CN103087121A - 异丙基-β-D硫代半乳糖苷的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种异丙基-β-D硫代半乳糖苷的合成方法，即IPTG的合成方法。包括如下步骤：以五乙酰基半乳糖为原料，与硫脲反应获得乙酰基S-半乳糖异硫脲氟代盐，接着与焦亚硫酸盐反应获得乙酰基S-半乳糖，再与异丙基溴反应，最后脱乙酰基得到目标化合物异丙基-β-D硫代半乳糖苷。在整个反应过程中主要选用五乙酰基半乳糖和异丙基溴为原料，无需选用气味难闻、有毒性的异丙基硫醇，有效地避免了人体健康和环境的危害，另外本发明具有操作简便、收率高、纯度高等优点。适合工业化生产。

Description

异丙基-β-D硫代半乳糖苷的合成方法
技术领域
  本发明涉及一种化学合成方法，特别涉及一种异丙基-β-D硫代半乳糖苷的合成方法。
技术背景
异丙基-β-D硫代半乳糖苷（Isopropyl-beta-D-thiogalactopyranoside，简称为IPTG）。IPTG是β–半乳糖苷酶的活性诱导物质。当pUC系列的载体DNA（或其他带有lacZ 基因载体DNA）以lacZ 缺失细胞为宿主进行转化时、或用M13噬菌体的载体DNA进行转染时，如果在平板培养基中加入X–Gal和IPTG，由于β–半乳糖苷酶的α–互补性，可以根据是否呈现白色菌落（或噬菌斑）而方便地挑选出基因重组体。此外，它还可以作为具有lac或tac等启动子的表达载体的表达诱导物使用。由于该物质合成比较困难，然而该物质主要依赖进口，而且价高昂贵。因此，低成本合成该物质具有一定的市场前景。
目前应用最广泛的IPTG合成方法是以五乙酰基半乳糖和异丙基硫醇为原料，在三氟化硼为路易斯酸的条件下反应得到异丙基-β-D硫代乙酰基半乳糖苷，最后在碱性体系中水解得到IPTG。该方法的缺陷在于：使用异丙基硫醇气味难闻，而且有毒；另外在生成关键中间体异丙基-β-D硫代乙酰基半乳糖苷的同时会生产一个IPTG的异构体杂质，从而导致IPTG分离提纯困难，而且产率较低，仅适用实验室合成，不适用工业化生产。
发明内容
有鉴于此，为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种异丙基-β-D硫代半乳糖苷的合成方法，即避免了使用气味难闻、有毒的异丙基硫醇，也避免了IPTG的异构体杂质的产生。本发明操作简便、收率高、纯度高等优点。适合工业化生产。
为达到此目的，本发明的IPTG的合成方法，包括以下步骤：
（1）以五乙酰基半乳糖为起始原料，与硫脲进行取代反应，得到化合物S-四乙酰基半乳糖异硫脲氟代盐，化学反应式如下：
Figure 74627DEST_PATH_IMAGE004
（2）以步骤（1）所得的化合物S-四乙酰基半乳糖异硫脲氟代盐与偏焦亚硫酸盐反应，得到化合物S-四乙酰基半乳糖。
Figure 991768DEST_PATH_IMAGE006
（3）以步骤（2）所得的化合物S-四乙酰基半乳糖与烯丙基溴反应，得到异丙基-β-D硫代四乙酰基半乳糖苷
Figure 2013100105827100002DEST_PATH_IMAGE008
（4）以步骤（3）所得的化合物异丙基-β-D硫代四乙酰基半乳糖苷在碱体系水解，得到异丙基-β-D硫代半乳糖苷。
Figure 2013100105827100002DEST_PATH_IMAGE010
在上述的化学式中，Ac为乙酰基。
进一步，步骤（1）中所述的酸为三氟化硼。
进一步，步骤（1）中所述的有机溶液为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或混合溶剂。
进一步，步骤（1）中五乙酰基半乳糖与硫脲的摩尔比为1:1.2-1:3.1。
进一步，步骤（1）中反应温度为0-90℃。
进一步，步骤（2）中所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、水、甲醇中的一种或其中几种混合溶剂。
进一步，步骤（2）中所述偏焦亚硫酸盐为偏焦亚硫酸钾、偏焦亚硫酸钠中的一种。
进一步，步骤（2）中S-乙酰基半乳糖异硫脲氟代盐与偏焦亚硫酸盐的摩尔比为1：1:1:2。
进一步，步骤（2）中回流反应5-10小时。
进一步，步骤（3）中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠中的一种。
