CN1668300A - 作为mch1拮抗剂的螺环哌啶及其用途 - Google Patents

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C·－A·陈
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K·安德森
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Abstract

本发明涉及作为黑色素聚集激素－1(MCH1)受体的选择性拮抗剂的化合物。本发明提供了一种包含治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。本发明提供了一种通过将治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体混合制得的药用组合物。本发明还提供了一种制备包含将治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体相混合制备药用组合物的方法。本发明还提供一种减轻患者体重的方法，该方法包括给予患者有效降低其体重的量的本发明化合物。本发明还提供一种治疗患有抑郁症和/或焦虑症的患者的方法，该方法包括给予患者有效治疗患者的抑郁症和/或焦虑症的量的本发明化合物。本发明还提供一种治疗患有尿失禁的患者的方法。

Description

作为MCH1拮抗剂的螺环哌啶及其用途
本申请要求2002年7月3日提交的美国申请系列号10/189,146的优先权，其内容通过引用结合到本文中。
在本申请全文中，参考的各种出版物的作者和年份置于括号内。这些参考文献的完整出处在本说明书的末尾，即权利要求书的前面可以找得。
这些出版物的公开以其全部内容在此通过引用结合到本申请书中，用以详细描述本发明所属领域的现状。
发明背景
黑色素聚集激素(MCH)为最初分离自鲑鱼(硬骨鱼)垂体的一种环肽(Kawauchi等，1983)。在鱼体内，这种17个氨基酸肽引起黑色素在黑色素细胞内聚集并且抑制ACTH的释放，作为α-MSH的功能性拮抗剂起作用。哺乳动物MCH(19个氨基酸)大量储存在大鼠、小鼠和人之间，呈现100％氨基酸同源性，但它的生理机能不是很清楚。据报道MCH参与包括饮食、水平衡、能量代谢、一般觉醒/注意状态、记忆和认知功能及精神疾病在内的各种过程(有关综述，参见Baker，1991；Baker，1994；Nahon，1994；Knigge等，1996)。最新Nature出版物(Qu等，1996)支持它在饮食或者体重调节中的作用，证实与ob/+小鼠相比，MCH在ob/ob小鼠的下丘脑中过量表达，并且证实禁食进一步增加了禁食期间肥胖和正常小鼠两者的MCH mRNA水平。当将MCH注射到侧脑室中时，MCH也刺激正常大鼠的饮食(Rossi等，1997)。
据报道MCH也功能性拮抗α-MSH的行为作用(Miller等，1993；Gonzalez等，1996；Sanchez等，1997)；另外，也显示应激能增加POMCmRNA水平，同时减少MCH前体preproMCH(ppMCH)mRNA水平(Presse等，1992)。因此，MCH可以用作参与应激反应以及调节饮食和性活动的整合神经肽(Baker，1991；Knigge等，1996)。
现确信MCH的生物作用通过特异性受体介导。据报道，氚化的配体([3H]-MCH)对脑膜呈现特异性结合，但不能用于饱和分析法，因而既不能测定亲和性也不能测定Bmax(Drozdz和Eberle，1995)。酪氨酸在13位的放射性碘化导致配体生物活性意想不到地减少(参见Drozdz和Eberle，1995)。反之，MCH类似物[Phe13，Tyr19]-MCH的放射性碘化是成功的(Drozdz等，1995)；配体保留生物活性并且对包括小鼠黑素瘤(B16-F1、G4F和G4F-7)、PC12和COS细胞等多种细胞系呈现特异性结合。在G4F-7细胞中，KD＝0.118nM，Bmax～1100位点/细胞。重要的是，这一结合不受α-MSH抑制，但却被大鼠ANF微弱抑制(Ki＝116nM对天然MCH 12nM)(Drozdz等，1995)。最近报道了在转化形成的角化细胞(Burgaud等，1997)和黑素瘤细胞(Drozdz等，1998)中的特异性MCH结合，其中光交联研究提示所述受体为具有表观分子量为45-50K道尔顿的膜蛋白，它们与GPCR超家族的受体的分子量范围相适配。关于采用该配体的MCH受体定位的放射自显影的研究尚无报道。
MCH肽的定位和生物活性提示MCH受体活性的调节可以用于多种治疗用途。MCH在饮食中的作用是其潜在临床用途的最佳特征。MCH在参与调节口渴和饥饿的脑区域的下丘脑外侧中表达(Grillon等，1997)；最近已显示食欲素(orexins)A和B(它们都是有效的开胃药物)在下丘脑外侧中具有与MCH非常相似的定位(Sakurai等，1998)。禁食24小时后，在大鼠体内这个脑区域中的MCH mRNA水平增加(Hervé和Fellman，1997)；注射胰岛素后，观察到MCH免疫反应性核周质和纤维的量和染色亮度显著增加，同时MCH mRNA水平显著增加(Bahjaoui-Bouhaddi等，1994)。
与MCH刺激大鼠饮食的能力(Rossi等，1997)相符的是观察到MCH mRNA水平在肥胖ob/ob小鼠的下丘脑中正向调节(Qu等，1996)，并且在用瘦素(leptin)治疗的大鼠下丘脑中降低，其食物摄取和体重增加也减少(Sahu等，1998)。MCH在其对食物摄取和HPA(下丘脑垂体/肾轴)中的激素分泌的作用上似乎作为黑色皮质素(melanocortin)系统的功能性拮抗剂起作用(Ludwig等，1998)。这些数据共同提示内源性MCH在调节能量平衡和应激反应中的作用，并且提供开发用于治疗肥胖症和应激性相关疾病的作用于MCH受体的特异性化合物的原理。
在迄今为止的所有各类的研究中，大部分MCH细胞组的神经元在它们所存在的下丘脑外侧和丘脑底部的那些区域中占据相对稳定的定位，并且可以作为一些所谓“锥体束外”运动环路的一部分。这些包括涉及丘脑和大脑皮质、下丘脑区域、与丘脑底部核的交叉联接区域、黑质和中脑中心的大量纹状和离苍白球途径(Bittencourt等，1992)。在它们的定位中，MCH细胞组可以提供表达具有适当的和协同的运动活性的下丘脑内脏活性的脑桥或者机理。临床上它可以具有某些被认为参与运动障碍性疾病例如帕金森病和亨廷顿氏舞蹈病(其中已知涉及锥体束外环路)中的这个MCH系统的价值。
人遗传连锁研究已将hMCH位点定位于染色体12位点(12q23-24)上，并将变体hMCH定位于染色体5位点(5q12-13)(Pedeutour等，1994)上。位点12q23-24与其中已绘制II型常染色体显性的小脑共济失调(SCA2)的位点相吻合(Auburger等，1992；Twells等，1992)。这种疾病包括神经退化性疾病，包括橄榄体脑桥小脑的萎缩。
另外，达里埃氏病的基因已被绘制为位点12q23-24(Craddock等，1993)。达里埃氏病其特征在于在某些家族中异常I型角化细胞的粘附和精神性疾病。鉴于大鼠和人脑中MCH神经系统的功能性和神经性解剖学模式，MCH基因可以表示SCA2或者达里埃氏病的良好的候选者。令人感兴趣地是，已将多种具有高社会影响的疾病绘制成这种基因图谱。的确，采用遗传连锁分析，已将慢性或者急性形式的脊髓肌肉萎缩的基因指定为染色体5q12-13(Melki等，1990；Westbrook等，1992)。此外，一些系列独立的证据支持主要的精神分裂症的定位点处于染色体5q11.2-13.3的提定(Sherrington等，1988；Bassett等，1988；Gilliam等，1989)。以上研究提示MCH可在神经退化性疾病和情绪紊乱中起作用。
通过在其它的生物系统中可观察到的MCH作用提示与MCH相关的化合物的其它的治疗用途。例如，MCH可以调节雄性和雌性大鼠的生殖功能。在成年大鼠生殖细胞的试验中，发现了MCH转录物和MCH肽，这提示MCH可以参与干细胞更新和/或早期精母细胞的分化(Hervieu等，1996)。将MCH直接注射到视前内侧核区域(MPOA)或者腹内侧核(VMN)，可刺激雌性大鼠的性活动(Gonzalez等，1996)。在用雌二醇处理过的切除卵巢的大鼠体内，MCH刺激促黄体生成素(LH)释放，同时抗MCH抗血清抑制LH释放(Gonzalez等，1997)。先前已将含大量MCH细胞体的未定区鉴定为排卵期前LH缓冲(surge)的调节区域(Mackenzie等，1984)。
已报道MCH影响垂体激素包括ACTH和催产素的释放。MCH类似物也可用于治疗癫痫。在PTZ抽搐模型中，抽搐诱导前注射MCH能阻止大鼠和豚鼠的抽搐活性，提示含MCH的神经元可以参与经历PTZ诱导的抽搐的神经循环(Knigge和Wagner，1997)。也已观察到MCH影响认知功能的行为相关性。MCH治疗促进大鼠体内被动性回避应答的消失(McBride等，1994)，提高了MCH受体拮抗剂有利于记忆贮存和/或保留的可能性。通过MCH-阳性纤维的导水管周围(PAG)的致密新生枝，支持MCH在疼痛的调节或者参与中的可能的作用。最终，MCH可以参与流体摄取的调节。给意识清醒的绵羊体内ICV灌注MCH能在增加血液体积的应答中产生利尿、促尿钠排泄和促尿钾排泄的变化(Parkes，1996)。这些结果与报道大脑的流体调节区域中的MCH存在的解剖学数据一起，指明MCH可以作为一种参与哺乳动物体内流体体内稳态的中枢控制的重要的肽。
最近公开了MCH的G-蛋白偶联受体的鉴定(Chambers等，1999；Saito等，1999)。这些研究小组将MCH鉴定为人孤独G-蛋白偶联受体SLC-1的内源性配体(Lakaye等，1998)。据报道将这个受体的大鼠同源物(现称作MCH-1)定位于与饮食行为有关的大鼠脑区域(例如背内侧和腹内侧下丘脑)。最新关于MCH-1剔除的小鼠的表型的报道增强了MCH-1与MCH对饮食作用之间的关联。两个小组已独立显示(Marsh等，2002；Chen等，2002)小鼠MCH-1受体基因(MCH-1剔除)的定向破坏导致动物多食却瘦弱，并且与野生型同窝小鼠相比，体重降低。体重减少归因于代谢增加。每组均证实MCH-1剔除的小鼠对饮食诱导的肥胖具有抗性，通常呈现出与规律性供给食物维持的同窝小鼠(littermates)类似的体重。
最后，在文献中现已描述MCH-1受体的合成的拮抗剂分子。Bednarek等(2002)已报道MCH-1的高亲和性肽拮抗剂的合成。另外，Takekawa等已描述了MCH-1的小分子拮抗剂(Takekawa等，2002)。化合物T-226296对MCH-1受体呈现出高亲和性(对大鼠和人MCH-1为～5-9nM)，并且显示了抑制通过脑室内应用MCH诱导的食物摄取。这些数据证实应用MCH-1受体拮抗剂治疗肥胖症的策略。
另外，在我们自已的研究中，我们已在几种动物模型上试验了MCH1拮抗剂，这些模型作为预测化合物对人体的效力是熟知的(Borowsky等，Nature Medicine 2003)。这些实验指明MCH1拮抗剂可用于治疗肥胖症、抑郁症、焦虑症以及泌尿疾病。
在此，我们报道了可结合克隆的人黑色素聚集激素1(MCH1)受体的仲氨基苯胺哌啶类化合物的合成。此外，与其它的克隆的G-蛋白偶联受体相比较，这些化合物选择性结合于MCH-1受体。公开了按体外试验测定法测定的抑制克隆受体的激活的能力。
另外，本发明的化合物也可以用于治疗由MCH-1受体的失活介导的异常疾病，例如饮食紊乱(肥胖症、食欲过盛症、神经性食欲过盛症)、性/生殖疾病、抑郁症、焦虑症、抑郁和焦虑交替症、失神抽搐、高血压、脑缺血、充血性心力衰竭、睡眠紊乱或者其中MCH1受体拮抗作用可以对其有益的任何疾病。
此外，本发明的化合物可以用于减少患者的体重。此外，本发明的化合物可以用于治疗泌尿疾病。
发明概述
本发明提供具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0381588300161
其中 为CH2、O、-CO-、-CO2-、-CH2-CH2-或-CHCH-；
其中t为0或1，且其中含有t的环为5或6-元环；
其中n为1-6的整数；
其中每个R1和R2独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I；直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、芳基或杂芳基；
其中每个R3独立为-H；C1-C6直链或支链烷基；芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-R2、直链或支链C1-C7烷基、芳基、苯氧基或杂芳基；和其中两个R3部分可结合在一起形成C3-C6环烷基。
本发明还提供一种具有以下结构的化合物：
其中每个R2独立为H、F、Cl、Br、CN或C1-C7直链或支链烷基；
其中X为CH2或O；和
其中n为1-6的整数。
本发明的示例为包含药学上可接受的载体和治疗有效量的本发明的任何一种化合物的药用组合物。
本发明的一个示例为通过将任何一种上述化合物与药学上可接受的载体混合而制成的药用组合物。
本发明的示例为一种制备药用组合物的方法，它包括将任何一种本发明的化合物与药学上可接受的载体混合。
本发明的示例为一种制备任何一种本发明的化合物的合成方法。
本发明的例证为一种在有此需要的患者中治疗由MCH-1受体介导的疾病的方法，它包括给予所述患者治疗有效量的任何一种本发明的化合物或药用组合物及药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，所述治疗有效量在约0.03-约300mg之间。
在一个实施方案中，所述疾病为抑郁症。
在一个实施方案中，所述疾病为焦虑症。
在一个实施方案中，所述疾病为肥胖症。
在一个实施方案中，所述疾病为尿失禁。
一个实施方案为一种在有此需要的患者中治疗患有选自抑郁症、焦虑症、肥胖症或尿失禁的疾病的方法，它包括给予所述患者治疗有效量的本发明化合物。
在一个实施方案中，所述治疗有效量在约0.03-约300mg之间。
在另一个实施方案中，所述疾病为抑郁症。
在另一个实施方案中，所述疾病为焦虑症。
在另一个实施方案中，所述疾病为肥胖症。
在另一个实施方案中，所述疾病为尿失禁。
发明详述
本发明提供具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中每个B独立为CH2、O或NH，条件是如果一个B为O或NH，则另一个B为CH2；
其中V为氢、芳基、苯氧基或杂芳基，其中所述芳基、苯氧基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-ZR3、-ZOR3、-OZR3、-ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、-N(R3)ZN(R3)2、-CN、-NO2、-SR3、-(CH2)qOR3、-(CH2)qSR3、芳基、苯氧基或杂芳基、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、直链或支链C2-C7链烯基、炔基或C3-C7环烷基、一氟环烷基、多氟环烷基或环烯基；
其中W为氢、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-ZR3、-ZOR3、-OZR3、-ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、-N(R3)ZN(R3)2、-CN、-NO2、-SR3、-OR3、-(CH2)qOR3、-(CH2)qSR3、芳基、杂芳基、苯氧基、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基；
其中Y为氢、＝O(羰基氧)、OR3、＝NNHV、＝NN(R3)2、-ZOR3、-OZR3、-ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、-N(R3)ZC(R3)3或-N(R3)ZN(R3)2，条件是如果Y为＝O(羰基氧)、＝NNHV或＝NN(R3)2，则W不存在；
其中Z为CO；CS；SO2或不存在；
其中每个R独立为-H、-F、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、直链或支链C2-C7链烯基或炔基、-N(R3)2、-NO2、-CN、-CO2R3、-OCOR3、-OR3或-N(R3)COR3、-CON(R3)2；
其中每个R2独立为-H、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、直链或支链C2-C7链烯基或炔基，芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN；
其中每个R3独立为-H；直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、直链或支链C2-C7链烯基、炔基或C3-C7环烷基、一氟环烷基、多氟环烷基或环烯基，芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-N(R2)2、-NO2、-CN、-COR2-CO2R2、-OCOR2、-OR2、-N(R2)COR2、-CON(R2)2、直链或支链C1-C7烷基、芳基、苯氧基、苄基或杂芳基，其中所述芳基、苯氧基、苄基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-直链或支链C1-C7烷基、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基或C3-C7环烷基、一氟环烷基、多氟环烷基或环烯基；
其中每个R4独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、直链或支链C1-C7烷基、芳基、杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN；直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、直链或支链C2-C7链烯基或炔基，或当两个R4基团彼此相邻时，形成亚甲二氧基键；
其中每个m独立为为0-1的整数；
其中n为0-6的整数；
其中q为1-3的整数。
本发明提供一种具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0381588300191
其中每个B独立为CO、O或NH，条件是如果一个B为O或NH，则另一个B为CO，且条件是如果一个B为CO，则另一个B为O或NH；
其中V为氢、芳基、苯氧基或杂芳基，其中所述芳基、苯氧基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-ZR3、-ZOR3、-OZR3、-ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、-N(R3)ZN(R3)2、-CN、-NO2、-SR3、-(CH2)qOR3、-(CH2)qSR3、芳基、苯氧基或杂芳基、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、直链或支链C2-C7链烯基、炔基或C3-C7环烷基、一氟环烷基、多氟环烷基或环烯基；
其中W为氢、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-ZR3、-ZOR3、-OZR3、-ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、-N(R3)ZN(R3)2、-CN、-NO2、-SR3、-OR3、-(CH2)qOR3、-(CH2)qSR3、芳基、杂芳基、苯氧基、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基；
其中Y为氢、＝O(羰基氧)、OR3、＝NNHV、＝NN(R3)2、-ZOR3、-OZR3、-ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、-N(R3)ZC(R3)3或-N(R3)ZN(R3)2，条件是如果Y为＝O(羰基氧)、＝NNHV或＝NN(R3)2，则W不存在；
其中Z为CO；CS；SO2或不存在；
其中每个R独立为-H、-F、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、直链或支链C2-C7链烯基或炔基、-N(R3)2、-NO2、-CN、-CO2R3、-OCOR3、-OR3或-N(R3)-COR3、-CON(R3)2；
其中每个R2独立为-H、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、直链或支链C2-C7链烯基或炔基，芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN；
其中每个R3独立为-H；直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、直链或支链C2-C7链烯基、炔基或C3-C7环烷基、一氟环烷基、多氟环烷基或环烯基，芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-N(R2)2、-NO2、-CN、-COR2-CO2R2、-OCOR2、-OR2、-N(R2)COR2、-CON(R2)2、直链或支链C1-C7烷基、芳基、苯氧基、苄基或杂芳基，其中所述芳基、苯氧基、苄基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F，Cl、-Br、-I、-直链或支链C1-C7烷基、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基或C3-C7环烷基、一氟环烷基、多氟环烷基或环烯基；
其中每个R4独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、直链或支链C1-C7烷基、芳基、杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN；直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、直链或支链C2-C7链烯基或炔基，或当两个R4基团彼此相邻时，形成亚甲二氧基键；
