CN104230868B - 化合物2-甲基-5,7-二羟基色酮的一种化学制备方法 - Google Patents

化合物2-甲基-5,7-二羟基色酮的一种化学制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了化合物2-甲基-5,7-二羟基色酮的一种化学制备方法，主要采用了间苯三酚和乙酰氯为原料，首先在有机溶剂体系中，以路易斯酸为催化剂先合成2,4,6-三羟基苯乙酮；然后补加乙酰氯及缩合催化剂无水乙酸钠，与生成的2,4,6-三羟基苯乙酮进一步缩合，“一锅式反应”得到2-甲基-3-乙酰基-5,7-二乙酰氧基色酮；最后将2-甲基-3-乙酰基-5,7-二乙酰氧基色酮经碱煮脱去乙酰基和乙酰氧基，即得目标产物2-甲基-5,7-二羟基色酮。该方法使用原料简单易得，反应步骤简化，具有成本低、产率高、反应条件温和、适合工业化生产、环保等优点。

Description

化合物2-甲基-5,7-二羟基色酮的一种化学制备方法
技术领域
本发明涉及一种色酮化合物的合成方法，属于化学工业领域，具体为化合物2-甲基-5,7-二羟基色酮的一种化学制备方法。
背景技术
2-甲基-5,7-二羟基色酮是一种重要的有机化合物，具有抗皱、抗氧化等皮肤抗衰老作用，广泛应用于化妆品领域。一般来说，人体皮肤由于直接与外界环境接触，受到氧化，干燥和紫外线等种种环境因素的刺激，故非常容易受到损伤。同时，又因为年龄，饮食和生活习惯等内部因素的影响，导致皮肤功能的衰退和遗传畸化，从而使得皮肤更加容易老化。
2-甲基-5,7-二羟基色酮作为一种可用作抗皱成分的化合物，在许多涉及化妆品的专利中均对其抗皱、抗老化作用有所说明,如公开号为CN103037838A的专利等均有对该化合物抗老化作用有所说明。该化合物作用机理主要表现在三个方面：1)能对抗自由基对细胞的氧化损害，加强身体抗氧化能力；2)缓解皮肤角质化，通过控制表皮失水从而改善皮肤干燥；3)促进胶原蛋白合成，增强皮肤新陈代谢。该化合物的化学结构如式1所示：
2-甲基-5,7-二羟基色酮存在于多种植物中，目前市场上的2-甲基-5,7-二羟基色酮产品基本上是通过提取天然物的方法得到的，其中最具代表性的就是德国默克公司生产的，为纯植物提取物。由于2-甲基-5,7-二羟基色酮抗皱性能优越，稳定性好，在化妆品配方中非常稳定，且不引起任何的皮肤过敏现象，因此其应用范围和用量不断增大。在2-甲基-5,7-二羟基色酮的需求快速增长的形势下，开发出适合大规模生产且成本更低的化学合成制备方法，显得尤为重要。
通过对该化合物合成方法的检索，查找到公开号为CN102558126A的中国专利，公开了一种2-取代色原酮类化合物的制备方法，该专利展示了以下合成路线。
但在从产物的结构上判断，该方法所得的色酮类化合物均为苯环上单取代的化合物；且说明书中没有对该方法的进行详细的描述，其实施例中只说明了从植物中直接提取色酮的方法，因此该方法的可行性还有待考究。从该合成路线上看，该方法的生产原料成本较高、合成过程中容易产生副产物，有不确定的因素存在。
发明内容
本发明提供一种2-甲基-5,7-二羟基色酮的化学制备方法，相比现有合成色酮的技术具有成本低、反应条件温和、操作简单、适宜工业化批量生产等优点。
本发明的技术方案如下：
化合物2-甲基-5,7-二羟基色酮的一种化学制备方法，包括以下步骤：
(1)酰基化-环合：以间苯三酚为原料，在有机溶剂体系中，温度为-15℃～10℃，搅拌条件下，加入路易斯酸，并滴加入乙酰氯，搅拌反应2～5h，使间苯三酚发生酰基化反应生成中间产物2,4,6-三羟基苯乙酮；待间苯三酚的酰基化反应完全后，往反应体系中加入无水乙酸钠，并滴加入乙酰氯，加热回流，搅拌反应1～4h，使中间产物2,4,6-三羟基苯乙酮发生环合反应生成2-甲基-3-乙酰基-5,7-二乙酰氧基色酮；
其中，所述间苯三酚发生酰基化反应时，间苯三酚与乙酰氯的摩尔比为1:1～1:1.2；所述中间产物2,4,6-三羟基苯乙酮不经分离、直接进行环合反应，且原料间苯三酚完全转化，中间产物2,4,6-三羟基苯乙酮发生环合反应时，初始原料间苯三酚与第二次加入的乙酰氯的摩尔比为1:3～1:20；初始原料间苯三酚与无水乙酸钠的摩尔比为1:2～1:5；
(2)脱乙酰基和乙酰氧基：将步骤(1)生成的2-甲基-3-乙酰基-5,7-二乙酰氧基色酮用碱煮0.5～3h，然后用盐酸调节体系的pH值至中性，即得到产物2-甲基-5,7-二羟基色酮。
根据上述制备方法，所述步骤(1)主要发生的反应如方程式(Ⅰ)所示：
所述步骤(2)主要发生的反应如方程式(Ⅱ)所示：
具体地，所述步骤(1)中可以通过薄层色谱法(TLC)监测间苯三酚的酰基化反应是否完全。
具体地，所述步骤(1)间苯三酚的酰基化反应，使用的有机溶剂选自硝基苯、二硫化碳、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种。
具体地，所述步骤(1)中的间苯三酚的酰基化反应，使用的路易斯酸选自甲磺酸、AlCl3、ZnCl2、BF3和多聚磷酸中；间苯三酚与路易斯酸的摩尔比为1:1.05～1:3，优选为1:1.2。
具体地，所述步骤(1)2,4,6-三羟基苯乙酮的环合反应，2,4,6-三羟基苯乙酮与无水乙酸钠的摩尔比为1:2～1:5，优选为1:3.5。
具体地，所述步骤(1)中的间苯三酚的酰基化反应，间苯三酚与乙酰氯的摩尔比优选为1:1.1；所述步骤(1)中的中间产物2,4,6-三羟基苯乙酮的环合反应，初始原料间苯三酚与第二次加入的乙酰氯的摩尔比优选为1:8～1:12。
具体地，所述步骤(2)的碱是浓度为10％的强碱弱酸盐溶液，优选为碳酸钠和/或碳酸钾。
本发明的制备方法的优势在于，使用易得、成本低的原材料，且在酰基化反应和环合反应中均应用到相同的原料乙酰氯，由此酰基化反应和环合反应均可以在同一个反应器中完成，中间无须经过提纯等步骤，“一锅式反应”是本发明最大的特色。应用本发明的“一锅式反应”，可以使整个反应的流程简化，在工艺的操作方便方面和提高产品收率方面，均有重大的意义。
本技术领域内合成2-甲基-3-乙酰基-5,7-二乙酰氧基色酮的常用方法，一般是将本发明方法的步骤(1)拆分成两步反应，即酰基化反应制备得到中间产物2,4,6-三羟基苯乙酮并提纯后，再发生环合反应。通常认为这样的步骤拆分是有必要的——一方面是因为酰基化反应要求在低温下进行，而环合反应则一般要求高温；另一方面分步反应有提纯步骤，对于纯度有较好的影响。但是在实际试验过程中，我们发现，此种做法不仅工艺步骤操作繁复，其反应的收率也明显低于本发明的“一锅式反应”。因此，本发明方法的“一锅式反应”，突破了本技术领域的常规思维，并达到了更好的技术效果。
本发明的方法相比现有技术而言，有以下优点：使用的原材料成本低且易得；反应过程简化，操作简单，适合工业化生产应用；有利于降低中间损耗，提高产品收率；减少了生产过程中废水废液的产生量，反应条件温和，高效环保。本发明方法也将对同类产品及其下游产品的工艺开发有很大的借鉴意义。
附图说明
图1为2-甲基-5,7-二羟基色酮的质谱图。
具体实施方式
对比例1：
分步法制备2-甲基-3-乙酰基-5,7-二乙酰氧基色酮：
(1)酰基化反应：
在1L的三口瓶中加入间苯三酚原料(12.6g，0.1mol)，加入100mL二氯甲烷溶剂使其溶解。在温度为-15℃和搅拌条件下，加入无水三氯化铝(16g，0.12mol)催化剂，并滴加入乙酰氯(8.6g，0.11mol)，滴加完成后室温搅拌反应2小时。停反应后，加200mL水进行水解，分液、用50mL二氯甲烷洗涤水相后，合并有机相；旋转蒸发除去溶剂，可得2,4,6-三羟基苯乙酮(12.8g，0.076mol)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)，ppm:2.19(3H,s),6.19(2H,dd)。
(2)环合反应：
接下来将2,4,6-三羟基苯乙酮(12.8g，0.076mol)，无水乙酸钠(12.3g，0.15mol)加入到1L的三口瓶中，搅拌，加入乙酰氯(63g，0.8mol)。加完后搅拌半小时，升温加热回流反应1小时。反应结束后，旋转蒸发除去多余的乙酰氯，加入500mL乙酸乙酯萃取固体残余物，过滤。所得萃取液用200mL水洗，分液，用无水硫酸钠干燥有机相。浓缩掉溶剂，得到橙黄色固体即是2-甲基-3-乙酰基-5,7-二乙酰氧基色酮，干燥后得16.9g，两步反应总收率53.1％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，ppm:2.11(3H，s)，2.13(3H，s),2.37(3H，s),2.56(3H，s),6.72(1H，d),6.74(1H，d)。
Ms:[M+1]319.2,C16H14O7M.W.＝318,检测到[M+H]峰319与[M+Na]峰341。
(3)脱乙酰基和乙酰氧基：
将制备得的2-甲基-3-乙酰基-5,7-二乙酰氧基色酮经(15.9g，0.05mol)加入到1L的三口瓶中，加入10％碳酸钠溶液400mL。加热至回流，反应0.5小时。冷却至室温，滤去不溶物。滤液用盐酸调节pH＝7～8，析出大量固体。将溶液冷却到10℃以下，过滤，抽干，滤饼在40℃下真空干燥4小时，得到类白色固体粉末8.93g，收率93.1％。类白色固体粉末即为2-甲基-5,7-二羟基色酮。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，ppm:2.43(3H，s)，5.79(1H，s),6.26(1H,d),6.41(1H,d)。
Ms:[M+1]193.1,C10H8O4M.W.＝192,检测到[M+H]峰193，[M+H3O]峰211与[M+Na]峰215。
上述方法反应制备得到2-甲基-5,7-二羟基色酮的总收率为49.44％。
对比例2：
分步法制备2-甲基-3-乙酰基-5,7-二乙酰氧基色酮：
(1)酰基化反应：
在1L的三口瓶中加入间苯三酚原料(12.6g，0.1mol)，加入100mL1,2-二氯乙烷溶剂使其溶解。在温度为10℃和搅拌条件下，加入无水三氯化铝(16g，0.12mol)催化剂，并滴加入乙酰氯(9.4g，0.12mol)，滴加完成后室温搅拌反应5小时。停反应后，加200mL水进行水解，分液、用50mL1,2-二氯乙烷洗涤水相后，合并有机相；旋转蒸发除去溶剂，可得2,4,6-三羟基苯乙酮(12.8g，0.076mol)。
(2)环合反应：
接下来将2,4,6-三羟基苯乙酮(12.8g，0.076mol)，无水乙酸钠(22.1g，0.27mol)加入到1L的三口瓶中，搅拌，加入乙酰氯(63g，0.8mol)。加完后搅拌半小时，升温加热回流反应3小时。反应结束后，旋转蒸发除去多余的乙酰氯，加入500mL乙酸乙酯萃取固体残余物，过滤。所得萃取液用200mL水洗，分液，用无水硫酸钠干燥有机相。浓缩掉溶剂，得到橙黄色固体即是2-甲基-3-乙酰基-5,7-二乙酰氧基色酮，干燥后得16.4g，两步反应总收率51.6％。
(3)脱乙酰基和乙酰氧基：
将制备得的2-甲基-3-乙酰基-5,7-二乙酰氧基色酮经(15.9g，0.05mol)加入到1L的三口瓶中，加入10％碳酸钾溶液400mL。加热至回流，反应3小时。冷却至室温，滤去不溶物。滤液用盐酸调节pH＝7～8，析出大量固体。将溶液冷却到10℃以下，过滤，抽干，滤饼在40℃下真空干燥4小时，得到类白色固体粉末8.88g，收率92.6％。类白色固体粉末即为2-甲基-5,7-二羟基色酮。
上述方法反应制备得到2-甲基-5,7-二羟基色酮的总收率为47.78％。
实施例1：
“一锅式反应法”制备2-甲基-3-乙酰基-5,7-二乙酰氧基色酮
(1)酰基化-环合：
在1L的三口瓶中加入间苯三酚原料(12.6g，0.1mol)，加入100mL二氯甲烷使其溶解。在温度为-15℃和搅拌条件下，加入无水三氯化铝(16g，0.12mol)催化剂，并滴加入乙酰氯(8.6g，0.11mol)，滴加完成后室温搅拌反应3小时。反应通过TLC监测反应完全后，即原料间苯三酚完全消耗转化后，向反应液中加入无水乙酸钠(28.7g，0.35mol)；并再补充滴加入乙酰氯(78g，1.0mol)，于半小时内滴加完成。加热升温至回流，搅拌反应2小时。反应结束后，旋转蒸发除去多余的乙酰氯与二氯甲烷溶剂，加入500mL乙酸乙酯萃取固体残余物，过滤。所得萃取液用200mL水洗，分液，用无水硫酸钠干燥有机相。浓缩掉溶剂，得到橙黄色固体即是2-甲基-3-乙酰基-5,7-二乙酰氧基色酮，干燥后得24.8g，反应总收率78％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，ppm:2.10(3H，s)，2.12(3H，s),2.35(3H，s),2.55(3H，s),6.71(1H，d),6.73(1H，d)。
Ms:[M+1]319.1,C16H14O7M.W.＝318,检测到[M+H]峰319与[M+Na]峰341。
(2)脱乙酰基和乙酰氧基：
将制备得的2-甲基-3-乙酰基-5,7-二乙酰氧基色酮经(15.9g，0.05mol)加入到1L的三口瓶中，加入10％碳酸钠溶液400mL。加热至回流，反应2小时。冷却至室温，滤去不溶物。滤液用盐酸调节pH＝7～8，析出大量固体。将溶液冷却到10℃以下，过滤，抽干，滤饼在40℃下真空干燥4小时，得到类白色固体粉末8.98g，收率93.6％。最后得到的固体粉末经核磁共振氢谱和质谱鉴定，为2-甲基-5,7-二羟基色酮。如附图1为2-甲基-5,7-二羟基色酮的质谱图。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，ppm:2.43(3H，s)，5.79(1H，s),6.26(1H,d),6.41(1H,d)。
Ms:[M+1]193.1,C10H8O4M.W.＝192,检测到[M+H]峰193，[M+H3O]峰211与[M+Na]峰215。
上述方法反应制备得到2-甲基-5,7-二羟基色酮的总收率为73.01％。
实施例2：
“一锅式反应法”制备2-甲基-3-乙酰基-5,7-二乙酰氧基色酮
(2)酰基化-环合：
在1L的三口瓶中加入间苯三酚原料(12.6g，0.1mol)，加入100mL1,2-二氯乙烷使其溶解。在温度为0℃和搅拌条件下，加入无水三氯化铝(14g，0.105mol)催化剂，并滴加入乙酰氯(7.8g，0.1mol)，滴加完成后室温搅拌反应2小时。反应通过TLC监测反应完全后，即原料间苯三酚完全消耗转化后，向反应液中加入无水乙酸钠(16.4g，0.2mol)；并再补充滴加入乙酰氯(63g，0.8mol)，于半小时内滴加完成。加热升温至回流，搅拌反应1小时。反应结束后，旋转蒸发除去多余的乙酰氯与1,2-二氯乙烷溶剂，加入500mL乙酸乙酯萃取固体残余物，过滤。所得萃取液用200mL水洗，分液，用无水硫酸钠干燥有机相。浓缩掉溶剂，得到橙黄色固体即是2-甲基-3-乙酰基-5,7-二乙酰氧基色酮，干燥后得25.5g，反应总收率80.2％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，ppm:2.10(3H，s)，2.12(3H，s),2.35(3H，s),2.55(3H，s),6.71(1H，d),6.73(1H，d)。
Ms:[M+1]319.1,C16H14O7M.W.＝318,检测到[M+H]峰319与[M+Na]峰341。
(2)脱乙酰基和乙酰氧基：
将制备得的2-甲基-3-乙酰基-5,7-二乙酰氧基色酮经(15.9g，0.05mol)加入到1L的三口瓶中，加入10％碳酸钾溶液400mL。加热至回流，反应半小时。冷却至室温，滤去不溶物。滤液用盐酸调节pH＝7～8，析出大量固体。将溶液冷却到10℃以下，过滤，抽干，滤饼在40℃下真空干燥4小时，得到类白色固体粉末8.94g，收率93.1％。最后得到的固体粉末经核磁共振氢谱和质谱鉴定，为2-甲基-5,7-二羟基色酮。
上述方法反应制备得到2-甲基-5,7-二羟基色酮的总收率为74.69％。
实施例3：
“一锅式反应法”制备2-甲基-3-乙酰基-5,7-二乙酰氧基色酮
(1)酰基化-环合：
在1L的三口瓶中加入间苯三酚原料(12.6g，0.1mol)，加入100mL1,2-二氯乙烷使其溶解。在温度为10℃和搅拌条件下，加入无水三氯化铝(16g，0.12mol)催化剂，并滴加入乙酰氯(9.4g，0.12mol)，滴加完成后室温搅拌反应5小时。反应通过TLC监测反应完全后，即原料间苯三酚完全消耗转化后，向反应液中加入无水乙酸钠(41g，0.5mol)；并再补充滴加入乙酰氯(94g，1.2mol)，于半小时内滴加完成。加热升温至回流，搅拌反应4小时。反应结束后，旋转蒸发除去多余的乙酰氯与1,2-二氯乙烷溶剂，加入500mL乙酸乙酯萃取固体残余物，过滤。所得萃取液用200mL水洗，分液，用无水硫酸钠干燥有机相。浓缩掉溶剂，得到橙黄色固体即是2-甲基-3-乙酰基-5,7-二乙酰氧基色酮，干燥后得26.1g，反应总收率82％。
(2)脱乙酰基和乙酰氧基：
将制备得的2-甲基-3-乙酰基-5,7-二乙酰氧基色酮经(15.9g，0.05mol)加入到1L的三口瓶中，加入10％碳酸钾溶液400mL。加热至回流，反应3小时。冷却至室温，滤去不溶物。滤液用盐酸调节pH＝7～8，析出大量固体。将溶液冷却到10℃以下，过滤，抽干，滤饼在40℃下真空干燥4小时，得到类白色固体粉末8.91g，收率92.9％。最后得到的固体粉末经核磁共振氢谱和质谱鉴定，为2-甲基-5,7-二羟基色酮。
上述方法反应制备得到2-甲基-5,7-二羟基色酮的总收率为76.18％。

Claims (8)

1.化合物2-甲基-5,7-二羟基色酮的一种化学制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)酰基化-环合：以间苯三酚为原料，在有机溶剂体系中，温度为-15℃～10℃，搅拌条件下，加入路易斯酸，并滴加入乙酰氯，搅拌反应2～5h，使间苯三酚发生酰基化反应生成中间产物2,4,6-三羟基苯乙酮；待间苯三酚的酰基化反应完全后，往反应体系中加入无水乙酸钠，并滴加入乙酰氯，加热回流，搅拌反应1～4h，使2,4,6-三羟基苯乙酮发生环合反应生成2-甲基-3-乙酰基-5,7-二乙酰氧基色酮；
其中，所述间苯三酚发生酰基化反应时，间苯三酚与乙酰氯的摩尔比为1:1～1:1.2；所述中间产物2,4,6-三羟基苯乙酮发生环合反应时，初始原料间苯三酚与第二次加入的乙酰氯的摩尔比为1:3～1:20；初始原料间苯三酚与无水乙酸钠的摩尔比为1:2～1:5；
(2)脱乙酰基和乙酰氧基：将步骤(1)生成的2-甲基-3-乙酰基-5,7-二乙酰氧基色酮用碱煮0.5～3h，然后用盐酸调节体系的pH值至中性，即得到产物2-甲基-5,7-二羟基色酮。
2.如权利要求1所述的化合物2-甲基-5,7-二羟基色酮的一种化学制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的间苯三酚的酰基化反应，使用的有机溶剂选自硝基苯、二硫化碳、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种。
3.如权利要求1所述的化合物2-甲基-5,7-二羟基色酮的一种化学制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的间苯三酚的酰基化反应，间苯三酚与乙酰氯的摩尔比为1:1.1。
4.如权利要求1所述的化合物2-甲基-5,7-二羟基色酮的一种化学制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的间苯三酚的酰基化反应，间苯三酚与路易斯酸的摩尔比为1:1.05～1:3。
5.如权利要求1或4所述的化合物2-甲基-5,7-二羟基色酮的一种化学制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的间苯三酚的酰基化反应，间苯三酚与路易斯酸的摩尔比为1:1.2。
6.如权利要求1所述的化合物2-甲基-5,7-二羟基色酮的一种化学制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的中间产物2,4,6-三羟基苯乙酮的环合反应，初始原料间苯三酚与第二次加入的乙酰氯的摩尔比为1:8～1:12。
7.如权利要求1所述的化合物2-甲基-5,7-二羟基色酮的一种化学制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的中间产物2,4,6-三羟基苯乙酮的环合反应，初始原料间苯三酚与加入的无水乙酸钠的摩尔比为1:3.5。
8.如权利要求1所述的化合物2-甲基-5,7-二羟基色酮的一种化学制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的碱是质量浓度为10％的强碱弱酸盐溶液。
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