进一步，步骤（3）中所述的有机溶剂为二氯亚砜、N, N-二甲基甲酰胺、丙酮中的一种或其中几种混合溶剂。
进一步，步骤（3）中S-四乙酰基半乳糖与异丙基溴的摩尔比为1：1到1:2。
进一步，步骤（3）中反应温度为25℃到100℃。
进一步，步骤（3）中反应时间为5-24小时。
进一步，步骤（4）中所述的碱体系为PH为9-11的甲醇与甲醇钠体系。
本发明的有益效果在于：本发明的IPTG合成新方法，克服了现有技术的不足，也避免了使用气味难闻、有毒的异丙基硫醇和IPTG的异构体杂质的产生。本发明操作简便、收率高、纯度高等优点。适合工业化生产，具有良好的、广阔的市场前景。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单该进都是本发明要求保护的范围。
实施例一
步骤一：
在500ml的圆地烧瓶中加入23.4g(60mmol)五乙酰半乳糖，120ml 二氯甲烷，搅拌溶解，再将9.12g（120mmol）的硫脲加入体系，充分搅拌5min后，加入三氟化硼乙醚溶液29.4ml（240mmol），在室温下搅拌十二个小时，体系中析出白色固体，用TLC跟踪检测反应，待反应完全后，过滤得到白色固体，用丙酮和石油醚重结晶得到纯品S-四乙酰基半乳糖异硫脲氟代盐24.5克，收率为96%。
步骤二：
在500ml圆底烧瓶中加入17.1克(90mmol)偏焦亚硫酸钠、150ml二氯甲烷和150ml水，充分搅拌后加入S-四乙酰基半乳糖异硫脲氟代盐24.5克(57mmol)，加热至回流，反应6-7h，用TLC（石油醚/乙酸乙酯=1：1）跟踪反应，待反应完毕以后，冷却至室温，用DCM（100ml×2）萃取，合并有机相，用100ml H2O洗涤，用Mg2SO4干燥，除去溶剂即得到产品S-四乙酰基半乳糖20.1克，收率97%。
步骤三：
在500ml圆底烧瓶中依次加入S-四乙酰基半乳糖20.1(55mmol)克、13.8克（100mmol）碳酸钾、5.8ml(60mmol)异丙基溴，然后加入丙酮（无水）150ml，室温下反应2.5-3小时，待反应完全后，有白色固体析出，抽虑得产品异丙基-β-D硫代四乙酰基半乳糖苷21.4克，收率为96%。
步骤四：
在250ml的圆底烧瓶中加入21.4克（52mmol）异丙基-β-D硫代四乙酰基半乳糖苷，再加入50ml pH=10的甲醇甲醇钠溶液，在室温下搅拌反应12小时-24小时，用TLC检测，待反应完全后减压抽掉溶剂，用甲醇和丙酮重结晶，得到目标产物12.1克，收率为98%。
实施例二
步骤一：
在500ml的圆地烧瓶中加入23.4g(60mmol)五乙酰半乳糖，120ml 二氯甲烷，搅拌溶解，再将11.4g（150mmol）的硫脲加入体系，充分搅拌5min后，加入三氟化硼乙醚溶液29.4ml（240mmol），在室温下搅拌十二个小时，体系中析出白色固体，用TLC跟踪检测反应，待反应完全后，过滤得到白色固体，用丙酮和石油醚重结晶得到纯品S-四乙酰基半乳糖异硫脲氟代盐25.6克，收率为97%。
步骤二：
在500ml圆底烧瓶中加入19.1克(100mmol)偏焦亚硫酸钠、150ml二氯甲烷和150ml水，充分搅拌后加入S-四乙酰基半乳糖异硫脲氟代盐25.6克(58mmol)，加热至回流，反应6-7h，用TLC（石油醚/乙酸乙酯=1：1）跟踪反应，待反应完毕以后，冷却至室温，用DCM（100ml×2）萃取，合并有机相，用Mg2SO4干燥，除去溶剂即得到产品S-四乙酰基半乳糖19.2克，收率94%。
步骤三：
在500ml圆底烧瓶中依次加入S-四乙酰基半乳糖19.2(53mmol)克、13.8克（100mmol）碳酸钾、11.6ml(120mmol)异丙基溴，然后加入丙酮（无水）150ml，室温下反应2.5-3小时，待反应完全后，有白色固体析出，抽虑得产品异丙基-β-D硫代四乙酰基半乳糖苷22.6克，收率为97%。
步骤四：
在250ml的圆底烧瓶中加入22.6克（53mmol）异丙基-β-D硫代四乙酰基半乳糖苷，再加入50ml pH=10的甲醇甲醇钠溶液，在室温下搅拌反应12小时-24小时，用TLC检测，待反应完全后减压抽掉溶剂，用甲醇和丙酮重结晶，得到目标产物12.0克，收率为98%。
实施例三
步骤一：
在500ml的圆地烧瓶中加入23.4g(60mmol)五乙酰半乳糖，120ml 二氯甲烷，搅拌溶解，再将11.4g（150mmol）的硫脲加入体系，充分搅拌5min后，加入三氟化硼乙醚溶液14.9ml（120mmol），在室温下搅拌十二个小时，析出白色固体，用TLC跟踪检测反应，待反应完全后，过滤得到白色固体，重结晶得到纯品S-四乙酰基半乳糖异硫脲氟代盐19.0克，收率为74%。
步骤二：
在500ml圆底烧瓶中加入10.0克(50mmol)偏焦亚硫酸钠、150ml二氯甲烷和150ml水，充分搅拌后加入S-四乙酰基半乳糖异硫脲氟代盐19.0克(44mmol)，加热至回流，反应6-7h，用TLC（石油醚/乙酸乙酯=1：1）跟踪反应，待反应完毕以后，冷却至室温，用DCM（100ml×2）萃取，合并有机相，用Mg2SO4干燥，除去溶剂即得到产品S-四乙酰基半乳糖12.5克，收率78%。
步骤三：
在500ml圆底烧瓶中依次加入S-四乙酰基半乳糖12.5(35mmol)克、9.5克（70mmol）碳酸钾、6.9ml (70mmol)异丙基溴，然后加入丙酮（无水）100ml，室温下反应2.5-3小时，待反应完全后，有白色固体析出，抽虑得产品异丙基-β-D硫代四乙酰基半乳糖苷9.2克，收率为65%。
步骤四：
在250ml的圆底烧瓶中加入9.2克（23mmol）异丙基-β-D硫代四乙酰基半乳糖苷，再加入40ml pH=9的甲醇甲醇钠溶液，在室温下搅拌反应12小时-24小时，用TLC检测，待反应完全后减压抽掉溶剂，用甲醇和丙酮重结晶，得到目标产物5.4克，收率为98%。

Claims (9)

1.一种异丙基-β-D硫代半乳糖苷的合成方法，即IPTG的合成方法，其特征在于：本方法包括如下步骤：
（1）五乙酰基半乳糖与硫脲在酸和有机溶剂中反应，反应温度为0-90℃，得到S-四乙酰基半乳糖异硫脲氟代盐，五乙酰基半乳糖与硫脲的摩尔比为1:1.2-1:3.1；
（2）以步骤（1）所得的化合物S-乙酰基半乳糖异硫脲氟代盐与偏焦亚硫酸盐在有机溶剂中反应，回流反应5-10小时，得到S-四乙酰基半乳糖；S-乙酰基半乳糖异硫脲氟代盐与偏焦亚硫酸盐的摩尔比为1：1:1:2；
（3）以步骤（2）所得的化合物S-四乙酰基半乳糖与异丙基溴混合，在有机溶剂中在碱作用下反应，反应温度为25℃到100℃，得到异丙基-β-D硫代四乙酰基半乳糖苷；S-四乙酰基半乳糖与异丙基溴的摩尔比为1：1到1:2；
（4）以步骤（3）所得的化合物异丙基-β-D硫代四乙酰基半乳糖苷在碱性体系中脱乙酰基得到目标化合物异丙基-β-D硫代半乳糖苷。
2. 根据权利要求1所述的异丙基-β-D硫代半乳糖苷的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述的酸为三氟化硼。
3. 根据权利要求1所述的异丙基-β-D硫代半乳糖苷的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述的有机溶液为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或混合溶剂。
4. 根据权利要求1所述的异丙基-β-D硫代半乳糖苷的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、水、甲醇中的一种或其中几种混合溶剂。
5. 根据权利要求1所述的异丙基-β-D硫代半乳糖苷的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述偏焦亚硫酸盐为偏焦亚硫酸钾、偏焦亚硫酸钠中的一种。
6. 根据权利要求1所述的异丙基-β-D硫代半乳糖苷的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠中的一种。
7. 根据权利要求1所述的异丙基-β-D硫代半乳糖苷的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述的有机溶剂为二氯亚砜、N, N-二甲基甲酰胺、丙酮中的一种或其中几种混合溶剂。
8. 根据权利要求1所述的异丙基-β-D硫代半乳糖苷的合成方法，其特征在于，步骤（3）中反应时间为5-24小时。
9. 根据权利要求1所述的异丙基-β-D硫代半乳糖苷的合成方法，其特征在于，步骤（4）中所述的碱体系为PH为9-11的甲醇与甲醇钠体系。
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