其中每个m独立为为0-1的整数；
其中n为0-6的整数；
其中q为1-3的整数。
本发明还提供一种具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0381588300211
其中键 表示单键键或双键；
其中V为氢、芳基、苯氧基或杂芳基，其中所述芳基、苯氧基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-ZR3、-ZOR3、-OZR3、-ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、-N(R3)ZN(R3)2、-CN、-NO2、-SR3、-(CH2)qOR3、-(CH2)qSR3、芳基、苯氧基或杂芳基、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、直链或支链C2-C7链烯基、炔基或C3-C7环烷基、一氟环烷基、多氟环烷基或环烯基；
其中W为氢、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-ZR3、-ZOR3、-OZR3、-ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、-N(R3)ZN(R3)2、-CN、-NO2、-SR3、-OR3、-(CH2)qOR3、-(CH2)qSR3、芳基、杂芳基、苯氧基、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基；
其中Y为氢、＝O(羰基氧)、OR3、＝NNHV、＝NN(R3)2、-ZOR3、-OZR3、-ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、-N(R3)ZC(R3)3或-N(R3)ZN(R3)2，条件是如果Y为＝O(羰基氧)、＝NNHV或＝NN(R3)2，则W不存在；
其中Z为CO；CS；SO2或不存在；
其中每个R独立为-H、-F、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、直链或支链C2-C7链烯基或炔基、-N(R3)2、-NO2、-CN、-CO2R3、-OCOR3、-OR3或-N(R3)COR3、-CON(R3)2；
其中每个R2独立为-H、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、直链或支链C2-C7链烯基或炔基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN；
其中每个R3独立为-H；直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、直链或支链C2-C7链烯基、炔基或C3-C7环烷基、一氟环烷基、多氟环烷基或环烯基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-N(R2)2、-NO2、-CN、-COR2-CO2R2、-OCOR2、-OR2、-N(R2)COR2、-CON(R2)2、直链或支链C1-C7烷基、芳基、苯氧基、苄基或杂芳基，其中所述芳基、苯氧基、苄基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-直链或支链C1-C7烷基、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基或C3-C7环烷基、一氟环烷基、多氟环烷基或环烯基；其中每个R4独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、直链或支链C1-C7烷基、芳基、杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基因取代：-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN；直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、直链或支链C2-C7链烯基或炔基，或当两个R4基团彼此相邻时，形成亚甲二氧基键；
其中每个m独立为为0-1的整数；
其中n为0-6的整数；
其中q为1-3的整数。
在一个实施方案中，V为氢、芳基、苯氧基或杂芳基，其中所述芳基、苯氧基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I；
其中W为氢、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I；
其中Y为氢、-O(羰基氧)、-ZOR3、-OZR3、-ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、-N(R3)ZC(R3)3或-N(R3)ZN(R3)2；
其中每个R独立为-H、-F、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基；
其中每个R4独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、直链或支链C1-C7烷基。
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
Figure A0381588300231
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
Figure A0381588300232
其中每个R3独立为-H、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-N(R2)2、直链或支链C1-C7烷基、芳基、苯氧基、苄基或杂芳基，其中所述芳基、苯氧基、苄基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-直链或支链C1-C7烷基、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基。
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
Figure A0381588300242
其中Y为-N(R3)ZR3或N(R3)ZN(R3)2。
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
Figure A0381588300244
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
Figure A0381588300245
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
本发明还提供一种具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0381588300254
其中 为CH2、O、-CO-、-CO2-、-CH2-CH2-或-CHCH-；
其中t为0或1，且其中含有t的环为5或6-元环；
其中n为1-6的整数；
其中每个R1和R2独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I；直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、芳基或杂芳基；
其中每个R3独立为-H；C1-C6直链或支链烷基；芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-R2、直链或支链C1-C7烷基、芳基、苯氧基或杂芳基；和其中两个R3部分可结合在一起形成C3-C6环烷基。
在上述本发明的一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
Figure A0381588300261
在上述本发明的一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
Figure A0381588300262
其中R3为C1-C6直链或支链烷基或芳基，其中所述芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、R2、直链或支链C1-C7烷基、芳基、苯氧基或杂芳基。
在上述本发明的另一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
Figure A0381588300263
在上述本发明的另一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
Figure A0381588300264
其中每个R1和R2独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I；直链或支链C1-C7烷基、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
Figure A0381588300271
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
所述化合物具有下面的结构：
所述化合物具有下面的结构：
Figure A0381588300274
所述化合物具有下面的结构：
在上述本发明的又一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
其中每个R3独立为H或C1-C6直链或支链烷基。
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
Figure A0381588300282
其中每个R3为C1-C6直链或支链烷基。
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
Figure A0381588300283
其中每个R1为F、Cl、Br或C1-C3烷基；和
其中每个R3独立为H或C1-C7直链或支链烷基。
所述化合物具有下面的结构：
Figure A0381588300284
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
其中两个R3部分结合在一起形成C3-C6环烷基。
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
其中两个R3部分结合在一起形成C4-C6环烷基；其中每个R1和R2独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I；或直链或支链C1-C7烷基。
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
Figure A0381588300292
其中R2为-H、-F、-Cl、-Br、-I。
所述化合物具有下面的结构：
Figure A0381588300293
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
Figure A0381588300295
其中R3为C1-C6直链或支链烷基或芳基，其中所述芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-R2、直链或支链C1-C7烷基、芳基、苯氧基或杂芳基。
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
Figure A0381588300303
其中每个R1和R2独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I；直链或支链C1-C7烷基。
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
Figure A0381588300304
其中每个R3独立为-F、-Cl、-Br、-I；或直链或支链C1-C7烷基。
所述化合物具有下面的结构：
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
其中R1为F、Cl、Br、I或C1-C7直链或支链烷基。
所述化合物具有下面的结构：
Figure A0381588300312
所述化合物具有下面的结构：
本发明还提供一种具有以下结构的化合物：
Figure A0381588300314
其中每个R2独立为H、F、Cl、Br、CN或C1-C7直链或支链烷基；
其中X为CH2或O；和
其中n为1-6的整数。
在上述本发明的一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
其中每个R2独立为H、F、Cl或Br。
在上述本发明的一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构：
其中每个R2独立为H、F、Cl或Br；和
其中n为3-6的整数。
在一个实施方案中所述化合物具有下面的结构：
Figure A0381588300322
其中每个R2为F、Cl或Br。
在一个实施方案中所述化合物具有下面的结构：
Figure A0381588300323
本发明的示例为一种包含药学上可接受的载体和治疗有效量的本发明的任何一种化合物的药用组合物。
本发明的一个示例为通过将任何一种上述化合物与药学上可接受的载体混合而制成的药用组合物。
本发明的示例为一种制备药用组合物的方法，它包括将任何一种本发明的化合物与药学上可接受的载体混合。
本发明的示例为一种制备任何一种本发明的化合物的合成方法。
本发明的例证为一种在有此需要的患者中治疗由MCH-1受体介导的疾病的方法，它包括给予所述患者治疗有效量的任何一种本发明的化合物或药用组合物及药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，所述治疗有效量在约0.03-约300mg之间。
在一个实施方案中，所述疾病为抑郁症。
在一个实施方案中，所述疾病为焦虑症。
在一个实施方案中，所述疾病为肥胖症。
在一个实施方案中，所述疾病为尿失禁。
一个实施方案为一种在有此需要的患者中治疗患有选自抑郁症、焦虑症、肥胖症或尿失禁的疾病的方法，它包括给予所述患者治疗有效量的本发明化合物。
在一个实施方案中，所述治疗有效量在约0.03-约300mg之间。
在另一个实施方案中，所述疾病为抑郁症。
在另一个实施方案中，所述疾病为焦虑症。
在另一个实施方案中，所述疾病为肥胖症。
在另一个实施方案中，所述疾病为尿失禁。
上述本发明中所用的术语“杂芳基”包括5和6元不饱和环，所述环可含一个或多个氧、硫或氮原子。杂芳基的实例包括但不限于咔唑、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
另外，所用术语“杂芳基”包括可含有一个或多个如氧、硫和氮的杂原子的稠合双环体系。这种杂芳基的实例包括但不限于中氮茚基、吲哚基、异氮茚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并[b]噻唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、邻苯二甲酰亚氨基和2，1，3-苯并噻唑基。
术语“杂芳基”还包括可被以下一个或多个基团取代的上述化学基团：-F、-Cl、-Br、-I、CN、-NO2、直链或支链C1-C7烷基、直链或支链C1-C7一氟烷基、直链或支链C1-C7多氟烷基、直链或支链C2-C7链烯基、直链或支链C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C3-C7一氟环烷基、C3-C7多氟环烷基、C5-C7环烯基。
术语“杂芳基”还包括上述含有至少一个氮原子的化学基团的N-氧化物。
在本发明中，术语“芳基”为苯基或萘基。
在上述发明的另一个实施方案中，所述化合物为对映体纯和非对映异构体纯的化合物。
在另一个实施方案中，所述化合物为对映体纯和非对映异构体纯的化合物。
在一个实施方案中，所述化合物为(+)对映体。在一个实施方案中，所述化合物为(-)对映体。
本发明提供了任何本文所描述化合物的各种纯立体异构体。这些立体异构体可包括对映体、非对映异构体或E或Z烯烃或亚胺异构体。本发明还提供了立体异构体混合物，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物或E/Z异构体混合物。可合成纯态的立体异构体(Nógrádi，M.； Stereoselective Synthesis，(1987)VCH Editor Ebel，H.和Asymmetric Synthesis，Volumes 3 B 5，(1983)Academic Press，EditorMorrison，J.)，或可采用各种方法如结晶和层析技术对所述异构体进行拆分(Jaques，J.；Collet，A.；Wilen，S.； Enantiomer，Racemates，and Resolutions，1981，John Wiley and Sons and  Asymmetric Synthesis，vol.2，1983，Academic Press，Editor Morrison，J)。
此外，本发明化合物可以以对映体、非对映异构体、同分异构体的形式存在，或者可存在两种或多种这些化合物而形成外消旋混合物或非对映异构体混合物。
优选本发明化合物纯度为80％、更优选90％且最优选95％。此处所描述的所有化合物的药学上可接受的盐和复合物均包括在本发明中。制备这些盐的酸和碱包括但不限于本说明书中所列的各种酸和碱。所述酸包括但不限于以下无机酸：氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和硼酸。所述酸还包括但不限于以下有机酸：乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸、苯甲酸、乙醇酸、乳酸和扁桃酸。所述碱包括但不限于氨、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、羟基乙胺、吗啉、哌嗪和胍。本发明还提供此处所描述的所有化合物的水合物和多晶型物。
本发明包括本发明化合物其范围内的前药。通常，这些前药为本发明化合物的官能化衍生物，所述衍生物在体内容易转化成所需的化合物。因此，在本发明中，术语“给药”应包括采用特别公开的化合物或采用没有特别公开的化合物，但后者在给药于患者后在其体内可转化为特定化合物，来治疗各种疾病。选择和制备合适前药衍生物的常规方法描述于例如H.Bundgaard，Elsevier编辑的Design of Prodrugs，1985之中。
本发明还包括本发明化合物的代谢物。代谢物包括将本发明化合物引入生物学环境后产生的活性物质。
本发明的示例为一种包含药学上可接受的载体和治疗有效量的本发明的任何一种化合物的药用组合物。
本发明的示例为一种通过将任何一种上述化合物与药学上可接受的载体混合而制备的药用组合物。
本发明的示例为一种制备药用组合物的方法，它包括将任何一种本发明的化合物与药学上可接受的载体混合。
固体载体可包括一种或多种还可用作以下试剂的物质：内源性载体(endogenous carriers，如营养素载体或微量营养素载体)、矫味剂、润滑剂、助溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂，所述固体载体还可为包囊材料。对于散剂来说，载体为分散极细的固体，它们与分散极细的活性成分一起混合。对于片剂来说，是将活性成分与合适比例的具有必需的压缩性能的载体一起混合，然后压缩成所需的形状和大小。散剂和片剂优选最多含有99％的活性成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯基吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体用于制备溶液剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、酏剂和加压(pressurized)组合物。可将活性成分溶解或悬浮于诸如水、有机溶剂或两者的混合液或药学上可接受的油或脂等的药学上可接受的液体载体中。所述液体载体可含有其它合适的药用添功加剂，如助溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。适合于口服和肠胃外给药的液体载体的实例包括水(部分含有上述添加剂，如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如二元醇)和它们的衍生物，以及油类(如分馏的椰子油和花生油)。对于肠胃外给药而言，载体也可为油酯，如油酸乙酯或肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体可用于肠胃外给药用的无菌液体形式组合物。用于加压组合物的液体载体可为卤化烃或其它药学上可接受的抛射剂。
无菌溶液或悬浮液形式的液体药用组合物可通过如肌内、鞘内、硬膜外、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液还可通过静脉内给药。可将所述化合物制成无菌固体组合物，在给药时，可用无菌水、盐水或其它合适的无菌可注射介质溶解或悬浮。载体可包括必须且惰性的粘合剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和涂料。所述化合物可以以无菌溶液或悬浮液的形式口服给药，所述无菌溶液或悬浮液含有其它溶质或悬浮剂(如足以制得等渗溶液的盐水或葡萄糖)、胆汁酸盐、阿拉伯胶、明胶、脱水山梨糖醇单油酸酯、多乙氧基醚-80(山梨糖醇及其脱水物与环氧乙烷的共聚物的油酸酯)等。
所述化合物还可以以液体或固体组合物形式口服给药。适合于口服给药的组合物包括固体形式，如丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂和散剂，以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂和悬浮剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和悬浮剂。
给药的最佳剂量可由本领域的技术人员确定，并依具体使用的化合物、制剂的作用强度、给药方式和疾病的发展情况而异。另外，根据具体治疗的患者的年龄、体重、性别、饮食情况和给药时间等因素调节剂量。
本发明的示例为一种制备任何一种本发明的化合物的合成方法。
本发明的例证为一种在有此需要的患者中治疗由MCH-1受体介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的任何一种本发明的化合物或药用组合物及药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，所述治疗有效量在约0.03-约300mg之间。
在一个实施方案中，所述疾病为抑郁症。
在一个实施方案中，所述疾病为焦虑症。
在一个实施方案中，所述疾病为肥胖症。
在一个实施方案中，所述疾病为尿失禁。
一个实施方案为一种在有此需要的患者中治疗患有选自抑郁症、焦虑症、肥胖症或尿失禁的疾病的方法，它包括给予所述患者治疗有效量的本发明化合物。
在一个实施方案中，所述治疗有效量在约0.03-约300mg之间。
在另一个实施方案中，所述疾病为抑郁症。
在另一个实施方案中，所述疾病为焦虑症。
在另一个实施方案中，所述疾病为肥胖症。
在另一个实施方案中，所述疾病为尿失禁。
在本申请中，“治疗有效量”是指当将化合物给予患有可用所述化合物治疗的疾病的患者时，任何可减轻、缓解或消退所述疾病的化合物的量。在本申请中，“患者”为脊椎动物、哺乳动物或人。
本发明提供了一种治疗患有异常症状的患者的方法，其中所述异常症状可通过降低MCH1受体活性而减轻，所述方法包括给予患者一定量的本发明化合物，所述化合物为可有效治疗所述患者的异常症状的MCH1受体拮抗剂。
在各独立的实施方案中，所述异常症状为类固醇或脑垂体激素调节紊乱、肾上腺素释放紊乱、肠胃疾病、心血管疾病、电解质平衡疾病、高血压、糖尿病、呼吸疾病、哮喘、生殖功能障碍、免疫性疾病、内分泌疾病、肌肉与骨骼疾病、神经内分泌疾病、认知性疾病、记忆障碍(如早老性痴呆)、感觉调节和传递障碍、运动协调性障碍、感觉整合障碍、运动整合障碍、多巴胺能功能性障碍(如帕金森氏病)，感觉传递障碍、嗅觉障碍、交感神经支配紊乱、情感障碍(如抑郁症和焦虑症)、应激相关性疾病、流体平衡障碍、癫痫病、疼痛、精神病行为(如精神分裂症)、吗啡耐量、鸦片瘾、偏头痛或排尿障碍(如尿失禁)。
本发明的一个优选的实施方案提供了一种治疗以下疾病的方法：抑郁症、焦虑症、饮食紊乱/体重失调和排尿障碍。饮食紊乱/体重失调的实例有肥胖症、食欲过盛或神经性食欲过盛。排尿障碍的实例包括但不限于尿失禁、膀胱活动过度、急迫性尿失禁、尿频、尿急、夜尿或遗尿。膀胱活动过度和尿急可能伴随有或不伴随有良性前列腺增生。
本发明提供了一种改善患者饮食行为的方法，所述方法包括给予患者有效降低其食物消耗的量的本发明化合物。
本发明还提供一种治疗患者饮食疾病的方法，所述方法包括给予患者有效降低其食物消耗的量的本发明化合物。本发明的一个实施方案中，所述饮食疾病为食欲过盛症、肥胖症或神经性食欲过盛症。在本发明的一个实施方案中，所述患者为脊椎动物、哺乳动物、人或犬科动物。在另一个实施方案中，将所述化合物与食物一起服用。
本发明还提供一种减轻患者体重的方法，该方法包括给予患者有效降低其体重的量的本发明化合物。
本发明还提供一种治疗患有抑郁症的患者的方法，该方法包括给予患者有效治疗患者的抑郁症的量的本发明化合物。本发明还提供一种治疗患有焦虑症的患者的方法，该方法包括给予患者有效治疗患者的焦虑症的量的本发明化合物。本发明还提供一种治疗患有抑郁症和焦虑症的患者的方法，该方法包括给予患者有效治疗患者的抑郁症和焦虑症的量的本发明化合物。
本发明还提供了一种治疗患有以下疾病的患者的方法：严重抑郁症、精神沮丧、双相性精神障碍I或II、情感分裂性精神障碍、带抑郁心境的认知障碍、人格障碍、失眠、睡眠过度、发作性睡眠、24小时节奏睡眠障碍、梦魇、夜惊症、梦游症、强迫观念与行为疾病、有或无广场恐怖症的惊恐症、创伤后精神紧张性疾病、社交焦虑症、社交恐怖症和泛化性焦虑症。
本发明还提供了一种治疗患有排尿障碍的患者的方法，所述方法包括给予患者有效治疗患者的排尿障碍的量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述排尿障碍为尿失禁、膀胱活动过度、急迫性尿失禁、尿频、尿急、夜尿或遗尿。
从以下实验详细说明中可更好地理解本发明。但是，本领域技术人员将很易理解：所讨论的具体方法和结果仅仅是对本发明的举例说明，在随后附加的权利要求书中将对本发明作出更全面的说明。实验部分
I. 实施例的合成方法
通用方法：
所有反应(除了经平行合成反应系列所进行的那些反应外)均在氩气气氛中进行，经注射器和插管将反应试剂(纯净或在适当的溶剂中)转移至反应容器中。平行合成反应系列则使用J-KEM加热摇荡器(Saint Louis，MO)，在管瓶(没有惰性气氛)中进行。无水溶剂购自Aldrich Chemical Company，直接使用。本文所描述的化合物采用命名程序(ChemInnovation Software，Inc.San Diego，CA)命名。1H NMR谱用400MHz的Brüker Avance光度计作记录，以四甲基硅烷为内标。分裂图式指定如下：s＝单峰；d＝双峰；t＝三重峰；q＝四重峰；五重峰、六重峰、七重峰；br＝宽峰；m＝多重峰。元素分析由Robertson MicrolitLaboratories，Inc.测试。在Patform II(Fisons)或Quattro MicroMicromass)光谱计上，使用电喷雾(ESMS)电离作用得到质谱，报导MH+的数据。薄层层析(TLC)在预涂有硅胶60F254(0.25mm，EMSeparations Tech.)的玻璃板上进行。制备薄层层析在预涂有硅胶GF(2mm，Analtech)的玻璃板上进行。快速柱层析在Merck硅胶60(230-400目)上进行。微波反应在购自Personal chemistry Inc的Smithcreator微波设备上进行。
通用合成方法：在实验部分描述的各实施例仅仅是举例说明用于合成本发明(即MCH-1拮抗剂)的方法。本发明的其它化合物可以通过在此描述的通用合成方法或通过将本领域技术人员所熟知的改变结合到这些方法中而获得。
流程E
Figure A0381588300401
流程E中的通用方法
Figure A0381588300402
2，2-二(4-氟苯基)-N-(3-(螺[茚-1，4’-哌啶]-10-基)丙基)乙酰胺
于23℃，将3-(螺[茚-1，4’-哌啶]-10-基)丙胺(0.190mmol，46.0mg)、2，2-二(4-氟苯基)乙酸(0.290mmol，72.0mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.380mmol，334mg)和4-二甲基氨基吡啶(催化量)的DMF/CH2Cl2(1∶10，5.0mL)溶液搅拌24小时。真空除去溶剂，粗产物经层析(硅胶，二氯甲烷∶甲醇20∶1)得到终产物(23.6mg，26.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.10(m，9H)，7.05-6.97(m，4H)，6.79(d，1H，J＝5.6Hz)，6.75(d，1H，J＝5.6Hz)，4.83(s，1H)，3.43(dd，2H，J＝6.0，11.6Hz)，2.98-2.90(m，2H)，2.53(t，2H，J＝6.6Hz)，2.29(t，2H，J＝12.2Hz)，.2.10-1.96(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.34(d，2H，J＝13.2Hz)；ESMS m/e：473.3(M+H)+.
在聚丙烯Robbins″分区反应板(Reactor Blocks)″的48孔板上构建化合物库(library)。于23℃，在每块板上，将6种胺(0.100mmol)和8种羧酸(1.05mmol)进行排列，然后与PS-碳二亚胺树脂(2.0mmol)和DMF∶DCM(1∶10 3.00mL)混合过夜，得到48种化合物/板。通过TLC严密监测反应至原料消耗完全。过滤溶剂，将树脂用甲醇和二氯甲烷交替洗涤(×3)，每种溶剂每次10分钟。最终过滤后，将2.0M氨制甲醇加入到树脂(每孔2.0mL)中，将分区反应板旋转2小时，以从树脂中释放出所需的化合物。将终产物过滤到ROBBINS″分区接收板(Receiving Blocks)″中，除去溶剂，通过NMR和ESMS分析该化合物。
Figure A0381588300411
2，2-二(4-氟苯基)-N-(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-10-基)丙基)乙酰胺根据上述方法，由(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-10-基)丙基)胺(49.2mg，0.200mmol)、2，2-二(4-氟苯基)乙酸(0.220mmol，54.6mg)、PS-CDI(0.400mmol，0.300g)和DMF/CH2Cl2(0.3/3.0mL)制备并纯化。
                        1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.19(m，7H)，7.11-6.98(m，6H)，4.81(s，1H)，3.44-3.37(m，2H)，2.82-2.74(m，2H)，2.50-2.43(m，2H)，2.40-2.31(m，2H)，1.88-1.68(m，8H)； ESMS m/e：477.3(M+H)+.
流程F
Figure A0381588300421
流程F中的通用方法
N-[3-(1-氧代螺[1，3-氢异苯并呋喃-3，4′-哌啶]-10-基)丙基]-2，2-二苯基乙酰胺
于23℃，将10-(3-氨基丙基)螺[3-氢异苯并呋喃-3，4’-哌啶]-1-酮(37.0mg，0.100mmol)、2，2-二苯基乙酰氯(23.0mg，0.100mmol)和二异丙基乙胺(0.200mmol，20.2mg)的CH2Cl2(或THF或THF/CH2Cl2，2.0mL)溶液搅拌24小时。真空除去溶剂，粗产物经层析(硅胶，二氯甲烷∶甲醇20∶1)得到终产物(20.3mg，41.0％)。
               1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(d，1H，J＝7.6Hz)，7.83-7.69(m，1H)，7.69-7.55(m，3H)，7.49-7.37(m，4H)，7.37-7.26(m，4H)，7.26-7.16(m，2H)，5.20(s，1H)，3.57-3.42(m，2H)，3.41-3.25(m，2H)，3.17-2.98(m，4H)，2.98-2.81(m，2H)，2.26-2.02(m，2H)，1.80-1.61(m，2H)；ESMS m/e：455.3(M+H)+.
螺环哌啶化合物库的合成和纯化的收集和释放方法
使用以下方法活化购自市售的Amberlyst 15交换树脂(Aldrich)：
1.将所述树脂在甲醇中摇荡24小时。
2.在多孔漏斗上过滤并用甲醇洗涤所述树脂。
3.用2.0M NH3的MeOH溶液中和树脂(检验pH值)-摇荡1小时。
4.将已中和的树脂用3.0M HCl的MeOH溶液酸化(检验pH值)-摇荡1小时。
5.在一个多孔漏斗上收集所述树脂，然后用MeOH洗涤。
6.真空干燥树脂并保存。
合成(胺的酰化)
于23℃，在聚丙烯Robbins“分区反应板”，即48孔板中构造化合物库。在每个板上排列6种胺(0.100mmol)和8种亲电子试剂(酰氯，1.5eq)，在三乙胺(2.00eq)的THF/DCM 3∶1(2.00mL)溶液存在下混合过夜，得到48种化合物/板。经TLC严密监测各反应中原料胺的消耗情况，以确保随后采用酸性Amberlyst 15树脂进行的纯化。当原料胺消耗后，收集所需的产物，接着使用以下方法进行释放。
螺环哌啶产物的纯化
将经活化的Amberlyst 15离子交换树脂(0.90g，Aldrich)加入到每个孔中，在Robbins氏旋转烘箱中将所述各板旋转2小时，以从反应混合物中收集所需的终产物。过滤溶剂，然后将树脂用甲醇和二氯甲烷交替洗涤(×3)，各溶剂每次洗涤10分钟。经最后过滤后，往树脂中加入2.0M的氨制甲醇(每孔加入2mL)，接着将所述“分区反应板”旋转2小时，以从所述树脂中释放出所需的化合物。将最终的化合物过滤至Robbins氏″分区接受板″中，除去溶剂，所得化合物经LCMS分析鉴定。
(3，5-二氯苯基)-N-(2-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基乙基)甲酰胺根据上述方法，由2-(-(螺[茚满-1，4’-哌啶]-10-基乙胺(0.100mmol，23.0mg)和3，5-二氯苯甲酰氯(0.150mmol，65.0mg)在THF/CH2Cl2(3∶1，3.00mL)中制备并纯化。
                          1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H，J＝1.8Hz)，7.50(t，1H，J＝2.0Hz)，7.24-7.14(m，5H)，7.05(br，1H)，3.61-3.54(m，2H)，3.00-2.85(m，4H)，2.68(t，2H，J＝6.0Hz)，2.30(t，2H，J＝11.6Hz)，2.10-1.90(m，4H)，1.59(d，2H，J＝12.4Hz)；ESMSm/e：403.1(M+H)+.
流程G
Figure A0381588300442
流程G中的通用方法G
在聚丙烯Robbins“分区反应板”，即48孔板中构造化合物库。于23℃，在每个板上排列6种胺(0.100mmol)和8种异氰酸酯(1.05mmol)，然后与三乙胺树脂(2.00mmol)和THF/DCM(1∶13.00mL)混合过夜，得到48种化合物/板。经TLC严密监测原料的消耗。
螺环哌啶产物的纯化
将经活化的Amberlyst 15离子交换树脂(0.90g，Aldrich)加入到每个孔中，在Robbins氏旋转烘箱中将所述板旋转2小时，以从反应混合物中收集所需的终产物。过滤溶剂，然后将树脂用甲醇和二氯甲烷轮流洗涤(×3)，每种溶剂每次10分钟。最终过滤后，将2.0M氨制甲醇加入到树脂(每孔2.0mL)中，将分区反应板旋转2小时，从树脂中释放出所需的化合物。将终产物过滤到Robbins分区接收板″中，除去溶剂，通过NMR和ESMS分析该化合物。
Figure A0381588300451
N-(3，5-二氯苯基)[(5-(-(螺[茚满-1，4’-哌啶]-10-基)戊基)氨基]甲酰胺(30.7mg，66.7％)根据上述方法，由5-(-(螺[茚满-1，4’-哌啶]-10-基)戊基胺(0.100mmol，27.2mg)、异氰酸3，5-二氯苯酯(0.150mmol，28.2mg)、三乙胺(0.200mmol，20.2mg)和THF∶DCM(1∶13.00mL)制备。ESMS m/e：460.1(M+H)+。
流程H
流程H中的通用方法
Figure A0381588300462
方法H1：于95℃，将螺环哌啶(1.00eq，0.0226mmol)、N-(溴代烷基)邻苯二甲酰亚胺(1.50eq，0.0338mmol)、Bu4NI(200mg)和二异丙基乙胺(5.00eq，0.113mmol)在二氧六环(200mL)中的混合物加热24小时。TLC分析(硅胶.95∶5二氯甲烷∶甲醇)指示存在一些螺环哌啶。将另外0.0113mmole的合适的溴代烷基邻苯二甲酰亚胺加入到各反应混合物中，继续加热另外48小时。使反应混合物冷却至室温，过滤出铵盐，减压除去溶剂。将粗产物层析[3％NH3(2.0M的甲醇溶液)在CH2Cl2中]，得到所需产物。
N-(3-溴代丙基)-2，2-二苯基乙酰胺
于25℃，将2，2-二苯基乙酰氯(6.00g，26.0mmol)、3-溴代-1-氨基丙烷氢溴酸盐(5.69g，26.0mmol)和三乙胺(10.9mL，78.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物搅拌24小时。将水(100mL)加入到反应混合物中，将含水层用二氯甲烷(3×100mL)提取。用盐水洗涤合并的有机提取物，经硫酸镁干燥，减压浓缩。粗产物经层析(己烷∶EtOAc 2∶1)，得到所需产物(6.67g，77.5％)。
                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)δδ7.30-7.17(m，10H)，6.64-6.55(m，1H)，4.86(s，1H)，3.29-3.19(m，4H)，1.95-1.85(m，2H)；ESMS m/e：332.21(M+H)+.
合成取代的螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]的通用方法(流程K)：取代的苯基-N-苯甲酰胺：
Figure A0381588300471
将1当量取代的苯甲酸、3当量的亚硫酰氯和5％DMF在二氯甲烷(1M)中的混合物在回流温度下加热1小时，真空除去溶剂。加入无水的甲苯并真空除去。
使得到的酰氯溶于无水THF中。将苯胺(1.1当量)和三乙胺(2当量)加入到0-5℃的所述反应混合物中，再于0℃搅拌1小时。真空除去溶剂，粗产物经层析(硅胶ETOAC-己烷)，得到所需的取代的苯基-N-苯甲酰胺。
取代的10-苄基螺[3-氢异苯并呋喃-3，4′-哌啶]-1-酮：
Figure A0381588300472
将取代的苯基-N-苯甲酰胺在无水THF中的溶液冷却至-10℃，用2小时加入2当量n-BuLi(1.6M)的己烷溶液。将反应混合物搅拌30分钟，用15分钟加入1-苄基-4-哌啶酮(1.1当量)。于室温下再搅拌反应混合物45分钟。
将该反应化合物倾入到饱和氯化铵中，用乙醚提取(×3)，用盐水洗涤合并的乙醚提取物，接着用2N HCl溶液提取。将合并的HCl提取物冷却，得到所需胺的HCl盐。通过加入氢氧化铵释放游离碱，将该游离碱用乙酸乙酯提取(×3)。将合并的乙酸乙酯提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空除去溶剂，得到所需的取代的10-苄基螺[3-氢异苯并呋喃-3，4′-哌啶]-1-酮。
取代的1-苄基-4-(2-羟甲基-苯基)-哌啶-4-醇：
将1当量取代的10-苄基螺[3-氢异苯并呋喃-3，4′-哌啶]-1-酮和1.3当量的LAH在THF(1M)中的混合物加热回流1小时。然后，按Fieser和Fieser(Reagents for Organic Synthesis，第1册)所述，通过顺序加入1个重量当量水、1个重量当量2N NaOH溶液和3个重量当量的水，使过量的LAH猝灭。
过滤反应混合物，将滤饼用乙酸乙酯洗涤。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，真空除去溶剂，得到所需的取代的1-苄基-4-(2-羟甲基-苯基)-哌啶-4-醇。
10-苄基螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]：
于室温下，将取代的1-苄基4-(2-羟甲基-苯基)-哌啶-4-醇(1当量)和三乙胺(2.5当量)在THF-甲苯中的混合物用甲磺酰氯(1.2当量)处理(放热至约35℃)。
将反应混合物搅拌1小时，倾入水中，分离，将含水层用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(硫酸镁)，真空除去溶剂。粗产物经层析(硅胶，乙酸乙酯-己烷)，得到所需的苄基保护的螺环哌啶。
取代的螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-10-甲酸2，2，2-三氯乙基酯：
Figure A0381588300492
向苄基胺的二氯乙烷溶液中加入氯代甲酸2，2，2-三氯乙基酯(3当量)，使得到的混合物在回流温度下加热1小时。真空除去溶剂，将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯提取(×3)。将合并的乙酸乙酯提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空除去溶剂。粗产物经层析(硅胶，乙酸乙酯-己烷)，得到所需的氨基甲酸酯。
取代的螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4’-哌啶]
Figure A0381588300501
将取代的螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-10-甲酸2，2，2-三氯乙基酯(0.071mole)在400mL乙酸中加热至40℃，用1小时加入锌粉。使得到的混合物于40℃加热过夜，冷却至室温，过滤，在冰浴中冷却，通过加入氢氧化铵中和。
将得到的混合物用乙酸乙酯提取(×3)，将合并的乙酸乙酯提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空除去溶剂。粗产物经层析(硅胶，乙酸乙酯-己烷)，得到所需的螺环哌啶。
通过将HCl的乙醚(1N)溶液加入到在乙酸乙酯中的该游离碱中，制备所述盐酸盐。
4，5，6-三氟螺[1，3-二氢异苯并呋喃-3，4′-哌啶]：
Figure A0381588300502
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.11-7.01(m，1H)，5.06(s，2H)，3.08-2.94(m，4H)，2.31(dt，2H，J＝5.5，13.0Hz)，1.79(d，2H，J＝14.0Hz).
5-氯代螺[1，3-二氢异苯并呋喃-3，4′-哌啶]：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.33-7.28(m，1H)，7.27-7.23(m，2H)，5.04(s，2H)，3.13-3.03(m，4H)，1.97-1.87(m，2H)，1.80-1.72(m，2H).
5-氟代螺[1，3-二氢异苯并呋喃-3，4′-哌啶]：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.28-7.22(m，1H)，7.06-6.94(m，2H)，5.03(s，2H)，3.10-2.98(m，4H)，1.94-1.84(m，2H)，1.78-1.69(m，2H).
5-(甲基乙基)螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4’-哌啶]盐酸盐：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.26-7.19(m，2H)，7.11(s，1H)，5.08(s，2H)，3.47-3.37(m，4H)，3.02-2.93(m，1H)，2.25-2.14(m，2H)，1.97-1.89(m，2H)，1.28(d，6H，J＝6.4Hz).
5-甲基螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]盐酸盐：
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.19-7.08(m，3H)，5.07(s，2H)，3.46-3.31(m，4H)，2.38(s，3H)，2.23-2.12(m，2H)，1.96-1.88(m，2H).
特殊化合物的合成和分析
实施例1
2-(4-(-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)苯并[C]AZOLINE-1，3-二酮：
根据在流程H中描述的方法，由螺[茚-1，4′-哌啶]和2-(4-溴代丁基苯并[C]azoline-1，3-二酮制备实施例1：
                                    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.77(m，2H)，7.73-7.65(m，2H)，7.41-7.26(m，2H)，7.25-7.14(m，2H)，6.83(d，1H，J＝5.8Hz)，6.73(d，1H，J＝5.8Hz)，3.74(t，2H，J＝6.8Hz)，3.01(d，2H，J＝11.6Hz)，2.58-2.47(m，2H)，2.34(t，2H，J＝11.8Hz)，2.20(t，2H，J＝12.6Hz)，1.83-1.71(m，2H)，1.69-1.57(m，2H)，1.34(d，2H，J＝12.8Hz)；ESMS m/e：387.2(M+H)+.
实施例2
(4-苯基)苯基)-N-(6-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)己基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由6-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)己基胺和4-苯基苯甲酰氯制备实施例2：ESMS m/e：467.2(M+H)+。
实施例3
2，2-二苯基-N-(5-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)戊基)乙酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由(5-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)戊基)胺和2，2-二苯基乙酰氯制备实施例3：ESMS m/e：467.2(M+H)+。
实施例4
2，2-二苯基-N-(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)乙酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)胺和2，2-二苯基乙酰氯制备实施例4：ESMS m/e：453.2(M+H)+。
实施例5
2，2-二苯基-N-(6-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)己基)乙酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由6-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)己基胺和2，2-二苯基乙酰氯制备实施例5：ESMS m/e：481.2(M+H)+。
实施例6
2，2-二苯基-N-(3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)乙酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和2，2-二苯基乙酰氯制备实施例6：ESMS m/e：439.2(M+H)+。
实施例7
(3，5-二氯苯基)-N-[(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)氨基]甲酰胺：
根据在流程G中描述的方法，由(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)胺和3，5-二氯苯甲酰氯制备实施例7：ESMS m/e：431.1(M+H)+。
实施例8
(3，5-二氯苯基)-N-(3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由.3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和3，5-二氯苯甲酰氯制备实施例8：ESMS m/e：417.1(M+H)+。
实施例9
2-(4-氟苯基)-N-(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)乙酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)胺和2-(4-氟苯基)乙酰氯制备实施例9：ESMS m/e：395.2(M+H)+。
实施例10
[1-(4-氯代苯基)-3-丙基)吡唑-4-基]-N-(6-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)己基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由6-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)己基胺和1-(4-氯代苯基)-3-丙基)吡唑-4-甲酰氯制备实施例10：ESMSm/e：533.2(M+H)+。
实施例11
[3-(2-氯代-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]-N-(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)胺和3-(2-氯代苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰氯制备实施例11：
                          1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.45(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.23-7.15(m，5H)，5.42(s，1H)，3.26(dd，2H，J＝6.2，12.2Hz)，2.89(t，2H，J＝7.2Hz)，2.86-2.79(m，2H)，2.78(s，3H)，2.31(t，2H，J＝7.2Hz)，2.15-2.05(m，2H)，1.99(t，2H，J＝7.2Hz)，1.96-1.86(m，2H)，1.58-1.50(m，2H)，1.43-1.34(m，4H)；ESMS m/e：496.2(M+H)+.
实施例12
[3-(2-氯代-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]-N-(6-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)己基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由6-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)己基胺和3-(2-氯代-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰氯制备实施例12：
                                         1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.47(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.23-7.13(m，5H)，5.19(s，1H)，3.22(dd，2H，J＝6.8，12.5Hz)，2.89(t，4H，J＝7.2Hz)，2.78(s，3H)，2.37-2.31(m，2H)，2.19-2.09(m，2H)，2.03-1.98(m，4H)，1.59-1.52(m，4H)，1.36-1.28(m，2H)，1.27-1.20(m，2H)，1.17-1.09(m，2H)；ESMS m/e：524.2(M+H)+.
实施例13
(3，5-二氟苯基)-N-(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)胺和3，5-二氟代苯甲酰氯制备实施例13：ESMS m/e：399.2(M+H)+。
实施例14
[5-(3，5-二氯苯氧基)(2-呋喃基)]-N-(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由6-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)己基胺和3，5-二氟代苯甲酰氯制备实施例14：ESMS m/e：427.2(M+H)+。
实施例15
[5-(3，5-二氯苯氧基)(2-呋喃基)]-N-(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)胺和5-(3，5-二氯苯氧基)呋喃-2-甲酰氯制备实施例15：ESMS m/e：513.1(M+H)+。
实施例16
[5-(3，5-二氯苯氧基)(2-呋喃基)]-N-(6-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)己基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由6-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)己基胺和5-(3，5-二氯苯氧基)呋喃-2-甲酰氯制备实施例16：ESMS m/e：541.2(M+H)+。
实施例17
[5-(3，5-二氯苯氧基)(2-呋喃基)]-N-(3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和5-(3，5-二氯苯氧基)呋喃-2-甲酰氯制备实施例17：ESMS m/e：499.1(M+H)+。
实施例18
(3-氯代苯基)-N-(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)胺和3-氯代苯甲酰氯制备实施例18：ESMS m/e：397.1(M+H)+。
实施例19
(3，4-二氟苯基)-N-(6-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)己基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由6-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)己基胺和3，4-二氟代苯甲酰氯制备实施例19：ESMS m/e：427.2(M+H)+。
实施例20
[3-(叔-丁基)-1-苄基)吡唑-5-基]-N-(6-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)己基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由6-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)己基胺和3-(叔-丁基)-1-苄基)吡唑-5-甲酰氯制备实施例20：ESMS m/e：527.3(M+H)+。
实施例21
(5-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)戊基){[3-(三氟-甲基)苯基]磺酰基}胺：
根据在流程F中描述的方法，由5-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)戊基胺和氯代[3-(三氟甲基)苯基]砜制备实施例21：ESMS m/e：481.2(M+H)+。
实施例22
(萘基氨基)[(5-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)戊基)氨基]甲烷-1-硫酮：
根据在流程G中描述的方法，由5-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)戊基胺和萘基异硫氰酸酯制备实施例23：ESMS m/e：458.2(M+H)+。
实施例23
(萘基氨基)[(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基-丁基)氨基]甲烷-1-硫酮：
根据在流程G中描述的方法，由(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)胺和萘基异硫氰酸酯制备实施例22：ESMS M/E：444.2(M+H)+。
实施例24
(萘基氨基)[(6-螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基己基)氨基]甲烷-1-硫酮：
根据在流程G中描述的方法，由6-螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基己基胺和萘基异硫氰酸酯制备实施例24：ESMS m/e：472.2(M+H)+。
实施例25
N-(3，5-二氯苯基)[(5-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)戊基)氨基]甲酰胺：
根据在流程G中描述的方法，由5-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)戊基胺和异氰酸3，5-二氯苯酯制备实施例25：ESMS m/e：460.1(M+H)+。
实施例26
N-(3，5-二氯苯基)[(4-螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基丁基)氨基]甲酰胺：
根据在流程G中描述的方法，由(4-螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基丁基)胺和异氰酸3，5-二氯苯酯制备实施例26：ESMS m/e：446.1(M+H)+。
实施例27
N-(4-苯基)苯基)[(5-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)戊基)氨基]甲酰胺：
根据在流程G中描述的方法，由5-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)戊基胺和4-苯基苯基异氰酸酯制备实施例27：ESMS m/e：468.3(M+H)+。
实施例28
N-(4-苯基)苯基)[(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)氨基]甲酰胺：
根据在流程G中描述的方法，由(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)胺和4-苯基苯基异氰酸酯制备实施例28：ESMS m/e：454.2(M+H)+。
实施例29
(4-苯基)苯基)-N-(6-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)己基)甲酰胺：
根据在流程G中描述的方法，由6-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)己基胺和4-苯基苯基异氰酸酯制备实施例29：ESMS m/e：467.2(M+H)+。
实施例30
(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)-N-(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)胺和5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰氯制备实施例30：ESMS m/e：444.2(M+H)+。
实施例31
[2-(4-氯代苯氧基)(3-吡啶基)]-N-(5-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)戊基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由(5-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)戊基)胺和2-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-甲酰氯制备实施例31：ESMS m/e：504.1(M+H)+。
实施例32
[2-(4-氯代苯氧基)(3-吡啶基)]-N-(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)胺和2-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-甲酰氯制备实施例32：ESMS m/e：490.1(M+H)+。
实施例33
[2-(4-氯代苯氧基)(3-吡啶基)]-N-(6-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)己基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由(6-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)己基)胺和2-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-甲酰氯制备实施例33：ESMS m/e：518.2(M+H)+。
实施例34
(3-氯代苯并[b]噻吩-2-基)-N-(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)胺和3-氯代苯并[b]噻吩-2-甲酰氯制备实施例34：ESMS m/e：453.1(M+H)+。
实施例35
[3-(2-氯代苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]-N-(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)胺和3-(2-氯代苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰氯制备实施例35：ESMSm/e：478.1(M+H)+。
实施例36
(3-氯代苯并[b]噻吩-2-基)-N-(5-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)戊基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由5-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)戊基胺和3-氯代苯并[b]噻吩-2-甲酰氯制备实施例36：
                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.82(m，2H)，7.52-7.47(m，2H)，7.38(d，1H，J＝7.3Hz)，7.31(d，1H，J＝7.3Hz)，7.24-7.15(m，3H)，6.83(d，1H，J＝6.0Hz)，6.75(d，1H，J＝5.6Hz)，3.60-3.52(m，2H)，3.09(d，2H，J＝11.2Hz)，2.56(t，2H，J＝7.6Hz)，2.41(t，2H，J＝11.8Hz)，2.28(t，2H，J＝11.8Hz)，1.80-1.65(m，4H)，1.55-1.45(m，2H)，1.38(d，2H，J＝12.4Hz)；ESMS m/e：465.0(M+H)+.
实施例37
[3-(叔-丁基)-1-苄基)吡唑-5-基]-N-(5-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)戊基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由5-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)戊基胺和3-(叔-丁基)-1-苄基)吡唑-5-甲酰氯制备实施例37：
                         1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.15(m，9H)，6.79(dd，2H，J＝5.8，18.2Hz)，6.39(s，1H)，6.07(s，1H)，5.72(s，2H)，3.40-3.30(m，2H)，3.15-3.07(m，2H)，2.53(t，2H，J＝7.6Hz)，2.47-2.35(m，2H)，2.35-2.23(m，2H)，1.70-1.52(m，4H)，1.44-1.34(m，4H)，1.32(s，9H)；ESMS m/e：511.3(M+H)+.
实施例38
2，2-二苯基-N-(3-螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基丙基)乙酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由3-螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基丙胺和2，2-二苯基乙酰氯制备实施例38：ESMS m/e：437.2(M+H)+。
实施例39
2，2-二苯基-N-(3-螺[1，2，3，4-四氢萘-1，4′-哌啶]-11-基丙基)乙酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由3-螺[1，2，3，4-四氢萘-1，4′-哌啶]-11-基丙胺和2，2-二苯基乙酸制备实施例39：
               1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.00(m，15H)，4.87 s，1H)，3.36(dd，2H，J＝5.6，12.0Hz)，2.91(d，2H，J＝7.2Hz)，2.75(t，2H，J＝6.0Hz)，2.59(t，2H，J＝6.8Hz)，2.37(t，2H，J＝12.0Hz)，2.18(dt，2H，J＝3.6，13.8Hz)，1.86-1.66(m，6H)，1.59(d，2H，J＝14.0Hz)；ESMS m/e：453.4(M+H)+.
实施例40
2，2-二苯基-N-(5-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)戊基)乙酰胺：
根据在流程H中描述的方法，由5-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)戊基胺和2，2-二苯基乙酰氯制备实施例40：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.10(m，14H)，6.83(d，1H，J＝5.6Hz)，6.74(d，1H，J＝5.6Hz)，5.73(s，1H)，4.92(s，1H)，3.34-3.23(m，2H)，3.06-2.85(m，4H)，2.48-2.14(m，4H)，2.03-1.94(m，2H)，1.62-1.45(m，4H)，1.40-1.25(m，2H)；ESMS m/e：465.1(M+H)+.
实施例41
2，2-二苯基-N-(2-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基乙基)乙酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由2-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基乙胺和2，2-二苯基乙酰氯制备实施例41：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.10(m，14H)，6.41(br，1H)，4.99(s，1H)，3.40(dd，2H，J＝5.8，11.0Hz)，2.95-2.81(m，4H)，2.73-2.65(m，2H)，2.48(t，2H，J＝6.0Hz)，2.14(dt，2H，J＝2.4，11.8Hz)，1.95(t，2H，J＝7.4Hz)，1.48-1.40(m，2H)；ESMS m/e：425.2(M+H)+.
实施例42
萘基-N-(2-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基乙基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由2-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基乙胺和萘甲酰氯制备实施例42：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39-8.35(m，1H)，7.96-7.87(m，2H)，7.67(dd，1H，J＝1.2，5.4Hz)，7.59-7.47(m，3H)，7.25-7.11(m，4H)，6.70(s，1H)，3.69(dd，2H，J＝5.1，11.4Hz)，2.97-2.85(m，4H)，2.69(t，2H，J＝6.3Hz)，2.27(dt，2H，J＝2.4，12.0Hz)，2.02(t，2H，J＝7.5Hz)，1.89(dt，2H，J＝4.1，13.0Hz)，1.58-1.50(m，2H)；ESMS m/e：385.2(M+H)+.
实施例43
(3-氯代苯基)-N-(2-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基乙基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由2-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基乙胺和3-氯代苯甲酰氯制备实施例43：
                                          1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.78(m，1H)，7.79-7.66(m，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.40(t，1H，J＝7.8Hz)，7.22-7.12(m，4H)，7.02(s，1H)，3.62-3.55(m，2H)，2.97-2.83(m，4H)，2.67(t，2H，J＝5.8Hz)，2.28(dt，2H，J＝2.2，12.2Hz)，2.03(t，2H，J＝7.4Hz)，1.94(dt，2H，J＝3.8，13.0Hz)，1.65-1.50(m，2H)；ESMS m/e：369.1(M+H)+.
实施例44
(3，5-二氯苯基)-N-(2-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基乙基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由2-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基乙胺和3，5-二氯苯甲酰氯制备实施例44：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H，J＝1.8Hz)，7.50(t，1H，J＝2.0Hz)，7.24-7.14(m，5H)，7.05(br，1H)，3.61-3.54(m，2H)，3.00-2.85(m，4H)，2.68(t，2H，J＝6.0Hz)，2.30(t，2H，J＝11.6Hz)，2.10-1.90(m，4H)，1.59(d，2H，J＝12.4Hz)；ESMS m/e：403.1(M+H)+.
实施例45
(3，4-二氟苯基)-N-(2-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基乙基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由2-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基乙胺和3，4-二氟代苯甲酰氯制备实施例45：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74-7.66(m，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.22-7.14(m，5H)，7.01(s，1H)，3.62-3.52(m，2H)，2.97-2.82(m，4H)，2.67(t，2H，J＝6.0Hz)，2.29(dt，2H，J＝2.0，12.0Hz)，2.03(t，2H，J＝7.3Hz)，1.94(dt，2H，J＝3.6，13.2Hz)，1.62-1.56(m，2H)；ESMS m/e：371.1(M+H)+.
实施例47
2，2-二苯基-N-(3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)丙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和2，2-二苯基)丙酸制备实施例47：
                                            1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.07(m，14H)，6.29(s，1H)，3.36(dd，2H，J＝6.0，12.4Hz)，2.87(t，2H，J＝7.6Hz)，2.75(d，2H，J＝11.6Hz)，2.32(t，2H，J＝6.8Hz)，2.10-2.00(m，2H)，2.01(s，3H)，1.96(t，2H，J＝7.2Hz)，1.80-1.70(m，2H)，1.69(t，2H，J＝6.4Hz)，1.45(d，2H，J＝12.8Hz)；ESMS m/e：453.3(M+H)+.
实施例48
2，2-二(4-甲基)苯基)-N-(3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)乙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和2，2-二(4-甲基)苯基)乙酸制备实施例48：
               1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.08(m，12H)，6.90(s，1H)，4.82(s，1H)，3.42-3.34(m，2H)，2.94-2.75(m，4H)，2.41(t，2H，J＝6.8Hz)，2.29(s，6H)，2.15-2.04(m，2H)，2.01-1.93(m，2H)，1.82(dt，2H，J＝3.6，13.2Hz)，1.75-1.65(m，2H)，1.50(dd，2H，J＝2.6，12.8Hz)；ESMS m/e：467.3(M+H)+.
实施例49
2，2，2-三苯基-N-(3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)乙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和2，2，2-三苯基乙酸制备实施例49：
                                           1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.06(m，19H)，6.28(s，1H)，3.42(dd，2H，J＝6.4，12.4Hz)，2.87(t，2H，J＝6.8Hz)，2.78-2.68(m，2H)，2.31(t，2H，J＝7.0Hz)，2.11-1.98(m，2H)，1.95(t，2H，J＝7.4Hz)，1.81-1.59(m，4H)，1.44(d，2H，J＝12.4Hz)；ESMS m/e：515.3(M+H)+.
实施例50
2-(4-氯代苯基)-N-(3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)丙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和2-(4-氯代苯基)丙酸制备实施例50：
                   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.14(m，8H)，6.97(s，1H)，3.51(q，1H，J＝7.3Hz)，3.39-3.26(m，2H)，2.94-2.75(m，4H)，2.41(dt，2H，J＝1.2，6.8Hz)，2.16-2.06(m，2H)，2.19(t，2H，J＝7.4Hz)，1.92-1.78(m，2H)，1.72-1.62(m，2H)，1.61-1.53(m，2H)，1.51(d，3H，7.4Hz)；ESMS m/e：411.3(M+H)+.
实施例51
[1-(4-氯代苯基)-2-甲基-N-(3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)丙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和2-(4-氯代苯基)-2-甲基)丙酸制备实施例51：
                  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.25(m，4H)，7.24-7.10(m，4H)，6.62(s，1H)，3.32(dd，2H，J＝6.2，11.6Hz)，2.89(t，2H，J＝7.4Hz)，2.83-2.72(m，2H)，2.37(t，2H，J＝6.4Hz)，2.12-2.02(m，2H)，1.97(t，2H，J＝7.2Hz)，1.77(dt，2H，J＝3.6，12.8Hz)，1.70-1.61(m，2H)，1.59(s，6H)，1.52-1.44(m，2H)；ESMS m/e：425.3(M+H)+.
实施例52
[1-(4-氯代苯基)环戊基]-N-(3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)甲酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和1-(4-氯代苯基)环戊烷甲酸制备实施例52：
                       1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.13(m，8H)，6.62(s，1H)，3.27(dd，2H，J＝5.6，12.0Hz)，2.90(t，2H，J＝7.2Hz)，2.85-2.75(m，2H)，2.57-2.47(m，2H)，2.34(t，2H，J＝6.4Hz)，2.12-2.02(m，2H)，2.02-1.92(m，4H)，1.92-1.68(m，6H)，1.68-1.59(m，2H)，1.56-1.48(m，2H)；ESMS m/e：451.3(M+H)+.
实施例53
1-[(4-氯代苯基)环己基]-N-(3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)甲酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和1-(4-氯代苯基)环己烷甲酸制备实施例53：
                       1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.11(m，8H)，6.94(s，1H)，3.30(dd，2H，J＝6.0，12.0Hz)，2.93-2.75(m，4H)，2.40-2.30(m，4H)，2.12-2.02(m，2H)，1.98(t，2H，J＝7.2Hz)，1.95-1.80(m，5H)，1.68-1.56(m，7H)，1.56-1.50(m，2H)；ESMS m/e：465.3(M+H)+.
实施例54
[(4-氟苯基)环戊基]-N-(3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)甲酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和1-(4-氟苯基)环戊烷甲酸制备实施例54：
                         1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.32(m，2H)，7.24-7.13(m，4H)，7.04-6.95(m，2H)，6.59(s，1H)，3.28(dd，2H，J＝5.6，12.0Hz)，2.90(t，2H，J＝7.4Hz)，2.85-2.75(m，2H)，2.58-2.48(m，2H)，2.34(t，2H，J＝6.4Hz)，2.12-2.02(m，2H)，2.02-1.92(m，4H)，1.92-1.68(m，6H)，1.67-1.58(m，2H)，1.56-1.47(m，2H)；ESMS m/e：435.3(M+H)+.
实施例55
2，2-二(4-氯代苯基)-N-(3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)乙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和2，2-二(4-氯代苯基)乙酸制备实施例55：
                   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.32-7.10(m，12H)，4.77(s，1H)，3.41(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.93-2.78(m，4H)，2.46(t，2H，J＝6.4Hz)，2.13(dt，2H，J＝2.0，12.0Hz)，1.99(t，2H，J＝7.2Hz)，1.80(dt，2H，J＝3.6，13.2Hz)，1.74-1.66(m，2H)，1.53(d，2H，J＝12.8Hz)；ESMS m/e：507.2(M+H)+.
实施例56
[1-(4-氟苯基)环己基]-N-(3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)甲酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙基胺和1-(4-氟苯基)环己烷甲酸制备实施例56：
                          1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.38(m，2H)，7.25-7.12(m，4H)，7.04-6.96(m，2H)，6.91(s，1H)，3.30(dd，2H，J＝6.0，12.0Hz)，2.70(t，2H，J＝7.2Hz)，2.84-2.77(m，2H)，2.41-2.32(m，4H)，2.11-2.01(m，2H)，1.98(t，2H，J＝7.2Hz)，1.95-1.80(m，5H)，1.68-1.56(m，7H)，1.56-1.48(m，2H)；ESMS m/e：449.4(M+H)+.
实施例57
2，2-二(4-氟苯基)-N-(3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)乙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和2，2-二(4-氟苯基)乙酸制备实施例57：
                   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(s，1H)，7.31-7.11(m，8H)，7.05-6.96(m，4H)，4.80(s，1H)，3.41(dd，2H，J＝6.0，11.6Hz)，2.93-2.78(m，4H)，2.45(t，2H，J＝6.4Hz)，2.12(dt，2H，J＝2.0，12.0Hz)，1.99(t，2H，J＝7.4Hz)，1.80(dt，2H，J＝4.0，12.8Hz)，1.75-1.66(m，2H)，1.58-1.48(m，2H)；ESMS m/e：475.3(M+H)+.
实施例58
[1-(4-氯代苯基)环丙基]-N-(3-(螺[茚满-1，4-哌啶]-10-基)丙基)甲酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚满-1，4-哌啶]-10-基)丙胺和1-(4-氯代苯基)环丙烷甲酸制备实施例58：
                          1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.32(m，4H)，7.24-7.11(m，4H)，5.61(s，1H)，3.25(dd，2H，J＝6.6，13.0Hz)，2.88(t，2H，J＝7.2Hz)，2.80-2.70(m，2H)，2.31(t，2H，J＝7.2Hz)，2.14-2.03(m，2H)，1.97(t，2H，J＝7.4Hz)，1.83(dt，2H，J＝4.0，13.2Hz)，1.68-1.55(m，4H)，1.52-1.45(m，2H)，1.01(dd，2H，J＝3.6，6.8Hz)；ESMS m/e：423.3(M+H)+.
实施例59
[1-(4-氯代苯基)环丁基]-N-(3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)甲酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和1-(4-氯代苯基)环丁烷甲酸制备实施例59：
                        1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.10(m，8H)，6.57(s，1H)，3.29(dd，2H，J＝5.8，11.8Hz)，2.95-2.75(m，6H)，2.52-2.40(m，2H)，2.35(t，2H，J＝6.4Hz)，2.16-1.80(m，8H)，1.70-1.60(m，2H)，1.58-1.50(m，2H)；ESMS m/e：437.3(M+H)+.
实施例60
(3，4-二氟苯基)-N-(4-(螺[茚满-1，4′-哌啶]-10-基)丁基)甲酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由(4-(螺[茚满-1，4-哌啶]-10-基)丁基)胺和3，4-二氟代苯甲酰氯制备实施例60：ESMS m/e：399.0(M+H)+。
实施例61
2，2-二苯基-N-(3-(螺[茚满-2，4′-哌啶]-10-基)丙基)乙酰胺：
根据在流程H中描述的方法，由螺[茚满-2，4′-哌啶]和N-(3-溴代丙基)-2，2-二苯基乙酰胺制备实施例61：
                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.12(m，14H)，7.04(s，1H)，4.89(s，1H)，3.40(dd，2H，J＝5.8，12.2Hz)，2.89(t，2H，J＝7.0Hz)，2.84-2.77(m，2H)，2.41(t，2H，J＝6.6Hz)，2.09(dt，2H，J＝2.2，12.4Hz)，1.98(t，2H，J＝7.2Hz)，1.80(dt，2H，J＝4.0，13.2Hz)，1.75-1.66(m，2H)，1.54-1.46(m，2H)；ESMS m/e：439.3(M+H)+.
实施例62
2，2-二(4-甲基)苯基)-N-(3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)乙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和2，2-二(4-甲基)苯基)乙酸制备实施例62：
               1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.05(m，13H)，6.79(d，1H，J＝5.6Hz)，6.75(d，1H，J＝5.6Hz)，4.85(s，1H)，3.45-3.35(m，2H)，2.99-2.80(m，2H)，2.55-2.40(m，2H)，2.40-2.20(m，2H)，2.29(s，6H)，2.15-1.90(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)，1.31(d，2H，J＝13.2Hz)；ESMS m/e：465.3(M+H)+.
实施例63
2，2-二苯基-N-(3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)丙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和2，2-二苯基丙酸制备实施例63：
                                                 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.14(m，14H)，6.78(d，1H，J ＝6.0Hz)，6.73(d，1H，J＝6.0Hz)，6.25(s，1H)，3.39(dd，2H，J＝6.4，12.0Hz)，2.90-2.80(m，2H)，2.40(t，2H，J＝6.8Hz)，2.22(t，2H，J＝12.0Hz)，2.05-1.90(m，2H)，2.02(s，3H)，1.77-1.65(m，2H)，1.35-1.20(m，2H)；ESMSm/e：451.4(M+H)+.
实施例64
2，2，2-三苯基-N-(3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)乙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和2，2，2-三苯基乙酸制备实施例64
                                               1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.15(m，19H)，6.78(d，1H，J＝5.6Hz)，6.72(d，1H，J＝6.0Hz)，6.29(s，1H)，3.45(dd，2H，J＝6.6，12.0Hz)，2.89-2.89(m，2H)，2.39(t，2H，J＝6.8Hz)，2.21(t，2H，J＝11.8Hz)，2.04-1.92(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)，1.35-1.20(m，2H)；ESMS m/e：513.3(M+H)+.
实施例65
2-(4-氯代苯基)-2-甲基-N-(3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)丙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和2-(4-氯代苯基)-2-甲基丙酸制备实施例65：
              1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.18(m，8H)，6.79(d，1H，J＝6.0Hz)，6.74(d，1H，J＝5.6Hz)，6.50(s，1H)，3.34(dd，2H，J＝6.2，11.8Hz)，2.93-2.84(m，2H)，2.45(t，2H，J＝6.6Hz)，2.30-2.18(m，2H)，2.08-1.93(m，2H)，1.75-1.63(m，2H)，1.60(s，6H)，1.30(d，2H，11.6Hz)；ESMS m/e：423.3(M+H)+.
实施例66
2-(4-氯代苯基)-N-(3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)丙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和2-(4-氯代苯基)丙酸制备实施例66：
                  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.18(m，9H)，6.81(d，1H，J＝6.0Hz)，6.76(d，1H，J＝5.6Hz)，3.53(q，1H，J＝7.2Hz)，3.40-3.30(m，2H)，3.03-2.86(m，2H)，2.49(dt，2H，J＝2.0，6.8Hz)，2.29(t，2H，J＝12.0Hz)，2.17-2.02(m，2H)，1.75-1.66(m，2H)，1.53(d，3H，J＝7.2Hz)，1.43-1.30(m，2H)；ESMS m/e：409.3(M+H)+.
实施例67
2，2-二(4-氟苯基)-N-(3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)乙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和2，2-二(4-氟苯基)乙酸制备实施例67：
                    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.10(m，9H)，7.05-6.97(m，4H)，6.79(d，1H，J＝5.6Hz)，6.75(d，1H，J＝5.6Hz)，4.83(s，1H)，3.43(dd，2H，J＝6.0，11.6Hz)，2.98-2.90(m，2H)，2.53(t，2H，J＝6.6Hz)，2.29(t，2H，J＝12.2Hz)，2.10-1.96(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.34(d，2H，J＝13.2Hz)；ESMS m/e：473.3(M+H)+.
实施例68
2，2-二(4-氯代苯基)-N-(3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)乙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和2，2-二(4-氯代苯基)乙酸制备实施例68：
               1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ7.40-7.15(m，13H)，6.79(d，1H，J＝5.6Hz)，6.75(d，1H，J＝5.6Hz)，4.80(s，1H)，3.42(dd，2H，J＝6.0，11.6Hz)，3.00-2.85(m，2H)，2.52(t，2H，J＝6.4Hz)，2.29(t，2H，J＝11.0Hz)，2.10-1.90(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)，1.34(d，2H，J＝12.4Hz)；ESMS m/e：505.2(M+H)+.
实施例69
[(4-氯代苯基)环戊基]-N-(3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)甲酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚-1，4-哌啶]-10-基)丙胺和1-(4-氯代苯基)环戊烷甲酸制备实施例69：
                         1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.16(m，8H)，6.81(d，1H，J＝5.6Hz)，6.75(d，1H，J＝5.6Hz)，6.46(s，1H)，3.30(dd，2H，J＝5.6，12.0Hz)，2.95-2.87(m，2H)，2.59-2.49(m，2H)，2.41(t，2H，J＝6.4Hz)，2.25(t，2H，J＝11.0Hz)，2.17-1.95(m，4H)，1.90-1.60(m，6H)，1.35(d，2H，J＝12.4Hz)；ESMS m/e：449.3(M+H)+.
实施例70
[(4-氟苯基)环戊基]-N-(3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)甲酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和1-(4-氟苯基)环戊烷甲酸制备实施例70：
                           1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.30(m，4H)，7.30-7.15(m，2H)，7.01(t，2H，J＝8.4Hz)，6.81(d，1H，J＝6.4Hz)，6.75(d，1H，J＝6.0Hz)，6.45(s，1H)，3.30(dd，2H，J＝6.0，12.0Hz)，2.96-2.86(m，2H)，2.59-2.50(m，2H)，2.41(t，2H，J＝6.4Hz)，2.24(t，2H，J＝11.8Hz)，2.17-2.05(m，2H)，2.04-1.92(m，2H)，1.89-1.60(m，6H)，1.33(d，2H，J＝12.8Hz)；ESMSm/e：433.4(M+H)+.
实施例71
[(4-氯代苯基)环己基]-N-(3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)甲酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和1-(4-氯代苯基)环己烷甲酸制备实施例71：
                        1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.18(m，9H)，6.81(d，1H，J＝5.2Hz)，6.75(d，1H，J＝6.0Hz)，3.32(dd，2H，J＝6.0，11.6Hz)，2.96-2.86(m，2H)，2.42(t，2H，J＝6.4Hz)，2.40-2.32(m，2H)，2.29-2.18(m，2H)，2.16-2.05(m，2H)，1.98-1.85(m，2H)，1.71-1.56(m，8H)，1.34(d，2H，J＝12.8Hz)；ESMS m/e：463.3(M+H)+.
