WO2013137778A1 - Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты) - Google Patents

Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты) Download PDF

Info

Publication number
WO2013137778A1
WO2013137778A1 PCT/RU2013/000167 RU2013000167W WO2013137778A1 WO 2013137778 A1 WO2013137778 A1 WO 2013137778A1 RU 2013000167 W RU2013000167 W RU 2013000167W WO 2013137778 A1 WO2013137778 A1 WO 2013137778A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
solid dosage
dosage form
ethyl
methyl
isotopes
Prior art date
Application number
PCT/RU2013/000167
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Анастасия Геннадьевна ЧЕЛЯЕВА
Original Assignee
ЛОБКО, Владимир Павлович
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЛОБКО, Владимир Павлович filed Critical ЛОБКО, Владимир Павлович
Publication of WO2013137778A1 publication Critical patent/WO2013137778A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmaceutical industry and medicine and can be used to create and use solid dosage forms with neuroprotective, antiamnestic, antioxidant, antihypoxic, antiischemic activity.
  • Mexidol has a mechanism of action, the fundamental difference from the mechanism of action of traditional neuro-psychotropic drugs is its lack of specific binding to known receptors (Scientific Research Institute of Pharmacology RAMS, T.A. Voronin. Mexidol.
  • Mexidol is an inhibitor of free radical processes, lipid peroxidation, it activates superoxide dismutase, affects the physicochemical properties of the membrane, increases the content polar lipid fractions (fosfotidilserina and fosfotidilinozita et al.) in the membrane decrease the ratio of cholesterol / phospholipids reduces the viscosity of the lipid layer and increases the fluidity of the membrane, activates the energy synthesizing functions of mitochondria and improves energy metabolism in the cell and, thus, protects the cell apparatus and the structure of their membranes.
  • mexidol has a modulating effect on the activity of membrane-bound enzymes, ion channels and receptor complexes, in particular, benzodiazepine, GABA, acetylcholine, increasing their ability to bind to ligands, increasing the activity of neurotransmitters and activation of synaptic processes.
  • mexidol has a pronounced lipid-lowering effect, reduces the level of total cholesterol and low density lipoproteins and increases high density lipoproteins.
  • Mexidol is determined primarily by its antioxidant properties, the ability to stabilize cell biomembranes, activate the energy synthesizing functions of mitochondria, modulate the functioning of receptor complexes and the passage of ion currents, enhance the binding of endogenous substances, improve synaptic transmission and the relationship of brain structures. Thanks to this mechanism of action, Mexidol exerts influence on key basic links in the pathogenesis of various diseases, has a wide range of effects, extremely small side effects and low toxicity, and has the ability to potentiate the action of other central active substances, especially those that realize their action as direct receptor agonists.
  • An analogue to each variant of the solid dosage form is a pharmaceutical composition having neurotropic, antiamnestic activity, containing Mexidol and Semax (application for the invention of the Russian Federation
  • a solid dosage form can be prepared from a pharmaceutical composition by known methods (in particular by evaporation).
  • the disadvantage of this analogue is the low stability of the pharmaceutical composition over the shelf life (in particular, within 3 years).
  • Another analogue of the solid dosage form is
  • the drug is intended for the treatment of impaired brain functions, in particular, acute and chronic cerebrovascular disorders.
  • the disadvantage of the analogue is the impossibility of its use in the form of a drug.
  • the impossibility of use is due to the low content of Mexidol in kilogram (liter). Several orders of magnitude less than what is required for a solid dosage form.
  • the patent provides for the use of isotopes 13 C, 15N, etc. for the introduction of isotopic labels in the drug.
  • the isotopes determine the dynamics of the distribution of the drug in the tissues of the body.
  • This patent may be an analogue for 4-7 variants of the invention.
  • the prototype of the two variants of the invention is a solid dosage form (Mexidol. Tablets. Registration number: LSR-002063/07 from
  • the prototype contains auxiliary substances: lactose monohydrate, sodium carboxymethyl cellulose (sodium carmellose), magnesium stearate.
  • the prototype contains a shell containing: Opadry II white (macrogol
  • polyethylene glycol polyvinyl alcohol
  • talc titanium dioxide
  • Solid dosage form belongs to the group of antioxidant agents.
  • C4H6O4 succinate
  • succinate is an anion of succinic acid or a salt of this acid.
  • the drug is used for acute and chronic cerebrovascular insufficiency and related diseases, including stroke and its consequences. Studies have shown that the prototype is not always effective in these pathologies.
  • the bond N * - H is a covalent bond.
  • the above preparation contains a 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine cation (2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridinium) and a pharmaceutically acceptable anion, namely C4H6O4.
  • a pharmaceutically acceptable anion namely C4H6O4.
  • the ionic bond between the cation and the anion is this is the relationship between negatively and positively charged particles in a preparation.
  • a solid dosage form made in the form of a tablet containing 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridinium and a pharmaceutically acceptable anion.
  • the disadvantages of the prototype are the relatively low speed of the onset of the therapeutic effect, not a sufficiently large therapeutic effect, low stability during the expiration date.
  • Solid dosage forms are: tablets, powders (including capsules), granules.
  • Pills are a solid dosage form. Tablets are made by compressing drugs. Tablets are of various shapes, in particular in the form of cylinders, balls, flattened balls.
  • Tablets are prescribed for oral administration.
  • tablets are used for the preparation of solutions, including injection, as well as for subcutaneous implantation (Esperal).
  • Powders are a solid dosage form with the property of flowability.
  • Capsules are coatings for metered-dose powdered drugs used internally.
  • Granules are a solid dosage form in the form of grains (grains) of a round, cylindrical or other shape.
  • the present invention is the creation of an effective solid dosage form with neuroprotective, antiamnestic, antioxidant, antihypoxic, antiischemic activity.
  • the solid dosage form made in the form of a tablet contains 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, and differs from the prototype in that it additionally contains mineral substances, and the content of 2-ethyl-6- solid-3-hydroxypyridine succinate in a solid dosage form from 1.0 to 990.0 g / kg (grams of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in a kilogram of solid dosage form),
  • the solid dosage form is designed in such a way that it contains carbon isotopes 13 C, and the ratio of the number of carbon isotopes 3 C to the total amount of carbon in the solid dosage form is from 0.005 to 0.75 (from 0.5% to 75%),
  • the solid dosage form has a neuroprotective, antiamnestic, antioxidant, antihypoxic,
  • the solid dosage form made in the form of tablets, contains 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, and differs from the prototype in that it additionally contains
  • mineral substances, and the content of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in a solid dosage form is from 1 to 990 g / kg (grams of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in a kilogram of solid dosage form), and the content of mineral substances in the solid dosage form mg / kg (milligrams of the mineral substance in a kilogram of solid dosage form):
  • the solid dosage form contains carbon isotopes 13 C, and the ratio of the number of carbon isotopes C to the total amount of carbon in the solid dosage form is from 0.005 to 0.75 (from 0.5% to 75%),
  • the solid dosage form contains 15 N nitrogen isotopes, and the ratio of the amount of nitrogen isotopes I5 N to the total amount of nitrogen in the solid dosage form is from 0.0001 to 0.1375 (from 0.01% to 13.8%),
  • the solid dosage form has a neuroprotective, antiamnestic, antioxidant, antihypoxic,
  • mineral substances use a pharmaceutically acceptable excipient or pharmaceutically acceptable excipients, in particular lactose monohydrate, caramelose sodium, magnesium stearate or other pharmaceutically acceptable substances.
  • a solid dosage form in the form of a tablet may contain a shell.
  • the shell can be made using
  • the specific indicator G is used: the content
  • G is the content of the drug substance (in grams) per kilogram of solid dosage form
  • WTLF - weight of solid dosage form in particular tablets, g;
  • the claimed solid dosage form contains 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate - 0.05g (50mg). Let the weight of the tablet be 60 mg. Then we can write that the content of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in the solid dosage form is 833.33 g / kg. Or, in other words, the content of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate is 833.33 grams per kilogram of solid dosage form.
  • the content of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in solid dosage form can be selected from a range of values. Then you can write: the content of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in the solid dosage form is from 0.1 to 990 g / kg (grams of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in a kilogram of solid dosage form).
  • the content of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate is from 0.1 to 990 grams per kilogram of solid dosage form.
  • This form of recording is convenient when describing the content of a drug (substance) or mineral substance in solid dosage form.
  • a known dosage form (RF application N 94015245 published 12/27/1995) in which a 5-10% solution of hyaluronic acid is used as a regulator of the speed of exposure.
  • cardiostimulating effect while maintaining the duration of action
  • up to 95% ethyl alcohol is introduced into the drug.
  • Alcohol due to osmotic phenomena causes pain and local negative reaction, which accelerates the effect of the drug.
  • Biologically active additives are known which, when introduced together with the active principle, increase the pharmacological activity of therapeutic drugs by optimizing the rate of assimilation of the active principle. So in an antitumor drug (USSR copyright certificate N 1683190 published on 04/20/1995) are additionally administered
  • polyvinylpyrrolidone and sorbic acid These components increase the antitumor activity of the active principle.
  • the concentration of the active substance due to the introduction into the solid dosage form of mineral substances.
  • Trace elements iron, copper, manganese, zinc, cobalt, iodine, fluorine, chromium, molybdenum, vanadium, nickel, strontium, silicon, selenium are recognized as essential for human and animal life.
  • Mineral substances in solid dosage form are in the composition of pharmaceutically acceptable salts, for example, succinates, chlorides, carbonates or sulfates, as well as in various
  • Metals have a pronounced local effect on the mucous membranes. At the concentrations of mineral substances considered in the application, the local action of these substances may be astringent or irritating.
  • the indicator M * is the amount of mineral matter in milligrams per one milligram of the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in the invention or dietary supplement (RF patent 2156087).
  • the indicator M ** is the amount of mineral matter in milligrams per one milligram of mexidol in a liter of dietary supplement.
  • the authors of the patented dietary supplement under the word “Mexidol” had in mind the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, and the water from Mexidol was taken into account in the composition of the dietary supplement water. Therefore, in the formula, to ensure the novelty of the invention, mineral substances are declared together with the isotopes 13 C and 15 N.
  • Figure 1 presents the chromatogram of an aqueous extract of the claimed solid dosage form with an ELSD detector.
  • the chromatogram shows the mass fraction of the components of the aqueous extract of a solid dosage form with the drug 2- ethyl 6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, a mineral substance containing carbon isotopes 13 C.
  • Figure 2 presents the left side (on an abscissa scale of 90 to 170) 13 C-NMR spectrum of a sample of the claimed solid dosage form.
  • Fig.3 presents the right side (on an abscissa scale of 10 to 85) , 3 C-NMR spectrum of a sample of the claimed solid dosage form.
  • Figure 5 presents an enlarged detail ! H-NMR spectrum of a sample of the claimed solid dosage form.
  • Figure 6 presents the chromatogram of an aqueous extract of the claimed solid dosage form with a UV detector (220 nm).
  • Figure 7 presents the chromatogram of an aqueous extract of the claimed solid dosage form with a mass selective detector.
  • Figure 11 presents a diagram of a cavitation reactor for isotope enrichment of various mixtures.
  • Fig presents a diagram of the installation for isotope enrichment.
  • Figure 1-10 presents the test results of the first claimed variant of a solid dosage form with minerals, mg / kg:
  • Example 1 a method of introducing minerals into water.
  • Example 2 - a method of obtaining a solid dosage form and verification of stability.
  • Example 3 tests of solid dosage forms for general toxicity.
  • dosage forms with neuroprotective, antiamnestic, antioxidant, antihypoxic, antiischemic activity with neuroprotective, antiamnestic, antioxidant, antihypoxic, antiischemic activity.
  • Example 1 The introduction of mineral substances in solution (in water) was carried out according to the method / 6 /. There are other ways to introduce minerals into the solution. Solutions were prepared from pure metals using
  • the dosage form was provided in the following ranges, mg / kg:
  • chrome - from 0.001 to 1.58;
  • molybdenum - from 0.0001 to 1.59;
  • Example 2 For example, we describe the receipt of a single solid dosage form with potassium, magnesium, zinc and iron of a certain concentration.
  • the solid dosage form was studied by ⁇ NMR and 13 C NMR.
  • the control showed high-quality performance of the solid dosage form.
  • dosage form based on 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate and minerals in rats.
  • solid dosage form a 75% content of carbon isotopes 13 C and 13.9% content of nitrogen isotopes 15 N.
  • LD 50 is up to 3000 mg / kg, which makes it possible to attribute the claimed solid dosage forms to non-toxic substances.
  • Example 4 The antioxidant activity of a solid dosage form based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, and containing carbon isotopes 13 C and nitrogen isotopes 15 N was compared with the antioxidant activity of the Mexidol tablet chemiluminescent method
  • Each of the solid dosage forms N2N2 33 - 48 contains a preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate - 483 mg / kg, as well as excipients and a shell - 133.7 mg.
  • the total weight of the solid dosage form is 258.7 mg.
  • Solid dosage forms with serial numbers 33, 39, 41, 47 did not exceed Mexidol.
  • Solid dosage forms with serial numbers 40 and 48 were inferior in terms of effectiveness to Mexidol.
  • the content (concentration) of mineral substances of these solid dosage forms inhibit the action of the drug 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate.
  • Example 5 Antihypoxic activity of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, carbon isotopes 13 C and isotopes 15 N, compared with
  • Acute hypoxia (normobaric hypoxic hypoxia)
  • mice modeled by placing mice in a 250 cm heat chamber.
  • Mexidol tablets were dissolved in distilled water and administered
  • Each solid dosage form based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate and minerals was dissolved in water and administered once intraperitoneally also 30, 60 and 90 minutes before placing the mice in the heat chamber and stopping the air from entering the heat chamber.
  • mice After placing mice in a heat chamber, as oxygen was consumed, its concentration in the air and in the body of the mice decreased, and the number carbon dioxide increased. As a result, animals developed acute hypoxic hypoxia. Life expectancy (until breathing stopped) was recorded using a stopwatch and judged by its increase
  • dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, mineral substances and containing carbon isotopes 13 C, s
  • Mexidol / Semax was 1 / 0.001-0.1.
  • the content of Semax in solid dosage form ranged from 0.001 g / kg to 99.0g / kg.
  • mice the life expectancy of mice is up to 10 - 15%.
  • Example 6 The neuroprotective effect of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals containing carbon isotopes 13 C and nitrogen isotopes 15 N was compared with the neuroprotective effect of the drug mexidol (with the content of the drug 2-ethyl -6-methyl-3-hydroxypyridine succinate - 125 mg, which corresponds to a value of 483 g / kg solid dosage form).
  • compositions based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, carbon isotopes 13 C and nitrogen isotopes 15 N in doses of 31 mg per day on a rat has a pronounced
  • neuroprotective effect generally superior in severity of action in relation to neurological deficiency mexidol.
  • the number of rats in each experiment is 12. In the experiments, 8-14% of animals died.
  • the neuroprotective effects of the remaining dosage forms are superior to the neuroprotective effect of Mexidol.
  • the neuroprotective effect of solid dosage forms with serial numbers 23 and 31 is equal to the action of mexidol.
  • the neuroprotective effect of solid dosage forms was tested on a hemorrhagic stroke (GI) model.
  • the studied solid dosage forms and mexidol were injected intraperitoneally into animals at a dose of 31 mg per day per rat.
  • the administration schedule was as follows: the first injection (half the daily dose) was performed 2 hours after the operation, the second injection (half the daily dose) was performed 4 hours after the operation.
  • Example 7 The antiestatic effect of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, carbon isotopes 13 C and nitrogen isotopes 15 N, was compared with
  • Solid dosage forms (dose of 31 mg - one quarter of a tablet) were crushed and dissolved in 2 ml of distilled water to obtain an injection solution.
  • the drugs were administered once intraperitoneally 15, 30, 60, 90 and 120 minutes before the training of mice.
  • the safety of the conditioned reaction of passive avoidance was checked 24 hours after the amnesiac effect.
  • mice solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, carbon isotopes 13 C and nitrogen isotopes 15 N, as well as the drug mexidol actively
  • table 17 shows that solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals and carbon and nitrogen isotopes increase the rate of onset of the therapeutic effect while maintaining the duration of action without increasing the concentration of the active substance. There is also an increase in the therapeutic effect without increasing the concentration of the active substance.
  • mice have solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine
  • Solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, carbon isotopes 13 C and nitrogen isotopes 15 N increase the onset of the therapeutic effect while maintaining the duration of action without increasing concentration dosage form. There is also an increase in the therapeutic effect without increasing the concentration of the dosage form.
  • Example 8 The anti-ischemic effect of solid dosage forms based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals, carbon isotopes 13 C and nitrogen isotopes 15 N, compared with
  • mice white non-linear mice (males) weighing 35 -
  • Brain ischemia was reproduced by ligation of both common carotid arteries. Animals after surgery were observed for 7 days.
  • mice After bilateral ligation of the common carotid arteries (and not using the above drugs), more than 90% of the mice died during the observed days.
  • mice The survival of mice increased with an increase in the dose of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate by injection, as well as with an increase in the content of mineral substances. It was also established that survival increased with increasing in the solid dosage form the number of carbon isotopes 13 C and nitrogen 15 N.
  • Solid dosage forms 1, 7, 9,15, 17, 23, 25, 31, 33, 39, 41, 47, 49, 55, 57, and 63 did not exceed the effect of mexibol in their action.
  • solid dosage forms 8, 16, 24, 32, 40, 48, 56 and 64 were inferior to Mexidol in effectiveness.
  • the decrease in the effectiveness of the drug 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate is due to an excessive increase in the content of mineral substances in solid dosage form.
  • the solid dosage form contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of 13 C carbon isotopes to the total carbon in the solid dosage form is from 0.005 to 0.75 (from 0.5% to 75%),
  • the solid dosage form has a neuroprotective, antiamnestic, antioxidant, antihypoxic,
  • the solid dosage form described above will be called the solid dosage form j ° l.
  • the solid dosage form contains 13 C carbon isotopes, and the ratio of the number of carbon C isotopes to the total carbon in the solid dosage form is from 0.005 to 0.75 (from 0.5% to 75%),
  • the solid dosage form contains 15 N nitrogen isotopes, and the ratio of the number of 15 N nitrogen isotopes to the total amount of nitrogen in the solid dosage form is from 0.0001 to 0.01375 (from 0.01% to 13.9%),
  • the solid dosage form has a neuroprotective, antiamnestic, antioxidant, antihypoxic,
  • solid dosage form The above solid dosage form is called solid
  • N ° l can be added or can be any of the following minerals are added (except those contained in the solid dosage form N2I), mg / kg:
  • any of the following mineral substances can be added or can be added (with the exception of those contained in solid dosage form N ° 2), mg / kg:
  • dosage forms during the expiration date can be achieved by replacing (from 0.5% to 75%) carbon isotopes of 12 C with carbon isotopes of 13 C.
  • Carbon isotopes 13 C increase the resistance of molecules to
  • Carbon isotopes 13 C are not toxic. The experiments show that feeding mice and rats with foods enriched with 75% 13 C carbon does not lead to side effects and poor health.
  • the reactor was manufactured according to the method described in the source / 15 /.
  • the flow rate in the reactor, along the length of the channel, varied from 10 m / s to 50 m / s.
  • FIG. 1 presents a diagram of a cavitation reactor for the isotope enrichment of various mixtures, in particular, hydrocarbon reagents for the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate enriched in carbon isotope 12 C.
  • the reactor is located in the installation, which contains a 6N pump -6x1, providing a maximum flow rate of 90 m 3 / h, a pressure of 125 m with an electric motor power of 75 kW, a rotational speed of the electric motor rotor and pump wheel 2950 rpm. Additionally, the installation contains tanks for reagents and measuring instruments.
  • the cavitation reactor 1 (see Fig. 11) is made in the form of a flat Laval nozzle with cavitation bodies 2-9 in the channel 10.
  • Fig presents a cross section of a cavitation reactor.
  • the reactor channel in the area of cavitation bodies is divided into several channels.
  • cavitation bodies 5 and 6 divide the channel into smaller channels 13, 14 and 15. Outside, the channel is limited by walls 16 and 17, as well as two covers 11 and 12.
  • arrows 18 show the direction of movement of the reagent at the inlet to the reactor
  • arrow 19 shows the direction of movement of the reagent at the outlet of the reactor.
  • channels 24 and 25 are made for supplying carbon dioxide and nitrogen to the cavitation zones. Installation works as follows.
  • the hydrocarbon reagent from the tank 28 is pumped through the reactor 27 through the reactor 27 and enters the tank 28.
  • the pressure drop in the reactor is controlled by pressure gauges 29 and 30.
  • the temperature of the reactant is monitored by thermometer 31.
  • the reagent is heated in the tank by a heater 32.
  • the hydrocarbon reagent moves along the cavitator channel in direction 18.
  • the flow is divided into several flows. Beyond the cavitation bodies, cavitation areas arise.
  • cavitation 2 3, and 4 are cavitation zones 20, 21, 22, and 23.
  • cavitation 2 Upon entering the cavitation region, the reagent “boils”, cavitation bubbles appear, and cavitation cavities exit the cavitation region the bubbles collapse.
  • an increase in pressure to several thousand atmospheres and an increase in temperature to a thousand degrees are observed
  • the gas-vapor mixture obtained in the reactor together with the liquid reagent enters the tank 28.
  • the gas-vapor mixture is passed through a pipe 33 to a separator with a porous partition, where the gas-vapor mixtures with 13 C and 12 C are separated.
  • the amount of 13 C carbon isotopes was controlled by high resolution mass spectroscopy.
  • the reagent was enriched with the 13 C carbon isotope to 75%.
  • solutions were obtained, and solid dosage forms containing the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate with a carbon isotope content of 3 C from 0.5% to 75% of total carbon in solid dosage form.
  • the gas-vapor mixture obtained in the reactor together with the reagent enters the tank 28.
  • the gas-vapor mixture is fed through a pipe 33 to a separator with a porous partition, where the gas-vapor mixtures with 14 N and 5 N are separated.
  • the reagent was enriched with a nitrogen isotope to 13.9%.
  • solid dosage forms were obtained containing the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate with a nitrogen isotope content of 15 N from 0.01% to 13.9% of all nitrogen in solid dosage form.
  • the mineral content are numbered 7, 8, 15, 16, 23, 24, 31, 32, 39, 40, 47, 48, 55, 56, 63 and 64.
  • a solid dosage form based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals and a carbon C content of 0.5% of all carbon in the dosage form
  • a solid dosage form based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals and with a carbon isotope content of C equal to 25% of all carbon in the dosage form
  • Solid dosage form based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals and with a carbon isotope content of C equal to 35% of all carbon in the dosage form
  • Solid dosage form based on the preparation of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, minerals and isotope-containing
  • mice The number of mice in each experiment is 30

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицине и может быть использовано при создании и применении твердых лекарственных форм, обладающих нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью. Задачей настоящего изобретения является создание твердой лекарственной формы, обладающей нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью за счет использования 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С, и изотопов азота 15N. Техническими результатами изобретения являются увеличение скорости наступления лечебного эффекта, увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, повышение стабильности в течение срока годности.

Description

Твердая лекарственная форма,
обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоише ической активностью
(варианты)
Область техники, к которой относится изобретение.
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицине и может быть использовано при создании и применении твердых лекарственных форм, обладающих нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью.
Уровень техники.
Важной проблемой современной медицины является создание новых средств, способных эффективно защищать, а также лечить заболевания мозга. Для лечения острых нарушений мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушений функций мозга, невротических и неврозоподобных расстройств с проявлением тревоги, для купирования абстинентного синдрома при алкоголизме, для лечения острой интоксикации нейролептиками и ряда других заболеваний используют
современные российские средства на основе препарата 6-метил-2-этил-3- гидроксипиридина сукцината, в частности, мексидол (Инструкция по применению препарата Мексидол. Регистрационный номер Р N°002161/01).
Мексидол обладает механизмом действия, принципиальным отличием которого от механизма действия традиционных нейро-психотропных препаратов является отсутствие у него специфического связывания с известными рецепторами (НИИ Фармакологии РАМН, Т.А. Воронина. Мексидол. Основные эффекты, механизм действия, применение (http://www.voed.ru/mexidol.htmy Мексидол является ингибитором свободно-радикальных процессов, перекисного окисления липидов, он активирует супероксиддисмутазу, оказывает влияние на физико- химические свойства мембраны, повышает содержание полярных фракций липидов (фосфотидилсерина и фосфотидилинозита и др.) в мембране, уменьшает отношение холестерол/ фосфолипиды, уменьшает вязкость липидного слоя и увеличивает текучесть мембраны, активирует энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшает энергетический обмен в клетке и, таким образом, защищает аппарат клеток и структуру их мембран.
Вызываемое мексидолом изменение функциональной активности
биологической мембраны приводит к конформационным изменениям белковых макромолекул синаптических мембран, вследствие чего мексидол оказывает модулирующее влияние на активность мембраносвязанных ферментов, ионных каналов и рецепторных комплексов, в частности, бензодиазепиновый, ГАМК, ацетил-холиновый, усиливая их способность к связыванию с лигандами, повышая активность нейромедиаторов и активацию синаптических процессов. Наряду с этим, мексидол обладает выраженным гиполипидемическим действием, уменьшает уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности и увеличивает липопротеиды высокой плотности.
Таким образом, механизм действия Мексидола определяют прежде всего его антиоксидантные свойства, способность стабилизировать биомембраны клеток, активировать энергосинтезирующие функции митохондрий, модулировать работу рецепторных комплексов и прохождение ионных токов, усиливать связывание эндогенных веществ, улучшать синаптическую передачу и взаимосвязь структур мозга. Благодаря этому механизму действия, мексидол оказывает влияние на ключевые базисные звенья патогенеза различных заболеваний, имеет большой спектр эффектов, чрезвычайно малые побочные проявления и низкую токсичность, обладает способностью потенцировать действие других центральнодействующих веществ, в особенности тех, которые реализуют свое действие как прямые агонисты рецепторов.
В заявке заявлены два варианта твердой лекарственной формы.
Аналогом каждому варианту твердой лекарственной формы является фармацевтическая композиция, обладающая нейротропной, антиамнестической активностью, содержащая мексидол и семакс (заявка на изобретение РФ
2006146529, опубликованная 27.12.2006). Из фармацевтической композиции, известными способами (в частности, выпариванием), может быть получена твердая лекарственная форма. Недостатком аналога является малая стабильность фармацевтической композиции в течение срока годности (в частности, в течение 3 лет).
Другим аналогом вариантам твердой лекарственной формы является
лекарственное средство, содержащее мексидол и вспомогательные вещества:
крахмал картофельный, поливинилпирролидон, магний стеариновокислый, микрокристаллическая целлюлоза, сахар молочный (патент РФ 2145855,
опубликованный 26.05.1999). Лекарственное средство предназначено для лечения нарушений функций мозга, в частности, острых и хронических нарушений мозгового кровообращения.
Недостатком аналога является малая стабильность средства в течение срока годности.
Кроме того, имеется аналог - патент РФ 2156087, опубликованный 20.09.2000. В патенте описана биологически активная добавка (БАД) к пище, включающая калий (4-380мг/л), магний (1-510мг/л), железо (1-2100мг/л), цинк (1-1240мг/л), мексидол (1-200мг/л) и дополнительно 29 различных веществ. В патенте заявлено, что биологически активная добавка обладает антигипоксическими и
антиоксидантными свойствами. Описанная в патенте БАД известными
технологиями может быть выполнена в виде твердой формы.
Недостатком аналога является невозможность его применения в виде лекарственного препарата. Невозможность применения обусловлена малым содержанием мексидола в килограмме (литре). На несколько порядков меньше, чем требуется для твердой лекарственной формы.
Известен также патент ЕАПВ 008591, опубликованный 29.06.2007. В патенте предложено использовать производные 3-(3,5-диоксо-4,5-дигидро-ЗН- (1,2,4)триазин-2-ил) бензамида в качестве ингибиторов Р2Х7 для лечения
различных заболеваний, в том числе ишемию при инсульте или сердечном приступе.
В патенте предусмотрено использование изотопов 13 С, 15N и др. для внесение изотопных меток в лекарственное средство. По изотопам определяют динамику распространения лекарства в тканях организма. Этот патент может быть аналогом для 4-7 вариантов изобретения. Прототипом двум вариантам изобретения является твердая лекарственная форма (Мексидол. Таблетки. Регистрационный номер: ЛСР-002063/07 от
09.08.2007), выполненная в виде таблетки, содержащая 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат. Прототип содержит активное вещество: 2-этил-6- метил-3-гидроксипиридина сукцинат (этилметилгидроксипиридин сукцинат) в количестве 125 мг. При этом вес твердой лекарственной формы равен 135мг. Таким образом, содержание 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в твердой лекарственной форме составляет величину 926 г/кг (граммов 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат в килограмме твердой лекарственной формы).
Прототип содержит вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза натрия), магния стеарат. Кроме того, прототип содержит оболочку, содержащую: опадрай II белый (макрогол
(полиэтиленгликоль), поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид.
Твердая лекарственная форма относится к группе антиоксидантных средств.
В прототипе в качестве аниона использован С4Н6О4 (сукцинат). Сукцинат - анион янтарной кислоты или соль этой кислоты.
Препарат применяют при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения и связанных с ней заболеваниях, в том числе при инсульте и его последствиях. Исследования показали, что прототип не всегда эффективен при этих патологиях.
Формула препарат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат может быть представлена в следующем виде:
Figure imgf000005_0001
Связь N* - Н - это ковалентная связь.
Вышеуказанный препарат содержит катион 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиний) и фармацевтически приемлемый анион, а именно С4Н6О4. Ионная связь между катионом и анионом - это связь между, отрицательно и положительно заряженными частицами в препарате.
Признаки прототипа «Твердая лекарственная форма, выполненная в виде таблетки, содержащая 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат» совпадают с признаками заявленных вариантов изобретения.
В качестве аниона может быть использован не только сукцинат, но и другое вещество, в частности, хлорид. Поэтому более широкая формулировка признаков, совпадающих с изобретением, может быть следующей:
«Твердая лекарственная форма, выполненная в виде таблетки, содержащая 2- этил-6-метил-З-гидроксипиридиния и фармацевтически приемлемый анион».
Недостатками прототипа являются относительно малая скорости наступления лечебного эффекта, не достаточно большой лечебный эффект, низкая стабильность в течение срока годности.
Сущность изобретения.
Дадим определения терминам.
Твёрдыми лекарственными формами являются: таблетки, порошки (в том числе в капсулах), гранулы.
Таблетки— это твердая лекарственная форма. Таблетки получают путем прессования лекарственных веществ. Таблетки выполняют различной формы, в частности, в форме цилиндров, шаров, приплюснутых шаров.
Таблетки назначают для приема внутрь. В некоторых случаях таблетки используют для приготовления растворов, в том числе и инъекционных, а также для подкожного имплантирования (эспераль).
Порошки— это твердая лекарственная форма, обладающая свойством сыпучести.
В некоторых случаях порошки располагаются в капсулах. Капсулы представляют собой оболочки для дозированных порошкообразных лекарственных средств, применяемых внутрь.
Гранулы— это твердая лекарственная форма в виде крупинок (зернышек) круглой, цилиндрической или другой формы.
Срок годности - период, в течение которого твердая лекарственная форма сохраняет свои свойства в мере, обеспечивающей её использование по назначению. Задачей настоящего изобретения является создание эффективной твердой лекарственной формы, обладающей нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью.
Задача решается за счет того, что твердая лекарственная форма, выполненная в виде таблетки, содержит 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, и от прототипа отличается тем, что дополнительно содержит минеральные вещества, и содержание 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат в твердой лекарственной форме от 1.0 до 990.0 г/кг (граммов 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат в килограмме твердой лекарственной формы),
содержание минеральных веществ, в твердой лекарственной форме, мг/кг (миллиграммов минерального вещества в килограмме твердой лекарственной формы):
калий - 0.02 - 930;
магний - 0.065 - 1050;
железо - 0.027 - 24.5;
цинк - 0.065 - 72.8,
и при этом твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода ,3С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.005 до 0.75 (от 0.5% до 75%),
и при этом твердая лекарственная форма обладает нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической,
противоишемической активностью.
Также задача решается за счет того, что твердая лекарственная форма, выполненная в виде таблетки, содержит 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, и от прототипа отличается тем, что дополнительно содержит
минеральные вещества, и содержание 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат в твердой лекарственной форме от 1 до 990 г/кг (граммов 2-этил-6- метил-3- гидроксипиридина сукцинат в килограмме твердой лекарственной формы), а содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме мг/кг (миллиграммов минерального вещества в килограмме твердой лекарственной формы):
калий - 0.02 - 930;
магний - 0.065 - 1050;
железо - 0.027 - 24.5;
цинк - 0.065 - 72.8,
и при этом твердая лекарственная форма содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.005 до 0.75 (от 0.5% до 75%),
кроме того, твердая лекарственная форма содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота I5N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375 (от 0.01% до 13.8%),
и при этом твердая лекарственная форма обладает нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической,
противоишемической активностью.
В твердой лекарственной форме кроме действующего вещества и
минеральных веществ используют фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, в частности, лактозы моногидрат, карамелоза натрия, магния стеарат или другие фармацевтически приемлемые вещества.
Другими словами, основой твердой лекарственной формы являются действующее вещество 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и
минеральные вещества. А фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества в твердой лекарственной форме - остальное.
Твердая лекарственная форма, выполненная в виде таблетки, может содержать оболочку. Оболочка может быть выполнена с использованием
следующих веществ: опадрай II белый, тальк, титана диоксид, поливиниловый спирт или других фармацевтически приемлемых веществ. При описании лекарственных веществ, входящих в состав твердой лекарственной формы, используется удельный показателя G: содержание
лекарственного вещества (в граммах) в килограмме твердой лекарственной формы.
G = ( влв / Стлф )1000гр/1кг,
где G - содержание лекарственного вещества (в граммах) в килограмме твердой лекарственной формы;
Олв - вес лекарственного вещества (в граммах) в твердой лекарственной форме, гр;
втлф - вес твердой лекарственной формы (в частности таблетки), гр;
