EA020673B1 - Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты) - Google Patents
Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- EA020673B1 EA020673B1 EA201200372A EA201200372A EA020673B1 EA 020673 B1 EA020673 B1 EA 020673B1 EA 201200372 A EA201200372 A EA 201200372A EA 201200372 A EA201200372 A EA 201200372A EA 020673 B1 EA020673 B1 EA 020673B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- ethyl
- methyl
- rgo
- peptide
- Prior art date
Links
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины. Задачей настоящего изобретения является создание эффективного фармацевтического состава, обладающего нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью. Задача решается за счет того, что фармацевтический состав содержит 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептид Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro и от прототипа отличается тем, что дополнительно содержит минеральные вещества: калий, магний, марганец. Кроме того, в фармацевтическом составе часть изотопов углеродаС замещена на изотопы углеродаС. Техническими результатами изобретения являются увеличение скорости наступления лечебного эффекта, увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и пептида Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro, повышение стабильности в течение срока годности.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и может быть использовано при изготовлении и применении фармацевтических составов с полипептидной последовательностью Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго, обладающих нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью.
Уровень техники
Важной проблемой современной медицины является создание новых средств, способных эффективно защищать, а также лечить заболевания мозга.
Эффективным направлением исследований в этой области является создание новых средств на базе препаратов метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин (далее, семакс) и этилметилгидроксипиридина сукцинат (далее, мексидол).
Семакс - препарат, который эффективно влияет на процессы, связанные с формированием памяти и обучением, улучшает мнестические функции, улучшает адаптацию организма человека к гипоксии, церебральной ишемии, наркозу и другим повреждающим воздействиям. Другими словами, семакс улучшает энергетические процессы мозга, повышая его устойчивость к стрессовым повреждениям, гипоксии. Семакс является хорошим ноотропом, нейрометаболическим стимулятором.
В свою очередь, мексидол обладает механизмом действия, принципиальным отличием которого от механизма действия традиционных нейро-психотропных препаратов является отсутствие у него специфического связывания с известными рецепторами (НИИ Фармакологии РАМН, Воронина Т.А. Мексидол. Основные эффекты, механизм действия, применение (1Шр://\у\у\у.уоей.ги/те\1Йо1.1Цт). Мексидол является ингибитором свободно-радикальных процессов, перекисного окисления липидов, он активирует супероксиддисмутазу, оказывает влияние на физико-химические свойства мембраны, повышает содержание полярных фракций липидов (фосфотидилсерина и фосфотидилинозита и др.) в мембране, уменьшает отношение холестерол/фосфолипиды, уменьшает вязкость липидного слоя и увеличивает текучесть мембраны, активирует энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшает энергетический обмен в клетке и, таким образом, защищает аппарат клеток и структуру их мембран.
Вызываемое мексидолом изменение функциональной активности биологической мембраны приводит к конформационным изменениям белковых макромолекул синаптических мембран, вследствие чего мексидол оказывает модулирующее влияние на активность мембраносвязанных ферментов, ионных каналов и рецепторных комплексов, в частности бензодиазепиновый, Г АМК, ацетил-холиновый, усиливая их способность к связыванию с лигандами, повышая активность нейромедиаторов и активацию синаптических процессов. Наряду с этим, мексидол обладает выраженным гиполипидемическим действием, уменьшает уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности и увеличивает липопротеиды высокой плотности.
Таким образом, механизм действия мексидола определяют прежде всего его антиоксидантные свойства, способность стабилизировать биомембраны клеток, активировать энергосинтезирующие функции митохондрий, модулировать работу рецепторных комплексов и прохождение ионных токов, усиливать связывание эндогенных веществ, улучшать синаптическую передачу и взаимосвязь структур мозга. Благодаря этому механизму действия, мексидол оказывает влияние на ключевые базисные звенья патогенеза различных заболеваний, имеет большой спектр эффектов, чрезвычайно малые побочные проявления и низкую токсичность, обладает способностью потенцировать действие других центральнодействующих веществ, в особенности тех, которые реализуют свое действие как прямые агонисты рецепторов.
В заявке заявлены два варианта фармацевтического состава. Каждый из заявленных фармацевтических составов имеет в качестве действующих веществ полипептидную последовательность Ме1-С1и-НкРЬе-Рго-С1у-Рго и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.
Ниже приведем аналоги, в которых описана полипептидная последовательность Ме1-С1и-Н18-РЬеРго-С1у-Рго и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.
Аналогом каждому варианту фармацевтического состава является фармацевтическая композиция для лечения ишемического инсульта, содержащая полипептидную последовательность Ме1-С1и-Нк-Р11еРго-С1у-Рго (патент на изобретение РФ 2251429, опубл. 27.07.2004).
Недостатком аналога является относительно малая скорость наступления лечебного эффекта.
Кроме того, имеется аналог - патент РФ 2156087, опубл. 20.09.2000. В патенте описана биологически активная добавка (БАД) к пище, включающая калий, марганец, цинк, железо и дополнительно 29 различных веществ. В патенте заявлено, что биологически активная добавка обладает антигипоксическими и антиоксидантными свойствами.
Недостатком аналога является невозможность его применения в лечебных целях.
Известно применение семакса в качестве нейропротектора (патент на изобретение РФ 2394816, опубл. 20.07.2010). В патенте РФ 2394816 в табл. 7 представлено изменение неврологического дефицита у крыс после двусторонней перевязки общих сонных артерий под влиянием препаратов семакс, мексидол и амтизол. В патенте делается вывод о том, что мексидол более предпочтителен, чем семакс из-за не достаточной эффективности последнего и невозможности повышения его концентрации в растворе.
Известен аналог (патент на изобретение РФ 2425670, опубл. 10.08.2011). В аналоге используют се- 1 020673 макс и холина альфосцерат. Препарат холина альфосцерат повышает эффективность применения семакса.
Известно применение пептида семакса формулы Ме!-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго в качестве антитромботического, антикоагулянтного, фибриндеполимеризационного и фибринолитического средства (патент РФ 2290194, опубл. 27.12.2006).
Недостатком аналога является его относительно малая эффективность лечебного действия.
Известно применение полипептидной последовательности Ме!-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго в качестве стимулятора памяти (авторское свидетельство СССР 939440, опубл. 30.06.1982), который является основой ноотропного средства и фармацевтической композицией ноотропного действия (патент РФ № 2045958, С 16 А61К 38/08, 1994).
Недостатком аналога является относительно малая скорость наступления лечебного эффекта.
Известна заявка на изобретение 2006146529, опубл. 20.07.2008. В заявке описана фармацевтическая композиция, обладающая нейротропной, антиамнестической, противогипоксической и противоишемической активностью. Композиция в качестве активных компонентов содержит семакс и мексидол или их фармацевтически приемлемые соли в терапевтически эффективных количествах. Здесь эффективность семакса повышается за счет применения мексидола.
Известен также патент ЕАПВ 008591, опубл. 29.06.2007. В патенте предложено использовать производные 3-(3,5-диоксо-4,5-дигидро-3Н-(1,2,4)триазин-2-ил) бензамида в качестве ингибиторов Р2Х7 для лечения различных заболеваний, в том числе ишемию при инсульте или сердечном приступе. В патенте предусмотрено использование изотопов 13С, 15Ν и др. для внесения изотопных меток в лекарственное средство. По изотопам определяют динамику распространения лекарства в тканях организма.
Другим аналогом вариантам фармацевтического состава является средство, содержащее мексидол и вспомогательные вещества: крахмал картофельный, поливинилпирролидон, магний стеариновокислый, микрокристаллическая целлюлоза, сахар молочный (патент РФ 2145855, опубл. 26.05.1999). Лекарственное средство предназначено для лечения нарушений функций мозга, в частности острых и хронических нарушений мозгового кровообращения.
Недостатком аналога является малая стабильность фармацевтического средства в течение срока годности.
Также аналогом всем вариантам фармацевтического состава является стабильный фармацевтический состав для инъекций, содержащий мексидол, янтарную кислоту, трилон Б и воду для инъекций (патент РФ 2205640, опубл. 09.04.2002). Препарат назначают внутривенно и внутримышечно.
Недостатком аналога является малая стабильность фармацевтического состава в течение срока годности.
Кроме того, имеется аналог - патент РФ 2156087, опубл. 20.09.2000. В патенте описана биологически активная добавка к пище, включающая калий (4-380 мг/л), магний (1-510 мг/л), железо (1-2100 мг/л), цинк (1-1240 мг/л), мексидол (1-200 мг/л) и дополнительно 29 различных веществ. В патенте заявлено, что биологически активная добавка обладает антигипоксическими и антиоксидантными свойствами.
Недостатком аналога является невозможность его применения в качестве состава для инъекций. Другим недостатком является малое содержание мексидола в литре. Примерно на три порядка меньше, чем требуется для инъекционного раствора.
Прототипом двум вариантам изобретения является фармацевтический состав (заявка на изобретение РФ 2006146529/15, опубл. 20.07.2008), обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью, содержащий 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, а также полипептид метионин-глутамингистидин-фенилаланин-пролил-глицин-пролин (Ме!-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго).
Задачей прототипа было расширение арсенала лекарственных средств, обладающих выраженной нейропротекторной активностью, в сочетании с антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью.
Исследования показали, что прототип не всегда эффективен при этих патологиях. Другим недостатком прототипа является относительно малая скорость наступления лечебного эффекта.
Признаки прототипа Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью, содержащий 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, полипептид метионин-глутамингистидин-фенилаланин-пролил-глицин-пролин (Ме!-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго) совпадают с признаками заявленных вариантов изобретения.
У прототипа фармацевтически приемлемым растворителем является вода (дистиллированная вода или вода для инъекций). Фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом в фармацевтическом составе является ацетат аммония.
- 2 020673
Структурная формула полипептида метионин-глутамин-гистидин-фенилаланин-пролил-глицинпролин (Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго)
Формула 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат может быть представлена в следующем виде:
Связь N+-4 - это ковалентная связь.
Вышеуказанный препарат содержит катион 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (2-этил-6-метил-3гидроксипиридиний) и фармацевтически приемлемый анион, а именно С4Н6О4. Ионная связь между катионом и анионом - это связь между отрицательно и положительно заряженными частицами в препарате.
В качестве аниона может быть использован не только сукцинат, но и другое вещество, в частности хлорид. Поэтому более широкая формулировка признаков, описывающих 2-этил-6-метил-3гидроксипиридиний, может быть следующей:
Фармацевтический состав, содержащий 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния и фармацевтически приемлемый анион.
Недостатками прототипа являются относительно малая скорости наступления лечебного эффекта, не достаточно большой лечебный эффект фармацевтического средства, низкая стабильность фармацевтического состава в течение срока годности.
Сущность изобретения
Дадим определения терминам.
Срок годности - период, в течение которого фармацевтический состав сохраняет свои свойства в мере, обеспечивающей его использование по назначению.
Нейропротекторная активность фармацевтического состава (препарата) - купирование и ограничение повреждений ткани мозга, развивающегося вследствие остро возникающей ишемии (гипоксии).
Лекарство активизирует метаболические процессы в головном мозге, защищает нервные клетки от атак свободных радикалов и токсинов, а также от других вредных воздействий.
Антиамнестическая активность препарата - противодействие амнезии.
Амнезия - общая или частичная неспособность вспомнить недавние или отдаленные события.
Антиоксидантная активность препарата - способность замедлять окисление органических соединений.
Противогипоксическая активность препарата - улучшает утилизацию циркулирующего в организме кислорода и повышает устойчивость организма к гипоксии (кислородной недостаточности). Гипоксия представляет собой состояние кислородного голодания вследствие нарушений внешнего и внутреннего (тканевого, клеточного) дыхания.
Нейрометаболическая активность - стимулирует синтез и утилизацию кислорода и глюкозы, увеличивает синтез АТФ в условиях ишемии и гипоксии более чем на порядок.
Противоишемическая активность препарата - предотвращает местное малокровие, чаще обусловленное сосудистым фактором (сужением или полной обтурацией просвета артерии), приводящее к временной дисфункции или стойкому повреждению ткани или органа.
Ишемия - местное малокровие, чаще обусловленное сосудистым фактором (сужением или полной обтурацией просвета артерии), приводящее к временной дисфункции или стойкому повреждению ткани или органа. Последствия ишемии зависят от степени и скорости снижения параметров кровотока, продолжительности ишемии, чувствительности тканей к гипоксии, общего состояния организма. Самыми чувствительными к ишемии являются органы центральной нервной системы и миокард.
Ишемия имеет ряд существенных отличий от гипоксии.
Ишемия характеризуется относительной или абсолютной недостаточностью кровоснабжения, что проявляется не только локальной тканевой гипоксией, но и иными нарушениями метаболизма вследствие недостаточного поступления питательных веществ.
Ишемия - динамический и, как правило, потенциально обратимый процесс. Вероятность ишемического некроза (инфаркта) ткани непосредственно зависит от длительности и степени снижения локального кровотока.
- 3 020673
Миокард - мышечный слой сердца, составляющий главную его массу. Построен из особой поперечнополосатой мышечной ткани, представляющей собой плотное соединение мышечных клеток. Функциональная особенность миокарда - ритмические автоматические сокращения, чередующиеся с расслаблениями, совершаются непрерывно в течение всей жизни организма.
Задачей настоящего изобретения является создание эффективного фармацевтического состава, обладающего нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью.
Задача решается за счет того, что фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью, содержит 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, полипептид метионин-глутамингистидин-фенилаланин-пролил-глицин-пролин (Ме1-О1и-Нт8-РЬе-Рго-О1у-Рго) и от прототипа отличается тем, что дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/л:
2-этил-б-метил-З- гидроксипиридина сукцинат - 0.4 103 - 300 103; полипептид метионин-глутамин-гистидин-фенил ал анин-пролил-глицинпролин - 0.1 - 30;
калий- 0.001 - 158.0; магний - 0.0001 - 70,3; марганец - 0.001 - 7.5.
Также задача решается за счет того, что фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью, содержит 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, полипептид метионинглутамин-гистидин-фенилаланин-пролил-глицин-пролин (Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго) и от прототипа отличается тем, что дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов в мг/л:
2-этил-б-метил-З- гидроксипиридина сукцинат - 0.4 10 3 - 300 ’ 10 3; полипептид метионин-глутамин-гистидин-фенилаланин-пролил-глицинпролин-0.1 -30;
калий - 0.001 - 158.0;
магний - 0.0001 - 70,3; марганец - 0.001 - 7.5, и при этом фармацевтический состав выполнен таким образом, что содержит изотопы углерода 13С, и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет величину от 0,005 до 0,75.
Действующими веществами в фармацевтическом растворе являются препарат 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат и полипептид метионин-глутамин-гистидин-фенилаланин-пролил-глицинпролин (Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго).
Фармацевтический состав выполнен в виде раствора, например в виде раствора для инъекций. Фармацевтический состав имеет значение рН от 4 до 7.
Кинематическая вязкость фармацевтического состава, выполненного в виде раствора, от 1,01 до 1,23 мм2/с. Кинематическую вязкость фармацевтического состава определяют с помощью капиллярного вязкозиметра.
Также фармацевтический состав может быть выполнен в виде назальных капель или раствора для приема внутрь (в частности, сиропа, БАД).
В фармацевтическом составе кроме действующих веществ полипептида метионин-глутамингистидин-фенилаланин-пролил-глицин-пролин (или его фармацевтически приемлемой соли), препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (или его фармацевтически приемлемой соли) и минеральных веществ могут использовать фармацевтически приемлемый растворитель. Кроме растворителя в фармацевтическом составе могут использовать фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
В качестве фармацевтически приемлемого растворителя может быть использована вода (дистиллированная вода), а также другой растворитель.
В качестве фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества может быть использован ацетат аммония, натрия дисульфат (натрия метабисульфат) или другое фармацевтически приемлемое вещество.
Другими словами, основой фармацевтического состава являются действующие вещества препарат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, полипептид метионин-глутамин-гистидин-фенилаланинпролил-глицин-пролин (Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго) и минеральные вещества в фармацевтически при- 4 020673 емлемом растворителе, в частности в воде.
В фармацевтическом составе действующие вещества и минеральные вещества выбирают из вышеуказанных диапазонов, а растворитель - остальное до литра.
Техническими результатами изобретения являются увеличение скорости наступления лечебного эффекта (уменьшение времени наступления лечебного эффекта) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации полипептида метионин-глутамин-гистидин-фенилаланин-пролил-глицин-пролин (Ме1-О1и-Нт8-РЬе-Рго-О1у-Рго) и препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат при лечении расстройства нервной системы, ишемии и гипоксии центральной нервной системы и миокарда, амнезии, а также при повышении активности эндогенной системы и уменьшении интенсивности свободнорадикальных процессов;
увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации полипептида метионин-глутамингистидин-фенилаланин-пролил-глицин-пролин (Ме1-С1ц-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго) и препарата 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат при лечении расстройства нервной системы, ишемии и гипоксии центральной нервной системы и миокарда, амнезии, а также при повышении активности эндогенной системы и уменьшении интенсивности свободнорадикальных процессов;
повышение стабильности фармацевтического состава с полипептидом метионин-глутамин-гистидинфенилаланин-пролил-глицин-пролин (Ме1-С1ц-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго) и препаратом 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат в течение срока годности.
Нижняя граница диапазона содержания в фармацевтическом составе полипептида метионинглутамин-гистидин-фенилаланин-пролил-глицин-пролин и нижняя граница содержания в фармацевтическом составе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат могут быть использованы для лечения детей и беременных, а также в составе БАД.
Верхняя граница диапазона содержания в фармацевтическом составе полипептида метионинглутамин-гистидин-фенилаланин-пролил-глицин-пролин и верхняя граница содержания в фармацевтическом составе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат могут быть использованы для лечения взрослых людей при тяжелом инсульте.
Фармацевтические составы с верхними границами диапазонов полипептида метионин-глутамингистидин-фенилаланин-пролил-глицин-пролин и препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат являются концентрированными составами и могут разбавляться фармацевтически приемлемым растворителем. Концентрированное выполнение фармацевтических составов удобно при транспортировке и хранении.
В настоящее время, увеличение скорости наступления лечебного эффекта при введении лекарственных средств в организм обеспечивают дозировкой средства и временем его воздействия;
введением в раствор вспомогательного ингредиента - ускорителя скорости воздействия (частный случай регулятора скорости воздействия).
Приведем примеры.
Известен раствор (заявка РФ № 94015245, опубл. 27.12.1995), в котором в качестве регулятора скорости воздействия используют 5-10% раствор гиалуроновой кислоты.
Известен кардиостимулирующий препарат (патент РФ № 2068697, опубл. 10.11.1996), содержащий яд зеленой жабы, хлорбутанодигидрат, хлористый натрий и воду. Для повышения скорости наступления кардиостимулирующего эффекта (при сохранении продолжительности действия), обеспечиваемого указанным ядом, в препарат вводят до 95% этилового спирта. Спирт за счет осмотических явлений вызывает болевые ощущения и местную негативную реакцию, что и ускоряет действие препарата.
Известны биологически активные добавки, которые при их введении совместно с действующим началом повышают фармакологическую активность лечебных препаратов за счет оптимизации скорости усвоения действующего начала. Так в противоопухолевое средство (авторское свидетельство СССР 1683190, опубл. 20.04.1995) дополнительно вводят поливинилпирролидон и сорбиновую кислоту. Эти компоненты повышают противоопухолевую активность действующего начала.
В изобретении достигается увеличение скорости наступления лечебного эффекта при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации действующих веществ в фармацевтическом средстве за счет введения в состав фармацевтического средства минеральных веществ.
Проведенные исследования показали, что минеральные вещества, входящие в состав препаратов, усиливают их лечебный эффект. Обеспечивается это, в основном, за счет явно выраженного раздражающего эффекта на ткани организма, а также путем воздействия на ферментативную систему организма.
Для всех вариантов, рассматриваемых в изобретении фармацевтических составов, рациональные диапазоны значений содержания минеральных веществ следующие:
калий- 0.001-158.0; магний - 0.0001 - 70.3; марганец - 0.001 - 7.5,
Данные диапазоны частично пересекаются с диапазонами значений минеральных веществ в БАД
- 5 020673 (см. патент РФ 2156087). Новизна изобретения обеспечивается за счет использования в фармацевтическом составе полипептида метионин-глутамин-гистидин-фенилаланин-пролил-глицин-пролин (Ме1-С1иН18-РЬе-Рго-С1у-Рго).
При разработке изобретения установлено, что увеличение скорости наступления лечебного эффекта, увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации пептида Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго и препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в фармацевтическом составе, повышение стабильности фармацевтического состава с пептидом Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго и препаратом 2-этил-6метил-3-гидроксипиридина сукцинат в течение срока годности обеспечивается введением в фармацевтический состав определенных минералов (определенной комбинации минералов) в строго определенном для каждого минерала количестве. В результате проведенных исследований для каждого минерала установлен весовой диапазон в фармацевтическом составе. Использование меньшего, чем указано в диапазоне, количества минерального вещества не приводит к достижению технических результатов. Использование большего, чем указано в диапазоне, количества минерального вещества не только не приводит к достижению технических результатов, но ухудшает лечебный эффект от действия пептида Ме1-С1и-Н18РЬе-Рго-С1у-Рго и препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат. Установлено, что с повышением концентрации минеральных веществ в фармацевтическом составе (выше заявленных диапазонов) они подавляют действие препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и пептида Ме1-С1и-Н18РЬе-Рго-С1у-Рго, лечебный эффект от препарата исчезает.
Дополнительное увеличение скорости наступления лечебного эффекта, увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации пептида Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго и препарата 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат в фармацевтическом составе, повышение стабильности фармацевтического состава с пептидом Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго и препаратом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в течение срока годности обеспечивается частичным замещением в фармацевтическом составе изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С.
Перечень чертежей
На фиг. 1 представлена хроматограмма фармацевтического состава с пептидом Ме1-С1и-Н|5-РйеРго-С1у-Рго с УФ-детектором (210 нм). Сорбент С18.
На фиг. 2 представлена хроматограмма фармацевтического состава с пептидом Ме1-С1и-Н|5-РйеРго-С1у-Рго с МС-детектором. Выделен пик с временем удержания 4,096 мин.
На фиг. 3 представлена хроматограмма фармацевтического состава с пептидом Ме1-С1и-Н|5-РйеРго-С1у-Рго с МС-детектором. Выделен пик с временем удержания 4,664 мин.
На фиг. 4 представлена хроматограмма фармацевтического состава с пептидом Ме1-С1и-Н|5-РйеРго-С1у-Рго с МС-детектором. Выделен пик с временем удержания 5,282 мин.
На фиг. 5 представлена хроматограмма фармацевтического состава с пептидом Ме1-С1и-Н|5-РйеРго-С1у-Рго с МС-детектором. Выделен пик с временем удержания 12,163 мин.
На фиг. 6 представлена хроматограмма (левая часть) фармацевтического состава с пептидом Ме1С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго на колонке с хиральным сорбентом и с УФ-детектором (220 нм).
На фиг. 7 представлена хроматограмма (правая часть) фармацевтического состава с пептидом Ме1С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго на колонке с хиральным сорбентом и с УФ-детектором (220 нм). Выделен пик со временем удержания 5,274.
На фиг. 8 представлена хроматограмма фармацевтического состава с пептидом Ме1-С1и-Н|5-РйеРго-С1у-Рго на колонке с хиральным сорбентом и с МС-детектором (220 нм). Выделен пик со временем удержания 5,274.
На фиг. 9 представлена хроматограмма фармацевтического состава с пептидом Ме1-С1и-Н|5-РйеРго-С1у-Рго на колонке с хиральным сорбентом и с МС-детектором (220 нм). Выделен пик со временем удержания 6,366.
На фиг. 10 представлена хроматограмма фармацевтического состава с пептидом Ме1-С1и-Н|5-РйеРго-С1у-Рго на колонке с хиральным сорбентом и с МС-детектором (220 нм). Выделен пик со временем удержания 7,263.
На фиг. 11 представлена хроматограмма (левая часть) фармацевтического состава на колонке с хиральным сорбентом и с МС-детектором (220 нм). Выделен пик со временем удержания 14,648.
На фиг. 12 представлена хроматограмма (правая часть) фармацевтического состава с пептидом Ме1С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго на колонке с хиральным сорбентом и с МС-детектором (220 нм). Выделен пик со временем удержания 14,648.
На фиг. 13 представлен М§М§ спектр пептида Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго (левая часть) молекулярного иона со значением Ζ = 153,5.
На фиг. 14 представлен М§М§ спектр пептида Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго (правая часть) молекулярного иона со значением Ζ = 153,5.
На фиг. 15 представлен масс-спектр высокого разрешения фармацевтического состава с пептидом Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго.
На фиг. 16 представлена хроматограмма образца фармацевтического состава с препаратом 2-этил-6метил-3- гидроксипиридина сукцинат.
- 6 020673
На фиг. 17-20 представлены хроматограммы образца фармацевтического состава с препаратом 2этил-6-метил-3 -гидроксипиридина сукцинат.
На фиг. 21-23 представлены хроматограммы образца фармацевтического состава с препаратом 2этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат на хиральной колонке.
На фиг. 24 представлена хроматограмма образца фармацевтического состава с препаратом 2-этил-6метил-3-гидроксипиридина сукцинат.
На фиг. 25 представлен ΜδΜδ иона 438,7.
На фиг. 26 представлен ΜδΜδ иона 138.
На фиг. 27 представлено определение массовой доли компонентов образца фармацевтического состава с препаратом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.
На фиг. 28 представлен 1Н-ЯМР-спектр образца фармацевтического состава с препаратом 2-этил-6метил-3-гидроксипиридина сукцинат в Ό2Θ.
На фиг. 29 представлен 1Н-ЯМР-спектр образца фармацевтического состава с препаратом 2-этил-6метил-3-гидроксипиридина сукцинат в ΌΜδΘ.
На фиг. 30-32 представлены 13С-ЯМР-спектры образца фармацевтического состава с препаратом 2этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат с подавлением и без подавления.
На фиг. 33 представлен 1Н-ЯМР-спектр образца фармацевтического состава с препаратом 2-этил-6метил-3-гидроксипиридина сукцинат.
На фиг. 34 и 35 представлены масс-спектры высокого разрешения смеси производных фармацевтического состава с препаратом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.
На фиг. 36 представлена схема кавитационного реактора для изотопного обогащения различных смесей.
На фиг. 37 представлено поперечное сечение кавитационного реактора.
На фиг. 38 представлена схема установки по изотопному обогащению.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Изобретение иллюстрируется представленными ниже примерами.
Пример 1 - способ введения минеральных веществ в воду.
Пример 2 - способ получения фармацевтических составов и проверка на стабильность.
Пример 3 - испытания на общую токсичность.
Примеры 4-8 иллюстрируют эффективность заявленных фармацевтических составов, обладающих нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью. Исследования проведены с использованием материалов, опубликованных в источниках (1-5). В заявке, для наглядности, представлены сравнения действия заявленных фармацевтических составов с действием препарата мексидол.
Концентрации пептида ΜοΙ-ΟΙιι-Ηίδ-ΡΙιο-ΡΐΌ-ΟΙν-ΡΐΌ и препарата 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат выбирались таким образом, чтобы результаты можно было сравнить с результатами применения только препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.
Пример 1. Введение минеральных веществ в раствор (в воду) осуществляли по методике (6). Существуют и другие способы введения минеральных веществ в раствор. Растворы готовили из чистых металлов при использовании фармацевтически приемлемых растворителей, обеспечивающих устойчивость растворов при хранении.
Для проведения углубленных исследований, при разработке заявки на изобретение, концентрации металлов в растворах обеспечивались в следующих диапазонах, мг/л:
калий- 0.001 - 158.0; магний - 0.0001 - 70.3; марганец - 0.001 - 7.5.
Контроль концентраций металлов в растворах осуществляли атомно-абсорбционным методом определения содержания натрия, калия, кальция, магния, железа, марганца, меди, цинка, свинца, кадмия, кобольта, никеля, хрома. П.1.3.2.1 источника (6).
Пример 2. Для примера опишем получение одного фармацевтического состава с калием, магнием, железом определенной концентрации.
В реактор с мешалкой (объемом 5 л) наливают 4 л воды для инъекций. После чего в реактор загружают пептид ΜοΙ-ΟΙιι-Ηίδ-ΡΙιο-ΡΐΌ-ΟΙν-ΡΐΌ - 0,1 мг и заливают растворы минеральными веществами при постоянном перемешивании.
В другой реактор с мешалкой (объемом 5 л) наливают 4 л воды для инъекций. После чего в эту реактор загружают препарат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат - 10000 мг и заливают растворы с минеральными веществами при постоянном перемешивании.
После чего полученные растворы сливают в реактор с мешалкой, доводят рН раствора до значения 4,5. Полученный раствор доводят до объема 10 л водой для инъекций и пропускают через фильтр. При необходимости, с целью повышения или понижения концентрации действующих веществ, фармацевтический состав могут подвергать лиофилизации. При необходимости уменьшить концентрацию пептида
- 7 020673
Ме!-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго, препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и минеральных веществ, например, в два раза, в полученный раствор добавляли 10 л воды. Смешение раствора с водой осуществляли в реакторе с мешалкой объемом более 22 л. Таким образом, были получены все составы, указанные в табл. 1-24.
Контроль показал качественное выполнение фармацевтического состава.
Проведены лабораторные исследования заявленных фармацевтических составов.
В заявке на фиг. 1-35 проиллюстрированы исследования отдельно раствора с препаратом 2-этил-6метил-3-гидроксипиридина сукцинат (фиг. 1-15) и с пептидом Ме1-С1и-Н18-Рйе-Рго-С1у-Рго (фиг. 16-35) перед их смешением в реакторе объемом 12 л.
На фиг. 1-12 представлены хроматограммы исследованного образца фармацевтического состава с пептидом Ме1-С1и-Н18-Рйе-Рго-С1у-Рго и минеральными веществами.
На фиг. 13 и 14 представлены М§М§ спектры фармацевтического состава с пептидом Ме1-О1и-Н18Рйе-Рго-С1у-Рго.
А на фиг. 15 представлен масс-спектр высокого разрешения фармацевтического состава с пептидом Ме1-О1и-Н18-Рйе -Рго -С1у -Рго.
На фиг. 16-24 представлены хроматограммы образца фармацевтического состава с препаратом 2этил-6-метил-3 -гидроксипиридина сукцинат.
На фиг. 25 и 26 представлены М§М§ иона 438,7 и иона 138.
На фиг. 27 представлено определение массовой доли компонентов образца фармацевтического состава с препаратом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.
На фиг. 28-33 представлены 'Н-ЯМР и 13С-ЯМР-спектры образца фармацевтического состава с препаратом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в Ό2Θ.
На фиг. 34 и 35 представлены масс-спектры высокого разрешения смеси производных фармацевтического состава с препаратом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.
Остальные заявленные и описанные в заявке фармацевтические составы также подвергались лабораторным исследованиям. Хроматограммы образцов фармацевтических составов с другим составом минеральных веществ аналогичны (различия малы и на графиках соизмеримы с толщеной линии).
Пример 3. Испытания на общую токсичность проводили путем внутрибрюшинного введения фармацевтических составов на базе пептида Ме1-О1и-Н18-Рйе-Рго-О1у-Рго, препарата 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат и минеральных веществ крысам.
Для проведения исследований концентрации компонентов в растворах выбраны, мг/л 2-этил-б-метил-З- гидроксипиридина сукцинат -300 * 10 3; полипептид метионин-глутамин-гистидин-фенилаланин-пролил-глицинпролин - 30;
калий- 275.0; магний- 105.0; марганец- 25.5.
ЬП50 составляет величину до 1000 мг/кг при внутрибрюшинном введении.
При внутримышечном введении ЬП50 составляет величину до 3000 мг/кг, что позволяет отнести заявляемые составы к нетоксичным веществам.
При длительном применении фармацевтических составов на базе пептида Ме1-О1и-Н18-Рйе-Рго-О1уРго, препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и минеральных веществ у крыс не выявило изменений со стороны органов и тканей организма (были несущественные).
Пример 4. Антиоксидантную активность фармацевтических составов на базе пептида Ме1-О1и-Н18Рйе-Рго-01у-Рго, препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и содержащих изотопы 13С сравнивали с антиоксидантной активностью препарата мексидол хемилюминесцентным методом (1).
В фармацевтических составах содержание пептида Ме1-О1и-Н18-РЬе-Рго-О1у-Рго - 0,5 мг/л, содержание препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат - 50000 мг/л. Препарат мексидол содержал пептид Ме1-О1и-Н18-Рйе-Рго-О1у-Рго - 50000 г/л. Порядковые номера фармацевтических составов 4956 (см. табл. 7).
Также сравнивали действие препарата мексидол с фармацевтическими составами на базе пептида Ме1-О1и-Н18-Рйе-Рго-О1у-Рго, препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 0,5 и 75% от всего углерода в фармацевтическом составе (см. табл. 8 и 9).
Результаты сравнения фармацевтических составов с препаратом мексидол приведены в табл. 25.
Установлено, что по антиоксидантной активности (АОА) фармацевтические составы на базе пептида Ме1-О1и-Нт8-РЬе-Рго-О1у-Рго, препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и минеральных веществ в основном превосходили мексидол на величину до 24%.
- 8 020673
Также установлено, что по антиоксидантной активности фармацевтические составы на базе пептида Ме1-О1и-Н18-РЬе-Рго-О1у-Рго, препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С до 75% от всего углерода в фармацевтическом составе в основном превосходили мексидол на величину до 29%.
Фармацевтические составы с порядковыми номерами 49, 57 и 65 не превосходили мексидол.
Фармацевтические составы с порядковыми номерами 55 и 56 по АОА практически не превосходили фармацевтический состав с порядковым номером 54.
Фармацевтические составы с порядковыми номерами 63 и 64 по АОА не превосходили фармацевтический состав с порядковым номером 62.
Фармацевтические составы с порядковыми номерами 71 и 72 по АОА не превосходили фармацевтический состав с порядковым номером 70. У составов 71 и 72 наблюдалось некоторое снижение АОА.
Следовательно, фармацевтические составы с порядковыми номерами 55 и 56, 63 и 64, 71 и 72 применять в качестве антиоксидантного средства экономически не целесообразно (затратно). Кроме того, по АОА составы с порядковыми номерами 56, 64 и 72 несколько уступали мексидолу. Исследовали также АОА фармацевтических составов с порядковыми номерами 169-192.
Установлено, что по антиоксидантной активности эти фармацевтические составы в основном превосходили мексидол на величину до 5%.
Исследования на антиоксидантную активность фармацевтических составов также проведены по методике (8). Результаты аналогичны вышеприведенным.
Пример 5. Противогипоксическую и нейрометаболическую активность фармацевтических составов на базе пептида Ме1-С1и-Н|5-РНе-Рго-С1у-Рго. препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и содержащих изотопы углерода 13С сравнивали с активностью препарата мексидол.
Сравнения выполнены на белых нелинейных мышах (самцах) массой 25-27 г по острой гипоксии (9,
10).
Острую гипоксию (нормобарическую гипоксическую гипоксию) моделировали путем помещения мышей в термокамеру объемом 250 см3.
В опытах регистрировали продолжительность жизни животных после прекращения доступа воздуха в термокамеру. Животные помещались в термокамеру поодиночке.
Мексидол вводили однократно внутрибрюшинно за 30, 60 и 90 мин до помещения мышей в термокамеру и прекращения доступа воздуха в термокамеру.
Время от момента введения препарата до помещения мышей в термокамеру и прекращения доступа воздуха в таблице обозначено Тв в минутах.
Каждый из фармацевтических составов на базе пептида Ме1-О1и-Н18-РЬе-Рго-О1у-Рго, препарата 2этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и минеральных веществ вводили однократно внутрибрюшинно также за 30, 60 и 90 мин до помещения мышей в термокамеру и прекращения доступа воздуха в термокамеру.
После помещения мышей в термокамеру, по мере потребления кислорода концентрация его в воздухе и в организме мышей снижалась, а количество углекислого газа возрастало. В результате у животных развивалась острая гипоксическая гипоксия. Продолжительность жизни (до остановки дыхания) регистрировали с помощью секундомера и по ее увеличению судили об эффективности испытанных препаратов.
Результаты сравнения противогипоксической и нейрометаболической активности фармацевтических составов на базе пептида Ме1-О1и-Н18-РЬе-Рго-О1у-Рго, препарата 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и содержащих изотопы углерода 13С с противогипоксической активностью препарата мексидол приведены в табл. 26-29.
На модели острой нормобарической гипоксической гипоксии (в термокамере) установлено, что большая часть фармацевтических составов на базе пептида Ме1-О1и-Н18-РЬе-Рго-О1у-Рго, препарата 2этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и минеральных веществ увеличивала продолжительность жизни мышей на величину до 16% по сравнению с мексидолом.
Установлено увеличение скорости наступления лечебного эффекта при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации фармацевтического средства. Это хорошо видно в табл. 29. Заявленные препараты увеличивают скорость наступления лечебного эффекта, что сближает значения продолжительности жизни при Тв = 30 мин и Тв =60 и 90 мин.
Достигнуто увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации и количества пептида Ме1-С1и-Н|5-РНе-Рго-С1у-Рго и препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.
Сравнения также проведены на моделях острой гипобарической гипоксии в вытяжной барокамере с имитацией подъема животных со скоростью 50 м/с до высоты 11000 м; острой гемической гипоксии и острой гистотоксической гипоксии.
Результаты этих сравнений аналогичны результатам, полученным на модели острой нормобарической гипоксической гипоксии.
Кроме того, были проведены исследования по повышению концентрации пептида Ме1-С1и-Н®-РНе- 9 020673
Рго-С1у-Рго до величины 30 мг/л и препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат до величины 300 г/л. Наблюдалось повышение эффективности действия по сравнению с лучшими вышеупомянутыми фармацевтическими составами на базе пептида Ме1-О1и-Н18-РЬе-Рго-О1у-Рго и препарата 2-этил-6-метил3- гидроксипиридина сукцинат. Однако повышение эффективности не превышало 3-5%. Повышение концентрации пептида Ме1-О1и-Н18-РЬе-Рго-О1у-Рго более 30 мг/л, в частности до 100 мг/л, не приводило к повышению эффективности по сравнению с лучшими фармацевтическими составами.
Также эффективность действия мексидола соравнивали с эффективностью действия фармацевтических составов № 1-48. Установлено, что составы № 1-24 превосходят действие мексидола примерно на 3%. Составы 25-48 по своему действию превосходят действие мексидола не более чем на 5%.
Пример 6. Нейропротекторное действие фармацевтических составов на базе пептида Ме1-О1и-Н1кРйе-Рго-01у-Рго, препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и содержащих изотопы углерода 13С сравнивали с нейропротекторным действием препарата мексидол.
При сравнении содержание препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат - 10 г/л, пептида Ме1-О1ц-Н15-РЬе-Рго-О1у-Рго - 0,1 мг/л, мексидол - 10 г/л (разбавлен водой 1:5).
Сравнительные исследования выполнены на белых нелинейных крысах-самцах массой 250-270 г, у которых моделировали ишемический инсульт и геморрагический инсульт.
Ишемический инсульт у крыс воспроизводили двусторонней перевязкой общих сонных артерий. Подопытным животным вводили внутрибрюшинно мексидол и заявленные фармацевтические составы с порядковыми номерами от 25 по 48. Характеристики этих фармацевтических составов приведены в табл.
4- 6.
Животных после операции наблюдали в течение 2 недель с учетом выживаемости крыс. Неврологический дефицит у животных определяли каждый час в течение первых 24 ч, а затем 1 раз в сутки. Тяжесть состояния определяли по сумме соответствующих баллов.
Результаты исследования нейропротекторного действия препаратов представлены в табл. 30. Анализ результатов, приведенных в таблицах показал, что у крыс, получивших внутрибрюшинно мексидол, неврологический дефицит был максимально выражен (5,3±0,1 балла) через 3, 4 и 5 сутки после двусторонней перевязки общих сонных артерий. Количество крыс в опыте - 12. Из них погибло 2 животных (16,67%).
В опытах было установлено, что составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-О1и-Н15-РЬе-Рго-О1у-Рго, минеральных веществ и изотопов углерода 13С в дозах 20 мг в сутки на крысу оказывают выраженное нейропротекторное действие, в целом превосходя по выраженности действие в отношении неврологического дефицита мексидола.
Было проведено 24 опыта с крысами, получившими внутрибрюшинно фармацевтический состав на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1и-Н|5-РНе-Рго-С1у-Рго. минеральных веществ и изотопов углерода 13С. Количество крыс в каждом опыте - 12. В опытах погибало 10-15% животных.
Фармацевтические составы с порядковыми номерами 25, 33 и 41, а также 31, 32, 39, 40, 47, 48 по нейропротекторному действию не превосходят мексидол (см. табл. 30). Нейропротекторные действия остальных составов превосходят нейропротекторное действие мексидола.
Наиболее выраженое нейропротекторное действие у фармацевтических составов с порядковыми номерами 29, 30, 37, 38, 45, 46.
Однако следует учесть следующее. Фармацевтический состав 30 по своему нейропротекторному действию не превосходят состав 29. Поэтому состав 30 использовать не целесообразно.
Фармацевтический состав 38 по своему нейропротекторному действию не превосходят состав 39. Поэтому состав 38 использовать не целесообразно.
Фармацевтический состав 46 по своему нейропротекторному действию не превосходят состав 45. Поэтому состав 46 использовать не целесообразно.
Г еморрагический инсульт (ГИ) у крыс воспроизводили моделированием локального кровоизлияния в головном мозге (создание ГИ с ишемией мозга), проводили по методике (11). В соответствие с методикой проводили трепанацию черепа крысы и деструкцию мозговой ткани в области внутренней капсулы с последующим введением в место повреждения крови этой же крысы (0,03 мл крови). Таким образом, достигали инсульт в области внутренней капсулы практически без повреждений соседних тканей мозга.
Фармацевтический состав на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-О1и-Н18-РЬе-Рго-О1у-Рго, минеральных веществ и изотопов углерода 13С вводили животным внутрибрюшинно в дозе 20 мг в сутки на крысу. Мексидол вводили животным внутрибрюшинно также в дозе 20 мг в сутки на крысу. Схема введения была следующей: первую инъекцию осуществляли через 2 ч после операции, потом 3 инъекции через 4 ч. Затем фармацевтический состав на базе препарата 2-этил-6метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-О1и-Н18-РЬе-Рго-О1у-Рго и минеральных веществ, а также мексидол вводили ежедневно один раз в сутки в течение 14 суток.
В течение 14 суток после операции оценивали координацию движений на вращающемся стержне в течение 2 мин и способность препаратов повышать выживаемость животных (см. табл. 31).
Установлено, что фармацевтические составы с порядковыми номерами 25, 33 и 41, 31, 32, 39, 40, 47,
- 10 020673 по координации движения на вращающемся стержне практически не превосходят мексидол. Нейропротекторные действия остальных составов превосходят нейропротекторное действие препарата мексидол.
Координация движения крыс заметно повышается при применении составов с порядковыми номерами 28-30 (см. характеристики составов в табл. 4), 36-48 (см. характеристики составов в табл. 5), 44-46 (см. характеристики составов в табл. 6). Однако следует учесть следующее.
Фармацевтический состав 30 по своему нейропротекторному действию не превосходят состав 29. Поэтому состав 30 использовать на практике не целесообразно.
Фармацевтический состав 38 по своему нейропротекторному действию не превосходят состав 37. Поэтому состав 38 использовать на практике не целесообразно.
Фармацевтический состав 46 по своему нейропротекторному действию не превосходят состав 45. Поэтому состав 46 использовать на практике не целесообразно.
Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-О1и-Нт8-РЬе-Рго-О1у-Рго, минеральных веществ и изотопов углерода 13С повышают (по сравнению с мексидолом) выживаемость крыс после операций.
Кроме того, были проведены исследования по повышению концентрации препарата 2-этил-6-метил3-гидроксипиридина сукцинат до 300 г/л и выше, пептида Ме1-О1и-Н18-РЬе-Рго-О1у-Рго до величины 30 мг/л и выше. Наблюдалось повышение эффективности действия составов с повышенными концентрациями по сравнению с лучшими вышеупомянутыми фармацевтическими составами на базе препарата 2этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-О1ц-Н18-РЬе-Рго-О1у-Рго (см. табл. 30). Эффективность действия повышалась на 3-5%. Дальнейшее повышение концентрации препарата 2-этил-6метил-3-гидроксипиридина сукцинат и пептида Ме1-О1ц-Н18-РЬе-Рго-О1у-Рго приводило к снижению эффективности по сравнению с лучшими вышеупомянутыми фармацевтическими составами.
Также эффективность действия мексидола сравнивали с эффективностью действия фармацевтических составов № 1-48, 169-192. Установлено, что составы № 1-24, 169-192 превосходят действие мексидола примерно на 3%. Составы 25-48 по своему действию превосходят действие мексидола не более чем на 5%.
Пример 7. Антиамнестическое действие фармацевтических составов на базе препарата 2-этил-6метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1и-Н|5-РНе-Рго-С1у-Рго. минеральных веществ и изотопов углерода 13С сравнивали с антиамнистическим действием препарата мексидол.
Сравнения выполнены на белых нелинейных мышах (самцах) массой 25-27 г.
Влияние фармацевтических составов на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-О1ц-Н18-РЬе-Рго-О1у-Рго, минеральных веществ и изотопов углерода 13С и препарата мексидол на амнезию (процессы обучения и памяти) у мышей исследовали, используя условную реакцию пассивного избегания электрокожного раздражения. Мышей подвергали воздействию электросудорожного шока (ток 30 мА в течение 0,3-0,5 с к ушным раковинам) сразу после обучения условной реакции пассивного избегания (модель амнезии, вызванной электросудорожным шоком) (10, 12).
Влияние фармацевтических составов на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-О1ц-Н18-РЬе-Рго-О1у-Рго, минеральных веществ и изотопов углерода 13С и препарата мексидол на амнезию также оценивали на модели скополаминовой амнезии после обучения условной реакции пассивного избегания (10).
Препараты вводили однократно внутрибрюшинно за 30, 60 и 90 мин до обучения мышей. Сохранность условной реакции пассивного избегания проверяли через 24 ч после амнезирующего воздействия.
На модели амнезии, вызванной электросудорожным шоком, было обнаружено, что у мышей фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1иН18-РЬе-Рго-О1у-Рго, минеральных веществ и изотопов углерода 13С, а также препарат мексидол активно предупреждают развитие амнезии условной реакции пассивного избегания (см. табл. 32).
Анализ табл. 32 показывает, что фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-О1и-Н18-РЬе-Рго-О1у-Рго, минеральных веществ и изотопов углерода 13С увеличивают скорость наступления лечебного эффекта при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации действующих веществ в фармацевтическом средстве.
Вышеперечисленные эффекты могут быть достигнуты и за счет применения мексидола путем увеличения дозы мексидола или его концентрации в дозе. В опытах (см. табл. 32) количество мексидола было увеличено с 20 до 40 мг на мышь.
На модели скополаминовой амнезии было обнаружено, что у мышей фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-О1и-Н18-РЬе-Рго-О1у-Рго, минеральных веществ и изотопов углерода 13С, а также препарат мексидол также предупреждают развитие амнезии условной реакции пассивного избегания (см. табл. 33).
Фармацевтические составы на базе пептида препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, Ме1-О1и-Н18-РЬе-Рго-О1у-Рго, минеральных веществ и изотопов углерода 13С увеличивают скорость наступления лечебного эффекта при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации фармацевтического средства.
- 11 020673
Увеличение скорости наступления лечебного эффекта и увеличение лечебного эффекта за счет использования мексидола может быть достигнуто путем увеличения его количества в инъекции.
Пример 8. Противоишемическое действие фармацевтических составов на базе пептида Мс1-С1и-НкРйе-Рго-01у-Рго, минеральных веществ и изотопов углерода 13С сравнивали с противоишемическим действием препарата мексидол. Результаты сравнения представлены в табл. 34 и 35.
Исследования проведены на белых нелинейных мышах (самцы) массой 35-37 г.
Ишемию головного мозга воспроизводили путем перевязки обеих общих сонных артерий. Животных после операции наблюдали в течение 7 дней. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-О1и-Н18-Рйе-Рго-О1у-Рго и минеральных веществ и препарат мексидол вводили внутрибрюшинно в течение 7 дней. В первый день препараты вводились дважды: сразу после операции и через 3 ч после операции. Во второй, третий и т.д. до седьмого дня препараты вводились один раз в сутки.
После двусторонней перевязки общих сонных артерий (и не использовании вышеуказанных препаратов) более 90% мышей погибали в течение наблюдаемых дней.
Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1ц-Н18-Рйе-Рго-С1у-Рго, минеральных веществ и изотопов углерода 13С, а также препарат мексидол существенно увеличивали выживаемость мышей в период наблюдения. При этом концентрация пептида Ме1-О1и-Н18-Рйе-Рго-О1у-Рго составляла от 0,1 до 30 мг/л. Концентрация препарата 2-этил-6метил-3-гидроксипиридина сукцинат составляла 1 и 300 г/л. Из табл. 34 и 35 видно, что выживаемость мышей при использовании большинства фармацевтических составов на базе препарата 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-О1и-Н18-Рйе-Рго-О1у-Рго, минеральных веществ и изотопов углерода 13С выше, чем выживаемость мышей при использовании препарата мексидол.
В настоящее время в мире изотопы углерода 13С широко применяются в биохимии и медицине для диагностики. В заявке представлены результаты собственных исследований по влиянию изотопов углерода 13С на стабильность и эффективность действия лекарственных составов на базе пептида Ме1-С1нН18-Рйе-Рго-С1у-Рго и препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.
Установлено, что повышение стабильности заявленного фармацевтического состава в течение срока годности может быть достигнуто за счет замены (от 0,5 до 75%) изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С. Установлено, что изотопы углерода 13С в молекулах пептида Ме1-О1и-Н18-Рйе-Рго-О1у-Рго и молекулах 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат замедляют происходящие в молекулах химические реакции, формируют более прочные ковалентные связи, чем изотопы углерода 12С.
Изотопы углерода 13С повышают сопротивляемость молекул к окислительному воздействию радикалов.
Изотопы углерода 13С не токсичны. Проведенные эксперименты показывают, что кормление мышей и крыс пищей, обогащенной на 75% углеродом 13С, не приводит к побочным эффектам и ухудшению их здоровья.
В процессе экспериментальной проверки заявленных фармацевтических составов, обогащенных изотопами углерода 13С, установлено, что эти составы обладают повышенной стабильностью, они не токсичны и, кроме того, обладают повышенной нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью по сравнению с фармацевтическим составом, в котором отсутствуют изотопы углерода 13С.
Способы производства стабильного высокообогащенного нерадиоактивного изотопа углерода 13С широко применяются в российской и мировой промышленности. Хорошо отработаны способы получения изотопа углерода 13С методом газовой диффузии через пористые перегородки, диффузии в потоке пара, термодиффузии, а также методом дистилляции, изотопного обмена, центрифугирования, электролиза, генной инженерии и др. Краткая характеристика этих методов приведена в источнике (13).
В Московской государственной академии тонкой химической технологии им. Ломоносова М.В. отрабатывают современные нанотехнологии получения и включения атомов стабильных изотопов углерода 13С в молекулы различной структуры. В академии получают молекулы изотопномеченных соединений с различными уровнями изотопного обогащения - от долей процентов до ста процентов изотопов в веществе. Работы ведутся в интересах медицинской диагностики. В источнике (14) приведено 165 ссылок на иностранные источники информации по изотопному обогащению различных веществ.
В свою очередь, авторы активно участвовали в работах по изотопному обогащению углеводородов, а также реагентов для получения различных лекарственных препаратов. Обогащение реагентов изотопами углерода 13С (замещение изотопов углерода 12С на изотопы углерода 13С) осуществляли в кавитационном реакторе конструкции профессора Кормилицына В.И. (Московский Энергетический Институт технический университет).
Реактор был изготовлен по методике, приведенной в источнике (15). Скорость течения в реакторе, по длине канала, изменялась от 10 до 50 м/с.
На фиг. 36 представлена схема кавитационного реактора для изотопного обогащения различных смесей, в частности углеводородных реагентов для получения пептида Ме1-О1и-Н18-Рйе-Рго-О1у-Рго и 2этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, обогащенных изотопами углерода 13С. Реактор расположен
- 12 020673 в установке, которая содержит насос 6НК-6х1, обеспечивающий максимальный расход 90 м3/ч, напор 125 м при мощности электродвигателя 75 кВт, частоте оборотов ротора электродвигателя и колеса насоса 2950 об/мин. Дополнительно установка содержит емкости для реагентов и измерительные приборы.
Обогащение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат изотопами углерода 13С осуществляют аналогично.
Схема установка представлена на фиг. 38.
Кавитационный реактор 1 (см. фиг. 36) выполнен в виде плоского сопла Лаваля с телами кавитации 2-9 в канале 10.
На фиг. 37 представлено поперечное сечение кавитационного реактора. Канал реактора в области тел кавитации разделяется на несколько каналов. Например, тела кавитации 5 и 6 разделяют канал на более мелкие каналы 13, 14 и 15. Снаружи канал ограничивают стенки 16 и 17, а также две крышки 11 и 12.
На фиг. 16 стрелками 18 показано направление движения реагента на входе в реактор, стрелкой 19 показано направление движения реагента на выходе из реактора.
В стенке 16 выполнены каналы 24 и 25 для подачи в зоны кавитации двуокиси углерода и азота.
Установка работает следующим образом. Углеводородный реагент из емкости 28 с помощью насоса 26 прокачивается через реактор 27 и поступает обратно в емкость 28. Падение давления на реакторе контролируется манометрами 29 и 30. Температура реагента контролируется по термометру 31. Подогрев реагента в емкости осуществляют нагревателем 32.
При работе реактора углеводородный реагент движется по каналу кавитатора в направлении 18. При обтекании тел кавитации поток разделяется на несколько потоков. За телами кавитации возникают области кавитации. В частности, за телами (если смотреть по направлению движения реагента) кавитации 2, 3 и 4 располагаются зоны кавитации 20, 21, 22 и 23. При входе в область кавитации реагент закипает, возникают кавитационные пузырьки, при выходе из области кавитации кавитационные пузырьки схлопываются. При этом в области (в месте) схлопывания кавитационного пузырька наблюдается повышение давления до нескольких тысяч атмосфер и повышение температуры до тысячи и более градусов Цельсия. Через каналы 24 и 25 в поток подается двуокись углерода таким образом, чтобы газ попал в зоны кавитации.
Парогазовая смесь, полученная в реакторе, совместно с жидким реагентом поступает в емкость 28. Далее парогазовая смесь по трубопроводу 33 поступает в сепаратор с пористой перегородкой, где парогазовые смеси с 13С и 12С разделяются.
В экспериментах реактор работал от нескольких часов до нескольких суток. Установлена прямая зависимость степени обогащения парогазовой смеси и реагента изотопом 13С от времени работы кавитационного реактора.
Контроль количества изотопов углерода 13С осуществлялся масс-спектроскопией высокого разрешения.
В результате экспериментов было достигнуто обогащение реагента изотопом углерода 13С до 75%.
Таким образом, были получены фармацевтические составы, содержащие пептид Ме1-О1и-Нт8-РЬеРго-О1у-Рго с содержанием изотопа углерода 13С от 0,5 до 75% от всего углерода в фармацевтическом составе.
Обогащение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат изотопами углерода 13С осуществляют аналогично.
Таким образом, при реализации заявленных фармацевтических составов обеспечивается увеличение скорости наступления лечебного эффекта (уменьшение времени наступления лечебного эффекта) при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации полипептида метионин-глутамин-гистидин-фенилаланин-пролил-глицин-пролин (Ме1-О1и-Н18-РЬе-Рго-О1у-Рго) и препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат при лечении расстройства нервной системы, ишемии и гипоксии центральной нервной системы и миокарда, амнезии, а также при повышении активности эндогенной системы и уменьшении интенсивности свободнорадикальных процессов;
увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации полипептида метионин-глутамингистидин-фенилаланин-пролил-глицин-пролин (Ме1-О1и-Н18-РЬе-Рго-О1у-Рго) и препарата 2-этил-6метил-3-гидроксипиридина сукцинат при лечении расстройства нервной системы, ишемии и гипоксии центральной нервной системы и миокарда, амнезии, а также при повышении активности эндогенной системы и уменьшении интенсивности свободнорадикальных процессов;
повышение стабильности фармацевтического состава с полипептидом метионин-глутамингистидин-фенилаланин-пролил-глицин-пролин (Ме1-О1и-Н18-РЬе-Рго-О1у-Рго) и препаратом 2-этил-6метил-3-гидроксипиридина сукцинат в течение срока годности.
- 13 020673
Таблица 1. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1ц-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго и минеральных веществ
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 1 граммом препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат и 0,1 миллиграммом пептида Ме1-О1и-Н15-Р11е-Рго-О1у-Рго в литре | |||||||
| Τ' | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880.0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Марганец,мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0.005 | 0.01 | 7.5 | 25.5 | 55.0 | 99.0 |
*) нумерация фармацевтических составов сквозная
Таблица 2. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 0,5% от всего углерода в фармацевтическом составе
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 1 граммом препарата 2-этил-6-метил-3- гидрокеипиридина сукцинат и 0.1 миллиграммом пептида Ме1-01и-Н1з-РЬе-Рго-01у-Рго в литре | |||||||
| 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880.0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Марганец,мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0.005 | 0.01 | 7.5 | 25.5 | 55.0 | 99.0 |
Таблица 3. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 75% от всего углерода в фармацевтическом составе
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 1 граммом препарата 2-этил-6-метил-3- гидрокеипиридина сукцинат и 0.1 миллиграммом пептида Ме1-О1и-Н15-РЬе-Ргс-О1у-Рго в литре | |||||||
| 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | |
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880.0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Марганец,мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0.005 | 0.0! | 7.5 | 25.5 | 55.0 | 99.0 |
Таблица 4. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1ц-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго и минеральных веществ
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 10 граммами препарата 2-этил-6-метил-3- гидрокеипиридина сукцинат и 0.1 миллиграммом пептида Ме1-С1и-Н1з-РЬе-Рго-С1у- Рго в литре | |||||||
| 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | |
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880.0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Марганец,мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0.005 | 0.01 | 7.5 | 25.5 | 55.0 | 99.0 |
Таблица 5. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 0,5% от всего углерода в фармацевтическом составе
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 10 граммами препарата 2-этил-6-метил-3- гидрокеипиридина сукцинат и 0.1 миллиграммом пептида Ме1-О1и-Н15-РНе-Рго-О1у- Рго в литре | |||||||
| 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | |
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880.0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200,0 | 330.0 |
| Марганец,мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0.005 | 0.01 | 7.5 | 25.5 | 55.0 | 99.0 |
- 14 020673
Таблица 6. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 75% от всего углерода в фармацевтическом составе
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 10 граммами препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат и 0.1 миллиграммом пептида Ме1-О1и-Н15-РЬе-Рго-О1у- Рго в литре | |||||||
| 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | |
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880.0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Марганец,мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0.005 | 0.01 | 7.5 | 25.5 | 55.0 | 99.0 |
Таблица 7. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго и минеральных веществ
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 50 граммами препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат и 0.5 миллиграммами пептида Ме1-О1и-Н18-РЬе-Рго-О1у- Рго в литре | |||||||
| 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | |
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880.0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Марганец,мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0.005 | 0.01 | 7.5 | 25.5 | 55.0 | 99.0 |
Таблица 8. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 0,5% от всего углерода в фармацевтическом составе
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 50 граммами препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат и 0.5 миллиграммами пептида Ме1-О1и-Н1з-РЬе-Рго-О1у- Рго в литре | |||||||
| 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | |
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880.0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Марганец,мг/л | 0.0006 | 0,001 | 0.005 | 0.01 | 7.5 | 25.5 | 55.0 | 99.0 |
Таблица 9. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 75% от всего углерода в фармацевтическом составе
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 50 граммами препарата 2-этил-6-мегил-3- гидроксипиридина сукцинат и 0.5 миллиграммами пептида Ме1-О1и-Н15-РЬе-Рго-О1у- Рго в литре | |||||||
| 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | |
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880.0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Марганец,мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0.005 | 0.01 | 7.5 | 25.5 | 55.0 | 99.0 |
- 15 020673
Таблица 10. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме!-С1ц-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго и минеральных веществ
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 300 граммами препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат и 3 миллиграммами пептида Ме1-01и-Н13-РЬе-Рго-01у- Рго в литре | |||||||
| 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | |
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880.0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Марганец,мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0.005 | 0.01 | 7.5 | 25.5 | 55.0 | 99.0 |
Таблица 11. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме!-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 0,5% от всего углерода в фармацевтическом составе
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 300 граммами препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат и 3 миллиграммами пептида Ме1-О1и-Нг5-РЬе-Рго-О1у- Рго в литре | |||||||
| 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | |
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1,63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880.0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Марганец,мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0.005 | 0,01 | 7.5 | 25,5 | 55.0 | 99.0 |
Таблица 12. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме!-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 75% от всего углерода в фармацевтическом составе
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 300 граммами препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат и 3 миллиграммами пептида Ме1-О1и-Н1з-РНе-Рго-С1у- Рго в литре | |||||||
| 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | |
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880.0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Марганец,мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0.005 | 0.01 | 7.5 | 25.5 | 55.0 | 99.0 |
Таблица 13. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме!-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго и минеральных веществ
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 300 граммами препарата 2-этил-6-мегил-3- гидроксипиридина сукцинат и 10 миллиграммами пептида Ме1-С1и-Н1з-РЬе-Рго-О1у- Рго в литре | |||||||
| 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | |
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880.0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Марганец,мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0.005 | 0.01 | 7.5 | 25.5 | 55.0 | 99.0 |
- 16 020673
Таблица 14. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 0,5% от всего углерода в фармацевтическом составе
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 300 граммами препарата 2-этил-б-метил-З- гидроксипиридина сукцинат и 10 миллиграммами пептида Ме1-О1и-Н15-РЬе-Рго-С1у- Рго в литре | |||||||
| 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | Ш | 112 | |
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880,0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Марганец,мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0.005 | 0.01 | 7.5 | 25.5 | 55,0 | 99.0 |
Таблица 15.Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 75% от всего углерода в фармацевтическом составе
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 300 граммами препарата 2-этил-б-метил-З- гидроксипиридина сукцинат и 10 миллиграммами пептида Ме1-01и-Ш5-РЬе-Рго-01у- Рго в литре | |||||||
| 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | |
| Калий, мг/л | 0,0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880.0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Мар ганец,мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0.005 | 0.01 | 7.5 | 25.5 | 55.0 | 99.0 |
Таблица 16. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1ц-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго и минеральных веществ
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 300 граммами препарата 2-этил-б-метил-З- гидроксипиридина сукцинат и 30 миллиграммами пептида Ме1-С1и-Н15-РЬе-Рго-О1у- Рго в литре | |||||||
| 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | |
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880.0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Марганец,мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0.005 | 0.01 | 7.5 | 25.5 | 55.0 | 99.0 |
Таблица 17. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 0,5% от всего углерода в фармацевтическом составе
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 300 граммами препарата 2-этил-б-мегил-З- гидроксипиридина сукцинат и 30 миллиграммами пептида Ме1-О1и-Н15-РЬе-Рго-О1у- Рго в литре | |||||||
| 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | |
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880.0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Марганец, мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0.005 | 0.01 | 7.5 | 25.5 | 55.0 | 99.0 |
- 17 020673
Таблица 18. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 75% от всего углерода в фармацевтическом составе
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 300 граммами препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат и 30 миллиграммами пептида Ме(-О1и-Н13-РЬе-Рго-О1у- Рго в литре | |||||||
| 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | |
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880,0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Марганец,мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0.005 | 0.01 | 7.5 | 25.5 | 55.0 | 99.0 |
Таблица 19. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго и минеральных веществ
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 300 граммами препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат и 0.1 миллиграммом пептида Ме1-О1н-Н15-РЬе-Рго-О1у- Рго в литре | |||||||
| 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | ||
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880.0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Марганец,мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0.005 | 0.01 | 7,5 | 25.5 | 55,0 | 99.0 |
Таблица 20. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 0,5% от всего углерода в фармацевтическом составе
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 300 граммами препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат и 0,1 миллиграммом пептида МеРСНи-Шз-РЬе-Рго-СНу- Рго в литре | |||||||
| 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | |
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880.0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Марганец,мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0.005 | 0.01 | 7.5 | 25.5 | 55.0 | 99.0 |
Таблица 21. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 75% от всего углерода в фармацевтическом составе
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 300 граммами препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат и 0.1 миллиграммом пептида МеРО1и-Н1з-РЬе-Рго-О1у- Рго в литре | |||||||
| 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | |
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880.0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Марганец,мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0.005 | 0.01 | 7.5 | 25.5 | 55.0 | 99.0 |
- 18 020673
Таблица 22. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида ΜοΙ-ΟΙιι-Ηίδ-ΡΙιοΡΓΟ-ΟΙν-ΡΐΌ и минеральных веществ
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 0.4 граммом препарата 2-этил-б-метил-З- гидроксипиридина сукцинат и 0.1 миллиграммом пептида Ме1-О1и-Н1з-РЬе-Рго-О1у-Рго в литре | |||||||
| 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | |
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880.0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Марганец,мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0.005 | 0.01 | 7.5 | 25.5 | 55.0 | 99.0 |
Таблица 23. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида ΜοΙ-ΟΙιι-Ηίδ-ΡΙιο-ΡΐΌ-ΟΙν-ΡΐΌ. минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 0,5% от всего углерода в фармацевтическом составе
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 0.4 граммом препарата 2-этил-б-метил-З- гидроксипиридина сукцинат и 0.1 миллиграммом пептида Ме1-О1и-Н1з-РЬе-Рго-О1у-Рго в литре | |||||||
| 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | |
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880.0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Марганец,мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0.005 | 0.01 | 7.5 | 25.5 | 55.0 | 99.0 |
Таблица 24. Фармацевтические составы на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Μβΐ-ΟΙυ-Ηίδ-ΡΗβ-ΡΓΟ-ΟΙγ-ΡΓΟ, минеральных веществ и с содержанием изотопов углерода 13С, равным 75% от всего углерода в фармацевтическом составе
| Минеральные вещества | Порядковый номер фармацевтического состава с 0.4 граммом препарата 2-этил-б-метил-З- гидроксипиридина сукцинат и 0.1 миллиграммом пептида Ме1-О1и-Н1з-РЪе-Рго-О1у-Рго в литре | |||||||
| 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | |
| Калий, мг/л | 0.0001 | 0.001 | 0.1 | 1.63 | 158.0 | 275.0 | 530.0 | 880.0 |
| Магний, мг/л | 0.00001 | 0.0001 | 0.001 | 0.28 | 70.3 | 105.0 | 200.0 | 330.0 |
| Марганец,мг/л | 0.0006 | 0.001 | 0,005 | 0,01 | 7.5 | 25,5 | 55.0 | 99.0 |
- 19 020673
Таблица 25. Результаты сравнения антиоксидантной активности мексидола, содержащего 2-этил-6метил-3-гидроксипиридина сукцинат 50 г/л, с антиоксидантной активностью фармацевтических составов на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-О1и-Н18-РЬе-Рго-О1у-Рго, минеральных веществ, а также содержащих изотопы углерода 13С (порядковые номера фармацевтических составов 49-72)
| Порядковый номер фармацевтического состава с 50 граммами препарата 2-этил-6- метил-3- гидро ксипир идина сукцинат, 0.5 граммами пептида Ме1-О1и-Н1з-РЬе-Рго- О1у-Рго в литре | Антиоксидантная активность фармацевтических составов на базе препарата 2-этил-6-метил- 3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-О1и-Н15-РЬе-Рго- <31у-Рго, минеральных веществ и изотопов углерода |3С, Усл.ед. | Антиоксидантная активность Мексидола, содержащего 2-этил-б- метил-З- гидроксипиридина сукцинат — 50г/л, Усл.ед. |
| 49 | 3.51 | 3.50 |
| 50 | 3.88 | |
| 51 | 3.97 | |
| 52 | 4.25 | |
| 53 | 4.38 | |
| 54 | 4,38 | |
| 55 | 3.55 | |
| 56 | 3.49 | |
| 57 | 3.51 | |
| 58 | 3.89 | |
| 59 | 3.99 | |
| 60 | 4.28 | |
| 61 | 4.41 | |
| 62 | 4.41 | |
| 63 | 3.51 | |
| 64 | 3.48 | |
| 65 | 3.51 | |
| 66 | 3.91 | |
| 67 | 4.05 | |
| 68 | 4.35 | |
| 69 | 4.53 | |
| 70 | 4.53 | |
| 71 | 3.50 | |
| 72 | 3.49 |
Таблица 26. Результаты проверки противогипоксической активности препарата мексидол, доза ) 100 мг (одна ампула с содержанием препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат - 50 г/л)
| Время от момента введения препарата до помещения мышей в термокамеру и прекращения доступа воздуха (Тв), мин | Продолжительность жизни, мин |
| 30 | 33.7*) **) |
| 60 | 37.5 |
| 90 | 38.1 |
*) доза препарата на одну мышь **) среднее время по испытуемым мышам в опыте
- 20 020673
Таблица 27. Результаты проверки противогипоксической активности фармацевтических составов на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго и минеральных веществ. Доза 100 мг. Средняя продолжительность жизни, мин
| Время Тв, мин | Порядковый номер фармацевтического состава с 50 граммами препарата 2-этил-б-метил-З- гидроксипиридина сукцинат и с 0.5 миллиграммами пептида Ме1-С1и-Н15-РЬе-Рго-С1у-Рго в литре | |||||||
| 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | |
| 30 | 33.6 | 36.5 | 37.5 | 38.1 | 38.7 | 38.7 | 38.7 | 33.1 |
| 60 | 37.4 | 37.8 | 38.5 | 39.1 | 43.1 | 43.1 | 43.1 | 37.0 |
| 90 | 38.0 | 39.5 | 41.5 | 42.3 | 43.8 | 43.8 | 43.8 | 38.0 |
Таблица 28. Результаты проверки противогипоксической активности фармацевтических составов на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго, минеральных веществ и изотопов углерода 13С. Доза препарата 100 мг.
Средняя продолжительность жизни, мин
| Время Тв, мин | Порядковый номер фармацевтического состава с 50 граммами препарата 2-этил-б-метил-З- гидроксипиридина сукцинат и с 0.5 миллиграммами пептида Ме1-01и-Н15-РЬе-Рго-01у-Рго в литре | |||||||
| 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | |
| 30 | 33.6 | 36.5 | 37.6 | 38.3 | 38.9 | 38.9 | 33.6 | 33.1 |
| 60 | 37.4 | 37.8 | 38.6 | 39.3 | 43.3 | 43.3 | 37.5 | 37.0 |
| 90 | 38.0 | 39.5 | 41.6 | 42.5 | 43.8 | 43.8 | 38.1 | 38.0 |
Таблица 29.Результаты проверки противогипоксической активности фармацевтических составов на базе препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, пептида Ме1-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго, минеральных веществ и изотопов углерода 13С. Доза препарата 100 мг.
Средняя продолжительность жизни, мин
| Время Тв, мин | Порядковый номер фармацевтического состава с 50 граммами препарата 2-этил-б-метил-З- гидроксипиридина сукцинат и с 0.5 миллиграммами пептида Ме1-О1и-Н18-Р11е-Рго-О1у-Рго в литре | |||||||
| 65 | 66 | 67 | 68 | 68 | 70 | 71 | 72 | |
| 30 | 33.6 | 36.5 | 37.9 | 38.8 | 41.9 | 41.9 | 33.6 | 33.1 |
| 60 | 37.4 | 37.8 | 38.6 | 39.5 | 43.7 | 43.7 | 37.5 | 37.0 |
| 90 | 38.0 | 39.5 | 41.6 | 42.7 | 44.1 | 44.1 | 38.1 | 38.0 |
- 21 020673
Таблица 30. Результаты проверки нейропротекторного действия (на модели ишемического инсульта) фармацевтических составов на базе пептида Ме!-О1и-Н18-РЬе-Рго-О1у-Рго, препарата 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и изотопов углерода 13С и нейропротекторного действия препарата мексидол. Измерения в баллах, М±т, где т=0,1
| Препарат, порядковый номер фармацевтическ ого состава, доза 20мг в сутки на крысу | Время после операции, час (сутки) | |||||||||
| 12 час. | 24 чае. | 2 сут. | 3 сут. | 4 сут. | 5 сут. | 6 сут. | 10 сут. | 12 сут. | 14 сут. | |
| Мексидол | ||||||||||
| Мексидол, 20 мг | 5.0 | 5.1 | 5.3 | 5.3 | 5.3 | 5.3 | 5.2 | 5.1 | 5.0 | 5.0 |
| Фармацевтические составов на базе пептида Ме1-О1и-Н15-РЬе-Рго-О1у-Рго, препарата 2-этил-б-метил-З-гидроксипиридина сукцинат и минеральных веществ | ||||||||||
| Фарм. состав №25 | 5.0 | 5.1 | 5.2 | 5.3 | 5.4 | 5.3 | 5.2 | 5.1 | 5.0 | 5.0 |
| Фарм. состав №26 | 4.7 | 4.7 | 4.7 | 4.7 | 4.7 | 4.6 | 4.5 | 4.4 | 4.4 | 4.3 |
| Фарм. состав №27 | 4.5 | 4.5 | 4.6 | 4.6 | 4.6 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.5 |
| Фарм. состав №28 | 4.3 | 4.4 | 4.6 | 4.6 | 4.6 | 4.5 | 4.4 | 4.4 | 4.4 | 4.4 |
| Фарм. состав №29 | 4.2 | 4,3 | 4.4 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.4 | 4,3 | 4.3 | 4.3 |
| Фарм. состав №30 | 4.2 | 4.3 | 4.4 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.4 | 4.3 | 4.3 | 4.3 |
| Фарм. состав №31 | 5,0 | 5.1 | 5.2 | 5.3 | 5.4 | 5,3 | 5.2 | 5.1 | 5,0 | 5.0 |
| Фарм. состав №32 | 5.1 | 5.1 | 5.2 | 5.4 | 5.4 | 5.4 | 5.3 | 5.2 | 5.1 | 5.0 |
| Фарм. состав №33 | 5.0 | 5.1 | 5.2 | 5.3 | 5.4 | 5,3 | 5.2 | 5.1 | 5,0 | 5.0 |
| Фарм. состав №34 | 4.7 | 4.7 | 4.7 | 4.7 | 4.7 | 4.6 | 4.5 | 4.4 | 4,4 | 4.3 |
| Фарм. состав Х«35 | 4,5 | 4.5 | 4.6 | 4.6 | 4.6 | 4,5 | 4.5 | 4.5 | 4,5 | 4.5 |
| Фарм. состав №36 | 4.3 | 4.4 | 4.6 | 4.6 | 4.6 | 4.5 | 4.4 | 4.4 | 4.4 | 4,4 |
| Фарм. состав №37 | 4.2 | 4.2 | 4.3 | 4.4 | 4.5 | 4.5 | 4.4 | 4.3 | 4.3 | 4.3 |
| Фарм. состав №38 | 4.2 | 4.2 | 4.3 | 4.4 | 4.5 | 4.5 | 4.4 | 4.3 | 4.3 | 4.3 |
| Фарм. состав №39 | 5.0 | 5.1 | 5.2 | 5.3 | 5.4 | 5.3 | 5.2 | 5.1 | 5.0 | 5.0 |
| Фарм. состав №40 | 5.1 | 5.2 | 5.2 | 5.4 | 5.4 | 5.4 | 5.3 | 5.2 | 5.1 | 5.0 |
| Фарм. состав №41 | 5.0 | 5.1 | 5.2 | 5.3 | 5.4 | 5.3 | 5.2 | 5.1 | 5.0 | 5.0 |
| Фарм. состав №42 | 4.6 | 4.6 | 4.6 | 4.6 | 4.6 | 4.6 | 4.5 | 4.4 | 4.4 | 4.3 |
| Фарм. состав №43 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.6 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.5 |
| Фарм. состав №44 | 4.3 | 4.3 | 4.4 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.4 | 4.4 | 4.4 | 4.4 |
| Фарм. состав №45 | 4.2 | 4.2 | 4.3 | 4.4 | 4.4 | 4.4 | 4.4 | 4.3 | 4.3 | 4.3 |
| Фарм. состав №46 | 4.2 | 4.2 | 4.3 | 4.4 | 4.4 | 4.4 | 4.4 | 4.3 | 4.3 | 4.3 |
| Фарм. состав №47 | 5.0 | 5.1 | 5.2 | 5.3 | 5.4 | 5.3 | 5.2 | 5.1 | 5.0 | 5.0 |
| Фарм. состав №48 | 5.1 | 5.2 | 5.2 | 5.4 | 5.4 | 5.4 | 5.3 | 5.2 | 5.1 | 5.0 |
- 22 020673
Таблица 31. Результаты проверки нейропротекторного действия (на модели геморрагического инсульта) фармацевтических составов на базе пептида Ме(-С1и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго, препарата 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ с изотопами углерода 13С и нейропротекторного действия препарата мексидол. Количество крыс, не удержавшихся на вращающемся стержне в течение 2 мин (количество выживших крыс)
| Препарат, порядковый номер фармацевтического состава, доза 20мг в сутки на крысу | Время после операции, сутки | ||||
| сут. | 2 сут. | 3 сут. | 10 сут. | 14 сут. | |
| Мексидол | |||||
| Мексидол, 20 мг | 5'(9) | 4(9) | 3(8) | 1(7) | 0(6) |
| Фармацевтические составов на базе пептида Ме1-О1и-Н13-РЬе-Рго-С1у-Рго, | |||||
| препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и минеральных веществ | |||||
| Фарм. состав №25 | 5(9) | 4(9) | 3(8) | 1(7) | 0(6) |
| Фарм. состав №26 | 4(10) | 3(9) | 2(9) | 1(8) | 0(8) |
| Фарм. состав №27 | 4(10) | 3(Ю) | 2(9) | 1(8) | 0(8) |
| Фарм. состав №28 | 4(10) | 3(Ю) | 2(9) | 1(8) | 0(8) |
| Фарм. состав №29 | 3(Ю) | 3(Ю) | 2(9) | 1(9) | 0(8) |
| Фарм, состав №30 | 3(Ю) | 3(Ю) | 2(9) | 0(9) | 0(9) |
| Фарм. состав №31 | 5(9) | 4(9) | 3(8) | 1(7) | 0(6) |
| Фарм. состав №32 | 5(9) | 5(8) | 4(8) | 1(6) | 0(6) |
| Фарм. состав №33 | 5(9} | 4(9) | 3(8) | 1(7) | 0(6) |
| Фарм. состав №34 | 4(Ю) | 3(9) | 2(9) | 1(8) | 0(8) |
| Фарм. состав №35 | 4(Ю) | 3(10) | 2(9) | 1(8) | 0(8) |
| Фарм. состав №36 | 4(10) | 3(Ю) | 2(9) | 1(8) | 0(8) |
| Фарм. состав №37 | 3(Ю) | 2(Ю) | 2(9) | 1(9) | 0(9) |
| Фарм. состав №38 | 3(10) | 3(Ю) | 2(9) | 1(9) | 0(9) |
| Фарм. состав №39 | 5(9) | 4(9) | 3(8) | 1(7) | 0(6) |
| Фарм. состав №40 | 6(9) | 5(8) | 4(8) | 1(6) | 0(6) |
| Фарм. состав №41 | 5(9) | 4(9) | 3(8) | 1(7) | 0(6) |
| Фарм. состав №42 | 4(Ю) | 3(9) | 2(9) | 1(8) | 0(8) |
| Фарм. состав №43 | 4(Ю) | 3(10) | 2(9) | 1(8) | 0(8) |
| Фарм. состав №44 | 4(Ю) | 3(10) | 2(9) | 1(8) | 0(8) |
| Фарм. состав №45 | 3(Ю) | 2(Ю) | 2(Ю) | 1(Ю) | 0(Ю) |
| Фарм, состав №46 | 3(10) | 3(10) | 2(10) | 1(9) | 0(9) |
| Фарм. состав №47 | 5(9) | 4(9) | 3(8) | 1(7) | 0(6) |
| Фарм. состав №48 | 6(9) | 6(8) | 5(8) | 1(6) | 0(6) |
*) количество крыс, не удержавшихся на вращающемся стержне в течение 2 мин **) количество выживших крыс к моменту контроля. На контроль предоставлялось 10 крыс
- 23 020673
Таблица 32. Результаты проверки влияния фармацевтических составов на базе пептида Ме1-С1и-Н18-РЬеРго-О1у-Рго, препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и изотопов углерода 13С, а также мексидола на амнезию у мышей, вызванную электросудорожным шоком. Число мышей с амнезией условной реакции пассивного избегания через 24 ч после амнезирующего воздействия, % (значения округлены до целого числа)
| Препарат, порядковый номер фармацевтического состава, доза 20мг на мышь | Препарат вводили однократно внутрибрюшинно за 15, 30, 60, 90 и 120 минут до обучения мышей | ||||
| 15 | 30 | 60 | 90 | 120 | |
| Мексидол | |||||
| Мексидол, 20 мг | 23’(21) | 21(20) | 17(15) | 15(13”) | 15(13”) |
| Фармацевтические составов на базе пептида Ме1-О1и-Н1з-РЬе-Рго-С1у-Рго, препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и минеральных веществ | |||||
| Фарм. состав №25 | 23 | 21 | 17 | 15 | 15 |
| Фарм. состав №26 | 22 | 20 | 15 | 14 | 14 |
| Фарм. состав №27 | 22 | 20 | 16 | 15 | 14 |
| Фарм, состав №28 | 22 | 20 | 15 | 13 | 13 |
| Фарм. состав №29 | 17 | 15 | 14 | 12 | 12 |
| Фарм. состав №30 | 17 | 15 | 14 | 12 | 12 |
| Фарм, состав №31 | 23 | 21 | 17 | 15 | 15 |
| Фарм, состав №32 | 23 | 22 | 18 | 16 | 16 |
| Фарм. состав №41 | 23 | 21 | 17 | 15 | 15 |
| Фарм. состав №42 | 22 | 20 | 15 | 14 | 14 |
| Фарм. состав №43 | 22 | 20 | 16 | 15 | 14 |
| Фарм. состав №44 | 21 | 20 | 15 | 13 | 13 |
| Фарм. состав №45 | 15 | 15 | 14 | 12 | 11 |
| Фарм. состав №46 | 15 | 15 | 14 | 12 | 11 |
| Фарм. состав №47 | 23 | 21 | 17 | 15 | 15 |
| Фарм. состав №48 | 23 | 22 | 18 | 16 | 16 |
*) количество мышей в каждом опыте - 30 **) мексидол, доза 40 мг на мышь
- 24 020673
Таблица 33. Результаты проверки влияния фармацевтических составов на базе пептида Ме1-О1и-Н18-РЬеРго-О1у-Рго, препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и изотопов углерода 13С, а также мексидола на амнезию у мышей, вызванную скополамином. Число мышей с амнезией условной реакции пассивного избегания через 24 ч после амнезирующего воздействия, % (значения округлены до целого числа)
| Препарат, порядковый номер фармацевтического состава, доза 20мг на мышь | Препарат вводили однократно внутрибрюшинно за 15,30, 60, 90 и 120 минут до обучения мышей | ||||
| 15 | 30 60 | 90 | 120 | ||
| Мексидол | |||||
| Мексидол, 20 мг | 23'(21) | 19(15 ) | 1501”) | 13(11 ) | 13(11 ) |
| Фармацевтические составов на базе пептида Ме1-О1и-Н15-РЬе-Рго-О1у-Рго, препарата 2»этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и минеральных веществ | |||||
| Фарм. состав №25 | 23 | 19 | 15 | 13 | 13 |
| Фарм. состав №26 | 22 | 18 | 14 | 13 | 13 |
| Фарм. состав №27 | 21 | 17 | 13 | 13 | 12 |
| Фарм. состав №28 | 21 | 15 | 11 | 11 | 11 |
| Фарм. состав №29 | 17 | 13 | 10 | 10 | 10 |
| Фарм. состав №30 | 17 | 13 | 10 | 10 | 10 |
| Фарм. состав №31 | 23 | 19 | 15 | 13 | 13 |
| Фарм. состав №32 | 23 | 20 | 16 | 13 | 13 |
| Фарм. состав №41 | 23 | 19 | 15 | 13 | 13 |
| Фарм. состав №42 | 22 | 18 | 14 | 13 | 13 |
| Фарм. состав №43 | 21 | 17 | 13 | 13 | 12 |
| Фарм. состав №44 | 21 | 15 | 11 | 11 | 11 |
| Фарм. состав №45 | 16 | 13 | 10 | 10 | 9 |
| Фарм, состав №46 | 16 | 13 | 10 | 10 | 9 |
| Фарм. состав №47 | 23 | 19 | 15 | 13 | 13 |
| Фарм. состав №48 | 23 | 20 | 16 | 13 | 13 |
*) количество мышей в каждом опыте - 30 **) мексидол, доза 40 мг на мышь
- 25 020673
Таблица 34. Результаты проверки влияния фармацевтических составов на базе пептида Ме1-С1и-Н|5-РНеРго-О1у-Рго, препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и изотопов углерода 13С, а также мексидола на выживаемость мышей на 7-е сутки после двусторонней перевязки общих сонных артерий. Количество мышей в каждом опыте - 30
| Препарат, порядковый номер фармацевтического состава, доза 20мг на мышь. | Число выживших мышей на 7-е сутки после двусторонней перевязки общих сонных артерий, % (значения округлены до целого числа) |
| Мексидол, концентрация препарата 2-этил-б-метил-З- гидроксипиридина сукцинат составляла 1 г/л (препарат разбавлен водой 1 :50) | 93 |
| Фармацевтические составов на базе пептида Ме1-С1и-Н15-РЬе- Рго-С1у-Рго, препарата 2-этил-б-метил-З-гидроксипиридина сукцинат и минеральных веществ | |
| Фармацевтический состав №1 | 93 |
| Фармацевтический состав №2 | 94 |
| Фармацевтический состав №3 | 94 |
| Фармацевтический состав №4 | 94 |
| Фармацевтический состав №5 | 95 |
| Фармацевтический состав №6 | 96 |
| Фармацевтический состав №7 | 96 |
| Фармацевтический состав №8 | 96 |
| Фармацевтический состав №9 | 93 |
| Фармацевтический состав №10 | 94 |
| Фармацевтический состав №11 | 94 |
| Фармацевтический состав №12 | 96 |
| Фармацевтический состав №13 | 97 |
| Фармацевтический состав №14 | 97 |
| Фармацевтический состав №15 | 97 |
| Фармацевтический состав №16 | 96 |
| Фармацевтический состав №17 | 93 |
| Фармацевтический состав №18 | 94 |
| Фармацевтический состав №19 | 96 |
| Фармацевтический состав №20 | 97 |
| Фармацевтический состав №21 | 97 |
| Фармацевтический состав №22 | 98 |
| Фармацевтический состав №23 | 98 |
| Фармацевтический состав №24 | 97 |
- 26 020673
Таблица 35. Результаты проверки влияния фармацевтических составов на базе пептида Ме1-С1и-Нк-Р11еРго-О1у-Рго, препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, минеральных веществ и изотопов углерода 13С, а также мексидола на выживаемость мышей на 7-е сутки после двусторонней перевязки общих сонных артерий. Количество мышей в каждом опыте - 30
| Препарат, порядковый номер фармацевтического состава, доза 20мг на мышь. | Число выживших мышей на 7-е сутки после двусторонней перевязки общих сонных артерий, % (значения округлены до целого числа) |
| Мексидол, концентрация препарата 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина сукцинат составляла ЗООг/л | 96 |
| Фармацевтические составов на базе пептида МеМ31и-Н18-РЬе- Рго-О1у-Рго, препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и минеральных веществ | |
| Фармацевтический состав №145 | 96 |
| Фармацевтический состав №146 | 96 |
| Фармацевтический состав №147 | 97 |
| Фармацевтический состав №148 | 97 |
| Фармацевтический состав №149 | 98 |
| Фармацевтический состав №150 | 98 |
| Фармацевтический состав №151 | 98 |
| Фармацевтический состав №152 | 98 |
| Фармацевтический состав №161 | 96 |
| Фармацевтический состав №162 | 96 |
| Фармацевтический состав №163 | 97 |
- 27 020673
| Фармацевтический состав №164 | 97 |
| Фармацевтический состав №165 | 98 |
| Фармацевтический состав №166 | 98 |
| Фармацевтический состав №167 | 98 |
| Фармацевтический состав №168 | 99 |
| Фармацевтический состав №89 | 96 |
| Фармацевтический состав №90 | 97 |
| Фармацевтический состав №91 | 97 |
| Фармацевтический состав №92 | 97 |
| Фармацевтический состав №93 | 98 |
| Фармацевтический состав №94 | 99 |
| Фармацевтический состав №95 | 99 |
| Фармацевтический состав №96 | 99 |
| Фармацевтический состав №97 | 97 |
| Фармацевтический состав №98 | 97 |
| Фармацевтический состав №99 | 97 |
| Фармацевтический состав №100 | 97 |
| Фармацевтический состав №101 | 99 |
| Фармацевтический состав №102 | 99 |
| Фармацевтический состав №103 | 99 |
| Фармацевтический состав №104 | 100 |
| Фармацевтический состав №105 | 97 |
| Фармацевтический состав №106 | 97 |
| Фармацевтический состав №107 | 97 |
| Фармацевтический состав №108 | 97 |
| Фармацевтический состав №109 | 99 |
| Фармацевтический состав №110 | 99 |
| Фармацевтический состав №111 | 100 |
- 28 020673
| Фармацевтический состав №112 | 100 |
| Фармацевтический состав №113 | 97 |
| Фармацевтический состав №114 | 97 |
| Фармацевтический состав №115 | 97 |
| Фармацевтический состав №116 | 98 |
| Фармацевтический состав №117 | 99 |
| Фармацевтический состав №118 | 99 |
| Фармацевтический состав №119 | 100 |
| Фармацевтический состав №120 | 100 |
| Фармацевтический состав №121 | 97 |
| Фармацевтический состав №122 | 97 |
| Фармацевтический состав №123 | 98 |
| Фармацевтический состав №124 | 98 |
| Фармацевтический состав №125 | 99 |
| Фармацевтический состав №126 | 100 |
| Фармацевтический состав N»127 | 100 |
| Фармацевтический состав №128 | 100 |
| Фармацевтический состав №137 | 97 |
| Фармацевтический состав №138 | 97 |
| Фармацевтический состав №139 | 98 |
| Фармацевтический состав №140 | 99 |
| Фармацевтический состав №141 | 100 |
| Фармацевтический состав №142 | 100 |
| Фармацевтический состав №143 | 100 |
| Фармацевтический состав №144 | 100 |
Литература
1. Воронина Т.А., Островская Р.У. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ//Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ./Под ред. Фисенко В.П. - М., 2000. - С. 153-158.
2. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон П.Д. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения: пер. с англ./Под. ред. Батуева А.С. - М.: Высш. шк., 1991. - 399 с.
3. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П., Азимбаев Т.К. Оценка антиокислительной и антирадикальной активностей веществ и биологических объектов с помощью железоинициированной хемилюминесценции // Биофизика. - 1992. - Т.37, вып.6. - С.1041-1047.
4. Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения мексидол: основные эффекты, механизм действия, применение. - М., 2004. - 21 с.
5. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001.
6. Руководство по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004, - 240 с.
7. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П., Азимбаев Т.К. Оценка антиокислительной и антирадикальной активностей веществ и биологических объектов с помощью железоинициированной хемилюминесценции // Биофизика. - 1992. - Т.37, вып.6. - С.1041-1047.
8. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Анисимов В.Н. Влияние эпиталамина на свободнорадикальные процессы у человека и животных. Успехи геронтологии, 1999 г., выпуск 3.
9. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. Под редакцией Лукьяновой Л.Д. - М., 1990.
10. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под редакцией Хабриева Р.У. - М.: Минздрав РФ, 2005.
11. МсСга\у С.Р., РакЬауап Л.О., Уепйе1 О.Т. СегеЪга1 шГагсЬоп ίη 1ке МопдоНап дегЬН ехасегЪа!ей Ьу ркепохуЪеп/аттеЕеаЕпеп! // §1гоке. - 1976 - уо1.7, № 5. - Р.485-488.
12. Ситт К., Вапй1е Е.Р., Сат/и Е., НаеГе1у У.Е. ЕГГес! оГ 1ке поуе1 сотроипй апЬгасе1ат (Ко 135057) ироп ипрагей 1еагтпд апй тетогу ш гойеп(5 // РкусЬорЬагтасок - 1982. - Уо1.78. - Р. 104-111.
- 29 020673
13. Разделение изотопов. Физическая энциклопедия.
Нйр://Шс.асадеш1с.ги/Шс.п8Г/епс_рНу81с§/1071/ИЗ0Т0П0В.
14. Нанотехнология и включение атомов дейтерия 2Н, углерода 13С, азота 15Ν и кислорода 18О в молекулы аминокислот и белков.
Ы1р://8ат11Ъ.ги/о/о1ед_А_т/сбоситеп18апб§е11т£8о1едшо8тшо1бокишеп1упапо1еНпо1одуа1АкуисНеше а1ото\ус1ереп| а2Ьг!Г. §Ыт1
15. Ганиев Р.Ф., Кормилицын В.И., Украинский Л.И. Волновая технология приготовления альтернативных видов топлив и эффективность их сжигания. - М.: Научно-издательский центр Регулярная и хаотическая динамика, 2008. - 116 с.
Claims (3)
1. Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью, содержащий 2этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, полипептид метионин-глутамин-гистидин-фенилаланинпролил-глицин-пролин (Μеί-Θ1и-Η^δ-Ρйе-Ρ^о-Θ1у-Ρ^о), отличающийся тем, что дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов, мг/л:
2-этил-б-метил-З- гидроксипиридина сукцинат 0.4 10 3 - 300 полипептид метионин-глутамин-гистидинфенилаланин-пролил-глицин- пролин калий магний
0.1-30;
0,001 - 158.0; 0.0001 -70.3; 0.001-7.5, марганец и при этом фармацевтический состав выполнен таким образом, что содержит изотопы углерода 13С и отношение количества изотопов углерода 13С к общему количеству углерода в фармацевтическом составе составляет от 0,005 до 0,75.
2. Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью, содержащий 2этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, полипептид метионин-глутамин-гистидин-фенилаланинпролил-глицин-пролин (Μеί-Θ1и-Η^δ-Ρйе-Ρ^о-Θ1у-Ρ^о), отличающийся тем, что дополнительно содержит минеральные вещества при следующем соотношении компонентов, мг/л:
2-этил-б-метил-З- гидроксипиридина сукцинат 0.4 10 3 - 300 103;
полипептид метионин-глутамин-гистидинфенилаланин-пролил-глицин- пролин калий магний
0.1-30;
0.001 - 158.0; 0.0001 -70.3; 0.001-7.5.
марганец
3. Фармацевтический состав по любому из пп.1, 2, отличающийся тем, что рН составляет 4-7.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201200372A EA020673B1 (ru) | 2012-03-27 | 2012-03-27 | Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201200372A EA020673B1 (ru) | 2012-03-27 | 2012-03-27 | Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201200372A1 EA201200372A1 (ru) | 2013-09-30 |
| EA020673B1 true EA020673B1 (ru) | 2014-12-30 |
Family
ID=49232834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201200372A EA020673B1 (ru) | 2012-03-27 | 2012-03-27 | Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA020673B1 (ru) |
-
2012
- 2012-03-27 EA EA201200372A patent/EA020673B1/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201200372A1 (ru) | 2013-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA020558B1 (ru) | Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты) | |
| EA020584B1 (ru) | Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты) | |
| EA020673B1 (ru) | Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты) | |
| EA020538B1 (ru) | Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты) | |
| EA020521B1 (ru) | Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты) | |
| EA020559B1 (ru) | Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты) | |
| EA020560B1 (ru) | Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты) | |
| EA020539B1 (ru) | Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты) | |
| EA020585B1 (ru) | Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты) | |
| EA024401B1 (ru) | Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты) | |
| WO2013129977A2 (ru) | Фармацевтический состав для инъекций, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты) | |
| EA020033B1 (ru) | Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты) | |
| EA023752B1 (ru) | Фармацевтический состав для инъекций, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты) | |
| EA022859B1 (ru) | Фармацевтический состав для инъекций, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты) | |
| EA022860B1 (ru) | Фармацевтический состав для инъекций, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты) | |
| WO2013137777A1 (ru) | Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты) | |
| EA020040B1 (ru) | Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты) | |
| EA020041B1 (ru) | Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты) | |
| EA020042B1 (ru) | Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты) | |
| EA020058B1 (ru) | Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты) | |
| WO2014171854A1 (ru) | Антиоксидантный фармацевтический состав (варианты) | |
| EA020401B1 (ru) | Фармацевтический состав, содержащий натрий, кальций, магний, железо, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты) | |
| EA021246B1 (ru) | Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием (варианты) | |
| EA021234B1 (ru) | Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием (варианты) | |
| EA021232B1 (ru) | Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием (варианты) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |