JP2006501188A - Ｍｃｈ１アンタゴニストとしてのスピロ環式ピペリジンおよびその使用 - Google Patents

Ｍｃｈ１アンタゴニストとしてのスピロ環式ピペリジンおよびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、メラニン凝集ホルモン-1(MCH1)受容体のための選択的アンタゴニストである化合物に関する。本発明は、治療上有効量の本発明の化合物と薬学的に許容され得る担体とを含む薬学組成物を提供する。本発明は、治療上有効量の本発明の化合物と薬学的に許容され得る担体とを混合することによって調製される薬学組成物を提供する。本発明はさらに、治療上有効量の本発明の化合物と薬学的に許容され得る担体とを混合することを含む、薬学組成物を調製する方法を提供する。本発明はまた、患者の体重を減少させるために有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む、患者の体重を減少させる方法を提供する。本発明はさらに、患者の抑鬱症および／または不安症を治療するために有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む、抑鬱症および／または不安症に罹患している患者を治療する方法を提供する。本発明はさらに、泌尿器疾患に罹患している患者を治療する方法を提供する。

Description

本出願は、2002年7月3日に出願された米国特許出願10/189,146の優先権を主張し、その内容は参照によって組み込まれる。
この出願の全体を通して様々な刊行物を著者および年度を括弧でくくって参照した。これらの参照文献の完全な引用は明細書の末尾(請求項の直前)に記した。
これらの刊行物のその全体における開示は、本発明が属する技術の状態をより完全に説明するために、参照によって本出願に組み込まれる。
発明の背景
メラニン凝集ホルモン(MCH)は、サケ科の魚(硬骨魚)の下垂体から最初に単離された環状ペプチドである（Kawauchi et al., 1983）。魚では17アミノ酸ペプチドがメラニン細胞内のメラニンの凝集を引き起こしかつACTHの放出を抑制し、-MSHの機能性拮抗剤として作用する。哺乳類のMCH(19アミノ酸)はラット、マウスおよびヒトの間で高度に保存されており100％のアミノ酸の同一性を示すが、その生理学的役割はそれほど明確ではない。MCHは、摂食、水平衡、エネルギー代謝、一般的な覚醒／注意状態、記憶および認知機能、および精神疾患を含む種々のプロセスに関与することが報告されてきた（総説として、Baker, 1991; Baker, 1994; Nahon, 1994; Knigge et al., 1996を参照されたい）。摂食または体重調節におけるその役割は最近のネーチャー誌(Qu et al., 1996)によって裏付けられており、MCHがob/obマウスの視床下部でob/＋マウスと比較して過剰発現し、絶食中の肥満および正常マウスの両方でMCHのmRNAがさらに増加することを実証している。また、MCHはまた側脳室に注入されたときに正常ラットにおける摂食をも刺激した(Rossi et al., 1997)。
MCHはまた、-MSHの挙動効果を機能的に拮抗することが報告されている(Miller et al., 1993; Gonzalez et al., 1996; Sanchez et al., 1997); さらに、ストレスがPOMCのmRNAレベルを増加させる一方でMCH前駆物質であるプレプロMCH(ppMCH)のmRNAレベルを減少させることが明らかになっている（Presse et al., 1992）。従って、MCHは、ストレス応答ならびに摂食および性的活動の調節に関与する組込み型の神経ペプチド(integrative neuropeptide)として作用する可能性がある（Baker., 1991; Knigge et al., 1996）。
MCHの生物学的効果は特異的受容体によって仲介されるものと考えられている。トリチウム化したリガンド([3H]-MCH)が脳膜に対して特異的結合を示すことが報告されたが、飽和分析を使用することができず、親和性もBmaxも決定されなかった(Drozdz and Eberle, 1995)。チロシンの13位における放射性ヨウ素化は、生物学的活性が劇的に低下したリガンドを生じた(Drozdz and Eberle, 1995を参照)。対照的に、MCH類縁体の放射性ヨウ素化[Phel3, Tyrl9]-MCHは成功した(Drozdz et al., 1995); リガンドは生物学的活性を保持し、マウスメラノーマ(B16-F1, G4F, およびG4F-7), PC12, およびCOS細胞を含む種々の細胞株に対して特異的結合を示した。G4F-7細胞では、KD=0.118nMおよびBmaxは〜1100部位／細胞であった。重要なことに、結合は-MSHによって抑制されなかったが、ラットANFによって若干抑制された(天然MCHの12nMに対しKi=116nM)(Drozdz et al., 1995)。ごく最近、特異的なMCH結合が形質転換したケラチン細胞(Burgaud et al., 1997)およびメラノーマ細胞(Drozdz et al., 1998)で報告されており、光架橋の研究によって受容体が45〜50Ｋダルトンの見かけの分子量をもつ膜タンパク質であることが示され、その分子量が受容体のGPCRスーパーファミリーの範囲と一致した。このリガンドを使用したMCH受容体の局在性の放射オートラジオグラフィーの研究は今のところ報告されていない。
MCHペプチドの局在性と生物学的活性は、MCH受容体活性の調節が数多くの治療用途に有用であろうことを示唆している。摂食におけるMCHの役割がその潜在的臨床使用の中で最も際立っている。MCHは、外側視床下部、口渇および空腹の調節に関係している脳領域で発現している(Grillon et al., 1997); 最近、強力な摂食亢進剤であるオレキシンＡおよびＢが、外側視床下部でMCHと非常によく似た局在性を示すことが明らかになった(Sakurai et al., 1998)。この脳領域におけるMCHのmRNA値は絶食24時間後のラットで増加した(Herve and Fellman, 1997)； インシュリン注入後、MCH免疫反応性の細胞質と線維の存在量および染色強度の著しい増加が、MCHのmRNA値の著しい増加とともに観察された(Bahjaoui-Bouhaddi et al., 1994)。
MCHはラットの摂食を刺激する能力をもつが(Rossi et al., 1997)、さらにMCHのmRNA値が肥満ob/obマウスの視床下部において上方制御され(Qu et al., 1996)、レプチンで処理されたラットの視床下部においては減少し、摂食量と体重増加量が減少したとの報告がある(Sahu, 1998)。MCHは、摂食とHPA(視床下部下垂体／副腎軸)内のホルモン分泌に対して影響のあるメラノコルチン系の機能的拮抗剤として作用するらしい(Ludwig et al., 1998)。これらの情報は同時に、エネルギー収支とストレス応答の調節についての内因性MCHの役割を示唆し、肥満およびストレス関連疾患の治療で使用するMCH受容体に作用する特異的化合物の開発原理を提供する。
これまで研究対象となった全ての種において、MCH細胞群のニューロンの主要部分は、それらが存在する外側視床下部および視床腹部の領域において一定の位置を占めており、幾つかのいわゆる「錐体外路」運動回路の一部である可能性がある。該回路には、視床および大脳皮質を含む実質的な線条体経路および淡蒼球遠心性(pallidofugal)経路、視床下部領域、視床下部核への相反結合(reciprocal connections to subthalamic nucleus)、黒質、および中脳中枢が含まれる(Bittencourt et al., 1992)。これらの位置において、MCH細胞群は運動活性を好適化および協調させる視床下部内部の活性を発現するための橋かけまたは仕組みを提供する可能性がある。臨床的には、例えば、錐体外路系が関与していることが知られているパーキンソン病およびハンチントン舞踏病といった運動疾患においてこのMCH系の関与を考慮する価値はあるだろう。
ヒト遺伝子連鎖の研究によって、第12染色体上の正常hMCH遺伝子座(12q23-24)、および第5染色体上の異常hMCH遺伝子座(5q12-13)が突き止められた(Pedeutour et al., 1994)。遺伝子座12q23-24は常染色体優性のII型小脳性運動失調(SCA2)がマップされている遺伝子座と一致している(Auburger et al., 1992; Twells et al., 1992)。この病気はオリーブ橋小脳萎縮症を含む神経組織変性疾患を含む。
さらに、ダリエ病の遺伝子が遺伝子座12q23-24にマップされている(Craddock et al., 1993)。ダリエ病は、異常性I型ケラチン細胞の付着および幾つかの家系では精神疾患を特徴とする。ラットおよびヒトの脳におけるMCH神経系の機能的および神経解剖学的パターンからみて、MCH遺伝子はSCA2またはダリエ病に関する有力な候補を表わしているかもしれない。興味深いことに、社会的衝撃の強い疾患はこの遺伝子座にマップされてきた。実際に、慢性または急性の脊髄筋萎縮症の原因となる遺伝子が、遺伝子連鎖分析を使用して染色体5q12-13に割り当てられた(Melki et al., 1990; Westbrook et al., 1992)。さらに、独立した一連の証拠が主要な統合失調症の遺伝子座が染色体5q11.2-13.3への割り当てを裏付けている(Sherrington et al., 1988; Bassett et al., 1988; Gilliam et al., 1989)。上述の研究は、神経組織変性疾患および情緒疾患において、MCHが一定の役割を果たし得ることを示唆している。
MCH関連化合物に関するさらなる治療用途が、他の生物学的系で観察されたMCHの効果によって示唆される。例えば、MCHはオスおよびメスのラットの再生機能を調節しているかもしれない。MCH転写物質およびMCHペプチドが成体ラットの試験において生殖細胞内で見つかった。これはMCHが幹細胞の再生及び／又は初期の精母細胞の分化に関与しているかもしれないことを示唆している(Hervieu et al., 1996)。内側視索前部(MPOA)または腹内側核(VMN)に直接注入されたMCHはメスのラットの性的活動を刺激した(Gonzalez et al., 1996)。エストラジオールで刺激した卵巣を切除したラットにおいて、MCHは黄体形成ホルモン(LH)の放出を刺激、抗MCH抗血清はLHの放出を抑制した(Gonzalez et al., 1997)。MCH細胞体の大きな集合部を含む不確帯は、排卵前のLHサージの制御部位として既に同定されている(MacKenzie et al., 1984)。
MCHは、ACTHおよびオキシトシンを含む下垂体ホルモンの放出に影響を与えることが報告されている。また、MCHアナログは癲癇を治療するのに有用である可能性がある。PTZ癲癇発作モデルでは、癲癇発作誘発に先立つMCHの注入がラットおよびモルモットの両方において癲癇発作活性を防止した。これはMCHを含むニューロンがPTZで誘発された癲癇発作の基礎にある神経回路に関与しているかもしれないことを示唆している(Knigge and Wagner, 1997)。MCHはまた、認知機能の行動相関(behavioral correlates)に影響を与えることが観察されている。MCH処理はラットにおける受動的回避応答の消滅を早め(McBride et al., 1994)、MCH受容体アンタゴニストが記憶の保存及び／又は保持に役立つかもしれないという可能性を挙げている。痛みの調節または知覚におけるMCHの可能な役割は、中脳中心灰白質(PAG)のMCH陽性線維による高密度の神経支配によって裏付けられている。最後に、MCHは水分摂取の調節に関与しているかもしれない。意識のあるヒツジへのMCHのICV注入は、血漿量の増加に応じて利尿、ナトリウム尿、カリウム尿の変化を生み出した(Parkes, 1996)。脳の水分調節領域におけるMCHの存在を報告する解剖学上のデータと共に、この結果はMCHが哺乳類の水分ホメオスタシスの制御中枢に関係する重要なペプチドであるかもしれないということを示している。
MCHのGタンパク質共役型受容体の同定が最近発表された(Chambers et al., 1999; Saito et al., 1999)。これらのグループはヒトのオーファンGタンパク質共役型受容体SLC-1の内因性リガンドとしてMCHを同定した(Lakaye et al., 1998)。この受容体のラットのホモログ（現在、MCH-1と称される）は、ラットの脳の摂食行動に関連した領域(例えば、視床下部背内側および腹内側)に局在していることが報告された。摂食におけるMCH-1とMCHの効果との間の関連がMCH-1ノックアウトマウスの表現型に関する最近の報告によって強調された。マウスにおけるMCH-1受容体遺伝子のターゲット破壊(MCH-1ノックアウト)は、摂食亢進症の動物をもたらすが、野生型の同腹仔と比較して脂肪がなく体重が減少したことを２つのグループが独立して明らかにした(Marsh et al, 2002; Chen et al, 2002)。体重の減少は代謝の増加にあると考えられる。各グループはMCH-1ノックアウトマウスが食餌誘導の肥満に対して抵抗性があり、通常飼料で飼育された同腹仔に近い体重を一般に示すことを実証した。
最後に、MCH-1受容体の合成アンタゴニスト分子が次の文献において記載されている。Bednarek et al. (2002)は、MCH-1の高親和性ペプチドアンタゴニストの合成について報告している。さらに、MCH-1の小分子アンタゴニストは竹川らによって報告されている(Takekawa et al., 2002)。この化合物T-226296はMCH-1受容体に対する高い親和性を示し(ラットおよびヒトのMCH-1に対して〜5-9 nM)、MCHの側脳室内投与によって誘導された摂食を抑制することが示された。これらのデータは肥満を治療するためにMCH-1受容体アンタゴニストを使用するストラテジーを確認するものである。
さらに、我々自身の研究において、我々は、ヒトにおける化合物の効能を予測するものとして周知の数種類のモデル動物でMCH１アンタゴニストの試験を行った(Borowsky, et al., Nature Medicine 2003)。これらの実験はMCH1アンタゴニストが肥満症、抑鬱症、不安症、および泌尿器疾患を治療するために有用であることを示している。
ここで、我々は、クローンヒトメラニン凝集ホルモン-1(MCH1)受容体と結合する第2級アミノアニリン系ピペリジンの合成を報告する。さらに、これらの化合物は他のクローニングされたGタンパク質共役型受容体と比較してMCH1-受容体と選択的に結合する。インビトロアッセイで測定されたときの、クローン受容体の活性を抑制する能力が開示される。
さらに、本発明の化合物はまた、MCH-1受容体の不活性化によってもたらされる異常状態、例えば摂食疾患（肥満、過食症および神経性大食症）、性的／生殖疾患、抑鬱症、不安症、抑鬱症および不安症、癲癇発作、高血圧、脳溢血、うっ血性心不全、睡眠障害、またはMCH1受容体の拮抗作用が有益であろう任意の症状を治療するために使用することができる。
さらに、本発明の化合物は患者の体重を減少させるために使用することができる。さらに、本発明の化合物は泌尿器疾患を治療するために使用することができる。
発明の概要
本発明は、構造：
Figure 2006501188
 （式中、-----はCH2, O, -CO-, -CO2-, -CH2-CH2-または-CHCH-であり；
式中、tは0または1であり、tを含むシクロ環は5または6員環であり；
式中、nは1〜6の整数であり；
式中、各R1およびR2は独立して-H, -F, -Cl, -Br, -I; または直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
式中、各R3は独立して-H; C1-C6直鎖もしくは分枝のアルキル； またはアリールもしくはヘテロアリールであって、該アリールまたはヘテロアリールは任意的に1以上の-F, -Cl, -Br, -I, -R2, 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、アリール、フェノキシまたはヘテロアリールで置換され；および
2つのR3基は一緒になってC3-C6シクロアルキルを形成することができる）
をもつ化合物または薬学的に許容され得るその塩を提供する。
本発明は、構造：
Figure 2006501188
 （式中、各R2は独立してH, F, Cl, Br, CNまたはC1-C7直鎖もしくは分枝のアルキルであり；
式中、XはCH2またはOであり；および
式中、nは1〜6の整数である）
をもつ化合物をさらに提供する。
本発明の一例は、薬学的に許容され得る担体と薬学的に有効量の本発明の化合物のいずれか1つとを含む薬学組成物である。
本発明の一例は、上記化合物のいずれか1つと薬学的に許容され得る担体とを混合することによって調製される薬学組成物である。
本発明の一例は、本発明のいずれかの化合物と薬学的に許容され得る担体とを混合することを含む薬学組成物を調製する方法である。
本発明の一例は、本発明のいずれかの化合物を調製するための合成方法である。
本発明を例示すれば、それを必要としている患者において、MCH-1受容体によって媒介される疾患を治療する方法であって、該患者に対して、治療的に有効量の本発明の化合物または本発明の薬学組成物のいずれか１つと、薬学的に許容され得る担体とを投与することを含んでなる方法である。
1つの態様において、薬学的に有効量は約0.03〜約300mgである。
1つの態様において、疾患は抑鬱症である。
1つの態様において、疾患は不安症である。
1つの態様において、疾患は肥満症である。
1つの態様において、疾患は切迫尿失禁症である。
1つの態様は、薬学的に有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における抑鬱症、不安症、肥満症または切迫尿失禁症から選択された疾患に罹患している患者を治療する方法である。
１つの態様において、薬学的に有効量は、約0.03〜約300mgである。
他の実施例において、疾患は抑鬱症である。
1つの態様において、疾患は不安症である。
1つの態様において、疾患は肥満症である。
1つの態様において、疾患は切迫尿失禁症である。
発明の詳細な説明
本発明は、構造：
Figure 2006501188
 {式中、各Bは、独立してCH2,OまたはNHであり（但し、Bの1つがOまたはNHであるとき他のBはCH2である）；
式中、Vは、水素、アリール、フェノキシまたはヘテロアリールであって、該アリール、フェノキシまたはヘテロアリールは任意的に１以上の-F, -Cl, -Br, -I, -ZR3, -ZOR3, -OZR3, -ZN(R3)2、-N(R3)ZR3、-N(R3)ZN(R3)2、-CN、-NO2、-SR3、-(CH2)qOR3、-(CH2)qSR3、アリール、フェノキシまたはヘテロアリール、直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝のC2-C7アルケニルまたはアルキニルまたはC3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換され；
式中、Wは、水素、アリールまたはヘテロアリールであって、該アリールまたはヘテロアリールは任意的に１以上の-F, -Cl, -Br, -I, -ZR3, -ZOR3, -OZR3, -ZN(R3)2, -N(R3)ZR3, -N(R3)ZN(R3)2, -CN, -NO2, -SR3, -OR3, -(CH2)qOR3, -(CH2)qSR3, アリール、ヘテロアリール、フェノキシ、直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキルで置換され；
式中、Yは、水素、=O(カルボニル酸素）、OR3, =NNHV, =NN(R3)2, -ZOR3, -OZR3, -ZN(R3)2, -N(R3)ZR3, -N(R3)ZC(R3)3または-N(R3)ZN(R3)2であり（但し、Yが=O(カルボニル酸素）、=NNHVまたは=NN(R3)2であるときWは存在しない)；
式中、ZはCO；CS；SO2または無しであり；
式中、各Rは、独立して-H、-F、直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝のC2-C7アルケニルまたはアルキニル、-N(R3)2, -NO2, -CN, -CO2R3, -OCOR3, -OR3、または-N(R3)COR3, -CN(R3)2であり；
式中、各R2は独立して-H、直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝のC2-C7アルケニルまたはアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであって、該アリールまたはヘテロアリールは任意的に１以上の-F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CNで置換され；
式中、各R3は、独立して-H； 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロシクロアルキル、直鎖もしくは分枝のC2-C7アルケニルまたはアルキニルまたはC3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであって、該アリールまたはヘテロアリールは任意的に１以上の-F, -Cl, -Br, -I, -N(R2)2, -NO2, -CN, -COR2 -CO2R2, -OCOR2, -OR2, -N(R2)COR2, -CON(R2)2, 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、アリール、フェノキシ、ベンジルまたはヘテロアリールで置換されており、該アリール、フェノキシ、ベンジルまたはヘテロアリールは任意的に1以上の-F, -Cl, -BR, -I, 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキルまたはC3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換され;
式中、各R4は独立して-H、-F、-C1, -Br, -I, -CN, -NO2, 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、アリール、ヘテロアリールであって、該アリールまたはヘテロアリールは任意的に1以上の-F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN； 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝のC2-C7アルケニルまたはアルキニルで置換され、あるいは2つのR4基が互いに隣接するときメチレンジオキシ結合を形成し；
式中、各mは、独立して0〜1の整数であり；
式中、nは0〜6の整数であり；
式中、qは1〜3の整数である}
をもつ化合物または薬学的に許容され得るその塩を提供する。
本発明は、構造：
Figure 2006501188
 {式中、各Bは独立してCO, OまたはNHであり（但し、Bの1つがOまたはNHであるとき他のBはCOであり、かつBの1つがCOであるとき他のBはOまたはNHである）；
式中、Vは、水素、アリール、フェノキシまたはヘテロアリールであって、該アリール、フェノキシまたはヘテロアリールは任意的に1以上の-F, -Cl, -Br, -I, -ZR3, -ZOR3, -OZR3, -ZN(R3)2, -N(R3)ZR3, -N(R3)ZN(R3)2, -CN, -NO2, -SR3, -(CH2)qOR3, -(CH2)qSR3、アリール、フェノキシまたはヘテロアリール、直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝の分枝のC2-C7アルケニルまたはアルキニルまたはC3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換され；
式中、Wは、水素、アリールまたはヘテロアリールであって、該アリールまたはヘテロアリールは任意的に1以上の-F, -Cl, -Br, -I, -ZR3, -ZOR3, -OZR3, -ZN(R3)2, -N(R3)ZR3, -N(R3)ZN(R3)2, -CN, -NO2, -SR3, -OR3, -(CH2)qOR3, -(CH2)qSR3, アリール、ヘテロアリール、フェノキシ、直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキルで置換され；