Поясним формулу. Пусть, в заявленной твердой лекарственной форме содержится 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат - 0.05г (50мг). Пусть вес таблетки - 60мг. Тогда можно написать, что содержание 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат в твердой лекарственной форме 833.33 г/кг. Или, другими словами, содержание 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат 833.33 граммов в килограмме твердой лекарственной формы.
Для этого примера G=833.33 г/кг. Из вышеприведенной формулы можно определить вес Слв, зная, сколько весит таблетка Стлф=60мг.
Олв= (G 1кг/1000гр) Стлф = (833.33 /1000)60=50гр.
Содержание 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат в твердой лекарственной форме может быть выбрано из диапазона значений. Тогда можно написать: содержание 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат в твердой лекарственной форме от 0.1 до 990 г/кг (граммов 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат в килограмме твердой лекарственной формы).
Или другими словами, содержание 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат от 0.1 до 990 граммов в килограмме твердой лекарственной формы.
Такая форма записи удобна при описании содержания лекарственного препарата (вещества) или минерального вещества в твердой лекарственной форме.
Техническими результатами изобретения являются:
- увеличение скорости наступления лечебного эффекта (уменьшение времени наступления лечебного эффекта) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат при лечении расстройства нервной системы, ишемии и гипоксии центральной нервной системы и миокарда, амнезии, а также при повышении активности эндогенной системы и уменьшении интенсивности
свободнорадикальных процессов;
- увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации препарата 2- этил-6-метил-З-гидроксипиридина сукцинат при лечении расстройства нервной системы, ишемии и гипоксии центральной нервной системы и миокарда, амнезии, а также при повышении активности эндогенной системы и уменьшении
интенсивности свободнорадикальных процессов;
- повышение стабильности твердой лекарственной формы с препаратом 2- этил-6-метил-З-гидроксипиридина сукцинат в течение срока годности.
В настоящее время, увеличение скорости наступления лечебного эффекта обеспечивают:
- дозировкой средства и временем его воздействия;
- введением в лекарственную форму вспомогательного ингредиента - ускорителя скорости воздействия (частный случай регулятора скорости
воздействия).
Приведем примеры. Известен лекарственная форма (заявка РФ N 94015245, опубликованная 27.12.1995) в которой в качестве регулятора скорости воздействия используют 5-10% раствор гиалуроновой кислоты.
Известен кардиостимулирующий препарат (патент РФ N 2068697,
опубликованный 10.11.1996), содержащий яд зеленой жабы, хлорбутанодигидрат, хлористый натрий и воду. Для повышения скорости наступления
кардиостимулирующего эффекта (при сохранении продолжительности действия), обеспечиваемого указанным ядом, в препарат вводят до 95% этилового спирта. Спирт за счет осмотических явлений вызывает болевые ощущения и местную негативную реакцию, что и ускоряет действие препарата.
Известны биологически активные добавки, которые при их введении совместно с действующим началом повышают фармакологическую активность лечебных препаратов за счет оптимизации скорости усвоения действующего начала. Так в противоопухолевое средство (авторское свидетельство СССР N 1683190, опубликованное 20.04.1995) дополнительно вводят
поливинилпирролидон и сорбиновую кислоту. Эти компоненты повышают противоопухолевую активность действующего начала.
В изобретении достигается увеличение скорости наступления лечебного эффекта при сохранении продолжительности действия без увеличения
концентрации действующего вещества, за счет введение в твердую лекарственную форму минеральных веществ.
Ниже приведем общие сведения о минеральных веществах.
Минеральные вещества подразделяют на макро- и микроэлементы.
К макроэлементам относятся кальций, фосфор, магний, калий, натрий, хлор и сера.
Микроэлементов: железо, медь, марганец, цинк, кобальт, йод, фтор, хром, молибден, ванадий, никель, стронций, кремний, селен признаны необходимыми для жизнедеятельности человека и животных.
Макроэлементы регулируют водно-солевой обмен, поддерживают осмотическое давление в клетках и межклеточных жидкостях, что необходимо для передвижения между ними питательных и лекарственных веществ. Процессы кроветворения происходят с участием железа, меди, марганца, кальция и других минеральных веществ (элементов). Минеральные вещества (микроэлементы) активируют действие ферментов, гормонов, участвуют во всех видах обмена веществ.
Минеральные вещества (Fe, Си, Zn и другие) в твердой лекарственной форме находятся в составе фармацевтически приемлемых солей, например, сукцинатов, хлоридов, карбонатов или сульфатов, а также в составе различных
фармацевтически приемлемых комплексных соединений.
Минеральные вещества, соли металлов оказывают противомикробный эффект, инактивируя ферменты, необходимые для жизнедеятельности микроорганизмов. Инактивация ферментов происходит путем взаимодействия ионов металлов с сульфгидрильными группами ферментов.
На слизистые оболочки металлы оказывают выраженное местное действие. При рассматриваемых в заявке концентрациях минеральных веществ, местное действие этих веществ может быть вяжущим или раздражающим.
ю Механизм местного действия металлов обусловлен их способностью реагировать с белками тканей. В результате такого взаимодействия белки свертываются и образуют с ионами металлов альбуминаты. При этом, если происходит частичное свертывание белков только в самых поверхностных слоях тканей, наблюдается вяжущий или раздражающий эффект, имеющий обратимый характер.
Проведенные исследования показали, что минеральные вещества, входящие в состав твердой лекарственной формы, усиливают её лечебный эффект.
Обеспечивается это, в основном, за счет явно выраженного раздражающего эффекта на ткани организма, а также путем воздействия на ферментативную систему организма.
Для всех вариантов твердых лекарственных форм, рассматриваемых в изобретении рациональные диапазоны значений содержания минеральных веществ, следующие, мг/кг:
калий - 0.02 - 930.0;
магний - 0.065 - 1050.0;
железо - 0.027 - 24.5;
цинк - 0.065 - 72.80;
марганец - 0.006 - 38.0.
У изобретения и у биологически активной добавки (БАД), описанной в патенте РФ 2156087, диапазоны удельного показателя М* (М**) для минеральных веществ частично пересекаются.
Показатель М* это - количество минерального вещества в миллиграммах, приходящееся на один миллиграмм препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в изобретении или БАД (патент РФ 2156087).
Показатель М** это - количество минерального вещества в миллиграммах, приходящееся на один миллиграмм мексидола в литре БАД. Мы предположили, что авторы запатентованной БАД под словом «Мексидол» имели в виду препарат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, а воду из «Мексидола» учли в составе воды БАД. Поэтому в формуле, для обеспечения новизны изобретения, минеральные вещества заявлены совместно с изотопами 13С и 15N.
При разработке изобретения установлено, что увеличение скорости
наступления лечебного эффекта, увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в твердой лекарственной форме, повышение стабильности твердой лекарственной формы с препаратом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в течение срока годности, обеспечивается введением в твердую лекарственную форму
определенных минералов (определенной комбинации минералов) в строго определенном для каждого минерала количестве. В результате проведенных исследований для каждого минерала установлен весовой диапазон в твердой лекарственной форме. Использование меньшего, чем указано в диапазоне, количества минерального вещества не приводит к достижению технических результатов. Использование большего, чем указано в диапазоне, количества минерального вещества не только не приводит к достижению технических результатов, но, в ряде случаев, ухудшает лечебный эффект от действия препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат. Установлено, что с повышением концентрации минеральных веществ в твердой лекарственной форме (выше заявленных диапазонов) они подавляют действие препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат, лечебный эффект от препарата исчезает.
Дополнительное увеличение скорости наступления лечебного эффекта, увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации препарата 2-этил-6- метил-3-гидроксипиридина сукцинат в твердой лекарственной форме, повышение стабильности твердой лекарственной формы с препаратом 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат в течение срока годности обеспечивается частичным замещением в твердой лекарственной форме изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С и частичным замещением в твердой лекарственной форме изотопов азота 14N на изотопы азота 15N.
Перечень фигур чертежей.
На фиг.1 представлена хроматограмма водной вытяжки заявленной твердой лекарственной формы с ELSD детектором. На хроматограмме показаны массовые доли компонентов водной вытяжки твердой лекарственной формы с препаратом 2- этил-6-метил-З-гидроксипиридина сукцинат, минеральными веществами, содержащей изотопы углерода 13С.
На фиг.2 представлена левая часть (по шкале абсцисс от 90 до 170) 13С-ЯМР- спектра образца заявленной твердой лекарственной формы.
На фиг.З представлена правая часть (по шкале абсцисс от 10 до 85) ,3С-ЯМР- спектра образца заявленной твердой лекарственной формы.
На фиг.4 представлен 'Н-ЯМР-спектр образца заявленной твердой
лекарственной формы.
На фиг.5 представлена укрупненная деталь !Н-ЯМР-спектра образца заявленной твердой лекарственной формы.
На фиг.6 представлена хроматограмма водной вытяжки заявленной твердой лекарственной формы с УФ-детектором (220нм).
На фиг.7 представлена хроматограмма водной вытяжки заявленной твердой лекарственной формы с масс-селективным-детектором.
На фиг.8 представлен MSMS молекулярного иона со значением m/z =138.
Где m - молекулярная масса, z - заряд.
На фиг.9 представлена левая часть MSMS молекулярного иона со значением m/z =355.
На фиг.10 представлена правая часть MSMS молекулярного иона со значением m/z =355.
На фиг.11 представлена схема кавитационного реактора для изотопного обогащения различных смесей.
На фиг.12 представлено поперечное сечение кавитационного реактора.
На фиг.13 представлена схема установки по изотопному обогащению.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.
На фиг.1-10 представлены результаты тестирования первого заявленного варианта твердой лекарственной формы с минеральными веществами, мг/кг:
калий - 378.6;
магний - 431.36;
железо - 0.8;
цинк - 1.43. Тесты образцов твердых лекарственных форм с другим составом
минеральных веществ аналогичны.
Изобретение иллюстрируется представленными ниже примерами.
Пример 1 - способ введения минеральных веществ в воду.
Пример 2 - способ получения твердой лекарственной формы и проверка на стабильность.
Пример 3 - испытания твердой лекарственной формы на общую токсичность.
Примеры 4-8 иллюстрируют эффективность заявленных твердых
лекарственных форм с нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью.
Исследования проведены с использованием материалов, опубликованных в источниках /1 - 5/.
Пример 1. Введение минеральных веществ в раствор (в воду) осуществляли по методике /6/. Существуют и другие способы введения минеральных веществ в раствор. Растворы готовили из чистых металлов при использовании
фармацевтически приемлемых растворителей, обеспечивающих устойчивость растворов при хранении.
Для проведения углубленных исследований, при разработке заявки на изобретение, концентрации металлов в твердой лекарственной форме
обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:
калий - от 0.01 до 930;
магний - от 0.03 до 1050;
железо - от 0.01 до 24.5;
цинк - от 0.05 до 72.8.
Кроме того, были проведены исследования на сверхбольшое содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме. Об этих исследованиях будет написано ниже.
Контроль концентраций металлов в растворах осуществляли атомно- абсорбционным методом определения содержания натрия, калия, кальция, магния, железа, марганца, меди, цинка, свинца, кадмия, кобольта, никеля, хрома. П.1.3.2.1 источника 161. Кроме того, исследовались и другие твердые лекарственные формы, содержащие препарат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат с
минеральными веществами: кальций, медь, кобальт, хром, марганец, натрий и молибден. Для исследований, концентрации этих металлов в твердой
лекарственной форме обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:
медь - от 0.0001 до 2.3;
кобальт - от 0.0001 до 0.75;
хром - от 0.001 до 1.58;
молибден - от 0.0001 до 1.59;
кальций - от 0.0008 до 30;
марганец - от 0.005 до 38;
натрий - от 1.00 до 1750.
Пример 2. Для примера, опишем получение одной твердой лекарственной формы с калием, магнием, цинком и железом определенной концентрации.
В реактор с мешалкой, наливают 8 л дистиллированной воды. После чего в реактор загружают препарат 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат - Юг, заливают раствор с калием (общее содержание калия 378.6 мг), заливают раствор с магнием (общее содержание магния 431.36 мг), заливают раствор с железом (общее содержание железа 0.8 мг), заливают раствор с цинком (общее содержание цинка 1.43 мг), при постоянном перемешивании. Затем доводят рН раствора до значения 4,5. Полученный раствор доводят до объема 10 л водой и пропускают через фильтр. После чего в раствор добавляют вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза натрия), магния стеарат с общим сухим весом 133.7 мг. После чего осуществляют выпаривание,
формование и сушку твердой лекарственной формы.
Твердая лекарственная форма исследована методом Ή ЯМР и 13С ЯМР.
В результате исследований найдено:
1H ЯМР (360 МГц, DMSO-d6): 6,98 (д, I = 7.9 Гц, 0,96Н); 6,84 (д, I = 7.9 Гц, 0,96Н); 5,5-3,9 (м, 3,73Н); 3,9-2,8 (м, 10,35Н); 2,64 (к, I = 7,2 Гц, 2,05Н); 2.54-2.45 (м, 1,93Н); 2.41 (с, 4.14Н); 2.30 (с, 3.03Н); 2,15-1,2 (м, 2,87Н); 1.121 (т, I = 7,2 Гц, ЗН). 13C ЯМР (360 МГц, DMSO-d6): 173,66; 149,48; 148,53; 146,74; 121,96; 120,87;
103,84; 96,70; 92,08; 81,33; 75,51; 73,29; 72,17; 71,41; 70,68; 69,83; 68,20; 60,71; 40,44; 39,5; 28,95; 25,01; 22,99; 12,54.
Контроль показал качественное выполнение твердой лекарственной формы.
Аналогичным образом были получены и проконтролированы другие заявленные твердые лекарственные формы с минеральными веществами и препаратом 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат.
Установлено, что 1Н-ЯМР-спектры и 13С-ЯМР-спектры не чувствительны к незначительному изменению количества и концентраций минералов в твердой лекарственной форме.
Проведенные исследования стабильности (срока хранения) показали, что полученное таким образом твердые лекарственные формы стабильны и сохраняют исходные показатели в течение 3.5 лет. Проводилась УФ-спектрофотометрия и другие вышеуказанные исследования каждые пол года в течение 3.5 лет.
Установлено повышение стабильности заявленных твердых лекарственных форм в течение 3.5 лет по сравнению с мексидолом. Мексидол проявлял стабильные свойства в течение 3 лет. В мексидоле стабильность обеспечивает стабилизатор метабисульфит натрия.
Пример 3. Испытания на общую токсичность проводили путем
внутрибрюшинного введения раствора (2мл), полученного из твердой
лекарственной формы на базе 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат и минеральных веществ крысам. В твердой лекарственной форме обеспечивалось 75% содержание изотопов углерода 13С и 13.9% содержание изотопов азота 15N.
Для проведения исследований концентрации минеральных веществ в твердой лекарственной форме выбраны, мг/кг:
калий - 1330;
магний - 1950;
железо - 124;
цинк - 172.
марганец - 138;
медь - 30;
кобальт - 3.75; хром - 4.98
молибден - 4.98
кальций - 130
натрий - 1990.
LD50 составляет величину до 3000 мг/кг, что позволяет отнести заявляемые твердые лекарственные формы к нетоксичным веществам.
При длительном применении твердой лекарственной формы на базе 2-этил-6- метил-3- гидроксипиридина сукцинат и минеральных веществ у крыс не выявило изменений со стороны органов и тканей организма (были несущественные).
Пример 4. Антиоксидантную активность твердой лекарственной формы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, и содержащей изотопы углерода 13С и изотопы азота 15N сравнивали с антиоксидантной активностью таблетки мексидол хемилюминесцентным методом
111.
Таблетку мексидол, содержащую 2-этил-6-метил-3 -гидроксипиридина сукцинат - 125мг, вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза натрия), магния стеарат с общим сухим весом 133.7 мг сравнивали с твердой лекарственной формой на базе препарата 2- этил-6-метил-З -гидроксипиридина сукцинат и минеральных веществ (порядковые номера твердых лекарственных форм N2N2 33 - 48). Для проведения сравнения твердые лекарственные формы растворяли в дистиллированной воде.
В каждой из твердых лекарственных формах N2N2 33 - 48 содержится препарат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат - 483мг/кг, а также вспомогательные вещества и оболочка - 133.7мг.
Общий вес твердой лекарственной формы - 258.7мг.
Результаты сравнения приведены в таблице 9.
Установлено, что по антиоксидантной активности (АО А) твердые
лекарственные формы на базе препарата 2-этил-6-метил-3 -гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и изотопов углерода 13С и азота 15N в основном превосходили мексидол на величину до 20%.
Твердые лекарственные формы с порядковыми номерами 33, 39, 41, 47 не превосходили мексидол. Твердые лекарственные формы с порядковыми номерами 40 и 48 уступали по эффективности действия мексидолу. Содержание (концентрация) минеральных веществ этих твердых лекарственных форм подавляют действие препарата 2-этил- 6-метил-З -гидроксипиридина сукцинат.
Следовательно, твердые лекарственные формы с порядковыми номерами 33, 39, 40, 41, 47 и 48 применять в качестве антиоксидантного средства не
целесообразно.
Исследования на антиоксидантную активность твердых лекарственных форм также проведены по методике /8/. Результаты, в основном, аналогичны
вышеприведенным.
Пример 5. Противогипоксическую активность твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3 -гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С и изотопов 15N, сравнивали с
противогипоксической активностью препарата мексидол.
Сравнения выполнены на белых нелинейных мышах (самцах) массой 23 - 27 г по острой гипоксии 19, 10/.
Острую гипоксию (нормобарическую гипоксическую гипоксию)
моделировали путем помещения мышей в термокамеру объемом 250 см .
В опытах регистрировали продолжительность жизни животных после прекращения доступа воздуха в термокамеру. Животные помещались в
термокамеру поодиночке.
Таблетки мексидол растворяли в дистиллированной воде и вводили
однократно внутрибрюшинно за 30, 60 и 90 минут до помещения мышей в термокамеру и прекращения доступа воздуха в термокамеру.
Время от момента введения препарата до помещения мышей в термокамеру и прекращения доступа воздуха в таблицах 10 - 14 обозначено Тв в минутах.
Каждую твердую лекарственную форму на базе препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат и минеральных веществ растворяли в воде и вводили однократно внутрибрюшинно также за 30, 60 и 90 минут до помещения мышей в термокамеру и прекращения доступа воздуха в термокамеру.
После помещения мышей в термокамеру, по мере потребления кислорода концентрация его в воздухе и в организме мышей снижалась, а количество углекислого газа возрастало. В результате у животных развивалась острая гипоксическая гипоксия. Продолжительность жизни (до остановки дыхания) регистрировали с помощью секундомера и по ее увеличению судили об
эффективности испытанных препаратов.
Результаты сравнения противогипоксической активности твердых
лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и содержащих изотопы углерода 13С, с
противогипоксической активностью препарата мексидол приведены в таблицах 10, 11 и 13.
Результаты сравнения противогипоксической активности твердых
лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, содержащих изотопы углерода 13С и изотопы азота 15N, с противогипоксической активностью препарата мексидол приведены в таблицахЮ, 12 и 14.
На модели острой нормобарической гипоксической гипоксии (в термокамере) установлено, что большая часть твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и минеральных веществ увеличивала продолжительность жизни мышей на 5-9% по сравнению с мексидолом.
Установлено увеличение скорости наступления лечебного эффекта при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации твердых лекарственных форм. Это хорошо видно в таблицах 13 и 14. Заявленные твердые лекарственные формы увеличивают скорость наступления лечебного эффекта, что сближает значения продолжительности жизни при Тв=60мин и Тв=90 мин.
Достигнуто увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации и количества препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.
Сравнения также проведены на моделях: острой гипобарической гипоксии в вытяжной барокамере с имитацией подъема животных со скоростью 50 м/с до высоты 11000 м; острой гемической гипоксии и острой гистотоксической
гипоксии.
Результаты этих сравнений аналогичны, результатам, полученным на модели острой нормобарической гипоксической гипоксии. Кроме вышеуказанных исследований, было проведено дополнительное сравнение противогипоксического действия композиции мексидола и семакса (композиция мексидол + семакс) и противогипоксического действия твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ с изотопами углерода 13С и азота 15N и пептидной последовательности Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (семакс).
на модели острой нормобарической гипоксической гипоксии в термокамере.
Весовое соотношение: мексидол / семакс составляло 1 / 0.001-0.1.
В исследованиях, содержание препарата семакс в твердой лекарственной форме составляло величину от 0.001 г/кг до 99.0г/кг.
Установлено, что большая часть твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, семакса и минеральных веществ (по сравнению с композицией мексидол + семакс) увеличивала
продолжительность жизни мышей до 10 - 15%.
Пример 6. Нейропротекторное действие твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, содержащих изотопы углерода 13С и изотопы азота 15N сравнивали с нейропротекторным действием препарата мексидол (с содержанием препарата 2- этил-6-метил-З-гидроксипиридина сукцинат - 125мг, что соответствует величине 483г/кг твердой лекарственной формы).
Сравнительные исследования выполнены на белых нелинейных крысах- самцах массой 220-240г, у которых моделировали ишемический инсульт и геморрагический инсульт.
Ишемический инсульт у крыс воспроизводили двусторонней перевязкой общих сонных артерий. Подопытным животным вводили внутри брюшинно растворенные в дистиллированной воде (2мл) мексидол и заявленные твердые лекарственные формы с порядковыми номерами 17-32.
Животных после операции наблюдали в течение 2 недель с учетом
выживаемости крыс. Неврологический дефицит у животных определяли каждый час в течение 24 ч, а затем 1 раз в сутки. Тяжесть состояния определяли по сумме соответствующих баллов. Результаты исследования нейропротекторного действия препаратов представлены в таблице 15. Анализ результатов, приведенных в таблице показал, что у крыс, получивших внутрибрюшинно мексидол, неврологический дефицит был максимально выражен (5.3±0,1 балла) через 3 и 4 сутки после двусторонней перевязки общих сонных артерий. Количество крыс в опыте - 12. Из них погибло 2 животных (16.67%).
В опытах было установлено, что составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С и изотопов азота 15N в дозах 31мг в сутки на крысу оказывает выраженное
нейропротекторное действие, в целом превосходя по выраженности действия в отношении неврологического дефицита мексидол.
Было проведено 24 опыта с крысами, получившими внутрибрюшинно лекарственную форму на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С и изотопов азота 15N.
Количество крыс в каждом опыте - 12. В опытах погибало 8-14% животных.
Твердые лекарственные формы с порядковыми номерами 17 и 25 по
нейропротекторному действию практически не превосходят мексидол.
Нейропротекторные действия остальных лекарственных форм превосходят нейропротекторное действие мексидола.
Наиболее выраженое нейропротекторное действие у твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 18 - 22, 26 - 30.
Нейропротекторное действие у твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 23 и 31 равно действию мексидола.
Нейропротекторное действие у твердых лекарственных форм с порядковыми номерами 24 и 32 существенно уступает действию мексидола.
Нейропротекторное действие твердых лекарственных форм проверяли на модели геморрагического инсульта (ГИ).
Геморрагический инсульт у крыс воспроизводили моделированием
локального кровоизлияния в головном мозге (создание ГИ с ишемией мозга) проводили по методике /11/. В соответствие с методикой проводили трепанацию черепа крысы и деструкцию мозговой ткани в области внутренней капсулы с последующим введением в место повреждения крови этой же крысы (0,03 мл крови). Таким образом, достигали инсульт в области внутренней капсулы практически без повреждений соседних тканей мозга.
Твердые лекарственные формы измельчали и растворяли в 2мл
дистиллированной воды, получая инъекционный раствор.
Исследуемые твердые лекарственные формы и мексидол вводили животным внутрибрюшинно в дозе 31мг в сутки на крысу.
Схема введения была следующей: первую инъекцию (половину суточной дозы) осуществляли через 2 часа после операции, вторую инъекцию (половину суточной дозы) осуществляли через 4 часа после операции.
Затем инъекции осуществляли ежедневно один раз в сутки в течение 14 суток.
В течение 14 суток после операции оценивали координацию движений на вращающемся стержне в течение 2 минут и способность препаратов повышать выживаемость животных (см. таблицу 16).
Установлено, что твердые лекарственные формы с порядковыми номерами 17, 23, 25 и 31 по нейропротекторному действию не превосходят мексидол.
Твердые лекарственные формы с порядковыми номерами 24 и 32 по
нейропротекторному действию уступают мексидолу.
Пример 7. Антиа нестическое действие твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С и изотопов азота 15N, сравнивали с
антиамнистическим действием препарата мексидол.
Сравнения выполнены на белых нелинейных мышах (самцах) массой 25 - 27 г.
Влияние исследуемых твердых лекарственных форм на базе препарата 2- этил-6-метил-З-гидроксипиридина сукцинат и препарата мексидол на амнезию (процессы обучения и памяти) у мышей оценивали, используя условную реакцию пассивного избегания электрокожного раздражения. Мышей подвергали
воздействию электросудорожного шока (ток 30 мА в течение 0.3-0.5с к ушным раковинам) сразу после обучения условной реакции пассивного избегания (модель амнезии, вызванной электросудорожным шоком) /10, 12/.
Влияние твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С и изотопов азота 15N, и препарата мексидол на амнезию также оценивали на модели скополаминовой амнезии после обучения условной реакции пассивного избегания /10/.
Твердые лекарственные формы (доза 31мг - одна четверть таблетки) измельчали и растворяли в 2мл дистиллированной воды, получая инъекционный раствор.
Препараты вводили однократно внутрибрюшинно за 15, 30, 60, 90 и 120 минут до обучения мышей. Сохранность условной реакции пассивного избегания проверяли через 24 ч после амнезирующего воздействия.
На модели амнезии, вызванной электросудорожным шоком, было
обнаружено, что у мышей твердые лекарственные формы на базе препарата 2- этил-6-метил-З-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С и изотопов азота 15N, а также препарат мексидол активно
предупреждают развитие амнезии условной реакции пассивного избегания (см. таблицу 17).
Анализ таблицы 17 показывает, что твердые лекарственные формы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и изотопов углерода и азота увеличивают скорость наступления лечебного эффекта при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации действующего вещества. Также наблюдается увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации действующего вещества.
Некоторый эффект может быть достигнут за счет увеличения дозы мексидола или его концентрации в дозе. В опытах (см. таблицу 17) количество мексидола было увеличено с 31 мг до 62.5 мг на мышь.
На модели скополаминовой амнезии было обнаружено, что у мышей твердые лекарственные формы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина
1 1 I S сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода С и изотопов азота N, а также препарат мексидол предупреждают развитие амнезии условной реакции пассивного избегания (см. таблицу 18).
Твердые лекарственные формы на базе препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С и изотопов азота 15N увеличивают скорость наступления лечебного эффекта при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации лекарственной формы. Также наблюдается увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации лекарственной формы.
Установлено, что увеличение скорости наступления лечебного эффекта и увеличение лечебного эффекта за счет использования мексидола может быть достигнуто путем увеличения его количества в иньекции.
Пример 8. Противоишемическое действие твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С и изотопов азота 15N, сравнивали с
противоишемическим действием препарата мексидол. Результаты сравнения представлены в таблице 19.
Исследования проведены на белых нелинейных мышах (самцы) массой 35 -
37г.
Ишемию головного мозга воспроизводили путем перевязки обеих общих сонных артерий. Животных после операции наблюдали в течение 7 дней.
Твердые лекарственные формы на базе препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и изотопов углерода и азота, и препарат мексидол измельчали, растворяли в дистиллированной воде (2мл), получали инъекционный раствор, а затем вводили внутрибрюшинно в течение 7 дней. В первый день препараты вводились дважды: сразу после опирации и через 3 часа после операции. Во второй, третий, и т.д. до седьмого дня препараты вводились один раз в сутки.
После двусторонней перевязки общих сонных артерий (и не использовании вышеуказанных препаратов) более 90% мышей погибали в течение наблюдаемых дней.
Твердые лекарственные формы на базе препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода и азота, а также препарат мексидол существенно увеличивали выживаемость мышей в период наблюдения (см. таблицу 19).
Выживаемость мышей повышалась с увеличением дозы препарата 2-этил-6- метил-3 -гидроксипиридина сукцинат в инъекции, а также при увеличении содержания минеральных веществ. Установлено также, что выживаемость повышалась с увеличением в твердой лекарственной форме количества изотопов углерода 13С и азота 15N.
Из таблицы 19 видно, что выживаемость мышей при использовании
большинства твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и изотопов углерода и азота выше, чем выживаемость мышей при использовании только мексидола.
Твердые лекарственные формы 1, 7, 9,15, 17, 23, 25, 31, 33, 39, 41, 47, 49, 55, 57 и 63 по своему действию не превосходили действие мексибола. А твердые лекарственные формы 8, 16, 24, 32, 40, 48, 56 и 64 уступали по эффективности мексидолу. Снижение эффективности препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат объясняется чрезмерным увеличением содержания минеральных веществ в твердой лекарственной форме.
Таким образом, описано применение и подтверждены технические результаты твердой лекарственной формы, выполненной в виде таблетки, содержащей 2-этил- 6-метил-З-гидроксипиридина сукцинат, и которая дополнительно содержит минеральные вещества, и содержание 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат в твердой лекарственной форме от 1.0 до 990.0 г/кг (граммов 2-этил-6- метил-3- гидроксипиридина сукцинат в килограмме твердой лекарственной формы),
содержание минеральных веществ, в твердой лекарственной форме, мг/кг (миллиграммов минерального вещества в килограмме твердой лекарственной формы):
калий - 0.02 - 930;
магний - 0.065 - 1050;
железо - 0.027 - 24.5;
цинк - 0.065 - 72.8,
и твердая лекарственная форма содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.005 до 0.75 (от 0.5% до 75%),
и при этом твердая лекарственная форма обладает нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической,
противоишемической активностью. Вышеописанную твердую лекарственную форму назовем твердой лекарственной формой j °l.
Также, описано применение и подтверждены технические результаты твердой лекарственной формы, выполненной в виде таблетки, содержащей 2-этил- 6-метил-З-гидроксипиридина сукцинат, и которая дополнительно содержит минеральные вещества, и содержание 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат в твердой лекарственной форме от 1.0 до 990.0 г/кг (граммов 2-этил-6- метил-3- гидроксипиридина сукцинат в килограмме твердой лекарственной формы),
содержание минеральных веществ, в твердой лекарственной форме, мг/кг (миллиграммов минерального вещества в килограмме твердой лекарственной формы):
калий - 0.02 - 930;
магний - 0.065 - 1050;
железо - 0.027 - 24.5;
цинк - 0.065 - 72.8,
и твердая лекарственная форма содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.005 до 0.75 (от 0.5% до 75%),
кроме того, твердая лекарственная форма содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.01375 (от 0.01% до 13.9%),
и при этом твердая лекарственная форма обладает нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической,
противоишемической активностью.
Вышеописанную твердую лекарственную форму назовем твердой
лекарственной формой N°2.
Проведены также исследования твердой лекарственной формы N°l с расширенным содержанием минеральных веществ.
Установлено, что дополнительно к вышеуказанным митральным веществам в твердой лекарственной форме N°l может быть добавлен или могут быть добавлены любые из нижеприведенных минеральных веществ (за исключением содержащихся в твердой лекарственной форме N2I), мг/кг:
калий - 0.02 - 930;
магний- 0.065-1050;
железо - 0.027-24.5;
цинк- 0.065-72.8,
кальций -0.001 -30.0
натрий- 19-1750.0;
хром- 0.0012- 1.58;
марганец -0.006-38.0;
медь- 0.0003-2.3;
кобальт- 0.0003-0.75;
молибден -0.0013-1.59.
Проведены также исследования твердой лекарственной формы N°2 с расширенным содержанием минеральных веществ.
Установлено, что дополнительно к вышеуказанным минаральным веществам в твердой лекарственной форме N°l может быть добавлен или могут быть добавлены любые из нижеприведенных минеральных веществ (за исключением содержащихся в твердой лекарственной форме N°2), мг/кг:
калий - 0.02 - 930;
магний- 0.065-1050;
железо- 0.027-24.5;
цинк- 0.065-72.8,
кальций -0.001 -30.0
натрий- 19-1750.0;
хром- 0.0012- 1.58;
марганец -0.006-38.0;
медь - 0.0003 - 2.3;
кобальт- 0.0003-0.75;
молибден -0.0013-1.59.
В настоящее время в Мире изотопы углерода ,3С широко применяются в биохимии и медицине для диагностики. В заявке представлены результаты собственных исследований по влиянию изотопов углерода 13С на стабильность и эффективность действия твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6- метил-3-гидроксипиридина сукцинат.
Установлено, что повышение стабильности заявленных твердых
лекарственных форм в течение срока годности может быть достигнуто за счет замены (от 0.5% до 75%) изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С.
Установлено, что изотопы углерода ,3С в молекулах препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат замедляют происходящие в молекулах химические реакции, формируют более прочные ковалентные связи, чем изотопы углерода 12С.
Изотопы углерода 13С повышают сопротивляемость молекул к
окислительному воздействию радикалов.
Изотопы углерода 13С не токсичны. Проведенные эксперименты показывают, что кормление мышей и крыс пищей, обогащенной на 75% углеродом 13С, не приводит к побочным эффектам и ухудшению их здоровья.
В процессе экспериментальной проверки заявленных твердых лекарственных форм, обогащенных изотопами углерода 13С установлено, что они обладают повышенной стабильностью, они не токсичны и, кроме того, обладают
повышенной нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной,
противогипоксической, противоишемической активностью по сравнению с твердой лекарственной формой, в которой отсутствуют изотопы углерода 13С.
Способы производства стабильного высокообогащенного нерадиоактивного изотопа углерода- 13 широко применяются в российской и мировой
промышленности. Хорошо отработаны способы получения изотопа углерода- 13 методом газовой диффузии через пористые перегородки, диффузии в потоке пара, термодиффузии, а также методом дистилляции, изотопного обмена,
центрифугирования, электролиза, генной инженерии и др. Краткая характеристика этих методов приведена в источнике /13/.
В Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова отрабатывают современные нанотехнологии получения и включения атомов стабильных изотопов углерода 13С в молекулы различной структуры. В академии получают молекулы изотопномеченных соединений с различными уровнями изотопного обогащения - от долей процентов до ста процентов изотопов в веществе. Работы ведутся в интересах медицинской диагностики. В источнике /14/ приведено 165 ссылок на иностранные источники информации по изотопному обогащению различных веществ.
В свою очередь, авторы активно участвовал в работах по изотопному обогащению углеводородов, а также реагентов для получения различных
лекарственных препаратов. Обогащение реагентов изотопом углерода 13С
(замещение изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С) осуществляли в кавитационном реакторе конструкции профессора Кормилицына В. И. (Московский Энергетический Институт - технический университет).
Реактор был изготовлен по методике, приведенной в источнике /15/. Скорость течения в реакторе, по длине канала, изменялась от 10м/с до 50м/с.
На фиг.22 представлена схема кавитационного реактора для изотопного обогащения различных смесей, в частности, углеводородных реагентов для получения препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, обогащенного изотопом углерода 12С. Реактор расположен в установке, которая содержит насос 6НК-6х1, обеспечивающий максимальный расход 90 м3/час, напор 125 м при мощности электродвигателя 75кВт, частоте оборотов ротора электродвигателя и колеса насоса 2950 об/мин. Дополнительно установка содержит емкости для реагентов и измерительные приборы.
Схема установка представлена на фиг.11.
Кавитационный реактор 1 (см. фиг.11) выполнен в виде плоского сопла Лаваля с телами кавитации 2-9 в канале 10.
На фиг.12 представлено поперечное сечение кавитационного реактора. Канал реактора в области тел кавитации разделяется на несколько каналов. Например, тела кавитации 5 и 6 разделяют канал на более мелкие каналы 13, 14 и 15. Снаружи канал ограничивают стенки 16 и 17, а также две крышки 11 и 12.
На фиг.11 стрелками 18 показано направление движения реагента на входе в реактор, стрелкой 19 показано направление движения реагента на выходе из реактора.
В стенке 16 выполнены каналы 24 и 25 для подачи в зоны кавитации двуокиси углерода и азота. Установка работает следующим образом. Углеводородный реагент из емкости 28 с помощью насоса 26 прокачивается через реактор 27 и поступает обратно в емкость 28. Падение давления на реакторе контролируется манометрами 29 и 30. Температура реагента контролируется по термометру 31. Подогрев реагента в емкости осуществляют нагревателем 32.
При работе реактора углеводородный реагент движется по каналу кавитатора в направлении 18. При обтекании тел кавитации поток разделяется на несколько потоков. За телами кавитации возникают области кавитации. В частности, за телами (если смотреть по направлению движения реагента) кавитации 2, 3 и 4 располагаются зоны кавитации 20, 21, 22 и 23. При входе в область кавитации реагент «закипает», возникают кавитационные пузырьки, при выходе из области кавитации кавитационные пузырьки схлопываются. При этом, в области (в месте) схлопывания кавитационного пузырька наблюдается повышение давления до нескольких тысяч атмосфер и повышение температуры до тысячи градусов
Цельсия. Через каналы 24 и 25 в поток подается двуокись углерода таким образом, чтобы газ попал в зоны кавитации.
Парогазовая смесь, полученная в реакторе совместно с жидким реагентом поступает в емкость 28. Далее парогазовая смесь по трубопроводу 33 поступает в сепаратор с пористой перегородкой, где парогазовые смеси с 13С и 12С разделяются.
В экспериментах реактор работал от нескольких часов до нескольких суток. Установлена прямая зависимость степени обогащения парогазовой смеси и
1 "
реагента изотопом С от времени работы кавитационного реактора.
Контроль количества изотопов углерода 13С осуществлялся масс- спектроскопией высокого разрешения.
В результате экспериментов было достигнуто обогащение реагента изотопом углерода 13С до 75%.
Таким образом, были получены растворы (реагенты), а из растворов были получены твердые лекарственные формы, содержащие препарат 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат с содержанием изотопа углерода ,3С от 0.5% до 75% от всего углерода в твердой лекарственной форме.
Также проведены работы по обогащению растворов изотопами 15N. Замещение изотопов азота ,4N на изотопы азота ,5N осуществляли в вышеописанном кавитационном реакторе. При работе реактора реагент движется по каналу кавитатора в направлении 18. При обтекании тел кавитации поток разделяется на несколько потоков. За телами кавитации возникают области кавитации. При входе в область кавитации реагент «закипает», возникают кавитационные пузырьки, при выходе из области кавитации кавитационные пузырьки схлопываются. В эксперимента через каналы 24 и 25 в поток подавали азот таким образом, чтобы газ попал в зоны кавитации.
Парогазовая смесь, полученная в реакторе совместно с реагентом поступает в емкость 28. Далее парогазовая смесь по трубопроводу 33 поступает в сепаратор с пористой перегородкой, где парогазовые смеси с 14N и ,5N разделяются.
На момент разработки заявки на изобретение было достигнуто обогащение реагента изотопом азота до 13.9%.
Таким образом, были получены твердые лекарственные формы, содержащие препарат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат с содержанием изотопов азота 15N от 0.01% до 13.9% от всего азота в твердой лекарственной форме.
При разработке заявки были проведены исследования по существенному повышению концентрации минеральных веществ в твердых лекарственных формах. В таблицах 1 - 8 твердые лекарственные формы с повышенным
содержанием минеральных веществ имеют порядковые номера 7, 8, 15, 16, 23, 24, 31, 32, 39, 40, 47, 48, 55, 56, 63 и 64.
В исследованиях установлено, что твердые лекарственные формы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и минеральных веществ повышенной концентрации обладают пониженной (даже по отношению к препарату мексидол) нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью.
Это необходимо учитывать при создании твердых лекарственных форм.
Таким образом, при реализации заявленных твердых лекарственных форм обеспечивается:
- увеличение скорости наступления лечебного эффекта (уменьшение времени наступления лечебного эффекта) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат при лечении расстройства нервной системы, ишемии и гипоксии центральной нервной системы и миокарда, амнезии, а также при повышении активности эндогенной системы и уменьшении интенсивности
свободнорадикальных процессов;
- увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации препарата 2- этил-6-метил-З -гидроксипиридина сукцинат при лечении расстройства нервной системы, ишемии и гипоксии центральной нервной системы и миокарда, амнезии, а также при повышении активности эндогенной системы и уменьшении
интенсивности свободнорадикальных процессов;
- повышение стабильности твердой лекарственной формы с препаратом 2- этил-6-метил-З-гидроксипиридина сукцинат в течение срока годности.
Таблица 1
Твердая лекарственная форма на базе препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода С равным 0.5% от всего углерода в лекарственной форме
Figure imgf000033_0001
*) нумерация твердых лекарственных форм сквозная. Таблица 2
Твердая лекарственная форма на базе препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С равным 0.5% от всего углерода в лекарственной форме и содержанием изотопов азота 15N равным 0.01% от всего азота в лекарственной форме
Figure imgf000034_0001
Таблица 3
Твердая лекарственная форма на базе препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода С равным 25% от всего углерода в лекарственной форме
Figure imgf000034_0002
Таблица 4
Твердая лекарственная форма на базе препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С равным 25% от всего углерода в лекарственной форме и содержанием изотопов азота 15N равным 1% от всего азота в лекарственной форме
Figure imgf000035_0001
Таблица 5
Твердая лекарственная форма на базе препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода С равным 35% от всего углерода в лекарственной форме
Figure imgf000035_0002
Таблица 6
Твердая лекарственная форма на базе препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и с содержанием изотопов
1 "X
углерода С равным 35% от всего углерода в лекарственной форме и содержанием изотопов азота 15N равным 2.3% от всего азота в лекарственной форме
Figure imgf000036_0001
Таблица 7
Твердая лекарственная форма на базе препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С равным 75% от всего углерода в лекарственной форме
Figure imgf000036_0002
Таблица 8
Твердая лекарственная форма на базе препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С равным 75% от всего углерода в лекарственной форме и содержанием изотопов азота 15N равным 13.9% от всего азота в лекарственной форме
Figure imgf000037_0001
Таблица 9
Результаты сравнения антиоксидантной активности таблетки мексидола, с антиоксидантной активностью твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, и содержащих изотопы углерода 13С и изотопы азота 15N
(порядковые номера твердых лекарственных форм 33-48)
Figure imgf000037_0002
39 3.75
40 3.70
41 3.75
42 3.95
43 4.10
44 4.28
45 4.31
46 4.31
47 3.75
48 3.65
17 3.23
18 3.53
19 3.67
20 3.75
21 3.85
22 3.85
23 3.22
24 3.10
25 3.23
26 3.55
27 3.69
28 3.78
29 3.87
30 3.87
31 3.25
32 3.13 Таблица 10
Результаты проверки противогипоксической активности таблетки мексидол, доза* 125мг в 2мл инъекционного раствора
Figure imgf000039_0001
*) доза препарата на одну мышь.
**) среднее время по испытуемым мышам в опыте.
Таблица 11
Результаты проверки противогипоксической активности таблетки мексидола, с противогипоксической активностью твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, и содержащих изотопы углерода С.
Средняя продолжительность жизни, мин
Figure imgf000039_0002
Таблица 12
Результаты проверки противогипоксической активности таблетки мексидола, с противогипоксической активностью твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, содержащих изотопы углерода С и изотопы азота
Средняя продолжительность жизни, мин
Figure imgf000040_0001
Таблица 13
Результаты проверки противогипоксической активности таблетки мексидола, с противогипоксической активностью твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, и содержащих изотопы углерода С.
Средняя продолжительность жизни, мин
Figure imgf000040_0002
Таблица 14
Результаты проверки противогипоксической активности таблетки мексидола, с противогипоксической активностью твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, содержащих изотопы углерода С и изотопы азота
Средняя продолжительность жизни, мин
Figure imgf000041_0001
Таблица 15
Результаты проверки нейропротекторного действия (на модели ишемического инсульта) твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С, изотопов азота 15N и нейропротекторного действия препарата мексидол.
Измерения в баллах, М±т, где
Figure imgf000041_0002
Твердые лекарственные формы на базе препарата
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ,
изотопов углерода 13С и изотопов азота 15N
17 5.0 5.1 5.2 5.3 5.3 5.3 5.2 5.1 5.0 5.0
18 4.6 4.6 4.7 4.7 4.7 4.6 4.5 4.4 4.4 4.3
19 4.5 4.5 4.6 4.6 4.6 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5
20 4.4 4.4 4.5 4.5 4.5 4.5 4.4 4.4 4.4 4.4
21 4.3 4.3 4.4 4.5 4.5 4.5 4.4 4.3 4.3 4.3
22 4.3 4.3 4.3 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.3
23 5.0 5.1 5.2 5.3 5.3 5.2 5.2 5.1 5.0 5.0
24 5.0 5.1 5.4 5.5 5.5 5.3 5.2 5.1 5.0 5.0
25 5.0 5.0 5.1 5.2 5.3 5.2 5.2 5.1 5.0 5.0
26 4.5 4.5 4.6 4.6 4.6 4.6 4.5 4.4 4.3 4.3
27 4.5 4.5 4.6 4.6 4.6 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5
28 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4
29 4.3 4.3 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.3 4.3 4.3
30 4.3 4.3 4.3 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.3
31 5.0 5.1 5.2 5.3 5.3 5.2 5.2 5.1 5.0 5.0
32 5.0 5.1 5.4 5.4 5.4 5.3 5.2 5.1 5.0 5.0
Таблица 16
Результаты проверки нейропротекторного действия (на модели геморрагического инсульта) твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С, изотопов азота 15N и нейропротекторного действия препарата мексидол.
Количество крыс, не удержавшихся на вращающемся стержне в течение 2 минут
(количество выживших крыс) Препарат, порядковый номер Время после операции, сутки твердой лекарственной 1 2 3 10 14 формы, доза 31мг в сутки на сут. сут. сут. сут. сут.
крысу
Мексидол
Мексидол, 31 мг 4*(9") 4(9) 3(8) 1(7) 0(6)
Твердые лекарственные формы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С и изотопов азота 15N
17 4(9) 4(9) 3(8) 1(7) 0(6)
18 4(10) 3(9) 2(9) 1(8) 0(8)
19 4(10) 3(10) 2(9) 1(8) 0(8)
20 4(10) 3(10) 2(9) 1(8) 0(8)
21 4(10) 2(10) 2(9) 1(8) 0(8)
22 3(10) 2(10) 1(9) 0(9) 0(9)
23 4(9) 4(9) 3(8) 1(7) 0(6)
24 5(9) 4(9) 4(8) 2(7) 0(6)
25 5(9) 4(9) 3(8) 1(7) 0(6)
26 5(10) 3(Ю) 2(9) 1(9) 0(8)
27 4(10) 3(10) 2(9) 1(9) 0(8)
28 4(10) 3(10) 2(9) 0(8) 0(8)
29 4(10) 2(10) 2(9) 1(8) 0(8)
30 3(Ю) 2(10) 1(9) 0(9) 0(9)
31 4(9) 4(9) 3(8) 1(7) 0(6)
32 5(9) 4(9) 4(8) 2(7) 0(6)
*) количество крыс, не удержавшихся на вращающемся стержне в течение 2 минут. **) количество выживших крыс к моменту контроля. На контроль предоставлялось 10 крыс. Таблица 17
Результаты проверки влияния твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода С, изотопов азота N, а также мексидола на амнезию у мышей, вызванную электросудорожным шоком. Число мышей с амнезией условной реакции пассивного избегания через 24 часа после амнезирующего воздействия, %
(значения округлены до целого числа)
Figure imgf000044_0001
32 23 23 19 17 16
*) Количество мышей в каждом опыте - 15.
**) Мексидол, доза 62.5мг (пол таблетки) на мышь.
Таблица 18
Результаты проверки влияния твердых лекарственных форм на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С, изотопов азота 15N, а также мексидола на амнезию у мышей, вызванную скополамином. Число мышей с амнезией условной реакции пассивного избегания через 24 часа после амнезирующего воздействия, %
(значения округлены до целого числа)
Figure imgf000045_0001
27 22 20 12 12 12
28 21 19 12 11 11
29 20 17 11 1 1 11
30 20 17 11 11 1 1
31 22 19 15 13 13
32 23 20 17 15 15
*) Количество мышей в каждом опыте - 15.
**) Мексидол, доза 62.5мг (пол таблетки) на мышь.
Таблица 19
Результаты проверки влияния твердых лекарственных форм на базе препарата 2- этил-6-метил-З -гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ, изотопов углерода 13С и изотопов азота 15N, а также мексидола на выживаемость мышей на
7-е сутки после двусторонней перевязки общих сонных артерий.
Количество мышей в каждом опыте - 30
Figure imgf000046_0001
2 89
3 90
4 91
5 93
6 93
7 87
8 85
9 87
10 89
11 91
12 91
13 94
14 94
15 87
16 85
17 91
18 92
19 93
20 93
21 94
22 94
23 91
24 89
25 91
26 92
27 93
28 94
29 94
30 94
31 92
32 88 33 95
34 95
35 96
36 96
37 96
38 96
39 95
40 93
41 95
42 95
43 96
44 97
45 97
46 97
47 95
48 93
49 97
50 97
51 98
52 98
53 98
54 98
55 97
56 95
57 97
57 97
59 98
60 98
61 98
62 98
Figure imgf000049_0001
Литература
1. Воронина Т.А., Островская Р.У. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ //Руководство по
экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Под ред. Фисенко В.П. - М., 2000. - С.153-158.
2. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон П.Д. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения: пер. с англ. /Под. ред. Батуева А.С. - М.: Высш. шк., 1991. - 399 с.
3. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П., Азимбаев Т.К. Оценка
антиокислительной и антирадикальной активностей веществ и биологических объектов с помощью железоинициированной хемилюминесценции // Биофизика. - 1992. - Т.37, вып.6. - С.1041-1047.
4. Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения мексидол:
основные эффекты, механизм действия, применение. - М., 2004. - 21 с.
5. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001.
6. Руководство по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004, - 240с.
7. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П., Азимбаев Т.К. Оценка
антиокислительной и антирадикальной активностей веществ и биологических объектов с помощью железоинициированной хемилюминесценции // Биофизика. - 1992. - Т.37, вып.6. - С.1041-1047.
8. В.Х.Хавинсон, В.Г.Морозов, В.Н.Анисимов. Влияние эпиталамина на свободнорадикальные процессы у человека и животных. Успехи геронтологии, 1999г., выпуск 3 . 9. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве
антигипоксических средств. Под редакцией Л.Д.Лукьяновой. - М., 1990.
10. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под редакцией Р.У.Хабриева. - М.: Минздрав РФ, 2005.
11. McGraw СР., Pashayan A.G., Wendel О.Т. Cerebral infarction in the
Mongolian gerbil exacerbated by phenoxybenzaminetreatment // Stroke. - 1976 - Vol.7, No 5. - P.485-488.
12. Cumin R., Bandle E.F., Gamzu E., Haefely W.E. Effect of the novel compound antiracetam (Ro 13-5057) upon impared learning and memory in rodents //
Psychopharmacol. - 1982. - Vol.78. - P.104-111.
13. Разделение изотопов. Физическая энциклопедия.
http://dic.academic.ru/dic.nsf/enc physics/1071/ИЗОТОПОВ .
14. Нанотехнология и включение атомов дейтерия 2Н, углерода 13 С, азота 15N, и кислорода 18O в молекулы аминокислот и белков.
http://samlib.ru/o/oleg w m/cdocumentsandsettingsolegmosinmoidokumentynanotehnol ogiiaiwkljuchenieatomowdejteriia2hrtf.shtml
15. Р.Ф.Ганиев, В.И.Кормилицын, Л.И.Украинский. Волновая технология приготовления альтернативных видов топлив и эффективность их сжигания.- М.:Научно-издательский центр «Регулярная и хаотическая динамика», 2008.-116 с.

Claims

Формула изобретения
1. Твердая лекарственная форма, выполненная в виде таблетки, содержащая 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, отличающаяся тем, что
дополнительно содержит минеральные вещества, и
содержание 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат в твердой лекарственной форме от 1.0 до 990.0 г/кг,
содержание минеральных веществ, в твердой лекарственной форме, мг/кг: калий - 0.02 - 930;
магний - 0.065 - 1050;
железо - 0.027 - 24.5;
цинк - 0.065 - 72.8,
и твердая лекарственная форма выполнена таким образом, что содержит изотопы углерода С, и отношение количества изотопов углерода С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.005 до 0.75,
и при этом твердая лекарственная форма обладает нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической,
противоишемической активностью.
2. Твердая лекарственная форма, выполненная в виде таблетки, содержащая 2-этил-6-метил-3 -гидроксипиридина сукцинат, отличающаяся тем, что
дополнительно содержит минеральные вещества, и
содержание 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат в твердой лекарственной форме от 1 до 990 г/кг,
а содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме мг/кг: калий - 0.02 - 930;
магний - 0.065 - 1050;
железо - 0.027 - 24.5;
цинк - 0.065 - 72.8,
и твердая лекарственная форма содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.005 до 0.75, кроме того, твердая лекарственная форма содержит изотопы азота 15N, и отношение количества изотопов азота 15N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375,
и при этом твердая лекарственная форма обладает нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической,
противоишемической активностью.
PCT/RU2013/000167 2012-03-11 2013-03-01 Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты) WO2013137778A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201200271 2012-03-11
EA201200271A EA020033B1 (ru) 2012-03-11 2012-03-11 Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013137778A1 true WO2013137778A1 (ru) 2013-09-19

Family

ID=49161552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2013/000167 WO2013137778A1 (ru) 2012-03-11 2013-03-01 Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)

Country Status (2)

Country Link
EA (1) EA020033B1 (ru)
WO (1) WO2013137778A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2669348C1 (ru) * 2017-11-15 2018-10-10 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Способ ингибирования нуклеарного фактора каппа В с использованием 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния L-2,6-диаминогексаноата в культуре клеток

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2156087C1 (ru) * 1999-11-25 2000-09-20 Товарищество с ограниченной ответственностью Фирма "Электронная медицина" Биологически активная добавка
RU2385722C1 (ru) * 2008-07-02 2010-04-10 Тимофей Георгиевич Кожока Фармацевтическая нейропротекторная, антиоксидантная, антигипоксантная, антиапоптотическая и мембранопротекторная композиция и способ лечения
RU2412188C2 (ru) * 2006-09-21 2011-02-20 Раквалиа Фарма Инк. Производные бензимидазола в качестве селективных ингибиторов кислотной помпы
RU2444359C1 (ru) * 2010-12-06 2012-03-10 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "ФАРМАСОФТ" (ООО "НПК "ФАРМАСОФТ") Фармацевтическая композиция с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для перорального применения и способ ее получения

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1112197A (ja) * 1997-06-18 1999-01-19 Cosmo Sogo Kenkyusho:Kk 悪性腫瘍診断剤及び治療剤
RU2309751C1 (ru) * 2006-02-07 2007-11-10 Татьяна Анатольевна Шепелева Способ лечения нарушений минерального обмена при артрите, или остеохондрозе, или рахите, или артрозе, или остеопорозе

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2156087C1 (ru) * 1999-11-25 2000-09-20 Товарищество с ограниченной ответственностью Фирма "Электронная медицина" Биологически активная добавка
RU2412188C2 (ru) * 2006-09-21 2011-02-20 Раквалиа Фарма Инк. Производные бензимидазола в качестве селективных ингибиторов кислотной помпы
RU2385722C1 (ru) * 2008-07-02 2010-04-10 Тимофей Георгиевич Кожока Фармацевтическая нейропротекторная, антиоксидантная, антигипоксантная, антиапоптотическая и мембранопротекторная композиция и способ лечения
RU2444359C1 (ru) * 2010-12-06 2012-03-10 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "ФАРМАСОФТ" (ООО "НПК "ФАРМАСОФТ") Фармацевтическая композиция с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для перорального применения и способ ее получения

Also Published As

Publication number Publication date
EA020033B1 (ru) 2014-08-29
EA201200271A1 (ru) 2013-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2013137778A1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)
WO2014070038A1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)
EA020041B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)
EA020042B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)
EA020058B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)
WO2013141758A1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
WO2013129977A2 (ru) Фармацевтический состав для инъекций, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)
EA020584B1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA020559B1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA022860B1 (ru) Фармацевтический состав для инъекций, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)
EA022859B1 (ru) Фармацевтический состав для инъекций, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)
EA023752B1 (ru) Фармацевтический состав для инъекций, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)
EA020538B1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA020539B1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA020521B1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA020560B1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
WO2013137777A1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA024401B1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA020585B1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA020673B1 (ru) Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
WO2014171854A1 (ru) Антиоксидантный фармацевтический состав (варианты)
WO2013184029A1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая отхаркивающим, местным обволакивающим и противовоспалительным действием (варианты)
WO2014011077A2 (ru) Фармацевтический состав, обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020062B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020063B1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13761825

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 13761825

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1