实施例72
[(4-氟苯基)环己基]-N-(3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)甲酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和1-(4-氟苯基)环己烷甲酸制备实施例72：
                           1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.38(m，2H)，7.36-7.30(m，2H)，7.28-7.18(m，3H)，7.01(t，2H，J＝8.6Hz)，6.80(d，1H，J＝6.0Hz)，6.75(d，1H，J＝5.6Hz)，3.32(dd，2H，J＝5.8，12.2Hz)，2.97-2.88(m，2H)，2.43(t，2H，J＝6.4Hz)，2.40-2.32(m，2H)，2.3-2.20(m，2H)，2.18-2.08(m，2H)，1.99-1.84(m，2H)，1.69(t，2H，J＝6.4Hz)，1.65-1.55(m，6H)，1.34(d，2H，J＝14.0Hz)；ESMS m/e：447.3(M+H)+.
实施例73
[(4-氯代苯基)环丙基]-N-(3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)甲酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和1-(4-氯代苯基)环丙烷甲酸制备实施例73：
                        1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.13(m，8H)，6.81(d，1H，J＝5.2Hz)，6.74(d，1H，J＝5.6Hz)，5.59(s，1H)，3.28(dd，2H，J＝6.8，12.8Hz)，2.90-2.82(m，2H)，2.40(t，2H，J＝7.2Hz)，2.26(dt，2H，J＝2.0，11.8Hz)，2.12-2.00(m，2H)，1.71-1.58(m，4H)，1.35-1.26(m，2H)，1.02(dd，2H，J＝3.8，6.6Hz)；ESMS m/e：421.3(M+H)+.
实施例74
[(4-氯代苯基)环丁基]-N-(3-(螺[茚-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)甲酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[茚-1，4′-哌啶1-10-基)丙胺和1-(4-氯代苯基)环丁烷甲酸制备实施例74：
                        1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.16(m，8H)，6.81(d，1H，J＝6.0Hz)，6.75(d，1H，J＝5.2Hz)，6.41(s，1H)，3.31(dd，2H，J＝5.8，12.2Hz)，2.97-2.80(m，4H)，2.53-2.45(m，2H)，2.42(t，2H，J＝6.6Hz)，2.26(t，2H，J＝11.2Hz)，2.20-1.85(m，4H)，1.75-1.65(m，2H)，1.35(d，2H，J＝12.0Hz)；ESMS m/e：435.3(M+H)+.
实施例75
[(4-甲基)苯基)环戊基]-N-(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)甲酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)胺和1-(4-甲基)苯基)环戊烷甲酸制备实施例75：
                                           1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.33(d，1H，J＝7.1Hz)，7.30-7.26(m，3H)，7.23-7.19(m，1H)，7.15-7.06(m，3H)，6.33-6.27(m，1H)，5.05(s，2H)，3.44-3.38(m，2H)，3.29-3.21(m，2H)，2.42-2.35(m，2H)，2.33-2.29(m，2H)，2.07(s，3H)，1.82-1.64(m，14H)；ESMS m/e：433.3(M+H)+.
实施例76
2，2-二苯基-N-(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)乙酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)胺和2，2-二苯基乙酰氯制备实施例76：
                          1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.72(m，1H)，7.48-7.37(m，4H)，7.37-7.25(m，7H)，7.25-7.16(m，3H)，5.06(s，2H)，5.04(s，1H)，3.52-3.38(m，2H)，3.33-3.17(m，2H)，3.11-2.92(m，2H)，2.92-2.77(m，2H)，2.76-2.60(m，2H)，2.22-2.05(m，2H)，1.72(d，2H，J＝14.0Hz)；ESMS m/e：441.3(M+H)+.
实施例77
2，2，2-三苯基-N-(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)乙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)胺和2，2，2-三苯基乙酸制备实施例77：
                1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.24(m，11H)，7.22-7.11(m，8H)，2.95(s，1H)，2.90-2.83(m，2H)，2.78-2.72(m，2H)，2.48(t，2H，J＝6.8Hz)，2.39-2.31(m，2H)，1.94(dt，2H，J＝4.2，13.1)，1.77-1.63(m，5H)；ESMS m/e：517.0(M+H)+.
实施例78
2，2-二(4-甲基)苯基)-N-(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)乙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)胺和2，2-二(4-甲基)苯基)乙酸制备实施例78：
                          1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.27(m，2H)，7.23-7.19(m，1H)，7.19-7.15(m，4H)，7.14-7.04(m，5H)，6.77-6.69(s，1H)，5.13-5.00(m，2H)，4.87-4.79(s，1H)，3.49-3.30(m，2H)，2.82-2.67(m，2H)，2.50-2.38(m，2H)，2.38-2.27(m，2H)，2.33-2.27(s，6H)，1.92-1.76(m，2H)，1.76-1.63(m，4H)；ESMS m/e：469.3(M+H)+.
实施例79
[(4-氟苯基)环戊基]-N-(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)甲酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)胺和1-(4-氟苯基)环戊烷甲酸制备实施例79：
                                           1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.10(m，9H)，5.00(s，2H)，3.32-3.10(m，4H)，3.00-2.85(m，2H)，2.70-2.50(m，4H)，2.40-2.30(m，2H)，2.00-1.84(m，4H)，1.84-1.55(m，6H)；ESMSm/e：437.3(M+H)+.
实施例80
[(4-氟苯基)环己基]-N-(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)甲酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)胺和1-(4-氟苯基)环己烷甲酸制备实施例80：ESMSm/e：451.3(M+H)+。
实施例81
2-(4-氯代苯基)-2-甲基-N-(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)丙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)胺和2-(4-氯代苯基)-2-甲基)丙酸制备实施例81：ESMS m/e：427.2(M+H)+。
实施例82
2-(4-氟苯基)-N-(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)丙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)胺和2-(4-氟苯基)丙酸制备实施例82：ESMSm/e：397.3(M+H)+
实施例83
2-(4-氯代苯基)-N-(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)丙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)胺和2-(4-氯代苯基)丙酸制备实施例83：ESMSm/e：413.3(M+H)+。
实施例84
2，2-二(4-氟苯基)-N-(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)乙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)胺和2，2-二(4-氟苯基)乙酸制备实施例84：
                           1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.19(m，7H)，7.11-6.98(m，6H)，5.06(s，2H)，4.81(s，1H)，3.35(dd，2H，J＝6.0，12.0Hz)，2.82-2.70(m，2H)，2.47(t，2H，J＝6.4Hz)，2.36(dt，2H，J＝2.8，12.0Hz)，1.88-1.68(m，6H)；ESMS m/e：477.3(M+H)+.
实施例85
[(4-氯代苯基)环戊基]-N-(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)甲酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)胺和1-(4-氯代苯基)环戊烷甲酸制备实施例85：
                                           1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-6.92(m，9H)，5.00(s，2H)，3.35-3.10(m，4H)，3.00-2.85(m，2H)，2.61-2.49(m，4H)，2.40-2.35(m，2H)，2.00-1.80(m，4H)，1.80-1.57(m，6H)；ESMSm/e：453.2(M+H)+.
实施例86
2-(3，4-二氟苯基)-N-(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)乙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙胺和2-(3，4-二氟苯基)乙酸制备实施例86：
                         1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.25(m，2H)，7.24-7.07(m，5H)，7.05-7.00(m，1H)，5.06(s，2H)，3.49(s，2H)，3.39-3.32(m，2H)，2.96-2.87(m，2H)，2.59-2.49(m，4H)，2.05-1.94(m，2H)，1.85-1.73(m，4H)；ESMS m/e：401.2(M+H)+.
实施例87
[(4-氯代苯基)环丁基]-N-(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)甲酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)胺和1-(4-氯代苯基)环丁烷甲酸制备实施例87：ESMS m/e：439.3(M+H)+。
实施例88
2，2-二苯基-N-(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)丙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)胺和2，2-二苯基丙酸制备实施例88：ESMS m/e：455.4(M+H)+。
实施例89
[(4-氯代苯基)环丙基]-N-(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)甲酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)胺和1-(4-氯代苯基)环丙烷甲酸制备实施例89：
                                          1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.10(m，9H)，5.01(s，2H)，3.55-3.33(m，2H)，3.27-3.17(m，2H)，3.14-2.98(m，2H)，2.94-2.83(m，2H)，2.74-2.57(m，2H)，2.08-1.95(m，1H)，1.87-1.75(m，2H)，1.60-1.45(m，3H)，1.21-0.91(m，2H)；ESMSm/e：425.2(M+H)+.
实施例90
2，2-二(4-氯代苯基)-N-(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)乙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由(3-(螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基)胺和2，2-二(4-氯代苯基)乙酸制备实施例90：ESMSm/e：509.2(M+H)+。
实施例91
2，2-二(4-氯代苯基)-N-[3-(1-氧代螺[茚满-2，4′-哌啶]-10-基)丙基]乙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由10-(3-氨基丙基)螺[茚满-2，4′-哌啶]-1-酮和2，2-二(4-氯代苯基)乙酸制备实施例91：
                       1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.70(d，1H，J＝7.6Hz)，7.54(dt，1H，J＝1.2，7.6Hz)，7.41-7.04(m，10H)，4.71(s，1H)，3.32(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.92(s，2H)，2.90-2.82(m，2H)，2.51-2.39(m，1H)，2.22-1.99(m，2H)，1.90-1.77(m，2H)，1.69-1.55(m，2H)，1.41-1.27(m，2H)，1.18(t，1H，J＝7.0Hz)；ESMSm/e：521.1(M+H)+.
实施例92
2，2-二(4-氟苯基)-N-[3-(1-氧代螺[茚满-2，4′-哌啶]-10-基)丙基]乙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由10-(3-氨基丙基)螺[茚满-2，4′-哌啶]-1-酮和2，2-二(4-氟苯基)乙酸制备实施例92：
                1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.71(d，1H，J＝7.6Hz)，7.54(d，1H，J＝7.6Hz)，7.36-7.25(m，6H)，6.97-6.87(m，4H)，4.75(s，1H)，3.34(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.94(s，2H)，2.90-2.73(m，2H)，2.40(t，1H，J＝5.8Hz)，2.20-1.92(m，2H)，1.85(dt，2H，J＝3.6，13.2Hz)，1.68-1.55(m，2H)，1.30(d，2H，J＝12.4Hz)，1.18(t，1H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e：489.2(M+H)+.
实施例93
N-[3-(1-氧代螺[3-氢异苯并呋喃-3，4′-哌啶]-10-基)丙基]-2，2-二苯基乙酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由10-(3-氨基丙基)螺[3-氢异苯并呋喃-3，4′-哌啶]-1-酮和2，2-二苯基乙酰氯制备实施例93：
                1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(d，1H，J＝7.6Hz)，7.83-7.69(m，1H)，7.69-7.55(m，3H)，7.49-7.37(m，4H)，7.37-7.26(m，4H)，7.26-7.16(m，2H)，5.20(s，1H)，3.57-3.42(m，2H)，3.41-3.25(m，2H)，3.17-2.98(m，4H)，2.98-2.81(m，2H)，2.26-2.02(m，2H)，1.80-1.61(m，2H)；ESMS m/e：455.3(M+H)+.
实施例94
2，2-二(4-氯代苯基)-N-[3-(1-氧代螺[3-氢异苯并呋喃-3，4′-哌啶]-10-基)丙基]乙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由10-(3-氨基丙基)螺[3-氢异苯并呋喃-3，4′-哌啶]-1-酮和2，2-二(4-氯代苯基)乙酸制备实施例94：
                 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，2H，J＝8.2Hz)，7.66(apparent t，2H，J＝7.6Hz)，7.53(t，2H，J＝6.9Hz)，7.44(d，2H，J＝6.9Hz)，7.26-7.14(m，5H)，4.86(s，1H)，3.40-3.29(m，4H)，3.08-2.98(m，3H)，2.57(m，2H)，2.1(m，2H)，1.73-1.65(m，3H)；ESMSm/e：523.1(M+H)+.
实施例95
2，2-二(4-氟苯基)-N-[3-(1-氧代螺[3-氢异苯并呋喃-3，4′-哌啶]-10-基)丙基]乙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由10-(3-氨基丙基)螺[3-氢异苯并呋喃-3，4′-哌啶]-1-酮和2，2-二(4-氟苯基)乙酸制备实施例95：
                 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，1H，J＝7.0Hz)，7.61(apparent t，1H，J＝6.9Hz)，7.46(apparent t，1H，J＝7.4Hz)，7.29(d，1H，J＝7.4Hz)，7.21-7.14(m，4H)，7.10-7.01(m，1H)，6.98-6.90(m，3H)，6.48(m，1H)，4.48(s，1H)，3.37-3.29(m，2H)，2.80-2.73(m，2H)，2.46-2.37(m，4H)，2.08-1.97(m，3H)，1.71-1.58(m，3H)；ESMS m/e：491.3(M+H)+.
实施例96
2，2-二苯基-N-(3-(螺[1，2，3，4-四氢萘-1，4′-哌啶]-11-基)丙基)乙酰胺：
根据在流程F中描述的方法，由3-(螺[1，2，3，4-四氢萘-1，4′-哌啶]-11-基)丙胺和2，2-二苯基乙酸制备实施例96：
               1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.00(m，15H)，4.87(s，1H)，3.36(dd，2H，J＝5.6，12.0Hz)，2.91(d，2H，J＝7.2Hz)，2.75(t，2H，J＝6.0Hz)，2.59(t，2H，J＝6.8Hz)，2.37(t，2H，J＝12.0Hz)，2.18(dt，2H，J＝3.6，13.8Hz)，1.86-1.66(m，6H)，1.59(d，2H，J＝14.0Hz)；ESMS m/e：453.4(M+H)+.
实施例97
2，2-二(4-甲基)苯基)-N-[3-(2-氧代螺[1，3，4-三氢萘-1，4′-哌啶]-11-基)丙基]乙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由11-(3-氨基丙基)螺[1，3，4-三氢萘-1，4’-哌啶]-2-酮和2，2-二(4-甲基)苯基)乙酸制备实施例97：ESMSm/e：495.3(M+H)+。
实施例98
N-[3-(2-氧代螺[1，3，4-三氢萘-1，4′-哌啶]-11-基)丙基]-2，2-二苯基乙酰胺：
根据在流程E中描述的方法，由11-(3-氨基丙基)螺[1，3，4-三氢萘-1，4′-哌啶]-2-酮和2，2-二苯基乙酸制备实施例98：ESMS m/e：467.2(M+H)+。
实施例99
2，2-二苯基-N-[3-(4，5，6-三氟螺[1，3-二氢异苯并呋喃-3，4′-哌啶]-10-基)丙基]乙酰胺：
根据在流程H中描述的方法，由4，5，6-三氟螺[1，3-二氢异苯并呋喃-3，4′-哌啶]和N-(3-溴代丙基)-2，2-二苯基乙酰胺制备实施例99：
                         1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.27(m，8H)，7.27-7.21(m，2H)，7.15(br，1H)，6.84-6.77(m，1H)，5.01(s，2H)，4.86(s，1H)，3.40(dd，2H，J＝6.0，12.0Hz)，2.84-2.76(m，2H)，2.47(t，2H，J＝6.4Hz)，2.34(t，2H，J＝11.4Hz)，2.21-2.10(m，2H)，1.78-1.68(m，2H)； ESMS m/e：495.4(M+H)+.
实施例100
N-[3-(5-氯代螺[1，3-二氢异苯并呋喃-3，4′-哌啶]-10-基)丙基]-2，2-二苯基乙酰胺：
根据在流程H中描述的方法，由5-氯代螺[1，3-二氢异苯并呋喃-3，4′-哌啶]和N-(3-溴代丙基)-2，2-二苯基乙酰胺制备实施例100：
                      1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.19(m，11H)，7.12(d，1H，J＝6.0Hz)，7.05(s，1H)，6.77(br，1H)，4.99(s，2H)，4.91(s，1H)，3.40(dd，2H，J＝6.2，11.8Hz)，2.74(d，2H，J＝11.6Hz)，2.42(t，2H，J＝6.8Hz)，2.31(dt，2H，J＝3.8，11.2Hz)，1.78-1.68(m，6H)；ESMS m/e：475.4(M+H)+.
实施例101
N-[3-(5-氟代螺[1，3-二氢异苯并呋喃-3，4′-哌啶]-10-基)丙基]-2，2-二苯基乙酰胺：
根据在流程H中描述的方法，由5-氟代螺[1，3-二氢异苯并呋喃-3，4′-哌啶]和N-(3-溴代丙基)-2，2-二苯基乙酰胺制备实施例101：
                         1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.21(m，10H)，7.12-7.10(m，1H)，6.96(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，6.81-6.72(m，2H)，5.00(s，2H)，4.91(s，1H)，3.40(dd，2H，J＝6.4，12.6Hz)，2.82-2.73(m，2H)，2.45(t，2H，J＝6.6Hz)，2.35(dt，2H，J＝2.6，12.4Hz)，1.86-1.67(m，6H)；ESMS m/e：459.4(M+H)+.
实施例102
N-{3-[5-(甲基乙基)螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基]丙基}-2，2-二苯基乙酰胺：
根据在流程H中描述的方法，由5-(甲基乙基)螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]和N-(3-溴代丙基)-2，2-二苯基乙酰胺制备实施例102：
                          1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.29(m，8H)，7.28-7.21(m，2H)，7.17-7.10(m，2H)，6.99(br，1H)，6.96(s，1H)，5.02(s，2H)，4.90(s，1H)，3.41(dd，2H，J＝5.6，11.7Hz)，2.83-2.74(m，2H)，2.46(t，2H，J＝6.6Hz)，2.41-2.32(m，2H)，1.86(dt，2H，J＝4.4，13.2Hz)，1.78-1.69(m，4H)，1.23(d，6H，J＝6.7Hz)；ESMS m/e：483.5(M+H)+.
实施例103
N-[3-(5-甲基螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-10-基)丙基]-2，2-二苯基乙酰胺：
根据在流程H中描述的方法，由5-甲基螺[1，3-二氢异苯并呋喃-1，4′-哌啶]和N-(3-溴代丙基)-2，2-二苯基乙酰胺制备实施例103：
                              1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.22(m，10H)，7.09(d，1H，J＝7.6Hz)，7.04-6.96(m，2H)，6.85(br，1H)，5.01(s，2H)，4.89(s，1H)，3.39(dd，2H，J＝6.0，12.0Hz)，2.80-2.72(m，2H)，2.43(t，2H，J＝6.8Hz)，2.37(s，3H)，2.38-2.28(m，2H)，1.87-1.76(m，4H)，1.75-1.66(m，2H)；ESMS m/e：455.5(M+H)+.
II.通用结构的合成方法
在I部分中描述的各实施例仅仅是举例说明合成MCH1拮抗剂的方法。采用根据用于合成各实施例的合成方法的通法，可得到进一步的衍生物。
在所概括的合成进一步的衍生物的方法中，可能需要对各取代基，如氨基、酰氨基、羧酸和羟基进行保护和脱保护。这些基团的保护和脱保护方法为本领域所熟知，可参见如Green，T.W.和Wuts，P.G.M.(1991)， Protection Groups in Organic Synthesis，第二版，JohnWiley & Sons，New York。
III.口服组合物
作为本发明化合物的口服组合物的一个具体的实施方案，将100mg一种本文所述化合物与充分分散的乳糖一起配制，得到总量为580mg至590mg填充在O型硬胶囊中的胶囊剂。
IV.在克隆的大鼠MCH1受体上对各化合物进行药理学评价
使用以下描述的方法，在克隆的大鼠MCH1受体上进行本发明化合物的药理学性能评价。
宿主细胞
可采用各种各样的宿主细胞研究各种异源表达的蛋白质。这些细胞包括但不限于：各种哺乳动物细胞系，如Cos-7、CHO、LM(tk-)、HEK293、Peak rapid 293等；昆虫细胞系，如Sf9、Sf21等；两栖动物细胞系，如非洲爪蟾属卵母细胞等。
在37℃及5％的CO2气氛中，使COS-7细胞在150mm培养板上，在DMEM补充培养基(Dulbecco改性的Eagle培养基，补充有10％小牛血清，4mM谷酰胺，100单位/ml青霉素/100Fg/ml链霉素)中生长。每隔3-4天将COS-7细胞的母板(stock plate)进行胰蛋白酶消化，并按1∶6的比例分板生长。
在37℃及5％的CO2气氛中，使人胚肾细胞293在150mm培养板上，在DMEM补充培养基(补充10％小牛血清，4mM谷酰胺，100单位/ml青霉素/100Fg/ml链霉素)中生长。每隔3-4天将293细胞的母板进行胰蛋白酶消化，并按1∶6的比例分板生长。
在37℃及5％的CO2气氛中，使人胚肾细胞Peak rapid293(Peakr293)在150mm培养板上，在DMEM补充培养基(补充10％胎牛血清，10％L-谷酰胺，50Fg/ml庆大霉素)中生长。每隔3-4天将Peak rapid 293细胞的母板进行胰蛋白酶消化，并按1∶12的比例分板生长。
在37℃及5％的CO2气氛中，使小鼠成纤维细胞LM(tk-)在150mm培养板上，在DMEM补充培养基(Dulbecco改性的Eagle培养基，补充10％小牛血清，4mM谷酰胺，100单位/ml青霉素/100Fg/ml链霉素)中生长。每隔3-4天将LM(tk-)细胞的母板进行胰蛋白酶消化，并按1∶10的比例分板生长。
在37℃及5％的CO2气氛中，使中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在150mm培养板上，在HAM氏F-12培养基(补充10％小牛血清，4mML-谷酰胺，100单位/ml青霉素/100Fg/ml链霉素)中生长。每隔3-4天将CHO细胞的母板进行胰蛋白酶消化，并按1∶8的比例分板生长。
在37℃及5％的CO2气氛中，使小鼠胚胎成纤维细胞NIH-3T3细胞在150mm培养板上，在Dulbecco改性的Eagle培养基(DMEM，补充10％小牛血清，4mM谷酰胺，100单位/ml青霉素/100Fg/ml链霉素)中生长。每隔3-4天将NIH-3T3细胞母板进行胰蛋白酶消化，并按1∶15的比例分板生长。
在27℃，无CO2气氛中，使Sf9和Sf21细胞在150mm组织培养皿上，在TMN-FH培养基(补充有10％胎牛血清)中以单层生长。同样也在27℃，无CO2气氛下，使High Five昆虫细胞在150mm组织培养皿上，在Ex-Cell 400TM培养基(补充有L-谷酰胺)中生长。
在某些情况下，可将以粘连单层生长的细胞系转换为悬浮培养液以提高细胞产率，提供大批量的用于常规受体筛选的均匀测试材料。
瞬时表达
可通过以下几种方法将待研究的编码DNA的蛋白质在各种哺乳动物、昆虫、两栖动物的细胞系以及其它细胞系中瞬时表达，所述方法包括但不限于：磷酸钙介导的转染法、DEAE-葡聚糖介导的转染法、脂质体介导的转染法、病毒介导的转染法、电穿孔介导的转染法以及微注射介导的转染法。这些方法均要求根据DNA、细胞系以及随后将用到的测试方法类型将配套的实验参数最优化。
以下说明应用于Peak rapid 293细胞的磷酸钙法的一般操作规程：
在转染之前约24小时收集粘连的细胞，然后以3.5×106细胞/皿的密度，再次将细胞接种于150mm组织培养皿中，在37℃，5％CO2中培养过夜。将250F1的CaCl2和DNA(15Fg DNA在250mM CaCl2中的溶液)的混合液加入到5ml塑料管中，随后在轻微混合下缓慢加入500F1的2×HBS(280mM NaCl，10mM KCl，1.5mM Na2HPO4，12mM葡聚糖和50mM HEPES)。将所述混合液在室温下培养20分钟，形成DNA沉淀。随后将所述DNA沉淀混合物加入到各培养板上的培养基中，在37℃，5％CO2中培养5小时。培养后，往各培养板中加入5ml培养基(DMEM，10％FBS，10％L-glut和50μg/ml庆大霉素)。接着将细胞在37℃，5％CO2中培养24至48小时。
以下说明应用于Cos-7细胞的DEAE-葡聚糖法的一般操作规程：在转染之前24小时将用于转染的细胞分瓶生长，使得各瓶中细胞在转染时达到70-80％融合。简要地说，将8Fg受体DNA和8Fg任何其它所需的DNA(如G蛋白质表达载体、报道基因构件(construct)、抗生素抗性标记物、模拟载体等)加入到9ml完全DMEM和DEAE葡聚糖混合物(10mg/ml的PBS溶液)中。将接种于T225烧瓶(分融合)中的COS-7细胞用PBS洗涤一次，往各烧瓶中加入所述DNA混合液。将细胞在37℃，5％CO2中培养30分钟。培养后，往各烧瓶中加入36ml完全DMEM及80FM氯喹，并继续培养3小时。随后将所述培养基抽吸，用24ml含10％DMSO的完全培养基洗涤2分钟，随后抽吸。接着将细胞用PBS洗涤两次，往各烧瓶中加入30ml完全DMEM。随后将细胞培养过夜。第二天，经胰蛋白酶消化收集细胞，根据所进行的测试类型的需要再次接种。
以下说明应用于CHO细胞的脂质体介导的转染法的一般操作规程：在转染之前24小时将用于转染的细胞分瓶生长，使得各瓶中细胞在转染时达到70-80％融合。转染每75cm2烧瓶细胞总共用10FgDNA(可包括各种比例的受体DNA及其它需要的DNA(如G蛋白质表达载体、报道基因构件(construct)、抗生素抗性标记物、模拟载体等))。按照生产商的要求(LipofectAMINE、GibcoBRL、Bethesda、MD)进行脂质体介导的转染。转染24小时后收集已转染的细胞，按照所进行测试的要求进行使用或再次接种。
以下说明应用于Cos-7细胞的电穿孔转染法的一般操作规程：在转染之前24小时将用于转染的细胞分瓶生长，使得各瓶中细胞在转染时分融合。用胰蛋白酶消化收集细胞，再次悬浮于它们的生长培养基中，计数。将4×106个细胞悬浮于300F1 DMEM中，置于电穿孔比色杯中。往所述细胞悬浮液中加入8Fg受体DNA及8Fg任何其它需要的DNA(如G蛋白质表达载体、报道基因构件(construct)、抗生素抗性标记物、模拟载体等)，将比色杯置于BioRad Gene Pulser中，进行电脉冲(Gene Pulser设置：电压0.25kV，电容950FF)。脉冲后，往各比色杯中加入800F1完全DMEM，将所述悬浮液转移至无菌试管中。往各试管中加入完全培养基，使得最终的细胞浓度为1×105细胞/100F1。接着根据所进行测试的需要对细胞进行接种。
以下以昆虫Sf9细胞的杆状病毒感染说明异种蛋白质的病毒介导的表达的一般操作规程。可将此处描述的编码DNA的受体的编码区域亚克隆进pBlueBacIII至所存在的限制位点或细胞工程化至多肽的编码区域的序列5′和3′的位点上。为了产生杆状病毒，可按照Pharmingen描述的方法(在“Baculovirus Expression Vector System：Procedures and Methods Manual”中描述)，通过磷酸钙共沉淀方法，将0.5Fg病毒DNA(BaculoGold)和3Fg编码DNA结构的多肽共转染至2×106秋粘虫(Spodoptera frugiperda)昆虫Sf9细胞中。随后将所述细胞在27℃下培养5天。离心收集共转染培养板的上清液，将重组的病毒噬斑纯化。用病毒感染细胞、制备病毒储液以及滴定病毒储液的方法在Pharmingen的手册中描述。类似的原理适用于哺乳动物细胞经逆转录病毒、Simliki forest病毒和双链DNA病毒(如腺病毒、疱疹病毒和痘苗病毒等)的表达。
稳定表达
可将异种DNA稳定掺入宿主细胞中，使得细胞持续表达异种蛋白。将DNA传递至细胞中的方法与上述那些用于瞬时表达的方法类似，但要求将辅助基因共转染以使目标宿主细胞皆有耐药性。所要的耐药性可用于选择并保持已吸收了异种DNA的细胞。可获得的一类耐药基因包括但不限于新霉素、卡那霉素和潮霉素。为了研究受体，在哺乳动物细胞(但不限于哺乳动物细胞，包括CHO、HEK293、LM(tk-)等)中进行异种受体蛋白质的稳定表达。
细胞膜的制备
为了进行结合测试，将转染的细胞颗粒悬浮在冰冷却的缓冲液(20mM Tris·HCl，5mM EDTA，pH 7.4)中，经超声波均化7秒。在4℃下，将细胞溶胞产物在200×g下离心5分钟。随后在4℃下，以40,000×g速度将上清液离心20分钟。将所得的颗粒用均化缓冲液洗涤一次，然后悬浮在结合缓冲液中(参见放射性配体结合的方法)。按照Bradford(1976)的方法，采用牛血清清蛋白作为标样，测定蛋白质浓度。通常立即进行结合测试，但是也可以分批制膜，然后在液氮中贮存以备使用。
放射性配体结合测试
使用质粒pcDNA3.1-rMCH1-f(ATCC专利保藏号PTA-3505)进行对大鼠MCH1受体的放射性配体结合测试。质粒pcDNA3.1-rMCH1-f包含DNA在哺乳动物细胞中表达所必需的调节元素，这些元素有效地连接在编码DNA的大鼠MCH1受体上，以便进行表达。按照国际认可的用于专利程序的微生物保藏的布达佩斯条约的规定，将质粒pcDNA3.1-rMCH1-f于2001年7月5日保藏于American TypeCulture Collection(美国典型培养物保藏中心，ATCC)，12301 ParklawnDrive，Rockville，Maryland 20852，USA，ATCC专利保藏号为PTA-3505。
还可按如下所述，使用质粒pEXJ.HR-TL231(ATCC专利保藏号203197)进行结合测试。质粒pEXJ.HR-TL231编码人MCH1受体，按照国际认可的用于专利程序的微生物的保藏布达佩斯条约的规定，于1998年9月17号保藏于American Type Culture Collection(美国典型培养物保藏中心，ATCC)，12301 Parklawn Drive，Rockville，Maryland20852，USA，ATCC保藏号为203197。
如上所述，采用磷酸钙法和细胞膜法，使用编码DNA的MCH1受体瞬时转染人胚肾细胞Peak rapid 293细胞(Peakr293细胞)。用来自用大鼠MCH1受体转染的Peakr293细胞的膜的结合试验采用0.08nM[3H]化合物A(Amersham标明规定)(化合物A的合成在以下详细描述)，使用培养缓冲液(由50mM Tris pH 7.4，10mM MgCl2，0.16mMPMSF，1mM 1，10-二氮杂菲和0.2％BSA)来实施。在25℃下进行结合90分钟。通过在GF/C玻璃纤维过滤器(在5％PEI中预浸泡，使用50nMpH7.4的Tris为洗涤缓冲液)上的快速真空过滤，停止培养。在所有试验中，使用10FM化合物A确定非特异性结合。
功能测试
使用功能测试法可筛选出存在内源性哺乳动物受体的细胞。可将所存在的不含或含极少量内源性受体的细胞用功能测试中所用的内源性受体进行转染。
可用广谱测试法筛选受体的活性。这些测试包括如：常规的对磷脂酰肌醇、cAMP、Ca++和K+的测试；测试这些相同第二信使的体系，但可对这些体系进行修改或调整以使测试方法更快、更具普遍性和更敏感；报导更普遍的由受体活化产生的细胞事件的细胞基础性平台(cell based platforms)，所述受体活化如新陈代谢变化、分化和细胞分裂/增殖；高水平的有机体测试，这类测试能监测据认为参与了包括心血管、镇痛、开胃、抗焦虑和镇静作用等受体活化的复杂生理和行为变化。
放射性配体结合测试结果
使用克隆的大鼠MCH1测试上述各化合物。各化合物的结合亲和力见表I所示。
表I
Figure A0381588300911
Figure A0381588300921
Figure A0381588300931
Figure A0381588300941
Figure A0381588300951
Figure A0381588300961
Figure A0381588300991
V.化合物A的合成
以下描述化合物A的合成方法。化合物A为用于上述放射性配体结合测试的放射性标记化合物。
N-[3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)苯基]乙酰胺
将饱和碳酸钠水溶液(25 mL)、4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1，2，3，6-四氢-1-吡啶-甲酸叔丁酯(20mmol)、3-乙酰氨基苯基硼酸(30mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(1.15g)在二甲氧基乙烷(40mL)中的混合物加热回流反应过夜，得到4-[3-(乙酰氨基)苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯。使用HCl的二噁烷溶液将BOC基团脱保护，接着碱化(pH 11-12)，得到所需产物。
N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯
在二氯甲烷中，在碱存在下，由3-溴丙胺氢溴酸盐和BOC2O制备题述化合物。
N-{3-[1-(3-氨基丙基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]苯基}乙酰胺
按照方案A所述，由N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯和N-[3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)苯基]乙酰胺与催化量的Bu4NI及碱在回流的二噁烷中反应，得到3-(4-[3-(乙酰氨基)苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基)丙基氨基甲酸叔丁酯。使用HCl的二噁烷溶液将BOC基团脱保护，接着碱化(pH 11-12)，得到所需产物。
(4S)-3-({[3-(4-[3-(乙酰氨基)苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基]丙基)氨基]羰基}-4-(3，4-二氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶甲酸甲酯
由(6S)-6-(3，4-二氟苯基)-4-(甲氧基甲基)-2-氧代-3，6-二氢-1，5(2H)-嘧啶二甲酸5-甲酯·1-(4-硝基苯基)酯(按照2000年6月29日公开的PCT公开号WO 00/37026制备)和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]苯基}乙酰胺的反应制备题述化合物。
                 1H NMR8.90(t，1H，J＝3.6Hz)，7.75(s，1H)，7.50-7.00(m，8H)，6.68(s，1H)，6.03(br s，1H)，4.67(s，2H)，3.71(s，3H)，3.47(s，3H)，3.38(ABm，2H)，3.16(m，2H)，2.71(t，2H，J＝5.4Hz)，2.56(m，4H)，2.35-1.90(br，2H)，2.17(s，3H)，1.82(p，2H，J＝7.2Hz)；ESMS，612.25(M+H)+.
氚化(4S)-3-{[(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)氨基]羰基}-4-(3，4-二氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶甲酸甲酯
采用描述的冷却方法(H2，气囊方法，甲醇，Pd/C，过夜)，将(4S)-3-({[3-(4-[3-(乙酰氨基)苯基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基)丙基]氨基}羰基)-4-(3，4-二氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶甲酸甲酯氚化(Amersham)，得到氚化的(4S)-3-{[(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)氨基]羰基}-4-(3，4-二氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶甲酸甲酯((+)-异构体)，然后将该产物在MCH药理学试验中用作放射配体。
VI.体内方法
实施以下的体内方法以预测MCH1拮抗剂对治疗肥胖症(3-天体重和加糖浓缩牛奶)、抑郁症(强迫游泳测试)、焦虑症(社会性交往测试)和泌尿疾病(DIRC和CSTI)的效果。
MCH1拮抗剂对体重的影响(3天)
将体重180-200g的雄性Long Evans大鼠(Charles River)以4只为一组关在12小时光/暗循环的笼中，使它们自由进食和饮水。经i.p.注射每天两次(黑暗循环前1小时和光亮后2小时)给予试验化合物，进行3天。在每次早上注射后，每日给每只大鼠称重。所有的结果以每天得到的体量(g)表示(平均值±SEM)，按照二向方差分析进行分析。对各时间点的数据采用单向方差分析进行分析，接着进行post hocNewman/Keuls分析。使用GraphPad Prism(第2.01版)(GraphPadSoftware，Inc.，San Diego，CA)进行数据分析。所有数据以平均值±S.E.M表示。
MCH1拮抗剂对加糖浓缩牛奶的消耗的影响
在实验开始时，将体重17-19g的雄性C57BL/6小鼠(Charles River)以4或5只为一组关在12小时光/暗循环的笼中，使它们自由进食和饮水。在7天内，将各小鼠称重，置于独立的笼中，在进入光亮循环前2-4小时使其饮用加糖浓牛奶(Nestle，按1∶3的比例用水稀释)1小时。所饮用牛奶的量通过称量饮用前后牛奶瓶重量测得。在测试日，在饮用牛奶前30分钟，对小鼠经i.p.注射试验化合物(3、10或30mg/kg在0.01％乳酸中的溶液)、d-芬氟拉明(10mg/kg在0.01％乳酸中的溶液)的溶媒(0.01％乳酸)。将在测试日饮用的牛奶的量(单位mls牛奶/kg体重)与前两天测量各小鼠的基准饮用量比较。采用单向方差分析对各时间点的数据进行分析。
对大鼠的强迫性游泳测试(FST)
动物
所有试验均采用雄性Sprague-Dawley大鼠(Taconic Farms，NY)。将大鼠以每笼5只，以12∶12小时光∶暗循环进行饲养。在进行行为测试前，每天对大鼠进行训练1分钟，连续4天。
给药
在开始进行5分钟的测试期间前60分钟，随机选择动物接受单次i.p.溶媒(2.5％EtOH/2.5％Tween-80)给药、米帕明(阳性对照物；60mg/kg)给药或测试化合物给药。所有注射均使用带26 3/8针管(Becton-Dickinson，VWR Scientific，Bridgeport，NJ)的1cc结核菌素注射器进行。注射体积为1ml/kg。
实验设计
用于本研究的方法与前述的方法(Porsolt等，1978)相似，不同之处在于本方法的水深为31cm。在本实验中采用更深的水深是为了防止大鼠的爪接触到水槽的底部而支持起它们的身体。将各大鼠置于单独的有机玻璃水槽(高46cm×直径20cm)中，水深31cm，水温23-25℃，进行游泳测试。游泳测试一般进行900至1700小时，由初始的15分钟调试阶段和24小时后进行的5分钟测试阶段组成。在5分钟测试期间前的60分钟，给予大鼠药物处理。所有游泳测试后，将各大鼠从水槽中取出，用纸巾抹干，然后置于经加热的笼中15分钟，随后返回它们的笼中。使用彩色摄像机将整个测试过程录像，然后作记录以便随后的评分。
行为评分
在5分钟的测试期间，由单个评价人员(该评价人员对于处理条件并不知晓)每隔5秒对大鼠的行为进行评价。记录的行为如下：
1.不动：大鼠漂浮在水上，没有击水动作，仅仅是作出一些使得它们的头伸出水面的必须动作；
2.攀爬：大鼠作出积极的行为，它们的前爪划着水，通常为朝着壁攀爬；
3.游泳：大鼠积极地游泳，而不是仅仅保持它们的头高出水面，如沿着水槽移动；和
4.沉水：大鼠整个身体浸入水中。
数据分析
将强迫性游泳测试数据(不动、游泳、攀爬和沉水)进行随机的、单向方差分析，并使用Newman-Keuls测试进行post hoc测试。使用GraphPad Prism(第2.01版)(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)进行数据分析。所有数据以平均值±S.E.M表示。
对小鼠进行的强迫性游泳测试(FST)
动物
所有试验均使用DBA/2小鼠(Taconic Farms，NY)。将小鼠以每笼5只，在12∶12小时光∶暗循环的受控环境下进行饲养。在进行该测试前，每天对小鼠进行训练1分钟，连续4天。该方法包括采用1.5英寸的饲养管进行模拟管饲法(mock gavage)。
给药
在开始进行游泳测试前1小时，随机选择动物通过口服管饲法接受单次溶媒(5％EtOH/5％Tween-80)给药、测试化合物给药或米帕明(60mg/kg)给药。
实验设计
用于小鼠强迫性游泳测试的方法与前述用于大鼠的方法相似，但稍作改动。用于本测试的水槽为1升的烧杯(直径10.5cm×高15cm)，装入23-25℃水800ml(深10cm)。在1300至1700小时的测试期间，对每只小鼠仅仅进行了一次5分钟的游泳测试。在进行该5分钟测试期间前的30-60分钟，给予药物处理。所有游泳测试后，将各小鼠从水槽中取出，用纸巾抹干，然后置于经加热的笼中15分钟。使用彩色摄像机将整个测试过程录像，作记录以便随后的评分。
行为评分
将2-5分钟的测试行为在电视监测器上回放，由审查员进行评分。记录不动(动物漂浮在水上，仅仅作出一些使得它们能够漂浮的动作)和运动(游泳并进行不仅仅为了保持漂浮而作出的运动)的总时间。
数据分析
将强迫性游泳测试数据(不动、运动时间，秒)进行随机的、单向方差分析，并使用Newman-Keuls测试进行post hoc测试。使用GraphPad Prism(第2.01版，GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)进行数据分析。所有数据以平均值±S.E.M表示。
社会性活动测试(SIT)
使大鼠进行为期5天的适应动物护理设备的训练，随后在测试前在单独的笼中饲养5天。每天对动物训练5分钟。社交活动测试的设计和步骤按照Kennett等(1997)先前所述方法进行。在测试日，对重量匹配的各对大鼠(±5％，彼此互不熟悉)进行相同的处理，随后返回它们自己的笼中。将动物随机分成5个处理组，每组5对，给予以下一种i.p.处理：测试化合物(10、30或100mg/kg)、溶媒(1ml/kg)或氯氮(5mg/kg)。在测试前1小时给药。随后将各大鼠置于白色的透明塑料测试箱或场地(54×37×26cm，其地板分为24块正方形)中15分钟。采用空调产生背景噪音，保持室温为大约74°F。采用JVC摄影机(GR-SZ1型，Elmwood Park，NJ)，用TDK(HG ultimate brand)或Sony 30分钟卡带对所有过程录影。所有过程进行1300-1630小时。使用计时表(226型Sportsline，1/100秒，辨别率)记录积极的社交活动，如自我清洁、嗅气味、撕咬、搏击、摔跤、追逐和上下爬行。记录直立(动物完全用其后肢支撑起其整个身体)、自我清洁(舔、咬和抓扒身体)、洗脸(即是动物的爪在其脸上反复移动)的次数以及所穿越的方格数。不记录被动的社交活动(动物相互躺在一旁或重叠)。随后由一名不知晓所述处理的观测者对所有的行为进行评价。在各测试结束后，用湿纸巾充分擦拭所述箱。
动物
将雄性albino Sprague-Dawley大鼠(Taconic Farms，NY)成对关在12小时光/暗循环(光亮时间0700小时)的笼中，使它们自由进食和饮水。
给药
将测试化合物溶于100％v/v DMSO或5％v/v乳酸(SigmaChemical Co.，St.Louis，MO)中。将氯氮(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)溶于双蒸水中。溶媒由50％DMSO(v/v)或100％二甲基乙酰胺(DMA)组成。所有的药物溶液均在注射前10分钟配制完成，测试后将溶液倒掉。所给予的药物溶液的体积为1ml/kg。
数据分析
将社交数据(交往时间、直立和穿越的方块数)进行随机的、单向方差分析，并使用Student-Newman-Keuls测试进行post hoc测试。将数据进行正态性检验(Shapiro-Wilk测试)。使用GBSTAT程序，第6.5版(Dynamics Microsystems，Inc.，Silver Spring，MD，1997)进行数据分析。所有的数据以平均数S.E.M表示。
排尿反射的体内模型
化合物对排尿反射的作用按照前述公开文献(如maggi等，1987；Morikawa等，1992)描述的“膨胀引起的节律性收缩(distension-inducedrhythmic contraction)”(DIRC)和大鼠的连续缓慢膀胱灌输(ContinuousSlow Transvesicular Infusion)(CSTI)模型进行评价。
DIRC模型
经皮下给予尿烷(1.2g/kg)，将体重约300g的雌性Sprague Dawley大鼠麻醉。用PE240管插管到气管中，为整个实验提供清洁气道。在中腹切口，将左右输尿管分离。将各输尿管远侧结扎(防止流体从膀胱泄漏)，邻近处用PE10管插管。使用4-0丝缝线缝合缺口，留下PE10管通到外部以排泄尿液。使用PE50管在距尿道开口2.5cm处插入，经尿道插入膀胱。使用胶带将插管固定至尾部，与压力传感器连接。为防止从膀胱处泄漏，使用4-0丝线将插管系紧，伸出尿道开口外部。
为开始排尿反射，首先通过对腹部底部施压将膀胱排空，随后填充100增量的生理盐水(最多2ml)，直至发生自发性膀胱收缩(一般20-40mmHg，每2至3分钟收缩一次)。一旦产生节奏性收缩，即经i.v.或i.p.给予溶媒(盐水)或测试化合物，以对膀胱活性产生作用。使用5-HT1A拮抗剂WAY-100635作为阳性对照物。数据以给予药物前的收缩间隔(秒)(基线)或给予溶媒或测试化合物后的收缩间隔表示。连续缓慢膀胱灌输(CSTI)的大鼠模型
使用体重约300g的雄性Sprague Dawley大鼠进行研究。用戊巴比妥钠(50mg/kg，i.p.)将大鼠麻醉。在中腹切口，暴露出膀胱，将聚乙烯管(PE 50)经膀胱的圆顶上的小切口引入其中，用缩拢缝线(pursestring suture)将插管固定。插管的另一端经皮下从背颈部从腹内引出。类似地，将另一插管(PE 50)经由腹部的正中旁切口插入胃部，自由端在皮下伸至颈部。用4-0丝缝线将外部伤口缝合，对动物进行适当的手术后护理以使其恢复。第二天，将动物置于大鼠制动器中。将膀胱插管的开口端经三通开关与压力传感器及灌输泵连接。通过以100μl/min的速率连续灌输生理盐水开始膀胱空白循环。用Power Lab在线数据收集软件记录反复性空白收缩。记录基线空白曲线1小时后，经胃内导管将测试药物或溶媒直接给药至胃内，监视空白循环5小时。计算各动物处理前后(间隔30分钟)的排尿压力和频率。根据100μl/min的恒定灌输速率，从排尿频率计算膀胱容量。测试药物的效果以基线，即给药前膀胱容量的百分数表示。使用WAY 100635为阳性对照进行比较。
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Claims (48)

1.一种具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A038158830002C1
其中 为CH2、O、-CO-、-CO2-、-CH2-CH2-或-CHCH-；
其中t为0或1，且其中含有t的环为5或6-元环；
其中n为1-6的整数；
其中每个R1和R2独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I；直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、芳基或杂芳基；
其中每个R3独立为-H；C1-C6直链或支链烷基；芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-R2、直链或支链C1-C7烷基、芳基、苯氧基或杂芳基；和其中两个R3部分可结合在一起形成C3-C6环烷基。
2.具有以下的结构的权利要求1的化合物：
其中n、R1、R2和R3如权利要求1所定义。
3.具有以下的结构的权利要求2的化合物：
Figure A038158830002C4
其中R3为C1-C6直链或支链烷基或芳基，其中所述芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、R2、直链或支链C1-C7烷基、芳基、苯氧基或杂芳基；和
其中n、R1和R2如权利要求1中所定义。
4.具有以下的结构的权利要求3的化合物：
Figure A038158830003C1
其中n、R1和R2如权利要求1所定义。
5.具有以下的结构的权利要求4的化合物：
其中每个R1和R2独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I；直链或支链C1-C7烷基、芳基或杂芳基；和
其中n如权利要求1中所定义。
6.具有以下的结构的权利要求5的化合物：
其中R1和R2如权利要求1中所定义。
7.具有以下的结构的权利要求6的化合物：
Figure A038158830003C4
其中每个R2如权利要求1中所定义。
8.具有以下的结构的权利要求7的化合物：
Figure A038158830004C1
9.具有以下的结构的权利要求7的化合物：
10.具有以下的结构的权利要求7的化合物：
Figure A038158830004C3
11.具有以下的结构的权利要求2的化合物：
Figure A038158830004C4
其中每个R3独立为H或C1-C6直链或支链烷基；和
其中n、R1和R2如权利要求1中所定义。
12.具有以下的结构的权利要求11的化合物：
Figure A038158830004C5
其中每个R3为C1-C6直链或支链烷基；和
其中R1和R2如权利要求1中所定义。
13.具有以下的结构的权利要求12的化合物：
其中每个R1为F、Cl、Br或C1-C3烷基；
其中每个R3独立为H或C1-C7直链或支链烷基；和
其中R2如权利要求1中所定义。
14.具有以下的结构的权利要求13的化合物：
15.具有以下的结构的权利要求2的化合物：
Figure A038158830005C3
其中两个R3部分结合在一起形成C3-C6环烷基；和
其中n、R1和R2如权利要求1中所定义。
16.具有以下的结构的权利要求15的化合物：
其中两个R3部分结合在一起形成C4-C6环烷基；
其中每个R1和R2独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I；或直链或支链C1-C7烷基；和
其中n如权利要求1中所定义。
17.具有以下的结构的权利要求16的化合物：
Figure A038158830006C1
其中R2为-H、-F、-Cl、-Br、-I。
18.具有以下的结构的权利要求17的化合物：
Figure A038158830006C2
19.具有以下的结构的权利要求1的化合物：
其中n、R1、R2和R3如权利要求1所定义。
20.具有以下的结构的权利要求19的化合物：
Figure A038158830006C4
其中R3为C1-C6直链或支链烷基或芳基其中所述芳基任选由一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-R2、直链或支链C1-C7烷基、芳基、苯氧基或杂芳基；和
其中n、R1和R2如权利要求1中所定义。
21.具有以下的结构的权利要求20的化合物：
其中n、R1和R2如权利要求1中所定义。
22.具有以下的结构的权利要求21的化合物：
Figure A038158830007C1
其中n、R1和R2如权利要求1中所定义。
23.具有以下的结构的权利要求22的化合物：
Figure A038158830007C2
其中每个R1和R2独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I；直链或支链C1-C7烷基。
24.具有以下的结构的权利要求23的化合物：
其中每个R1独立为-F、-Cl、-Br、-I；或直链或支链C1-C7烷基。
25.具有以下的结构的权利要求24的化合物：
26.具有以下的结构的权利要求23的化合物：
其中R1为F、Cl、Br、I或C1-C7直链或支链烷基。
27.具有以下的结构的权利要求26的化合物：
28.具有以下的结构的权利要求26的化合物：
Figure A038158830008C2
29.一种具有以下结构的化合物：
其中每个R2独立为H、F、Cl、Br、CN或C1-C7直链或支链烷基；
其中X为CH2或O；和
其中n为1-6的整数。
30.具有以下的结构的权利要求29的化合物：
其中每个R2独立为H、F、Cl或Br；和
其中n为1-6的整数。
31.具有以下的结构的权利要求30的化合物：
Figure A038158830008C5
其中每个R2独立为H，F，Cl或Br；和
其中n为3-6的整数。
32.具有以下的结构的权利要求31的化合物：
Figure A038158830009C1
其中每个R2为F、Cl或Br。
33.具有以下的结构的权利要求31的化合物：
Figure A038158830009C2
34.一种药用组合物，它包括治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
35.一种药用组合物，它通过将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合而制备。
36.一种制备药用组合物的方法，它包括将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合。
37.一种治疗患有由MCH1受体介导的疾病的患者的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
38.权利要求37的方法，其中所述治疗有效量在约0.03-约300mg之间。
39.权利要求37的方法，其中所述疾病为抑郁症。
40.权利要求37的方法，其中所述疾病为焦虑症。
41.权利要求37的方法，其中所述疾病为肥胖症。
42.权利要求37的方法，其中所述疾病为尿失禁。
43.一种治疗患有抑郁症、焦虑症、尿失禁或肥胖症的患者的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
44.权利要求43的方法，其中所述治疗有效量在约0.03-约300mg之间。
45.权利要求43的方法，其中所述患者患有抑郁症。
46.权利要求43的方法，其中所述患者患有焦虑症。
47.权利要求43的方法，其中所述患者患有肥胖症。
48.权利要求43的方法，其中所述患者患有尿失禁。
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