式中、Yは、水素、=O(カルボニル酸素）、OR3，=NNHV, =NN(R3)2, -ZOR3, -OZR3, -ZN(R3)2, -N(R3)ZR3, -N(R3)ZC(R3)3または-N(R3)ZN(R3)2であり（但し、Yが=O(カルボニル酸素）、=NNHVまたは=NN(R3)2であるときWは存在しない)；
式中、Zは、CO；CS；SO2または無しであり；
式中、各Rは、独立して-H, -F, 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝のC2-C7アルケニルまたはアルキニル、-N(R3)2, -NO2, -CN, -CO2R3, -OCOR3, -OR3、または-N(R3)COR3, -CON(R3)2であり；
式中、各R2は、独立して-H、直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝のC2-C7アルケニルまたはアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであって、該アリールまたはヘテロアリールは任意的に1以上の-F, -C1, -Br, -I, -NO2, -CNで置換され；
式中、各R3は、独立して-H； 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝のC2-C7アルケニルまたはアルキニルまたはC3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであって、該アリールまたはヘテロアリールは任意的に1以上の-F, -Cl, -Br, -I, -N(R2)2, -NO2, -CN, -COR2 -CO2R2, -OCOR2, -OR2, -N(R2)COR2, -CON(R2)2, 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、アリール、フェノキシ、ベンジルまたはヘテロアリールで置換されており、該アリール、フェノキシ、ベンジルまたはヘテロアリールは任意的に1以上の-F, Cl, -Br, -I, 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキルまたはC3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換され；
式中、各R4は独立して-H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、アリール、ヘテロアリールであって、該アリールまたはヘテロアリールは任意的に1以上の-F, -Cl, -BR, -I, -NO2, -CN； 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝のC2-C7アルケニルまたはアルキニルで置換され、あるいは2つのR4基が互いに隣接しているときはメチレンジオキシ結合を形成し；
式中、各mは、独立して0〜1の整数であり；
式中、nは0〜6の整数であり；
式中、qは1〜3の整数である}
をもつ化合物または薬学的に許容され得るその塩を提供する。
本発明はまた、構造：
Figure 2006501188
 式中、結合-----は単結合または二重結合を示し；
式中、Vは水素、アリール、フェノキシまたはヘテロアリールであって、該アリール、フェノキシまたはヘテロアリールは任意的に1以上の-F, -Cl, -Br, -I, -ZR3, -ZOR3, -OZR3, -ZN(R3)2， -N(R3)ZR3, -N(R3)ZN(R3)2, -CN, -NO2, -SR3, -(CH2)qOR3, -(CH2)qSR3, アリール、フェノキシまたはヘテロアリール、直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝のC2-C7アルケニルまたはアルキニルまたはC3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換され；
式中、Wは、水素、アリールまたはヘテロアリールであって、該アリールまたはヘテロアリールは任意的に1以上の-F, -Cl, -Br, -I, -ZR3, -ZOR3, -OZR3, -ZN(R3)2, -N(R3)ZR3, -N(R3)ZN(R3)2, -CN, -NO2, -SR3, -OR3, -(CH2)qOR3,-(CH2)qSR3, アリール、ヘテロアリール、フェノキシ、直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキルで置換され；
式中、Yは、水素、=O(カルボニル酸素）、OR3, =NNHV, =NN(R3)2, -ZOR3, -OZR3, -ZN(R3)2、-N(R3)ZR3, -N(R3)ZC(R3)3または-N(R3)ZN(R3)2であり（但し、Yが=O(カルボニル酸素）、=NNHVまたは=NN(R3)2であるときWは存在しない)；
式中、ZはCO；CS；SO2または無しであり；
式中、各Rは、独立して-H, -F, 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝のC2-C7アルケニルまたはアルキニル、-N(R3)2, -NO2, -CN, -CO2R3, -OCOR3, -OR3, または-N(R3)COR3, -CON(R3)2であり；
式中、各R2は、独立して-H、直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝のC2-C7アルケニルまたはアルキニル、アリールまたはヘテロアリールであって、該アリールまたはヘテロアリールは任意的に1以上の-F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CNで置換され；
式中、各R3は、独立して-H； 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝のC2-C7アルケニルまたはアルキニルまたはC3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであって、該アリールまたはヘテロアリールは任意的に1以上の-F, -Cl, -Br, -I, -N(R2)2, -NO2, -CN, -COR2, -CO2R2, -OCOR2, -OR2, -N(R2)COR2, -CON(R2)2, 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、アリール、フェノキシ、ベンジルまたはヘテロアリールで置換されており、該アリール、フェノキシ、ベンジルまたはヘテロアリールは任意的に1以上の-F, -C1, -Br, -I, 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキルまたはC3-C7シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換され；
式中、各R4は独立して-H, -F, -C1, -Br, -I, -CN, -NO2, 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、アリール、ヘテロアリールであって、該アリールまたはヘテロアリールは任意的に1以上の-F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN； 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝のC2-C7アルケニルまたはアルキニルで置換され、あるいは2つのR4基が互いに隣接しているときはメチレンジオキシ結合を形成し；
式中、各mは、独立して0〜1の整数であり；
式中、nは0〜6の整数であり；
式中、qは1〜3の整数である}
をもつ化合物または薬学的に許容され得るその塩を提供する。
1つの態様において、Vは水素、アリール、フェノキシまたはヘテロアリールであって、該アリール、フェノキシまたはヘテロアリールが1以上の-F, -Cl, -Br, -Iで任意的に置換され；
式中、Wは、水素、アリールまたはヘテロアリールであって、該アリールまたはヘテロアリールが1以上の-F, -Cl, -Br, -Iで任意的に置換され；
式中、Yは、水素、=O(カルボニル酸素)、-ZOR3, -OZR3, -ZN(R3)2, -N(R3)ZR3, -N(R3)ZC(R3)3または-N(R3)ZN(R3)2であり；
式中、各Rは、独立して-H, -F, 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキルであり；
式中、各R4は独立して-H, -F, -C1, -Br, -I, -CN、-NO2, 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキルである。
1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 （式中、各R3は、独立して-H, アリールまたはヘテロアリールであって、該アリールまたはヘテロアリールは任意的に1以上の-F, -C1, -Br, -I, -N(R2)2, 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、アリール、フェノキシ、ベンジルまたはヘテロアリールで置換されており、該アリール、フェノキシ、ベンジルまたはヘテロアリールは任意的に1以上の-F, -C1, -Br, -I, -直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキルで置換される）
1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 （式中、Yは、-N(R3)ZR3またはN(R3)ZN(R3)2である）
1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 本発明は、構造：
Figure 2006501188
 （式中、-----はCH2, O, -CO-,-CO2-, -CH2-CH2-または-CHCH-であり；
式中、tは0または1であり、tを含むシクロ環は5または6員環であり；
式中、nは1〜6の整数であり；
式中、各R1およびR2は、独立して-H, -F, -Cl, -Br, -I； 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
式中、各R3は、独立して-H； C1-C6直鎖もしくは分枝のアルキル； アリールまたはヘテロアリールであって、該アリールまたはヘテロアリールは任意的に1以上の-F, -C1, -Br, -I, -R2, 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、アリール、フェノキシまたはヘテロアリールで置換され；および
2つのR3基は一緒になってC3-C6シクロアルキルを形成することができる）
をもつ化合物または薬学的に許容され得るその塩をさらに提供する。
上記発明の1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 上記発明の1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 （式中、R3はC1-C6直鎖もしくは分枝のアルキルまたはアリールであって、該アリールは任意的に1以上の-F, -Cl, -Br, -I、R2, 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、アリール、フェノキシまたはヘテロアリールで置換される）。
上記発明のさらなる態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 上記発明のさらなる態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 （式中、各R1およびR2は独立して-H, -F, -Cl, -Br, -I； 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）。
1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 上記した発明のさらに他の態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 （式中、各R3は、独立してHまたはC1-C6直鎖もしくは分枝のアルキルである）。
1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 （式中、各R3はC1-C6直鎖もしくは分枝のアルキルである）。
1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 （式中、各R1は、F, Cl, BrまたはC1-C3アルキルであり；および
式中、各R3は、独立してHまたはC1-C7直鎖もしくは分枝のアルキルである）。
化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 本発明のさらに他の態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 （式中、2つのR3基は一緒になってC3-C6シクロアルキルを形成する）。
1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 （式中、2つのR3基は一緒になってC4-C6シクロアルキルを形成し；
式中、各R1およびR2は、独立して-H, -F, -Cl, -Br, -I； または直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキルである）。
1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 （式中、R2は、-H, -F, -Cl, -Br, -Iである）。
化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 （式中、R3は、C1-C6直鎖もしくは分枝のアルキルまたはアリールであって、該アリールは任意的に1以上の-F, -C1, -Br, -I, -R2, 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、アリール、フェノキシまたはヘテロアリールで置換される）。
1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 （式中、各R1およびR2は、独立して-H, -F, -Cl, -Br, -I； 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキルである）。
1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 （式中、各R3は、独立して-F, -Cl, -Br, -I；または直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキルである）。
化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 （式中、R1はF, Cl, Br, IまたはC1-C7直鎖もしくは分枝のアルキルである）。
化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 本発明は、下記の構造を有する化合物をさらに提供する：
Figure 2006501188
 （式中、各R2は、独立してH, F, Cl, Br, CNまたはC1-C7直鎖もしくは分枝のアルキルであり；
式中、XはCH2またはOであり；および
式中、nは1〜6の整数である）。
上で規定した発明の1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 （式中、各R2は、独立してH, F, ClまたはBrである）。
上で規定した発明の1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 （式中、各R2は、独立してH, F, ClまたはBrであり；および
式中、nは3〜6の整数である）
1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 （式中、各R2は、F, ClまたはBrである）
1つの態様において、化合物は下記の構造を有する：
Figure 2006501188
 本発明の一例は、薬学的に許容され得る担体と薬学的に有効量の本発明の化合物のいずれか1つを含む薬学組成物である。
本発明の一例は、上記化合物のいずれか1つと薬学的に許容され得る担体とを混合することによって調製される薬学組成物である。
本発明の一例は、本発明の化合物のいずれか1つと薬学的に許容され得る担体とを混合することを含む薬学組成物を調製する方法である。
本発明の一例は、本発明のいずれかの化合物を調製するための合成方法である。
本発明の例示は、薬学的に有効量の本発明の化合物または薬学組成物のいずれか1つと薬学的に許容され得る担体とを患者に投与することを含む、それを必要とする患者のMCH1受容体によって仲介される疾患を治療する方法である。
1つの態様において、薬学的に有効量は約0.03〜約300mgである。
1つの態様において、疾患は抑鬱症である。
1つの態様において、疾患は不安症である。
1つの態様において、疾患は肥満症である。
1つの態様において、疾患は切迫尿失禁症である。
1つの態様は、薬学的に有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者の抑鬱症、不安症、肥満症または切迫尿失禁症から選択された疾患に罹患している患者を治療する方法である。
1つの態様において、薬学的に有効量は、約0.03〜約300mgである。
他の態様において、疾患は抑鬱症である。
1つの態様において、疾患は不安症である。
1つの態様において、疾患は肥満症である。
1つの態様において、疾患は切迫尿失禁症である。
上で規定した本発明において使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、1以上の酸素、硫黄または窒素原子を含み得る5および6員の不飽和環を含むものとして使用される。ヘテロアリール基の例は、カルバゾール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルを含むがこれらに限定されない。
さらに、用語「ヘテロアリール」は、1以上のヘテロ原子例えば酸素、硫黄および窒素を含み得る縮合二環式系を含むものとして使用される。このようなヘテロアリール基の例は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、ベンズオキサゾリル、ベンジスオキサゾリル、ベンゾ[b]チアゾリル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタルイミジルおよび2,1,3-ベンゾチアゾリルを含むがこれらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」はまた、１以上の次のもの：-F, -C1, -Br, -I, -CN, -NO2, 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル, 直鎖もしくは分枝のC1-C7モノフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝のC1-C7ポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝のC2-C7アルケニル、直鎖もしくは分枝のC2-C7アルキニル； C3-C7シクロアルキル, C3-C7モノフルオロシクロアルキル, C3-C7ポリフルオロシクロアルキル、C5-C7シクロアルケニルで置換され得る上に列記された化学基を含む。
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの窒素原子を含む上に列記された化学基のN-オキシドをさらに含む。
本発明において、用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルである。
上述した発明のさらなる態様において、化合物はエナンチオマー的におよびジアステレオマー的に純粋である。
他の態様において、化合物はエナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に純粋である。
1つの態様において、化合物は（+）エナンチオマーである。
1つの態様において、化合物は（-）エナンチオマーである。
本発明は、ここに記載されたいずれかの化合物のそれぞれの純粋な立体異性体を提供する。このような立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはEまたはZアルケンまたはイミン異性体を含み得る。本発明はまた、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはE/Z異性体混合物を含む立体異性混合物を提供する。立体異性体は、純粋形態で合成することができ(Nogradi, M.; Stereoselective Synthesis, (1987) VCH Editor Ebel, H. and Asymmetric Synthesis, Volumes 3 B 5, (1983） Academic Press, Editor Morrison, J.）またはそれらは結晶化およびクロマトグラフィー技術のような様々な方法によって分割され得る(Jaques, J.; Collet, A.; Wilen, S.; Enantiomer, Racemates, and Resolutions, 1981, John Wiley and Sons and Asymmetric Synthesis, Vol. 2,1983, Academic Press, Editor Morrison, J)。
さらに、本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、異性体として存在していてもよく、または2以上の化合物は、ラセミまたはジアステレオマー混合物を形成するように存在していていてもよい。
本発明の化合物は、好ましくは80%の純度、より好ましくは90%の純度、そして最も好ましくは95%の純度である。本明細書に記載された全ての化合物の薬学的に許容され得る塩および複合体が本発明に含まれる。これらの塩を調製する酸および塩基は、ここに列記された酸および塩基を含むがこれらに限定されない。酸は、次の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびホウ酸を含むがこれらに限定されない。酸は、次の有機酸：酢酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、安息香酸、グリコール酸、乳酸およびマンデル酸を含むがこれらに限定されない。塩基は、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ヒドロキシエチルアミン、モルホリン、ピペラジンおよびグアニジンを含むがこれらに限定されない。本発明は、ここに記載された全ての化合物の水和物および多形体をさらに提供する。
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、要求される化合物にインビボで容易に転換できる本発明の化合物の機能性誘導体である。すなわち、本発明において、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物または具体的に開示されてはいないが患者に投与した後にインビボで具体的化合物に転換する化合物について記載された様々な状態の治療を含む。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための通常の手順は、例えば、Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.に記載されている。
本発明は、本発明の化合物の代謝物質をさらに含む。代謝物質は生物学的ミリューへの本発明の化合物の導入により生産される活性種を含む。
本発明の一例は、薬学的に許容され得る担体と治療上有効量の本発明の化合物のいずれか1つを含む薬学組成物である。
本発明の一例は、上記化合物のいずれか1つと薬学的に許容され得る担体とを混合することによって調製される薬学的組成物である。
本発明の一例は、いずれかの本発明の化合物と薬学的に許容され得る担体とを混合することを含む薬学組成物を調製する方法である。
