CN103242342A

CN103242342A - 1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的制备方法

Info

Publication number: CN103242342A
Application number: CN2013101563381A
Authority: CN
Inventors: 车来滨; 钱洪胜; 叶月恒; 张甲春; 雷海洪
Original assignee: SHANGYU XINHECHENG BIO-CHEMICAL Co Ltd; Zhejiang NHU Co Ltd
Current assignee: SHANGYU XINHECHENG BIO-CHEMICAL Co Ltd; Zhejiang NHU Co Ltd
Priority date: 2013-04-27
Filing date: 2013-04-27
Publication date: 2013-08-14
Anticipated expiration: 2033-04-27
Also published as: CN103242342B

Abstract

本发明公开了一种1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的制备方法，包括如下步骤：（1）在碱性条件下，3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-羧酸化合物与锌粉发生还原反应，经后处理得到1,3-二烷基-2-氧代-5-巯基-咪唑啉-4-羧酸化合物;（2）在催化剂和有机溶剂存在的条件下，1,3-二烷基-2-氧代-5-巯基-咪唑啉-4-羧酸化合物进行脱水环合反应，经后处理得到1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物。采用该方法降低了生产成本且绿色环保，同时反应条件温和易控，收率高，产品分离容易。

Description

1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成中间体制备领域，具体涉及一种1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的制备方法。

背景技术

d-生物素（biotin）又称维生素H、辅酶R，化学名称(3aS,4S,6aR)-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-戊酸，属于水溶性B族维生素，被用作医药和饲料添加剂。d-生物素分布于动物及植物组织中，可以从肝提取物和蛋黄中分离得到，是多种羧化酶辅基的成分，是动植物生长发育的必需物质。

d-生物素现在一般采用化学合成法得到（如美国专利申请US5095118A），其中1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物是合成d-生物素的关键中间体，其结构如式（Ⅰ）所示。

式（Ⅰ）中，R¹为取代或未取代的苯基；

R²为叔丁基、叔戊基、取代或未取代的苄基或二苯甲基，其中，取代基位于苄基或二苯甲基的苯环上。

1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的合成可见美国专利申请US5095118A。US5095118A介绍了以通式（Ⅱ）所示的3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7羧酸化合物在酸性条件下用锌粉还原，再用硫代乙酸或硫代乙酸钾环合得到1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物。采用酸性条件下锌粉还原杂质多，副反应严重，收率低，此外硫代乙酸的价格昂贵，导致该合成方法成本高，而且硫代乙酸或硫代乙酸钾具有恶臭性，不利于环境。

发明内容

本发明提供了一种1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的制备方法，该制备方法副反应较少，产品收率高，同时原料易得且对环境友好。

一种1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的制备方法，包括如下步骤：

（1）在碱性条件下，3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-羧酸化合物与锌粉发生还原反应，经后处理得到1,3-二烷基-2-氧代-5-巯基-咪唑啉-4-羧酸化合物;

（2）在催化剂和有机溶剂存在的条件下，将步骤（1）得到的1,3-二烷基-2-氧代-5-巯基-咪唑啉-4-羧酸化合物进行脱水环合反应，经后处理得到所述的1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物；

所述的3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-羧酸化合物的结构如式（Ⅱ）所示：

所述的1,3-二烷基-2-氧代-5-巯基-咪唑啉-4-羧酸化合物如式（Ⅲ）所示：

所述的1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的结构如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）～（Ⅲ）中，R¹为取代或未取代的苯基，其中，苯基上的取代基独立地选自C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、F、Cl和Br中的至少一种；

R²为叔丁基、叔戊基、取代或未取代的苄基或二苯甲基，其中，苄基或二苯甲基上的取代基独立地选自C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、羟基和亚甲基二氧基中的至少一种；取代位置为苄基或二苯甲基的苯环上。

所述的亚甲基二氧基的结构如下式所示：

-O-CH₂-O-。

本发明的步骤（1）中，采用碱性条件代替酸性条件进行还原，巯基更加稳定，避免了在酸性条件下的二聚、脱巯基和氧化等副反应，减少了杂质的产生，提高了还原反应的收率，并且步骤（2）中，避免了硫代乙酸或硫代乙酸钾的使用，降低了原料的成本，并且对环境更加友好。

作为优选，R¹为苯基、对甲苯基、对氯苯基、对甲氧苯基、3,4-二甲苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二甲氧苯基、2,4-二甲苯基、2,4-二氯苯基或2,4-二甲氧苯基；

R²为苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、3,4,5-三甲氧基苄基、3,5-二甲氧基-4-羟基苄基、2,4,6-三甲基苄基、胡椒基或二甲苯基甲基。

作为进一步的优选，R¹为苯基、对甲苯基或对甲氧苯基；R²为苄基或对甲氧基苄基。

此时，原料3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-羧酸化合物可以方便地从大宗工业产品胱氨酸得到，具有成本低廉、易购买得到的优点。

步骤（1）中，所述的碱性条件的pH值为7.0-14.0，作为优选，步骤（1）中，所述的碱性条件的pH值为11.0～13.0，此pH值条件下，能够使所述3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-羧酸化合物以较高的效率被锌粉还原，并且杂质较少。

作为优选，步骤（1）中，所述的还原反应在水中进行，以水作为反应溶剂，能够有效地降低成本，而且对环境友好，此外，该还原反应在水中进行时具有较高的效率。

水的用量无特别严格的要求，一般0.1mol3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-羧酸化合物所加的水为100～300mL。

所述的碱性条件所使用的碱包括：碱金属（IA族）和碱土金属（IIA族）形成的氢氧化物及其盐，氨及季铵碱，如：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾。所使用的碱优选为氢氧化钠和/或氢氧化钾，这两种碱价格便宜，而且当反应溶剂为水时，使用氢氧化钠和/或氢氧化钾的还原效率较高。这些碱使用的时候一般配置成溶液进行滴加。

所述的锌粉颗粒为200目-600目，优选为300目-500目。优选的锌粉是新制的或经过活化处理的锌粉。由于锌粉价格较为便宜，锌粉的用量一般为过量以促进所述还原反应的进行，但是锌粉的用量增加到一定的程度，再增加其用量，也不会提高还原反应的转化效率，反而会使成本上升，所述的锌粉与所述的3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7羧酸化合物的摩尔比为1.0～10.0：1，进一步优选为2.0～5.0：1。

所述的还原反应的温度为0～100℃，温度的升高有利于反应速率的加快，但是会导致杂质的增多，温度降低会使杂质减少，但会使反应速率和转化率降低；作为优选，所述的还原反应的温度为10～60℃；作为进一步的优选，所述的还原反应的温度为45～55℃，此时反应效率高，而且产物中杂质含量少。

步骤（1）中，所述的还原反应进行的程度一般通过HPLC进行监测，反应时间一般为5～10小时。

步骤（1），所述的后处理包括：过滤除去不溶物，用酸中和，调节pH=1.0-6.0，优选的pH值为3.0-5.0，然后进行萃取分离。萃取分离得到的产物不需要经过进一步的纯化，即可进行下一步反应，所述的酸可以是：盐酸、硫酸、磷酸等无机酸，也可以是硫酸氢钾、硫酸氢钠等酸式盐。

步骤（2）中，所述的有机溶剂对所述的1,3-二烷基-2-氧代-5-巯基-咪唑啉-4-羧酸化合物具有较好溶解度，所述的有机溶剂最优选为甲苯，甲苯既能将1,3-二烷基-2-氧代-5-巯基-咪唑啉-4-羧酸化合物从水相中萃取出来，又能以较高的效率促进步骤（2）中所述的脱水环合反应的发生，因此选用甲苯时，在萃取完成之后，不需要进行多余的处理，即可进行步骤（2）的反应，节省了操作步骤，而且产率较高。

步骤（2）中，作为优选，所述脱水环合反应进行的过程中，将生成的水从反应体系中分出，采用该种方法可以促进所述脱水环合反应的转化率；当使用甲苯作为反应溶剂时，甲苯还能与水共沸，能有效地促进水分的分离，避免了硫代乙酸或硫代乙酸钾的使用。

甲苯的用量无特别严格的要求，一般0.1mol3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-羧酸化合物所加的甲苯为100～300mL。

步骤（2）中的催化剂一般为能促进羧基和巯基发生脱水反应的酸性催化剂，所述的催化剂最优选为对甲苯磺酸，实验表明，对甲苯磺酸能高效地促进1,3-二烷基-2-氧代-5-巯基-咪唑啉-4-羧酸化合物的脱水环合反应。

作为优选，步骤（2）中，所述催化剂的用量为步骤（1）中的3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-羧酸化合物摩尔量的1～10%。该用量范围既能保证所述脱水环合反应具有较高的效率，又能降低成本。

步骤（2）中，所述的反应一般在所述有机溶剂回流的条件下进行。

步骤（2）中，所述的脱水环合反应进行的程度一般通过HPLC进行监测，反应时间一般为3～7小时。

步骤（2）中的后处理优选为重结晶，重结晶的溶剂为甲苯。

作为优选，步骤（2）中，所述的后处理包括：

除去有机溶剂，加入醋酸于80～90℃反应1～3小时，或者加入醋酐于70～80℃反应0.5～1小时，减压蒸干醋酸或醋酐，用甲苯重结晶。采用醋酸和醋酐可以起到除水的作用，从而进一步提高所述脱水环合反应的转化率。

同现有技术相比，本发明具有以下优点：原料价廉、易得、安全性好，无毒性，反应条件温和易控制，降低了生产成本且绿色环保；反应条件温和易控，收率高，分离容易，得到高纯度的1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物。

具体实施方式

实施例1：(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮的制备

在带有机械搅拌和温度计的500mL三口瓶中，加入水200mL，投入化合物(Ⅱ-A)35.4g(0.1mol)(式Ⅱ中，R¹=苯基，R²=苄基)，室温下加入500目锌粉27.7g(0.5mol)，氮气保护，搅拌升温到45℃，滴加30%NaOH（26.6g，0.2mol），控制pH值在11.0-13.0，控制温度50-55℃，搅拌反应8小时；反应完毕，乘热过滤除去不溶物，滤饼用100mL水洗涤，滤液用30%HCl溶液调节pH值=3.5-4.0，加甲苯100mL×2萃取两次，得到的甲苯萃取液用水30mL×2洗涤两次，将以上甲苯萃取液投入到装有分水器的250mL三口瓶中，加对甲苯磺酸1g，常压回流分水5小时，蒸干甲苯后再加甲苯200mL重结晶，过滤，得到目标产物(Ⅰ-A)（式Ⅰ中，R¹=苯基，R²=苄基），烘干，重量30.4g，含量98.1%，收率90.1%，核磁数据如下：¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ：7.37-7.26(m,10H),5.03(d,1H),4.67(d,1H),4.37（t,1H),4.36(t,1H),4.13-4.10(m,1H),3.80(d,1H),3.37(dd,1H),3.28(dd,1H)。

化合物(Ⅱ-A)的结构如下：

目标产物(Ⅰ-A)的结构如下：

实施例2：(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮的制备

在带有机械搅拌和温度计的500mL三口瓶中，加入水200mL，投入化合物(Ⅱ-A)35.4g(0.1mol)(式Ⅱ中，R¹=苯基，R²=苄基)，室温下加入500目锌粉27.7g(0.5mol)，氮气保护，搅拌升温到45℃，滴加30%NaOH（26.6g，0.2mol），控制pH值在11.0-13.0，控制温度50-55℃，搅拌反应8小时；反应完毕，乘热过滤除去不溶物，滤饼用100mL水洗涤，滤液用30%HCl溶液调节pH值=3.5-4.0，加甲苯100mL×2萃取两次，甲苯萃取液用水30mL×2洗涤两次，将以上甲苯萃取液投入装有分水器的250mL三口瓶中，加对甲苯磺酸1g，常压回流分水5小时，蒸干甲苯，加醋酸50mL于80-90℃反应2小时，减压蒸干，后再加甲苯200mL重结晶，过滤，得到目标产物(Ⅰ-A)（式Ⅰ中，R¹=苯基，R²=苄基），烘干，重量31.3g，含量99.3%，收率92.5%。

实施例3：(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮的制备

在带有机械搅拌和温度计的500mL三口瓶中，加入水200mL，投入化合物(Ⅱ-A)35.4g(0.1mol)(式Ⅱ中，R¹=苯基，R²=苄基)，室温下加入500目锌粉27.7g(0.5mol)，氮气保护，搅拌升温到45℃，滴加30%NaOH（26.6g，0.2mol），控制pH值在11.0-13.0，控制温度50-55℃，搅拌反应8小时；反应完毕，乘热过滤除去不溶物，滤饼用100mL水洗涤，滤液用30%HCl溶液调节pH值=3.5-4.0，加甲苯100mL×2萃取两次，甲苯萃取液用水30mL×2洗涤两次，将以上甲苯萃取液投入装有分水器的250mL三口瓶中，加对甲苯磺酸1g，常压回流分水5小时，蒸干甲苯，加醋酐30mL于70-80℃反应0.5小时，减压蒸干，后再加甲苯200mL重结晶，过滤，得到目标产物(Ⅰ-A)（式Ⅰ中，R¹=苯基，R²=苄基），烘干，重量32.1g，含量99.4%，收率95.1%。

实施例4：(3aS,6aR)-1-(4-甲基)苄基-3-苄基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮的制备

在带有机械搅拌和温度计的500mL三口瓶中，加入水200mL，投入化合物(Ⅱ-B)36.8g(0.1mol)(式Ⅱ中，R¹=4-甲苯基，R²=苄基)，室温下加入500目锌粉27.7g(0.5mol)，氮气保护，搅拌升温到45℃，滴加30%NaOH（26.6g，0.2mol），控制pH值在11.0-13.0，控制温度50-55℃，搅拌反应8小时；反应完毕，乘热过滤除去不溶物，滤饼用100mL水洗涤，滤液用20%H₂SO₄溶液调节pH值=3.5-4.0，加甲苯100mL×2萃取两次，甲苯萃取液用水30mL×2洗涤两次，将以上甲苯萃取液投入装有分水器的250mL三口瓶中，加对甲苯磺酸1g，常压回流分水5小时，蒸干甲苯后再加甲苯200mL重结晶，过滤，得到目标产物(Ⅰ-B)（式Ⅰ中，R¹=4-甲苯基，R²=苄基），烘干，重量31.8g，含量98.2%，收率90.3%，核磁数据如下：¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ：7.37-7.26(m,9H),5.02(d,1H),4.65(d,1H),4.36（t,1H),4.35(t,1H),4.12-4.08(m,1H),，3.81(d,1H),3.37(dd,1H),3.25(dd,1H)，2.31（s，3H）。

化合物(Ⅱ-B)的结构如下：

目标产物(Ⅰ-B)的结构如下：

实施例5：(3aS,6aR)-1-(4-甲基)苄基-3-苄基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮的制备

在带有机械搅拌和温度计的500mL三口瓶中，加入水200mL，投入化合物(Ⅱ-B)36.8g(0.1mol)(式Ⅱ中，R¹=4-甲苯基，R²=苄基)，室温下加入500目锌粉27.7g(0.5mol)，氮气保护，搅拌升温到45℃，滴加30%NaOH（26.6g，0.2mol），控制pH值在11.0-13.0，控制温度50-55℃，搅拌反应8小时；反应完毕，乘热过滤除去不溶物，滤饼用100mL水洗涤，滤液用20%H₂SO₄溶液调节pH值=3.5-4.0，加甲苯100mL×2萃取两次，甲苯萃取液用水30mL×2洗涤两次，将以上甲苯萃取液投入装有分水器的250mL三口瓶中，加对甲苯磺酸1g，常压回流分水5小时，蒸干甲苯，加醋酸50mL于80-90℃反应2小时，减压蒸干，后再加甲苯200mL重结晶，过滤，得到目标产物(Ⅰ-B)（式Ⅰ中，R¹=4-甲苯基，R²=苄基），烘干，重量32.6g，含量99.5%，收率92.7%。

实施例6：(3aS,6aR)-1-(4-甲基)苄基-3-苄基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮的制备

在带有机械搅拌和温度计的500mL三口瓶中，加入水200mL，投入化合物(Ⅱ-B)36.8g(0.1mol)(式Ⅱ中，R¹=4-甲苯基，R²=苄基)，室温下加入500目锌粉27.7g(0.5mol)，氮气保护，搅拌升温到45℃，滴加30%NaOH（26.6g，0.2mol），控制pH值在11.0-13.0，控制温度50-55℃，搅拌反应8小时；反应毕，乘热过滤除去不溶物，滤饼用100mL水洗涤，滤液用20%H₂SO₄溶液调节pH值=3.5-4.0，加甲苯100mL×2萃取两次，甲苯萃取液用水30mL×2洗涤两次，将以上甲苯萃取液投入装有分水器的250mL三口瓶中，加对甲苯磺酸1g，常压回流分水5小时，蒸干甲苯，加醋酐30mL于70-80℃反应0.5小时，减压蒸干，后再加甲苯200mL重结晶，过滤，得到目标产物(Ⅰ-B)（式Ⅰ中，R¹=4-甲苯基，R²=苄基），烘干，重量33.5g，含量99.5%，收率95.3%。

实施例7：(3aS,6aR)-1-(4-甲氧基)苄基-3-苄基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮的制备

在带有机械搅拌和温度计的500mL三口瓶中，加入水200mL，投入化合物(Ⅱ-C)38.4g(0.1mol)(式Ⅱ中，R¹=4-甲氧苯基，R²=苄基)，室温下加入500目锌粉27.7g(0.5mol)，氮气保护，搅拌升温到45℃，滴加30%NaOH（26.6g，0.2mol），控制pH值在11.0-13.0，控制温度50-55℃，搅拌反应8小时；反应毕，乘热过滤除去不溶物，滤饼用100mL水洗涤，滤液用20%H₂SO₄溶液调节pH值=3.5-4.0，加甲苯100mL×2萃取两次，甲苯萃取液用水30mL×2洗涤两次，将以上甲苯萃取液投入装有分水器的250mL三口瓶中，加对甲苯磺酸1g，常压回流分水5小时，蒸干甲苯后再加甲苯200mL重结晶，过滤，得到目标产物(Ⅰ-C)（式Ⅰ中，R₁=4-甲氧苯基，R₂=苄基），烘干，重量33.4g，含量99.0%，收率90.7%，核磁数据如下：¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ：7.36-7.25(m,9H),5.01(d,1H),4.65(d,1H),4.36（t,1H),4.35(t,1H),4.12-4.09(m,1H),3.95（s，3H），3.80(d,1H),3.36(dd,1H),3.26(dd,1H)。

化合物(Ⅱ-C)

目标产物(Ⅰ-C)

实施例8：(3aS,6aR)-1-(4-甲氧基)苄基-3-苄基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮的制备

在带有机械搅拌和温度计的500mL三口瓶中，加入水200mL，投入化合物(Ⅱ-C)38.4g(0.1mol)(式Ⅱ中，R¹=4-甲氧苯基，R²=苄基)，室温下加入500目锌粉27.7g(0.5mol)，氮气保护，搅拌升温到45℃，滴加30%NaOH（26.6g，0.2mol），控制pH值在11.0-13.0，控制温度50-55℃，搅拌反应8小时；反应毕，乘热过滤除去不溶物，滤饼用100mL水洗涤，滤液用20%H₂SO₄溶液调节pH值=3.5-4.0，加甲苯100mL×2萃取两次，甲苯萃取液用水30mL×2洗涤两次，将以上甲苯萃取液投入装有分水器的250mL三口瓶中，加对甲苯磺酸1g，常压回流分水5小时，蒸干甲苯，加醋酸50mL于80-90℃反应2小时，减压蒸干，后再加甲苯200mL重结晶，过滤，得到目标产物(Ⅰ-C)（式Ⅰ中，R¹=4-甲氧苯基，R²=苄基），烘干，重量34.3g，含量99.5%，收率93.1%。

实施例9：(3aS,6aR)-1-(4-甲氧基)苄基-3-苄基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮的制备

在带有机械搅拌和温度计的500mL三口瓶中，加入水200mL，投入化合物(Ⅱ-C)38.4g(0.1mol)(式Ⅱ中，R¹=4-甲氧苯基，R²=苄基)，室温下加入500目锌粉27.7g(0.5mol)，氮气保护，搅拌升温到45℃，滴加30%NaOH（26.6g，0.2mol），控制pH值在11.0-13.0，控制温度50-55℃，搅拌反应8小时；反应毕，乘热过滤除去不溶物，滤饼用100mL水洗涤，滤液用20%H₂SO₄溶液调节pH值=3.5-4.0，加甲苯100mL×2萃取两次，甲苯萃取液用水30mL×2洗涤两次，将以上甲苯萃取液投入装有分水器的250mL三口瓶中，加对甲苯磺酸1g，常压回流分水5小时，蒸干甲苯，加醋酐30mL于70-80℃反应0.5小时，减压蒸干，后再加甲苯200mL重结晶，过滤，得到目标产物(Ⅰ-C)（式Ⅰ中，R¹=4-甲氧苯基，R²=苄基），烘干，重量35.0g，含量99.5%，收率95.1%。

实施例10：(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮的制备

在带有机械搅拌和温度计的500mL三口瓶中，加入水200mL，投入化合物(Ⅱ-A)35.4g(0.1mol)(式Ⅱ中，R₁=苯基，R₂=苄基)，室温下加入实施例1回收的锌粉，再加新的500目锌粉6.4g(0.1mol)，氮气保护，搅拌升温到45℃，滴加30%NaOH（26.6g，0.2mol），控制pH值在11.0-13.0，控制温度50-55℃，搅拌反应8小时；反应毕，乘热过滤除去不溶物，滤饼用100mL水洗涤，滤液用30%HCl溶液调节pH值=3.5-4.0，加甲苯100mL×2萃取两次，甲苯萃取液用水30mL×2洗涤两次，将以上甲苯萃取液投入装有分水器的250mL三口瓶中，加对甲苯磺酸1g，常压回流分水5小时，蒸干甲苯后再加甲苯200mL重结晶，过滤，得到目标产物(Ⅰ-A)（式Ⅰ中，R¹=苯基，R²=苄基），烘干，重量30.4g，含量98.1%，收率90.0%。

Claims

1.一种1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）在碱性条件下，3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-羧酸化合物与锌粉发生还原反应，经后处理得到1,3-二烷基-2-氧代-5-巯基-咪唑啉-4-羧酸化合物；

R²为叔丁基、叔戊基、取代或未取代的苄基或二苯甲基，其中，苄基或二苯甲基上的取代基独立地选自C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、羟基和亚甲基二氧基中的至少一种，取代位置在所述的苄基或二苯甲基的苯环上。

2.根据权利要求1所述的1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的制备方法，其特征在于，R¹为苯基、对甲苯基、对氯苯基、对甲氧苯基、3,4-二甲苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二甲氧苯基、2,4-二甲苯基、2,4-二氯苯基或2,4-二甲氧苯基；

3.根据权利要求1所述的1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的碱性条件的pH值为11.0～13.0。

4.根据权利要求1所述的1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的还原反应在水中进行。

5.根据权利要求1所述的1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的锌粉与所述的3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-羧酸化合物的摩尔比为1.0～10.0：1。

6.根据权利要求1所述的1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的还原反应的温度为0～100℃。

7.根据权利要求6所述的1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的还原反应的温度为10～60℃。

8.根据权利要求1所述的1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的有机溶剂为甲苯。

9.根据权利要求1所述的1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为对甲苯磺酸。

10.根据权利要求1所述的1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的后处理包括：除去有机溶剂，加入醋酸于80～90℃反应1～3小时，或者加入醋酐于70～80℃反应0.5～1小时，减压蒸干醋酸或醋酐，用甲苯重结晶。