CN102850271A - 3-(1-氨乙基)-2-环丁基-2-氢-异喹啉-1-酮类化合物的合成 - Google Patents

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张福治
丁炬平
张仁延
余强
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Abstract

本发明针对3-(1-氨乙基)-2-环丁基-2-氢-异喹啉-1-酮类化合物以往的合成方法反应收率低，条件苛刻，不易纯化的不足，发明了所述的以邻甲基苯甲酰氯为起始原料经与不同的氨酰化，丁基锂拔甲基上的氢后与带保护的氨基酸酯取代，最后三氯氧磷煮一锅法得到最终产物的路线，使整个过程易于操作，产品易于纯化，适合工业化，原料成本大大降低。

Description

3-(1-氨乙基)-2-环丁基-2-氢-异喹啉-1-酮类化合物的合成
技术领域
本发明涉及3-(1-氨乙基)-2-环丁基-2-氢-异喹啉-1-酮类化合物的合成，还涉及其中间体的合成与应用，属医药，化工技术领域。
背景技术
3-(1-氨乙基)-2-环丁基-2-氢-异喹啉-1-酮类化合物是重要的化学化工中间体，广泛用于医药及农药领域，尤其在抗类风湿性关节炎的新药先导化合物筛选方面，目前见诸报道的类似物合成路线很少，并且大都反应条件苛刻，收率低，不易纯化，很难工业化。
发明内容
本发明针对3-(1-氨乙基)-2-环丁基-2-氢-异喹啉-1-酮类化合物以往的合成方法反应收率低，条件苛刻，不易纯化的不足，发明了所述的以邻甲基苯甲酰氯为起始原料经与不同的氨酰化，丁基锂拔甲基上的氢后与带保护的氨基酸酯取代，最后三氯氧磷煮一锅法得到最终产物的路线，使整个过程易于操作，产品易于纯化，适合工业化，原料成本大大降低。
所述的3-(1-氨乙基)-2-环丁基-2-氢-异喹啉-1-酮类化合物合成，由中间体（2）反应合成（3）所用碱包含但不限于正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，甲基锂，苯基锂，LiHMDS，NaHMDS等，溶剂包含但不限于四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚等，反应温度不限于零下78度到25度，时间不限于半小时到48小时。
 所述的3-(1-氨乙基)-2-环丁基-2-氢-异喹啉-1-酮类化合物合成，由中间体（3）一步合成产物，所用关环试剂包含但不限于三氯氧磷，氯化亚砜，氯化氢，溴化氢等，溶剂包含但不限于四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等，反应温度不限于25度到100度，时间不限于半小时到48小时。
 所述的3-(1-氨乙基)-2-环丁基-2-氢-异喹啉-1-酮类化合物合成，R 包括但不限于甲胺，乙胺，正丙胺，异丙胺，环丙胺，环丁胺，环己胺等烷基氨，也一并包括苯胺，间氯苯胺，对氯苯胺等芳香胺。
 上述以邻甲基苯甲酰氯为起始原料的化学反应路线如下：
Figure 2012103305765100002DEST_PATH_IMAGE001
R=甲胺，乙胺，正丙胺，异丙胺，环丙胺，环丁胺，环己胺等烷基氨，也一并包括苯胺，间氯苯胺，对氯苯胺等芳香胺。
 具体实施方式：
制备化合物(2)：
起始原料环丁胺142克（2摩尔）溶解在2二氯甲烷中，加入三乙胺222克（2.2摩尔），冰水冷却下滴入邻甲基苯甲酰氯300克（2摩尔），加完后室温反应24小时后加入饱和碳酸氢钠溶液2升，继续搅拌半小时，分层萃取，有机相水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到类白色固体344克（收率91%）。
制备化合物(3)：
化合物(2)189克（1摩尔）溶解在2升无水四氢呋喃中，干冰/丙酮 冷却到零下70度，滴加2.5摩尔/升的丁基锂1.2升（3摩尔），低温反应半小时小时，分批加入2-Boc氨基丙酸甲酯203克（1摩尔），加完后室温反应24小时，反应液倒入2升水中，乙酸乙酯1升*3次提取，有机相水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粉色色固体263克（收率73%）。
制备化合物（4）：
新制备的化合物(3)180克（0. 5摩尔）溶解在1升三氯氧磷中，加热回流24小时，蒸掉溶剂后残余液倒入1升冰水中，用5N的氢氧化钠调PH到9，二氯甲烷500毫升提取三次，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到类白色固体，用乙酸乙酯重结晶得78克产物（收率65%）。

Claims (4)

1.本发明所述的以邻甲基苯甲酰氯为起始原料经与不同的氨酰化，丁基锂拔甲基上的氢后与带保护的氨基酸酯取代，最后三氯氧磷煮一锅法得到最终产物的路线，使整个过程易于操作，产品易于纯化，适合工业化，原料成本大大降低。
2.所述的3-(1-氨乙基)-2-环丁基-2-氢-异喹啉-1-酮类化合物合成，由中间体（2）反应合成（3）所用碱包含但不限于正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，甲基锂，苯基锂，LiHMDS，NaHMDS等，溶剂包含但不限于四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚等，反应温度不限于零下78度到25度，时间不限于半小时到48小时。
3.所述的3-(1-氨乙基)-2-环丁基-2-氢-异喹啉-1-酮类化合物合成，由中间体（3）一步合成产物，所用关环试剂包含但不限于三氯氧磷，氯化亚砜，氯化氢，溴化氢等，溶剂包含但不限于四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等，反应温度不限于25度到100度，时间不限于半小时到48小时。
4.所述的3-(1-氨乙基)-2-环丁基-2-氢-异喹啉-1-酮类化合物合成，R 包括但不限于甲胺，乙胺，正丙胺，异丙胺，环丙胺，环丁胺，环己胺等烷基氨，也一并包括苯胺，间氯苯胺，对氯苯胺等芳香胺。
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Citations (3)

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WO1996040202A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Chiron Corporation Synthesis of n-substituted oligomers
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US20120184568A1 (en) * 2011-01-10 2012-07-19 Pingda Ren Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones

Patent Citations (3)

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Title
《J. Chem. Soc》 19260101 Frederick Maurice Rowe，等 XCVI-A New Reaction of Certain Diazosulphonates derived from beta-Naphthol-1-sulphonic Acid. Part I. Preparation of Phthalazine, Phthalazone, and Phthalimidine Derivatives from 4'-Nitrobenzene-2-naphthol-1-diazosulphonate. 第690-706页，参见第697页第1-2段 1-4 第129卷, *
FREDERICK MAURICE ROWE，等: "XCVI-A New Reaction of Certain Diazosulphonates derived from β-Naphthol-1-sulphonic Acid. Part I. Preparation of Phthalazine, Phthalazone, and Phthalimidine Derivatives from 4’-Nitrobenzene-2-naphthol-1-diazosulphonate.", 《J. CHEM. SOC》 *

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