固体の担体は、内因性担体(例えば、栄養素または微量栄養素担体)、芳香剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、フィラー、滑剤(glidants)、圧縮補助剤、バインダまたは錠剤崩壊剤としても機能し得る1以上の物質を含むことができ封入材料であってもよい。粉末形態において、担体は、微粉砕された活性成分との混合物になっている微粉砕された固体である。錠剤形態において、活性成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。粉末および錠剤は、好ましくは99%までの活性成分を含む。適切な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、蔗糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニル）ピロリジン、低融点ワックス、イオン交換樹脂を含む。
液状担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を調製するのに使用される。活性成分は、薬学的に許容され得る液状担体、例えば水、有機溶剤、その両方の混合物または薬学的に許容され得る油もしくは脂肪に溶解または懸濁され得る。液状担体は、他の適切な薬学的添加剤例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、芳香剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調製剤を含むことができる。経口および非経口投与のための液状担体の適切な例は、水（上記の添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシルメチルセルロース溶液を部分的に含む）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびそれらの誘導体、およびオイル（例えば、分別ヤシ油およびラッカセイ油）を含む。非経口投与のために、担体はまた、油性エステル、例えばオレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピルであることができる。無菌の液状担体は非経口投与のための無菌液状形態の組成物として有用である。加圧組成物のための液状担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容され得る噴射剤であることができる。
無菌溶液または懸濁液である液状薬学組成物は、例えば、筋肉内、くも膜下腔内、硬膜外、腹膜組織内または皮下内の注射によって利用することができる。無菌溶液は静脈内に投与することもできる。化合物は、無菌水、生理食塩水、または他の適切な無菌注射用溶剤を用いて投与時に溶解または懸濁可能な無菌固体組成物として調製されてもよい。担体は、必要かつ不活性なバインダ、懸濁剤、潤滑剤、芳香剤、甘味剤、防腐剤、染料剤、およびコーティング剤を含むように意図される。化合物は、他の溶質または懸濁剤（例えば、等張溶液をつくるために十分な生理食塩水またはグルコース）、胆汁酸塩、アカシア、ゼラチン、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート80（ソルビトールのオレエートエステルおよびエチレンオキシドで共重合されたその無水物）等を含む無菌溶液または懸濁液の形態で経口投与され得る。
化合物はまた、液体または固体組成物の形態のいずれでも経口投与することができる。経口投与に適した組成物は、固体形態（例えば丸剤、カプセル、顆粒、錠剤、および粉末）、および液体形態（例えば溶液、シロップ、エリキシル、および懸濁液）を含む。
投与されるべき最適投与量は当業者によって決定されてもよく、使用における個々の化合物、製剤の濃度、投与の形態、および疾患状態の進行に応じて変化するであろう。患者の年齢、体重、性別、食習慣、および投与の時間を含む、治療を受けている特定の患者に依存するさらなる因子が、投与量を調節する必要性を生じさせるであろう。
本発明の一例は、本発明のいずれかの化合物を調製する合成方法である。
本発明の例証は、治療上有効量の本発明の化合物または薬学組成物のいずれか1つと薬学的に許容され得る担体とを患者に投与することを含む、それを必要とする患者のMCH-1受容体によって仲介される疾患を治療する方法である。
1つの態様において、治療上の有効量は約0.03〜約300mgである。
1つの態様において、疾患は抑鬱症である。
1つの態様において、疾患は不安症である。
1つの態様において、疾患は肥満症である。
1つの態様において、疾患は切迫尿失禁症である。
1つの実施例は、治療上有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者の抑鬱症、不安症、肥満症または切迫尿失禁症から選択される疾患に罹患している患者を治療する方法である。
1つの態様において、治療上有効量は約0.03〜約300mgである。
1つの態様において、疾患は抑鬱症である。
1つの態様において、疾患は不安症である。
1つの態様において、疾患は肥満症である。
1つの態様において、疾患は切迫尿失禁症である。
本適用において、「治療上有効量」とは、化合物が有効である疾患に罹患している患者に投与されたときに、疾患の減少、軽減、または緩解を引き起こすいずれかの量の化合物をいう。患者への適用において、「患者」とは脊椎動物、哺乳類またはヒトをいう。
本発明は、異常を呈している患者を治療する方法であって、MCH-1受容体アンタゴニストである本発明の一定量の化合物を患者に投与することを含む、MCH-1受容体の活性を減少させることによって異常性を緩和させる方法を提供し、患者の異常性を治療する。
別の態様において、異常性は、ステロイドまたは下垂体ホルモン疾患、エピネフリン放出疾患、胃腸疾患、心臓血管疾患、電解質バランス疾患、高血圧、糖尿病、呼吸疾患、喘息、再生機能疾患、免疫疾患、内分泌疾患、筋骨格疾患、神経内分泌疾患、認知疾患、記憶疾患例えばアルツハイマー病、知覚変調および伝達疾患、運動調節疾患、感覚統合疾患、ドーパミン機能疾患例えばパーキンソン病、知覚伝達疾患、嗅覚疾患、交感神経疾患、情動疾患例えば抑鬱症および不安症、ストレス関連疾患、体液調節疾患、発作疾患、痛み、精神病的行動例えば統合失調病、モルヒネ寛容、アヘン中毒、片頭痛、または泌尿器疾患例えば尿失禁の調節である。
好ましい態様において、本発明は次の症例：抑鬱症、不安症、摂食／体重疾患、および泌尿器疾患のための治療の方法を提供する。摂食／体重疾患の例は、肥満、多食症、または神経性大食症である。泌尿器疾患の例は、尿失禁、過活動膀胱、切迫尿失禁、頻尿、尿意切迫、夜尿症、または遺尿症を含むがこれらに限定されない。過活動膀胱および尿切迫は良性の前立腺肥大と結びついてもつかなくてもよい。
本発明は、患者による食物の消費を減少させるのに有効な量の本発明の化合物を患者に投与することを含む、患者の摂食行動を調節する方法を提供する。
本発明はまた、患者による食物の消費を減少させるのに有効な量の本発明の化合物を患者に投与することを含む、患者の摂食障害を治療する方法を提供する。本発明の態様において、摂食障害は、過食症、肥満症または神経性大食症である。本発明の態様において、患者は、脊椎動物、哺乳類、ヒトまたはイヌ科である。さらなる実施例において、本化合物は、食物と組み合わせて投与される。
本発明は、患者の体重を減少させるのに有効な量の本発明の化合物を患者に投与することを含む、患者の体重を減少させる方法をさらに提供する。
本発明はまた、患者の抑鬱症を治療するのに有効な量の本発明の化合物を患者に投与することを含む、抑鬱症に罹患している患者を治療する方法を提供する。本発明は、患者の不安症を治療するのに有効な量の本発明の化合物を患者に投与することを含む、不安症に罹患している患者を治療する方法をさらに提供する。本発明はまた、患者の抑鬱症および不安症を治療するのに有効な量の本発明の化合物を患者に投与することを含む、抑鬱症および不安症に罹患している患者を治療する方法を提供する。
本発明はまた、主要抑鬱疾患、気分変調性疾患、双極性IおよびII疾患、分裂情動性疾患、抑鬱状態を伴う認識障害、人格障害、不眠症、睡眠過剰、ナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、悪夢障害、睡眠恐怖障害、夢遊病障害、妄想強迫性疾患、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、心的外傷後ストレス傷害、社会的不安障害、対人恐怖障害および慢性不安障害に罹患している患者を治療する方法を提供する。
本発明はまた、患者の泌尿器疾患を治療するのに有効な量の本発明の化合物を患者に投与することを含む、泌尿器疾患に罹患している患者を治療する方法を提供する。いくつかの態様において、泌尿器疾患は、尿失禁、過活動膀胱、切迫尿失禁、頻尿、尿意切迫、夜尿症、または遺尿症である。
本発明は、以下の実験の詳細からよりよく理解されるであろう。しかしながら、当業者は、詳述された特定の方法および結果が、後に続く特許請求の範囲により完全に記載されたときの本発明の単なる例証に過ぎないことを容易に理解するであろう。
実験の部
Ｉ．例のための合成方法
一般的方法：全ての反応（並列の合成反応アレイによって行われるものを除く）をアルゴン雰囲気下で行い、試薬(ニートまたは適切な溶媒中で)をシリンジおよびカニューレ技術によって反応容器に移送した。並列の合成反応分析は、J-KEM加熱振盪機（Saint Louis, MO）を使用してガラス瓶(不活性雰囲気なし)の中で行った。無水溶媒はアルドリッチケミストリー社(Milwaukee, WI)から購入し、入荷した状態のまま用いた。本明細書に記載された化合物は、学名プログラム（ChemInnovation Software, Inc. San Diego, CA）を使用して命名している。1HのNMRスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準として用い、Bruker Avance分光計を使用して400MHzで記録された。スプリットパターンを次のように表わした：s = 一重線; d = 二重線; t = 三重線; q = 四重線; 五重線; 六重線; 七重線; br =ブロード; m = 多重線。ロバートソンマイクロリットラボラトリー社によって元素分析を行った。電子スプレー(ESMS)イオン化でプラットフォームII(Fisons)またはクワトロマイクロ(Micromass)分光計に基づいて質量スペクトルを得てMH+を記録した。薄層クロマトグラフィー（TLC）を、シリカゲル60F254でプレコートされたガラスプレート上で行った（0.25mm、EM Separations Tech.)。シリカゲルGF(2mm, Analtech)でプレコートされたガラスシート上で予備の薄層クロマトグラフィーを行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーをメルクシリカゲル60（230〜400メッシュ）で行った。パーソナルケミストリー社からのスミスクリエータマイクロ波装置においてマイクロ波反応を行った。
一般的な合成手順：実験の部に記載された例は、本発明すなわちMCH-1アンタゴニストを合成するのに使用される方法の単なる例示である。本明細書に記載された一般的な合成手順によってあるいは当業者に自明であろうこれらの方法に変化を組み込むことによって、さらなる本発明の化合物を得ることができる。
スキームE
Figure 2006501188
 スキームEの一般的な手順
Figure 2006501188
 2,2-ビス(4-フルオロフェニル)-N-(3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アセトアミド。 DMF/CH2Cl2(1：10, 5.0mL)中の3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミン(0.190mmol, 46.0mg)、2,2-ビス(4-フルオロフェニル)酢酸(0.290mmol, 72.0mg)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.380mmol, 334mg)および4-ジメチルアミノピリジン(触媒量)の溶液を、23℃で24時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をクロマトグラフィにかけ(シリカ, ジクロロメタン：メタノール 20:1)最終生成物を得た(23.6mg, 26.3%）。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ7. 35-7.10 (m, 9H), 7.05-6.97 (m, 4H), 6.79 (d, 1H, J=5.6Hz), 6.75 (d, 1H, J=5.6Hz), 4.83 (s, 1H), 3.43 (dd, 2H, J = 6.0, 11.6Hz), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.53 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.29 (t, 2H, J = 12.2Hz),. 2.10-1.96 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.34 (d, 2H, J = 13. 2 Hz) ; ESMS m/e: 473.3 (M+H)+.
ポリプロピレン製のロビンズ「反応ブロック」48ウェルプレートでライブラリを構築した。各プレートにおいて6アミン（0.100mmol）および8カルボン酸(1.05mmol）のアレイをPS-カルボジイミド樹脂(2.0mmol)およびDMF：DCM(1:10 3.00mL)とともに23℃で終夜混合し48化合物/プレートを得た。開始が完了するまでTLCによって反応を厳密にモニターした。溶媒を濾過し、樹脂をメタノールおよびジクロロメタンでそれぞれの溶媒で交互に(x3)洗浄した（各10分間）。最後の濾過後、2.0Mのメタノール中のアンモニアを樹脂に添加し（各ウェルに対して2.0mL）、反応ブロックを2時間回転させ樹脂から所望の化合物を解離させた。最終化合物をロビンズ「受取ブロック」にろ過して入れ、溶媒を除去して化合物をNMRおよびESMSによって分析した。
Figure 2006501188
 2,2-ビス(4-フルオロフェニル)-N-(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アセトアミドは、上記手順に従って(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アミン(49.2 mg, 0.200 mmol), 2,2-ビス(4-フルオロフェニル)酢酸(0.220 mmol, 54.6 mg), PS-CDI(0.400 mmol, 0.300 g)およびDMF/CH2Cl2 (0.3/3. 0 mL)から調製および精製された。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.19 (m, 7H), 7.11-6.98 (m, 6H), 4.81 (s, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 2H), 1.88-1.68 (m, 8H); ESMS m/e: 477.3 (M+H)+.
スキームF
Figure 2006501188
 スキームFの一般的な手順
Figure 2006501188
 N-[3-(1-オキソスピロ[1,3-ヒドロイソベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル]-2,2-ジフェニルアセトアミド。 CH2Cl2(またはTHFまたはTHF/CH2Cl2, 2.0 mL)中の10-(3-アミノプロピル)スピロ[3-ヒドロイソベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1-オン(37.0mg, 0.100mmol), 2,2-ジフェニルアセチル塩化物(23.0 mg, 0.100 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.200 mmol, 20.2mg)の溶液を、23℃で24時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をクロマトグラフィにかけ(シリカ、ジクロロメタン:メタノール20:1)、最終生成物を得た(20.3 mg, 41.0%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.83-7.69 (m, 1H), 7.69-7.55 (m, 3H), 7.49-7.37 (m, 4H), 7.37-7.26 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 2H), 5.20 (s,1H), 3.57-3. 42 (m, 2H), 3.41-3.25 (m,2H), 3.17-2.98 (m, 4H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.26-2.02 (m,2H), 1.80-1.61 (m, 2H); ESMS m/e: 455.3 (M+H)+.
スピロ環式ピペリジンライブラリの合成および精製のための捕捉および解離の方法
商業的に得られたアンバーリスト15交換樹脂(Aldrich)を次の手順を用いて活性化した：
1. 樹脂をメタノール中で24時間振盪した。
2. 樹脂をフリット漏斗上でろ過およびメタノールで洗浄した。
3. 樹脂を2.0MのMeOH中のNH3(pHチェック済み)で1時間振盪しながら中和した。
4. 中和した樹脂を、3.0MのMeOH中のHCl(pHチェック済み)で1時間振盪しながら酸性化した。
5. 樹脂をフリット漏斗上で捕捉しMeOHで洗浄した。
6. 樹脂を真空下で乾燥および貯蔵した。
合成（アミンのアシル化）：
ポリプロピレン製のロビンズ「反応ブロック」（48ウェルプレート）中でライブラリを構築した。各プレートにおいてTHF:DCM 3：1(2.00mL）中、トリエチルアミン(2.00当量)の存在下で6アミン(0.100mmol)および8求電子試薬(酸塩化物、1.50当量)のアレイを23℃で終夜混合し48化合物/プレートを得た。酸性アンバーリスト15樹脂による次の精製方法論によって、開始アミンの完了までTLCによって反応を厳密にモニターした。開始アミンの消失後に、以下に概要したプロセスを使用して所望の生成物を捕捉しその後に解離させた。
スピロ環式ピペリジン生成物の精製：
活性化されたアンバーリスト15イオン交換樹脂(0.90g、Aldrich)を各ウェルに加え、プレートをロビンズ回転オーブン中で2時間回転させ、反応混合物から所望の最終生成物を捕捉した。溶媒をろ過しメタノールおよびジクロロメタンでそれぞれの溶媒で交互に(×3)洗浄した(10分間ずつ）。最後のろ過後、2.0Mのメタノール中のアンモニアを樹脂に添加し（各ウェルに対して2.0mL）、反応ブロックを2時間回転させ所望の化合物を樹脂から解離させた。最終化合物をロビンズ「受取ブロック」にろ過して入れ、溶媒を除去して化合物をLCMSによって分析した。
Figure 2006501188
 (3,5-ジクロロフェニル)-N-(2-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イルエチル)カルボキサミドは、上記手順に従ってTHF/CH2Cl2(3:1, 3.00 mL)中の2-(-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イルエチルアミン(0.100 mmol, 23.0 mg)および3,5-塩化ジクロロベンゾイル(0.150 mmol, 65.0 mg)から調製および精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.50 (t, 1H, J=2.0 Hz), 7.24-7.14 (m, 5H), 7.05 (br, 1H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 4H), 2.68 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.30 (t, 2H, J=11.6 Hz), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.59 (d, 2H,J=12.4 Hz) ; ESMS m/e: 403.1 (M+H)+.
スキームＧ
Figure 2006501188
 スキームGの一般的な手順
ポリプロピレン製のロビンズ「反応ブロック」48ウェルプレートでライブラリを構築した。各プレートにおいてトリエチルアミン樹脂(2.0mmol）およびTHF：DCM(1:1 3.00mL)を含む6アミン(0.100mmol)および8イソシアネート(1.05mmol)のアレイを、23℃で終夜混合し48化合物/プレートを得た。開始が完了するまでTLCによって反応を厳密にモニターした。
環式ピペリジン製品の浄化：
活性化されたアンバーリスト15イオン交換樹脂(0.90g、Aldrich）を各ウェルに添加し、プレートをロビンズ回転オーブンの中で２時間回転させ、反応混合物から所望の最終生成物を捕捉した。溶剤をろ過し樹脂をメタノールおよびジクロロメタンでそれぞれの溶媒で交互に(×3)洗浄した(10分間ずつ)。最後のろ過後、2.0Mのメタノール中のアンモニアを樹脂(各ウェルに対して2.0mL）に添加し、反応ブロックを2時間回転させ樹脂から所望の化合物を遊離させた。最終化合物をロビンズ「受取ブロック」にろ過して入れ、溶媒を除去し化合物をNMRおよびESMSによって分析した。
Figure 2006501188
 N-(3,5-ジクロロフェニル)[(5-(-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ペンチル)アミノ]カルボキサミド(30.7mg, 66.7%)は、上記に記載された手順に従って5-(-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ペンチルアミン(0.100mmol, 27.2 mg), 3,5-ジクロロベンゼンイソシアネート(0.150mmol, 28.2mg), トリエチルアミン(0.200mmol, 20.2mg)およびTHF:DCM(1:1 3.00mL)から調製された。ESMS m/e: 460.1 (M+H)+.
スキームＨ
Figure 2006501188
 スキームＨの一般的な手順
Figure 2006501188
 手順 Ｈ１： ジオキサン(200mL）中のスピロ環式ピペリジン（1.00当量、0.0226mmol）、N-(ブロモアルキル)フタルイミド(1.50当量、0.0338mmol）、Bu4NI(200mg)およびジイソプロピルエチルアミン(5.00当量、0.113mmol）の混合物を、95℃で24時間加熱した。TLC分析(シリカ、95：5ジクロロメタン：メタノール）は、いくつかのスピロ環式ピペリジンの存在を示した。さらなる0.0113 mmoleの適切なブロモアルキル)フタルイミドを各反応混合物に添加し、さらに48時間加熱を継続した。反応混合物を室温まで冷却し、アンモニウム塩がろ過され溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィにかけ[3%のCH2Cl2中のNH3(メタノール中で2.0M)]、所望の生成物を得た。
Figure 2006501188
 N-(3-ブロモプロピル)-2,2-ジフェニルアセトアミド。 ジクロロメタン(100mL)中の2,2-塩化ジフェニル酢酸（6.00g, 26.0mmol）、3-ブロモ-1-アミノプロパンヒドロブロミド（5.69g, 26.0mmol）およびトリエチルアミン(10.9mL, 78.0mmol)の混合物を、25℃で24時間撹拌した。水(100mL）を反応混合物中に加え、水層をジクロロメタン(3×100mL）で抽出した。
合体した有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。組成生物をクロマトグラフィにかけ(ヘキサン：EtOAc 2：1）、所望の生成物(6.67g，77.5%）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ δ 7.30-7.17 (m,10H), 6.64-6.55 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.29-3.19 (m,4H), 1.95-1.85 (m, 2H) ; ESMS m/e: 332.21 (M+H)+.
置換スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]の合成のための一般的な手順(スキームK) :
置換フェニル-N-ベンズアミド :
Figure 2006501188
 ジクロロメタン(1M)中の1当量の置換安息香酸、3当量の塩化チオニルおよび5％のDMFの混合物を、還流温度で1時間加熱し、溶媒を真空下で除去した。乾燥トルエンを添加し真空下で除去した。
生じた酸塩化物を乾燥THF中に溶解させた。アニリン(1.1当量)およびトリエチルアミン(2当量)を0〜5℃で反応混合物に添加し、0℃でさらに1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をクロマトグラフィにかけ(シリカ EtOAc-ヘキサン）、所望の置換フェニル-N-ベンズアミドを得た。
置換10-ベンジルスピロ[3-ヒドロイソベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1-オン:
Figure 2006501188
 乾燥THF中の置換フェニル-N-ベンズアミドの溶液を-10℃まで冷却し、2当量のヘキサン中のn-BuLi(1.6M)を2時間かけて加えた。反応混合物を30分間撹拌し、1-ベンジル-4-ピペリドン(1.1当量)を15分かけて加えた。反応混合物を室温でさらに45分間撹拌した。
反応混合物を飽和NH4Cl上に注ぎ、エーテル(×3)で抽出し、合体したエーテル抽出物を塩水で洗浄し、続いて2N HClで抽出した。合体したHCl抽出物を冷却して所望のアミンのHCl塩を産生した。遊離塩基をNH4OHの追加によって自由にさせ、遊離塩基をエチルアセテート(×3)で抽出した。合体したエチルアセテート抽出物を塩水、乾燥(MgSO4)で洗浄し、溶媒を真空下で除去して所望の置換10-ベンジルスピロ[3-ヒドロイソベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1-オンを得た。
置換1-ベンジル-4-(2-ヒドロキシメチル-フェニル)-ピペリジン-4-オール：
Figure 2006501188
 THF(1M)中の1当量の置換10-ベンジルスピロ[3-ヒドロイソベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1-オンおよび1.3当量のLAH1を1時間還流温度で加熱した。次に、過剰なLAHを、1重量当量の水、1重量当量の2N NaOH溶液および3重量当量の水の連続的添加によって急冷した{Fieser and Fieser (Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1)に記載}。
反応混合物をろ過し、ろ過ケーキをエチルアセテートで洗浄した。合体した有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下で除去し所望の1-ベンジル-4-(2-ヒドロキシルメチル-フェニル）-ピペリジン-4-オールを得た。
10-ベンジルスピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]：
Figure 2006501188
 THF-トルエン中の置換1-ベンジル-4-(2-ヒドロキシルメチル-フェニル）ピペリジン-4-オール(1当量)およびトリエチルアミン(2.5当量）の混合物を、塩化メタンスルホニル(1.2当量)で室温で処理した(発熱して約35℃になった)。
反応混合物を1時間撹拌し水中に注ぎ、分離させて水層を酢酸エチルで抽出した。合体した有機抽出物を塩水で洗浄、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィにかけ(シリカ、エチルアセテート-ヘキサン)、所望のベンジル基で保護されたスピロ環式ピペリジンを得た。
置換2,2,2-トリクロロエチルスピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-カルボキシレート：
Figure 2006501188
 2,2,2-トリクロロエチルクロロギ酸(3当量）をジクロロエタン中のベンジルアミンの溶液に加え、生じた混合物を還流温度で1時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、水を反応混合に加え、エチルアセテートで抽出した(x3)。合体した酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィにかけ(シリカ、エチルアセテート-ヘキサン)、所望のカルバメートを得た。
置換スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]
Figure 2006501188
 400mLの酢酸中の置換2,2,2-トリクロロエチル スピロ[1,3ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-カルボキシレート(0.071 mole)を40℃まで加熱し、亜鉛粉末を1時間かけて添加した。生じた混合物を40℃で終夜加熱し、室温まで冷却、ろ過、氷バス中で冷却し、NH4OHの添加によって中和した。
生じた混合物をエチルアセテートで抽出し(x3）、合体したエチルアセテート抽出物を塩水で洗浄、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空下で除去した。
粗生成物をクロマトグラフィにかけ(シリカ、エチルアセテート-ヘキサン)、所望のスピロ環式ピペリジンを得た。
塩酸塩を、エチルアセテート中の遊離塩基にエーテル中のHCl(1N)を加えることによって調製した。
4,5,6-トリフルオロスピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]:
Figure 2006501188
 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.11-7.01 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.08-2.94 (m, 4H), 2.31 (dt, 2H, J=5.5,13.0 Hz), 1.79 (d, 2H, J=14.0 Hz).
5-クロロスピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]:
Figure 2006501188
 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.33-7.28 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.13-3.03 (m, 4H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H).
5-フルオロスピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]:
Figure 2006501188
 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.28-7.22 (m, 1H), 7.06-6.94 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.10-2.98 (m, 4H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H).
5-(メチルエチル)スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]塩酸塩:
Figure 2006501188
 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.26-7. 19 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.47-3. 37 (m, 4H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.25- 2.14 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.28 (d, 6H, J=6.4 Hz).
5-メチルスピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]塩酸塩：
Figure 2006501188
 1H NMR(400 MHz,MeOD) δ 7.19-7.08 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 3.46-3.31 (m, 4H), 2.38 (s,3H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H).
特定化合物の合成および分析
例 1
2-(4-(-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)ベンゾ[C]アゾリン-1,3-ジオン:
例 1は、スキームHに記載された手順に従ってスピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]および2-(4-ブロモメチルベンゾ[c]アゾリン-1, 3-ジオンから調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.77(m, 2H), 7.73-7.65(m, 2H), 7.41-7.26(m, 2H), 7.25-7.14(m, 2H), 6,83(d, 1H, J=5.8Hz), 6.73(d, 1H, J=5.8Hz), 3.74(t, 2H, J=6.8Hz), 3.01(d, 2H, J=11.6Hz), 2.58-2.47(m, 2H), 2.34(t, 2H, J=11.8 Hz), 2.20(t, 2H, J=12.6Hz), 1.83-1.74(m, 2H), 1.69-1.57(m, 2H), 1.34(d, 2H, J=12.8Hz); ESMS m/e: 387.2(M+H)+
例 2
(4-フェニル)フェニル)-N-(6-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ヘキシル)カルボキサミド:
例 2は、スキームFに記載された手順に従って6-(スピロ[インダン-1,4’-ピペリジン]-10-イル)ヘキシルアミンおよび4-フェニルベンゾイル塩化物から調製された: ESMS m/e: 467.2(M+H)+.
例 3
2,2-ジフェニル-N-(5-(スピロ[インダン-1,4’-ピペリジン]-10-イル)ペンチル)アセトアミド:
例 3は、スキームFに記載された手順に従って(5-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ペンチル)アミンおよび2,2-ジフェニルアセチル塩化物から調製された: ESMS m/e: 467.2(M+H)+.
例 4
2,2-ジフェニル-N-(4-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)アセトアミド：
例 4は、スキームFに記載された手順に従って(4-(スピロ [インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)アミンおよび2,2-ジフェニルアセチル塩化物から調製された: ESMS m/e: 453.2 (M+H)+.
例 5
2,2-ジフェニル-N-(6-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ヘキシル)アセトアミド：
例 5は、スキームFに記載された手順に従って6-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ヘキシルアミンおよび2,2-ジフェニルアセチル塩化物から調製された: ESMS m/e: 481.2 (M+H)+.
例 6
2,2-ジフェニル-N-(3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アセトアミド:
例 6は、スキームFに記載された手順に従って3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび2,2-ジフェニルアセチル塩化物から調製された: ESMS m/e: 439.2 (M+H)+.
例 7
(3,5-ジクロロフェニル)-N-[(4-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)アミノ]カルボキサミド：
例 7は、スキームGに記載された手順に従って(4-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)アミンおよび3,5-ジクロロベンゾイル塩化物から調製された: ESMS m/e: 431.1 (M+H)+.
例 8
(3,5-ジクロロフェニル)-N-(3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)カルボキサミド:
例 8は、スキームFに記載された手順に従って3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび3,5-ジクロロベンゾイル塩化物から調製された: ESMS m/e: 417.1 (M+H)+.
例 9
2-(4-フルオロフェニル)-N-(4-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)アセトアミド:
例 9は、スキームFに記載された手順に従って(4-(スピロ[インダン-1, 4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)アミンおよび2-(4-フルオロフェニル)アセチル塩化物から調製された: ESMS m/e: 395.2 (M+H)+.
例 10
[1-(4-クロロフェニル)-3-プロピル]ピラゾール-4-イル]-N-(6-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ヘキシル)カルボキサミド:
例 10は、スキームFに記載された手順に従って6-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ヘキシルアミンおよび1-(4-クロロフェニル)-3-プロピル)ピラゾール-4-カルボニル塩化物から調製された: ESMS m/e: 533.2 (M+H)+.
例 11
[3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル]-N-(4-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)カルボキサミド:
例 11は、スキームFに記載された手順に従って(4-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)アミンおよび3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニル塩化物から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.45 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 5H), 5.42 (s, 1H), 3.26 (dd, 2H, J=6.2, 12.2 Hz), 2.89 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.78(s, 3H), 2.31 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.99 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 4H); ESMS m/e: 496.2 (M+H)+.
例 12
[3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル]-N-(6-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ヘキシル)カルボキサミド:
例 12は、スキームFに記載された手順に従って6-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル) ヘキシルアミンおよび3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニル塩化物から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.54-7.47 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.23-7.13 (m, 5H), 5.19 (s, 1H), 3.22 (dd, 2H, J= 6.8, 12.5 Hz), 2.89 (t, 4H, J=7.2 Hz), 2.78 (s, 3H), 2.37-2.31 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 4H), 1.59- 1.52 (m, 4H), 1.36-1.28 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 2H); ESMS m/e: 524.2 (M+H)+.
例 13
(3,5-ジフルオロフェニル)-N-(4-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)カルボキサミド:
例 13は、スキームFに記載された手順に従って(4-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)アミンおよび3,5-ジフルオロベンゾイル塩化物から調製された: ESMS m/e: 399.2 (M+H)+.
例 14
[5-(3,5-ジクロロフェノキシ)(2-フリル)]-N-(4-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)カルボキサミド:
例 14は、スキームFに記載された手順に従って6-(スピロ [インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ヘキシルアミンおよび3,5-ジフルオロベンゾイル塩化物から調製された: ESMS m/e: 427.2 (M+H)+.
例 15
[5-(3,5-ジクロロフェノキシ)(2-フリル)]-N-(4-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)カルボキサミド:
例 15は、スキームFに記載された手順に従って(4-(スピロ [インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)アミンおよび5-(3,5-ジクロロフェノキシ)フラン-2-カルボニル塩化物から調製された: ESMS m/e: 513.1 (M+H)+.
例 16
[5-(3,5-ジクロロフェノキシ)(2-フリル)]-N-(6-(スピロ [インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル) ヘキシル) カルボキサミド:
例 16は、スキームFに記載された手順に従って6-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ヘキシルアミンおよび5-(3, 5-ジクロロフェノキシ)フラン-2-カルボニル塩化物から調製された: ESMS m/e: 541.2 (M+H)+.
例 17
[5-(3,5-ジクロロフェノキシ)(2-フリル)]-N-(3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)カルボキサミド:
例 17は、スキームFに記載された手順に従って3-(スピロ [インダン-1, 4'-ピペリジン]-10-イル) プロピルアミンおよび5-(3, 5-ジクロロフェノキシ)フラン-2-カルボニル塩化物から調製された: ESMS m/e: 499.1 (M+H)+.
例 18
(3-クロロフェニル)-N-(4-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)カルボキサミド:
例 18は、スキームFに記載された手順に従って(4-(スピロ [インダン-1, 4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)アミンおよび3-クロロベンゾイル塩化物から調製された: ESMS m/e:397.1 (M+H)+.
例 19
(3,4-ジフルオロフェニル)-N- (6- (スピロ [インダン-1, 4'-ピペリジン]- 10-イル) ヘキシル) カルボキサミド:
例 19は、スキームFに記載された手順に従って6-(スピロ [インダン-1, 4'-ピペリジン]-10-イル)ヘキシルアミンおよび3,4-ジフルオロベンゾイル塩化物から調製された: ESMS m/e: 427.2 (M+H)+.
例 20
[3-(tert-ブチル)-1-ベンジル]ピラゾール-5-イル]-N-(6-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル) ヘキシル) カルボキサミド:
例 20は、スキームFに記載された手順に従って6-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ヘキシルアミンおよび 3-(tert-ブチル)-l- ベンジル)ピラゾール-5-カルボニル塩化物から調製された: ESMS m/e: 527.3 (M+H)+.
例 21
(5-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ペンチル){[3-(トリフルオロ-メチル)フェニル] スルホニル} アミン :
例 21は、スキームFに記載された手順に従って5-(スピロ [インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ペンチルアミンおよびクロロ[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホンから調製された: ESMS m/e: 481.2 (M+H)+.
例 22
(ナフチルアミノ)[(5-(スピロ [インダン-1,4'-ピペリジン]-10- イル) ペンチル) アミノ]メタン-1-チオン:
例 23はスキームGに記載された手順に従って5-(スピロ [インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ペンチルアミンおよびナフタレンイソチオシアネートから調製された: ESMS m/e:458.2 (M+H)+.
例 23
(ナフチルアミノ)[(4-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル-ブチル)アミノ]メタン-1-チオン:
例 22は、スキームGに記載された手順に従って(4-(スピロ[インダン-1, 4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)アミンおよびナフタレンイソチオシアネートから調製された: ESMSm/e : 444.2 (M+H)+.
例 24
(ナフチルアミノ)[(6-スピロ [インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イルヘキシル) アミノ] メタン-1-チオン:
例 24は、スキームGに記載された手順に従って6-スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イルヘキシルアミンおよびナフタレンイソチオシアネートから調製された: ESMS m/e: 472.2 (M+H)+.
例 25
N-(3,5-ジクロロフェニル)[(5-(スピロ[インダン-1, 4'-ピペリジン]-10-イル)ペンチル)アミノ]カルボキサミド:
例 25はスキームGに記載された手順に従って5-(スピロ[インダン-l,4'-ピペリジン]-10-イル)ペンチルアミンおよび3,5-ジクロロベンゼンイソシアネートから調製された: ESMS m/e: 460.1 (M+H)+.
例 26
N-(3,5-ジクロロフェニル)[(4-スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イルブチル)アミノ]カルボキサミド:
例 26は、スキームGに記載された手順に従って(4-スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イルブチル)アミンおよび3,5-ジクロロベンゼンイソシアネートから調製された: ESMS m/e: 446.1 (M+H)+.
例 27
N-(4-フェニル)フェニル)[(5-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ペンチル)アミノ]カルボキサミド:
例 27は、スキームGに記載された手順に従って5-(スピロ [インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ペンチルアミンおよび4-フェニルベンゼンイソシアネートから調製された: ESMS m/e:468.3 (M+H)+.
例 28
N-(4-フェニル)フェニル)[(4-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)アミノ]カルボキサミド:
例 28は、スキームGに記載された手順に従って(4-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)アミンおよび4-フェニルベンゼンイソシアネートから調製された: ESMS m/e: 454.2 (M+H)+.
例 29
(4-フェニル)フェニル)-N-(6-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ヘキシル)カルボキサミド:
例 29は、スキームGに記載された手順に従って6-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ヘキシルアミンおよび4-フェニルベンゼンイソシアネートから調製された: ESMS m/e: 467.2 (M+H)+.
例 30
(5-メチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)-N- (4- (スピロ [インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル) ブチル) カルボキサミド:
例 30は、スキームFに記載された手順に従って(4-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)アミンおよび5-メチル-3-フェニルイソキサゾール-4-カルボニル塩化物から調製された: ESMS m/e: 444.2 (M+H)+.
例 31
[2-(4-クロロフェノキシ)(3-ピリジル)]-N-(5-(スピロ [インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ペンチル)カルボキサミド:
例 31は、スキームFに記載された手順に従って(5-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ペンチル)アミンおよび2-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-3-カルボニル塩化物から調製された: ESMS m/e: 504.1 (M+H)+.
例 32
[2-(4-クロロフェノキシ)(3-ピリジル)]-N-(4-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)カルボキサミド:
例 32は、スキームFに記載された手順に従って(4-(スピロ [インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)アミンおよび2-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-3-カルボニル塩化物から調製された: ESMS m/e:490.1 (M+H)+.
例 33
[2-(4-クロロフェノキシ)(3-ピリジル)]-N-(6-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ヘキシル)カルボキサミド:
例 33は、スキームFに記載された手順に従って(6-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ヘキシル)アミンおよび2-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-3-カルボニル塩化物から調製された: ESMS m/e: 518.2 (M+H)+.
例 34
(3-クロロベンゾ[B]チオフェン-2-イル)-N-(4-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)カルボキサミド:
例 34は、スキームFに記載された手順に従って(4-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)アミンおよび3-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル塩化物から調製された: ESMS m/e : 453.1 (M+H)+.
例 35
[3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル]-N-(4-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル) ブチル)カルボキサミド:
例 35は、スキームFに記載された手順に従って(4-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)アミンおよび3-(2-クロロフェニル)-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニル塩化物から調製された: ESMS m/e: 478.1 (M+H)+.
例 36
(3-クロロベンゾ[B]チオフェン-2-イル)-N-(5-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ペンチル)カルボキサミド:
例 36は、スキームFに記載された手順に従って5-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ペンチルアミンおよび3-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル塩化物から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7. 82 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.24-7. 15 (m, 3H), 6.83 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.09 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2. 56 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.41 (t, 2H, J = 11.8 Hz), 2.28 (t, 2H, J = 11.8 Hz), 1.80-1.
65 (m, 4H), 1.55-1. 45 (m, 2H), 1.38 (d, 2H, J = 12.4 Hz); ESMS m/e: 465.0 (M+H)+.
例 37
[3-(tert-ブチル)-1-ベンジル)ピラゾール-5-イル]-N-(5-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ペンチル)カルボキサミド：
例 37は、スキームFに記載された手順に従って5-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ペンチルアミンおよび3-(tert-ブチル)-1-ベンジル)ピラゾール-5-カルボニル塩化物から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.15 (m, 9H), 6.79 (dd, 2H, J = 5.8, 18.2 Hz), 6.39 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.40-3. 30 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.53 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 4H), 1.44-1.34 (m, 4H), 1.32 (s, 9H); ESMS m/e: 511.3 (M+H)+.
例 38
2,2-ジフェニル-N-(3-スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イルプロピル)アセトアミド:
例 38は、スキームFに記載された手順に従って3-スピロ [インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イルプロピルアミンおよび2,2-ジフェニルアセチル塩化物から調製された: ESMS m/e: 437.2 (M+H)+.
例 39
2,2-ジフェニル-N-(3-スピロ[1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1,4'-ピペリジン]-11-イルプロピル)アセトアミド:
例 39は、スキームFに記載された手順に従って3-スピロ[1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1,4'-ピペリジン]-11-イルプロピルアミンおよび2,2-ジフェニル酢酸から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.00 (m, 15H), 4.87 (s, 1H), 3.36 (dd, 2H, J = 5.6, 12.0 Hz), 2.91 (d, 2H, J=7.2 Hz), 2.75 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.59 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.37 (t, 2H, J=12.0 Hz), 2.18 (dt, 2H, J = 3.6, 13.8 Hz), 1.86-1.66 (m, 6H), 1.59 (d, 2H, J=14.0 Hz); ESMS m/e: 453.4 (M+H)+.
例 40
2,2-ジフェニル-N-(5-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ペンチル)アセトアミド:
例 40は、スキームHに記載された手順に従って5-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ペンチルアミンおよび2,2-ジフェニルアセチル塩化物から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7. 10 (m, 14H), 6.83 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.74 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.73 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.34-3. 23 (m, 2H), 3.06-2.85 (m, 4H), 2.48-2.14 (m, 4H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.62-1.45 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 2H); ESMS m/e: 465.1 (M+H)+.
例 41
2,2-ジフェニル-N-(2-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イルエチル)アセトアミド:
例 41は、スキームFに記載された手順に従って2-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イルエチルアミンおよび2,2-ジフェニルアセチル塩化物から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7. 10 (m, 14H), 6.41 (br, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.40 (dd, 2H, J = 5.8, 11.0 Hz), 2.95- 2.81 (m, 4H), 2. 73-2. 65 (m, 2H), 2.48 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.14 (dt, 2H, J = 2.4, 11.8 Hz), 1.95 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.48-1.40 (m, 2H); ESMS m/e: 425.2 (M+H)+.
例 42
ナフチル-N-(2-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イルエチル)カルボキサミド:
例 42は、スキームFに記載された手順に従って2-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イルエチルアミンおよびナフタレンカルボニル塩化物から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.35 (m, 1H), 7.96-7. 87 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H, J = 1.2, 5.4 Hz), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.25-7.11 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 3.69 (dd, 2H, J = 5.1, 11.4 Hz), 2.97-2.85 (m, 4H), 2.69 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.27 (dt, 2H, J =2.4, 12.0 Hz), 2.02 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.89 (dt, 2H, J = 4. 1, 13.0 Hz), 1.58-1.50 (m, 2H) ; ESMS m/e: 385.2 (M+H)+.
例 43
(3-クロロフェニル)-N-(2-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イルエチル)カルボキサミド:
例 43は、スキームFに記載された手順に従って2-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イルエチルアミンおよび3-クロロベンゾイル塩化物から調製された: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.84-7.78 (m, 1H), 7.79-7. 66 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.40 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.22-7.12(m, 4H), 7.02 (s, 1H), 3.62-3. 55 (m, 2H), 2.97-2.83 (m, 4H), 2.67 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.28 (dt, 2H, J = 2.2, 12.2 Hz), 2.03 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.94 (dt, 2H, J=3.8, 13.0 Hz), 1.65-1.50 (m, 2H); ESMS m/e: 369.1 (M+H)+.
例 44
(3,5-ジクロロフェニル)-N-(2-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イルエチル)カルボキサミド:
例 44は、スキームFに記載された手順に従って2-(スピロ [インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イルエチルアミンおよび3,5-ジクロロベンゾイル塩化物から調製された: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.69 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.50 (t, 1H, J=2.0 Hz), 7.24-7.14 (m, 5H), 7.05 (br, 1H), 3.61-3.54(m, 2H), 3.00-2.85 (m, 4H), 2.68 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 2.30 (t, 2H, J = 11.6Hz), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.59 (d, 2H, J=12.4 Hz); ESMS m/e: 403.1 (M+H)+.
例 45
(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(2-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イルエチル)カルボキサミド:
例 45は、スキームFに記載された手順に従って2-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イルエチルアミンおよび3,4-ジフルオロベンゾイル塩化物から調製された: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.74-7. 66 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.22-7. 14 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 3.62-3.52 (m, 2H), 2.97-2.82 (m, 4H), 2.67 (t, 2H, J =6.0 Hz), 2.29 (dt, 2H, J= 2.0, 12.0 Hz), 2.03 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.94 (dt, 2H, J=3.6, 13.2 Hz), 1.62-1.56 (m, 2H); ESMS m/e: 371.1 (M+H)+.
例 47
2,2-ジフェニル-N-(3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)プロパンアミド:
例 47は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび2,2-ジフェニル)プロパン酸から調製された: 1H NMR
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.07 (m, 14H), 6.29 (s, 1H), 3.36(dd, 2H, J=11.6 Hz), 2.32 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 2.10-2.00 (m, 2H), 2.01(s, 3H), 1.96 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.80-1.70 (m, 2H); 1.69(t, 2H, J= 6.4 Hz), 1.45(d, 2H, J=12.8 Hz); ESMS m/e: 453.3(M+H)+.
例 48
2,2-ビス(4-メチル)フェニル)-N-(3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アセトアミド:
例 48は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび2,2-ビス(4-メチル)フェニル)酢酸から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7. 08 (m, 12H), 6.90(s, 1H), 4.82(s, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.94-2.75 (m, 4H), 2.41 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.29 (s, 6H), 2.15-2.04 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.82 (dt, 2H, J=3.6, 13.2 Hz), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.50 (dd, 2H, J=2.6, 12.8 Hz); ESMS m/e: 467.3 (M+H)+.
例 49
2,2,2-トリフェニル-N-(3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アセトアミド:
例 49は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび2,2,2-トリフェニル酢酸から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.35-7.06 (m, 19H), 6.28 (s, 1H), 3.42 (dd, 2H, J=6.4, 12.4 Hz), 2.87 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.31 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.95 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.81-1.59 (m, 4H), 1.44 (d, 2H, J=12.4 Hz); ESMS m/e: 515.3 (M+H)+.
例 50
2-(4-クロロフェニル)-N-(3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)プロパンアミド:
例 50は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび2-(4-クロロフェニル)プロパン酸から調製された: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.32-7.14 (m, 8H), 6.97 (s, 1H), 3.51 (q, 1H, J=7.3 Hz), 3.39-3.26 (m, 2H), 2.94-2.75 (m, 4H), 2.41 (dt, 2H, J = 1.2, 6.8 Hz), 2.16-2.06 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.92- 1.78 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.51(d, 3H, 7.4 Hz); ESMS m/e: 411.3 (M+H)+.
例51
[1-(4-クロロフェニル)-2-メチル-N-(3-(スピロ [インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル) プロピル)プロパンアミド:
例 51はスキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび2-(4-クロロフェニル)-2-メチル)プロパン酸から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.25 (m,4H), 6.62 (s, 1H), 3.32 (dd, 2H, J=6.2, 11.6 Hz), 2.89 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.83-2.72 (m, 2H), 2.37(t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.12-2.02 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.97(t, 2H, J=7.2 Hz), 1.77 (dt, 2H, J= 3.6, 12.8 Hz), 1.70-1.61(m, 2H), 1.59(s, 6H), 1.52-1.44(m, 2H); ESMS m/e: 425.3 (M+H)+.
例 52
[1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-(3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)カルボキサミド:
例 52は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび1-(4-クロロフェニル)シクロペンタンカルボン酸から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.13 (m, 8H), 6.62 (s, 1H), 3.27 (dd, 2H, J = 5.6, 12.0 Hz), 2.90 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.57-2.47 (m, 2H), 2. 34 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.12-2.02 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 4H), 1.92-1.68 (m, 6H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 2H); ESMS m/e: 451.3 (M+H)+.
例 53
1-[(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]-N-(3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)カルボキサミド:
例 53は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび1-(4-クロロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸から調製された: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.41-7.11 (m, 8H), 6.94 (s, 1H), 3.30 (dd, 2H, J = 6.0, 12.0 Hz), 2.93-2.75 (m, 4H), 2.40-2.30 (m, 4H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.98 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.95-1.80 (m, 5H), 1.68-1.56 (m, 7H), 1.56-1.50 (m, 2H); ESMS m/e: 465.3 (M+H)+.
例 54
[(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-(3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)カルボキサミド :
例 54は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび1-(4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸から調製された: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.39-7.32 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 4H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.28 (dd, 2H, J = 5.6, 12.0 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 7.4Hz), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.34 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.12-2.02 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 4H), 1.92-1.68 (m, 6H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H); ESMS m/e: 435.3 (M+H)+.
例 55
2,2-ビス(4-クロロフェニル)-N-(3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アセトアミド:
例 55は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび2,2-ビス(4-クロロフェニル)酢酸から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.32-7.10 (m, 12H), 4.77 (s, 1H), 3.41 (dd, 2H, J = 5.6, 11.6 Hz), 2.93-2. 78 (m, 4H), 2.46 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.13 (dt, 2H, J= 2.0, 12.0 Hz), 1.99 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 1.80 (dt, 2H, J= 3.6, 13.2 Hz), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.53 (d, 2H, J=12.8 Hz); ESMS m/e: 507.2 (M+H)+.
例 56
[1-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]-N-(3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)カルボキサミド:
例 56は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インダン-1,4’-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび1-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.38(m, 2H), 7.25-7.12(m, 4H), 7.04-6.96(m, 2H), 6.91(s, 1H), 3.30(dd, 2H, J=6.0, 12.0 Hz), 2.70(t, 2H, J=7.2 Hz), 2.84-2.77(m, 2H), 2.41-2.32(m, 4H), 2.11-2.01(m, 2H), 1.98(t, 2H, J=7.2 Hz), 1.95-1.80(m, 5H), 1.68-1.56(m, 7H), 1.56-1.48(m, 2H); ESMS m/e: 449.4 (M+H)+.
例 57
2,2-ビス(4-フルオロフェニル)-N-(3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アセトアミド:
例 57は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび2,2-ビス(4-フルオロフェニル)酢酸から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.36 (s, 1H), 7.31-7.11 (m, 8H), 7.05-6.96 (m, 4H), 4.80 (s, 1H), 3.41 (dd, 2H, J = 6.0, 11.6 Hz), 2.93-2.78 (m, 4H), 2.45 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.12 (dt, 2H, J=2.0, 12.0 Hz), 1.99 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.80 (dt, 2H, J=4.0, 12.8 Hz), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H); ESMS m/e: 475.3 (M+H)+.
例 58
[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]-N-(3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)カルボキサミド:
例 58は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸から調製された : 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.40-7.32 (m, 4H), 7.24-7. 11 (m, 4H), 5.61 (s, 1H), 3.25 (dd, 2H, J = 6.6, 13.0 Hz), 2.88 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.31 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.97 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.83 (dt, 2H, J=4.0, 13.2 Hz), 1.68-1. 55 (m, 4H), 1.52-1. 45 (m, 2H), 1.01 (dd, 2H, J= 3.6, 6.8 Hz); ESMS m/e: 423.3 (M+H)+.
例 59
[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-N-(3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)カルボキサミド:
例 59は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび1-(4-クロロフェニル)シクロブタンカルボン酸から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.10 (m, 8H), 6.57 (s, 1H), 3.29 (dd, 2H, J =5.8, 11.8 Hz), 2.95-2.75 (m, 6H), 2.52-2.40 (m, 2H), 2.35 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.16-1.80 (m, 8H), 1.70-1.60 (m,2H), 1.58-1.50 (m, 2H); ESMS m/e: 437.3 (M+H)+.
例 60
(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(4-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)カルボキサミド:
例 60は、スキームFに記載された手順に従って(4-(スピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)ブチル)アミンおよび3,4-ジフルオロベンゾイル塩化物から調製された: ESMS m/e: 399.0 (M+H)+.
例61
2,2-ジフェニル-N-(3-(スピロ[インダン-2,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アセトアミド:
例 61は、スキームHに記載された手順に従ってスピロ[インダン-2,4'-ピペリジン]およびN-(3-ブロモプロピル)-2,2-ジフェニルアセトアミドから調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7. 12 (m, 14H), 7.04 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.40 (dd, 2H, J = 5.8, 12.2 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.41 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.09(dt, 2H, J = 2.2, 12.4 Hz), 1.98 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.80 (dt, 2H, J = 4.0, 13.2 Hz), 1.75-1. 66 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H); ESMS m/e: 439.3 (M+H)+.
例 62
2,2-ビス(4-メチル)フェニル)-N-(3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アセトアミド:
例 62は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび2,2-ビス(4-メチル)フェニル)酢酸から調製された: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.38-7. 05 (m, 13H), 6.79 (d, 1H, J =5. 6 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.85 (s, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.99-2.80 (m, 2H), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.29 (s,6H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.80-1. 65 (m, 2H), 1.31 (d, 2H, J=13.2 Hz); ESMS m/e: 465.3 (M+H)+.
例 63
2,2-ジフェニル-N-(3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)プロパンアミド:
例 63は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび2,2-ジフェニル)プロパン酸から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38-7.14 (m, 14H), 6.78 (d, 1H,J = 6.0Hz), 6.73 (d, 1H, J = 6.0Hz), 6.25 (s, 1H), 3.39 (dd, 2H, J = 6.4, 12.0Hz), 2.90-2. 80 (m, 2H), 2.40 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.22 (t, 2H,J = 12. 0 Hz), 2.05-1.90 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.77-1. 65 (m, 2H), 1.35-1. 20 (m, 2H); ESMS m/e: 451.4 (M+H)+.
例 64
2,2,2-トリフェニル-N-(3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10- イル)プロピル)アセトアミド:
例 64は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ [インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび2,2,2-トリフェニル酢酸から調製された: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.40-7. 15 (m, 19H), 6.78(d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.29 (s, 1H), 3.45(dd, 2H, J = 6.6, 12.0 Hz), 2.89-2. 89 (m, 2H), 2.39 (t, 2H,J = 6.8 Hz), 2.21 (t, 2H,J = 11. 8Hz), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.80-1. 65 (m, 2H), 1.35-1. 20 (m, 2H); ESMS m/e:513. 3 (M+H)+.
例 65
2-(4-クロロフェニル)-2-メチル-N-(3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)プロパンアミド:
例 65は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インデン-1, 4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび2-(4-クロロフェニル)-2-メチル)プロパン酸から調製された: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.38-7.18 (m, 8H), 6.79 (d, 1H, J = 6.0Hz), 6.74 (d, 1H,J = 5. 6Hz), 6.50 (s, 1H), 3.34(dd, 2H, J= 6. 2,11. 8 Hz), 2. 93-2.84 (m, 2H), 2.45 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.30 (d, 2H, 11.6 Hz) ; ESMS m/e: 423.3 (M+H)+.
例 66
2-(4-クロロフェニル)-N-(3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)プロパンアミド:
例 66は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび2-(4-クロロフェニル)プロパン酸から調製された: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.36-7.18 (m, 9H), 6.81 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.76 (d, 1H,J = 5.6 Hz), 3.53 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.03-2.86 (m, 2H), 2.49 (dt, 2H, J = 2.0, 6.8 Hz), 2.29 (t, 2H, J = 12. 0 Hz), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.53 (d, 3H, J = 7.2 Hz). , 1.43-1.30 (m, 2H); ESMS m/e:409.3 (M+H)+.
例 67
2,2-ビス(4-フルオロフェニル)-N-(3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アセトアミド:
例 67は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび2,2-ビス(4-フルオロフェニル)酢酸から調製された: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.35-7.10 (m, 9H), 7.05-6. 97 (m, 4H), 6.79 (d,1H, J = 5.6 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.83 (s, 1H), 3.43 (dd, 2H, J = 6.0, 11.6 Hz), 2.98-2. 90 (m, 2H), 2.53 (t, 2H, J = 6. 6 Hz), 2.29 (t, 2H,J = 12. 2 Hz), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.34 (d, 2H, J = 13.2 Hz); ESMS m/e: 473.3 (M+H)+.
例 68
2,2-ビス(4-クロロフェニル)-N-(3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アセトアミド:
例 68は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび2,2-ビス(4-クロロフェニル)酢酸から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.15(m, 13H), 6.79 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.75 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.80 (s, 1H), 3.43 (dd, 2H, J=6.0, 11.6 Hz), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.52 (t, 2H, J=11.0 Hz), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.34 (d, 2H, J=12.4 Hz); ESMS m/e: 505.2 (M+H)+.
例 69
[(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-(3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)カルボキサミド:
例 69は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび1-(4-クロロフェニル)シクロペンタンカルボン酸から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7. 16 (m,8H), 6.81 (d,1H, J = 5.6Hz), 6.75 (d, 1H,J = 5. 6 Hz), 6.46 (s, 1H), 3.30 (dd, 2H,J = 5. 6,12. 0 Hz), 2.95-2. 87 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.41 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 2.25 (t, 2H, J = 11.0 Hz), 2.17-1. 95 (m, 4H), 1.90-1. 60 (m, 6H), 1.35 (d, 2H,J = 12. 4 Hz); ESMS m/e: 449.3 (M+H)+.
例 70
[(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-(3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)カルボキサミド:
例 70は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび1-(4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.30(m, 4H), 7.01(t, 2H, J=8.4 Hz), 6.81(d, 1H, J=6.4Hz), 6.75(d, 1H, J=6.0Hz), 6.45(s, 1H), 3.30(dd, 2H, J=6.0, 12.0Hz), 2.96-2.86(m, 2H), 2.59-2.50(m, 2H), 2.41(5, 2H, J=.6.4Hz), 2.24(t, 2H, J=11.8 Hz), 2.17-2.05(m, 2H), 2.04-1.92(m, 2H), 1.89-1.60(m, 6H), 1.33(d, 2H, J=12.8Hz); ESMS m/e: 433.4 (M+H)+.
例 71
[(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]-N-(3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)カルボキサミド:
例 71は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび1-(4-クロロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.18 (m, 9H), 6.81 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 3.32 (dd, 2H, J=6.0, 11.6 Hz), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.42 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.71-1. 56 (m, 8H), 1.34 (d, 2H, J = 12.8 Hz); ESMS m/e: 463.3 (M+H)+.
例 72
[(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]-N-(3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)カルボキサミド:
例 72は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび1-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7. 38 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 3H), 7.01 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 6. 80 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6. 75 (d, 1H, J = 5. 6 Hz), 3. 32 (dd, 2H, J = 5. 8,12. 2 Hz), 2.97-2. 88 (m, 2H), 2.43 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.3-2.20 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.99-1. 84 (m, 2H), 1.69 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1. 65-1. 55 (m, 6H), 1.34 (d, 2H, J = 14.0 Hz); ESMS m/e: 447.3 (M+H)+.
例 73
[(4-クロロフェニル)シクロプロピル]-N-(3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)カルボキサミド:
例 73は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.13 (m, 8H), 6.81 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 5. 6 Hz), 5.59 (s, 1H), 3.28 (dd, 2H, J = 6. 8,. 12.8 Hz), 2.90-2. 82 (m, 2H), 2.40 (t, 2H, J = 7. 2 Hz), 2.26 (dt, 2H, J = 2. 0,11. 8 Hz), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 4H), 1.35-1. 26 (m, 2H), 1.02 (dd, 2H, J = 3. 8, 6.6 Hz); ESMS m/e: 421.3 (M+H)+.
例 74
[(4-クロロフェニル)シクロブチル]-N-(3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)カルボキサミド:
例 74は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび1-(4-クロロフェニル)シクロブタンカルボン酸から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.16 (m, 8H), 6.81 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 5. 2 Hz), 6.41 (s, 1H), 3.31 (dd, 2H, J = 5. 8,12. 2 Hz), 2.97-2. 80 (m, 4H), 2.53-2. 45 (m, 2H), 2.42 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.26 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 2.20-1. 85 (m, 4H), 1.75-1. 65 (m, 2H), 1.35 (d, 2H, J = 12. 0 Hz) ; ESMS m/e: 435.3 (M+H)+.
例 75
[(4-メチル)フェニル]シクロペンチル]-N-(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)カルボキサミド:
例 75は、スキームEに記載された手順に従って(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アミンおよび1-(4-メチル)フェニル)シクロペンタンカルボン酸から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7. 33 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.33-6.27 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.44-3. 38 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.33-2.29 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.82-1.64 (m, 14H); ESMS m/e: 433.3 (M+H)+.
例 76
2,2-ジフェニル-N-(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アセトアミド:
例 76は、スキームFに記載された手順に従って(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アミンおよび2,2-ジフェニルアセチル塩化物から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.88-7.72 (m, 1H), 7.48-7.37 (m, 4H), 7.37-7. 25 (m, 7H), 7.25-7.16 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 5.04 (s, 1H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.33-3. 17 (m, 2H), 3.11-2.92 (m, 2H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.76-2.60 (m, 2H), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.72 (d, 2H, J = 14.0 Hz); ESMS m/e: 441.3 (M+H)+.
例 77
2,2,2-トリフェニル-N-(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アセトアミド:
例 77は、スキームEに記載された手順に従って(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アミンおよび2,2,2-トリフェニル酢酸から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7. 24 (m, 11H), 7.22-7.11 (m, 8H), 2.95 (s, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.48 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.39- 2.31 (m, 2H), 1.94 (dt, 2H, J = 4.2, 13.1), 1.77-1.63 (m, 5H); ESMS m/e: 517.0 (M+H)+.
例 78
2,2-ビス(4-メチル)フェニル)-N-(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10- イル)プロピル)アセトアミド:
例 78は、スキームEに記載された手順に従って(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アミンおよび2,2-ビス(4-メチル)フェニル)酢酸から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.27 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 4H), 7.14-7.04 (m, 5H), 6.77-6.69 (s, 1H), 5.13-5.00 (m, 2H), 4.87-4. 79 (s, 1H), 3.49-3.30 (m, 2H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.38-2.27 (m, 2H), 2.33-2.27 (s, 6H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 4H); ESMS m/e: 469.3 (M+H)+.
例 79
[(4-フルオロフェニル)シクロペンチル]-N-(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)カルボキサミド:
例 79は、スキームEに記載された手順に従って(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アミンおよび1-(4-フルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸から調製された: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.44-7.10 (m, 9H), 5.00 (s,2H), 3.32-3.10 (m,4H), 3.00-2.85 (m,2H), 2.70-2.50 (m,4H), 2.40-2.30 (m,2H), 2.00-1.84 (m, 4H), 1.84-1.55 (m, 6H) ; ESMS m/e:437.3 (M+H)+.
例 80
[(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]-N-(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)カルボキサミド:
例 80は、スキームEに記載された手順に従って(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アミンおよび1-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸から調製された: ESMS m/e: 451.3 (M+H)+.
例 81
2-(4-クロロフェニル)-2-メチル-N-(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)プロパンアミド:
例 81は、スキームEに記載された手順に従って(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アミンおよび2-(4-クロロフェニル)-2-メチル)プロパン酸から調製された: ESMS m/e: 427.2 (M+H)+.
例 82
2-(4-フルオロフェニル)-N-(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)プロパンアミド:
例 82は、スキームEに記載された手順に従って(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アミンおよび2-(4-フルオロフェニル)プロパン酸から調製された: ESMS m/e: 397.3 (M + H)+.
例 83
2-(4-クロロフェニル)-N-(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)プロパンアミド :
例 83は、スキームEに記載された手順に従って(3- (スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アミンおよび2-(4-クロロフェニル)プロパン酸から調製された: ESMS m/e: 413.3 (M+H)+.
例 84
2,2-ビス(4-フルオロフェニル)-N-(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10- イル) プロピル) アセトアミド:
例 84は、スキームEに記載された手順に従って(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル）アミンおよび2,2-ビス(4-フルオロフェニル)酢酸から調製された: 1H NMR (400 MHz,CDC13) δ 7.32-7.19 (m, 7H), 7.11-6.98 (m, 6H), 5.06 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 3.35 (dd, 2H, J = 6.0, 12.0 Hz), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.47 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.36 (dt, 2H, J = 2.8, 12.0 Hz), 1.88-1. 68 (m, 6H); ESMS m/e: 477.3 (M+H)+.
例 85
[(4-クロロフェニル)シクロペンチル]-N-(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)カルボキサミド:
例 85は、スキームEに記載された手順に従って(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アミンおよび1-(4-クロロフェニル)シクロペンタンカルボン酸から調製された: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.42-6.92 (m, 9H), 5.00 (s,2H), 3.35-3.10 (m,4H), 3.00-2.85 (m,2H), 2.61-2.49 (m,4H), 2.40-2.35 (m,2H), 2.00-1.80 (m,4H), 1.80-1.57(m, 6H) ; ESMS m/e:453.2 (M+H)+.
例 86
2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10- イル) プロピル) アセトアミド:
例 86は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピルアミンおよび2-(3,4-ジフルオロフェニル)酢酸から調製された: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.25 (m, 2H), 7.24-7.07 (m,5H), 7.05-7. 00 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.39-3. 32 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.59-2. 49 (m, 4H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 4H); ESMS m/e: 401.2 (M+H)+.
例 87
[(4-クロロフェニル)シクロブチル]-N-(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)カルボキサミド:
例 87は、スキームEに記載された手順に従って3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル）アミンおよび1-(4-クロロフェニル)シクロブタンカルボン酸から調製された: ESMS m/e: 439.3(M+H)+.
例 88
2,2-ジフェニル-N-(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)プロパンアミド:
例 88は、スキームEに記載された手順に従って(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル）アミンおよび2,2-ジフェニル)プロパン酸から調製された: ESMS m/e: 455.4(M+H)+.
例 89
[(4-クロロフェニル)シクロプロピル]-N-(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)カルボキサミド:
例 89は、スキームEに記載された手順に従って(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アミンおよび1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸から調製された: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.32-7.10 (m, 9H), 5.01 (s,2H), 3.55-3.33 (m, 2H), 3.27-3.17 (m, 2H), 3.14-2.98 (m,2H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.74-2.57 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 3H), 1.21-0.91 (m, 2H); ESMS m/e: 425.2 (M+H)+.
例 90
2,2-ビス(4-クロロフェニル)-N-(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル)アセトアミド:
例 90は、スキームEに記載された手順に従って(3-(スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル）アミンおよび2,2-ビス(4-クロロフェニル)酢酸から調製された: ESMS m/e: 509.2 (M+H)+.
例 91
2,2-ビス(4-クロロフェニル)-N-[3-(1-オキソスピロ[インダン-2,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル]アセトアミド:
例 91は、スキームEに記載された手順に従って10-(3-アミノプロピル)スピロ[インダン-2,4'-ピペリジン]-1-オンおよび2,2-ビス(4-クロロフェニル)酢酸から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98(s, 1H),7.70(d, 1H, J=7.6 Hz), 7.54 (dt, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.41-7.04(m, 10H), 4.71(s, 1H), 3.32(dd, 2H, J=5.6, 11.6 Hz), 2.92(s, 2H), 2.90-2.82(m, 2H), 2.51-2.39(m,1H), 2.22-1.99 (m,2H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.69-1.55 (m,2H), 1.41-1. 27 (m,2H), 1.18 (t, 1H, J = 7.0Hz); ESMS m/e: 521.1 (M+H)+.
例 92
2,2-ビス(4-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソスピロ[インダン-2,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル]アセトアミド:
例 92は、スキームEに記載された手順に従って10-(3-アミノプロピル)スピロ[インダン-2,4'-ピペリジン]-1-オンおよび2,2-ビス(4-フルオロフェニル)酢酸から調製された: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.54 (d,1H,J = 7. 6 Hz), 7.36-7.25 (m, 6H), 6.97-6.87 (m, 4H), 4.75 (s, 1H), 3.34 (dd, 2H, J = 5.6, 11. 6 Hz), 2.94 (s, 2H), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.40 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 2.20-1.92 (m,2H), 1.85 (dt, 2H,J = 3. 6, 13.2 Hz), 1.68-1. 55 (m, 2H), 1.30 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.18 (t, 1H, J = 7.2 Hz); ESMS m/e: 489.2 (M+H)+.
例 93
N-[3-(1-オキソスピロ[3-ヒドロイソベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル]-2,2-ジフェニルアセトアミド:
例 93は、スキームFに記載された手順に従って10-(3-アミノプロピル)スピロ[3-ヒドロイソベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1-オンおよび2,2-ジフェニルアセチル塩化物から調製された: 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.94 (d,1H, J = 7.6 Hz), 7.83-7. 69 (m, 1H), 7.69-7.55 (m, 3H), 7.49-7.37 (m, 4H), 7.37-7.26 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 3.57-3.42 (m, 2H), 3.41-3.25 (m, 2H), 3.17-2.98 (m, 4H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.26-2.02 (m,2H), 1.80-1.61 (m, 2H); ESMS m/e: 455.3 (M+H)+.
例 94
2,2-ビス(4-クロロフェニル)-N-[3-(1-オキソスピロ[3-ヒドロイソベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル]アセトアミド:
例 94は、スキームEに記載された手順に従って10-(3-アミノプロピル)スピロ[3-ヒドロイソベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1-オンおよび2,2-ビス(4-クロロフェニル)酢酸から調製された: 1H NMR (400 MHz,CDC13) δ 7.84 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.66 (見かけの t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.53 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.26-7. 14 (m, 5H), 4.86 (s, 1H), 3.40-3.29 (m, 4H), 3.08-2.98 (m, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 3H); ESMS m/e: 523.1 (M+H)+.
例 95
2,2-ビス(4-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソスピロ[3-ヒドロイソベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル]アセトアミド:
例 95は、スキームEに記載された手順に従って10-(3-アミノプロピル)スピロ[3-ヒドロイソベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1-オンおよび2,2-ビス(4-フルオロフェニル)酢酸 から調製された: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.81 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.61 (見かけの t, 1H, J = 6.9Hz), 7.46 (見かけの t, 1H,J = 7.4 Hz), 7.29 (d, 1H,J = 7. 4Hz), 7.21-7. 14 (m, 4H), 7.10-7.01 (m, 1H), 6.98-6. 90 (m,3H), 6.48 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.37-3. 29 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 4H), 2.08-1.97 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 3H); ESMS m/e : 491.3(M+H)+.
例 96
2,2-ジフェニル-N-(3-(スピロ[1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1,4'-ピペリジン]-11-イル)プロピル)アセトアミド:
例 96は、スキームFに記載された手順に従って3-(スピロ[1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1,4'-ピペリジン]-11-イル)プロピルアミンおよび2,2-ジフェニル酢酸から調製された: 1H NMR (400 MHz,Cl3) 6 7.42-7. 00 (m,15H), 4.87 (s, 1H), 3.36 (dd, 2H, J= 5. 6,12. 0Hz), 2.91 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.75 (t, 2H, J= 6. 0Hz), 2. 59 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.37 (t, 2H,J = 12.0Hz), 2.18 (dt, 2H, J = 3.6, 13.8 Hz), 1.86-1. 66 (m, 6H), 1.59 (d, 2H,J = 14.0 Hz); ESMS m/e: 453.4 (M+H)+.
例 97
2,2-ビス(4-メチル)フェニル)-N-[3-(2-オキソスピロ[1,3,4-トリヒドロナフタレン-1,4'-ピペリジン]-11-イル)プロピル]アセトアミド:
例 97は、スキームEに記載された手順に従って11-(3-アミノプロピル)スピロ[1,3,4-トリヒドロナフタレン-1,4'-ピペリジン]-2-オンおよび2,2-ビス(4-メチル)フェニル)酢酸から調製された E: ESMS m/e: 495.3 (M+H)+.
例 98
N-[3-(2-オキソスピロ[1,3,4-トリヒドロナフタレン-1,4'-ピペリジン]-11-イル)プロピル]-2,2-ジフェニルアセトアミド:
例 98は、スキームEに記載された手順に従って11-(3-アミノプロピル)スピロ[1,3,4-トリヒドロナフタレン-1,4’-ピペリジン]-2-オンおよび2,2-ジフェニル酢酸から調製された: ESMS m/e: 467.2 (M+H)+.
例 99
2,2-ジフェニル-N-[3-(4,5,6-トリフルオロスピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル]アセトアミド:
例 99は、スキームHに記載された手順に従って4,5,6-トリフルオロスピロ[l,3-ジヒドロイソベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]およびN-(3-ブロモプロピル)-2,2-ジフェニルアセトアミドから調製された: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.39-7.27 (m, 8H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.15 (br, 1H), 6.84- 6.77 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.40 (dd, 2H,J= 6.0, 12.0 Hz), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.47 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.34 (t, 2H, J=11.4 Hz), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H); ESMS m/e: 495.4 (M+H)+.
例 100
N-[3-(5-クロロスピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル]-2,2-ジフェニルアセトアミド:
例 100は、スキームHに記載された手順に従って5-クロロスピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]およびN-(3-ブロモプロピル)-2,2-ジフェニルアセトアミドから調製された: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.38-7.19 (m, 11H), 7.12 (d, 1H, J= 6. 0 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.77 (br, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 3.40 (dd, 2H, J= 6.2, 11.8 Hz), 2.74 (d, 2H, J=11.6 Hz), 2.42 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.31 (dt, 2H, J = 3.8, 11.2 Hz), 1.78-1.68 (m, 6H); ESMS m/e: 475.4 (M+H)+.
例 101
N-[3-(5-フルオロスピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-10-イル)プロピル]-2,2-ジフェニルアセトアミド:
例 101は、スキームHに記載された手順に従って5-フルオロスピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]およびN-(3-ブロモプロピル)-2,2-ジフェニルアセトアミドから調製された: 1H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.37-7.21 (m,10H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H,J = 2.4, 8.6 Hz), 6.81-6. 72 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 3.40 (dd, 2H, J=6.4, 12.6Hz), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.45 (t, 2H, J=6.6Hz), 2.35 (dt, 2H, J =2.6, 12.4 Hz), 1.86-1.67 (m, 6H); ESMS m/e: 459.4 (M+H)+.
例 102
N-{3-[5-(メチルエチル)スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル]プロピル}-2,2-ジフェニルアセトアミド:
例 102は、スキームHに記載された手順に従って5-(メチルエチル)スピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]およびN-(3-ブロモプロピル)-2,2-ジフェニルアセトアミドから調製された: 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.36-7.29 (m,8H), 7.28-7.21(m, 2H), 7.17-7.10(m, 2H), 6.99 (br, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 3.41 (dd, 2H, J =5. 6,11. 7Hz), 2.83-2. 74 (m, 2H), 2.46 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2. 41-2. 32 (m, 2H), 1.86 (dt, 2H, J = 4.4, 13.2 Hz), 1.78-1. 69 (m, 4H), 1.23 (d, 6H,J = 6. 7 Hz) ; ESMS m/e: 483.5(M+H)+.
例 103
N-[3-(5-メチルスピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-10-イル) プロピル]-2,2-ジフェニルアセトアミド:
例 103は、スキームHに記載された手順に従って5-メチルスピロ[1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]およびN-(3-ブロモプロピル)-2,2-ジフェニルアセトアミドから調製された: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.22 (m, 10H), 7.09 (d, 1H, J = 7. 6 Hz), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.85 (br, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 3.39 (dd, 2H, J = 6.0, 12.0 Hz), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.43 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 4H), 1.75-1.66 (m, 2H); ESMS m/e: 455.5 (M+H)+.
II. 一般的な構造のための合成方法
セクションIに記載されている例は、MCH1アンタゴニストを合成するのに使用される方法の単なる例示にすぎない。これら例を合成するために使用された合成方法に基づく一般化された方法を利用して、さらなる誘導体を得ることができる。
さらなる誘導体を生成させるためには、アミノ基、アミド基、カルボン酸基、およびヒドロキシル基のような置換基のための保護および脱保護のストラテジーを、一般化された合成方法に組み込むことが必要であるかもしれない。このような基の保護および脱保護のための方法は当該技術において周知であり、例えばGreen, T.W. and Wuts, P. G. M. (1991) Protection Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition John Wiley & Sons, New York.に見ることができる。
III. 経口用組成物
本発明の化合物の経口用組成物の具体的な実施例として、本明細書に記載された1つの化合物の100mgを、微細に粉砕された十分なラクトースとともに処方して、サイズOの硬質ゲルカプセルを満たすように合計で580〜590mgとする。
IV. クローンラットMCH1受容体の化合物の薬理学的評価
本発明の化合物の薬理学的性質は、以下に記載した手順を使って、クローニングされたラットMCH1受容体において評価した。
宿主細胞
異種発現されたタンパク質を研究するために、非常に多様な宿主細胞を使用することができる。これらの細胞には、分類上の哺乳類細胞株、例えば：Cos-7, CHO, LM(tk-), HEK293, Peak rapid 293,等； 昆虫細胞株、例えばSf9, Sf21,等；両生類細胞株、例えばアフリカツメガエル卵母細胞；および他の細胞株が含まれるが、これらに限定されない。
COS 7細胞を、栄養素が補充されたDMEM(10%子ウシ血清、4mMグルタミン、100単位/mlペニシリン/100 Fg/mlストレプトマイシンを含むダルベッコ改質イーグル培地)中の150mmプレート上で、37℃, 5%CO2において増殖させる。COS-7細胞のストックプレートをトリプシン処理し、3〜4日毎に1:6に分割する。
ヒト胎児腎臓293細胞を、栄養素が補充されたDMEM(10%子ウシ血清、4mMグルタミン、100単位/mlペニシリン/100 Fg/mlストレプトマイシンを含むダルベッコ改質イーグル培地)中の150mmプレート上で、37℃、5%CO2において増殖させる。293細胞のストックプレートをトリプシン処理し、3〜4日毎に1:6に分割する。
ヒト胎児腎臓ピークラピッド293(Peakr293)細胞を、栄養素(10%ウシ胎仔血清、10% L-グルタミン、50 Fg/ml ゲンタマイシン)が補充されたDMEM中の150mmプレート上で、37℃, 5%CO2において増殖させる。ピークラピッド293細胞のストックプレートをトリプシン処理し、3〜4日毎に1:12に分割する。
マウス線維芽細胞LM(tk-)細胞を、栄養素が補充されたDMEM(10%子ウシ血清、4mMグルタミン、100単位/mlペニシリン/100 Fg/mlストレプトマイシンを含むダルベッコ改質イーグル培地)中の150mmプレート上で、37℃、5%CO2において増殖させる。LM(tk-)細胞のストックプレートをトリプシン処理し、3〜4日毎に1:10に分割する。
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、栄養素(10%子ウシ血清、4mM L-グルタミンおよび100単位/mlペニシリン/100 Fg/mlストレプトマイシン)が補充されたHAMのF-12培地中において、150mmプレート上で37℃, 5%CO2で増殖させた。CHO細胞のストックプレートをトリプシン処理し3〜4日毎に1:8に分割する。
マウス胎児繊維芽細胞NIH-3T3細胞を、栄養素(10%子ウシ血清、4mMグルタミンおよび100単位/mlペニシリン/100 Fg/mlストレプトマイシン)が補充されたダルベッコ改質イーグル培地(DMEM)中の150mmプレート上で、37℃, 5%CO2で増殖させる。NIH-3T3細胞のストックプレートをトリプシン処理し、3〜4日毎に1:15に分割する。
Sf9およびSf21細胞を、10%ウシ胎仔血清を補充したTMN-FH培地中の150mm組織培養皿上において、27℃, CO2無しで単層に増殖させる。高い5つの昆虫細胞(High Five insect cells)を、L-グルタミンを補充したEx-細胞400TM培地中の150mm組織培養皿上で同じく27℃, CO2無しで増殖させる。
いくつかの場合において、付着性の単層として増殖した細胞株は、細胞収率を増大させてルーチンの受容体スクリーニング計画のための大バッチの均一なアッセイ材料を与えるために、懸濁培養に変換することができる。
一過性の発現
研究対象のタンパク質をコードしているDNAを、ある種の哺乳類、昆虫、両生類および他の細胞株において、リン酸カルシウムを媒介した方法、DEAEデキストランを媒介した方法、リポソームを媒介した方法、ウイルスを媒介した方法、エレクトロポーレーションを媒介した方法およびマイクロインジェクションによるデリバリーを含むがこれらに限定されないいくつかの方法によって一過性に発現させることができる。これらの各方法は、DNA、細胞株、および続いて使用されるアッセイの種類に応じて多種多様の実験パラメータの最適化を必要とするであろう。
ピークラピッド(Peak rapid)293細胞に適用されたときのリン酸カルシウム法の典型的手順は次のように説明される:
トランスフェクションの約24時間前に付着性細胞を採取し、150mm組織培養皿中に3.5×106細胞/皿の密度で再播種し37℃、5%CO2で終夜インキュベートする。CaCl2およびDNAの250Flの混合物(250mM CaCl2中の15Fg DNA)を5mlプラスチック管に添加し、500Flの2×HBS (280mM NaCl, 10mM KC1, 1.5 mM Na2HPO4, 12mM デキストロース, 50mM HEPES)を穏やかに混合しながらゆっくりと添加する。混合物を室温で20分間インキュベートし、DNAの沈殿を生成させる。次にDNAの沈殿混合物を各プレート中の培養液に添加し、37℃、5%CO2で5時間インキュベートする。インキュベーション後、5mlの培養液(DMEM、10% FBS、10% L-グルタミンおよび50g/ml ゲンタマイシン）を各プレートに加えた。その後、細胞を37℃、5%CO2で24〜48時間インキュベートする。
Cos-7細胞に適用されるときのDEAE-デキストラン方法の典型的手順は次のように説明される；トランスフェクションのために使用される細胞をトランスフェクションの24時間前に分割し、トランスフェクション時に70〜80％コンフルエントになるフラスコを提供する。簡単に言うと、8Fgの受容体DNAと8Fgのいずれかの必要とされる追加のDNA(例えばGタンパク質発現ベクター、レポータ構築物、抗生物質耐性マーカー、モックベクター、等）を、9mlの完全DMEMとDEAE-デキストランの混合物(10mg/ml in PBS)に添加する。T225フラスコ(コンフルエント未満)中に播種されたCos-7細胞をPBSで一度洗浄し、DNA混合物を各フラスコに添加する。細胞を37℃、5%CO2で30分間インキュベートする。インキュベーション後、80FMクロロキンを含む36mlの完全DMEMを各フラスコに加え、さらに3時間インキュベートする。その後、培地をアスピレートし10% DMSOを含む24mlの完全培地に正確に2分間静置してその後にアスピレートする。その後、細胞を2度PBSで洗浄し、30mlの完全DMEMを各フラスコに添加する。その後、細胞を終夜インキュベートさせておく。次の日、細胞をトリプシン処理によって採取し、行われるアッセイの種類に応じて必要に応じて再播種する。
CHO細胞に適用されるときのリポソーム法を媒介したトランスフェクションの典型的手順は次のように説明される；トランスフェクションに使用される細胞をトランスフェクションの24時間前に分割し、トランスフェクション時に70〜80％コンフルエントになるフラスコを提供する。様々な割合の受容体DNAと必要とされるいずれかの追加のDNA(例えば、Gタンパク質発現ベクター、レポータ構築物、抗生物質耐性マーカー、モックベクター、等)を含んでいてもよい合計10FgのDNAを、各75cm2フラスコの細胞をトランスフェクトするために使用する。リポソームを媒介したトランスフェクションは製造業者の推奨に従って行う(LipofectAMINE, GibcoBRL, Bethesda, MD)。トランスフェクションの24時間後にトランスフェクトされた細胞を採取し、使用されるアッセイの必要に応じて使用または再播種する。
Cos-7細胞に適用されるときのエレクトロポレーション法の典型的手順は次のように説明される；トランスフェクションのために使用される細胞を、トランスフェクションの24時間前に分割し、トランスフェクション時にコンフルエント未満になるフラスコを提供する。トリプシン処理によって採取された細胞を、その成長培地中で再懸濁しカウントする。4×106細胞を300FlのDMEM中で懸濁させエレクトロポレーションキュベットの中に静置する。8 Fgの受容体DNAと必要とされる8Fgの任意の追加のDNA(例えば、Gタンパク質発現ベクター、レポータ構築物、抗生物質耐性マーカー、モックベクター、等)を細胞懸濁液に添加し、キュベットをBioRad Gene Pulserの中に静置して、電気パルスを与える(Gene Pulserの設定：0.25 kVの電圧、950 FFの静電容量)。パルス後、800 Flの完全DMEMを各キュベットに添加し懸濁液を無菌チューブに移す。完全培地を各管に添加し、最終細胞濃度を1×105細胞/100Flとする。その後、行われるアッセイの種類に応じて必要に応じて播種する。
ウイルスを媒介した異種タンパク質の発現のための典型的手順は昆虫Sf9細胞のバキュロウイルス感染として次のように説明される。本明細書中に開示された受容体をコードするDNAのコード領域を、制限部位または当該ポリペプチドのコード領域に対して配列5’および3’に設計されている部位が存在するpBlueBacIIIにサブクローニングすることができる。バキュロウイルスを産生するために、0.5 FgのウイルスDNA(BaculoGold)および3FgのポリペプチドをコードしているDNA構築物を、2×106のSpodoptera frugiperda昆虫Sf9細胞の中にリン酸カルシウム共沈殿方法によって共トランスフェクトすることができる{Pharmingenによる(“Baculovirus Expression Vector System: Procedures and Methods Manual”)に概説されている}。その後、細胞を27℃で5日間インキュベートする。共トランスフェクションプレートの上清を、遠心分離によって回収し、組換え型ウイルスプラークを精製することができる。細胞をウイルスに感染させ、ウイルスのストックを調製し、該ウイルスストックの力価を測定するための手順は、Pharmingen=sマニュアルに記載されている通りである。同様の原理は一般に、レトロウイルス、Simliki forestウイルス、並びに二本鎖DNAウイルス例えばアデノウイルス、ヘルペスウイルスおよびワクシニアウイルス,等を介した哺乳類細胞の発現に対して適用されるであろう。
安定した発現
異種のDNAを安定して宿主細胞に組み込み、細胞に外来タンパク質を永続的に発現させることができる。細胞内にDNAを導入する方法は、上記一過性発現に関するものと同様するが、標的宿主細胞に対して薬物耐性を与える補助的遺伝子の共トランスフェクションを必要とする。その後の薬物耐性は、異種DNAを取り込んだ細胞を選択および維持するのに活用することができる。ネオマイシン、カナマイシン、およびヒグロマイシンを含む各種の耐性遺伝子群を利用することができるが、これらに限定されない。受容体研究の目的のために、異種受容体タンパク質の安定発現は、CHO細胞, HEK293細胞、 LM(tk-)細胞などを含む哺乳類細胞において行われるがこれらに限定されない。
細胞膜の調製
結合アッセイのために、トランスフェクトされた細胞のペレットを、氷冷緩衝液(20 mM Tris.HCl, 5 mM EDTA, pH 7.4)の中に懸濁させ、7秒間の超音波処理によって均質化する。細胞溶解物を200 x gで5分間4℃で遠心分離する。次に上清を40,000 x gで20分間4℃で遠心分離する。生じたペレットを均質化緩衝液中で一回洗浄し、結合緩衝液の中に懸濁させる(放射性リガンド結合の方法を参照）。標準物質としてウシ血清アルブミンを使用してブラッドフォードの方法(1976)によってタンパク質濃度を決定する。結合アッセイは通常直ちに行われるが、膜をバッチで調製し、将来的使用のために液体窒素の中で凍結保存することができる。
放射性リガンド結合アッセイ
ラットMCH1受容体の放射性リガンド結合アッセイを、プラスミドpcDNA3.1-rMCH1-f（ATCC 特許寄託番号 PTA-3505）を使用して行った。プラスミドpcDNA3.1-rMCH1-fは、ラットMCH1受容体をコードしているDNAの発現を可能にするように、該DNAに機能可能に連結された、哺乳類細胞中のDNAの発現に必要な調節要素を含む。プラスミドpcDNA3.1-rMCH1-fは、2001年7月5日に、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブタペスト条約の条項に基づいてアメリカ合衆国20852メリーランド州ロックビルパークローンドライブ12301のアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)に寄託され、ATCC特許寄託認識番号PTA-3505が付与された。
また、結合アッセイは、後述するように、プラスミドpEXJ.HR-TL231(ATCC受付番号203197)を使用して行うことができる。プラスミドpEXJ.HR-TL231はヒトMCH1受容体をコードし、1998年9月17日に、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブタペスト条約の条項に基づいてアメリカ合衆国20852メリーランド州ロックビルパークローンドライブ12301のアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)に寄託され、ATCC特許寄託番号203197が付与された。
ヒト胎児腎臓ピークラピッド293細胞（Peakr293細胞）に、リン酸カルシウム方法を使用してMCH1受容体をコードするDNAを一過性にトランスフェクトし、細胞膜を上に説明したように調製した。ラットMCH1受容体をトランスフェクトしたPeakr293細胞由来の膜を用いた結合実験を、50mM トリス pH 7.4, 10mM MgCl2, 0.16mM PMSF, 1mM 1,10 フェナントロリンおよび0.2% BSAからなるインキュベーション緩衝液を使用して0.08 nM[3H]化合物A(アマーシャムによってカスタムラベルされた)(化合物Aの合成は以下に詳細に説明する)で行われた。結合は25℃で90分間行った。インキュベーションは、洗浄緩衝液として50 nM Tris pH 7.4を使用し、予め5% PEI中に浸漬したGF/Cガラス繊維フィルタ上で急速真空ろ過することによって終了させた。全ての実験において、非特異的結合を10FMの化合物Aを使用して測定する。
機能的アッセイ
機能的アッセイを使用して内因性哺乳類受容体の存在について細胞をスクリーニングすることができる。無または低レベルの内因性受容体が存在する細胞に、機能的アッセイでの使用のために内因性受容体をトランスフェクトすることができる。
広範なアッセイを用いて、受容体活性についてスクリーニングすることができる。これらは、例えばホスファチジルイノシトール、cAMP、Ca++、およびK+の従来の測定から、これと同じではあるが、よりスループットが高く、より包括的で且つより高感度であるように改変または適合された第2メッセンジャー測定システムにまで；例えば代謝変化、分化、および細胞分裂／増殖のような、受容体活性から生じるより一般的な細胞事象をレポートする細胞ベースのプラットホームにまで；例えば心臓血管系の効果、鎮痛効果、食欲促進効果、抗不安効果、および鎮静効果を含む、受容体活性化に関与すると考えられる複雑な生理学的または行動的変化をモニターする更に高レベルの生物的アッセイにまで亘っている。
放射性リガンド結合アッセイの結果
上記化合物を、クローニングされたラットMCH1を使用してアッセイした。化合物の結合親和性は表１に示されている。
Figure 2006501188
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V. 化合物Aの合成
化合物Aの合成を以下に説明する。化合物Aは、上記放射性リガンド結合アッセイで使用される放射性標識された化合物である。
N-[3-(1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニル)フェニル]アセトアミド:
Na2CO3飽和水溶液(25mL)、tert-ブチル4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-ピリジン-カルボキシレート(20 mmol）、3-アセトアミドフェニルボロン酸(30 mmol）およびテトラキス-トリフェニル)ホスフィンパラジウム(0)(1.15 g)を、ジメトキシエタン(40mL)中において還流温度で終夜反応させ、tert-ブチル4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシレートを得た。ジオキサン中のHClを用いたBOC基の脱保護の後、塩基性化(pH 11〜12)により所望の生成物を得た。
TERT-ブチルN-(3-ブロモプロピル)カルバメート:は、3-ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩およびBOC20から、ジクロロメタン中の塩基の存在下で調製した。
N-{3-[1-(3-アミノプロピル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニル]フェニル}アセトアミド: 還流しているジオキサン中のtert-ブチルN-(3-ブロモプロピル)カルバメートおよびN-[3-(1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニル)フェニル]アセトアミドを、触媒Bu4NIおよびスキームAに記載された塩基を用いて反応させ、tert-ブチル3-(4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジニル)プロピルカルバメートを得た。ジオキサン中のHClを用いたBOC基の脱保護の後、塩基性化(pH 11〜12)により所望の生成物を得た。
メチル(4S)-3-({[3-(4-[3-(アセチルアミノ)フェニル-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキシレート:5-メチル1-(4-ニトロフェニル)(6S)-6-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(メトキシメチル)-2-オキソ-3,6-ジヒドロ-1,5(2H)-ピリミジンジカルボキシレート(2000年6月29日に発行されたPCT刊行物番号WO 00/37026に記載)およびN-{3-[l-(3-アミノプロピル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニル]フェニル}アセトアミドの反応から調製した：3H NMR 8.90 (t, 1 H, J=3.6 Hz), 7.75 (s, 1 H), 7.50-7.00 (m, 8 H), 6.68 (s,1 H), 6.03 (br s, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.47 (s, 3 H), 3.38 (ABm, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 2.71 (t, 2 H, J=5. 4 Hz), 2.56 (m, 4 H), 2.35-1.90 (br, 2 H), 2.17 (s, 3H), 1.82 (p, 2 H, J=7.2 Hz); ESMS, 612.25 (M+H)+.
トリチウム化されたメチル(4S)-3-{[(3-{4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)アミノ]カルボニル}-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキシレート: メチル (4S)-3-({[3-(4-[3-(アセチルアミノ)フェニル-3,6-ジヒドロ-1 (2H)-ピリジニル) プロピル] アミノ} カルボニル)-4- (3,4-ジフルオロフェニル)-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1,2,3, 4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキシレートを、上述した低温法(cold method)(H2, バルーン方法、メタノール、Pd/C, 終夜)を使用してトリチウム化し(アマシャム)、トリチウム化したメチル(4S)-3-[(3-(4-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1-ピペリジニル}プロピル)アミノ]カルボニル}-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキシレート((+)-異性体)を得、MCH薬理学的アッセイにおいて放射性リガンドとして使用した。
VI. インビボ法
肥満(3日体重および甘味剤添加の濃縮ミルク）、抑鬱症（強制水泳試験）、不安症(社会的相互作用試験）、および泌尿器障害(DIRCおよびCSTI）の治療について、MCH1アンタゴニストの効果を予測するために、以下のインビボ法を実施する。
MCH1アンタゴニストの体重に対する影響(3日)
体重180-200グラムの雄のLong Evansラット(Charles River)を、餌および水を自由に与えながら12時間の明/暗サイクル上で4つの群に収容する。試験化合物を、暗サイクルの1時間前および点灯の2時間後の1日に2回、3日間に亘って腹腔注射により投与する。全てのラットについて、各朝の注射の後に毎日計量する。全体の結果を、1日当たりの体重増加(グラム；平均±SEM)として表わし、2方向ANOVAによって分析する。各時間でのデータを一方向ANOVAにより分析した後、post hoc Newman-Keuls試験によって分析を行う。データをGraphPadプリズム(v2.01)(GraphPad Software, Inc. , San Diego, CA)を使用して分析する。全てのデータは平均±SEMとして表示される。
甘味剤添加コンデンスミルクの消費に対するMCH1アンタゴニストの効果
実験開始時の体重が17〜19グラムのオスのC57BL/6マウス(Charles River)を、餌および水を自由に与えながら12時間の明/暗サイクル上で4つまたは5つの群に収容する。7日間にわたって別々のケージの中に入れられたマウスを計量し、甘味剤添加のコンデンスミルク(Nestle, 水で1:3に希釈)を1時間飲ませ、2〜4時間明サイクルに置く。消費されたミルクの量は、各飲む期間の前および後にミルクボトルを計量して決定する。試験日には、ミルクを与える30分前に、マウスは試験化合物(0.01% 乳酸中3,10または30 mg/kg), d-フェンフルラミン(0.01%乳酸中10 mg/kg)の担体(0.01% 乳酸)の腹腔内注射を受ける。試験日において消費されたミルクの量(mlsミルク/kg 体重)を、その前の2日間で測定された各マウスのための消費基準と比較する。各時点でのデータを一方向ANOVAによって分析する。
ラットにおける強制水泳試験(FST)
動物
オスのSprague-Dawleyラット（Taconic Farms（NY））を全実験において使用する。ラットをケージ当り5匹を収容し、12:12時間で明-暗サイクルで維持した。ラットを行動的試験前に4日間にわたって1日ごとに1分間ならす。
薬の投与
動物を5分の試験期間の開始60分前に、担体(2.5% EtOH/2.5% Tween-80)、イミプラミン(ポジティブ対照； 60 mg/kg)、または試験化合物の一回の腹腔内投与を受けるように、ランダムに割り振られる。全ての注射は、26 3/8ゲージ針を備えた1ccのツベルクリンシリンジ(Becton-Dickinson, VWR Scientific, Bridgeport, NJ)を使用して与える。注射の容積は、1 ml/kgである。
実験計画
本研究に使用された手順は、この手順において水深が31cmであることを除いて既に記載されたものと同様である(Porsolt, et al., 1978)。この試験におけるより深い水深は、ラットが自分の脚でシリンダの底に触れることによって体を支えることを防ぐ。水泳セッションはラットを、深さ31cmの23〜25℃の水を収容する個々のプレキシガラスシリンダ(高さ46cm×直径20cm)中にラットを置くことによって行う。水泳試験は、常に900〜1700時間で行われ、最初の15分間の馴らし試験、24時間後の5分間試験からなっている。5分の試験期間の60分前に薬物処理を行う。全ての水泳セッションの後に、ラットをシリンダから取出し、ペーパータオルで乾燥し、加熱された檻の中に15分間入れてから元の檻に戻す。全ての試験セッションをカラービデオカメラを使ってビデオテープに録画し、後のスコアリングのために記録する。
行動スコアリング
ラットの行動を一匹ずつ個別に、処理条件については知らされることなく、5分試験の間、5秒間隔で評価する。スコアリングされる行動は次の通りである：
1. 不動： ラットは、もがくことなく水中に浮いているままで、水面上に頭部を出しておくのに必要な運動をしているだけである；
2. よじ登り： ラットは、通常は壁に向かって、その前足を水から出したり入れたりして活発な動きをする。
3. 水泳： ラットは、単にその頭を水の上に維持するのに必要な以上に活発な水泳運動を行い、例えばシリンダの中を動き回る。
4. ダイビング： ラットの全身が沈んでいる。
データ分析
強制水泳試験のデータ(不動、水泳、よじ登り、ダイビング)は、Newman-Keuls試験を使用して行われるランダム化された一方向ANOVA試験およびpost hoc試験にかける。データを、GprahPad プリズム(v2.01)(GraphPad Software, Inc. , San Diego, CA)を使用して分析する。全てのデータは平均±S.E.Mとして提示される。
マウスにおける強制水泳試験(FST)
動物
DBA/2匹のマウス(Taconic Farms, NY)を全ての実験において使用する。動物を12：12時間の明：暗のサイクル下に制御された環境で、1つのケージあたり5匹づつ入れた。動物を実験前に4日間毎日1分間ならす。この手順は、1.5インチの給餌チューブを用いた模擬胃腸管栄養補給を含んでいる。
薬物投与
動物は、水泳試験の1時間前に、経口胃腸管栄養法によって、担体(5% EtOH/5% Tween-80)試験化合物またはイミプラミン(60 mg/kg）の一回の投与を受ける。
実験設計
マウスにおける強制水泳試験の手順は、いくつかの変更を伴うが、ラットについて上述したものと同様である。試験に使用するシリンダは、23〜25℃の水を800ml(水深10cm)まで満たしている1リットルビーカーである(直径10.5cm×高さ15cm)。1300〜1700時間の間、各マウスについて5分間の水泳試験を1回だけ実施する。5分試験期間の30〜60分前に薬物処理を行う。全ての水泳セッションの後にマウスをシリンダから取り出し、ペーパータオルで乾燥させ、加熱されたケージの中に15分間入れる。ソニーのカラービデオカメラを使用して、全ての試験セッションをビデオテープに録画し、後のスコアリングのために記録する。
行動スコアリング
2〜5分の試験中の行動をTVモニター上で再生し、研究者がスコアリングする。不動のまま(最小限の運動で浮遊し、浮いたままの動物)で過ぎた合計時間、および活動(水泳および浮いたままでいるのに必要な運動を超えた運動)の合計時間を記録する。
データ分析
強制水泳試験データ(不動性、可動性を示す時間； 秒数)を、Newman-Keuls試験を使用して無作為化された一方向ANOVA試験およびpost hoc試験にかける。データはGprahPad プリズム (v2.01)(GraphPad Software, Inc. , San Diego, CA)を使用して分析する。全てのデータは平均±S.E.M.として提示する。
社会的相互作用試験(SIT)
ラットを、動物ケア施設に5日間順化させ、試験の5日前に単独で収容する。1日当たり5分間動物をならす。社会的相互作用試験の設計および手順は、kennett, et al.(1997)によって既に記載されているように行う。試験日において、体重の合致した(±5%）相互に見慣れないマウスの対に同一の処理を行い、元のケージに戻す。動物を無作為に5つの処理群(1群当り5組の対）に分け、以下の腹腔内処理の1つを施す： 試験化合物（10, 30または100mg/kg）、担体（1 ml/kg）またはクロルジアゼポキシド(5 mg/kg）。投与は試験の1時間前である。ラットはその後、床が24の等しい正方形に分割された白色のパースペクス試験箱またはアリーナ(54×37×26cm)の中に15分間入れる。空調機を使用してバックグラウンドノイズを発生させ、かつ部屋を約74°Fに保持する。TDK(HG ultimate brand)またはソニーの30分ビデオカセットを用いたJVCカムコーダ(モデルGR-SZ1, Elmwood Park, NJ)を使用して、全てのセッションをビデオテープに収録する。全セッションは1300〜1630時間で行う。毛づくろい、臭い嗅ぎ、噛み付き、ボクシング、レスリング、上または下になった追随および這い回りとして定義される能動的な社会的相互作用を、ストップウォッチ(スポーツライン モデル番号226, 1/100秒まで判別可能)を使用してスコアリングする。受動的な社会的相互作用(動物が互いの横または上に横たわる)はスコアリングしない。全ての行動を、それぞれの対に関する治療を知らされていない観察者が確認する。各試験の終了時に、湿らせたペーパータオルでボックスを完全に拭き掃除する。
動物
オスのalbino Sprague-Dawleyラット(Taconic Farms, NY)を、食料および水に自由にアクセスさせて、12時間の明暗サイクル(0700時間で証明)の下で、対の組にして収容する。
薬物投与
試験化合物を、100%(v/v)DMSOまたは5%乳酸(Sigma Chemical Co., St.Louis, MO)中に溶解する。クロロジアゼポキシド(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)を、二倍の蒸留水中に溶解する。担体は、50% DMSO(v/v)または100%ジメチルアセタミド(DMA）からなる。全ての薬物溶液は注射の10分前に調製し、該溶液を試験日の最後に廃棄する。投与された薬物溶液の容積は1 ml/kgである。
データ分析
社会的相互作用データ(相互作用する時間、立ち上がり、および横切る正方形広場）を、無作為化されたStudent-Newman-Keuls試験を使用して行われた一方向ANOVAおよびpost hoc試験にかけた。これらのデータを、正規性試験(Shapiro-Wilk 試験)にかける。これらのデータを、GBSTATプログラム第6.5版(Dynamics Microsystems, Inc., Silver Spring, MD, 1997)を使用して分析する。全データを平均±S.E.M.として提示する。
排尿反射のインビボモデル
排尿反射に対する化合物の影響を、ラットにおいて、先の刊行物(例えばMaggi et al, 1987; Morikawa et al, 1992)に記載された「膨満に誘導された律動性収縮」（DIRC）、および連続的な低速経小胞体注入(Continuous Slow Transvesicular Infusion (CSTI))モデルにおいて評価する。
DIRCモデル
体重約300gのメスのSprague Dawleyラットを、ウレタンの皮下注射(1.2g/kg)により麻酔する。気管にPE240管をカニューレ挿管して、実験の全期間を通して障害のない気道を提供する。腹部正中切開を行い、左右の尿管を単離する。これらの尿管を遠位部分で結紮し（膀胱からの流体の漏れを防止するため）、近位部分にPE10管をカニューレ挿管する。4-0の絹糸を用いて切開部を閉じ、尿を除去するために前記PE10ラインを外部に導出させる。膀胱は、尿管開口部を超えて2.5cm挿入されたPE50管を使用して、経尿管ルートを介してカニューレ挿管される。このカニューレは、テープを使用して尾部に固定され、圧力トランスジューサに接続される。膀胱からの漏れを防止するために、該カニューレを4-0絹糸を使用して外部尿道開口部に緊密に縛り付ける。
排尿反射を開始するために、先ず、下腹部に圧力を加えることによって膀胱を空にし、次いで、2〜3分ごとに1回の収縮の頻度で自発的な膀胱収縮が起きるまで(典型的には20〜40mmHg)、100増分(最大=2mL)で正常な塩水を充填する。規則的な律動が達成されたら、担体(塩水)または試験化合物を静脈内または腹腔内に投与して、膀胱の活性に対するそれらの効果を調査する。陽性対照として、5-HT1AアンタゴニストであるWAY-100635が与えられる。データは、薬物適用の前(ベース(basal))、または担体もしくは試験化合物の適用後の収縮間隔として表わす。
連続的な低速経小胞体注入(CSTI)ラットモデル
体重が約300gのオスのSprague Dawleyラットを研究に使用する。ラットを、ペントバルビトンナトリウム(50mg/kg, i.p)で麻酔する。腹部正中切開により膀胱を露出させ、膀胱ドーム上の小さい切開部を通してポリエチレンカニューレ(PE 50)を導入し、該カニューレを巾着糸縫合で固定する。カニューレの他端を、背面頚部領域において皮下的に体外に出した。同様に、もう1つのカニューレ(PE 50)を、腹部傍正中切開部を通して胃の中に導入し、自由端を皮下的に頚部領域へと体外に出す。これらの外科的創傷を4-0絹糸で閉鎖し、適切な術後ケアで動物を回復させる。次の日に、動物をラット拘束器の中に配置する。膀胱−カニューレの開放端を、三方ストップコックを介して圧力トランスジューサ、並びに輸液ポンプに接続する。正常塩水を100μL／分の速度で連続的に輸注することにより、膀胱排尿サイクルを開始する。反復排尿収縮は、Power Labオンラインデータ取得ソフトウェア上に記録する。ベースの排尿パターンを1時間記録した後に、胃内カテーテルを通して試験薬物または担体を胃の中に直接投与し、5時間に渡って排尿サイクルをモニターする。各動物について、治療の前後(30分間隔毎に)で排尿の圧力および頻度を計算する。膀胱の容量は、100μL／分排尿の一定の輸注に基づいて頻度から計算する。試験薬物の効果は、ベースの投薬前の膀胱容量のパーセンテージとして表す。WAY 100635を、比較のための陽性対照として使用する。
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Claims (48)

  1. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、-----はCH2, O, -CO-, -CO2-, -CH2-CH2-または-CHCH-であり；
    式中、tは0または1であり、tを含むシクロ環は5または6員環であり；
    式中、nは1〜6の整数であり；
    式中、各R1およびR2は独立して-H, -F, -Cl, -Br, -I; または直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
    式中、各R3は独立して-H; C1-C6直鎖もしくは分枝のアルキル； またはアリールもしくはヘテロアリールであって、該アリールまたはヘテロアリールは任意的に1以上の-F, -Cl, -Br, -I, -R2, 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、アリール、フェノキシまたはヘテロアリールで置換され；および
    2つのR3基は一緒になってC3-C6シクロアルキルを形成することができる）
    をもつ化合物または薬学的に許容され得るその塩。
  2. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、n, R1, R2およびR3は請求項１に定義したとおりである）
    をもつ請求項１の化合物。
  3. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、R3はC1-C6直鎖もしくは分枝のアルキルまたはアリールであって、該アリールは任意的に1以上の-F, -Cl, -Br, -I, -R2, 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、アリール、フェノキシまたはヘテロアリールで置換され；および
    式中、n, R1およびR2は請求項１に定義したとおりである）
    をもつ請求項２の化合物。
  4. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、n, R1およびR2は請求項１に定義したとおりである）
    をもつ請求項３の化合物。
  5. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、各R1およびR2は独立して-H, -F, -Cl, -Br, -I; 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；および
    式中、nは請求項1に定義したとおりである）
    をもつ請求項４の化合物。
  6. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、R1およびR2は請求項１に定義したとおりである）
    をもつ請求項５の化合物。
  7. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、各R2は請求項１に定義したとおりである）
    をもつ請求項６の化合物。
  8. 構造：
    Figure 2006501188
     をもつ請求項７の化合物。
  9. 構造：
    Figure 2006501188
     をもつ請求項７の化合物。
  10. 構造：
    Figure 2006501188
     をもつ請求項７の化合物。
  11. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、各R3は独立してHまたはC1-C6直鎖もしくは分枝のアルキルであり；および
    式中、n, R1およびR2は請求項１に定義したとおりである）
    をもつ請求項２の化合物。
  12. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、各R3はC1-C6直鎖もしくは分枝のアルキルであり；および
    式中、R1およびR2は請求項１に定義したとおりである）
    をもつ請求項１１の化合物。
  13. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、各R1はF, Cl, BrまたはC1-C3アルキルであり；
    式中、各R3は独立してHまたはC1-C7直鎖もしくは分枝のアルキルであり；および
    式中、R2は請求項１に定義したとおりである）
    をもつ請求項１２の化合物。
  14. 構造：
    Figure 2006501188
     をもつ請求項１３の化合物。
  15. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、2つのR3基は一緒になってC3-C6シクロアルキルを形成し；および
    式中、n, R1およびR2は請求項１に定義したとおりである）
    をもつ請求項２の化合物。
  16. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、2つのR3基は一緒になってC4-C6シクロアルキルを形成し；
    式中、各R1およびR2は独立して-H, -F, -Cl, -Br, -I；または直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキルであり；および
    式中、nは請求項１に定義したとおりである）
    をもつ請求項１５の化合物。
  17. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、R2は-H, -F, -Cl, -Br, -Iである）
    をもつ請求項１６の化合物。
  18. 構造：
    Figure 2006501188
     をもつ請求項１７の化合物。
  19. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、n, R1, R2およびR3は請求項１に定義したとおりである）
    をもつ請求項１の化合物。
  20. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、R3はC1-C6直鎖もしくは分枝のアルキルまたはアリールであって、該アリールは任意的に1以上の-F, -Cl, -Br, -I, -R2, 直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキル、アリール、フェノキシまたはヘテロアリールで置換され；および
    式中、n, R1およびR2は請求項１に定義したとおりである）
    をもつ請求項１９の化合物。
  21. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、n, R1およびR2は請求項１に定義したとおりである）
    をもつ請求項２０の化合物。
  22. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、n, R1およびR2は請求項１に定義したとおりである）
    をもつ請求項２１の化合物。
  23. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、各R1およびR2は独立して-H, -F, -Cl, -Br, -I；または直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキルである）
    をもつ請求項２２の化合物。
  24. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、各R1は独立して-F, -Cl, -Br, -I；または直鎖もしくは分枝のC1-C7アルキルである）
    をもつ請求項２３の化合物。
  25. 構造：
    Figure 2006501188
     をもつ請求項２４の化合物。
  26. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、R1はF, Cl, Br, IまたはC1-C7直鎖もしくは分枝のアルキルである）
    をもつ請求項２３の化合物。
  27. 構造：
    Figure 2006501188
     をもつ請求項２６の化合物。
  28. 構造：
    Figure 2006501188
     をもつ請求項２６の化合物。
  29. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、各R2は独立してH, F, Cl, Br, CNまたはC1-C7直鎖もしくは分枝のアルキルであり；
    式中、XはCH2またはOであり；および
    式中、nは1〜6の整数である）
    をもつ化合物。
  30. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、各R2は独立してH, F, ClまたはBrであり；および
    式中、nは1〜6の整数である）
    をもつ請求項２９の化合物。
  31. 構造：
    Figure 2006501188
     （式中、各R2は独立してH, F, ClまたはBrであり；および
    式中、nは3〜6の整数である）
    をもつ請求項３０の化合物。
  32. 構造：
    Figure 2006501188
     （各R2はF, ClまたはBrである）
    をもつ請求項３１の化合物。
  33. 構造：
    Figure 2006501188
     をもつ請求項３１の化合物。
  34. 治療上有効量の請求項１の化合物と薬学的に許容され得る担体とを含む薬学組成物。
  35. 請求項１の化合物と薬学的に許容され得る担体とを混合することによって調製された薬学組成物。
  36. 請求項１の化合物と薬学的に許容され得る担体とを混合することを含む薬学組成物を調製する方法。
  37. 治療上有効量の請求項１の化合物を患者に投与することを含むMCH1受容体によって媒介された疾患のある患者を治療する方法。
  38. 治療上の有効量が約0.03〜約300mgである請求項３７の方法。
  39. 疾患が抑鬱症である請求項３７の方法。
  40. 疾患が不安症である請求項３７の方法。
  41. 疾患が肥満症である請求項３７の方法。
  42. 疾患が切迫尿失禁症である請求項３７の方法。
  43. 治療上有効量の請求項１の化合物を患者に投与することを含む、抑鬱症、不安症、切迫尿失禁症または肥満症の患者を治療する方法。
  44. 治療上の有効量が約0.03〜約300mgの量である請求項４３の方法。
  45. 患者が抑鬱症である請求項４３の方法。
  46. 患者が不安症である請求項４３の方法。
  47. 患者が肥満症である請求項４３の方法。
  48. 患者が切迫尿失禁症である請求項４３の方法。
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