CN108752399B - 一种异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种合成异丙基‑β‑D‑硫代半乳糖苷（IPTG）的方法，属于有机合成技术领域。以化合物β‑D‑半乳糖五乙酸酯为原料，在催化剂存在下与乙基黄原酸钾反应得到四乙酰基半乳糖乙基黄原酸酯，然后在碱性条件下与2‑溴丙烷反应得到异丙基‑β‑D‑硫代半乳糖苷。该合成方法以β‑D‑半乳糖五乙酸酯、乙基黄原酸钾、2‑溴丙烷为主要原料，替代了原有方法中用到的气味极其难闻、易扩散且毒性较大的2‑丙硫醇，有效避免了对环境的危害。本发明中所用原料易得，操作过程简便，反应条件温和，安全可控，收率较高。

Description

一种异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，尤其涉及一种异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的合成方法。
背景技术
异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(IPTG)，分子式：C9H18O5S，分子量： 238.3，CAS：367-93-1，结构式如下：
Figure RE-GDA0001761642560000011
异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(IPTG)是β-半乳糖苷酶的活性诱导物质，诱导外源基因的表达，普遍应用于原核表达系统。它是一种作用极强的诱导剂，不被细菌代谢而十分稳定，一直在实验室广泛应用。但以前只是局限于实验室科学研究，需求量一直不高。近年来，IPTG的应用已经走出实验室研究，进入到工业化生产中，特别是在氨基酸的生产中。目前工业千吨级L-色氨酸生产中，就是充分应用了IPTG的这种诱导作用，使得IPTG的需求量大为提升。不但如此，IPTG 还被尝试用于其他氨基酸和维生素发酵工业生产中。技术的瓶颈已经突破，随着技术的进一步发展，IPTG的需求必会越来越大，市场前景非常乐观。
目前制备IPTG的方法不多，最广泛应用的一种方法是以五乙酰基半乳糖和异丙硫醇为原料，在路易斯酸存在的条件下反应得到异丙基-β-D-硫代乙酰基半乳糖苷，然后在碱性体系水解得到IPTG(参考：专利CN 102993246 A、CN 103694286 A和CN 105566410 A)。尽管这方法相对简单易行，却存在着极其严重的问题，就是用到异丙硫醇原料，而异丙硫醇是一种具有恶臭的有毒物质，气味极其难闻，它沸点低，易于扩散，密度比空气重，易于聚集于某一角落，对环境安全造成潜在危险，在应用于工业化生产中就需要增加大量环保投入。专利 CN 103087121 A报道了以五乙酰基半乳糖和硫脲为原料，依次经过四乙酰基半乳糖异硫脲氟代盐、四乙酰基硫代半乳糖、异丙基-β-D-硫代乙酰基半乳糖苷等中间过程，最后得到IPTG。该方法在环保方面显然是优于前述方法，但是步骤路线相对较长，增加了生产成本。
发明内容
鉴于IPTG的合成技术现状，本发明的目的在于提供一种异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的合成方法，既避免了使用气味难闻、对人体对环境有害的异丙硫醇，同时也具有简短的合成路线。本发明具有操作简便，收率高等特点，产品具备工业化生产中的应用前景。
本发明提供如下合成技术方案，一种异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的合成方法，包括以下步骤：
第一步、将β-D-半乳糖五乙酸酯溶于有机溶剂中，加入路易斯酸催化剂和乙基黄原酸盐进行反应，处理后得到四乙酰基半乳糖乙基黄原酸酯；
第二步、将四乙酰基半乳糖乙基黄原酸酯、2-溴丙烷和碳酸盐溶于有机溶剂中进行反应，处理后得到异丙基-β-D-硫代半乳糖苷。
本发明合成路线如下：
Figure RE-GDA0001761642560000021
本发明所述的方法，第一步中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2- 二氯乙烷。
本发明所述的方法，第一步中，所述路易斯酸为三氟化硼乙醚、三氯化铝、氯化锌等。
本发明所述的方法，第一步中，所述乙基黄原酸盐为乙基黄原酸钾或乙基黄原酸钠。
本发明所述的方法，第一步中，反应温度为-10℃至0℃，反应时间为2-4 小时。
本发明所述的方法，第一步中，五乙酰基半乳糖与乙基黄原酸盐与路易斯酸的摩尔比为1：1.0-1.2：0.02-0.05。
本发明所述的方法，第二步中，所述碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾。
本发明所述的方法，第二步中，所述有机溶剂为甲醇或乙醇。
本发明所述的方法，第二步中，反应温度为20℃至80℃，反应时间为4-6 小时。
本发明所述的方法，第二步中，四乙酰基半乳糖乙黄原酸酯和2-溴丙烷和碳酸盐的摩尔比为1：1.1-1.2：1.1-1.5。
本发明有益效果
本方法避免了使用气味极其难闻、易扩散且毒性较大的2-丙硫醇，有效避免了对环境的危害；同时，又具有合成路线简短，操作方便，收率较高，成本低的优点。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面用具体实施例加以描述，这些实施例仅仅是例证性的，他们只是用来对本发明进行具体描述，而不是对本发明的限制。以本发明为基础还可以以多种具体形式来实现异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的合成，以本发明为核心技术下对于异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的制备方法的延伸、改进等都属于本发明所涵盖的范围。
实施例1
第一步、将β-D-半乳糖五乙酸酯(390.3克，1mol)溶于二氯甲烷(1L)中，加入三氟化硼乙醚(5.7克,0.04mol)和乙基黄原酸钾(160.3克，1mol)进行反应，于-5℃下搅拌反应3个小时，反应完毕，反应溶液水洗两次，二氯甲烷用无水硫酸钠干燥，然后，旋蒸除去二氯甲烷，得到四乙酰基半乳糖乙黄原酸酯420克，收率 93％。m/z＝453.10(M+1)；
第二步、取上述四乙酰基半糖乙基黄原酸酯(226克，0.5mol)和2-溴丙烷(67.7克，0.55mol)以及碳酸钾(83克，0.6mol)溶于2L甲醇中，于50℃进行反应，4小时后，反应完毕，加入浓盐酸调节pH值为5-7，抽滤除去反应过程中产生的溴化钾，然后旋蒸除去甲醇，得到糖浆状物，加入乙酸乙酯使之析出固体，此固体进一步用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体异丙基-β-D-硫代半乳糖苷105克， HPLC：98.2％，收率88％。熔点：110℃-112℃；HNMR(DMSO-d6,400MHz):1.10- 1.24(m,6H),3.12-3.16(m,1H),3.28-3.50(m,5H),3.67-3.68(t,1H),4.27-4.29(d,1H),4.39- 4.40(d,1H),4.55-4.57(t,1H),4.77-4.78(d,1H),4.88-4.89(d,1H).
实施例2
第一步、将β-D-半乳糖五乙酸酯(390.3克，1mol)溶于三氯甲烷(1.5L)中，加入三氟化硼乙醚(7克，0.05mol)和乙基黄原酸钾(192.4克，1.2mol)进行反应，于 -8℃下搅拌反应4小时，反应完毕，反应溶液水洗两次，三氯甲烷用无水硫酸钠干燥，然后，旋蒸除去三氯甲烷，得到四乙酰基半乳糖乙黄原酸酯428克，收率 95％。
第二步、取上述四乙酰基半乳糖乙基黄原酸酯(226克，0.5mol)和2-溴丙烷(74克，0.6mol)以及碳酸钾(90克，0.65mol)溶于2L甲醇中，于60℃进行反应，5个小时后，反应完毕，加入浓盐酸调节pH值为5-7，抽滤除去反应过程中产生的溴化钾，然后旋蒸除去甲醇，得到糖浆状物，加入叔丁基甲基醚使之析出固体，此固体进一步用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体异丙基-β-D-硫代半乳糖苷110克，HPLC：99.1％，收率92％。
实施例3
第一步、将β-D-半乳糖五乙酸酯(390.3克，1mol)溶于二氯甲烷(2L)中，加入氯化锌(5.5克，0.04mol)和乙基黄原酸钠(158.6克，1.1mol)进行反应，于-3℃下搅拌反应3小时，反应完毕，反应溶液水洗两次，二氯甲烷用无水硫酸钠干燥，然后，旋蒸除去二氯甲烷，得到四乙酰基半乳糖乙黄原酸酯412克，收率91％。
第二步、取上述四乙酰基半乳糖乙基黄原酸酯(226克，0.5mol)和2-溴丙烷(74克，0.6mol)以及碳酸钠(80克，0.75mol)溶于2L乙醇中，于70℃进行反应，5小时后，反应完毕，加入浓盐酸调节pH值为5-7，抽滤除去反应过程中产生的溴化钾，然后旋蒸除去乙醇，得到糖浆状物，加入乙醚使之析出固体，此固体进一步用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体异丙基-β-D-硫代半乳糖苷107克， HPLC：98.4％，收率90％。

Claims (6)

1.一种异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的合成方法，其特征在于，包括下列步骤：第一步、将β-D-半乳糖五乙酸酯溶于有机溶剂中，加入路易斯酸催化剂和乙基黄原酸盐进行反应，处理后得到四乙酰基半乳糖乙基黄原酸酯；第二步、将四乙酰基半乳糖乙基黄原酸酯、2-溴丙烷和碳酸盐溶于甲醇或乙醇中进行反应，处理后得到异丙基-β-D-硫代半乳糖苷；所述第一步所述路易斯酸选自三氟化硼乙醚、三氯化铝或氯化锌，五乙酰基半乳糖、乙基黄原酸盐与路易斯酸摩尔比为1：1.0-1.2：0.02-0.05；所述第二步碳酸盐选自碳酸钠或碳酸钾。
2.根据权利要求1所述的异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的合成方法，其特征在于：第一步所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
3.根据权利要求1所述的异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的合成方法，其特征在于：第一步所述的乙基黄原酸盐选自乙基黄原酸钾或乙基黄原酸钠。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的合成方法，其特征在于：第一步反应温度为-10℃至0℃。
5.根据权利要求1所述的异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的合成方法，其特征在于：第二步所述四乙酰基半乳糖乙黄原酸酯、2-溴丙烷与碳酸盐的摩尔比为1：1.1-1.2：1.1-1.5。
6.根据权利要求1所述的异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的合成方法，其特征在于：第二步中反应温度为20℃至80℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110698520A (zh) * 2019-11-13 2020-01-17 湖南韵邦生物医药有限公司 异丙基-beta-D-硫代半乳糖吡喃糖苷的生产方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004094445A1 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 Iowa State University Research Foundation, Inc A more stable analog of iso-propylthiogalactoside for induction of protein expression
WO2007099392A2 (en) * 2005-09-27 2007-09-07 Swiss Federal Institute Of Technology Convergent synthesis of carbohydrate building blocks
CN102993246A (zh) * 2012-12-19 2013-03-27 北京利德曼生化股份有限公司 一种合成异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的方法
CN103087121A (zh) * 2013-01-12 2013-05-08 江西师范大学 异丙基-β-D硫代半乳糖苷的合成方法
CN103709209A (zh) * 2013-12-12 2014-04-09 济南卡博唐生物科技有限公司 异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的制备方法
CN105566410A (zh) * 2016-02-26 2016-05-11 宁波欧曼生物科技有限公司 一种异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004094445A1 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 Iowa State University Research Foundation, Inc A more stable analog of iso-propylthiogalactoside for induction of protein expression
WO2007099392A2 (en) * 2005-09-27 2007-09-07 Swiss Federal Institute Of Technology Convergent synthesis of carbohydrate building blocks
CN102993246A (zh) * 2012-12-19 2013-03-27 北京利德曼生化股份有限公司 一种合成异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的方法
CN103087121A (zh) * 2013-01-12 2013-05-08 江西师范大学 异丙基-β-D硫代半乳糖苷的合成方法
CN103709209A (zh) * 2013-12-12 2014-04-09 济南卡博唐生物科技有限公司 异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的制备方法
CN105566410A (zh) * 2016-02-26 2016-05-11 宁波欧曼生物科技有限公司 一种异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
O-BENZYLATED THIOGLUCOSES, INTERMEDIATES FOR SYNTHESIS OF (1-]6)-LINKED AND (1-]4)-LINKED OLIGOSACCHARIDES - S-BENZYLATION, COUPLING, AND THIOGLYCOSIDE CLEAVAGE;HOLICK,SA，等;《CARBOHYDRATE RESEARCH》;19761231;第50卷(第2期);第216页方案1，第220页倒数第2段和第221页第1段，第222页第2段 *
路易斯酸碱理论;赵骏;《有机化学》;20151231;第21页 *

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