretinal dystrophies (non-inflammatory lesions of the retina due to brain disease), thrombosis (the formation of a blood clot in a vessel) of the central retinal vein and its branches,
  • myopia complicated myopia
  • compositions can also be used to protect the retina of the eye when exposed to high-intensity light, in the treatment of diseases accompanied by increased lipid peroxidation and hypoxia
  • 13 C carbon isotopes in the World are widely used in biochemistry and medicine for diagnostics.
  • storage temperatures at temperatures from 25 ° C to 40 ° C can be achieved by replacing (from 0.3% to 75%) carbon isotopes 12 With carbon isotopes 13 C and / or replacing (from 0.01% to 13.75%) isotopes nitrogen I4 N to nitrogen isotopes 15 N.
  • Carbon isotopes 13 C and nitrogen isotopes 15 N increase the resistance of molecules to the oxidative effects of radicals.
  • the reactor was manufactured according to the method described in the source / 15 /.
  • the flow rate in the reactor, along the length of the channel, varied from 10 m / s to 50 m / s.
  • Figure 1 presents a diagram of a cavitation reactor for isotopic enrichment of various mixtures, in particular, reagents with molecules of the preparation of methylethylpyridinol hydrochloride.
  • the reactor is located in the installation, which contains the pump 6NK-6x1, providing a maximum flow rate of 90 m 3 / h, a pressure of 125 m at power
  • the installation contains tanks for reagents and measuring instruments.
  • the cavitation reactor 1 (see figure 1) is made in the form of a flat Laval nozzle with cavitation bodies 2-9 in the channel 10.
  • Figure 2 presents a cross section of a cavitation reactor.
  • the reactor channel in the area of cavitation bodies is divided into several channels.
  • body cavitation 5 and 6 divide the channel into smaller channels 13, 14 and 15. Outside, the channel is limited by walls 16 and 17, as well as two covers 1 1 and 12.
  • arrows 18 show the direction of movement of the reagent at the inlet to the reactor
  • arrow 19 shows the direction of movement of the reagent at the outlet of the reactor.
  • channels 24 and 25 are made for supplying carbon dioxide and nitrogen to the cavitation zones.
  • Installation works as follows.
  • the reagent from the tank 28 is pumped through the reactor 27 through the reactor 27 and enters the tank 28.
  • the pressure drop across the reactor is monitored by pressure gauges 29 and 30.
  • the temperature of the reactant is monitored by thermometer 31.
  • the reagent is heated in the tank by a heater 32.
  • the reagent moves along the cavitator channel in the direction from the entrance to the exit -18.
  • the flow is divided into several flows. Beyond the cavitation bodies, cavitation areas arise.
  • cavitation zones 20, 21, 22, and 23 are located behind cavitation bodies 2, 3, and 4 (if you look in the direction of movement of the reagent).
  • cavitation zones 20, 21, 22, and 23 are located behind cavitation bodies 2, 3, and 4 (if you look in the direction of movement of the reagent).
  • cavitation zones 20, 21, 22, and 23 are located behind cavitation bodies 2, 3, and 4 (if you look in the direction of movement of the reagent), cavitation zones 20, 21, 22, and 23 are located.
  • the reagent “boils”, cavitation bubbles arise, and cavitation cavities exit the cavitation region the bubbles collapse.
  • an increase in pressure is observed to several thousand atmospheres and an increase in temperature to a thousand degrees Celsius and above.
  • carbon dioxide or nitrogen dioxide is supplied to the stream so that the gas enters the cavitation zones.
  • the gas-vapor mixture obtained in the reactor together with the liquid reagent enters the tank 28.
  • the gas-vapor mixture is passed through a pipe 33 to a separator with a porous partition, where the gas-vapor mixtures with 13 C and
  • a direct dependence of the degree of enrichment of a gas-vapor mixture and a reagent with isotope C on the operating time of a cavitation reactor is established.
  • the amount of 13 C carbon isotopes was controlled by high resolution mass spectroscopy.
  • the reagent was enriched with the 13 C carbon isotope to 75%.
  • the claimed antioxidant pharmaceutical compositions were obtained with a carbon content of 13 C from 0.3% to 75% of the total carbon in the pharmaceutical composition.
  • the above cavitation reactor When the reactor is operating, the reagent moves along the cavitator channel in direction 18. When flowing around cavitation bodies, the flow is divided into several flows. Beyond the cavitation bodies, cavitation areas arise. At the entrance to the cavitation area, the reagent “boils”, cavitation bubbles appear, when leaving the cavitation area, cavitation bubbles collapse. In the experiment, nitrogen was supplied through the channels 24 and 25 in such a way that the gas fell into the cavitation zones.
  • the gas-vapor mixture obtained in the reactor together with the reagent enters the tank 28.
  • the gas-vapor mixture is passed through a pipe 33 to a separator with a porous partition, where the gas-vapor mixtures with 14 N and 15 N are separated.
  • the claimed antioxidant pharmaceutical compositions were obtained with a nitrogen isotope of 15 N from 0.01% to 13.75% of all nitrogen in
  • methylethylpyridinol hydrochloride including at elevated storage temperatures (at temperatures from 25 ° C to 40 ° C).
  • the first embodiment of the claimed pharmaceutical composition with an expanded composition of minerals The antioxidant pharmaceutical composition containing methyl ethyl pyridinol hydrochloride additionally contains mineral substances in the following ratio of components in mg / l:
  • the pharmaceutical composition is in the form of a liquid dosage form.
  • the antioxidant pharmaceutical composition containing methyl ethyl pyridinol hydrochloride additionally contains mineral substances in the following ratio of components in mg / l:
  • the pharmaceutical composition is made in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains carbon isotopes
  • the antioxidant pharmaceutical composition containing methylethylpyridinol hydrochloride additionally contains minerals in the following
  • the pharmaceutical composition is in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains nitrogen isotopes 15 N, and the ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in the pharmaceutical composition is from 0.0001 to 0.1375.
  • the antioxidant pharmaceutical composition containing methyl ethyl pyridinol hydrochloride additionally contains mineral substances in the following ratio of components in mg / l:
  • the pharmaceutical composition is made in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains carbon isotopes 13 C, and the ratio of the number of carbon isotopes 13 C to the total amount of carbon in the pharmaceutical composition is from 0.003 to 0.75;
  • the ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in the pharmaceutical composition is from 0.0001 to 0.1375.
  • the content of mineral substances in the pharmaceutical composition can be specified in narrower ranges of values, namely, mg / l:
  • the content of mineral substances in the pharmaceutical composition can be specified in narrower ranges of values, namely, mg / l:
  • the content of mineral substances in the pharmaceutical composition can be specified in narrower ranges of values, namely, mg / l:
  • the content of mineral substances in the pharmaceutical composition can be specified in narrower ranges of values, namely, mg / l:
  • the content of mineral substances in the pharmaceutical composition can be specified in narrower ranges of values, namely, mg / l:
  • the content of mineral substances in the pharmaceutical composition can be specified in narrower ranges of values, namely, mg / l:
  • the content of mineral substances in the pharmaceutical composition can be specified in narrower ranges of values, namely, mg / l:
  • the content of mineral substances in the pharmaceutical composition can be specified in narrower ranges of values, namely, mg / l:
  • the content of mineral substances in the pharmaceutical composition can be specified in narrower ranges of values, namely, mg / l:
  • the content of mineral substances in the pharmaceutical composition can be specified in narrower ranges of values, namely, mg / l:
  • the mineral content in the pharmaceutical composition was as follows, mg / l:
  • the mineral content in the pharmaceutical composition was as follows, mg / l:
  • the mineral content in the pharmaceutical composition was as follows, mg / l:
  • the mineral content in the pharmaceutical composition was as follows, mg / l: sodium - 0.1 7250
  • the mineral content in the pharmaceutical composition was as follows, mg / l:
  • the mineral content in the pharmaceutical composition was as follows, mg / l:
  • the mineral content in the pharmaceutical composition was as follows, mg / l:
  • the pharmaceutical composition can be in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of the 13 C carbon isotopes to the total carbon in the pharmaceutical composition is from 0.003 to 0.55.
  • the pharmaceutical composition can be in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of 13 C carbon isotopes to the total carbon in the pharmaceutical composition is from 0.003 to 0.35.
  • the pharmaceutical composition can be made in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains 13 C carbon isotopes and the ratio of the number of isotopes carbon I3 C to the total amount of carbon in the pharmaceutical composition is from 0.003 to 0.15.
  • the pharmaceutical composition can be in the form of a liquid dosage form so that it contains carbon isotopes 13 C, and the ratio of the number of carbon isotopes 13 C to the total amount of carbon in the pharmaceutical composition is from 0.003 to 0.05.
  • the pharmaceutical composition can be in the form of a liquid dosage form so that it contains carbon isotopes 13 C, and the ratio of the number of carbon isotopes 13 C to the total amount of carbon in the pharmaceutical composition is from 0.003 to 0.03.
  • the pharmaceutical composition can be in the form of a liquid dosage form so that it contains carbon isotopes 13 C, and the ratio of the number of carbon isotopes 13 C to the total amount of carbon in the pharmaceutical composition is from 0.003 to 0.02.
  • the pharmaceutical composition can be in the form of a liquid dosage form so that it contains carbon isotopes 13 C, and the ratio of the number of carbon isotopes 13 C to the total amount of carbon in the pharmaceutical composition is from 0.005 to 0.75.
  • the pharmaceutical composition can be in the form of a liquid dosage form so that it contains carbon isotopes 13 C, and the ratio of the number of carbon isotopes 13 C to the total amount of carbon in the pharmaceutical composition is from 0.009 to 0.75.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a liquid dosage form so that it contains carbon isotopes , 3 C, and the ratio of the number of carbon isotopes 13 C to the total amount of carbon in the pharmaceutical composition is from 0.005 to 0.03.
  • the pharmaceutical composition can be in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of the number of carbon C isotopes to the total amount of carbon in the pharmaceutical composition is from 0.009 to 0.03.
  • the pharmaceutical composition can be made in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains 15 N nitrogen isotopes, and the ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in the pharmaceutical composition ranges from 0.0001 to 0.13.
  • the pharmaceutical composition can be made in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains 15 N nitrogen isotopes, and the ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in the pharmaceutical composition ranges from 0.0001 to 0.10.
  • the pharmaceutical composition can be made in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains 15 N nitrogen isotopes, and the ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in the pharmaceutical composition ranges from 0.0001 to 0.05.
  • the pharmaceutical composition can be made in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains 15 N nitrogen isotopes, and the ratio of the number of nitrogen isotopes 15 N to the total amount of nitrogen in the pharmaceutical composition ranges from 0.0001 to 0.03.
  • the pharmaceutical composition can be made in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains 15 N nitrogen isotopes, and the ratio of the number of 15 N nitrogen isotopes to the total amount of nitrogen in the pharmaceutical composition is from 0.0001 to 0.01.
  • the pharmaceutical composition can be made in the form of a liquid dosage form in such a way that it contains 15 N nitrogen isotopes, and the ratio of the number of 15 N nitrogen isotopes to the total amount of nitrogen in the pharmaceutical composition is from 0.0001 to 0.005.
  • compositions based on the preparation of methylethylpyridinol hydrochloride and minerals with a carbon content of 13 C equal to 75% of the total carbon in the pharmaceutical composition.
  • the content of mineral substances mg / l
  • compositions based on the preparation of methylethylpyridinol hydrochloride and minerals with a content of carbon C isotopes equal to 75% of all carbon in the pharmaceutical composition.
  • the content of mineral substances mg / l
  • compositions based on the preparation of methylethylpyridinol hydrochloride and minerals with a content of carbon C isotopes equal to 75% of all carbon in the pharmaceutical composition.
  • the content of mineral substances mg / l
  • compositions based on the preparation of methylethylpyridinol hydrochloride and minerals with a content of nitrogen isotopes 15 N equal to 0.01% of the total nitrogen in the pharmaceutical composition.
  • the content of mineral substances mg / l
  • compositions based on the preparation of methylethylpyridinol hydrochloride and minerals with a content of nitrogen isotopes 15 N equal to 0.01% of the total nitrogen in the pharmaceutical composition.
  • the content of mineral substances mg / l
  • compositions based on the preparation of methylethylpyridinol hydrochloride and minerals with a content of nitrogen isotopes 15 N equal to 0.01% of the total nitrogen in the pharmaceutical composition.
  • the content of mineral substances mg / l
  • compositions based on the preparation of methylethylpyridinol hydrochloride and minerals with a content of nitrogen isotopes 15 N equal to 13.75% of the total nitrogen in the pharmaceutical composition.
  • the content of mineral substances mg / l
  • compositions based on the preparation of methylethylpyridinol hydrochloride and minerals with a content of nitrogen isotopes 15 N equal to 13.75% of the total nitrogen in the pharmaceutical composition.
  • the content of mineral substances mg / l
  • compositions based on the preparation of methylethylpyridinol hydrochloride and minerals with a content of nitrogen isotopes 15 N equal to 13.75% of the total nitrogen in the pharmaceutical composition.
  • the content of mineral substances mg / l
  • compositions based on the preparation of methylethylpyridinol hydrochloride and minerals with a carbon content of 13 C equal to 0.3% of the total carbon in the pharmaceutical composition and with a nitrogen content of ⁇ 5 ⁇ equal to 0.01% of the total nitrogen in the pharmaceutical composition.
  • compositions based on the preparation of methylethylpyridinol hydrochloride and minerals with a carbon content of 13 C equal to 0.3% of the total carbon in the pharmaceutical composition and with a nitrogen isotope content of I5 N equal to 0.01% of the total nitrogen in the pharmaceutical composition.
  • compositions based on the preparation of methylethylpyridinol hydrochloride and minerals with a carbon content of 13 C equal to 0.3% of the total carbon in the pharmaceutical composition and a content of nitrogen isotopes 15 N equal to 0.01% of the total nitrogen in the pharmaceutical composition.
  • compositions based on the preparation of methylethylpyridinol hydrochloride and minerals with a carbon content of
  • compositions based on the preparation of methylethylpyridinol hydrochloride and minerals with a carbon content of 13 C equal to 75% of the total carbon in the pharmaceutical composition and with a nitrogen isotope content of I5 N equal to 13.75% of the total nitrogen in the pharmaceutical composition.
  • compositions based on the preparation of methylethylpyridinol hydrochloride and minerals with a carbon content of 13 C equal to 75% of the total carbon in the pharmaceutical composition and a content of nitrogen isotopes 15 N equal to 13.75% of the total nitrogen in the pharmaceutical composition.
  • the criterion for the unsuitability of the pharmaceutical composition is grade 3 according to GOST 17216-2001, and / or the sediment at the bottom of the ampoule with the pharmaceutical composition.
  • the suitability criterion for the pharmaceutical composition is 2, 1, 0, 00 purity classes according to GOST 17216-2001 and the absence of sediment.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, медицине. Задачей настоящего изобретения является создание эффективного антиоксидантного фармацевтического состава. Задача решается за счет того, что антиоксидантный фармацевтический состав, содержащий метилэтилпиридинола гидрохлорид, дополнительно содержит минеральные вещества, а также содержит изотопы углерода 13С и изотопы азота 15N. Изобретение описано в четырех вариантах реализации. Техническими результатами изобретения являются: увеличение срока годности фармацевтического состава; увеличение лечебного эффекта, а также скорости наступления лечебного эффекта.

Description

Антиоксидантный фармацевтический состав
(варианты)
Область техники, к которой относится изобретение.
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, медицине и может быть использовано при создании и применении по назначению антиоксидантных фармацевтических составов.
Уровень техники.
Важной проблемой современной медицины является создание новых
антиоксидантных средств. На сегодняшний день известны эффективные антиоксиданты, в частности, мексидол, семакс, эмоксипин.
Изобретение посвящено созданию антиоксидантного препарата на основе метилэтилпиридинола гидрохлорида, минеральных веществ, а также тяжелых изотопов углерода и азота.
В настоящей заявке заявлены четыре варианта фармацевтического состава.
Аналогом каждому варианту фармацевтического состава является лекарственный препарат эмоксипин (http://www.med74.ru/infoitem2378.html).
Эмоксипин является антиоксидантом, лекарственным средством, препятствующим перекисному окислению липидов клеточных мембран. Он обладает антигипоксической (повышающей устойчивость ткани к нехватке кислорода), ангиопротекторной
(повышающей устойчивость сосудов), антиагрегационной (препятствующей склеиванию тромбоцитов) активностью.
Действующим веществом препарата эмоксипин является метилэтилпиридинола гидрохлорид (6-метил-2-этил-пиридин-3-ола гидрохлорид):
Figure imgf000002_0001
Раствор для инъекций «Эмоксипин» выполняют в виде фармацевтического состава, содержащего препарат метилэтилпиридинола гидрохлорид (1%), НО (2%) и воду.
Раствор для инъекций хранят в течение 3 лет при температуре 25°С
(http://vvfww.rlsnet.ru/tn_index_id_5490.htm).
Капли глазные «Эмоксипин» (http://emoxipine.ru/) выполняют в виде
фармацевтического состава, в состав которого входят:
- действующее вещество - метилэтилпиридинола гидрохлорид;
- фармацевтически приемлемые дополнительные вещества: натрия сульфит безводный, натрия бензоат, калия дигидрофосфат, натрия гидрофосфата додекагидрат, метил целлюлоза, вода для инъекций (или другой фармацевтически приемлемый растворитель).
В частности, эмоксипин может содержать:
метилэтилпиридинола гидро хлорид - 1 % (в 1 миллилитре 10 мг метилэтилпиридинола гидро хлорида);
сульфит натрия - 0,25%;
бензоат натрия - 0,2%;
дигидрофосфат калия - 0,54%;
гидрофосфат натрия - 0,65%;
водорастворимая целлюлоза - 0,65%;
вода - остальное.
Капли глазные хранят в течение 2 лет при температуре 25°С
(http://03online.co m/loaa7spravochnik_medicinskild _prepparato^
-1-0-176).
При разработке изобретения были проведены исследования зависимости срока годности препарата эмоксипин (раствор для инъекций) от температуры хранения.
Результаты исследований были аналогичны исследованиям, приведенным в таблице 22.
Признаки аналога, совпадающие с признаками заявки: «антиоксидантный
фармацевтический состав, содержащий метилэтилпиридинола гидрохлорид».
Недостатками аналога является относительно малый срок хранения, особенно в условиях повышенной температуры, относительно малый лечебный эффект и малая скорость наступления лечебного эффекта.
Другим аналогом каждому варианту фармацевтического состава является
антиоксидантный препарат мексидол (http://www.voed.ru/mexidol.htm). Мексидол является ингибитором свободно-радикальных процессов, перекисного окисления липидов, он активирует супероксиддисмутазу, оказывает влияние на физико-химические свойства мембраны, повышает содержание полярных фракций липидов (фосфотидилсерина и фосфотидилинозита и др.) в мембране, уменьшает отношение холестерол/ фосфолипиды, уменьшает вязкость липидного слоя и увеличивает текучесть мембраны, активирует энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшает энергетический обмен в клетке и, таким образом, защищает аппарат клеток и структуру их мембран.
С заявкой аналог объединяет назначение: «антиоксидантный фармацевтический состав».
Аналогом каждому варианту фармацевтического состава является фармацевтическая композиция, обладающая нейротропной, антиамнестической активностью, содержащая мексидол и семакс (заявка на изобретение РФ 2006146529, опубликованная 27.12.2006).
С заявкой аналог объединяет назначение: «антиоксидантный фармацевтический состав».
Механизм действия антиоксидантных препаратов эмоксипин, мексидол и семакс определяют прежде всего их мощные антиоксидантные свойства, способность
стабилизировать биомембраны клеток, активировать энергосинтезирующие функции митохондрий, модулировать работу рецепторных комплексов и прохождение ионных токов, усиливать связывание эндогенных веществ, улучшать синаптическую передачу и взаимосвязь структур мозга.
Благодаря этому механизму действия препараты эмоксипин, мексидол и семакс оказывают влияние на ключевые базисные звенья патогенеза различных заболеваний, имееют большой спектр эффектов, чрезвычайно малые побочные проявления и низкую токсичность, обладают способностью потенцировать действие других
центральнодействующих веществ, в особенности тех, которые реализуют свое действие как прямые агонисты рецепторов.
Также имеется аналог - патент РФ 2156087, опубликованный 20.09.2000. В патенте описана биологически активная добавка (Б АД) к пище, включающая калий (4-380мг/л), магний (1-510мг/л), железо (1-2100мг/л), цинк (1-1240мг/л), мексидол (1-200мг/л) и дополнительно 29 различных веществ. В патенте заявлено, что биологически активная добавка обладает антиоксидантными свойствами.
Недостатком аналога является отсутствие в БАД метилэтилпиридинола
гидрохлорида. Известен также патент ЕАПВ 008591 , опубликованный 29.06.2007. В патенте предложено использовать производные 3-(3,5-диоксо-4,5-дигидро-ЗН-(1 ,2,4)триазин-2-ил) бензамида в качестве ингибиторов Р2Х7 для лечения различных заболеваний, в том числе ишемию при инсульте или сердечном приступе. В патенте предусмотрено использование изотопов l3C, 15N для внесение изотопных меток в лекарственное средство. По изотопам определяют динамику распространения лекарства в тканях организма. Этот патент может быть аналогом для 2-4 вариантов изобретения.
Сравнительный анализ отличительных признаков изобретения и признаков патента ЕА008591 показал, что признаки патента ЕА008591 не совпадают с отличительными признаками изобретения.
В патенте ЕА008591 отсутствуют минеральные вещества.
Кроме того, признаки «содержит изотопы 13С и 15N», описанные в патенте
ЕА008591 , являются более широкими признаками, чем признаки, описанные в
изобретении:
содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.005 до 0.75;
содержит изотопы азота Ι5Ν, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
Поэтому признаки «изотопы 13С и 15N с диапазонами значений», заявленные в изобретении, не подпадают под действие признаков «изотопы 13С и 15N».
Сравнительный анализ технических результатов изобретения и технических результатов патента ЕА008591 показал, что технические результаты патента ЕА008591 полностью не совпадают с техническими результатами изобретения.
А это значит, что патент ЕА008591 не может порочить «изобретательский уровень» изобретения.
Известен патент РФ 2412188, опубликованный 27.10.2010. В патенте описано изотопно-меченное соединение, которое включает изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как ИС, |3С и |4С, азота, такие как 13N и 15N. Это изотопно-меченное соединение может быть использовано в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. В патенте указывается, что изотопы могут
предоставить определенные терапевтические преимущества, следующие из их большей метаболической стабильности, например, увеличенного периода полураспада in vivo или меньших необходимых доз, и могут быть предпочтительными при некоторых обстоятельствах, а также изотопы могут быть полезными в исследованиях методом позитронной эмиссионной томографии для изучения заполнения рецептора субстратом. Эти указанные сведения относятся к повышению эффективности мечения тяжелыми изотопами при диагностике и не могут порочить «изобретательский уровень»
изобретения.
Известна технология включения изотопов углерода и азота в различные молекулы, описанная в источнике (О. В. Мосин. Нанотехнология и включение атомов дейтерия Н, углерода 13С, азота 15N, и кислорода 180 в молекулы аминокислот и белков).
В источнике описаны различные методы включения атомов стабильных изотопов
2 13 1 18
( Н, С, N, О) в молекулы, в частности, в молекулы аминокислот и белков.
Изотопномеченые молекулы, полученные по нанотехнологии с различными уровнями изотопного обогащения являются удобными инструментами для разнопрофильных метаболических и биохимических исследований, медицинской диагностики различных заболеваний, химических синтезов разнообразных изотопномеченых соединений на их основе. При диагностике, предпочтительно применение стабильных изотопов по сравнению с их радиоактивными аналогами. Обусловлено это отсутствием радиационной опасности и возможностью определения локализации метки в молекуле методами высокого разрешения: спектроскопией ЯМР, ИК и лазерной спектроскопией, масс- спектрометрией. Развитие методов детекции стабильных изотопов за последние годы позволило повысить эффективность проведения многочисленных исследований de novo, а также изучать структуру и механизм действия многих клеточных соединений на молекулярном уровне, манипулируя атомами и конфигурациями молекул, что
коррелирует со всеми современными нанотехнологическими стандартами.
Сравнительный анализ отличительных признаков изобретения и признаков этого источника информации показал, что признаки источника информации не совпадают с отличительными признаками изобретения.
В источнике информации отсутствуют минеральные вещества.
Кроме того, признаки «изотопы 13С и 15N», описанные в источнике информации, являются более широкими признаками, чем признаки, описанные в изобретении:
содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.005 до 0.75; содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
Сравнительный анализ технических результатов изобретения и технических результатов источника информации показал, что технические результаты источника информации полностью не совпадают с техническими результатами изобретения.
А это значит, что источник информации не может порочить «изобретательский уровень» изобретения.
Прототипом каждому варианту фармацевтического состава является
антиоксидантный фармацевтический состав, содержащий метилэтилпиридинола гидрохлорид, и дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/л:
метилэтилпиридинола гидрохлорид - 1 10 3 - 300 10 3 ;
натрий - 0.1-7250;
калий - 0.01 - 7530,
и при этом фармацевтический состав выполнен в виде жидкой лекарственной формы (http://icfond.ru/ru/stat/2-articles/41-sibutramin). Эти признаки совпадают с признаками изобретения.
Авторами проведены исследования зависимости срока годности прототипа от температуры хранения. Результаты исследований представлены в таблицах 22-25.
В таблице 22 представлена зависимость срока годности прототипа от температуры хранения. Содержание метилэтилпиридинола гидрохлорида в прототипе - 1 г/л, натрия - 0.1 мг/л, калия - 0.01 мг/л. Хранение осуществляли в ампуле без доступа света. Из таблицы видно, что с увеличением температуры хранения срок годности прототипа уменьшается. Так при температуре хранения 25°С срок годности составляет 36 месяцев, при температуре 30°С срок годности составляет 22 месяца, при температуре 35°С срок годности составляет уже 9.5 месяцев, при температуре 40°С срок годности составляет 6 месяца.
Из таблицы 22 видно, что срок годности прототипа существенно зависит от температуры хранения. Увеличение содержания натрия и калия в прототипе практически не повлияло на его срок годности при температурах хранения 25-40°С (см. табл. 22 и 23).
В таблицах 24 и 25 представлены зависимости срока годности прототипа от температуры хранения. Содержание метилэтилпиридинола гидрохлорида в б фармацевтическом составе - 300 г/л, натрия - от 0.1 до 7250 мг/л, калия - от 0.01 до 7530 мг/л.
Повышение содержания метилэтилпиридинола гидрохлорида в фармацевтическом составе с 1 до 300 г/л, динамику изменения срока годности от повышения температуры существенно не изменило. Замечено снижение срока годности при 30 и 35°С (см. табл. 22 и 24, 23 и 25).
Определение и контроль концентраций минеральных веществ, после их введения в фармацевтический состав, осуществляли атомно-абсорбционным методом определения содержания натрия, калия, кальция, магния, железа, марганца, меди, цинка, свинца, кадмия, кобольта, никеля, хрома. П.1.3.2.1 источника / Руководстве по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004, - 240с/.
Недостатками прототипа является относительно малый срок хранения, особенно в условиях повышенной температуры, относительно малый лечебный эффект и малая скорость наступления лечебного эффекта.
Сущность изобретения.
Дадим определения терминам.
Инъекция - введение лекарственного раствора (состава) непосредственно под кожу, в мышцу, в вену.
Срок годности - период времени, в течение которого фармацевтический состав сохраняет свои свойства в мере, обеспечивающей его использование по назначению.
Антиоксидант - это ингибитор окисления, природное или синтетическое вещество, способное замедлять окисление органических соединений. Антиоксиданты еще называют антиокислителями, консервантами.
Ангиопротектор - вешество, уменьшает проницаемость сосудистой стенки, является ингибитором свободнорадикальных процессов, антигипоксантом и антиоксидантом.
Антиагрегантная активность - уменьшение вязкости крови.
Антигипоксанты - лекарственные средства, повышающие устойчивость организма к кислородной недостаточности.
Для упрощения описания и упорядочения терминов препарат метилэтилпиридинола гидрохлорид называем действующее вещество. Все остальные вещества, входящие в фармацевтический состав будем называть фармацевтически приемлемые дополнительные вещества. Так, фармацевтически приемлемый растворитель является фармацевтически приемлемым дополнительным веществом. Задачей настоящего изобретения является создание эффективного антиоксидантного фармацевтического состава.
Ниже приведены четыре варианта реализации заявленных фармацевтических составов (или вариантов изобретения).
Первый вариант реализации заявленного фармацевтического состава.
Задача решается за счет того, что антиоксидантный фармацевтический состав, содержащий метилэтилпиридинола гидрохлорид, дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/л:
метилэтилпиридинола гидро хлорид - 1 10 3 - 300 10 3 ;
натрий - 0.1-7250;
калий - 0.01 - 7530;
кальций - 0.01 - 27.5;
магний - 0.065 - 21.5;
железо - 0.01 - 8.55,
и при этом фармацевтический состав выполнен в виде жидкой лекарственной формы.
От прототипа заявленный фармацевтический состав отличается следующей совокупностью признаков:
«... кальций - 0.01 - 27.5;
магний - 0.065 - 21.5;
железо - 0.01 - 8.55».
Второй вариант реализации заявленного фармацевтического состава.
Задача также решается за счет того, что антиоксидантный фармацевтический состав, содержащий метилэтилпиридинола гидрохлорид, дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/л:
метилэтилпиридинола гидрохлорид - 1 10 3 - 300 10 3 ;
натрий - 0.1 -7250;
калий - 0.01 - 7530;
кальций - 0.01 - 27.5;
магний - 0.065 - 21.5;
железо - 0.01 - 8.55,
и при этом фармацевтический состав выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13C к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.003 до 0.75.
От прототипа заявленный фармацевтический состав отличается следующей совокупностью признаков:
« ... кальций - 0.01 - 27.5;
магний - 0.065 - 21.5;
железо - 0.01 - 8.55,
и при этом фармацевтический состав выполнен таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.003 до 0.75».
Третий вариант реализации заявленного фармацевтического состава.
Задача также решается за счет того, что антиоксидантный фармацевтический состав, содержащий метилэтилпиридинола гидрохлорид, дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/л:
метилэтилпиридинола гидрохлорид— 1 " 10 3 - 300 10 3 ;
натрий - 0.1-7250;
калий - 0.01 - 7530;
кальций - 0.01 - 27.5;
магний - 0.065 - 21.5;
железо - 0.01 - 8.55,
и при этом фармацевтический состав выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы азота l5N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в фармацевтическом составе составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
От прототипа заявленный фармацевтический состав отличается следующей совокупностью признаков:
« ... кальций - 0.01 - 27.5;
магний - 0.065 - 21.5;
железо - 0.01 - 8.55,
и при этом фармацевтический состав выполнен таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота Ι5Ν к общему количеству азота в фармацевтическом составе составляет величину от 0.0001 до 0.1375».
Четвертый вариант реализации заявленного фармацевтического состава. Задача также решается за счет того, что антиоксидантный фармацевтический состав, содержащий метилэтилпиридинола гидрохлорид, дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/л:
метилэтилпиридинола гидрохлорид - 1 10 3 - 300 10 3 ;
натрий - 0.1-7250;
калий - 0.01 - 7530;
кальций - 0.01 - 27.5;
магний - 0.065 - 21.5;
железо - 0.01 - 8.55,
и при этом фармацевтический состав выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.003 до 0.75;
а также содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в фармацевтическом составе составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
От прототипа заявленный фармацевтический состав отличается следующей совокупностью признаков:
« ... кальций - 0.01 - 27.5;
магний - 0.065 - 21.5;
железо - 0.01 - 8.55,
и при этом фармацевтический состав выполнен таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.003 до 0.75; а также содержит изотопы азота Ι5Ν, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в фармацевтическом составе составляет величину от 0.0001 до 0.1375».
Во всех выше заявленных вариантах фармацевтических составов используют фармацевтически приемлемый растворитель, в частности, воду (дистиллированную воду или воду для инъекций) или другой растворитель. Для указанных составов лучшим фармацевтически приемлемым растворителем является вода.
Каждый из заявленных вариантов фармацевтических составов выполнен в виде жидкой лекарственной формы по средством фармацевтически приемлемого растворителя.
В вышеуказанных вариантах реализации заявленных фармацевтических составов, компоненты (метилэтилпиридинола гидрохлорид, минеральные вещества) находятся в фармацевтически приемлемом растворителе. В частных случаях реализации каждого из вышеуказанных вариантов фармацевтических составов, фармацевтический состав может быть выполнен таким образом, что содержит фармацевтически приемлемое
дополнительное вещество или содержит фармацевтически приемлемые дополнительные вещества.
Техническими результатами изобретения являются:
- увеличение скорости наступления лечебного эффекта (уменьшение времени наступления лечебного эффекта) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации фармацевтического состава с препаратом
метилэтилпиридинола гидрохлорид при использовании по назначению;
- увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации фармацевтического состава с препаратом метилэтилпиридинола гидрохлорид при использовании по назначению;
- увеличение срока годности фармацевтического состава с препаратом
метилэтилпиридинола гидрохлорид, в том числе при повышенных температурах хранения (при температурах от 25°С до 40°С).
В частном случае реализации каждого из вариантов фармацевтического состава, содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/л:
натрий - 0.1 - 5500;
калий - 0.01 - 5500;
кальций - 0.01 - 20;
магний - 0.065 - 18;
железо - 0.01 - 7.5.
В другом частном случае реализации каждого из вариантов фармацевтического состава, содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/л:
натрий - 0.1 - 3500;
калий - 0.01 - 3500;
кальций - 0.01 - 17.5;
магний - 0.065 - 16.5;
железо - 0.01 - 6. В другом частном случае реализации каждого из вариантов фармацевтического состава, содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/л:
натрий - 0.1 - 3000;
калий - 0.01 - 3000;
кальций - 0.01 - 12.5;
магний - 0.065 - 12.5;
железо - 0.01 - 4.
В другом частном случае реализации каждого из вариантов фармацевтического состава, содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/л:
натрий - 0.1 - 2700;
калий - 0.01 - 2700;
кальций - 0.01 - 10.5;
магний - 0.065 - 10.5;
железо - 0.01 - 3.
В другом частном случае реализации каждого из вариантов фармацевтического состава, содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/л:
натрий - 0.1 - 2300;
калий - 0.01 - 2300;
кальций - 0.01 - 7.5;
магний - 0.065 - 7.5;
железо - 0.01 - 2.
В другом частном случае реализации каждого из вариантов фармацевтического состава, содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/л:
натрий - 0.1 - 2200;
калий - 0.01 - 2200;
кальций - 0.01 - 5.5;
магний - 0.065 - 5.5;
железо - 0.01 - 1.1.
В другом частном случае реализации каждого из вариантов фармацевтического состава, содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/л: натрий - 0.1 - 2100;
калий - 0.01 - 2100;
кальций - 0.01 - 2.5;
магний - 0.065 - 3.5;
железо - 0.01 - 0.7.
В другом частном случае реализации каждого из вариантов фармацевтического состава, содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/л:
натрий - 0.5 - 7250;
калий - 0.05 - 7530;
кальций - 0.08 - 27.5;
магний - 0.65 - 21.5;
железо - 0.05 - 8.55.
В другом частном случае реализации каждого из вариантов фармацевтического состава, содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/л:
натрий - 0.5 - 2700;
калий - 0.05 - 2700;
кальций - 0.08 - 10.5;
магний - 0.65 - 10.5;
железо - 0.05 - 3.
В другом частном случае реализации каждого из вариантов фармацевтического состава, содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/л:
натрий - 0.5 - 2100;
калий - 0.05 - 2100;
кальций - 0.08 - 2.5;
магний - 0.65 - 3.5;
железо - 0.05 - 0.7.
В частном случае реализации второго, третьего и четвертого варианта фармацевтического состава, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.003 до 0.55. В частном случае реализации второго, третьего и четвертого варианта фармацевтического состава, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.003 до 0.35.
В частном случае реализации второго, третьего и четвертого варианта фармацевтического состава, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода С, и отношение количества изотопов углерода |3С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.003 до 0.15.
В частном случае реализации второго, третьего и четвертого варианта фармацевтического состава, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.003 до 0.05.
В частном случае реализации второго, третьего и четвертого варианта фармацевтического состава, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.003 до 0.03.
В частном случае реализации второго, третьего и четвертого варианта фармацевтического состава, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.003 до 0.02.
В частном случае реализации второго, третьего и четвертого варианта фармацевтического состава, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.005 до 0.75.
В частном случае реализации второго, третьего и четвертого варианта фармацевтического состава, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.009 до 0.75. В частном случае реализации второго, третьего и четвертого варианта фармацевтического состава, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.005 до 0.03.
В частном случае реализации второго, третьего и четвертого варианта
фармацевтического состава, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.009 до 0.03.
В частном случае реализации третьего и четвертого варианта фармацевтического состава, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в фармацевтическом составе составляет величину от 0.0001 до 0.13.
В частном случае реализации третьего и четвертого варианта фармацевтического состава, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в фармацевтическом составе составляет величину от 0.0001 до 0.10.
В частном случае реализации третьего и четвертого варианта фармацевтического состава, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота l5N к общему количеству азота в фармацевтическом составе составляет величину от 0.0001 до 0.05.
В частном случае реализации третьего и четвертого варианта фармацевтического состава, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в фармацевтическом составе составляет величину от 0.0001 до 0.03.
В частном случае реализации третьего и четвертого варианта фармацевтического состава, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота Ι5Ν к общему количеству азота в фармацевтическом составе составляет величину от 0.0001 до 0.01.
В частном случае реализации третьего и четвертого варианта фармацевтического состава, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота Ι5Ν к общему количеству азота в фармацевтическом составе составляет величину от 0.0001 до 0.005.
Заявленные фармацевтические составы, как прототип и препарат Эмоксипин, обладают свойствами антиоксиданта и антигипоксанта, а также сосудопротектора и антиагреганта. Антиоксидантные свойства заявленных фармацевтических составов и Эмоксипина обеспечивают нейтрализацию свободных радикалов, прекращение цепных окислительных реакций.
Свойство антигипоксанта позволяет им предотвращать кислородное голодание внутренних органов и тканей за счет доставки большего количество газа и усиления его проникновения через сосудистую стенку и мембрану клеток.
Сосудопротекторное свойство выражено в способности придавать прочность, гладкость и эластичность стенке сосуда. Гладкая поверхность сосудов позволяет снизить "склеивание" клеточных элементов крови, а также предотвратить их фиксацию на стенках вен и артерий, что позволяет обеспечить антиагрегантное свойство.
При патологиях сердца, заявленные фармацевтические составы, прототип и
Эмоксипин оказывают сосудорасширяющее действие.
Заявленные фармацевтические составы могут применяться для лечения тех же болезней, что и широко применяемый препарат Эмоксипин, в частности, нарушений мозгового кровообращения ишемического и геморрагического характера, острого инфаркта миокарда, стенокардии, субконъюнктивального и внутриглазного
кровоизлияния, ангиоретинопатии, хориоретинальной дистрофии, дистрофического кератита, тромбоза сосудов сетчатки, осложнения миопии, а также предназначены для защиты роговицы и сетчатки глаза от воздействия света высокой интенсивности, от травм, воспалений и ожогов роговицы, катаракты и др.
В настоящее время, увеличение скорости наступления лечебного эффекта
при введении лекарственных средств в организм обеспечивают:
- дозировкой средства и временем его воздействия; - введением в жидкую лекарственную форму вспомогательного ингредиента - ускорителя скорости воздействия (частный случай регулятора скорости воздействия).
Известен инъекционный раствор (заявка РФ N 94015245, опубликованная
27.12.1995) в котором в качестве регулятора скорости воздействия используют 5-10% раствор гиалуроновой кислоты.
Известен кардиостимулирующий препарат (патент РФ N 2068697, опубликованный
10.1 1.1996) , содержащий яд зеленой жабы, хлорбутанодигидрат, хлористый натрий и воду. Для повышения скорости наступления кардиостимулирующего эффекта (при сохранении продолжительности действия), обеспечиваемого указанным ядом, в препарат вводят до 95% этилового спирта. Спирт за счет осмотических явлений вызывает болевые ощущения и местную негативную реакцию, что и ускоряет действие препарата.
Известны биологически активные добавки, которые при их введении совместно с действующим началом повышают фармакологическую активность лечебных препаратов за счет оптимизации скорости усвоения действующего начала. Так в противоопухолевое средство (авторское свидетельство СССР N 1683190, опубликованное 20.04.1995) дополнительно вводят поливинилпирролидон и сорбиновую кислоту. Эти компоненты повышают противоопухолевую активность действующего начала.
В изобретении достигается увеличение скорости наступления лечебного эффекта при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации
фармацевтического средства, за счет введение в фармацевтический состав минеральных веществ. Описание действия, заявленных фармацевтических составов будет приведено ниже.
Ниже приведем общеизвестные сведения о минеральных веществах.
Минеральные вещества подразделяют на макро- и микроэлементы.
К макроэлементам относятся кальций, фосфор, магний, калий, натрий, хлор и сера.
Микроэлементов: железо, медь, марганец, цинк, кобальт, йод, фтор, хром, молибден, ванадий, никель, стронций, кремний, селен признаны необходимыми для жизнедеятельности человека и животных.
Макроэлементы регулируют водно-солевой обмен, поддерживают осмотическое давление в клетках и межклеточных жидкостях, что необходимо для передвижения между ними питательных и лекарственных веществ. Процессы кроветворения происходят с участием железа, меди, марганца, кальция и других минеральных веществ (элементов). Минеральные вещества (микроэлементы) активируют действие ферментов, гормонов, участвуют во всех видах обмена веществ. Минеральные вещества (Fe, Си, Zn и другие) в растворе (фармацевтическом составе) находятся в составе фармацевтически приемлемых солей, например, сукцинатов, хлоридов, карбонатов или сульфатов, а также в составе различных фармацевтически приемлемых комплексных соединений.
Минеральные вещества, соли металлов оказывают противомикробный эффект, инактивируя ферменты, необходимые для жизнедеятельности микроорганизмов. Инактивация ферментов происходит путем взаимодействия ионов металлов с сульфгидрильными группами ферментов.
На слизистые оболочки металлы оказывают выраженное местное действие. При рассматриваемых в заявке концентрациях минеральных веществ, местное действие этих веществ может быть вяжущим или раздражающим.
Механизм местного действия металлов обусловлен их способностью реагировать с белками тканей. В результате такого взаимодействия белки свертываются и образуют с ионами металлов альбуминаты. При этом, если происходит частичное свертывание белков только в самых поверхностных слоях тканей, наблюдается вяжущий или раздражающий эффект, имеющий обратимый характер.
Авторы не нашли источников информации, в которых бы описывалось влияние минеральных веществ на указанные в заявке технические результаты.
Проведенные авторами исследования показали, что минеральные вещества, входящие в состав антиоксидантного фармацевтического состава с метилэтилпиридинола гидрохлоридом, усиливают его лечебный эффект. Обеспечивается это, как считают авторы, за счет раздражающего эффекта на ткани организма, а также путем воздействия на ферментативную систему организма.
Перечень фигур чертежей.
На фиг.1 представлена схема кавитационного реактора для изотопного обогащения различных смесей и фармацевтических составов.
На фиг.2 представлено поперечное сечение кавитационного реактора.
На фиг.З представлена схема установки по изотопному обогащению.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.
При проведении экспериментальных исследований были подтверждены
возможности осуществления всех четырех вариантов изобретения (четырех заявленных вариантов фармацевтических составов).
Изобретение иллюстрируется представленными ниже примерами. Пример 1 - способ введения минеральных веществ в фармацевтически приемлемый растворитель (воду для инъекций).
Пример 2 - способ получения фармацевтических составов и проверка на
стабильность.
Пример 3 - испытания на общую токсичность.
Пример 4 иллюстрирует эффективность заявленных антиоксидантных
фармацевтических составов. Исследования проведены с использованием материалов, опубликованных в источниках /1 - 5, 11.
Пример 1. Введение минеральных веществ в фармацевтически приемлемый растворитель (в воду для инъекций) осуществляли по методике 161. Существуют и другие способы введения минеральных веществ в растворитель. Растворы готовили из чистых металлов при использовании фармацевтически приемлемых растворителей,
обеспечивающих устойчивость растворов при хранении.
Для проведения углубленных исследований, при разработке заявки на изобретение, концентрации металлов в растворах обеспечивались в следующих расширенных диапазонах, мг/л:
натрий - 0.05-17150;
калий - 0.005 - 17230;
кальций - 0.005 - 95.5;
магний - 0.03 - 1 10.5;
железо - 0.005 - 95.0.
Кроме того, были проведены исследования на сверхбольшое содержание
минеральных веществ в составах. Об этих исследованиях будет написано ниже.
Контроль концентраций металлов в растворах осуществляли атомно- абсорбционным методом определения содержания натрия, калия, кальция, магния, железа, марганца, меди, цинка, свинца, кадмия, кобольта, никеля, хрома. П.1.3.2.1 источника 161.
Кроме того, исследовались и другие фармацевтические составы, содержащие препарат метилэтилпиридинола гидрохлорид с минеральными веществами, мг/л:
натрий - 0.05-17150;
калий - 0.005 - 17230;
кальций - 0.005 - 95.5;
магний - 0.03 - 1 10.5;
железо - 0.005 - 95.0;
марганец - 0.005 - 82.5;
цинк - 0.003 - 125.5; медь - 0.0002 - 5.25;
кобальт - 0.0002 - 5.25;
хром - 0.0002 - 5.25;
молибден - 0.0002 - 5.25.
Пример 2. Для примера, опишем получение одного фармацевтического состава, который содержит, мг/л:
натрий - 0.05;
калий - 0.005;
кальций - 0.005;
магний - 0.03;
железо - 0.005.
В реактор с мешалкой, наливают 8 л воды для инъекций. После чего в реактор загружают препарат метилэтилпиридинола гидрохлорид - 1 ООг, поочередно заливают растворы с минеральными веществами (способ получения растворов описан в примере 1) при постоянном перемешивании.
Содержание минеральных веществ в растворе:
натрий - 0. 5;
калий - 0.05;
кальций - 0.05;
магний - 0. 3;
железо - 0.05.
Полученный раствор доводят до объема 10 л водой для инъекций и пропускают через фильтр.
Остальные заявленные и описанные в заявке фармацевтические составы получены аналогичным образом.
В таблицах 1- 21 приведены антиоксидантные фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидро хлорид и минеральных веществ, с содержанием (или без содержания) изотопов углерода 13С и изотопов азота 15N. В таблицах содержание минеральных веществ - в миллиграммах на литр (мг/л).
Проведенные исследования изменения сроков годности от температуры хранения (исследования на стабильность от условий хранения) показали, что заявленные фармацевтические составы имеют повышенный срок годности (хранения) по сравнению с прототипом и препаратом эмоксипин. Установлено, что срок годности фармацевтических составов с препаратом метилэтилпиридинола гидрохлорид, содержащих минеральные вещества, изотопы углерода 13С и изотопы азота l5N по сравнению с прототипом увеличивается на 7 - 130 %.
Зависимости срока годности прототипа от температуры хранения представлены в таблицах 22-25.
Сроки годности заявленных фармацевтических составов на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид, содержащих минеральные вещества, изотопы углерода 13С и изотопы азота 15N представлены в таблицах 26 и 27.
В таблице 22 представлена зависимость срока годности прототипа от температуры хранения. Содержание метилэтилпиридинола гидрохлорида в прототипе - 1 г/л, натрия - 0.1 мг/л, калия - 0.01 мг/л. Хранение осуществляли в ампуле. Из таблицы видно, что с увеличением температуры хранения срок годности прототипа уменьшается. Так при температуре хранения 25°С срок годности составляет 36 месяцев. А при температуре хранения 40°С срок годности существенно ниже - 6 месяцев.
Увеличение содержания натрия и калия в прототипе не повлияло на его срок годности при температурах хранения 25-40°С. В таблице 23 приведена зависимость срока годности прототипа от температуры хранения. Содержание метилэтилпиридинола гидрохлорида в фармацевтическом составе - 1 г/л, натрия - 7250 мг/л, калия - 7530 мг/л. Следует отметить, что при пониженной температуре хранения (20°С) увеличение содержания натрия и калия в прототипе привело к увеличению срока годности (см. табл. 22 и 23).
В таблицах 24 и 25 представлены зависимости срока годности прототипа от температуры хранения. Содержание метилэтилпиридинола гидрохлорида в
фармацевтическом составе - 300 г/л, натрия - 0.1 - 7250 мг/л, калия - 0.01 - 7530 мг/л.
Повышение содержания метилэтилпиридинола гидрохлорида в фармацевтическом составе с 1 до 300 г/л динамику изменения срока годности от повышения температуры существенно не изменило. Замечено снижение срока годности при 30 и 35°С (см. табл. 22 и 24, 23 и 25).
Также были проведены исследования зависимости срока годности
фармацевтического состава на базе метилэтилпиридинола гидрохлорида не содержащего минералы от температуры хранения. Содержание метилэтилпиридинола гидрохлорида в фармацевтическом составе 1 - 300 г/л, минеральные вещества отсутствовали. Результаты исследований были аналогичны исследованиям, приведенным в таблицах 22 и 23. Кроме того, были проведены исследования зависимости срока годности препарата эмоксипин (раствор для инъекций) от температуры хранения. Результаты исследований были аналогичны исследованиям, приведенным в таблице 22.
В таблицах 26 и 27 представлены результаты исследований сроков годности заявленных фармацевтических составов на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид (1 г/л и 300 г/л соответственно), содержащих минеральные вещества, изотопы углерода 13С и изотопы азота Ι5Ν.
Заявленные фармацевтические составы отличались от прототипа увеличенным количеством минеральных веществ, а также наличием в фармацевтическом составе изотопов углерода С и азота N.
Установлено, что использование в фармацевтическом составе минеральных веществ: натрий - 0.1-7250;
калий - 0.01 - 7530;
кальций - 0.01 - 27.5;
магний - 0.065 - 21.5;
железо - 0.01 - 8.55,
увеличивает срок годности фармацевтического состава на базе препарата
метилэтилпиридинола гидрохлорид по сравнению с прототипа на 8 - 25%.
Контроль концентраций минеральных веществ, после их введения в
фармацевтический состав, осуществляли атомно-абсорбционным методом определения содержания натрия, калия, кальция, магния, железа, марганца, меди, цинка, свинца, кадмия, кобольта, никеля, хрома. П.1.3.2.1 источника / Руководстве по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004, - 240с/.
Введение в фармацевтический состав изотопов углерода 13С увеличивает срок годности фармацевтического состава на базе препарата метилэтилпиридинола
гидрохлорид по сравнению со сроком годности прототипа на 9.7 - 41.6%. Приблизительно такой же эффект от введения в фармацевтический состав изотопов азота 15N.
Введение в фармацевтический состав изотопов углерода 13С и азота 15N величивает срок годности фармацевтического состава на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид по сравнению со сроком годности прототипа приблизительно на 46 - 130%.
Критерием непригодности фармацевтического состава является 3 класс чистоты по ГОСТ 17216-2001, и/или осадок на дне ампулы с фармацевтическим составом.
Критерием пригодности фармацевтического состава является 2, 1, 0, 00 классы чистоты по ГОСТ 17216-2001 и отсутствие осадка. Кроме того, непригодность фармацевтического состава оценивалась
экспериментально при исследованиях его антиоксидантных свойств.
На стабильность проверялись составы указанные в первом столбце таблицы 26 и 27.
Таким образом, введение в фармацевтический состав минеральных веществ, изотопов углерода 13С и азота 15N позволяет повысить срок годности (срок хранения) дорогостоящих фармацевтических составов, уменьшить энергопотребление на
обеспечение холодного хранения.
Пример 3. Испытания на общую токсичность проводили путем внутрибрюшинного введения фармацевтических составов на базе препарата метилэтилпиридинола
гидрохлорид и минеральных веществ, крысам.
Для проведения исследований концентрации минеральных веществ в растворах выбраны, мг/л:
натрий -7250;
калий - 7530;
кальций - 27.5;
магний - 21.5;
железо - 8.55.
LD50 составляет величину от 9050 до 100000 мг/л (суммарное содержание
минералов) при внутрибрюшинном введении.
При длительном применении фармацевтических составов с минеральными веществами у крыс не выявило изменений со стороны органов и тканей организма.
Испытания на общую токсичность также проводили с использованием
фармацевтических составов, обогащенных тяжелыми изотопами углерода и азота.
Результаты испытаний были аналогичными, описанным выше.
Пример 4. Антиоксидантную активность заявленных фармацевтических составов на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид с минеральными веществами, изотопами 13С и 15N сравнивали с антиоксидантной активностью прототипа, препарата эмоксипин, препарата мексидол хемилюминесцентным методом 111 с учетом источника /8/. Доза действующего вещества в фармацевтических составах и вышеуказанных препаратах составляла 100 мг на одну мышь. Результаты сравнения приведены в таблице 28.
Анализ таблицы 28 показал, что по антиоксидантной активности прототип и препарат эмоксипин равны. Их антиоксидантная активность составляет 2.0 Усл.ед. Антиоксидантная активность прототипа и эмоксипина в 1.75 раза ниже антиоксидантной активности мексидола. Эти сведения приведены для понимания места прототипа в ряду антиоксидантных средств.
Установлено, что фармацевтические составы 2, 3, 8, 9, 14, 15, по
антиоксидантной активности превосходят прототип на 30-55%.
Фармацевтические составы J a s 20, 21, 26, 27, 32, 33, 38, 39, 44, 45, 50, 51, 56, 57, 62, 63, 68, 69, 74, 75, 80, 81, 86, 87 по антиоксидантной активности превосходят прототип на 40-80%.
Фармацевтические составы Гэ 92, 93, 98, 99, 104, 105, 1 10, 1 11, 1 16, 1 17, 122, 123 по антиоксидантной активности превосходят прототип на 80-1 15%.
Анализ таблицы 28 показывает, что введение в фармацевтический состав
минеральных веществ, изотопов углерода 13С и азота 15N позволяет увеличить лечебный эффект по сравнению с прототипом без увеличения концентрации фармацевтического состава с препаратом метилэтилпиридинола гидрохлорид при использовании по назначению.
Фармацевтические составы JfeN° 1, 5, 7, 1 1, 13, 17, 19, 23, 25, 29, 31, 35, 37, 41, 43, 47, 49, 53, 55, 59, 61, 65, 67, 71, 73, 77, 79, 83, 85, 89, 91, 95, 97, 101, 103, 107, 109, 1 13, 1 15, 119, 121, 125 по антиоксидантной активности не превосходят (практически не
превосходят) прототип. Поэтому, эти составы на практике не используют.
Фармацевтические составы JY JYo 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 54, 60, 66, 72, 78, 84, 90, 96, 102, 108, 1 14, 120, 126 по антиоксидантной активности существенно уступают прототипу. Поэтому, эти составы использовать не целесообразно.
Были проведены исследования на сверхбольшое (на 50% и выше чем указано в предыдущем абзаце) содержание минеральных веществ в составах. Установлено, что введение в фармацевтический состав минеральных веществ в количестве большем, чем в заявленных диапазонах (см. формулу изобретения) приводит к существенному
уменьшению эффекта от действующего вещества.
Фармацевтический состав N° 4 по антиоксидантной активности не превосходит фармацевтический состав N° 3. Поэтому состав N° 4 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав JVo 10 по антиоксидантной активности не превосходит фармацевтический состав Ns 9. Поэтому состав N° 10 на практике использовать не целесообразно (затратно). Фармацевтический состав N° 16 по антиоксидантной активности не превосходит фармацевтический состав Х° 15. Поэтому состав N° 16 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав N° 22 по антиоксидантной активности не превосходит фармацевтический состав N° 21. Поэтому состав N2 22 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав N° 28 по антиоксидантной активности не превосходит фармацевтический состав N° 27. Поэтому состав N°. 28 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав N° 34 по антиоксидантной активности не превосходит фармацевтический состав N° 33. Поэтому состав N° 34 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав N° 40 по антиоксидантной активности не превосходит фармацевтический состав М° 39. Поэтому состав N° 40 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав N° 46 по антиоксидантной активности не превосходит фармацевтический состав N° 45. Поэтому состав N° 46 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав N° 52 по антиоксидантной активности не превосходит фармацевтический состав N° 51. Поэтому состав N° 52 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав N° 58 по антиоксидантной активности не превосходит фармацевтический состав Ne 57. Поэтому состав Ne 58 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав N° 64 по антиоксидантной активности не превосходит фармацевтический состав N° 63. Поэтому состав J s 64 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав N° 70 по антиоксидантной активности не превосходит фармацевтический состав Хе 69. Поэтому состав Ν° 70 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав Ν° 76 по антиоксидантной активности не превосходит фармацевтический состав Ne 75. Поэтому состав JV« 76 на практике использовать не целесообразно (затратно). Фармацевтический состав N° 82 по антиоксидантной активности не превосходит фармацевтический состав N° 81. Поэтому состав N° 82 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав N° 88 по антиоксидантной активности не превосходит фармацевтический состав Ns 87. Поэтому состав No 88 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав N° 94 по антиоксидантной активности не превосходит фармацевтический состав N° 93. Поэтому состав N° 94 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав N° 100 по антиоксидантной активности не превосходит фармацевтический состав N° 99. Поэтому состав N° 100 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав N° 106 по антиоксидантной активности не превосходит фармацевтический состав N° 105. Поэтому состав N° 106 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Таким образом, введение в фармацевтический состав минеральных веществ, изотопов углерода 13С и азота 15N позволяет увеличить лечебный эффект без увеличения концентрации фармацевтического состава с препаратом метилэтилпиридинола гидрохлорид при использовании по назначению.
Антиоксидантная активность заявленных фармацевтических составов, прототипа, препаратов эмоксипин и мексидол может характеризоваться их противогипоксическими свойствами.
Сравнения выполнены на белых нелинейных мышах (самцах) массой 23 - 27 г по острой гипоксии 19, 10/.
Острую гипоксию (нормобарическую гипоксическую гипоксию) моделировали путем помещения мышей в термокамеру объемом 250 см3.
В опытах регистрировали продолжительность жизни животных после прекращения доступа воздуха в термокамеру. Животные помещались в термокамеру поодиночке.
Фармацевтический состав (прототип, эмоксипин, мексидол) вводили однократно внутрибрюшинно за 30, 60 и 90 минут до помещения мышей в термокамеру и
прекращения доступа воздуха в термокамеру.
Время от момента введения препарата до помещения мышей в термокамеру и прекращения доступа воздуха в таблицах обозначено Тв, в минутах. После помещения мышей в термокамеру, по мере потребления кислорода концентрация его в воздухе и в организме мышей снижалась, а количество углекислого газа возрастало. В результате у животных развивалась острая гипоксическая гипоксия. Продолжительность жизни (до остановки дыхания) регистрировали с помощью
секундомера и по ее увеличению судили об эффективности испытанных составов и препаратов.
В таблицах 29-49 представлены результаты проверки противогипоксических свойств заявленных антиоксидантных фармацевтических составов.
В таблице 50 представлены результаты проверки противогипоксических свойств прототипа, препаратов эмоксипин и мексидол.
Анализ таблиц 29-50 показывает, что продолжительность жизни мышей зависит от времени Тв введения препаратов.
Установлено, что прототип и эмоксипин по противогипоксическим свойствам уступают препарату мексидол, примерно на 42%. Эти сравнения приведены для понимания места прототипа в ряду антиоксидантных средств.
Установлено, что фармацевтические составы N°No 2, 3, 8, 9, 14, 15, по
противогипоксическим свойствам превосходят прототип на 12-22.5%.
Фармацевтические составы jYoJYs 20, 21, 26, 27, 32, 33, 38, 39, 44, 45, 50, 51 , 56, 57, 62, 63, 68, 69, 74, 75, 80, 81 , 86, 87 по противогипоксическим свойствам превосходят прототип на 35-100%.
Фармацевтические составы Ν°Ν° 92, 93, 98, 99, 104, 105, П О, 1 1 1, 1 16, 1 17, 122, 123 по противогипоксическим свойствам превосходят прототип на 200-370%.
Анализ таблиц 29-49 показывает, что введение в фармацевтический состав минеральных веществ, изотопов углерода 13С и азота 15N позволяет увеличить лечебный эффект по сравнению с прототипом без увеличения концентрации фармацевтического состава с препаратом метилэтилпиридинола гидрохлорид при использовании по назначению.
Фармацевтические составы -NkN 1 , 5, 7, 1 1, 13, 17, 19, 23, 25, 29, 3 1, 35, 37, 41, 43, 47, 49, 53, 55, 59, 61, 65, 67, 71, 73, 77, 79, 83, 85, 89, 91, 95, 97, 101 , 103, 107, 109, 1 13, 1 15, 1 19, 121 , 125 по противогипоксическим свойствам не превосходят прототип. Поэтому, эти составы на практике не используют.
Фармацевтические составы NsNs 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 54, 60, 66, 72, 78, 84, 90, 96, 102, 108, 1 14, 120, 126 по противогипоксическим свойствам существенно уступают прототипу. Поэтому, эти составы использовать не целесообразно. Фармацевтический состав N° 4 по противогипоксическим свойствам не превосходит фармацевтический состав Na 3. Поэтому состав N° 4 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав 34° 10 по противогипоксическим свойствам не превосходит фармацевтический состав N° 9. Поэтому состав N° 10 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав N° 16 по противогипоксическим свойствам не превосходит фармацевтический состав N° 15. Поэтому состав N° 16 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав N° 22 по противогипоксическим свойствам не превосходит фармацевтический состав N° 21. Поэтому состав N° 22 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав N° 28 по противогипоксическим свойствам не превосходит фармацевтический состав N° 27. Поэтому состав 28 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав N° 34 по противогипоксическим свойствам не превосходит фармацевтический состав N° 33. Поэтому состав Ν° 34 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав N° 40 по противогипоксическим свойствам не превосходит фармацевтический состав j ° 39. Поэтому состав N° 40 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав Ν° 46 по противогипоксическим свойствам не превосходит фармацевтический состав Ν° 45. Поэтому состав Ν° 46 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав Ν° 52 по противогипоксическим свойствам не превосходит фармацевтический состав Ν° 51. Поэтому состав Ν° 52 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав Ν° 58 по противогипоксическим свойствам не превосходит фармацевтический состав Ν° 57. Поэтому состав Ν° 58 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав Ν« 64 по противогипоксическим свойствам не превосходит фармацевтический состав Ns 63. Поэтому состав JSTs 64 на практике использовать не целесообразно (затратно). Фармацевтический состав N?. 70 по противогипоксическим свойствам не превосходит фармацевтический состав N° 69. Поэтому состав Ν» 70 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав N° 76 по противогипоксическим свойствам не превосходит фармацевтический состав N° 75. Поэтому состав N° 76 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав Ν° 82 по противогипоксическим свойствам не превосходит фармацевтический состав Ν° 81. Поэтому состав Ν° 82 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав N° 88 по противогипоксическим свойствам не превосходит фармацевтический состав N° 87. Поэтому состав N° 88 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав N° 94 по противогипоксическим свойствам не превосходит фармацевтический состав Ν° 93. Поэтому состав Ν° 94 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав Ν° 100 по противогипоксическим свойствам не превосходит фармацевтический состав Ν° 99. Поэтому состав Ν° 100 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Фармацевтический состав Ν° 106 по противогипоксическим свойствам не превосходит фармацевтический состав Ν° 105. Поэтому состав Ν° 106 на практике использовать не целесообразно (затратно).
Анализ таблиц 29-49 показывает, что введение в фармацевтический состав минеральных веществ, изотопов углерода 13С и азота Ι5Ν позволяет увеличить лечебный эффект по сравнению с прототипом без увеличения концентрации фармацевтического состава с препаратом метилэтилпиридинола гидрохлорид при использовании по назначению.
Также, введение в фармацевтический состав минеральных веществ, изотопов углерода 13С и азота 15Ν позволяет увеличить скорость наступления лечебного эффекта (уменьшение времени наступления лечебного эффекта) при сохранении
продолжительности действия без увеличения концентрации фармацевтического состава с препаратом метилэтилпиридинола гидрохлорид при использовании по назначению.
Причем, установлено, что содержание минеральных веществ, а также изотопов |3С и 15Ν должно быть строго в диапазонах, указанных в формуле изобретения. Сравнения также проведены на модели; острой гипобарической гипоксии в вытяжной барокамере с имитацией подъема животных со скоростью 50 м/с до высоты 11000 м; острой гемической гипоксии и острой гистотоксической гипоксии.
Результаты этих сравнений аналогичны, результатам, полученным на модели острой нормобарической гипоксической гипоксии.
В экспериментах также оценивалось нейропротекторное действие фармацевтических составов и сравнивалось с действием прототипа.
Сравнительные исследования выполнены на белых нелинейных крысах-самцах массой 220-250 г, у которых моделировали ишемический инсульт и геморрагический инсульт.
Ишемический инсульт у крыс воспроизводили двусторонней перевязкой общих сонных артерий. Подопытным животным вводили внутри брюшинно заявленные фармацевтические составы и прототип.
Животных после операции наблюдали в течение 2 недель с учетом выживаемости крыс. Неврологический дефицит у животных определяли каждый час в течение 24 ч, а затем 1 раз в сутки.
Установлено, что введение в фармацевтический состав минеральных веществ, изотопов углерода 13С и азота 15N усиливает нейропротекторное действие препаратов при использовании их по назначению на 30 - 100%.
Чтобы не загромождать заявку информацией, подробные результаты исследования нейропротекторного действия в заявке не представлены.
В экспериментах также оценивалось антиамнестическое действие фармацевтических составов и сравнивалось с действием прототипа.
Сравнения выполнены на белых нелинейных мышах (самцах) массой 23 - 27 г.
Влияние заявленных фармацевтических составов и прототипа на амнезию
(процессы обучения и памяти) у мышей исследовали, используя условную реакцию пассивного избегания электрокожного раздражения. Мышей подвергали воздействию электросудорожного шока (ток 30 мА в течение 0.3-0.5с к ушным раковинам) сразу после обучения условной реакции пассивного избегания (модель амнезии, вызванной
электросудорожным шоком) /10, 12/.
Влияние фармацевтических составов и прототипа на амнезию также оценивали на модели скополаминовой амнезии после обучения условной реакции пассивного избегания /10/. Препараты вводили однократно внутрибрюшинно за 30, 60 и 90 минут до обучения мышей. Сохранность условной реакции пассивного избегания проверяли через 24 ч после амнезирующего воздействия.
На модели амнезии, вызванной электросудорожным шоком, было обнаружено, что у мышей заявленные фармацевтические составы, а также прототип активно предупреждают развитие амнезии условной реакции пассивного избегания. Число мышей, обучившихся условной реакции пассивного избегания, составляло от 91 до 95%.
В результате исследований было установлено, что заявленные фармацевтические составы увеличивают скорость наступления лечебного эффекта при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации фармацевтического средства по сравнению с прототипов на 45-1 10%.
Также в исследованиях наблюдается увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации заявленных фармацевтического средства.
Вышеперечисленные эффекты могут быть достигнуты и за счет применения прототипа, за счет увеличения дозы прототипа или его концентрации в дозе.
В экспериментах также оценивалось противоишемическое действие заявленных фармацевтических составов и сравнивалось с действием прототипа.
Исследования проведены на белых нелинейных мышах (самцы) массой 35 - 37г.
Ишемию головного мозга воспроизводили путем перевязки обеих общих сонных артерий. Животных после операции наблюдали в течение 7 дней. Фармацевтические составы и прототип вводили внутрибрюшинно в течение 7 дней. В первый день препараты вводились дважды: сразу после опирации и через 3 часа после операции. Во второй, третий, и т.д. до седьмого дня препараты вводились один раз в сутки.
Фармацевтические составы, а также прототип существенно увеличивали
выживаемость мышей в период наблюдения.
Установлено, что выживаемость мышей при использовании заявленных
фармацевтических составов на базе метилэтилпиридинола гидрохлорид выше, чем выживаемость мышей при использовании прототипа на 35-125%.
Как указывалось выше, для получения заявленных фармацевтических составов использовали способы минерализации, описанные в «Руководстве по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище» - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004, - 240с. Указанные способы позволяют получить малые и сверхмалые концентрации минеральных веществ, используемые, в том числе, в гомеопатии. Контроль содержания минеральных веществ осуществляли атомно- абсорбционным методом. Равномерное распределение минералов по раствору осуществляли посредством кавитационного реактора, описанного в заявке и
применяемого также для изотопного обогащения составов. Раствор с большим
содержанием минерала(лов) с малым расходом подавали по каналу 24 в канал 18 (см. фиг. 1). По каналу 18 подавали растворитель, например, воду, с существенно большим расходом. Таким образом, можно было перемешать 100 грамм состава с минералами в 100-1000 литрах растворителя (воды) и более. Качество или равномерность
перемешивания оценивали методами контроля качества, описанными в указанном выше «Руководстве по методам контроля... ».
Кроме того, сегодня широко известны и применяются гомеопатические разведения и концентрации, причем их эффективность признана официальной медицинской наукой. Например, применяются разведения 1 к 10, именуемые десятичными. Также применяются разведения 1 к 100 («сотенные»), которые обозначаются римским цифрами С (1С=1/100, ЗС=1/1000000 и так далее. Также применяются даже LM-разведения, они готовятся из разведения ЗС (которое принимается за единицу) к 50000 (1LM=1/50000,
2LM=1/500000000 и т. д.). Для приготовления большинства препаратов сегодня
применяют разведения от 3 С до 6С, но встречаются и большие разведения (см.
http://ru.wikipedia.org/wiki/%C3%EE%EC%E5%EE%EF%E0%F2%E8%FF).
Все эти методы разведения основаны на добавлении в исходный состав
растворителя, в частности, воды. Причем несмотря на столь низкие концентрации эффект от использования гомеопатических средств очень высок.
Известны гомеопатические препараты, описанные в патентах РФ, согласно которым сверхмалыми дозами компонентов лечат различные заболевания, в том числе ишемию и др. См. патенты РФ М>М> 2455025, опубл. 10.07.2012 г., 2446821, опубл. 10.04.2012 г. и др. Всего в 2012 году в РФ уже выдано как минимум 17 патентов в области гомеопатии.
Известно, что гомеопатические препараты с низкими концентрациями элементов, в том числе минералов, (до 0,001мкг/л и ниже) успешно применяются для лечения различных заболеваний (см. Гомеопатический справочник
http://www.mhc.ru/book spravochnik komplex.asp).
В РФ гомеопатические способы лечения гомеопатическими препаратами (читай: препаратами с действующими веществами в сверхнизких дозах) регламентируются Приказами Минздрава jVs 1 15 от 01.07.1991 г. и 335 от 29.1 1.1995 г.
Заявленные антиоксидантные фармацевтические составы могут применяться в офтальмологии в качестве средства для лечения внутриглазных кровоизлияний, диабетической ретинопатии (невоспалительного поражения сетчатки глаза, связанного с повышенным содержанием сахара в крови), центральных хориоретинальных дистрофий (невоспалительного поражения сетчатки глаза вследствие заболевания мозга), тромбоза (образования сгустка крови в сосуде) центральной вены сетчатки и ее ветвей,
посттравматических кровоизлияний, осложненной миопии (близорукости).
Фармацевтические составы также могут применяться для защиты сетчатой оболочки глаза при воздействии света высокой интенсивности, при лечении заболеваний, сопровождающихся усилением перекисного окисления липидов и гипоксией
(недостаточным снабжением ткани кислородом или нарушением его усвоения - инфаркт миокарда, острая кровопотеря, кожные заболевания и др.).
Далее подробно опишем обогащение фармацевтических составов изотопами |3С и
15N.
В настоящее время в Мире изотопы углерода 13С широко применяются в биохимии и медицине для диагностики.
В заявке представлены результаты собственных исследований по влиянию изотопов углерода 13С и 15N на стабильность и эффективность действия фармацевтических составов на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид.
Установлено, что увеличение срока годности фармацевтического состава с препаратом метилэтилпиридинола гидрохлорид, в том числе при повышенных
температурах хранения (при температурах от 25°С до 40°С) может быть достигнуто за счет замены (от 0.3% до 75%) изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С и/или замены (от 0.01% до 13.75%) изотопов азота I4N на изотопы азота 15N.
Установлено, что тяжелые изотопы углерода и азота в молекулах препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид замедляют происходящие в молекулах химические реакции, формируют более прочные ко валентные связи, чем изотопы углерода 12 С и изотопы азота 14N.
Изотопы углерода 13С и изотопы азота 15N повышают сопротивляемость молекул к окислительному воздействию радикалов.
Указанные изотопы не токсичны и не радиоактивны. Проведенные эксперименты показали, что кормление мышей и крыс пищей, обогащенной на 75% углеродом 13С и на 13.75%) азотом 15N, не приводит к побочным эффектам и ухудшению их здоровья.
В процессе экспериментальной проверки, заявленных фармацевтических составов, обогащенных изотопами углерода С и азота N установлено, что эти составы обладают повышенной стабильностью (сроком годности), обладают повышенной антиоксидантной активностью по сравнению с прототипом.
Способы производства стабильного высокообогащенного нерадиоактивного изотопа углерода-13 широко применяются в российской и мировой промышленности. Хорошо отработаны способы получения изотопа углерода-13 методом газовой диффузии через пористые перегородки, диффузии в потоке пара, термодиффузии, а также методом дистилляции, изотопного обмена, центрифугирования, электролиза, генной инженерии и др. Краткая характеристика этих методов приведена в источнике /13/.
В Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова отрабатывают современные нанотехнологии получения и включения атомов стабильных изотопов углерода 13С в молекулы различной структуры. В академии получают молекулы изотопномеченных соединений с различными уровнями изотопного обогащения - от долей процентов до ста процентов изотопов в веществе. Работы ведутся в интересах медицинской диагностики. В источнике /14/ приведено 165 ссылок на иностранные источники информации по изотопному обогащению различных веществ.
В свою очередь, авторы активно участвовал в работах по изотопному обогащению углеводородов, а также реагентов для получения различных лекарственных препаратов. Обогащение реагентов изотопом углерода 13С (замещение изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С) и изотопами азота 15N (замещение изотопов азота Ι4Ν на изотопы азота Ι 5Ν) осуществляли в кавитационном реакторе конструкции профессора
Кормилицына В. И. (Московский Энергетический Институт - технический университет).
Реактор был изготовлен по методике, приведенной в источнике /15/. Скорость течения в реакторе, по длине канала, изменялась от 10м/с до 50м/с.
На фиг.1 представлена схема кавитационного реактора для изотопного обогащения различных смесей, в частности, реагентов с молекулами препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид. Реактор расположен в установке, которая содержит насос 6НК-6х1, обеспечивающий максимальный расход 90 м3/час, напор 125 м при мощности
электродвигателя 75кВт, частоте оборотов ротора электродвигателя и колеса насоса 2950 об/мин. Дополнительно установка содержит емкости для реагентов и измерительные приборы.
Схема установка представлена на фиг.З.
Кавитационный реактор 1 (см. фиг.1) выполнен в виде плоского сопла Лаваля с телами кавитации 2-9 в канале 10.
На фиг.2 представлено поперечное сечение кавитационного реактора. Канал реактора в области тел кавитации разделяется на несколько каналов. Например, тела кавитации 5 и 6 разделяют канал на более мелкие каналы 13, 14 и 15. Снаружи канал ограничивают стенки 16 и 17, а также две крышки 1 1 и 12.
На фиг.1 стрелками 18 показано направление движения реагента на входе в реактор, стрелкой 19 показано направление движения реагента на выходе из реактора.
В стенке 16 выполнены каналы 24 и 25 для подачи в зоны кавитации двуокиси углерода и азота.
Установка работает следующим образом. Реагент из емкости 28 с помощью насоса 26 прокачивается через реактор 27 и поступает обратно в емкость 28. Падение давления на реакторе контролируется манометрами 29 и 30. Температура реагента контролируется по термометру 31. Подогрев реагента в емкости осуществляют нагревателем 32.
При работе реактора реагент движется по каналу кавитатора в направлении от входа в выходу -18. При обтекании тел кавитации поток разделяется на несколько потоков. За телами кавитации возникают области кавитации. В частности, за телами кавитации 2, 3 и 4 (если смотреть по направлению движения реагента) располагаются зоны кавитации 20, 21, 22 и 23. При входе в область кавитации реагент «закипает», возникают кавитационные пузырьки, при выходе из области кавитации кавитационные пузырьки схлопываются. При этом, в области (в месте) схлопывания кавитационного пузырька наблюдается повышение давления до нескольких тысяч атмосфер и повышение температуры до тысячи градусов Цельсия и выше. Через каналы 24 и 25 в поток подается двуокись углерода или двуокись азота таким образом, чтобы газ попал в зоны кавитации.
Парогазовая смесь, полученная в реакторе совместно с жидким реагентом поступает в емкость 28. Далее парогазовая смесь по трубопроводу 33 поступает в сепаратор с пористой перегородкой, где парогазовые смеси с 13С и |2С разделяются.
В экспериментах реактор работал от нескольких часов до нескольких суток.
Установлена прямая зависимость степени обогащения парогазовой смеси и реагента изотопом С от времени работы кавитационного реактора.
Контроль количества изотопов углерода 13С осуществлялся масс-спектроскопией высокого разрешения.
В результате экспериментов было достигнуто обогащение реагента изотопом углерода 13С до 75%.
Таким образом, были получены заявленные антиоксидантные фармацевтические составы с содержанием изотопа углерода 13С от 0.3% до 75% от всего углерода в фармацевтическом составе.
Кроме того, проведены работы по обогащению реагентов изотопами 15N. Замещение изотопов азота 14N на изотопы азота 15N осуществляли в
вышеописанном кавитационном реакторе. При работе реактора реагент движется по каналу кавитатора в направлении 18. При обтекании тел кавитации поток разделяется на несколько потоков. За телами кавитации возникают области кавитации. При входе в область кавитации реагент «закипает», возникают кавитационные пузырьки, при выходе из области кавитации кавитационные пузырьки схлопываются. В эксперимента через каналы 24 и 25 в поток подавали азот таким образом, чтобы газ попал в зоны кавитации.
Парогазовая смесь, полученная в реакторе совместно с реагентом поступает в емкость 28. Далее парогазовая смесь по трубопроводу 33 поступает в сепаратор с пористой перегородкой, где парогазовые смеси с 14N и 15N разделяются.
Таким образом, были получены заявленные антиоксидантные фармацевтические составы с содержанием изотопа азота 15N от 0.01% до 13.75% от всего азота в
фармацевтическом составе.
Таким образом, при реализации заявленных фармацевтических составов
обеспечивается:
- увеличение скорости наступления лечебного эффекта (уменьшение времени наступления лечебного эффекта) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации фармацевтического состава с препаратом
метилэтилпиридинола гидрохлорид при использовании по назначению;
- увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации фармацевтического состава с препаратом метилэтилпиридинола гидрохлорид при использовании по назначению;
- увеличение срока годности фармацевтического состава с препаратом
метилэтилпиридинола гидрохлорид, в том числе при повышенных температурах хранения (при температурах от 25°С до 40°С).
При проведении экспериментальных исследований также была подтверждена возможность осуществления и достижения заявленных технических результатов каждым из четырех вариантов фармацевтических составов с расширенным составом минеральных веществ.
Ниже приведены четыре варианта реализации заявленных фармацевтических составов с расширенным составом минеральных веществ.
Первый вариант реализации заявленного фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ. Антиоксидантный фармацевтический состав, содержащий метилэтилпиридинола гидрохлорид, дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/л:
метилэтилпиридинола гидрохлорид - Г 10 3 - 300 10 3 ;
натрий - 0.1-7250;
калий - 0.01 - 7530;
кальций - 0.01 - 27.5;
магний - 0.065 - 21.5;
железо - 0.01 - 8.55;
медь - 0.002 - 1.25;
кобальт - 0.002 - 1.25;
хром - 0.002 - 1.25;
молибден - 0.002 - 1.25,
и при этом фармацевтический состав выполнен в виде жидкой лекарственной формы.
Второй вариант реализации заявленного фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ.
Антиоксидантный фармацевтический состав, содержащий метилэтилпиридинола гидрохлорид, дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/л:
метилэтилпиридинола гидро хлорид - 1 10 3 - 300 10 3 ;
натрий - 0.1-7250;
калий - 0.01 - 7530;
кальций - 0.01 - 27.5;
магний - 0.065 - 21.5;
железо - 0.01 - 8.55;
медь - 0.002 - 1.25;
кобальт - 0.002 - 1.25;
хром - 0.002 - 1.25;
молибден - 0.002 - 1.25,
и при этом фармацевтический состав выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода |3С, и отношение количества изотопов углерода |3С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.003 до 0.75. Третий вариант реализации заявленного фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ.
Антиоксидантный фармацевтический состав, содержащий метилэтилпиридинола гидрохлорид, дополнительно содержит минеральные вещества при следующем
соотношении компонентов в мг/л:
метилэтилпиридинола гидро хлорид - 1 10 3 - 300 10 3 ;
натрий - 0.1-7250;
калий - 0.01 - 7530;
кальций - 0.01 - 27.5;
магний - 0.065 - 21.5;
железо - 0.01 - 8.55;
медь - 0.002 - 1.25;
кобальт - 0.002 - 1.25;
хром - 0.002 - 1.25;
молибден - 0.002 - 1.25,
и при этом фармацевтический состав выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в фармацевтическом составе составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
Четвертый вариант реализации заявленного фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ.
Антиоксидантный фармацевтический состав, содержащий метилэтилпиридинола гидрохлорид, дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/л:
метилэтилпиридинола гидро хлорид— 1 " 10 3 - 300 10 3 ;
натрий - 0.1-7250;
калий - 0.01 - 7530;
кальций - 0.01 - 27.5;
магний - 0.065 - 21.5;
железо - 0.01 - 8.55;
медь - 0.002 - 1.25;
кобальт - 0.002 - 1.25;
хром - 0.002 - 1.25; молибден - 0.002 - 1.25,
и при этом фармацевтический состав выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.003 до 0.75;
а также содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в фармацевтическом составе составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
В частном случае реализации каждого из вариантов фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ, содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/л:
натрий - 0.1 5500;
калий - 0.01 5500;
кальций - 0.01 20;
магний - 0.065 18;
железо - 0.01 7.5;
медь - 0.002 1.0;
кобальт - 0.002 1.0;
хром - 0.002 1.0;
молибден - 0.002 1.0.
В другом частном случае реализации каждого из вариантов фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ, содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/л:
натрий - 0.1 3500;
калий - 0.01 3500;
кальций - 0.01 17.5;
магний - 0.065 16.5;
железо - 0.01 6;
медь - 0.002 0.5;
кобальт - 0.002 0.5;
хром - 0.002 0.5; молибден - 0.002 - 0.5.
В другом частном случае реализации каждого из вариантов фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ, содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/л:
натрий - 0.1 3000;
калий - 0.01 3000;
кальций - 0.01 12.5;
магний - 0.065 12.5;
железо - 0.01 4;
медь - 0.002 0.1 ;
кобальт - 0.002 0.1 ;
хром - 0.002 0.1 ;
молибден 0.002 0.1.
В другом частном случае реализации каждого из вариантов фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ, содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/л:
натрий - 0.1 2700;
калий - 0.01 2700;
кальций - 0.01 10.5;
магний - 0.065 10.5;
железо - 0.01 3;
медь - 0.002 0.05;
кобальт - 0.002 0.05;
хром - 0.002 0.05;
молибден - 0.002 0.05.
В другом частном случае реализации каждого из вариантов фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ, содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/л:
натрий - 0.1 - 2300;
калий - 0.01 - 2300;
кальций - 0.01 - 7.5; магний - 0.065 7.5;
железо - 0.01 2;
медь - 0.002 1.25
кобальт - 0.002 1.25
хром - 0.002 1.25
молибден 0.002 1.25.
В другом частном случае реализации каждого из вариантов фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ, содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/л:
натрий - 0.1 2200;
калий - 0.01 2200;
кальций - 0.01 5.5;
магний - 0.065 5.5;
железо - 0.01 1.1 ;
медь - 0.002 1.25;
кобальт - 0.002 1.25;
хром - 0.002 1.25;
молибден - 0.002 1.25.
В другом частном случае реализации каждого из вариантов фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ, содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/л:
натрий - 0.1 2100;
калий - 0.01 2100;
кальций - 0.01 2.5;
магний - 0.065 3.5;
железо - 0.01 0.7;
медь - 0.002 1.25;
кобальт - 0.002 1.25;
хром - 0.002 1.25;
молибден - 0.002 1.25.
В другом частном случае реализации каждого из вариантов фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ, содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/л:
натрий - 0.5 7250;
калий - 0.05 7530;
кальций - 0.08 27.5;
магний - 0.65 21.5;
железо - 0.05 8.55;
медь - 0.002 1.25;
кобальт - 0.002 1.25;
хром - 0.002 1.25;
молибден - 0.002 1.25.
В другом частном случае реализации каждого из вариантов фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ, содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/л:
натрий - 0.5 2700;
калий - 0.05 2700;
кальций - 0.08 10.5;
магний - 0.65 10.5;
железо - 0.05 3;
медь - 0.002 1.25;
кобальт - 0.002 1.25;
хром - 0.002 1.25;
молибден 0.002 1.25.
В другом частном случае реализации каждого из вариантов фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ, содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/л:
натрий - 0.5 - 2100;
калий - 0.05 - 2100;
кальций - 0.08 - 2.5;
магний - 0.65 - 3.5;
железо - 0.05 - 0.7;
медь - 0.002 - 1.25; кобальт - 0.002 - 1.25;
хром - 0.002 - 1.25;
молибден - 0.002 - 1.25.
Также при проведении экспериментальных исследований была подтверждена возможность осуществления и достижения заявленных технических результатов каждым из четырех вариантов фармацевтических составов с расширенным составом минеральных веществ. Содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе было следующим, мг/л:
натрий - 0.1 - 7250;
калий - 0.01 - 7530;
кальций - 0.01 - 27.5;
магний - 0.065 - 21.5;
железо - 0.01 - 8.55;
марганец - 0.01 - 8.55;
цинк - 0.065 - 15.5;
медь - 0.002 - 1.0;
кобальт - 0.002 - 1.0;
хром - 0.002 - 1.0.
Также при проведении экспериментальных исследований была подтверждена возможность осуществления и достижения заявленных технических результатов каждым из четырех вариантов фармацевтических составов с расширенным составом минеральных веществ. Содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе было следующим, мг/л:
натрий - 0.1 7250;
калий - 0.01 7530;
кальций - 0.01 27.5;
магний - 0.065 21.5;
железо - 0.01 8.55;
марганец - 0.01 8.55;
цинк - 0.065 15.5;
кобальт - 0.002 1.0;
хром - 0.002 1.0;
молибден - 0.002 1.0. Также при проведении экспериментальных исследований была подтверждена возможность осуществления и достижения заявленных технических результатов каждым из четырех вариантов фармацевтических составов с расширенным составом минеральных веществ. Содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе было следующим, мг/л:
натрий - 0.1 7250;
калий - 0.01 7530;
кальций - 0.01 27.5;
магний - 0.065 21.5;
железо - 0.01 8.55;
марганец - 0.01 8.55;
цинк - 0.065 15.5;
медь - 0.002 1.0;
хром - 0.002 1.0;
молибден - 0.002 1.0.
Также при проведении экспериментальных исследований была подтверждена возможность осуществления и достижения заявленных технических результатов каждым из четырех вариантов фармацевтических составов с расширенным составом минеральных веществ. Содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе было следующим, мг/л:
натрий - 0.1 7250;
калий - 0.01 7530;
кальций - 0.01 27.5;
магний - 0.065 21.5;
железо - 0.01 8.55;
марганец - 0.01 8.55;
цинк - 0.065 15.5;
медь - 0.002 1.0;
кобальт - 0.002 1.0;
молибден - 0.002 1.0.
Также при проведении экспериментальных исследований была подтверждена возможность осуществления и достижения заявленных технических результатов каждым из четырех вариантов фармацевтических составов с расширенным составом минеральных веществ. Содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе было следующим, мг/л: натрий - 0.1 7250
калий - 0.01 7530
кальций - 0.01 27.5;
магний - 0.065 21.5;
железо - 0.01 8.55;
марганец - 0.01 8.55;
цинк - 0.065 15.5;
медь - 0.002 1.0;
кобальт - 0.002 1.0.
Также при проведении экспериментальных исследований была подтверждена возможность осуществления и достижения заявленных технических результатов каждым из четырех вариантов фармацевтических составов с расширенным составом минеральных веществ. Содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе было следующим, мг/л:
натрий - 0.1 7250;
калий - 0.01 7530;
кальций - 0.01 27.5;
магний - 0.065 21.5;
железо - 0.01 8.55;
марганец - 0.01 8.55;
цинк - 0.065 15.5;
кобальт - 0.002 1.0;
хром - 0.002 1.0.
Также при проведении экспериментальных исследований была подтверждена возможность осуществления и достижения заявленных технических результатов каждым из четырех вариантов фармацевтических составов с расширенным составом минеральных веществ. Содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе было следующим, мг/л:
натрий - 0.1 - 7250
калий - 0.01 - 7530
кальций - 0.01 - 27.5;
магний - 0.065 - 21.5;
железо - 0.01 - 8.55; марганец 0.01 8.55;
цинк - 0.065 15.5;
хром - 0.002 1.0;
молибден 0.002 1.0.
Также при проведении экспериментальных исследований была подтверждена возможность осуществления и достижения заявленных технических результатов каждым из четырех вариантов фармацевтических составов с расширенным составом минеральных веществ. Содержание минеральных веществ в фармацевтическом составе было следующим, мг/л:
натрий - 0.1 - 7250;
калий - 0.01 - 7530;
кальций - 0.01 - 27.5;
магний - 0.065 - 21.5;
железо - 0.01 - 8.55;
марганец - 0.01 - 8.55;
цинк - 0.065 - 15.5;
медь - 0.002 - 1.0;
молибден - 0.002 1.0.
В частном случае реализации второго, третьего и четвертого варианта
фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ,
фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.003 до 0.55.
В частном случае реализации второго, третьего и четвертого варианта
фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ,
фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.003 до 0.35.
В частном случае реализации второго, третьего и четвертого варианта
фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ,
фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода I3C к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.003 до 0.15.
В частном случае реализации второго, третьего и четвертого варианта
фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.003 до 0.05.
В частном случае реализации второго, третьего и четвертого варианта
фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.003 до 0.03.
В частном случае реализации второго, третьего и четвертого варианта
фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.003 до 0.02.
В частном случае реализации второго, третьего и четвертого варианта
фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.005 до 0.75.
В частном случае реализации второго, третьего и четвертого варианта
фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.009 до 0.75.
В частном случае реализации второго, третьего и четвертого варианта
фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода ,3С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.005 до 0.03.
В частном случае реализации второго, третьего и четвертого варианта
фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ,
фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.009 до 0.03.
В частном случае реализации третьего и четвертого варианта фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в фармацевтическом составе составляет величину от 0.0001 до 0.13.
В частном случае реализации третьего и четвертого варианта фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в фармацевтическом составе составляет величину от 0.0001 до 0.10.
В частном случае реализации третьего и четвертого варианта фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в фармацевтическом составе составляет величину от 0.0001 до 0.05.
В частном случае реализации третьего и четвертого варианта фармацевтического состава с расширенным составом минеральных веществ, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в фармацевтическом составе составляет величину от 0.0001 до 0.03.
В частном случае реализации третьего и четвертого варианта фармацевтического состава, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в фармацевтическом составе составляет величину от 0.0001 до 0.01. В частном случае реализации третьего и четвертого варианта фармацевтического состава, фармацевтический состав может быть выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в фармацевтическом составе составляет величину от 0.0001 до 0.005.
Таблица 1
Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ. Содержание минеральных веществ, мг/л
Figure imgf000050_0001
*) нумерация фармацевтических составов сквозная.
Таблица 2
Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ. Содержание минеральных веществ, мг/л
Figure imgf000050_0002
Таблица 3
Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидро хлорид и минеральных веществ. Содержание минеральных веществ, мг/л
Figure imgf000051_0001
Таблица 4
Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода 13С равным 0.3% от всего углерода в фармацевтическом составе. Содержание минеральных веществ, мг/л
Figure imgf000051_0002
Таблица 5
Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода 13С равным 0.3% от всего углерода в фармацевтическом составе. Содержание минеральных веществ, мг/л
Figure imgf000052_0001
Таблица 6
Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода 13С равным 0.3% от всего углерода в фармацевтическом составе. Содержание минеральных веществ, мг/л
Figure imgf000052_0002
Таблица 7
Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода 13С равным 75% от всего углерода в фармацевтическом составе. Содержание минеральных веществ, мг/л
Figure imgf000053_0001
Таблица 8
Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидро хлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода С равным 75% от всего углерода в фармацевтическом составе. Содержание минеральных веществ, мг/л
Figure imgf000053_0002
Таблица 9
Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидро хлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода С равным 75% от всего углерода в фармацевтическом составе. Содержание минеральных веществ, мг/л
Figure imgf000054_0001
Таблица 10
Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов азота 15N равным 0.01% от всего азота в фармацевтическом составе. Содержание минеральных веществ, мг/л
Figure imgf000054_0002
Таблица 1 1
Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов азота 15N равным 0.01% от всего азота в фармацевтическом составе. Содержание минеральных веществ, мг/л
Figure imgf000055_0001
Таблица 12
Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов азота 15N равным 0.01% от всего азота в фармацевтическом составе. Содержание минеральных веществ, мг/л
Figure imgf000055_0002
Таблица 13
Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов азота 15N равным 13.75% от всего азота в фармацевтическом составе. Содержание минеральных веществ, мг/л
Figure imgf000056_0001
Таблица 14
Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидро хлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов азота 15N равным 13.75% от всего азота в фармацевтическом составе. Содержание минеральных веществ, мг/л
Figure imgf000056_0002
Таблица 15
Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов азота 15N равным 13.75% от всего азота в фармацевтическом составе. Содержание минеральных веществ, мг/л
Figure imgf000057_0001
Таблица 16
Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода 13С равным 0.3% от всего углерода в фармацевтическом составе и с содержанием изотопов азота Ι5Ν равным 0.01% от всего азота в фармацевтическом составе. Содержание минеральных веществ, мг/л
Figure imgf000057_0002
Таблица 17
Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидро хлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода 13С равным 0.3% от всего углерода в фармацевтическом составе и с содержанием изотопов азота I5N равным 0.01% от всего азота в фармацевтическом составе. Содержание минеральных веществ, мг/л
Figure imgf000058_0001
Таблица 18
Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидро хлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода 13С равным 0.3% от всего углерода в фармацевтическом составе и с содержанием изотопов азота 15N равным 0.01% от всего азота в фармацевтическом составе. Содержание минеральных веществ, мг/л
Figure imgf000058_0002
Таблица 19
Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода |3С равным 75% от всего углерода в фармацевтическом составе и с содержанием изотопов азота 15N равным 13.75% от всего азота в фармацевтическом составе. Содержание минеральных веществ, мг/л
Figure imgf000059_0001
Таблица 20
Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидро хлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода 13С равным 75% от всего углерода в фармацевтическом составе и с содержанием изотопов азота I5N равным 13.75%) от всего азота в фармацевтическом составе. Содержание минеральных веществ, мг/л
Figure imgf000059_0002
Таблица 21
Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода 13С равным 75% от всего углерода в фармацевтическом составе и с содержанием изотопов азота 15N равным 13.75% от всего азота в фармацевтическом составе. Содержание минеральных веществ, мг/л
Figure imgf000060_0001
Таблица 22
Зависимость срока годности (с точностью до 0.5 мес.) прототипа от температуры хранения. Содержание метилэтилпиридинола гидрохлорида в фармацевтическом составе
- 1 г/л, натрия - 0.1 мг/л, калия - 0.01 мг/л. Хранение в ампуле.
Figure imgf000060_0002
Критерием непригодности фармацевтического состава является 3 класс чистоты по ГОСТ 17216-2001, и/или осадок на дне ампулы с фармацевтическим составом.
Критерием пригодности фармацевтического состава является 2, 1, 0, 00 классы чистоты по ГОСТ 17216-2001 и отсутствие осадка.
Таблица 23
Зависимость срока годности (с точностью до 0.5 мес.) прототипа от температуры хранения. Содержание метилэтилпиридинола гидрохлорида в фармацевтическом составе
- 1 г/л, натрия - 7250 мг/л, калия - 7530 мг/л. Хранение в ампуле.
Figure imgf000060_0003
Таблица 24
Зависимость срока годности (с точностью до 0.5 мес.) прототипа от температуры хранения. Содержание метилэтилпиридинола гидрохлорида в фармацевтическом составе
- 300 г/л, натрия - 0.1 мг/л, калия - 0.01 мг/л. Хранение в ампуле.
Figure imgf000061_0001
Таблица 25
Зависимость срока годности (с точностью до 0.5 мес.) прототипа от температуры хранения. Содержание метилэтилпиридинола гидрохлорида в фармацевтическом составе
- 300 г/л, натрия - 7250 мг/л, калия - 7530 мг/л. Хранение в ампуле.
Figure imgf000061_0002
Таблица 26
Сроки годности (с точностью до 0.5 мес.) заявленных фармацевтических составов на базе препарата метилэтилпиридинола гидро хлорид (1г/л), содержащих минеральные вещества, изотопы углерода 13С и изотопы азота 15N, месяцы
Figure imgf000062_0001
Таблица 27
Сроки годности (с точностью до 0.5 мес.) заявленных фармацевтических составов на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид (ЗООг/л), содержащих минеральные вещества, изотопы углерода 13С и изотопы азота 15N, месяцы
Figure imgf000063_0001
Таблица 28
Результаты сравнения антиоксидантной активности заявленных фармацевтических составов, прототипа, препаратов эмоксипин и мексидол.
Figure imgf000064_0001
Таблица 28
(продолжение)
Результаты сравнения антиоксидантной активности заявленных фармацевтических составов, прототипа, препаратов эмоксипин и мексидол.
Figure imgf000065_0001
Таблица 28
(продолжение)
Результаты сравнения антиоксидантной активности заявленных фармацевтических составов, прототипа, препаратов эмоксипин и мексидол.
Figure imgf000066_0001
Таблица 28
(продолжение)
Результаты сравнения антиоксидантной активности заявленных фармацевтических составов, прототипа, препаратов эмоксипин и мексидол.
Figure imgf000067_0001
Таблица 28
(продолжение)
Результаты сравнения антиоксидантной активности заявленных фармацевтических составов, прототипа, препаратов эмоксипин и мексидол.
Figure imgf000068_0001
Таблица 28
(продолжение)
Результаты сравнения антиоксидантной активности заявленных фармацевтических составов, прототипа, препаратов эмоксипин и мексидол.
Figure imgf000069_0001
Таблица 28
(продолжение)
Результаты сравнения антиоксидантной активности заявленных фармацевтических составов, прототипа, препаратов эмоксипин и мексидол.
Figure imgf000070_0001
Таблица 29
Результаты проверки противогипоксических свойств (активности) антиоксидантных фармацевтических составов. Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ. Доза 100 мг препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид
Figure imgf000071_0001
*) Тв - время от введения препарата до помещения мышей в термокамеру и прекращения доступа воздуха
Таблица 30
Результаты проверки противогипоксических свойств (активности) антиоксидантных фармацевтических составов. Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ. Доза 100 мг препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид
Figure imgf000071_0002
Таблица 31
Результаты проверки противогипоксических свойств (активности) антиоксидантных фармацевтических составов. Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ. Доза 100 мг препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид
Figure imgf000072_0001
Таблица 32
Результаты проверки противогипоксических свойств (активности) антиоксидантных фармацевтических составов. Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода 13С равным 0.3% от всего углерода в фармацевтическом составе. Доза 100 мг препарата метилэтилпиридинола гидро хлорид
Figure imgf000072_0002
Таблица 33
Результаты проверки противогипоксических свойств (активности) антиоксидантных фармацевтических составов. Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода С равным 0.3% от всего углерода в фармацевтическом составе. Доза 100 мг препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид
Figure imgf000073_0001
Таблица 34
Результаты проверки противогипоксических свойств (активности) антиоксидантных фармацевтических составов. Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов
13
углерода С равным 0.3% от всего углерода в фармацевтическом составе. Доза 100 мг препарата метилэтилпиридинола гидро хлорид
Figure imgf000073_0002
Таблица 3
Результаты проверки противогипоксических свойств (активности) антиоксидантных фармацевтических составов. Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода 13С равным 75% от всего углерода в фармацевтическом составе. Доза 100 мг препарата метилэтилпиридинола гидро хлорид
Figure imgf000074_0001
Таблица 36
Результаты проверки противогипоксических свойств (активности) антиоксидантных фармацевтических составов. Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода 13С равным 75% от всего углерода в фармацевтическом составе. Доза 100 мг препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид
Figure imgf000074_0002
Таблица 37
Результаты проверки противогипоксических свойств (активности) антиоксидантных фармацевтических составов. Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода |3С равным 75% от всего углерода в фармацевтическом составе. Доза 100 мг препарата метилэтилпиридинола гидро хлорид
Figure imgf000075_0001
Таблица 38
Результаты проверки противогипоксических свойств (активности) антиоксидантных фармацевтических составов. Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов азота I5N равным 0.01% от всего азота в фармацевтическом составе. Доза 100 мг препарата метилэтилпиридинола гидро хлорид
Figure imgf000075_0002
Таблица 39
Результаты проверки противогипоксических свойств (активности) антиоксидантных фармацевтических составов. Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов азота 15N равным 0.01% от всего азота в фармацевтическом составе. Доза 100 мг препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид
Figure imgf000076_0001
Таблица 40
Результаты проверки противогипоксических свойств (активности) антиоксидантных фармацевтических составов. Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов азота 15N равным 0.01% от всего азота в фармацевтическом составе. Доза 100 мг препарата метилэтилпиридинола гидро хлорид
Figure imgf000076_0002
Таблица 41
Результаты проверки противогипоксических свойств (активности) антиоксидантных фармацевтических составов. Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов азота 15N равным 13.75% от всего азота в фармацевтическом составе. Доза 100 мг препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид
Figure imgf000077_0001
Таблица 42
Результаты проверки противогипоксических свойств (активности) антиоксидантных фармацевтических составов. Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов азота 15N равным 13.75% от всего азота в фармацевтическом составе. Доза 100 мг препарата метилэтилпиридинола гидро хлорид
Figure imgf000077_0002
Таблица 43
Результаты проверки противогипоксических свойств (активности) антиоксидантных фармацевтических составов. Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов азота 15N равным 13.75% от всего азота в фармацевтическом составе. Доза 100 мг препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид
Figure imgf000078_0001
Таблица 44
Результаты проверки противогипоксических свойств (активности) антиоксидантных фармацевтических составов. Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода 13С равным 0.3% от всего углерода в фармацевтическом составе и с содержанием изотопов азота Ι 5Ν равным 0.01% от всего азота в фармацевтическом составе. Доза 100 мг препарата метилэтилпиридинола гидро хлорид
Figure imgf000078_0002
Таблица 45
Результаты проверки противогипоксических свойств (активности) антиоксидантных фармацевтических составов. Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода 13С равным 0.3% от всего углерода в фармацевтическом составе и с содержанием изотопов азота 15N равным 0.01% от всего азота в фармацевтическом составе. Доза 100 мг препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид
Figure imgf000079_0001
Таблица 46
Результаты проверки противогипоксических свойств (активности) антиоксидантных фармацевтических составов. Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода 13С равным 0.3% от всего углерода в фармацевтическом составе и с содержанием изотопов азота Ι5Ν равным 0.01% от всего азота в фармацевтическом составе. Доза 100 мг препарата метилэтилпиридинола гидро хлорид
Figure imgf000079_0002
Таблица 47
Результаты проверки противогипоксических свойств (активности) антиоксидантных фармацевтических составов. Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода 13С равным 75% от всего углерода в фармацевтическом составе и с содержанием изотопов азота 15N равным 13.75% от всего азота в фармацевтическом составе. Доза 100 мг препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид
Figure imgf000080_0001
Таблица 48
Результаты проверки противогипоксических свойств (активности) антиоксидантных фармацевтических составов. Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода 13С равным 75% от всего углерода в фармацевтическом составе и с содержанием изотопов азота 15N равным 13.75% от всего азота в фармацевтическом составе. Доза 100 мг препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид
Figure imgf000080_0002
Таблица 49
Результаты проверки противогипоксических свойств (активности) антиоксидантных фармацевтических составов. Фармацевтические составы на базе препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид и минеральных веществ с содержанием изотопов углерода С равным 75% от всего углерода в фармацевтическом составе и с содержанием изотопов азота 15N равным 13.75% от всего азота в фармацевтическом составе. Доза 100 мг препарата метилэтилпиридинола гидрохлорид
Figure imgf000081_0001
Таблица 50
Результаты проверки противогипоксических свойств прототипа, препаратов эмоксипин и мексидол. Доза^ 100мг, продолжительность жизни в минутах
Figure imgf000081_0002
*) доза препарата на одну мышь.
**) среднее время по испытуемым мышам в
Литература
1. Воронина Т.А., Островская Р.У. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ //Руководство по экспериментальному
(доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Под ред. Фисенко В.П. - М., 2000. - С.153-158.
2. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон П.Д. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения: пер. с англ./Под. ред. Батуева А.С. - М.: Высш. шк., 1991. - 399 с.
3. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П., Азимбаев Т.К. Оценка антиокислительной и антирадикальной активностей веществ и биологических объектов с помощью железоинициированной хемилюминесценции // Биофизика. - 1992. - Т.37, вып.6. - С.1041- 1047.
4. Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения мексидол: основные эффекты, механизм действия, применение. - М, 2004. - 21 с.
5. Гусев Е.И., Скворцова В. И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001.
6. Руководство по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. - М. : Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004, - 240с.
7. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П., Азимбаев Т.К. Оценка антиокислительной и антирадикальной активностей веществ и биологических объектов с помощью
железоинициированной хемилюминесценции // Биофизика. - 1992. - Т.37, вып.6. - С.1041- 1047.
8. В.Х.Хавинсон, В.Г.Морозов, В.Н.Анисимов. Влияние эпиталамина на
свободнорадикальные процессы у человека и животных. Успехи геронтологии, 1999г., выпуск 3 .
9. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. Под редакцией Л.Д.Лукьяновой. - М., 1990.
10. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под редакцией Р.У.Хабриева. - М.: Минздрав РФ, 2005.
1 1. McGraw СР., Pashayan A.G., Wendel О. Т. Cerebral infarction in the Mongolian gerbil exacerbated by phenoxybenzaminetreatment // Stroke. - 1976 - Vol.7, No 5. - P.485-488.
12. Cumin R., Bandle E.F., Gamzu E., Haefely W.E. Effect of the novel compound antiracetam (Ro 13-5057) upon impared learning and memory in rodents // Psychopharmacol. - 1982. - Vol.78. - P.104-1 1 1.
13. Разделение изотопов. Физическая энциклопедия.
http://dic.academic.rU dic.nsf/enc_physics/l 071/ИЗОТОПОВ .
14. Нанотехнология и включение атомов дейтерия 2Н, углерода 13С, азота 15N, и кислорода 180 в молекулы аминокислот и белков.
http://samlib.ru/o/oleg w m/cdocumentsandsettingsolegmosinmoidokumentynanotehnologijaiw kljuchenieatomowdejterija2hrtfshtml
15. Р.Ф.Ганиев, В.И.Кормилицын, Л.И. Украинский. Волновая технология приготовления альтернативных видов топлив и эффективность их сжигания. -М.:Научно- издательский центр «Регулярная и хаотическая динамика», 2008.-1 16 с.

Claims

Формула изобретения
1. Антиоксидантный фармацевтический состав, содержащий метилэтилпиридинола гидрохлорид, дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/л:
метилэтилпиридинола гидрохлорид— 1 10 3 - 300 10 3 ;
натрий - 0.1-7250;
калий - 0.01 - 7530;
кальций - 0.01 - 27.5;
магний - 0.065 - 21.5;
железо - 0.01 - 8.55,
и при этом фармацевтический состав выполнен в виде жидкой лекарственной формы.
2. Антиоксидантный фармацевтический состав, содержащий метилэтилпиридинола гидрохлорид, дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/л:
метилэтилпиридинола гидрохлорид— 1 ' 10 3 - 300 10 3 ;
натрий - 0.1-7250;
калий - 0.01 - 7530;
кальций - 0.01 - 27.5;
магний - 0.065 - 21.5;
железо - 0.01 - 8.55,
и при этом фармацевтический состав выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.003 до 0.75.
3. Антиоксидантный фармацевтический состав, содержащий метилэтилпиридинола гидрохлорид, дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/л:
метилэтилпиридинола гидрохлорид - 1 10 3 - 300 10 3 ;
натрий - 0.1-7250;
калий - 0.01 - 7530;
кальций - 0.01 - 27.5;
магний - 0.065 - 21.5; железо - 0.01 - 8.55,
и при этом фармацевтический состав выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в фармацевтическом составе составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
4. Антиоксидантный фармацевтический состав, содержащий метилэтилпиридинола гидрохлорид, дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/л:
метилэтилпиридинола гидрохлорид— 1 " 10 3 - 300 ' 10 3 ;
натрий - 0.1-7250;
калий - 0.01 - 7530;
кальций - 0.01 - 27.5;
магний - 0.065 - 21.5;
железо - 0.01 - 8.55,
и при этом фармацевтический состав выполнен в виде жидкой лекарственной формы таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0.003 до 0.75;
а также содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в фармацевтическом составе составляет величину от 0.0001 до 0.1375.
PCT/RU2013/000822 2013-04-17 2013-09-20 Антиоксидантный фармацевтический состав (варианты) WO2014171854A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201300372A EA201300372A1 (ru) 2013-04-17 2013-04-17 Антиоксидантный фармацевтический состав (варианты)
EA201300372 2013-04-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014171854A1 true WO2014171854A1 (ru) 2014-10-23

Family

ID=51731663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2013/000822 WO2014171854A1 (ru) 2013-04-17 2013-09-20 Антиоксидантный фармацевтический состав (варианты)

Country Status (2)

Country Link
EA (1) EA201300372A1 (ru)
WO (1) WO2014171854A1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA008591B1 (ru) * 2002-12-31 2007-06-29 Пфайзер Продактс Инк. Производные 3-(3,5-диоксо-4,5-дигидро-3h-(1,2,4)триазин-2-ил)бензамида в качестве ингибиторов p2xдля лечения воспалительных заболеваний
RU2455003C1 (ru) * 2011-05-03 2012-07-10 Открытое акционерное общество "Биосинтез" Состав и способ получения инфузионной лекарственной формы на основе метилэтилпиридинола

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA008591B1 (ru) * 2002-12-31 2007-06-29 Пфайзер Продактс Инк. Производные 3-(3,5-диоксо-4,5-дигидро-3h-(1,2,4)триазин-2-ил)бензамида в качестве ингибиторов p2xдля лечения воспалительных заболеваний
RU2455003C1 (ru) * 2011-05-03 2012-07-10 Открытое акционерное общество "Биосинтез" Состав и способ получения инфузионной лекарственной формы на основе метилэтилпиридинола

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHELIAEVA A. G.: "Mineralnye veshchestva", 24 September 2011 (2011-09-24), Retrieved from the Internet <URL:http:icfond.ra/servises/item/minelal- vechestva?category_id= 1> *
LOBKO V. P. ET AL.: "Nano-kavitatsionnaya tekhnologia obogashchenia veshchestv izotopom ugleroda", 22 September 2011 (2011-09-22), Retrieved from the Internet <URL:http:icfond.ra/servises/item/nano-cavitac?category_id=I> *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201300372A1 (ru) 2014-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Valdenassi et al. Oxygen-ozone therapy: paradoxical stimulation of ozone
WO2014171854A1 (ru) Антиоксидантный фармацевтический состав (варианты)
WO2013141758A1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
WO2013137778A1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)
WO2013137777A1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA020584B1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
Camarini et al. Long-lasting changes following repeated cocaine use: behavioral sensitization and neurotoxicity
WO2013129977A2 (ru) Фармацевтический состав для инъекций, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)
WO2014011077A2 (ru) Фармацевтический состав, обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA024401B1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA020673B1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA020560B1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA020559B1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA020538B1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
WO2014104924A1 (ru) Противоопухолевое средство (варианты)
WO2014070038A1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)
EA020521B1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA020585B1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA020539B1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
WO2014054975A2 (ru) Фармацевтический состав, обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA021246B1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием (варианты)
EA020042B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)
EA020058B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)
EA021232B1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием (варианты)
WO2013129970A2 (ru) Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием (варианты)

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014145968

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13882596

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 13882596

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1