CN1720046A - 作为抗脂解药用于治疗血脂异常等代谢相关疾病的5－取代的2h－吡唑－3－甲酸衍生物 - Google Patents

作为抗脂解药用于治疗血脂异常等代谢相关疾病的5－取代的2h－吡唑－3－甲酸衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1720046A
CN1720046A CN200380105221.5A CN200380105221A CN1720046A CN 1720046 A CN1720046 A CN 1720046A CN 200380105221 A CN200380105221 A CN 200380105221A CN 1720046 A CN1720046 A CN 1720046A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chemical compound
pyrazoles
fluoro
formic acid
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200380105221.5A
Other languages
English (en)
Inventor
G·森普尔
C·阿韦尔布
P·斯金纳
T·加鲍伊
辛泳俊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Arena Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Arena Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arena Pharmaceuticals Inc filed Critical Arena Pharmaceuticals Inc
Publication of CN1720046A publication Critical patent/CN1720046A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及作为抗脂解药和受体RUP25激动剂的式(Ia)的某些吡唑羧酸衍生物及其药学上可接受的盐，其中R2为H、卤素、C1－12烷基或C1－12卤代烷基；R3为C3－6环烷基、C1－12烷基、C1－12卤代烷基、C3－6环烷基－C1－4亚烷基、芳基－C1－4亚烷基或杂芳基－C1－4亚烷基，其中所述芳基－C1－4亚烷基和杂芳基－C1－4亚烷基可任选被1－5个选自权利要求书中所列取代基的取代基取代。本发明还提供含有本发明化合物的药用组合物，和使用本发明的化合物和组合物治疗代谢相关疾病的方法，所述代谢相关疾病包括血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗、II型糖尿病、X综合症等。另外，本发明也提供含有其它活性剂的药用组合物，例如，所述活性剂属于α－葡糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍、HMG－CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、贝特类药物、LDL分解代谢增强剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、胰岛素分泌增强剂、噻唑烷二酮等。

Description

作为抗脂解药用于治疗血脂异常等代谢相关疾病的 5-取代的2H-吡唑-3-甲酸衍生物
                     发明领域
本发明涉及某些吡唑羧酸衍生物及其药学上可接受的盐，它们表现出有用的药理学特性如作为受体RUP25激动剂。本发明还提供含有本发明化合物的药用组合物，以及提供使用本发明的化合物和组合物治疗包括血脂异常(dyslipidemia)、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗、II型糖尿病、X综合症(Syndrome-X)等在内的代谢相关疾病的方法。此外，本发明也提供混有其它活性剂的药用组合物，所述其它活性剂的实例有α-葡糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、贝特类药物、LDL分解代谢增强剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、胰岛素分泌增强剂、噻唑烷二酮等。
                     发明背景
作为抗脂解药的本发明化合物
动脉粥样硬化和中风分别是美国男人和女人两者死因的第一位和第三位。II型糖尿病是目前严重、广泛和持续上升的公众健康问题。高水平的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇或低水平的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇各为动脉粥样硬化及相关心血管病理的危险因素。此外，高水平的血浆游离脂肪酸与胰岛素抵抗和II型糖尿病相关。降低LDL-胆固醇、提高HDL-胆固醇和降低血浆游离脂肪酸的一种策略是抑制脂肪组织中的脂解。这种方法包括对激素敏感脂酶的调节，激素敏感脂酶是脂解中的限速酶。脂解剂提高了细胞的cAMP水平，导致脂肪细胞内激素敏感脂酶的活化。相反，降低细胞内cAMP水平的药物将是抗脂解药。
还值得附带指出的是，细胞cAMP水平的提高下调了脂肪细胞的脂连蛋白(adiponectin)的分泌[Delporte，ML等，Biochem J(2002)7月]。血浆脂连蛋白水平的降低被认为与代谢相关疾病相联系，所述疾病包括动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗和II型糖尿病[Matsuda，M.等，J Biol Chem(2002)7月及其中的综述性文章]。
烟酸(尼克酸，吡啶-3-羧酸)是人体健康、生长和繁殖所需的水溶性维生素，是复合维生素B的一部分。烟酸也是最早用来治疗血脂异常的药物之一。其药用意义在于其有利地正面影响上面所列的所有脂质参数[Goodman和Gilman的Pharmacological Basis ofTherapeutics，Harmon JG和Limbird LE编辑，第36章，Mahley RW和Bersot TP(2001)第971-1002页]。烟酸在治疗或预防动脉硬化性心血管疾病中的益处已经在六个大的临床试验中得到验证[Guyton JR(1998)Am J Cardiol 82：18U-23U]。最近，也讨论了烟酸及相关衍生物如阿西莫司[Lorenzen，A等(2001)Molecular Pharmacology 59：349-357]。
烟酸可能通过抑制腺苷酸环化酶，降低细胞内cAMP水平并伴随降低激素敏感脂酶活性，来抑制脂肪组织游离脂肪酸的产生和释放。下调激素敏感脂酶活性而引起血浆游离脂肪酸水平下降的激动剂可能具有治疗价值。降低血浆游离脂肪酸的结果是两方面的。首先，它最终降低LDL-胆固醇水平并升高HDL-胆固醇水平，即降低独立危险因素，从而降低由于动脉粥样化形成后心血管发病导致的死亡危险。其次，它将提供患胰岛素抵抗或II型糖尿病个体对胰岛素敏感性的增加。遗憾的是，烟酸作为治疗剂的使用部分受到众多相关毒副作用的限制。所述副作用包括潮红、游离脂肪酸反弹和肝毒性。
具有更少副作用的新型烟酸受体激动剂的合理开发是有意义的，然而，迄今其受到烟酸受体分子鉴定无能为力状况的阻碍。此外，其它相同类型的受体可能存在于脂肪细胞的表面，并同样通过降低细胞内cAMP的水平来降低激素敏感脂酶活性，但没有引发潮红等不良反应，由此带来有前途的新治疗目标。最近的文献表明烟酸可能通过特异性GPCR起作用[Lorenzen A等，(2001)MolecularPharmacology 59：349-357及其中的综述性文章]。
本中请涉及美国临时专利申请顺序号60/418,057，该临时专利申请通过引用全部结合到本文中。
                     发明概述
本发明的一方面包括某些如式(I)所示的吡唑羧酸衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
Figure A20038010522100101
其中：
R1为H、C1-12烷基或C1-12卤代烷基；
R2为H、卤素、C1-12烷基或C1-12卤代烷基；
R3为C3-6环烷基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C1-4亚烷基或杂芳基-C1-4亚烷基，其中所述芳基-C1-4亚烷基和杂芳基-C1-4亚烷基可任选被1-5个选自以下的取代基取代：C1-4酰基、C1-4酰氧基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-4炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、芳基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C1-4二烷基甲酰胺基、C1-4二烷基磺酰胺基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、杂环基、羟基、硫代、硝基、C4-6氧代-环烷基、氨磺酰基和磺酸基；和
R4为H或C1-12烷基。
本发明的另一方面包括某些如式(Ia)所示的吡唑羧酸衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R1和R4均为氢原子：
其中：
R2为H、卤素、C1-12烷基或C1-12卤代烷基；且
R3为C3-6环烷基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C1-4亚烷基或杂芳基-C1-4亚烷基，其中所述芳基-C1-4亚烷基和杂芳基-C1-4亚烷基可任选被1-5个选自以下的取代基取代：C1-4酰基、C1-4酰氧基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-4炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、芳基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C1-4二烷基甲酰胺基、C1-4二烷基磺酰胺基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、杂环基、羟基、硫代、硝基、C4-6氧代-环烷基、氨磺酰基和磺酸基。
在一些实施方案中，如果R2为H，则R3不为CF3、正丙基、异丁基、正丁基、异丙基、叔丁基、甲基、乙基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基、正十一烷基、正十二烷基、环戊基、苄基、4-甲基-苄基、4-氯-苄基、4-甲氧基-苄基、3-氯-苄基、苯乙基或3-苯基-丙基。
在一些实施方案中，如果R2为Cl，则R3不为异丁基、乙基或CH3。
在一些实施方案中，如果R2为Br，则R3不为异丁基、叔丁基或CH3。
在一些实施方案中，如果R2为I，则R3不为CH3。
在一些实施方案中，如果R2为CH3，则R3不为CH3。
在一些实施方案中，如果R2为CF3，则R3不为CF3。
本发明的另一方面包括下列化合物：5-二氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1-二氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(4，4-二氟-丁基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3，3-二氟-丁基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-环丙基-2H-吡唑-3-甲酸；5-环丙基甲基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-二氟甲基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1-二氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-乙基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-丙基-2H-吡唑-3-甲酸；5-丁基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-戊基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-己基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-庚基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-辛基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-壬基-2H-吡唑-3-甲酸；5-癸基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-十一烷基-2H-吡唑-3-甲酸；5-十二烷基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-环丙基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-环丙基甲基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3-氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3-溴-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(4-溴-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸；和5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2H-吡唑-3-甲酸。
本发明的另一方面包括某些药用组合物，所述药用组合物包含药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
其中：
R1为H、C1-12烷基或C1-12卤代烷基；
R2为H、卤素、C1-12烷基或C1-12卤代烷基；
R3为C3-6环烷基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C1-4亚烷基或杂芳基-C1-4亚烷基，其中所述芳基-C1-4亚烷基和杂芳基-C1-4亚烷基可任选被1-5个选自以下的取代基取代：C1-4酰基、C1-4酰氧基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-4炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、芳基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C1-4二烷基甲酰胺基、C1-4二烷基磺酰胺基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、杂环基、羟基、硫代、硝基、C4-6氧代-环烷基、氨磺酰基和磺酸基；和
R4为H或C1-12烷基。
本发明的另一方面包括某些药用组合物，所述药用组合物包含药学上可接受的载体和式(I)化合物(其中R1为H)。
本发明的另一方面包括某些包含药学上可接受的载体和式(Ia)化合物的药用组合物。
本发明的另一方面包括某些药用组合物，所述药用组合物包含药学上可接受的载体和式(Ia)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
其中：
R2为H、卤素、C1-12烷基或C1-12卤代烷基；且
R3为C3-6环烷基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C1-4亚烷基或杂芳基-C1-4亚烷基，其中所述芳基-C1-4亚烷基和杂芳基-C1-4亚烷基可任选被1-5个选自以下的取代基取代：C1-4酰基、C1-4酰氧基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-4炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、芳基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C1-4二烷基甲酰胺基、C1-4二烷基磺酰胺基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、杂环基、羟基、硫代、硝基、C4-6氧代-环烷基、氨磺酰基和磺酸基。
在一些实施方案中，如果R2为H，则R3不为正丙基、异丁基、正丁基、异丙基、甲基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基、正十一烷基或正十二烷基、环戊基、苄基、4-甲基-苄基、4-氯-苄基、4-甲氧基-苄基、3-氯-苄基、苯乙基或3-苯基-丙基。
本发明的另一方面包括如上所述的药用组合物，所述组合物还包含一种或多种药物，所述药物选自：α-葡糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、贝特类药物、LDL分解代谢增强剂、血管紧张素转化酶抑制剂、胰岛素分泌增强剂和噻唑烷二酮。
本发明的另一方面包括调节RUP25受体的方法，所述方法包括使所述受体与有效量的如上所述的化合物接触。在一些实施方案中，所述化合物是所述受体的激动剂。
本发明的另一方面包括调节个体体内RUP25受体的方法，所述方法包括使所述受体与有效量的如上所述的化合物接触。在一些实施方案中，所述调节能治疗代谢相关疾病。
本发明的另一方面包括调节细胞内、组织内或个体体内RUP25受体功能的方法，所述方法包括使细胞、组织或个体与有效量的如上所述的化合物接触。在一些实施方案中，所述RUP25受体功能与代谢相关疾病相关。
本发明的另一方面包括治疗代谢相关疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的个体治疗有效量的如上所述的化合物或药用组合物。
在本发明的一些实施方案中，所述代谢相关疾病选自血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗、肥胖症、葡萄糖耐量减低、粉瘤病、高血压、中风、X综合症、心脏病和II型糖尿病。在一些实施方案中，所述代谢相关疾病选自血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗和II型糖尿病。
在本发明的一些实施方案中，所述个体是哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。
本发明的另一方面包括制备药用组合物的方法，所述方法包括将如上所述的化合物与药学上可接受的载体掺混在一起。
本发明的另一方面包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在制备用于治疗代谢相关疾病的药物中的用途：
Figure A20038010522100151
其中：
R1为H、C1-12烷基或C1-12卤代烷基；
R2为H、卤素、C1-12烷基或C1-12卤代烷基；
R3为C3-6环烷基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C1-4亚烷基或杂芳基-C1-4亚烷基，其中所述芳基-C1-4亚烷基和杂芳基-C1-4亚烷基可任选被1-5个选自以下的取代基取代：C1-4酰基、C1-4酰氧基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-4炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、芳基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C1-4二烷基甲酰胺基、C1-4二烷基磺酰胺基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、杂环基、羟基、硫代、硝基、C4-6氧代-环烷基、氨磺酰基和磺酸基；和
R4为H或C1-12烷基。
本发明的另一方面包括如式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在制备用于治疗代谢相关疾病的药物中的用途：
Figure A20038010522100161
其中：
R2为H、卤素、C1-12烷基或C1-12卤代烷基；且
R3为C3-6环烷基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C1-4亚烷基或杂芳基-C1-4亚烷基，其中所述芳基-C1-4亚烷基和杂芳基-C1-4亚烷基可任选被1-5个选自以下的取代基取代：C1-4酰基、C1-4酰氧基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-4炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、芳基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C1-4二烷基甲酰胺基、C1-4二烷基磺酰胺基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、杂环基、羟基、硫代、硝基、C4-6氧代-环烷基、氨磺酰基和磺酸基。
本发明的另一方面包括用于制备治疗代谢相关疾病用药物的如上所述化合物，其还包括其它选自以下的药物：α-葡糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、贝特类药物、LDL分解代谢增强剂、血管紧张素转化酶抑制剂、胰岛素分泌增强剂和噻唑烷二酮。
本发明的另一方面是用于治疗性治疗人体或动物体方法的任何如上所述实施方案的化合物或如上所述的药用组合物。
本发明的另一方面是用于治疗性治疗人体或动物体代谢相关疾病方法中的如上所述任何实施方案的化合物或如上所述的药用组合物。
此中所公开的本发明的各个方面将在下面更详细地说明。
                     发明详述
定义：
科技文献中采用了许多术语，为了一致和清楚起见，在本专利文件中使用下面的定义。
激动剂应当指相互作用并活化受体如RUP25受体而引发该受体的生理或药理反应特性的部分。例如，所述部分在与受体结合后激活细胞内的反应，或者增强GTP与膜的结合。
本文使用的氨基酸缩写见下表1：
              表1
  丙氨酸   ALA   A
  精氨酸   ARG   R
  天冬酰胺   ASN   N
  天冬氨酸   ASP   D
  半胱氨酸   CYS   C
  谷氨酸   GLU   E
  谷氨酰胺   GLN   Q
  甘氨酸   GLY   G
  组氨酸   HIS   H
  异亮氨酸   ILE   I
  亮氨酸   LEU   L
  赖氨酸   LYS   K
  甲硫氨酸   MET   M
  苯丙氨酸   PHE   F
  脯氨酸   PRO   P
  丝氨酸   SER   S
  苏氨酸   THR   T
  色氨酸   TRP   W
  酪氨酸   TYR   Y
  缬氨酸   VAL   V
术语“拮抗剂”是指在同一位点上与激动剂竞争性结合受体的部分(例如内源配体)，但是其并不激活由受体的活性形式引发的细胞内反应，因此能够抑制激动剂或部分激动剂的细胞内反应。在没有激动剂或部分激动剂存在下，拮抗剂并不降低基础细胞内反应。
动脉粥样硬化是指平滑肌细胞内膜和脂质进行累积所引起的大动脉和中等动脉疾病。
化学基团、部分或官能团
术语“C1-4酰基”是指与羰基连接的C1-4烷基，其中烷基的定义与本文中描述的相同；所述酰基的一些实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基(即新戊酰基)、戊酰基等等。
术语“C1-4酰氧基”是指与氧原子连接的酰基，其中酰基的定义与本文中描述的相同；所述酰氧基的一些实例包括但不限于乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、仲丁酰氧基、叔丁酰氧基等等。
术语“C2-4烯基”是指至少具有一个碳-碳双键的含2-4个碳的基团，一些实例具有2-3个碳，另一些实例具有2个碳。E和Z异构体均包括在术语“烯基”中。此外，术语“烯基”包括二烯。因此，如果存在不止一个双键，则所述键可以是全E或全Z，或者是E与Z的混合物。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基-丙烯基、1-甲基-丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1，3-二烯基等等。
术语“C1-4烷氧基”是指直接与氧原子连接的如上定义的烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等等。
术语“烷基”是指含一定数目碳的直链或支链碳基，例如在一些实施方案中，烷基为“C1-12烷基”并且所述基团含1-12个碳，一些实施方案含1-10个碳，一些实施方案含1-8个碳，一些实施方案含1-6个碳，一些实施方案含1-4个碳(即“C1-4烷基”)，一些实施方案为1-3个碳，一些实施方案为1或2个碳。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、戊-3-基、2-甲基-丁-1-基、1，2-二甲基-丙-1-基、正己基、异己基、仲己基、新己基、1-乙基-2-甲基-丙-1-基、1，2，2-三甲基-丙-1-基、1，1，2-三甲基-丙-1-基、1-乙基-1-甲基-丙-1-基、1，1-二甲基-丁-1-基、1，2-二甲基-丁-1-基、2，3-二甲基-丁-1-基、2，2-二甲基-丁-1-基、1，3-二甲基-丁-1-基、己-3-基、2-甲基-戊-1-基、3-甲基-戊-1-基、庚基、1-甲基-己基、1-乙基-戊基、1-丙基-丁基、辛基、1-甲基-庚基、1-乙基-己基、1-丙基-戊基、壬基、1-甲基-辛基、1-乙基-庚基、1-丙基-己基、1-丁基-戊基、癸基、十一烷基、十二烷基等等。
术语“C1-4烷基甲酰胺基”是指与酰胺基的氮或羰基连接的单个C1-4烷基，其中烷基的定义与本文中描述的相同。所述C1-4烷基甲酰胺基可由下式基团表示：
Figure A20038010522100201
Figure A20038010522100202
实例包括但不限于N-甲基甲酰胺、N-乙基甲酰胺、N-正丙基甲酰胺、N-异丙基甲酰胺、N-正丁基甲酰胺、N-仲丁基甲酰胺、N-异丁基甲酰胺、N-叔丁基甲酰胺等。
术语“C1-4亚烷基”是指C1-4二价直链碳基。在一些实施方案中，C1-4亚烷基是指例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-。
术语“C1-4烷基亚磺酰基”是指与式-S(O)-的亚砜基团连接的C1-4烷基，其中烷基的定义与本文中描述的相同。实例包括但不限于甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基等。
术语“C1-4烷基磺酰胺基”是指下列基团：
Figure A20038010522100203
其中C1-4烷基的定义与本文中描述的相同。
术语“C1-4烷基磺酰基”是指与式-S(O)2-的砜基团连接的C1-4烷基，其中烷基的定义与本文中描述的相同。实例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。
术语“C1-4烷硫基”是指与式-S-的硫基连接的C1-4烷基，其中烷基的定义与本文中描述的相同。实例包括但不限于甲硫基(即CH3S-)、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基等。
术语“C1-4烷基脲基”是指式-NC(O)N-的基团，其中一个或两个氮被相同或不同的C1-4烷基取代，其中烷基的定义与本文中描述的相同。烷基脲基的实例包括但不限于CH3NHC(O)NH-、NH2C(O)NCH3-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NCH3-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3CH2NHC(O)NCH3-等。
术语“C2-4炔基”是指含2-4个碳原子和至少一个碳-碳三键的基团，一些实施方案具有2-3个碳原子，一些实施方案具有2个碳原子。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙-1-炔基、3-丙-2-炔基、丁-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、丁-1，3-二炔基等。术语“炔基”包括二炔。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“C1-4烷基氨基”是指与氨基连接的一个烷基，其中烷基的定义与本文中描述的相同。一些实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基等。一些实施方案为“C1-2烷基氨基”。
术语“芳基”是指含6-10个环碳的芳环基。实例包括苯基和萘基。
术语“芳基-C1-4亚烷基”是指直接键合到C1-4亚烷基的芳基，其中芳基和亚烷基的含义均与本文中描述的相同。芳基-C1-4亚烷基的实例包括但不限于苄基、2-苯基-乙基、3-苯基-丙基、萘基甲基、2-萘基-乙基、3-萘基-丙基等。
术语“C1-4烷氧基羰基”是指羧酸的C1-4烷基酯，其中烷基的定义与本文中描述的相同。实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
术语“氨基甲酰基”是指基团-CONH2。
术语“羧基”是指基团-CO2H；也称为羧酸基。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“C3-6环烷基”是指含3-6个碳原子的饱和环基；一些实施方案包含3-5个碳；一些实施方案包含3-4个碳。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“C3-6环烷基-C1-4亚烷基”是指直接键合到C1-4亚烷基的C3-6环烷基，其中环烷基和亚烷基的含义均与本文中描述的相同。C3-6环烷基-C1-4亚烷基的实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基-乙基、2-环丁基-乙基、2-环戊基-乙基、2-环己基-乙基、3-环丙基-丙基、3-环丁基-丙基等。
术语“C1-4二烷基氨基”是指被两个相同或不同的烷基取代的氨基，其中烷基的定义与本文中描述的相同。C1-4二烷基氨基可由下式基团表示：
Figure A20038010522100221
C1-4二烷基氨基的实例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基异丙基氨基等。
术语“C1-4二烷基甲酰胺基”是指与酰胺基连接的两个相同或不同的烷基，其中烷基的定义与本文中描述的相同。C1-4二烷基甲酰胺基可由下式基团表示：
Figure A20038010522100223
其中C1-4烷基的定义与本文中描述的相同。二烷基甲酰胺的实例包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-乙基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基-N-异丙基甲酰胺等。
术语“C1-4二烷基磺酰胺基”是指下面所示基团之一：
Figure A20038010522100232
其中C1-4烷基的定义与本文中描述的相同。
术语“C1-4卤代烷氧基”是指直接与氧原子连接的如本文所定义的卤代烷基。实例包括但不限于二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。
术语“卤代烷基”是指一个至全部氢被卤素取代的的烷基，其中全取代的卤代烷基可由式ChL2h+1表示，其中L为卤素，“h”代表碳原子数；当存在不止一个卤原子时，各卤原子可相同或不同并且选自F、Cl、Br和I；不用说术语“烷基”和“卤素”具有本文描述的定义。在一些实施方案中，卤代烷基为“C1-12卤代烷基”并且所述基团包含1-12个碳原子，一些实施方案包含1-10个碳原子，一些实施方案包含1-8个碳原子，一些实施方案包含1-6个碳原子，一些实施方案包含1-4个碳原子(即“C1-4卤代烷基”)，一些实施方案为1-3个碳原子，一些实施方案为1个或2个碳原子。当所述卤代烷基被卤原子全取代时，该基团被称为全卤代烷基，其一个实例是被氟原子全取代的烷基并且在本文被称为“全氟烷基”。在一些实施方案中，卤代烷基的实例包括但不限于二氟甲基、氟甲基、2，2，2-三氟-乙基、2，2-二氟-乙基、2-氟-乙基、1，2，2，2-四氟-乙基、1，2，2-三氟-乙基、1，2-二氟-乙基、1，1-二氟-乙基、1，1，2，2-四氟-乙基、1，1，2-三氟-乙基、3，3，3-三氟-丙基、2，2-二氟-丙基、3，3-二氟-丙基、3-氟-丙基、2，3，3，3-四氟-丙基、2，3，3-三氟-丙基、2，3-二氟-丙基、2，2，3，3，3-五氟-丙基、2，2，3，3-四氟-丙基、2，2，3-三氟-丙基、1，2，3，3，3-五氟-丙基、1，2，3，3-四氟-丙基、1，2，3-三氟-丙基、3，3-二氟-丙基、1，2，2，3，3-五氟-丙基、1，2，2，3-四氟-丙基、1，1，2，2，3，3-六氟-丙基、1，1，2，2，3-五氟-丙基、4，4-二氟-丁基、3，3-二氟-丁基、4，4，4-三氟-丁基、3，3-二氟-丁基、5，5，5-三氟-戊基、4，4-二氟-戊基、6，6，6-三氟-己基、5，5-二氟-己基等等。在一些实施方案中，全氟烷基的实例包括但不限于三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基等等。
术语“C1-4卤代烷基亚磺酰基”是指与式-S(O)-的亚砜基团连接的卤代烷基，其中卤代烷基的定义与本文中描述的相同。
术语“C1-4卤代烷基磺酰基”是指与式-S(O)2-的砜基团连接的卤代烷基，其中卤代烷基的定义与本文中描述的相同。
术语“C1-4卤代烷硫基”是指直接与硫原子连接的卤代烷基，其中卤代烷基的含义与本文中描述的相同。
术语“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴或碘基团。
术语“杂芳基”是指可为单环、两个稠合环或三个稠合环的芳族环体系，其中至少一个环碳被选自但不限于O、S和N的杂原子置换，其中所述N可任选被H、C1-4酰基或C1-4烷基取代。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉、苯并噁唑、苯并噻唑、1H-苯并咪唑、异喹啉、喹喔啉等。在一些实施方案中，所述杂芳基原子为O、S、NH，实例包括但不限于吡咯、吲哚等。其它实例包括但不限于表2中所列的基团等。
术语“杂芳基-C1-4亚烷基”是指直接与C1-4亚烷基键合的杂芳基，其中杂芳基和亚烷基的定义均与本文中描述的相同。杂芳基-C1-4亚烷基的实例包括但不限于噻吩-2-基-甲基、噻吩-3-基-甲基、吡咯-1-基-甲基、吡咯-2-基-甲基、吡咯-3-基-甲基、呋喃-2-基-甲基、呋喃-3-基-甲基、2-噻吩-2-基-乙基、2-噻吩-3-基-乙基、2-呋喃-2-基-乙基、2-呋喃-3-基-乙基、2-吡咯-1-基-乙基、2-吡咯-2-基-乙基、2-吡咯-3-基-乙基、3-噻吩-2-基-丙基、3-噻吩-3-基-丙基、3-呋喃-2-基-丙基、3-呋喃-3-基-丙基、3-吡咯-1-基-丙基、3-吡咯-2-基-丙基、3-吡咯-3-基-丙基等。
术语“杂环基”是指非芳族碳环(即如本文定义的环烷基或环烯基)，其中一个、两个或三个环碳被选自但不限于O、S、N的杂原子置换，其中所述N可任选被H、C1-4酰基或C1-4烷基取代，环碳原子任选被氧代或硫代取代而形成羰基或硫代羰基。所述杂环基为3元环、4元环、5元环、6元环或7元环。杂环基的实例包括但不限于氮杂环丙烷-1-基、氮杂环丙烷-2-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、[1，3]-二氧戊环-2-基等。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“硝基”是指基团-NO2。
术语“C4-6氧代-环烷基”是指一个环碳被羰基置换的如上所述的C4-6环烷基。C4-6氧代-环烷基的实例包括但不限于2-氧代-环丁基、3-氧代-环丁基、2-氧代-环戊基、3-氧代-环戊基、3-氧代-环己基、2-氧代-环己基、4-氧代-环己基等，其可分别由下面的结构表示：
术语“氨磺酰基”是指基团-SO2NH2。
术语“磺酸基”是指基团-SO3H。
术语“巯基”是指基团-SH。
术语密码子应当指三个核苷酸(或核苷酸的等同物)的组合，其通常包括与磷酸基团偶联的核苷(腺苷(A)、鸟苷(G)、胞苷(C)、尿苷(U)和胸苷(T))，并且其在翻译时编码一个氨基酸。
术语组合物应当指包括至少两种化合物或两种组分的物质；例如但不限于药用组合物是包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
术语化合物功效应当指与受体结合亲和力相比，化合物抑制或刺激受体功能性的能力的度量。
术语组成型活化受体应当指受到组成型受体活化作用的受体。
术语组成型受体活化应当指使用受体与其内源配体或其化学等同物结合除外的手段使该受体稳定在活性状态。
术语接触应当指无论在体外系统还是在体内系统中，都会使指定部分聚集在一起。因此，使RUP25受体与本发明化合物的“接触”包括将本发明的化合物给予带有RUP25受体的个体(例如人)，以及例如将本发明的化合物加入到含细胞的样品或者含RUP25受体的更纯的制剂中。
冠心病是指给心脏供应血和氧气的小血管发生狭窄的疾病。冠心病通常因脂肪物质的沉积和斑块的产生而引起。随着冠状动脉变得狭窄，流向心脏的血流减缓或停止。冠心病能引起胸痛(持续绞痛)、呼吸短促、心力衰竭或其它症状。
降低(decrease)用于指测定量的下降，其同义术语有“减少(reduce)”、“变小(diminish)”、“减弱(lower)”和“缩小(lessen)”。
本文所用的术语糖尿病是指通过诊断方法常规诊断出的糖尿病，所述诊断方法包括但不限于：糖尿病的症状(如多尿、多饮、多食)加上大于或等于200mg/dl的随机血浆葡萄糖水平，其中随机血浆葡萄糖定义为不论餐饮时间而在任何时候得到的血浆葡萄糖水平；小于或等于126mg/dl的8小时禁食血浆葡萄糖水平；和大于或等于200mg/dl的口服75g溶于水的无水葡萄糖后2小时的血浆葡萄糖水平。
短语脂质代谢紊乱在本文包括但不限于血脂异常。
术语血脂异常在本文包括血浆游离脂肪酸水平升高、血浆胆固醇水平升高、LDL-胆固醇水平升高、HDL-胆固醇水平下降和血浆甘油三酯水平升高中任一症状的疾病。
术语内源应当指哺乳动物自身产生的物质。内源例如但不限于涉及术语“受体”时，应当指哺乳动物(例如但不限于人)或病毒本身产生的受体。
与此不同，本文中的术语非内源应当指并不是由哺乳动物(例如但不限于人)或病毒本身产生的物质。例如但不限于其内源形式没有组成型活性但在经操作后变得有组成型活性的受体，则所述受体最优选在本文中被称为“非内源组成型活化受体”。这两个术语均可以用于描述“体内”系统和“体外”系统。例如但不限于此实例，在筛选方法中，内源或非内源受体可以指体外筛选系统。作为另一个实例但不限于此实例，在已经操作哺乳动物基因组而包括非内源组成型活化受体时，借助于体内系统来筛选候选化合物是可行的。
本文所用的短语需要治疗是指照顾者(就人而论如医生、护士、护工等；就动物(包括哺乳动物)而论如兽医)做出的所述个人或动物需要治疗或治疗有益的判断。这种判断基于诸多因素，实践中包括照顾者的专业能力，包括对个体患病或将会患病知识的了解，可用本发明的化合物治疗的疾病、病症或障碍的效果。此外，短语“需要治疗”也指个体的“预防”，即照顾者判断个体将会患病。本文中，本发明的化合物可用于保护或防护。因此，“需要治疗”是指照顾者判断个体已经患病或即将会患病并且本发明的化合物可用于减轻、抑制、改善或预防疾病、病症或障碍。
本文所用的术语个体在本文包括哺乳动物在内的任何动物，如小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，在一个实施方案中是指人。
与术语“反应”相关的术语抑制是指与不存在化合物的情况下相比，化合物的存在可降低或阻止反应。
本文所用的胰岛素抵抗是指使用诸多方法中的任一方法常规诊断所作出的胰岛素抵抗，所述方法包括但不限于：静脉葡萄糖耐量试验或空腹胰岛素水平的测定。人们熟知在空腹胰岛素水平的高度与胰岛素抵抗程度之间的良好相关性。因此，为了确定胰岛素抵抗个体的正常葡萄糖耐量(NGT)，人们可使用空腹胰岛素水平升高作为胰岛素抵抗的替代指标。也可以使用血糖正常葡萄糖钳夹(clamp)试验来对胰岛素抵抗进行诊断。
术语反激动剂(INVERSE AGONISTS)是指结合内源形式受体或结合组成型活化形式受体的部分，该部分抑制由所述受体的活化形式起始的基础细胞内反应，使其降到在不存在激动剂或部分激动剂所观察到的正常基础活性水平以下，或者减少GTP与膜的结合。在一些实施方案中，与不存在反激动剂的情况下的基础反应相比，基础细胞内反应在反激动剂存在下被抑制至少30％，在其它实施方案中，被抑制至少50％，在另一些实施方案中，被抑制至少75％。
术语配体是指对天然存在的内源受体有特异性的天然存在的内源分子。
短语代谢相关疾病在本文包括但不限于血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗、肥胖症、葡萄糖耐量减低、粉瘤病、高血压、中风、X综合症、心脏病和II型糖尿病。
本文所用的术语“调节”是指提高或降低特定活性、功能或分子的数量、质量、反应或影响。
术语药用组合物是指用于预防、治疗或控制疾病或病症的组合物，包括至少一种活性化合物如本发明的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物和/或水合物，以及至少一种药学上可接受的载体。
术语药学上可接受的载体或赋形剂是指用作本发明化合物的稀释剂或载体的任何惰性物质。
本文所用的短语治疗有效量是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的每种活性化合物或药物单用或联用时在组织、系统、动物、个体或人中引发生物反应或药物反应的量，其包括一个或多个下列指标：
(1)预防疾病；例如预防可能易患疾病、病症或障碍但却尚未经历疾病、病症或障碍或未表现出该疾病、病症或障碍的病理或症状的个体的疾病、病症或障碍；
(2)抑制疾病；例如抑制正经历疾病、病症或障碍或已表现出该疾病、病症或障碍的病理或症状的个体的疾病、病症或障碍(即阻止病理或症状的进一步发展)；和
(3)缓解疾病；例如缓解正经历疾病、病症或障碍或已表现出该疾病、病症或障碍的病理或症状的个体的疾病、病症或障碍(即逆转病理或症状)。
本发明的化合物
本发明的一方面包括某些如式(I)所示的吡唑羧酸衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
其中：
R1为H、C1-12烷基或C1-12卤代烷基；
R2为H、卤素、C1-12烷基或C1-12卤代烷基；
R3为C3-6环烷基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C1-4亚烷基或杂芳基-C1-4亚烷基，其中所述芳基-C1-4亚烷基和杂芳基-C1-4亚烷基可任选被1-5个选自以下的取代基取代：C1-4酰基、C1-4酰氧基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-4炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、芳基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C1-4二烷基甲酰胺基、C1-4二烷基磺酰胺基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、杂环基、羟基、硫代、硝基、C4-6氧代-环烷基、氨磺酰基和磺酸基；和
R4为H或C1-12烷基。
本发明的另一方面包括其中R1为H并且可由下式(II)表示的化合物：
其中式(II)中各变量的含义如上下文中所述。在一些实施方案中，R4为C1-12烷基。在一些实施方案中，R4为-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)10CH3和-(CH2)11CH3。
本发明的另一方面包括式(III)的某些吡唑羧酸衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：R1为H、烷基或卤代烷基；R2为H、卤素、烷基或卤代烷基；R3为烷基或卤代烷基；条件是：i)如果R1为CH3且R2为F，则R3不为甲基或乙基；ii)如果R1为H或烷基且R2为H、烷基或卤素，则R3不为全氟烷基；和iii)如果R1和R2为H，则R3不为烷基。
在一些实施方案中，R4为C1-12卤代烷基。在一些实施方案中，R4为-CF3、-CF2CF3、-(CF2)2CF3、-(CF2)3CF3和-(CF2)4CF3。
本发明的另一方面包括其中R1和R4均为氢原子并且可由下式(Ia)表示的某些吡唑羧酸衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
Figure A20038010522100311
其中：
R2为H、卤素、C1-12烷基或C1-12卤代烷基；且
R3为C3-6环烷基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C1-4亚烷基或杂芳基-C1-4亚烷基，其中所述芳基-C1-4亚烷基和杂芳基-C1-4亚烷基可任选被1-5个选自以下的取代基取代：C1-4酰基、C1-4酰氧基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-4炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、芳基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C1-4二烷基甲酰胺基、C1-4二烷基磺酰胺基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、杂环基、羟基、硫代、硝基、C4-6氧代-环烷基、氨磺酰基和磺酸基。
在一些实施方案中，如果R2为H，则R3不为CF3、正丙基、异丁基、正丁基、异丙基、叔丁基、甲基、乙基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基、正十一烷基、正十二烷基、环戊基、苄基、4-甲基-苄基、4-氯-苄基、4-甲氧基-苄基、3-氯-苄基、苯乙基或3-苯基-丙基。
在一些实施方案中，如果R2为Cl，则R3不为异丁基、乙基或CH3。
在一些实施方案中，如果R2为Br，则R3不为异丁基、叔丁基或CH3。
在一些实施方案中，如果R2为I2则R3不为CH3。
在一些实施方案中，如果R2为CH3，则R3不为CH3。
在一些实施方案中，如果R2为CF3，则R3不为CF3。
在一些实施方案中，如果R2为H，则R3不为正辛基或正癸基。在一些实施方案中，R3不为-CF3、-CF2CF3、-CF(CF3)2或-CF2CF2CF3。在一些实施方案中，如果R2为H，则R3不为-CF3、-CF2CF3、-CF(CF3)2或-CF2CF2CF3。在一些实施方案中，R2不为Cl。在一些实施方案中，R2不为Br。在一些实施方案中，R2不为H。在一些实施方案中，如果R2为H，则R3不为环丙基。
在本发明的一些实施方案中，R2为H。在一些实施方案中，R1、R2和R4均为氢原子，这些实施方案可由下式(Ic)表示：
Figure A20038010522100321
其中式(Ic)中的R3的含义如上下中所述。
在本发明的一些实施方案中，R2为卤素。在一些实施方案中，R2为F。在一些实施方案中，R1为H，R2为F。
在本发明的一些实施方案中，R1和R4均为氢原子，R2为F；这些实施方案可由下式(Ie)表示：
其中式(Ie)中的R3的含义如上下中所述。在一些实施方案中，本发明的化合物是式(Ie)的化合物，其中R3选自环丙基、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3和-(CH2)3CH3。在另一些实施方案中，化合物是式(Ie)的化合物，其中R3选自-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CF2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-CH2CH2CH2CHF2和-CH2CH2CF2CH3。在再另一些实施方案中，化合物是式(Ie)的化合物，其中R3选自-CF3、-CF2CF3和-(CF2)2CF3。在还有的另一些实施方案中，化合物是式(Ie)的化合物，其中R3为任选被1-5个选自以下取代基取代的苄基：C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基、氰基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和羟基。在再还有的另一些实施方案中，化合物是式(Ie)的化合物，其中R3为任选被1-5个选自以下取代基取代的苄基：C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4二烷基氨基、氨基甲酰基、羧基、氰基、卤素和羟基。在还再还有的另一些实施方案中，化合物是式(Ie)的化合物，其中R3为任选被1-5个选自以下取代基取代的苄基：OCH3、F、Cl和Br。
在一些实施方案中，R2为Cl。在一些实施方案中，R2为Br。在一些实施方案中，R2为I。
在本发明的一些实施方案中，R2为C1-12烷基。在一些实施方案中，R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)(CH2CH3)、-(CH2)4CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH2CH3)、-CH2C(CH3)3、-CH(CH2CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)(CH(CH3)2)、-(CH2)5CH3、-CH2CCH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH2CH2CH3)和-CH2CH2C(CH3)3。在一些实施方案中，R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3和-(CH2)5CH3。在一些实施方案中，R2为-CH3或-CH2CH3。
在本发明的一些实施方案中，R2为C1-12卤代烷基。在一些实施方案中，R2选自-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CHFCF3、-CHFCHF2、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CF2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CH2F、-CH2CHFCF3、-CH2CHFCHF2、-CH2CHFCH2F、-CH2CF2CF3、-CH2CF2CHF2、-CH2CF2CH2F、-CHFCHFCF3、-CHFCHFCHF2、-CHFCHFCH2F、-CHFCF2CF3、-CHFCF2CHF2、-CHFCF2CH2F、-CF2CF2CHF2和-CF2CF2CH2F。在一些实施方案中，R2为选自以下的卤代烷基：-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CHFCF3、-CHFCHF2、-CHFCH2F、-CF2CHF2和-CF2CH2F。在一些实施方案中，R2为-CHF2或-CH2F。
在本发明的一些实施方案中，R2为选自以下的C1-12全氟烷基：-CF3、-CF2CF3、-(CF2)2CF3、-CF(CF3)2、-(CF2)3CF3、-CF2CF(CF3)2、-C(CF3)3、-CF(CF3)(CF2CF3)、-(CF2)4CF3、-CF2CF2CF(CF3)2、-CF(CF3)(CF2CF2CF3)、-CF2C(CF3)3、-CF(CF2CF3)2、-CF2CF(CF3)CF2CF3和-CF(CF3)(CF(CF3)2)。在一些实施方案中，R2选自-CF3、-CF2CF3、-(CF2)2CF3、-(CF2)3CF3、-(CF2)4CF3和-(CF2)5CF3。在一些实施方案中，R2为-CF3或-CF2CF3。
在本发明的一些实施方案中，R3为C1-12烷基。在一些实施方案中，R3选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)(CH2CH3)、-(CH2)4CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH2CH3)、-CH2C(CH3)3、-CH(CH2CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)(CH(CH3)2)、-(CH2)5CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH2CH2CH3)、-CH2CH2C(CH3)3、-CH(CH2CH3)(CH(CH3)2)、-CH(CH3)(C(CH3)3)、-C(CH3)2(CH(CH3)2)、-C(CH3)(CH2CH3)2、-C(CH3)2(CH2CH2CH3)、-CH(CH3)(CH(CH3)CH2CH3)、-CH2CH(CH3)(CH(CH3)2)、-CH2C(CH2CH3)(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH(CH3)2)、-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、-CH2CH(CH3)(CH2CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-(CH2)6CH3、-(CH2)7C3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)10CH3和-(CH2)11CH3。在一些实施方案中，R3选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)10CH3和-(CH2)11CH3。在一些实施方案中，R3选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3或-(CH2)3CH3。
在本发明的一些实施方案中，R3为C1-12卤代烷基。在一些实施方案中，R3为选自以下的C1-12卤代烷基：-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CHFCF3、-CHFCHF2、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CF2CHF2、-CF2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CH2F、-CH2CHFCF3、-CH2CHFCHF2、-CH2CHFCH2F、-CH2CF2CF3、-CH2CF2CHF2、-CH2CF2CH2F、-CHFCHFCF3、-CHFCHFCHF2、-CHFCHFCH2F、-CHFCF2CF3、-CHFCF2CHF2、-CHFCF2CH2F、-CF2CF2CHF2、-CF2CF2CH2F、-CH2CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF2CH3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CF2CF3、-CH2CF2CH2CF3、-CF2CH2CH2CF3、-CH2CF2CF2CF3、-CF2CH2CF2CF3、-CF2CF2CH2CF3、-CF2CH2CH2CH3、-CF2CF2CH2CH3、-CF2CH2CF2CH3、-CH2CF2CH2CH3、-CH2CF2CF2CH3、-CH2CH2CF2CH3、-CH2CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF2CH3、-CH2CH2CF2CH2CH3、-CH2CF2CH2CH2CH3、-CF2CH2CH2CH2CH3、-CH2CF2CF2CF2CF3、-(CH2)5CF3、-(CH2)4CF2CH3、-(CH2)3CF2CH2CH3、-CH2CH2CF2CH2CH2CH3、-CH2CF2(CH2)3CH3、-CF2(CH2)4CH3和-CH2(CF2)4CF3。在一些实施方案中，R3为选自以下的C1-12卤代烷基：-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CF2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-CH2CH2CH2CHF2和-CH2CH2CF2CH3。
在本发明的一些实施方案中，R3为选自以下的C1-12氟烷基：-CF3、-CF2CF3、-(CF2)2CF3、-CF(CF3)2、-(CF2)3CF3、-CF2CF(CF3)2、-C(CF3)3、-CF(CF3)(CF2CF3)、-(CF2)4CF3、-CF2CF2CF(CF3)2、-CF(CF3)(CF2CF2CF3)、-CF2C(CF3)3、-CF(CF2CF3)2、-CF2CF(CF3)CF2CF3和-CF(CF3)(CF(CF3)2)。在一些实施方案中，R3选自-CF3、-CF2CF3、-(CF2)2CF3、-(CF2)3CF3和-(CF2)4CF3。在一些实施方案中，R3为选自以下的C1-12卤代烷基：-CF3、-CF2CF3和-(CF2)2CF3。
在本发明的一些实施方案中，R3为C3-6环烷基。在一些实施方案中，R3为选自环丙基、环丁基和环戊基的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R3为环丙基。
在本发明的一些实施方案中，R3为任选被1-5个选自以下取代基取代的C3-6环烷基-C1-4亚烷基：C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基、氰基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基、硫代、硝基、C4-6氧代-环烷基和氨磺酰基。在一些实施方案中，R3为任选被1-5个选自以下取代基取代的C3-6环烷基-C1-4亚烷基：C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰基、羧基、氰基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基、硫代、硝基和氨磺酰基。在一些实施方案中，所述C3-6环烷基-C1-4亚烷基选自环丙基甲基、2-环丙基-乙基、1-环丙基-乙基、3-环丙基-丙基、2-环丙基-丙基、1-环丙基-丙基、1-环丙基-1-甲基-乙基、2-环丙基-1-甲基-乙基和2-环丙基-丙基。在一些实施方案中，所述C3-6环烷基-C1-4亚烷基为环丙基甲基。
在本发明的一些实施方案中，R3为任选被1-5个选自以下取代基取代的芳基-C1-4亚烷基：C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基、氰基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基、硫代、硝基、C4-6氧代-环烷基和氨磺酰基。在一些实施方案中，R3为任选被1-5个选自以下取代基取代的芳基-C1-4亚烷基：C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰基、羧基、氰基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基、硫代、硝基和氨磺酰基。在一些实施方案中，所述芳基-C1-4亚烷基选自苄基、苯乙基、1-苯基-乙基、3-苯基-丙基、2-苯基-丙基、1-苯基-丙基、1-苯基-1-甲基-乙基、2-苯基-1-甲基-乙基和2-苯基-丙基。在一些实施方案中，所述芳基-C1-4亚烷基为苄基。
在本发明的一些实施方案中，R3为任选被1-5个选自以下取代基取代的杂芳基-C1-4亚烷基：C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基、氰基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基、硫代、硝基、C4-6氧代-环烷基和氨磺酰基。在一些实施方案中，R3为任选被1-5个选自以下取代基取代的杂芳基-C1-4亚烷基：C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰基、羧基、氰基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基、硫代、硝基和氨磺酰基。在一些实施方案中，所述杂芳基-C1-4亚烷基选自噻吩-2-基-甲基、噻吩-3-基-甲基、吡咯-1-基-甲基、吡咯-2-基-甲基、吡咯-3-基-甲基、呋喃-2-基-甲基、呋喃-3-基-甲基、2-噻吩-2-基-乙基、2-噻吩-3-基-乙基、2-呋喃-2-基-乙基、2-呋喃-3-基-乙基、2-吡咯-1-基-乙基、2-吡咯-2-基-乙基、2-吡咯-3-基-乙基。在一些实施方案中，所述杂芳基-C1-4亚烷基选自噻吩-2-基-甲基、噻吩-3-基-甲基、吡咯-1-基-甲基、吡咯-2-基-甲基、吡咯-3-基-甲基、呋喃-2-基-甲基和呋喃-3-基-甲基。
在一些实施方案中，R3为包括5元杂芳基环并由下表2的各式表示的杂芳基-C1-4亚烷基：
                           表2
Figure A20038010522100381
其中C1-4亚烷基在5元杂芳基的可用位置键合，例如，如果5元杂芳基是咪唑基环，则C1-4亚烷基可在下面环原子的任何一个键合，例如环氮原予之一(即咪唑-1-基)或环碳原子之一(即咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)。在一些实施方案中，表2的C1-4亚烷基为-CH2-基团。在另外的实施方案中，表2的C1-4亚烷基为-CH2CH2-基团。
本发明的另一方面包括某些化合物，其中R1、R2和R4均为H，吡唑环上的不同位置如下编号：
Figure A20038010522100382
5-氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-二氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2-氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2-二氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，2-四氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1-二氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，2-四氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3-氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3，3-二氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3，3，3-三氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3-二氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3，3-三氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3，3，3-四氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3-三氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3，3-四氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3-三氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3，3-四氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3，3，3-五氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3-四氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3，3-五氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3，3，3-六氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，3-四氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，3，3-五氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，3，3，3-六氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-环丙基-2H-吡唑-3-甲酸；5-环丙基甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3-氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3-溴-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(4-溴-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸；和5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2H-吡唑-3-甲酸。
本发明的另一方面包括下列化合物：
5-二氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1-二氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(4，4-二氟-丁基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3，3-二氟-丁基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-环丙基-2H-吡唑-3-甲酸；和5-环丙基甲基-2H-吡唑-3-甲酸。
本发明的另一方面包括其中R1和R4均为H且R2为CH3的下列化合物：
5-氟甲基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-二氟甲基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2-氟-乙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-乙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，2-三氟-乙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2-二氟-乙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2-三氟-乙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，2-四氟-乙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2-三氟-乙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，2-四氟-乙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3-氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3，3-二氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3，3，3-三氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3-二氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3，3-三氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3，3，3-四氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3-三氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3，3-四氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3-三氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3，3-四氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3，3，3-五氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3-四氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3，3-五氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3，3，3-六氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，3-四氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，3，3-五氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；和5-(1，1，2，3，3，3-六氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸。
本发明的另一方面包括其中R1和R4均为H且R2为CF3的下列化合物：
5-氟甲基-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-二氟甲基-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2-氟-乙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-乙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，2-三氟-乙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2-二氟-乙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2-三氟-乙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，2-四氟-乙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2-三氟-乙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，2-四氟-乙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，2，2-五氟-乙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3-氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3，3-二氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3，3，3-三氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3-二氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3，3-三氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3，3，3-四氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3-三氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3，3-四氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3-三氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3，3-四氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3，3，3-五氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3-四氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3，3-五氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3，3，3-六氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，3-四氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，3，3-五氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，3，3，3-六氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；和5-(1，1，2，2，3，3，3-七氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸。
本发明的另一方面包括其中R1和R4均为H且R2为F的下列化合物：
4-氟-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-氟甲基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-二氟甲基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2-氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，2-三氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2-二氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2-三氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，2-四氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1-二氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2-三氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，2-四氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3-氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3，3-二氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3，3，3-三氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3-二氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3，3-三氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3，3，3-四氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3-三氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3，3-四氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3-三氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3，3-四氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3，3，3-五氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3-四氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3，3-五氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3，3，3-六氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，3-四氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，3，3-五氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，3，3，3-六氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-乙基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-丙基-2H-吡唑-3-甲酸；5-丁基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-戊基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-己基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-庚基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-辛基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-壬基-2H-吡唑-3-甲酸；5-癸基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-十一烷基-2H-吡唑-3-甲酸；5-十二烷基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-环丙基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；和5-环丙基甲基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸。
本发明的另一方面包括下列化合物：
4-氟-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-二氟甲基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1-二氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-乙基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-丙基-2H-吡唑-3-甲酸；5-丁基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-戊基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-己基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-庚基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-辛基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-壬基-2H-吡唑-3-甲酸；5-癸基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-十一烷基-2H-吡唑-3-甲酸；5-十二烷基-4-氟-2H-吡唑-3-酸；5-环丙基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；和5-环丙基甲基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸。
吡唑的合成方法
本发明的化合物可容易地按照为本领域技术人员所熟悉的各种合成方法制备。化学文献和专利文献中均有许多合成吡唑羧酸和酯的合成方法。所述文献的实例包括：Ashton及其同事，J.Med.Chem.1993，36，3595-3605；Seki及其同事，Chem.Pharm.Bull.，1984，32，1568；Wiley和Hexner，Org.Syn Coll IV，1963，351。
在下面列出的实例性合成中，带标记的取代基的含义如针对上面式(I)化合物描述的相同。下面描述的方法可用于制备本发明的化合物。
可用于制备式(I)化合物的一种方法使用如下面反应流程(1)中所示例的式(A)的中间体：
Figure A20038010522100431
                       反应流程(1)
式(I)化合物可以通过在各种条件下用肼(B)处理2，4-二酮酯或酸[R分别＝烷基或H，(A)]来制备。例如，可任选存在溶剂或没有溶剂。在没有溶剂的情况下，肼(B)既作为反应剂，又作为溶剂。一般来说，在这些条件下，肼摩尔过量。存在溶剂的情况下，则所述溶剂可以是极性溶剂并且通常为C1-C6醇。一些典型的溶剂可选自但不限于甲醇、乙醇、丁醇、戊醇、己醇、2-甲氧基乙醇、l-丙醇和2-丙醇。在一些情况下，存在一些酸可能是有益的。所述酸的某些代表性实例可选自氢氯酸、氢溴酸、乙酸和三氟乙酸。反应温度通常为约20-160℃，为方便起见，反应温度通常为反应混合物的回流温度。
2，4-二酮酯或酸(A)可容易地购置或者可以通过本领域已知的方法获得，如通过Seki及其同著者，Chem.Pharm.Bull.，1984，32，1568中描述的方法获得。同样，式(B)的肼可容易地购置或者可以通过本领域已知的方法获得。
2，4-二酮酯或酸(A)的一个特征是可以通过各种本领域已知的方法引入不同数量的R2基团，诸如通过如下面反应流程(2)所示的烷基化来引入：
                     反应流程(2)
如反应流程(2)所示的烷基化步骤类似于并在某些情况下等同于下面中间体(F)的制备中的所述。
使用与反应流程(1)类似的原料，可如下面反应流程(3)所示使用另一替代方法制备式(I)化合物：
                     反应流程(3)
式(I)化合物可以通过用其中R10为C1-8烷基的式(D)的烷氧基胺处理2，4-二酮酯或酸(C)形成式(E)的2-(甲氧基亚氨基)中间体来制备。一般来说，所述烷氧基胺是其中R10为甲基的甲氧基胺(即O-甲基羟胺)。该步骤一般在干燥剂的存在下进行以便同时除去该工艺流程中产生的水；可用的干燥剂的实例包括分子筛、硫酸镁等。在下一步骤中，式(E)的中间体可使用本发明已知的方法用R2官能化。一个实例是在碱和极性溶剂存在下使用R2-LG，其中LG为离去基团诸如碘离子、溴离子、甲磺酸根等。常用的碱可选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、LDA、甲醇钠、乙醇钠等；所述极性溶剂可以是二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃(THF)等。人们知道，此步骤是任选步骤，因为在本发明的一些实施方案中，R2为H。本文中，如反应流程(3)中所示，中间体(E)可使用肼(B)转变成其中R2为H的式(I)化合物。该步骤可如上面的反应流程(1)中所述在加热条件下在醇溶剂中进行。可任选存在酸如HCl。同样，在该实例中，在R2不为H，则中间体(F)可按如上所述的方式用肼(B)处理来提供R2不为H的式(I)化合物。
人们知道，根据反应流程(3)，式(C)的化合物可在用烷氧基胺(D)处理前如上所述用R2官能化而得到相同中间体(F)。撇开本应为本领域技术人员知道的化学原因不谈，所述步骤的顺序可被改变，其更多的是出于为了方便而非为了需要[即(C)→(E)→(F)；或(C)→(A)→(F)]。
此外，可如下面的反应流程(4)所示使用过渡金属卡宾络合物制备本发明的化合物：
Figure A20038010522100451
                     反应流程(4)
在制备卡宾络合物中可使用各种方法，如Dotz及其同事的Transition Metal Carbene Complexes，VCH，Deerfield Beach FL，1983和Brown，Prog.Inorg.Chem.1980，27，1所综述的方法。M为铬或钨的中间体(G)可以通过用重氮甲烷或重氮甲烷的衍生物如三甲基甲硅烷基重氮甲烷等处理转变成吡唑卡宾络合物(H)。一般来说，中间体(H)无需分离，但可直接氧化成式(I)的吡唑。可接受的氧化剂包括例如硝酸高铈铵(即CAN)等。该方法的一个优点是环化加成步骤一般具有高度的区域选择性。通常该特点的方法可能最适合于R3为H的情况。
此外，本发明的化合物可如下面的反应流程(5)所示使用三卤乙酰基烯醇醚通过另一方法制备：
                     反应流程(5)
烯醇醚(J)可购置或者可以通过本领域已知的各种方法制备。中间体(K)可以通过用在碱性条件下在低温下用乙酰化剂处理烯醇醚(J)来制备。可使用各种乙酰化剂，诸如三氯乙酰氯、三氯乙酸酐、三氟乙酰氯、三氟乙酸酐等。一般来说，所用溶剂为吡啶，反应温度为25℃或以下；然而，一般在0℃或以下。三卤乙酰基烯醇醚(K)可用肼(B)在极性溶剂中加热至回流处理形成式(I)化合物。一般来说，所述极性溶剂为如上所述的C1-C6醇。
R1为H的某些式(I)化合物的实例可以通过本领域已知的各种方法进行N-烷基化。烷基化试剂具有通式R1-LG，其中R1和LG的含义与本文中描述的相同。例如，甲基化可使用诸如二甲基硫酸盐、甲基碘等试剂来实现。其它R1基团可以通过使用类似试剂诸如乙基碘、乙基溴、丙基碘、异丙基溴、三氟甲基碘、2，2，2-三氟乙基-1-碘等来得到使用。一般来说，使用碱来促进所述N-烷基化。
R为烷基的如上所述化合物的酯可以通过本领域已知的方法诸如使用LiOH、NaOH、KOH等碱水解而容易地转变成相应的式(I)的羧酸(即在上述实例中R＝H)。将酯转变成式(I)的羧酸的另一方法是通过使用酸水解，诸如使用HCl水溶液等水解。一般来说，所述溶剂为与如上所述的极性溶剂的含水混合物。
本发明也包括非对映体以及光学异构体，如对映体的混合物(包括外消旋混合物)，以及各种对映体和非对映体，其源于本发明的某些化合物的结构不对称性。各异构体的分离和各异构体的选择性合成通过应用本领域技术人员熟知的各种方法来进行。
本文所用的各种有机基团转变可以通过上述以外的各种方法来进行。可用于制备本文所公开的中间体或化合物的其它合成方法的参考文献可参见例如Smith，M.B.；和March，J.，Advanced OrganicChemistry，第5版，Wiley-Interscience(2001)；Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，A Guide to Functional GroupPreparations，第2版，VCH Publishers，Inc.(1999)，或Wuts，P.G.M.；Greene，T.W.；Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，JohnWiley and Sons，(1999)，所有这三个文献均通过引用结合到本文中。
此中公开的化合物可以各种互变异构体的形式存在。例如，在肼(B)中如果R1为氢原子，则在上面反应流程中所述的方法中形成的化合物可由如下所示的式(II)表示：
虽然式(II)只描绘了一种可能的互变异构体，但人们应充分理解和认识到，吡唑化合物可以各种互变异构体形式存在，诸如以如下所示方式存在：
Figure A20038010522100481
因此，为方便起见，互变异构体(II)和(II′)在本文中只用一种形式表示，诸如当R1为H时的式(I)、(Ia)、(Ic)、(Ie)等。人们知道，本文公开的化合物的所有互变异构体均在本发明的范围之内。此外，基于化学式，同一化合物可以有至少两个不同的名称，这种化学命名规则为本领域技术人员所熟悉。例如，下面所示化合物代表一种可能的互变异构体并且基于化学表示法被适当地命名为5-乙基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸。
然而，正如上面所讨论的那样，该化合物也可具有如下所示的另一互变异构体形式，并且基于化学表示法被适当地命名为5-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸。
Figure A20038010522100483
因此，基于化学式，对于同一化合物存在至少两种可能的正确名称。人们知道，所有这些名称以及其它基于所附基团的优先权的其它名称均是正确的并且均在本发明的范围之内。
R4为H的代表性实例见下表1-1至表1-8中。
                    表1-1
  R1   R2   R3
  -H   -H   -CH2F
  -H   -H   -CHF2
  -H   -H   -CH2CH2F
  -H   -H   -CH2CHF2
  -H   -H   -CH2CF3
  -H   -H   -CHFCH2F
  -H   -H   -CHFCHF2
  -H   -H   -CHFCF3
  -H   -H   -CF2CH3
  -H   -H   -CF2CH2F
  -H   -H   -CF2CHF2
  -H   -H   -CH2CH2CH2F
  -H   -H   -CH2CH2CHF2
  -H   -H   -CH2CH2CF3
  -H   -H   -CH2CHFCH2F
  -H   -H   -CH2CHFCHF2
  -H   -H   -CH2CHFCF3
  -H   -H   -CH2CF2CH3
  -H   -H   -CH2CF2CH2F
  -H   -H   -CH2CF2CHF2
  -H   -H   -CH2CF2CF3
  -H   -H   -CHFCHFCH2F
  -H   -H   -CHFCHFCHF2
  -H   -H   -CHFCHFCF3
  -H   -H   -CHFCF2CH2F
  -H   -H   -CHFCF2CHF2
  -H   -H   -CHFCF2CF3
  -H   -H   -CF2CHFCH2F
  -H   -H   -CF2CHFCHF2
  -H   -H   -CF2CHFCF3
  -H   -H   -c-C3H6
  -H   -H   -CH2-c-C3H6
  -H   -H   -CH2-(3-F-phenyl)
  -H   -H   -CH2-(3-Br-phenyl)
  -H   -H   -CH2-(4-Br-phenyl)
  -H   -H   -CH2CH2-(4-OCH3-phenyl)
表中定义的术语c-C3H6是指环丙基。
                表1-2
  R1   R2   R3
  -H   -CH3   -CH2F
  -H   -CH3   -CHF2
  -H   -CH3   -CH2CH2F
  -H   -CH3   -CH2CHF2
  -H   -CH3   -CH2CF3
  -H   -CH3   -CHFCH2F
  -H   -CH3   -CHFCHF2
  +H   -CH3   -CHFCF3
  -H   -CH3   -CF2CH2F
  -H   -CH3   -CF2CHF2
  -H   -CH3   -CH2CH2CH2F
  -H   -CH3   -CH2CH2CHF2
  -H   -CH3   -CH2CH2CF3
  -H   -CH3   -CH2CHFCH2F
  -H   -CH3   -CH2CHFCHF2
  -H   -CH3   -CH2CHFCF3
  -H   -CH3   -CH2CF2CH2F
  -H   -CH3   -CH2CF2CHF2
  -H   -CH3   -CH2CF2CF3
  -H   -CH3   -CHFCHFCH2F
  -H   -CH3   -CHFCHFCHF2
  -H   -CH3   -CHFCHFCF3
  -H   -CH3   -CHFCF2CH2F
  -H   -CH3   -CHFCF2CHF2
  -H   -CH3   -CHFCF2CF3
  -H   -CH3   -CF2CHFCH2F
  -H   -CH3   -CF2CHFCHF2
  -H   -CH3   -CF2CHFCF3
                  表1-3
  R1   R2   R3
  -H   -CF3   -CH2F
  -H   -CF3   -CHF2
  -H   -CF3   -CF3
  -H   -CF3   -CH2CH2F
  -H   -CF3   -CH2CHF2
  -H   -CF3   -CH2CF3
  -H   -CF3   -CHFCH2F
  -H   -CF3   -CHFCHF2
  -H   -CF3   -CHFCF3
  -H   -CF3   -CF2CH2F
  -H   -CF3   -CF2CHF2
  -H   -CF3   -CF2CF3
  -H   -CF3   -CH2CH2CH2F
  -H   -CF3   -CH2CH2CHF2
  -H   -CF3   -CH2CH2CF3
  -H   -CF3   -CH2CHFCH2F
  -H   -CF3   -CH2CHFCHF2
  -H   -CF3   -CH2CHFCF3
  -H   -CF3   -CH2CF2CH2F
  -H   -CF3   -CH2CF2CHF2
  -H   -CF3   -CH2CF2CF3
  -H   -CF3   -CHFCHFCH2F
  -H   -CF3   -CHFCHFCHF2
  -H   -CF3   -CHFCHFCF3
  -H   -CF3   -CHFCF2CH2F
  -H   -CF3   -CHFCF2CHF2
  -H   -CF3   -CHFCF2CF3
  -H   -CF3   -CF2CHFCH2F
  -H   -CF3   -CF2CHFCHF2
  -H   -CF3   -CF2CHFCF3
  -H   -CF3   -CF2CF2CF3
                     表1-4
  R1   R2   R3
  -H   -F   -CH3
  -H   -F   -CH2F
  -H   -F   -CHF2
  -H   -F   -CH2CH2F
  -H   -F   -CH2CHF2
  -H   -F   -CH2CF3
  -H   -F   -CHFCH2F
  -H   -F   -CHFCHF2
  -H   -F   -CHFCF3
  -H   -F   -CF2CH3
  -H   -F   -CF2CH2F
  -H   -F   -CF2CHF2
  -H   -F   -CH2CH2CH2F
  -H   -F   -CH2CH2CHF2
  -H   -F   -CH2CH2CF3
  -H   -F   -CH2CHFCH2F
  -H   -F   -CH2CHFCHF2
  -H   -F   -CH2CHFCF3
  -H   -F   -CH2CF2CH3
  -H   -F   -CH2CF2CH2F
  -H   -F   -CH2CF2CHF2
  -H   -F   -CH2CF2CF3
  -H   -F   -CHFCHFCH2F
  -H   -F   -CHFCHFCHF2
  -H   -F   -CHFCHFCF3
  -H   -F   -CHFCF2CH2F
  -H   -F   -CHFCF2CHF2
  -H   -F   -CHFCF2CF3
  -H   -F   -CF2CHFCH2F
  -H   -F   -CF2CHFCHF2
  -H   -F   -CF2CHFCF3
  -H   -F   -CH2CH3
  -H   -F   -CH2CH2CH3
  -H   -F   -CH2(CH2)2CH3
  -H   -F   -CH2(CH2)3CH3
  -H   -F   -CH2(CH2)4CH3
  -H   -F   -CH2(CH2)5CH3
  -H   -F   -CH2(CH2)6CH3
  -H   -F   -CH2(CH2)7CH3
  -H   -F   -CH2(CH2)8CH3
  -H   -F   -CH2(CH2)9CH3
  -H   -F   -CH2(CH2)10CH3
  -H   -F   -c-C3H6
  -H   -F   -CH2-c-C3H6
  -H   -F   -CH2-(3-F-phenyl)
  -H   -F   -CH2-(3-Br-phenyl)
  -H   -F   -CH2-(4-Br-phenyl)
  -H   -F   -CH2CH2-(4-OCH3-phenyl)
上表中定义的术语c-C3H6是指环丙基。
                 表1-5
  R1   R2   R3
  -CH3   -H   -CH2F
  -CH3   -H   -CHF2
  -CH3   -H   -CH2CH2F
  -CH3   -H   -CH2CHF2
  -CH3   -H   -CH2CF3
  -CH3   -H   -CHFCH2F
  -CH3   -H   -CHFCHF2
  -CH3   -H   -CHFCF3
  -CH3   -H   -CF2CH2F
  -CH3   -H   -CF2CHF2
  -CH3   -H   -CH2CH2CH2F
  -CH3   -H   -CH2CH2CHF2
  -CH3   -H   -CH2CH2CF3
  -CH3   -H   -CH2CHFCH2F
  -CH3   -H   -CH2CHFCHF2
  -CH3   -H   -CH2CHFCF3
  -CH3   -H   -CH2CF2CH2F
  -CH3   -H   -CH2CF2CHF2
  -CH3   -H   -CH2CF2CF3
  -CH3   -H   -CHFCHFCH2F
  -CH3   -H   -CHFCHFCHF2
  -CH3   -H   -CHFCHFCF3
  -CH3   -H   -CHFCF2CH2F
  -CH3   -H   -CHFCF2CHF2
  -CH3   -H   -CHFCF2CF3
  -CH3   -H   -CF2CHFCH2F
  -CH3   -H   -CF2CHFCHF2
  -CH3   -H   -CF2CHFCF3
                表1-6
  R1   R2   R3
  -CH3   -CH3   -CH2F
  -CH3   -CH3   -CHF2
  -CH3   -CH3   -CH2CH2F
  -CH3   -CH3   -CH2CHF2
  -CH3   -CH3   -CH2CF3
  -CH3   -CH3   -CHFCH2F
  -CH3   -CH3   -CHFCHF2
  -CH3   -CH3   -CHFCF3
  -CH3   -CH3   -CF2CH2F
  -CH3   -CH3   -CF2CHF2
  -CH3   -CH3   -CH2CH2CH2F
  -CH3   -CH3   -CH2CH2CHF2
  -CH3   -CH3   -CH2CH2CF3
  -CH3   -CH3   -CH2CHFCH2F
  -CH3   -CH3   -CH2CHFCHF2
  -CH3   -CH3   -CH2CHFCF3
  -CH3   -CH3   -CH2CF2CH2F
  -CH3   -CH3   -CH2CF2CHF2
  -CH3   -CH3   -CH2CF2CF3
  -CH3   -CH3   -CHFCHFCH2F
  -CH3   -CH3   -CHFCHFCHF2
  -CH3   -CH3   -CHFCHFCF3
  -CH3   -CH3   -CHFCF2CH2F
  -CH3   -CH3   -CHFCF2CHF2
  -CH3   -CH3   -CHFCF2CF3
  -CH3   -CH3   -CF2CHFCH2F
  -CH3   -CH3   -CF2CHFCHF2
  -CH3   -CH3   -CF2CHFCF3
                   表1-7
  R1   R2   R3
  -CH3   -CF3   -CH2F
  -CH3   -CF3   -CHF2
  -CH3   -CF3   -CF3
  -CH3   -CF3   -CH2CH2F
  -CH3   -CF3   -CH2CHF2
  -CH3   -CF3   -CH2CF3
  -CH3   -CF3   -CHFCH2F
  -CH3   -CF3   -CHFCHF2
  -CH3   -CF3   -CHFCF3
  -CH3   -CF3   -CF2CH2F
  -CH3   -CF3   -CF2CHF2
  -CH3   -CF3   -CF2CF3
  -CH3   -CF3   -CH2CH2CH2F
  -CH3   -CF3   -CH2CH2CHF2
  -CH3   -CF3   -CH2CH2CF3
  -CH3   -CF3   -CH2CHFCH2F
  -CH3   -CF3   -CH2CHFCHF2
  -CH3   -CF3   -CH2CHFCF3
  -CH3   -CF3   -CH2CF2CH2F
  -CH3   -CF3   -CH2CF2CHF2
  -CH3   -CF3   -CH2CF2CF3
  -CH3   -CF3   -CHFCHFCH2F
  -CH3   -CF3   -CHFCHFCHF2
  -CH3   -CF3   -CHFCHFCF3
  -CH3   -CF3   -CHFCF2CH2F
  -CH3   -CF3   -CHFCF2CHF2
  -CH3   -CF3   -CHFCF2CF3
  -CH3   -CF3   -CF2CHFCH2F
  -CH3   -CF3   -CF2CHFCHF2
  -CH3   -CF3   -CF2CHFCF3
  -CH3   -CF3   -CF2CF2CF3
                表1-8
  R1   R2   R3
  -CH3   -F   -CH2F
  -CH3   -F   -CHF2
  -CH3   -F   -CH2CH2F
  -CH3   -F   -CH2CHF2
  -CH3   -F   -CH2CF3
  -CH3   -F   -CHFCH2F
  -CH3   -F   -CHFCHF2
  -CH3   -F   -CHFCF3
  -CH3   -F   -CF2CH2F
  -CH3   -F   -CF2CHF2
  -CH3   -F   -CH2CH2CH2F
  -CH3   -F   -CH2CH2CHF2
  -CH3   -F   -CH2CH2CF3
  -CH3   -F   -CH2CHFCH2F
  -CH3   -F   -CH2CHFCHF2
  -CH3   -F   -CH2CHFCF3
  -CH3   -F   -CH2CF2CH2F
  -CH3   -F   -CH2CF2CHF2
  -CH3   -F   -CH2CF2CF3
  -CH3   -F   -CHFCHFCH2F
  -CH3   -F   -CHFCHFCHF2
  -CH3   -F   -CHFCHFCF3
  -CH3   -F   -CHFCF2CH2F
  -CH3   -F   -CHFCF2CHF2
  -CH3   -F   -CHFCF2CF3
  -CH3   -F   -CF2CHFCH2F
  -CH3   -F   -CF2CHFCHF2
  -CH3   -F   -CF2CHFCF3
药用组合物
本发明的一个方面包括包含药学上可接受的载体或赋形剂和本文公开的化合物的药用组合物。本发明的一些实施方案涉及包含药学上可接受的载体或赋形剂和式(I)化合物的药用组合物。本发明的一些实施方案涉及包含药学上可接受的载体或赋形剂和R1为H的式(I)化合物的药用组合物。本发明的一些实施方案涉及包含药学上可接受的载体或赋形剂和式(Ia)化合物的药用组合物。
在一些实施方案中，所述药用组合物并不包括以下情况的组合物：R2为H，R3为CF3、正丙基、异丁基、正丁基、异丙基、叔丁基、甲基、乙基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基、正十一烷基、正十二烷基、环戊基、苄基、4-甲基-苄基、4-氯-苄基、4-甲氧基-苄基、3-氯-苄基、苯乙基或3-苯基-丙基。
在一些实施方案中，所述药用组合物并不包括当R2为Cl且R3为异丁基、乙基或CH3时的化合物。
在一些实施方案中，所述药用组合物并不包括当R2为Br且R3为异丁基、叔丁基或CH3时的化合物。
在一些实施方案中，所述药用组合物并不包括当R2为I且R3为CH3时的化合物。
在一些实施方案中，所述药用组合物并不包括当R2为CH3且R3为CH3时的化合物。
在一些实施方案中，所述药用组合物并不包括当R2为CF3且R3为CF3时的化合物。
本发明的一些实施方案包括药用组合物的制备方法，所述方法包括将根据此中公开的实施方案的任何化合物和药学上可接受的载体掺混在一起。本发明的一些实施方案涉及制备药用组合物的方法，所述方法包括将式(Ia)的化合物或根据此中公开的实施方案的任何化合物和药学上可接受的载体掺混在一起。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或水合物或其生理功能衍生物可用作药用组合物的活性成分。术语“活性成分”用于“药用组合物”的范畴内并且是指药用组合物中提供主要药理作用的组分，与一般被认为不能提供药用效果的“非活性成分”对应。“活性成分”的一个实例是本发明的化合物，另一实例包括用于联合疗法的药物，诸如磺酰脲、美格列奈、双胍等本文论述的药物。
制剂可以通过任何合适的方法制备，一般通过将活性化合物与液体或微细固体载体或两者按所需比例均匀混合，然后按需要将得到的混合物制成所需形状。
常规的赋形剂诸如粘合剂、填充剂、可接受的湿润剂、压片润滑剂和崩解剂可用于供口服给药的片剂和胶囊剂中。口服给药用液体制剂可以是溶液剂、乳剂、水性混悬剂或油性混悬剂和糖浆剂。或者，口服制剂可以是临用前可用水或另一合适液体溶媒重建的干粉。其它添加剂诸如悬浮剂或乳化剂、非水性载体(包括食用油)、保存剂和矫味剂和着色剂可加入到液体制剂中。胃肠外用剂型可以通过将本发明的化合物溶于合适的液体载体中并在装入和密封在合适的管瓶和安瓿前过滤除菌来制备。所述的这些方法只是本领域技术人员熟悉的用于制备各剂型的众多合适方法中的几个实例。
本发明的化合物可使用本领域技术人员熟知的技术配制成药用组合物。除上述以外的合适的药学上可接受的载体是本领域已知的；例如参见Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000，Lippincott Williams & Wilkins(主编：Gennaro，A.R.等)。
对于治疗代谢相关疾病的应用来说，虽然本发明的化合物可在可供选择的应用中以粗制化学物质或纯的化学物质的形式给药，但是优选以作为还包含药学上可接受的载体的药用制剂或药用组合物的化合物或活性成分给药。
本发明还提供包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其衍生物以及药学上可接受的载体的药用制剂。所述载体必须是“可接受的”载体，即可以与制剂中的其它成分相容并且不会对其接受者有过多的不利影响。
“药用组合物"或“药用制剂”包括适用于口服、直肠、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、阴道或胃肠外(包括肌内、皮下和静脉)给药和以适合于通过吸入、吹入和通过透皮贴剂给药的形式的组合物。透皮贴剂通过提供能以有效方式吸收和极少降解的药物以受控速率分配药物。一般来说，透皮贴剂包括无渗透性的背衬层、一层压敏粘胶层和一层具释放内衬的可移除防粘层。本领域普通技术人员将会理解并认识到，根据技术人员的需要来制备所需要的有效透皮贴剂的适用技术。
本发明的化合物连同药学上可接受的载体、辅料或稀释剂可制成一定形式的药用制剂及其单位剂型，其可以是供口服的固体如片剂或填充胶囊剂，或者是液体如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂或它们的填充胶囊剂，供直肠给药用的栓剂；或供胃肠外(包括皮下)用的无菌注射液。这种药用组合物及其单位剂型可包括常规比例的常规成分，含有或不含其它活性化合物或成分，并且这种单位剂型可包含与所用目标日剂量范围相应的适合有效量的活性成分。
对于口服给药来说，所述药用组合物可以是例如片剂、溶液剂、混悬剂或液体制剂的形式。在一些实施方案中，所述药用组合物制备成含有特定量活性成分如本文公开的化合物的剂量单位的形式。这种剂量单位的实例是胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂或混悬剂，常规的添加剂如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；粘合剂如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；和润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁。所述活性成分也可以组合物形式通过注射给药，其中例如盐水、葡萄糖或水可用作合适的药学上可接受的载体。
本发明化合物的用量可在宽范围内变动，正如医生所习惯和已知的那样，可使其适应于各个体情况下的各病症。其取决于例如待治疗疾病的性质和严重程度，取决于个体病症，取决于所用的化合物，或者取决于待治疗或预防的是急性病还是慢性病，或取决于除本发明的化合物外是否还给予其它活性化合物。本发明的代表性剂量包括但不限于约0.001mg至约5000mg，约0.001mg至约2500mg，约0.001mg至约1000mg，约0.001mg至约500mg，约0.001mg至约250mg，约0.001mg至约100mg，约0.001mg至约50mg，和约0.001mg至约25mg。根据个体情况和各医生或护士的决定，可能需要上调或下调这里所述剂量。本领域技术人员知道所述剂量所包括的活性成分，可以是本发明的化合物，或者是本发明化合物的药学上可接受的盐；或其药学上可接受的溶剂合物或水合物。
用于治疗所需的活性成分或其活性盐或衍生物的用量将不仅取决于所选择的具体盐，而且也取决于给药途径、待治疗病症的性质和个体的年龄和病症，并最终取决于诊治医生或临床医生的决定。一般来说，本领域技术人员知道如何将模型系统(一般是动物模型)获得的体内数据外推到另一系统如人中。一般来说，动物模型包括但不限于下面的实施例1中所述的啮齿动物糖尿病模型或如下面实施例2中所述的大鼠动脉粥样硬化模型。其它动物模型是本领域已知的，例如Reed和Scribher在Diabetes，Obesity and Metabolism，1，1999，75-86中报告的模型。在一些情况下，这些外推法可能只基于代表性模型中的动物与另一动物如哺乳动物像人的体重比较，但是更通常的情况是这些外推法不为简单地基于体重，而是综合了各种因素。代表性因素包括但不限于体型、年龄、体重、性别、饮食和个体的诊断情况、疾病的严重程度、给药途径、药理学方面因素如活性、所用具体化合物的功效、药代动力学和毒理学特性、是否使用递药系统、待治疗或预防的是急性病还是慢性病，或除了本发明的化合物外是否还给予另外的活性化合物以及作为药物组合的一部分。用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病的给药方案按照如上所述的各种因素进行选择。因此，所用的实际给药方案可能大有不同并且可能偏离优选的给药方案，本领域技术人员知道可试验在这些典型范围外的剂量和给药方案并且在适合时可用于本发明的方法中。
所需的剂量可方便地以单剂形式提供，或者以分剂形式以合适的间隔给药，例如每天两次、三次、四次和多次的分剂。分剂本身还可再分成多个不连续的大致间隔的给药。日剂量可分成几个剂量如2、3或4份给药，在确定的适用剂量较大量时特别如此。如果适合，根据具体性状，可能需要上调或下调规定日剂量。
为了用本发明的化合物制备药用组合物，所选的合适的药学上可接受的载体可以是固体、液体或两者的混合物。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。
散剂情况下，载体是微细固体，其可以是与微细活性成分混合物的形式。
片剂情况下，活性成分与具所需粘合力的载体以适当比例混合，并压制成所需形状和大小。
散剂和片剂可包含不同百分比的活性化合物。散剂或片剂中活性化合物的代表性含量为0.5％到约90％；但是技术人员知道何时需要使用该范围以外的量。适用于散剂和片剂的载体有碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”应当包括活性化合物与作为载体的包囊材料而形成胶囊剂的制剂，其中连同或不具载体的活性成分由载体包围从而相伴存在。同样，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适合于口服给药的固体剂型。
对于制备栓剂来说，首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，然后例如通过搅拌将活性成分均匀分散其中。再将熔融的均匀混合物倒入到合适尺寸的模中，让其冷却并固化。
适合于阴道给药的制剂可制成阴道药栓、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂形式，其含有活性成分以及本领域技术人员熟悉的合适的载体。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水溶液或水-丙二醇溶液。例如，胃肠外注射液制剂可配制成丙二醇水溶液的溶液剂。注射制剂如无菌注射水性混悬剂或油性混悬剂可使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂按照已知方法制备。无菌注射制剂也可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂或混悬剂，如在1，3-丁二醇中的溶液。可接受的可用溶媒和溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何商标的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，油酸等脂肪酸可用于注射制剂中。
根据本发明的化合物因此可配制成供胃肠外给药(例如通过注射，如快速浓注或连续输注)并且可制成在安瓿、预灌装注射器中的单位剂量形式、小体积输液和具添加防腐剂的多剂量容器形式。药用组合物可采用诸如在油性溶媒或水性溶媒中的混悬剂、溶液剂和乳剂形式，并且可包含配方剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，所述活性成分可以是粉末形式，通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冻干获得，在临用前用合适的溶媒如无菌无热原水配制。
适合于口服的水溶液可以通过将活性成分溶于水中并按需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服使用的水性混悬剂可以通过用粘稠物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它人们熟悉的悬浮剂将微细活性成分分散于水中来制备。
也包括固体形式制剂，在临用前立即转变成口服给药用液体形式制剂。这种液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。这些制剂除了包括活性成分外，还可包括着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
对于对表皮局部给药来说，本发明的化合物可配制成软膏剂、乳膏剂或洗剂或透皮贴剂。
软膏剂和乳膏剂可例如用水基或油基并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可用水基或油基配制，并且通常也包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合于口腔局部给药的制剂包括锭剂(包含在通常为蔗糖和阿拉伯胶和西黄蓍胶的矫味基料中的药物)；软锭剂(包含在惰性基料如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分)和漱口剂(包含在合适液体载体中的活性成分)。
溶液剂或混悬剂通过常规方式如用滴管、吸管或喷雾器直接施加到鼻腔中。所述制剂可以单剂形式或多剂形式提供。在用滴管或吸管的后一种情况下，可以通过单独给予合适的预定体积的溶液剂或混悬剂来进行。在喷雾情况下，可例如借助于计量的自动喷雾泵来进行。
对呼吸道的给药也可以通过气雾剂来获得，其中活性成分与合适的抛射剂一起装在加压容器中。如果式(I)化合物或包含其的药用组合物以气雾剂形式给药，例如作为鼻腔气雾剂或通过吸入给药，其可例如使用喷雾器、雾化吸入器、泵雾化吸入器、吸入装置、计量吸入器或干粉吸入器来进行。将式(I)化合物以气溶胶形式给药的药物可以通过本领域技术人员熟悉的方法制备。对于其制备来说，可使用常规添加剂如苯甲醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收增强剂、增溶剂、分散剂等，使用在水、水/醇混合物或合适的盐水溶液中的本发明化合物的溶液或分散体，并且按需要加入常规抛射剂，例如包括二氧化碳、CFC如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟甲烷等。所述气雾剂也适合包含表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。
在供呼吸道给药的制剂(包括鼻腔制剂)中，化合物的粒度通常较小，例如10微米或以下。这种粒度可以通过本领域已知的方法如通过微粉化来获得。必要时，可使用活性成分缓释的剂型。
或者，活性成分可以干粉的形式提供，例如所述化合物在合适的粉末基料如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中适当地形成凝胶。粉末组合物可以单位剂型提供，例如以如明胶的胶囊剂或药筒形式提供，或以泡眼包装形式提供(粉末通过吸入器给药)。
在一些实施方案中，所述药用制剂为单位剂型。在这种形式下，制剂被再分成含适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂、含不同量制剂的包装，诸如包装的片剂、胶囊剂和在管瓶和安瓿中的粉末。同样，所述单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或含适量所述单位剂型的包装。
在本发明的一些实施方案中，片剂或胶囊剂可用于口服给药，液体制剂则可用于静脉给药。
本发明的化合物可任选以药学上可接受的盐的形式存在，包括由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的药学上可接受的酸加成盐。代表性的酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、扑姆酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、sulfiric acid、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等，诸如Journal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)中所列的那些药学上可接受的盐，该文献通过引用全部结合到本文中。
所述酸加成盐可以化合物合成的直接产物形式获得。或者，可将游离碱溶于含合适酸的合适溶剂中，然后通过蒸发溶剂或将盐和溶剂分离来分离出盐。本发明的化合物可使用本领域技术人员熟悉的方法用标准低分子量溶剂形成溶剂合物。
本发明的化合物可转变成“前药”。术语“前药”是指用本领域技术人员熟悉的特定化学基团改性的化合物，对个体给药，这些基团经生物转变而形成母化合物。因此前药可看作是含有一个或多个过渡形式下使用的特定无毒保护基的本发明化合物，所述保护基用于改变或消除所述化合物的性质。在一个通用方面，“前药”方法用于便于口服吸收。全面的讨论可参见T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”A.C.S.symposium Series，第14卷；和Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编著，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，这两篇文献均通过引用全部结合到本文中。
应指出在RUP25受体调节剂用作药用组合物的活性成分时，则并不只是用于人，而是也可用于其它非人类哺乳动物。实际上，在动物保健领域的最近进展表明正考虑使用活性剂如RUP25受体调节剂来治疗驯养动物(如猫和狗)的代谢相关疾病，以及考虑将RUP25受体调节剂用于没有明显疾病或障碍的其它驯养动物(如食用动物如牛、鸡、鱼等)。本领域普通技术人员可容易地理解这种化合物在这种情况下的应用。
化合物的适应症、方法及应用
本发明的一个方面涉及调节RUP25受体的方法，所述方法包括使受体与有效量的本发明化合物接触。在一些实施方案中，所述化合物是RUP25受体的激动剂。在一些实施方案中，所述化合物是RUP25受体的部分激动剂。在一些实施方案中，所述化合物是RUP25受体的完全激动剂。
本发明的另一方面涉及调节个体体内RUP25受体的方法，所述方法包括使受体与有效量的本发明化合物接触。在一些实施方案中，所述调节能治疗代谢相关疾病。
本发明的另一方面涉及调节体外系统诸如细胞或分离的组织以及体内系统诸如完整组织内或个体体内RUP25受体功能的方法，所述方法包括使所述细胞、组织或个体与有效量的本文所述化合物或药用组合物接触。在一些实施方案中，所述RUP25受体功能与代谢相关疾病有关。
本发明的另一方面包括治疗代谢相关疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的个体治疗有效量的根据本文公开的任何实施方案的化合物或本文公开的任何实施方案的药用组合物。在一些实施方案中，所述药用组合物包含本文所述化合物、药学上可接受的载体和选自以下的药物：α-葡糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、贝特类药物、LDL分解代谢增强剂、血管紧张素转化酶抑制剂、胰岛素分泌增强剂和噻唑烷二酮。
在一些实施方案中，本文公开的方法并不包括以下情况的化合物：R2为H，R3为CF3、正丙基、异丁基、正丁基、异丙基、叔丁基、甲基、乙基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基、正十一烷基、正十二烷基、环戊基、苄基、4-甲基-苄基、4-氯-苄基、4-甲氧基-苄基、3-氯-苄基、苯乙基或3-苯基-丙基。
在一些实施方案中，本文公开的方法并不包括当R2为Cl且R3为异丁基、乙基或CH3时的化合物。
在一些实施方案中，本文公开的方法并不包括当R2为Br且R3为异丁基、叔丁基或CH3时的化合物。
在一些实施方案中，本文公开的方法并不包括当R2为I且R3为CH3时的化合物。
在一些实施方案中，本文公开的方法并不包括当R2为CH3且R3为CH3时的化合物。
在一些实施方案中，本文公开的方法并不包括当R2为CF3且R3为CF3时的化合物。
在本发明的一些实施方案中，所述个体是哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。
本发明的另一方面涉及用于治疗性治疗人体或动物体的方法中的本文所述化合物。
本发明的另一方面涉及治疗性治疗人体或动物体的代谢相关疾病的方法中的本文所述化合物。
在一些实施方案中，所述代谢相关疾病选自血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗、肥胖症、葡萄糖耐量减低、粉瘤病、高血压、中风、X综合症、心脏病和II型糖尿病。在一些实施方案中，代谢相关疾病选自血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗和II型糖尿病。
本发明的另一方面涉及本文所述化合物在制备用于治疗代谢相关疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及式(I)化合物在制备用于治疗代谢相关疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及R1为H的式(I)化合物在制备用于治疗代谢相关疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及式(Ia)的化合物在制备用于治疗代谢相关疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，用于制备药物的化合物并不包括以下情况的化合物：R2为H，R3为CF3、正丙基、异丁基、正丁基、异丙基、叔丁基、甲基、乙基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基、正十一烷基、正十二烷基、环戊基、苄基、4-甲基-苄基、4-氯-苄基、4-甲氧基-苄基、3-氯-苄基、苯乙基或3-苯基-丙基。
在一些实施方案中，用于制备药物的化合物并不包括当R2为Cl且R3为异丁基、乙基或CH3时的化合物。
在一些实施方案中，用于制备药物用途的化合物并不包括当R2为Br且R3为异丁基、叔丁基或CH3时的化合物。
在一些实施方案中，用于制备药物用途的化合物并不包括当R2为I且R3为CH3时的化合物。
在一些实施方案中，用于制备药物用途的化合物并不包括当R2为CH3且R3为CH3时的化合物。
在一些实施方案中，用于制备药物用途的化合物并不包括当R2为CF3且R3为CF3时的化合物。
在一些实施方案中，本发明涉及本文所述的化合物在制备用于治疗代谢相关疾病的药物中的用途，所述药物中还包括选自以下的活性剂：α-葡糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、贝特类药物、LDL分解代谢增强剂、血管紧张素转化酶抑制剂、胰岛素分泌增强剂和噻唑烷二酮。
对于本发明的化合物来说，除了前面提到的有益方法和用途外，可用于治疗其它疾病。也已确认代谢病对其它生理系统有负面影响。因此，经常同时引起多种疾病的情况和主病伴有副病(如肾病、周围神经病)。因此，主疾病的治疗本身有益于这种相互联系的疾病。包括但不限于下文所述情况。
联合疗法
本发明的一方面包括除包含本文所述的化合物外还包含选自以下的药物的药用组合物：α-葡糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、贝特类药物、LDL分解代谢增强剂、血管紧张素转化酶抑制剂、胰岛素分泌增强剂和噻唑烷二酮。
本发明的一些实施方案中，所述药用组合物包含α-葡糖苷酶抑制剂。在一些实施方案中，所述α-葡糖苷酶抑制剂为阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇。在一些实施方案中，所述α-葡糖苷酶抑制剂为伏格列波糖。
在本发明的一些实施方案中，所述药用组合物包含醛糖还原酶抑制剂。在一些实施方案中，所述醛糖还原酶抑制剂为托瑞司他(tolurestat)、依帕司他、咪瑞司他、折那司他、唑泊司他或索比尼尔。
在本发明的一些实施方案中，所述药用组合物包含双胍。在一些实施方案中，所述双胍为苯乙双胍、二甲双胍或丁福明。在一些实施方案中，所述双胍为二甲双胍。
在本发明的一些实施方案中，所述药用组合物包含HMG-CoA还原酶抑制剂。在一些实施方案中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂为罗苏伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀或西立伐他汀。
在本发明的一些实施方案中，所述药用组合物包含贝特类药物。在一些实施方案中，所述贝特类药物为苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特、环丙贝特(ciplofibrate)、克利贝特、氯贝特、氯贝酸、依托贝特、非诺贝特、吉非贝齐、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特或益多酯。
在本发明的一些实施方案中，所述药用组合物包含血管紧张素转化酶抑制剂。在一些实施方案中，所述血管紧张素转化酶抑制剂为卡托普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利、雷米普利、赖诺普利、咪达普利、贝那普利、西罗普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、螺普利、替莫普利或群多普利。
在本发明的一些实施方案中，所述药用组合物包含胰岛素分泌增强剂。在一些实施方案中，所述胰岛素分泌增强剂为甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲(glycopyramide)、格列本脲、格列齐特、1-丁基-3-间胺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolcyclamide、格列美脲、那格列奈或米格列奈。
在本发明的一些实施方案中，所述药用组合物包含噻唑烷二酮。在一些实施方案中，所述噻唑烷二酮为罗西格列酮或吡格列酮。在一些实施方案中所述噻唑烷二酮为罗西格列酮。
人们知道，本发明化合物与其它药物联合治疗的范围并不受本文中上下文所述的限定，而是原则上包括与任何药用制剂或药用组合物的任何联合，以用于治疗与代谢相关疾病有关的疾病、病症、障碍或症状。
本发明的一些实施方案包括治疗如本文所述的其疾病、病症、障碍或症状的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的个体治疗有效量的本发明化合物连同至少一种选自以下的药物：磺酰脲、氯茴苯酸类、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(即PPAR-γ)激动剂、胰岛素、胰岛素类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、降胆固醇药(例如贝特类药物，包括非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、氯贝特等；胆汁酸螯合剂类，包括考来烯胺、考来替泊等；和烟酸)、抗血小板药(如阿司匹林和腺苷二磷酸受体拮抗剂，包括氯吡格雷、噻氯匹定等)、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和脂连蛋白。在一些实施方案中，本发明的方法包括单独给予本发明的化合物和所述药物。在另一些实施方案中，本发明的化合物和所述药物一起给药。
可与本发明化合物联用的合适药物包括α-葡糖苷酶抑制剂。所述α-葡糖苷酶抑制剂竞争性抑制在胰和/或小肠的消化酶如α-淀粉酶、麦芽糖酶、α-糊精酶、蔗糖酶等。通过α-葡糖苷酶抑制剂的可逆抑制通过推迟淀粉和糖的消化而减低、降低或下降血糖水平。α-葡糖苷酶抑制剂的实例包括阿卡波糖、N-(1，3-二羟基-2-丙基)有效醇胺(通用名称：伏格列波糖)、米格列醇和本领域已知的其它α-葡糖苷酶抑制剂。
可与本发明化合物联用的合适药物包括醛糖还原酶抑制剂。醛糖还原酶抑制剂抑制多元醇途径中的一级限速酶从而防止或抑制糖尿病并发症。在糖尿病的高血糖阶段，多元醇途径中葡萄糖的利用增加，由此导致在细胞内积累的过量山梨糖醇起组织毒素的作用并因此引发糖尿病性神经病、视网膜病和肾病等并发症。醛糖还原酶抑制剂的实例包括托瑞司他、依帕司他、3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸、2，7-二氟螺(9H-芴-9，4'-咪唑烷-2’，5’-二酮(通用名称：咪瑞司他)、3-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-7-氯-3，4-二氢-2，4-二氧代-1(2H)-喹唑啉乙酸(通用名称：折那司他)、6-氟-2，4-二氢-2’，5’-二氧代-螺[4H-1-苯并吡喃-4，4’-咪唑烷]-2-甲酰胺(SNK-860)；唑泊司他、索比尼尔和1-[(3-溴-2-苯并呋喃基)磺酰基]-2，4-咪唑烷二酮(M-16209)和本领域已知的其它醛糖还原酶抑制剂。
可与本发明化合物联用的合适药物包括双胍。所述双胍代表促进无氧酵解、提高周围组织对胰岛素的敏感性、抑制肠吸收葡糖、抑制肝葡糖异生和抑制脂肪酸氧化的一类药物。双胍的实例包括苯乙双胍、二甲双胍、丁福明和本领域已知的其它双胍。
可与本发明化合物联用的合适药物包括HMG-CoA还原酶抑制剂。所述HMG-CoA还原酶抑制剂是属于通过抑制羟甲基戊二酸单酰CoA(HMG-CoA)还原酶来降低血胆固醇水平的一类药物，也称为他汀类药物。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成中的限速酶。他汀类通过上调LDL受体的活性来降低血清LDL浓度并负责从血液中清除LDL。他汀类药物的一些代表性实例包括罗苏伐他汀、普伐他汀及其钠盐、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、BMS的“超他汀(superstatin)”和本领域已知的其它HMG-CoA还原酶抑制剂。
角鲨烯合成抑制剂属于通过抑制角鲨烯的合成来降低血液胆固醇水平的一类药物。角鲨烯合成抑制剂的实例包括(S)-α-[双[2，2-二甲基-1-氧代丙氧基]甲氧基]氧膦基]-3-苯氧基苯丁烷磺酸一钾盐(BMS-188494)和本领域已知的其它角鲨烯合成抑制剂。
可与本发明化合物联用的合适药物包括贝特类药物。贝特类药物属于通过抑制肝中甘油三酯合成和分泌以及活化脂蛋白脂酶来降低血液胆固醇水平的一类药物。已知贝特类药物激活过氧化物酶体增殖物激活受体并诱导脂蛋白脂酶表达。贝特类药物的实例包括苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝特、氯贝酸、依托贝特、非诺贝特、吉非贝齐、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特、益多酯和本领域已知的其它贝特类药物。
LDL(低密度脂蛋白)分解代谢增强剂属于通过提高LDL(低密度脂蛋白)受体的数量来降低血液胆固醇水平的一类药物，实例包括本领域已知的LDL分解代谢增强剂。
可与本发明化合物联用的合适药物包括血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。所述血管紧张素转化酶抑制剂属于通过抑制血管紧张素转化酶来部分降低血糖水平以及降低血压的一类药物。血管紧张素转化酶抑制剂的实例包括卡托普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利、雷米普利、赖诺普利、咪达普利、贝那普利、西罗普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、螺普利、替莫普利、群多普利和本领域已知的其它血管紧张素转化酶抑制剂。
可与本发明化合物联用的合适药物包括胰岛素分泌增强剂。胰岛素分泌增强剂属于具有促进胰腺β细胞分泌胰岛素的一类药物。胰岛素分泌增强剂的实例包括磺酰脲类(SU)。磺酰脲类(SU)是通过细胞膜中经SU受体传递胰岛素分泌信号进而促进胰腺β细胞分泌胰岛素的药物。磺酰脲类的实例包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(通用名称：格列吡脲)或其铵盐、格列本脲(优降糖)、格列齐特、1-丁基-3-间胺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolcyclamide、格列美脲和本领域已知的其它胰岛素分泌增强剂。另外的胰岛素分泌增强剂包括N-[[4-(1-甲基乙基)环己基]羰基]-D-苯丙氨酸(那格列奈)、(2S)-2-苄基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物(米格列奈，KAD-1229)及其它胰岛素分泌增强剂。
可与本发明化合物联用的合适药物包括过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(即PPAR-γ)激动剂。所述过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂代表激活核受体PPAR-γ并因此控制涉及葡糖产生、转运和利用的胰岛素效应基因转录的一类化合物。该类型的药物也促进脂肪酸代谢的调节。PPAR-γ激动剂的实例包括罗西格列酮、吡格列酮、tesaglitazar、netoglitazone、GW-409544、GW-501516和本领域已知的其它PPAR-γ激动剂。
可与本发明化合物联用的合适药物包括氯茴苯酸类。所述氯茴苯酸类是苯甲酸衍生物，代表着一类新的胰岛素促分泌素。这些药物靶向餐后高血糖并且在降低HbAlc方面显示出可比于磺酰脲类的效力。氯茴苯酸类的实例包括瑞格列奈、那格列奈和本领域已知的其它氯茴苯酸类。
可与本发明化合物联用的合适药物包括血管紧张素II受体拮抗剂。血管紧张素II受体拮抗剂靶向血管紧张素II受体亚型(即AT1)并表现出对高血压的有益作用。血管紧张素II受体拮抗剂的实例包括氯沙坦(及其钾盐形式)和本领域已知的其它血管紧张素II受体拮抗剂。
一种或多种本文所述疾病的其它治疗方法包括使用本领域技术人员熟悉的药物，它们属于下列各类(但不限于下列各类)的药物：胰岛淀粉样多肽激动剂(例如普兰林肽)、胰岛素促分泌素(例如GLP-1激动剂、毒蜥外泌肽-4(exendin-4)、促胰岛素(insulinotropin)(NN2211)、二肽基肽酶抑制剂(例如NVP-DPP-728)、酰基辅酶A胆固醇乙酰基转移酶抑制剂(例如依泽替米贝、eflucimibe等化合物)、胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝、帕马苷等化合物)、胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如CP-529414、JTT-705、CETi-1等化合物)、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(例如英普他派等化合物)、胆固醇调节剂(例如NO-1886等化合物)、胆汁酸调节剂(如GT103-279等化合物)和角鲨烯合酶抑制剂。
在一些实施方案中，所述药物选自：载脂蛋白-B分泌微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、缩胆囊肽-A(CCK-A)激动剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(如西布曲明)、拟交感神经药、β3肾上腺素能受体激动剂、多巴胺激动剂(例如溴隐亭)、促黑素细胞激素受体类似物、大麻素1受体拮抗剂[例如，SR141716：N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺]、黑素浓缩激素拮抗剂、leptons(OB蛋白)、瘦蛋白类似物、瘦蛋白受体激动剂、甘丙肽(galanin)拮抗剂、脂酶抑制剂(诸如tetrahydrolipstatin，即奥利司他)、食欲抑制药(anorectic agents)(诸如铃蟾肽激动剂)、神经肽-Y拮抗剂、thyromimetic agents、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、食欲肽(orexin)受体拮抗剂、尿皮质素结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(如AxokineTM)、人刺豚鼠相关蛋白(AGRP)、生长素释放肽(ghrelin)受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反激动剂、神经调节肽U受体激动剂、去肾上腺素能食欲抑制药(例如芬特明、马吲哚等)、食欲抑制剂(例如安非他酮)等。在其它实施方案中，所述药物选自奥利司他、西布曲明、溴隐亭、麻黄碱、瘦蛋白和伪麻黄碱。
在一些实施方案中，所述药物选自：磺酰脲类、氯茴苯酸类、双胍类、α-葡糖苷酶抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(即PPAR-γ)激动剂、胰岛素、胰岛素类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、降胆固醇药(例如贝特类药物，包括非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、氯贝特等；胆汁酸螯合剂类，包括考来烯胺、考来替泊等；和烟酸)、抗血小板药(如阿司匹林和腺苷二磷酸受体拮抗剂，包括氯吡格雷、噻氯匹定等)、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和脂连蛋白。
按照本发明，所述联合药物可以通过将各活性成分混合在一起或者独立地与如上所述的生理上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合在一起，然后将作为药用组合物的混合物经口服或非口服途径给药。当本发明的化合物与另一活性化合物以联合治疗方式给药，则所述治疗剂可配制成在同时或不同时给药的单独药用组合物中，或者所述治疗剂可作为单一组合物给药。
其它应用
本发明的另一目的涉及式(I)的放射性标记化合物，其不仅可用于体外和体内的放射成像，也可用于体外和体内试验，定位和定量组织样品(包括人)中的RUP25受体，以及通过抑制放射性标记化合物的结合来鉴定RUP25受体配体。本发明的又一目的是开发新的RUP25受体测定方法，其包括这种放射性标记化合物。
本发明包括式(I)的同位素标记化合物及其任何亚类，诸如但并不限于式(Ia)到式(IIIo)。“同位素标记化合物”或“放射性标记化合物”是与本文公开的化合物相同但其一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界常规的原子质量或质量数不同的原子置换或取代的化合物。可掺入到本发明的化合物中的合适放射性核素包括但不限于2H(氘，也写成D)、3H(氚，也写成T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。掺入到本发明的放射性标记化合物中的放射性核素取决于放射性标记化合物的具体应用。例如，对于体外RUP25受体标记和竞争性测定来说，掺入3H、14C、82Br、125I、131I、35S的化合物通常最有用。对于放射成像应用来说，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常最有用。
人们知道，“放射性标记化合物”或“标记化合物”是掺入至少一种放射性核素的式(I)化合物；在一些实施方案中，所述放射性核素选自3H、14C、125I、35S和82Br。某些本发明的同位素标记化合物可用于化合物和/或基质组织分布测定。在一些实施方案中，放射性核素3H和/或14C同位素可用于这些研究。此外，用更重的同位素诸如氘(即2H)取代可提供源于更大代谢稳定性(例如延长体内半衰期或降低所需剂量)的某些治疗益处，并且在某些情况下可被优选。本发明的同位素标记化合物通常可按照类似于上面流程和下面实施例中公开的方法，通过用同位素标记试剂取代非同位素标记试剂来制备。可用的其它合成方法在下面讨论。此外，人们应当知道，在本发明的化合物中出现的所有原子均可以是这种原子的最普通同位素，也可以是最稀有放射性同位素或非放射性同位素。
将放射性同位素掺入到有机化合物中的合成方法可用于本发明的化合物中并且是本领域众所周知的。这些合成方法，例如将活性水平的氚掺入到靶分子中的方法如下：
A.用氚气催化还原——该方法通常产生高比活产物，需要卤代或不饱和前体。
B.用硼氢化钠[3H]还原——该方法成本很低，需要含可还原官能团如醛、酮、内酯、酯等的前体。
C.用氢化锂铝[3H]还原——该方法提供几乎达到理论比活的产物。其也需要含可还原官能团如醛、酮、内酯、酯等的前体。
D.氚气暴露标记——该方法包括将含可交换质子的前体在合适催化剂存在下暴露在氚气中。
E.使用甲基碘[3H]进行N-甲基化——该方法通常用于制备O-甲基或N-甲基(3H)产物，其通过将合适前体用高比活甲基碘(3H)处理来进行。该方法总的来讲提供较高比活，诸如像约70-90Ci/mmol。
在目标分子掺入活性水平的125I的合成方法包括：
A.Sandmeyer和类似反应——该方法将芳基胺或杂芳基胺转变成重氮化盐如四氟硼酸盐，随后使用Na125I转变成125I标记化合物。Zhu D-G及其同事在J.Org.Chem.2002，67，943-948中报告了一种代表性方法。
B.苯酚类的邻位125碘化——该方法可在苯酚的邻位掺入125I，如Collier，T.L及其同事在J.Labeled Compd Radiopham.1999，42，S264-S266中的报告。
C.芳基溴和杂芳基溴与125I交换——该方法通常为两步法。第一步是在三烷基锡卤化物或六烷基二锡[例如(CH3)3SnSn(CH3)3]存在下，使用例如Pd催化的反应[即Pd(Ph3)P4]，或者通过芳基锂或杂芳基锂，使芳基溴或杂芳基溴转变成相应的三烷基锡中间体。Bas M.-D及其同事在J.Labeled Compd Radiopham.2001，44，S280-S282中报告了一种代表性方法。
放射性标记的RUP25受体式(I)化合物可用于筛选试验，以鉴定/评价化合物。一般来说，新合成或新鉴定的化合物(即试验化合物)可评价其降低“放射性标记的式(I)化合物”与RUP25受体结合的能力。因此，试验化合物与“放射性标记的式(I)化合物”竞争结合RUP25受体的能力直接与其结合亲和力相关。
本发明的标记化合物与RUP25受体结合。在一个实施方案中，所述标记化合物的IC50小于500μM，在另一个实施方案中，所述标记化合物的IC50小于约100μM，在又一个实施方案中，所述标记化合物的IC50小于约10μM，在再一个实施方案中，所述标记化合物的IC50小于约1μM，在再又一个实施方案中，所述标记化合物的IC50小于约0.1μM。
基于本发明的公开内容，所公开的受体和方法的其它应用对于本领域技术人员而言将会是显而易见的。
正如人们将会认识到的，本发明方法的步骤并不需要进行特定的次数或者按特定次序进行。根据下面的实施例，本发明其它的目的、优点和新特点对于本领域技术人员而言将会是显而易见的，并且下面的实施例是说明性的，并不构成对本发明的限制。
                       实施例
提供下面的实施例是为了说明本发明，并不构成对本发明的限制。本领域普通技术人员基于此中的公开内容可以设计出等同的试验和方法，所有这些等同的试验和方法均构成本发明的一部分。
实施例1
啮齿动物糖尿病模型
现已开发出了伴有肥胖症和胰岛素抵抗的II型糖尿病啮齿动物模型。为了了解疾病的病理生理学并测试候选治疗化合物[Diabetes(1983)32：830：838；Annu Rep Sankyo Res Lab(1994)46：1-57]，已经开发出了小鼠db/db和ob/ob[参见Biabetes(1982)31：1-6]和zucker大鼠fa/fa等遗传模型。Jackson Laboratory研发的纯合子动物C57BL/KsJ-db/db小鼠患有肥胖症、高血糖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗[J ClinInvest(1990)85：962-967]，而杂合子为瘦体重和正常血脂。在db/db模型中，小鼠随年龄增长而进行性发生胰岛素分泌减少，这种特征只有在糖水平未得到足够控制的II型糖尿病人晚期才会经常观察到。因为该模型类似于II型糖尿病人的情况，因此测试了本发明化合物的活性，其包括但不限于降低血浆葡萄糖和甘油三酯。Zucker(fa/fa)大鼠患有重度肥胖症、高胰岛素血症和胰岛素抵抗{Coleman，Diabetes(1982)31：1；E Shafrir in Diabetes Mellitus，H Rifkin and D Porte，Jr.编著[Elsevier Science Publishing Co，New York，第4版，(1990)，第299-340页]}，fa/fa突变大鼠可以是等同于鼠db突变的大鼠[Friedman等，Cell(1992)69；217-220；Truett等，Proc Natl Acad Sci USA(1991)88：7806]。Tubby(tub/tub)小鼠的特征为肥胖症、中度胰岛素抵抗和高胰岛素血症但没明显高血糖[Coleman等，Heredity(1990)81：424]。
本发明包括本发明的化合物在降低以下模型或患者的胰岛素抵抗和高血糖中的用途：任何或所有上述啮齿动物糖尿病模型、II型糖尿病人或其它优选的代谢相关疾病患者或前述脂质代谢紊乱患者、或者基于其它哺乳动物的模型。测定血浆葡萄糖和胰岛素水平以及包括但不限于血浆游离脂肪酸和甘油三酯在内的其它因素。
本发明化合物抗高血糖活性的体内试验
将遗传改变的肥胖糖尿病小鼠(db/db)(雄性，7-9周龄)在22℃和50％相对湿度的标准实验室条件下关养(7-9只鼠/笼)，不限量供应Purina啮齿动物饲料并可自由饮水。处理前，采集每只动物尾静脉血，使用One Touch Basic Glucose Monitor System(Lifescan)，测定血糖浓度。使用血糖水平为250-500mg/dl的小鼠。各处理组包括7只小鼠，研究开始时各组小鼠的平均血糖水平相等。db/db小鼠通过使用异氟烷麻醉插入的微渗泵皮下(s.c.)给予小鼠本发明的化合物、盐水或无关化合物。然后以一定问隔采集尾静脉血样并分析血糖浓度。运用学生氏t-检验，评价各组间的显著性差异(比较本发明化合物处理组与盐水处理组)。
实施例2
小鼠动脉粥样硬化模型
已经表明，通过剔除脂连蛋白基因产生的脂连蛋白缺陷型小鼠易患动脉粥样硬化和胰岛素抵抗。这种小鼠也是缺血性心脏病的合适模型[Matsuda，M等，J Biol Chem(2002)July，及其中引用的参考文献，所述文献的公开内容通过引用结合到本文中]。
将脂连蛋白剔除小鼠在22℃和50％相对湿度的标准实验室条件下关养(7-9只/笼)。通过使用异氟烷麻醉插入的微渗泵皮下(s.c.)给予小鼠本发明的化合物、盐水或无关化合物。测定不同时间处死的不同组小鼠的新内膜增厚和缺血性心脏病。运用学生氏t-检验，评价各组间的显著性差异(比较本发明化合物处理组与盐水处理组)。
实施例3
体外生物学活性
按照下述方法，使用经修改的Flash PlateTM腺苷酸环化酶试剂盒(New England Nuclear；产品目录号SMP004A)，直接鉴定作为hRUP25激动剂的候选化合物(Seq.Id.No.1和2)：
从培养瓶中通过非酶方法收获用编码hRUP25的表达载体稳定转染并在容许编码的hRUP25受体的细胞表面表达的条件下培养的CHO细胞。将细胞用PBS洗涤，重悬于生产商提供的测定缓冲液中。使用血细胞计数器和锥虫蓝排除法统计活细胞，将细胞浓度调节到2×106细胞/ml。按照生产商的说明，制备并保持cAMP标准溶液和测定缓冲液(包括将2μCi示踪剂[125I]-cAMP(100μl)加入到11mL检测缓冲液中)。将如上所述需鉴定的候选化合物(如果冷冻，则在室温下解冻)按浓度逐渐升高的顺序(3μl/孔；最终测定浓度12μM)加入到其相应孔(优选96孔板中的各孔)中。向这些孔中加入50μl含100,000细胞的测定缓冲液，将混合物在室温下轻微振荡孵育30分钟。孵育后，向各孔中加入100μl检测缓冲液，接着孵育2-24小时。使用“Prot.#31”，在Wallac MicroBetaTM平板读数器中读数(按照生产商的说明书)。
实施例4：代表性生物学活性
使用cAMP全细胞法，测定体外生物学活性，一个代表性实例见下表：
  化合物编号   hRUP25(IC50)cAMP全细胞(μM)
  8   0.90*
*该值为两个试验的平均值。
实施例5：本发明化合物的合成
1H和13C NMR参考残留溶剂峰。19F NMR参考-164.0ppm处的1，2，3，4，5，6-六氟苯。
实施例5.1：4-氟-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(化合物1)的制备
将5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯(1.025g，6.65mmol)溶于乙腈(200cm3)中，然后加入selectfluorTM(2.40g，6.77mmol)。将所得溶液在密封聚丙烯烧瓶中加热到65℃达18小时，减压除去溶剂，将所得固体溶于二氯甲烷(150cm3)中，用3M盐酸水溶液(100cm3)洗涤。减压除去溶剂，残留固体用柱色谱法进行纯化(二氯甲烷→15％EtOAc/二氯甲烷，硅胶)，得到4-氟-5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯(0.327g，1.9mmol，29％，灰白色固体)。
m/z(ES-)：171.0[M-H]-.1H NMR(CDCl3)：4.41(q，2H，J＝7.1，OCH2CH3)，2.31(s，3H，CH3)，1.38(t，3H，J＝7.1，OCH2CH3).13C NMR(CDCl3)：159.8(CO2Et)，148.8，146.2，128(br d，J＝765，C-F)，61.4，14.1，8.8.
实施例5.2：4-氟-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(化合物2)的制备
将4-氟-5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯(0.44g，2.56mmol)溶于1∶5∶1MeoH∶THF∶1M LiOH水溶液(70cm3)的溶液中并加热到80℃达3小时。减压除去溶剂，将所得固体溶于水(50cm3)中，通过加入1M盐酸水溶液酸化到pH1后萃取到乙酸乙酯(100cm3)中。减压除去溶剂，得到4-氟-5-甲基吡唑-3-甲酸酯(0.354g，2.45mmol，96％，灰白色固体)。
m/z(ES-)：142.9[M-H]-.1H NMR(CD3OD)：2.06(s，3H，CH3).13C NMR(CD3OD)：163.4(CO2H))，149.9(d，J＝315，C-F)，133(br)，128(br)，9.1.19F NMR(CD3OD)：-174.
实施例5.3：5-环丙基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(化合物3)
1H NMR(CDCl3)：4.40(q，2H，J＝7.1，OCH2CH3)，2.0-1.8(m，1H，CH-[CH2CH2]-)，1.39(t，3H，J＝7.1，OCH2CH3)，1.0-0.8(m，4H，CH-[CH2CH2]-).
实施例5.4：5-环丙基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸(化合物4)
1H NMR(CD3OD)：1.95-1.85(m，1H，CH-[CH2CH2]-)，1.05-0.95(m，2H)，0.90-0.85(m，2H).13C NMR(CD3OD)：162.5(C＝O)，148.7(d，J＝254，C-F)，137.4(d，J＝15)，126.9(d，J＝13)，6.6(CH2)，5.7(CH).19F NMR(CD3OD)：-173.6.
实施例5.5：5-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(化合物5)
1H NMR(CDCl3)：4.41(q，2H，J＝.1，OCH2CH3)，2.71(q，2H，J＝7.6，CH2CH3)，1.40(t，3H，J＝7.1，OCH2CH3)，1.27(t，3H，J＝7.6，CH2CH3).
实施例5.6：5-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸(化合物6)
1H NMR(CD3OD)：2.47(q，2H，J＝7.6，CH2CH3)，1.06(t，2H，J＝7.6，CH2CH3).13C NMR(CD3OD)：162.7(C＝O)，148.3(d，J＝252，C-F)，137.1(d，J＝18)，127.2(d，J＝11)，18.0(CH2)，13.2(CH3).19F NMR(CD3OD)：-172.5.
实施例5.7：5-丁基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(化合物7)
1H NMR(CDCl3)：4.41(q，2H，J＝7.1，OCH2CH3)，2.67(t，2H，J＝7.6，CH2C3H7)，1.65(五重峰样，2H，J＝7.6，(CH2C2H5)，1.42-1.35(m，5H，OCH2CH3 & CH2CH3)，0.94(t，3H，J＝7.4，CH3).
实施例5.8：5-丁基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸(化合物8)
1H NMR(CD3OD)：2.44(t，2H，J＝7.6，CH2C3H7)，1.43(五重峰样，2H，J＝7.6，(CH2C2H5)，1.16(六重峰样，2H，J＝7.5，CH2CH3)，0.74(t，3H，J＝7.4，CH3).13C NMR(CD3OD)：162.7(C＝O)，148.6(d，J＝252，C-F)，135.7(d，J＝19)，127.3(d，J＝10)，31.6(CH2C2H5)，24.1(CH2C3H7)，23.2(CH2CH3)，14.0(CH3).19F NMR(CD3OD)：-173.5.
实施例5.9：5-(1，1-二氟-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(化合物9)
将5-乙酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.04g，5.71mmol)溶于二氯甲烷(50cm3)中并冷却(0℃)。加入DAST(3.22g，20.0mmol)，在氩气气氛下，将溶液在0℃搅拌10分钟，再在35℃搅拌18小时。再加入DAST(0.93g，5.71mmol)，将溶液在40℃再搅拌30分钟。所得溶液用水(40cm3)洗涤，减压除去溶剂，残留固体用柱色谱法进行纯化(5-25％EtOAc/正己烷，硅胶)，得到5-(1’，1’-二氟-乙基)-]H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.94g，81％，黄色固体)。
1H NMR(CD3OD)：6.96(s，1H，pyr- H)，4.38(q，2H，J＝7.1，OCH2CH3)，1.99(t，3H，J＝18.4，CF2CH3)，1.38(t，3H，J＝7.1，OCH2CH3).
中间体5-乙酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯按下述方法制备：
将3，3-二甲氧基-2-丁酮(2.64g，20.0mmol)和草酸二乙酯(2.92g，20.0mmol)溶于乙醇(50cm3)中，加入乙醇钠(21％乙醇溶液，9.0cm3，25.6mmol)。将所得溶液在氩气气氛下在75℃加热2小时后，冷却到室温。加入一盐酸肼(1.50g，22.0mmol)和水(5cm3)，将溶液在氩气气氛下在75℃再加热2小时。减压除去溶剂，残留油通用制备HPLC进行纯化，得到5-乙酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.95g，26％)。
m/z(ES+)：183.0[M+H]+.1H NMR(CDCl3)：7.32(s，1H，pyrazole- H)，4.43(q，2H，J＝7.1，OCH2CH3)，2.61(s，3H，COCH3)，1.41(t，3H，J＝7.1，OCH2CH3).
实施例5.10：制备本发明吡唑类化合物的通用方法
向溶于乙醇的相应酮(5mL/mmol)中加入草酸二乙酯(1.2当量)和1M t-BuOK/THF溶液(1.1当量)。将混合物在75℃加热30分钟，然后在冰浴中冷却到4℃。加入肼水溶液(2当量，2mL/mmol)，将所得混合物在75℃加热1小时。减压除去乙醇，粗产物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到吡唑酯衍生物。使用5N氢氧化钠水溶液，在95℃，在碱性条件下进行酯官能团水解2小时。使用12N HCl将溶液的pH调节到1，所得混合物用乙酸乙酯或乙腈萃取，有机层经硫酸钠干燥后浓缩。粗产物通过HPLC进行纯化，得到酸衍生物。
实施例5.11：5-(3-氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸(化合物10)
使用实施例5.10中描述的通用方法制备5-(3-氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸。1H NMR (DMSO，400MHz)δ(ppm)：7.34(1H，m)，7.07(2H，m)，6.50(1H，s)，3.98(2H，s)。质谱：m/z 221(M+1)+。
实施例5.12：5-(3-溴-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸(化合物11)
使用实施例5.10中描述的通用方法制备5-(3-溴-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(DMSO，400MHz)δ(ppm)：7.46(1H，s)，7.42(1H，m)，7.27(2H，m)，6.51(1H，s)，3.97(2H，s)。质谱：m/z 281(M+1)+，283(M+1)+。
实施例5.13：5-(4-溴-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸(化合物12)
使用实施例5.10中描述的通用方法制备5-(4-溴-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(DMSO，400MHz)δ(ppm)：7.48(2H，d，J＝8.3Hz)，7.2(2H，d，J＝8.3Hz)，6.47(1H，s)，3.94(2H，s)。质谱：m/z 281(M+1)+，283(M+1)+。
实施例5.14：5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2H-吡唑-3-甲酸(化合物13)
使用实施例5.10中描述的通用方法制备5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(DMSO，400MHz)δ(ppm)：12.9(1H，宽s)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，6.47(1H，s)，3.71(2H，s)，2.86(2H，s)。质谱：m/z 247(M+1)+。
本申请中引用了各种文献、专利和公开的专利申请。在本申请中引用的这些文献、专利和公开的专利申请均通过引用全部结合到本说明书中。在本领域技术人员专业知识范围内对所公开的本发明的修改和扩展均包括在上述公开内容和所附权利要求书之内。
虽然对本领域技术人员来说可使用各种表达载体，但是对于内源和非内源人GPCR的使用来说，最优选所用的载体为pCMV。根据国际承认用于专利程序的微生物保藏布达佩斯条约(the BudapestTreaty for the International Recognition of the Deposit of Microorganismsfor the Purpose of Patent Procedure)，该载体于1998年10月13日保藏于美国典型培养物保藏中心(the American Type Culture Collection(ATCC))。其DNA通过了ATCC检验并被确定是存活的。ATCC给予pCMV的保藏号为：ATCC #203351。
                          序列表
<110>阿伦纳药品公司(Arena Pharmaceuticals，Inc.)
     Semple，Graeme
     Averbuj，Claudia
     Skinner，Philip
     Gharbaoui，Tawfik
     Shin，Young Jun
<120>预防或治疗代谢相关疾病的羟基吡唑及其方法
<130>29.WO1
<150>60/416,193
<151>2002-10-04
<150>60/417,120
<151>2002-10-07
<160>2
<170>PatentIn version 3.2
<210>1
<211>1092
<212>DNA
<213>人(Homo sapien)
<400>1
atgaatcggc accatctgca ggatcacttt ctggaaatag acaagaagaa ctgctgtgtg    60
ttccgagatg acttcattgt caaggtgttg ccgccggtgt tggggctgga gtttatcttc   120
gggcttctgg gcaatggcct tgccctgtgg attttctgtt tccacctcaa gtcctggaaa   180
tccagccgga ttttcctgtt caacctggca gtggctgact ttctactgat catctgcctg   240
cccttcctga tggacaacta tgtgaggcgt tgggactgga agtttgggga catcccttgc   300
cggctgatgc tcttcatgtt ggctatgaac cgccagggca gcatcatctt cctcacggtg   360
gtggcggtag acaggtattt ccgggtggtc catccccacc acgccctgaa caagatctcc   420
aatcggacag cagccatcat ctcttgcctt ctgtggggca tcactattgg cctgacagtc   480
cacctcctga agaagaagat gccgatccag aatggcggtg caaatttgtg cagcagcttc   540
agcatctgcc ataccttcca gtggcacgaa gccatgttcc tcctggagtt cttcctgccc   600
ctgggcatca tcctgttctg ctcagccaga attatctgga gcctgcggca gagacaaatg   660
gaccggcatg ccaagatcaa gagagccatc accttcatca tggtggtggc catcgtcttt   720
gtcatctgct tccttcccag cgtggttgtg cggatccgca tcttctggct cctgcacact   780
tcgggcacgc agaattgtga agtgtaccgc tcggtggacc tggcgttctt tatcactctc    840
agcttcacct acatgaacag catgctggac cccgtggtgt actacttctc cagcccatcc    900
tttcccaact tcttctccac tttgatcaac cgctgcctcc agaggaagat gacaggtgag    960
ccagataata accgcagcac gagcgtcgag ctcacagggg accccaacaa aaccagaggc   1020
gctccagagg cgttaatggc caactccggt gagccatgga gcccctctta tctgggccca   1080
acctctcctt aa                                                       1092
<210>2
<211>363
<212>PRT
<213>人(Homo sapien)
<400>2
Met Asn Arg His His Leu Gln Asp His Phe Leu Glu Ile Asp Lys Lys
1               5                   10                  15
Asn Cys Cys Val Phe Arg Asp Asp Phe Ile Val Lys Val Leu Pro Pro
            20                  25                  30
Val Leu Gly Leu Glu Phe Ile Phe Gly Leu Leu Gly Asn Gly Leu Ala
        35                  40                  45
Leu Trp Ile Phe Cys Phe His Leu Lys Ser Trp Lys Ser Ser Arg Ile
    50                  55                  60
Phe Leu Phe Asn Leu Ala Val Ala Asp Phe Leu Leu Ile Ile Cys Leu
65                  70                  75                  80
Pro Phe Leu Met Asp Asn Tyr Val Arg Arg Trp Asp Trp Lys Phe Gly
                85                  90                  95
Asp Ile Pro Cys Arg Leu Met Leu Phe Met Leu Ala Met Ash Arg Gln
            100                 105                 110
Gly Ser Ile Ile Phe Leu Thr Val Val Ala Val Asp Arg Tyr Phe Arg
        115                 120                 125
Val Val His Pro His His Ala Leu Asn Lys Ile Ser Asn Arg Thr Ala
    130                 135                 140
Ala Ile Ile Ser Cys Leu Leu Trp Gly Ile Thr Ile Gly Leu Thr Val
145                 150                 155                 160
His Leu Leu Lys Lys Lys Met Pro Ile Gln Asn Gly Gly Ala Asn Leu
                165                 170                 175
Cys Ser Ser Phe Ser Ile Cys His Thr Phe Gln Trp His Glu Ala Met
            180                 185                 190
Phe Leu Leu Glu Phe Phe Leu Pro Leu Gly Ile Ile Leu Phe Cys Ser
        195                 200                 205
Ala Arg Ile Ile Trp Ser Leu Arg Gln Arg Gln Met Asp Arg His Ala
    210                 215                 220
Lys Ile Lys Arg Ala Ile Thr Phe Ile Met Val Val Ala Ile Val Phe
225                 230                 235                 240
Val Ile Cys Phe Leu Pro Ser Val Val Val Arg Ile Arg Ile Phe Trp
                245                 250                 255
Leu Leu His Thr Ser Gly Thr Gln Asn Cys Glu Val Tyr Arg Ser Val
            260                 265                 270
Asp Leu Ala Phe Phe Ile Thr Leu Ser Phe Thr Tyr Met Ash Ser Met
        275                 280                 285
Leu Asp Pro Val Val Tyr Tyr Phe Ser Ser Pro Ser Phe Pro Asn Phe
    290                 295                 300
Phe Ser Thr Leu Ile Ash Arg Cys Leu Gln Arg Lys Met Thr Gly Glu
305                 310                 315                 320
Pro Asp Asn Asn Arg Ser Thr Ser Val Glu Leu Thr Gly Asp Pro Ash
                325                 330                 335
Lys Thr Arg Gly Ala Pro Glu Ala Leu Met Ala Asn Ser Gly Glu Pro
            340                 345                 350
Trp Ser Pro Ser Tyr Leu Gly Pro Thr Ser Pro
        355                 360

Claims (42)

1.下式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
其中：
R2为H、卤素、C1-12烷基或C1-12卤代烷基；
R3为C3-6环烷基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C1-4亚烷基或杂芳基-C1-4亚烷基，其中所述芳基-C1-4亚烷基和杂芳基-C1-4亚烷基可任选被1-5个选自以下的取代基取代：C1-4酰基、C1-4酰氧基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-4炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、芳基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C1-4二烷基甲酰胺基、C1-4二烷基磺酰胺基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、杂环基、羟基、硫代、硝基、C4-6氧代-环烷基、氨磺酰基和磺酸基；
条件是：
A)如果R2为H，则R3不为CF3、正丙基、异丁基、正丁基、异丙基、叔丁基、甲基、乙基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基、正十一烷基、正十二烷基、环戊基、苄基、4-甲基-苄基、4-氯-苄基、4-甲氧基-苄基、3-氯-苄基、苯乙基或3-苯基-丙基；
B)如果R2为Cl，则R3不为异丁基、乙基或CH3；
C)如果R2为Br，则R3不为异丁基、叔丁基或CH3；
D)如果R2为I，则R3不为CH3；
E)如果R2为CH3，则R3不为CH3；
F)如果R2为CF3，则R3不为CF3。
2.权利要求1的化合物，其中R2为H。
3.权利要求1的化合物，其中R2为卤素。
4.权利要求3的化合物，其中R2为F。
5.权利要求1的化合物，其中R2为C1-12烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3和-(CH2)5CH3。
7.权利要求5的化合物，其中R2为-CH3或-CH2CH3。
8.权利要求1的化合物，其中R2为C1-12卤代烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R2为选自以下的卤代烷基：-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CHFCF3、-CHFCHF2、-CHFCH2F、-CF2CHF2和-CF2CH2F。
10.权利要求8的化合物，其中R2为-CHF2或-CH2F。
11.权利要求8的化合物，其中R2为-CF3或-CF2CF3。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R3为C1-12烷基。
13.权利要求12的化合物，其中R3选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)10CH3和-(CH2)11CH3。
14.权利要求12的化合物，其中R3选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3或-(CH2)3CH3。
15.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R3为C1-12卤代烷基。
16.权利要求15的化合物，其中R3为选自以下的C1-12卤代烷基：-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CF2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-CH2CH2CH2CHF2和-CH2CH2CF2CH3。
17.权利要求15的化合物，其中R3为选自以下的C1-12卤代烷基：-CF3、-CF2CF3和-(CF2)2CF3。
18.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R3为C3-6环烷基。
19.权利要求18的化合物，其中R3为环丙基。
20.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R3为任选被1-5个选自以下取代基取代的C3-6环烷基-C1-4亚烷基：C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰基、羧基、氰基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基、硫代、硝基和氨磺酰基。
21.权利要求20的化合物，其中所述C3-6环烷基-C1-4亚烷基选自环丙基甲基、2-环丙基-乙基、1-环丙基-乙基、3-环丙基-丙基、2-环丙基-丙基、1-环丙基-丙基、1-环丙基-1-甲基-乙基、2-环丙基-1-甲基-乙基和2-环丙基-丙基。
22.权利要求20的化合物，其中所述C3-6环烷基-C1-4亚烷基为环丙基甲基。
23.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R3为任选被1-5个选自以下取代基取代的芳基-C1-4亚烷基：C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰基、羧基、氰基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基、硫代、硝基和氨磺酰基。
24.权利要求23的化合物，其中所述芳基-C1-4亚烷基选自苄基、苯乙基、1-苯基-乙基、3-苯基-丙基、2-苯基-丙基、1-苯基-丙基、1-苯基-1-甲基-乙基、2-苯基-1-甲基-乙基和2-苯基-丙基。
25.权利要求23的化合物，其中所述芳基-C1-4亚烷基为苄基。
26.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R3为任选被1-5个选自以下取代基取代的杂芳基-C1-4亚烷基：C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰基、羧基、氰基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基、硫代、硝基和氨磺酰基。
27.权利要求26的化合物，其中所述杂芳基-C1-4亚烷基选自噻吩-2-基-甲基、噻吩-3-基-甲基、吡咯-1-基-甲基、吡咯-2-基-甲基、吡咯-3-基-甲基、呋喃-2-基-甲基、呋喃-3-基-甲基、2-噻吩-2-基-乙基、2-噻吩-3-基-乙基、2-呋喃-2-基-乙基、2-呋喃-3-基-乙基、2-吡咯-1-基-乙基、2-吡咯-2-基-乙基和2-吡咯-3-基-乙基。
28.权利要求26的化合物，其中所述杂芳基-C1-4亚烷基选自噻吩-2-基-甲基、噻吩-3-基-甲基、吡咯-1-基-甲基、吡咯-2-基-甲基、吡咯-3-基-甲基、呋喃-2-基-甲基和呋喃-3-基-甲基。
29.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
1)5-二氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；
2)5-(2，2-二氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；
3)5-(1，1-二氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；
4)5-(2，2-二氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；
5)5-(4，4-二氟-丁基)-2H-吡唑-3-甲酸；
6)5-(3，3-二氟-丁基)-2H-吡唑-3-甲酸；
7)5-环丙基-2H-吡唑-3-甲酸；
8)5-环丙基甲基-2H-吡唑-3-甲酸；
9)4-氟-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；
10)5-二氟甲基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；
11)5-(2，2-二氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；
12)5-(1，1-二氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；
13)5-(2，2-二氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；
14)5-乙基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；
15)4-氟-5-丙基-2H-吡唑-3-甲酸；
16)5-丁基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；
17)4-氟-5-戊基-2H-吡唑-3-甲酸；
18)4-氟-5-己基-2H-吡唑-3-甲酸；
19)4-氟-5-庚基-2H-吡唑-3-甲酸；
20)4-氟-5-辛基-2H-吡唑-3-甲酸；
21)4-氟-5-壬基-2H-吡唑-3-甲酸；
22)5-癸基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；
23)4-氟-5-十一烷基-2H-吡唑-3-甲酸；
24)5-十二烷基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；
25)5-环丙基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；
26)5-环丙基甲基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；
27)5-(3-氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸；
28)5-(3-溴-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸；
29)5-(4-溴-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸；和
30)5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2H-吡唑-3-甲酸。
30.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-29中任一项的化合物以及药学上可接受的载体。
31.权利要求30的药用组合物，所述组合物还包含选自以下的药物：α-葡糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、贝特类药物、LDL分解代谢增强剂、血管紧张素转化酶抑制剂、胰岛素分泌增强剂和噻唑烷二酮。
32.权利要求1-29中任一项的化合物，所述化合物用于人体或动物体的治疗方法。
33.权利要求1-29中任一项的化合物，所述化合物用于代谢相关疾病的治疗方法。
34.权利要求1-29中任一项的化合物，所述化合物用于选自以下代谢相关疾病的治疗方法：血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗、肥胖症、葡萄糖耐量减低、粉瘤病、高血压、中风、X综合症、心脏病和II型糖尿病。
35.权利要求1-29中任一项的化合物，所述化合物用于选自以下代谢相关疾病的治疗方法：血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗和II型糖尿病。
36.权利要求1-29中任一项的化合物，所述化合物用于动脉粥样硬化的治疗方法。
37.一种治疗代谢相关疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的个体治疗有效量的权利要求1-29中任一项的化合物。
38.权利要求37的方法，其中所述代谢相关疾病选自血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗和II型糖尿病。
39.权利要求37的方法，其中所述代谢相关疾病是动脉粥样硬化。
40.权利要求1-29中任一项的化合物在制备用于治疗代谢相关疾病的药物中的用途。
41.权利要求1-29中任一项的化合物在制备用于治疗选自以下代谢相关疾病的药物中的用途：血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗、肥胖症、葡萄糖耐量减低、粉瘤病、高血压、中风、X综合症、心脏病和II型糖尿病。
42.权利要求1-29中任一项的化合物在制备用于治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。
CN200380105221.5A 2002-10-10 2003-10-09 作为抗脂解药用于治疗血脂异常等代谢相关疾病的5－取代的2h－吡唑－3－甲酸衍生物 Pending CN1720046A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41805702P 2002-10-10 2002-10-10
US60/418,057 2002-10-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1720046A true CN1720046A (zh) 2006-01-11

Family

ID=32094143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200380105221.5A Pending CN1720046A (zh) 2002-10-10 2003-10-09 作为抗脂解药用于治疗血脂异常等代谢相关疾病的5－取代的2h－吡唑－3－甲酸衍生物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20060167270A1 (zh)
EP (1) EP1551403B1 (zh)
CN (1) CN1720046A (zh)
AT (1) ATE429915T1 (zh)
AU (1) AU2003300014A1 (zh)
CA (1) CA2501134A1 (zh)
DE (1) DE60327446D1 (zh)
WO (1) WO2004032928A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1603585A2 (en) 2003-03-14 2005-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide encoding a novel human g-protein coupled receptor variant of hm74, hgprbmy74
EP1633351A1 (en) * 2003-06-13 2006-03-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-substituted 2h-pyrazole-3-carboxylic acid derivatives as agonists for the nicotinic acid receptor rup25 for the treatment of dyslipidemia and related diseases
TWI258478B (en) * 2003-10-31 2006-07-21 Arena Pharm Inc Tetrazole derivatives and methods of treatment of metabolic-related disorders thereof
ES2331521T3 (es) 2003-11-21 2010-01-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de acido 4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxilico y procedimientos de tratamiento de trastornos metabolicos relacionados del mismo.
WO2006052569A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating flushing and lipid-associated disorders comprising niacin receptor partial agonists
PE20060949A1 (es) * 2004-12-23 2006-10-11 Arena Pharm Inc Derivados fusionados de pirazol como agonistas del receptor de niacina
EP1899304A1 (en) * 2005-05-23 2008-03-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-amino-1h-pyrazole-3-carboxylic acid derivatives as agonists for the g-protein coupled receptor (gpcr) rup38 for the treatment of metabolic-related disorders thereof
CA2723424A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Burnham Institute For Medical Research Intestinal alkaline phosphatase modulators and uses thereof
AR091739A1 (es) 2012-07-11 2015-02-25 Elcelyx Therapeutics Inc Composiciones y metodos para reducir el riesgo cardiometabolico

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1048104A (en) * 1963-03-04 1966-11-09 Upjohn Co Pharmaceutical compositions containing 3,5-disubstituted pyrazoles
GB1213162A (en) * 1966-11-16 1970-11-18 Astra Ab Serum lipid lowering pyridine derivatives and their preparation
DE2439137A1 (de) * 1974-08-14 1976-08-12 Wuelfing J A Fa 3-methyl-pyrazol-5-carboxylate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2517229A1 (de) * 1975-04-18 1976-10-28 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylalkylcarbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4282361A (en) * 1978-03-16 1981-08-04 Massachusetts Institute Of Technology Synthesis for 7-alkylamino-3-methylpyrazolo [4,3-d]pyrimidines
US5464860A (en) * 1988-11-30 1995-11-07 Novapharme N(pyrazol-3-yl) benzamides and pharmaceutical compositions
US6200980B1 (en) * 1995-06-07 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US6444816B1 (en) * 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
US6369067B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-09 Dr. Reddy's Research Foundation Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7718692B2 (en) * 2004-02-13 2010-05-18 Carson John R Hetero-substituted acetanilide derivatives as analgesic agents
US20040220186A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
US7745630B2 (en) * 2003-12-22 2010-06-29 Justin Stephen Bryans Triazolyl piperidine arginine vasopressin receptor modulators
CZ2006427A3 (cs) * 2003-12-29 2006-11-15 Sepracor Inc. Pyrrolové a pyrazolové inhibitory DAAO

Also Published As

Publication number Publication date
CA2501134A1 (en) 2004-04-22
EP1551403B1 (en) 2009-04-29
AU2003300014A1 (en) 2004-05-04
DE60327446D1 (de) 2009-06-10
WO2004032928A1 (en) 2004-04-22
ATE429915T1 (de) 2009-05-15
EP1551403A1 (en) 2005-07-13
US20060167270A1 (en) 2006-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1289467C (zh) 二苄胺化合物及其药物用途
CN1262547C (zh) 苯基－和氨基苯基－烷基磺酰胺和脲衍生物
CN1751038A (zh) 作为葡萄糖代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及葡萄糖代谢失调的预防和治疗
CN1646127A (zh) 雷诺嗪在用于制备治疗心律失常药剂中的应用
CN1993124A (zh) 取代吡唑、含有这种化合物的组合物及其应用
CN1909902A (zh) 用于治疗糖尿病的作为ppar调节剂的三唑、噁二唑和噻二唑衍生物
CN1184425A (zh) 5－取代－3－(1,2,3,6－四氢吡啶－4－基)－和3－(哌啶－4－基)－1h－吲哚:新型5－ht1f激动剂
CN1633433A (zh) N－芳酰基环胺
CN1575191A (zh) 用pde9抑制剂治疗胰岛素耐受性综合征和ⅱ型糖尿病
CN1747926A (zh) 取代酰胺化合物
CN1950085A (zh) 作为趋化因子受体调节剂的3－(4－杂芳基环己基氨基)环戊烷羧酰胺
CN1494423A (zh) 用作治疗剂的苯并咪唑衍生物
CN1129443A (zh) 仲胺用作治糖尿病和治肥胖病药物
CN1099391A (zh) 苯并咪唑及其制备方法和应用
CN1069025A (zh) 血小板激活因子的芳基、酰胺、酰亚胺和氨基甲酸酯吡啶拮抗剂
CN1659156A (zh) 新的胍基苯甲酰胺
CN1454211A (zh) 作为Xa因子抑制剂的含氮杂双环化合物
CN1901908A (zh) 治疗性化合物及其用途
CN1494425A (zh) 用作治疗剂的羧酰胺衍生物
CN1826111A (zh) 用于治疗变应性和过增生性疾病的咪唑衍生物
CN1668300A (zh) 作为mch1拮抗剂的螺环哌啶及其用途
CN1320123A (zh) 二取代马来酰亚胺化合物及其医药用途
CN1867562A (zh) 四唑衍生物和其代谢相关的疾病的治疗方法
CN1720046A (zh) 作为抗脂解药用于治疗血脂异常等代谢相关疾病的5－取代的2h－吡唑－3－甲酸衍生物
CN1149195C (zh) 5－ht1f激动剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication