CN102066346A

CN102066346A - 制备经取代的2-氨基-噻唑酮的方法

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Publication number: CN102066346A
Application number: CN2009801225531A
Authority: CN
Inventors: 乔治·A·莫尼兹; 马修·J·弗里佐; 查尔斯·伯纳德; 迈克尔·马蒂内利; 马格丽特·福尔; 杰伊·拉罗; 卡尔·B·汉森; 利亚纳·克林根史密斯
Original assignee: Amgen Inc
Current assignee: Amgen Inc
Priority date: 2008-06-20
Filing date: 2009-06-16
Publication date: 2011-05-18
Also published as: SG192422A1; WO2010008729A2; CL2010001441A1; KR20110041462A; EP2303854A2; EA201170057A1; AU2009271404A1; ZA201009104B; BRPI0915177A2; JP2011524914A; CA2727674A1; US20110160463A1; WO2010008729A3; IL209970A0; EA018028B1; MX2010013758A; US8536345B2

Abstract

本发明涉及制备抑制1型11-β-羟类固醇脱氢酶(11-βHSD1)的化合物的方法。一种方法包含(a)使式(II)化合物与手性碱、脱质子试剂和烷基化剂R³-LG接触，(b)使(a)的产物与酸接触以形成盐，和(c)使所述盐与碱反应形成式(I)化合物；其中Z、R¹、R²和R³如本文所定义。

Description

制备经取代的2-氨基-噻唑酮的方法

技术领域

本发明涉及制备抑制1型11-β-羟类固醇脱氢酶(11-βHSD1)的化合物的方法。

背景技术

羟类固醇脱氢酶(HSD)通过使类固醇激素转化为其无活性代谢物来调节类固醇激素受体的占据和活化。关于最新评述，参见诺贝尔(Nobel)等人，欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.)2001，268：4113-4125。

存在许多类别的HSD。11-β-羟类固醇脱氢酶(11.β.-HSD)催化活性糖皮质激素(诸如皮质醇和皮质酮)与其惰性形式(诸如可的松(cortisone)和11-脱氢皮质酮)的相互转化。同种型1型11-β-羟类固醇脱氢酶(11.β.-HSD1)在肝、脂肪组织、脑、肺和其它糖皮质激素组织中表达并且是在可通过降低糖皮质激素作用而改善的许多病症(诸如糖尿病、肥胖和年龄相关认知功能障碍)中引导的疗法的潜在标靶。瑟克尔(Seckl)等人，内分泌学(Endocrinology)，2001，142：1371-1376。

17-β-羟类固醇脱氢酶(17.β.-HSD)的各种同功酶结合于雄激素受体或雌激素受体并且催化各种性激素(包括雌二醇/雌酮和睾酮/雄烯二酮)的相互转化。迄今为止，已在人类体内鉴别出六种同功酶且其在各种人类组织中表达，包括子宫内膜组织、乳房组织、结肠组织和睾丸。2型17-β-羟类固醇脱氢酶(17.β.-HSD2)在人类子宫内膜中表达且已报导其活性与子宫颈癌有关。北胁(Kitawaki)等人，临床内分泌学与代谢杂志(J.Clin.Endocrin.Metab.)，2000，85：1371-3292-3296。3型17-β-羟类固醇脱氢酶(17.β.-HSD3)在睾丸中表达且其调节可适用于治疗雄激素相关病症。

雄激素和雌激素呈其17.β.-羟基构型时具有活性，然而其17-酮衍生物不结合于雄激素和雌激素受体，因此无活性。性激素的活性与无活性形式之间的转化(雌二醇/雌酮和睾酮/雄烯二酮)是通过17.β.-HSD家族的成员来催化。17.β.-HSD1催化乳房组织中形成雌二醇，其对于恶性乳房肿瘤的生长很重要。拉毕(Labrie)等人，分子细胞与内分泌学(Mol.Cell.Endocrinol.)1991，78：C113-C118。已提出17.β.-HSD4在结肠癌中具有类似作用。英格列希(English)等人，临床内分泌学与代谢(J.Clin.Endocrinol.Metab.)1999，84：2080-2085。17.β.-HSD3几乎仅在睾丸中表达且使雄烯二酮转化为睾酮。胎儿发育期间缺乏这种酶导致男性假两性畸形。盖斯勒(Geissler)等人，自然遗传学(Nat.Genet.)1994，7：34-39。17.β.-HSD3与各种3.α.-HSD同功酶都与复杂代谢路径有关，其导致无活性与活性形式之间的雄激素改组。攀宁(Penning)等人，生物化学杂志(Biochem.J.)2000，351：67-77。因此，某些HSD的调节可在治疗雄激素和雌激素相关病症中具有潜在有益作用。

20-α-羟类固醇脱氢酶(20.α.-HSD)催化孕激素的相互转化(诸如孕酮与20.α.-羟孕酮之间)。20.α.-HSD的其它底物包括17.α.-羟孕烯醇酮或17.α.-羟孕酮，其产生20.α.-OH类固醇。已鉴别出数个20.α.-HSD同种型且20.α.-HSD在各种组织中表达，包括胎盘、卵巢、睾丸和肾上腺。佩托克托(Peltoketo)等人，分子内分泌学杂志(J.Mol.Endocrinol.)1999，23：1-11。

3-α-羟类固醇脱氢酶(3.α.-HSD)催化雄激素二氢睾酮(DHT)与5.α.-雄甾烷-3.α.，17.β.-二醇的相互转化和雄激素DHEA与雄烯二酮的相互转化，且因此在雄激素代谢中起重要作用。格(Ge)等人，生殖生物学(Biology of Reproduction)1999，60：855-860。

1.糖皮质激素、糖尿病和肝葡萄糖生成

半个多世纪以来，已知糖皮质激素在糖尿病中具有重要作用。举例来说，从糖尿病动物身上去除脑垂体或肾上腺可减轻糖尿病的大部分严重症状并且降低血液中葡萄糖的浓度(C.D.隆(Long，C.D.)和F.D.W.刘金斯(Leukins，F.D.W.)(1936)实验医学杂志(J.Exp.Med.)63：465-490；B.A.豪赛(Houssay，B.A.)(1942)内分泌学(Endocrinology)30：884-892)。还明确糖皮质激素能够实现胰高血糖素对肝的作用。

充分证明11.β.HSD1作为局部糖皮质激素作用和因此肝葡萄糖生成的重要调节因子的作用(参见例如詹美逊(Jamieson)等人(2000)内分泌学杂志(J.Endocrinol.)165：685-692)。用非特异性11.β.HSD1抑制剂生胃酮(carbenoxolone)处理的健康人类志愿者的肝胰岛素敏感性得到改善(B.R.沃克尔(Walker，B.R.)等人(1995)临床内分泌学与代谢杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)80：3155-3159)。此外，已通过使用小鼠和大鼠的不同实验建立预期机制。这些研究显示肝葡萄糖生成的两种关键酶的mRNA水平和活性降低，即：葡糖异生的限速酶，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)；和葡萄糖-6-磷酸酶(G6 Pase)，其为催化葡糖异生和糖原分解的最后常见步骤的酶。最后，剔除11.β.HSD1基因的小鼠的血糖水平和肝葡萄糖生成降低。来自这一模型的数据还证实抑制11.β.HSD1不会引起低血糖，如因为独立于糖皮质激素调节PEPCK和G6 Pase的基础水平所预测(Y.科特维斯(Kotelevtsev，Y.)等人，(1997)美国科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)94：14924-14929)。

FR 2,384,498揭示具有高的降低血糖作用的化合物。因此，用这些化合物治疗高血糖可导致低血糖。

2.肥胖和肥胖相关心血管危险因素的可能减少

肥胖是X综合症(syndrome X)以及大多数(＞80％)2型糖尿病的重要因素，并且网膜脂肪似乎特别重要。腹型肥胖与葡萄糖不耐受、高胰岛素血症、高甘油三酯血症、和所谓X综合症的其它因素(例如血压增加、HDL水平降低和VLDL水平增加)密切相关(孟德鸠(Montague)和奥拉利(O′Rahilly)，糖尿病(Diabetes)49：883-888，2000)。已显示抑制前脂肪细胞(基质细胞)中的11.β.HSD1酶可降低分化为脂肪细胞的速率。预测这种情况导致网膜脂肪库的扩大减弱(可能减少)，即中心型肥胖减少(I.J.布佳思卡(Bujalska，I.J.)，S.库马(S.Kumar)，和P.M.斯图尔特(P.M.Stewart)(1997)柳叶刀(Lancet)349：1210-1213)。

预期抑制成熟脂肪细胞中的11.β.HSD1可削弱纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂1(PAI-1)(非依赖性心血管危险因素)的分泌(C.M.哈雷克斯(Halleux，C.M.)等人(1999)临床内分泌学与代谢(J.Clin.Endocrinol.Metab.)84：4097-4105)。此外，糖皮质激素“活性”与心血管危险因素之间存在明显相关性，这表明糖皮质激素作用的降低将为有益的(B.R.沃克尔(Walker，B.R.)等人(1998)高血压(Hypertension)31：891-895；R.菲沙(Fraser，R.)等人(1999)高血压(Hypertension)33：1364-1368)。

肾上腺切除术削弱空腹作用以增加食物摄取与下丘脑神经肽Y表达。这证明糖皮质激素促进食物摄取的作用并表明抑制脑中的11.β.HSD1可增加饱腹感且因此减少食物摄取(S.C.伍兹(Woods，S.C.)等人(1998)科学(Science)，280：1378-1383)。

3.对胰脏的可能有益作用

抑制分离的鼠类胰脏.β.细胞中的11.β.HSD1可改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌(B.达瓦尼(Davani，B.)等人(2000)生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2000年11月10日；275(45)：34841-4)。先前已知糖皮质激素会减少活体内胰脏胰岛素释放(B.比尔奥黛(Billaudel，B.)和B.C.J.萨特(B.C.J.Sutter)(1979)激素与代谢研究(Horm.Metab.Res.)11：555-560)。因此，预测除对肝和肥胖的作用外，抑制11.β.HSD1还对糖尿病治疗产生其它有益作用。

4.对认知和痴呆的可能有益作用

应激和糖皮质激素会影响认知功能(D.J.F.德奎尔万(de Quervain，D.J.F.)，B.卢信达(B.Roozendaal)，和J.L.麦戈高夫(J.L.McGaugh)(1998)自然(Nature)394：787-790)。酶11.β.HSD1控制脑中的糖皮质激素作用水平且因此造成神经毒性(V.拉建(Rajan，V.)，C.R.W.爱德华(C.R.W.Edwards)，和J.R.瑟克尔(J.R.Seckl)，J.(1996)神经科学(Neuroscience)16：65-70；J.R.瑟克尔(Seckl，J.R.)，Front.(2000)神经内分泌学(Neuroendocrinol.)18：49-99)。未公开的结果表明用非特异性11.β.HSD1抑制剂处理的大鼠的记忆明显改善(J.瑟克尔(J.Seckl)，个人通信(personal communication))。基于上文和脑中的糖皮质激素的已知作用，也可表明抑制脑中的11.β.HSD1可导致焦虑症减少(F.曲诗(Tranche，F.)等人(1999)自然遗传学(Nature Genetics)23：99-103)。因此，综上所述，假定抑制人类脑中的11.β.HSD1将会防止可的松再活化为皮质醇并且防止对神经元存活和神经元功能的其它方面的有害的糖皮质激素介导性作用，包括认知障碍、抑郁症和食欲增加。

5.使用11.β.HSD1抑制剂进行免疫调节的可能用途

一般观念是糖皮质激素抑制免疫系统。但事实上，免疫系统与HPA(下丘脑-垂体-肾上腺)轴之间存在动态相互作用(G.A.W.罗克(Rook，G.A.W.)(1999)巴耶临床内分泌学与代谢(Baillier′s Clin.Endocrinol.Metab.)13：576-581)。通过糖皮质激素调节细胞介导性反应与体液反应之间的平衡。高糖皮质激素活性(诸如在应激状态下)与体液反应相关。因此，已表明抑制酶11.β.HSD1可作为使反应移向基于细胞的反应的方法。

在某些疾病状况(包括结核病、麻风和牛皮癣)中，免疫反应通常偏向体液反应，事实上，适当反应将为基于细胞的反应。11.β.HSD1的局部或全身短暂抑制可用于将免疫系统推向适当反应(D.麻森(Mason，D.)(1991)当代免疫学(Immunology Today)12：57-60；罗克(Rook)等人，同上)。

在这种短暂情况下，11.β.HSD1抑制的类似用途将是结合免疫作用来加强免疫反应以确保当需要时获得基于细胞的反应。

6.降低眼内压

最新数据表明糖皮质激素标靶受体和11.β.HSD酶的水平决定青光眼的易感性(J.斯托克斯(Stokes，J.)等人(2000)眼科研究(Invest.Ophthalmol.)41：1629-1638)。此外，近年来，抑制11.β.HSD1是作为降低眼内压的新颖方法呈现(E.A.沃克尔(Walker E.A.)等人，1999年6月12-15日在圣地亚哥(San Diego)举行的内分泌学会(Endocrine Society)会议的墙报第3-698页)。显示摄取生胃酮(11.β.HSD1的非特异性抑制剂)使正常个体的眼内压降低20％。在眼部，11.β.HSD1的表达限于角膜上皮的基底细胞和角膜的无色素上皮(产水部位)、睫状肌、和虹膜的括约肌与开肌。相比之下，关系远的同功酶11.β.HSD2在无色素睫状体上皮和角膜内皮中高度表达。小梁网(排水部位)中未发现任何酶。因此，表明11.β.HSD1在产水而非排水方面具有作用，但目前未知这是否通过干扰糖皮质激素或盐皮质激素受体或两者的活化来实现。

7.减少骨质疏松症

糖皮质激素在骨胳发育和功能中具有必要作用，但过量是有害的。通过抑制骨形成，包括抑制成骨细胞增殖和胶原蛋白合成，至少部分地导致糖皮质激素诱导的骨流失(C.H.金姆(Kim，C.H.)，S.L.程(Cheng，S.L.)和G.S.金姆(Kim，G.S.)(1999)内分泌学杂志(J.Endocrinol.)162：371-379)。对骨结节形成的负作用可通过非特异性抑制剂生胃酮来阻止，这表明11.β.HSD1在糖皮质激素作用中的重要作用(C.G.贝娄斯(Bellows，C.G.)，A.希克希亚(Ciaccia，A.)和J.N.M.赫施(Heersche，J.N.M.)(1998)骨(Bone)23：119-125)。其它数据表明11.β.HSD1在提供破骨细胞中足够高水平的活性糖皮质激素和因此在增大骨吸收方面的作用(M.S.库珀(Cooper，M.S.)等人(2000)骨(Bone)27：375-381)。综上所述，这些不同数据表明抑制11.β.HSD1可通过平行起作用的一种以上机制对骨质疏松症具有有益作用。

8.减少高血压

胆汁酸抑制2型11.β.-羟类固醇脱氢酶。这导致相对于可的松有利于皮质醇的总身体平衡位移，如通过泌尿代谢物的比率研究所示(C瓜特洛帕尼(Quattropani，C)，B.沃格特(Vogt，B.)，A.奥德马特(Odermatt，A.)，B.迪克(Dick，B.)，B.M福乐(Frey，B.M)，F.J.福乐(Frey，F.J.)(2001)临床研究杂志(J Clin Invest.)11月；108(9)：1299-305.“在胆汁郁积患者体内11β-羟类固醇脱氢酶的活性降低(Reduced activity of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase in patients with cholestasis)”.)。预测通过选择性抑制剂降低肝中的11bHSD1活性以逆转这一不平衡，并且短期抵抗诸如高血压等症状，同时等待去除胆道阻塞的外科治疗。

WO 99/65884揭示周期素依赖性激酶的碳上经取代的氨基噻唑抑制剂。这些化合物可例如用于抵抗癌症、炎症和关节炎。美国专利第5,856,347号揭示一种包含2-氨基噻唑衍生物和/或其盐的抗细菌制剂或杀细菌剂。此外，美国专利第5,403,857号揭示具有5-脂肪氧化酶抑制活性的苯磺酰胺衍生物。另外，在以下文献中揭示四氢噻唑并[5，4-c]吡啶：止痛剂四氢噻唑并[5，4-c]吡啶(Analgesic tetrahydrothiazolo[5，4-c]pyridines).法国附刊(Fr.Addn.)(1969)，第18页，法国附刊(Addn.to Fr.)1498465.CODEN：FAXXA3；FR 94123 19690704 CAN 72：100685 AN 1970：100685 CAPLUS，和4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶(4，5，6，7-Tetrahydrothiazolo[5，4-c]pyridines).荷兰申请案(Neth.Appl.)(1967)，第39页.CODEN：NAXXAN NL 6610324 19670124 CAN 68：49593，AN 1968：49593CAPLUS。然而，上述揭示案都未揭示制备本发明化合物的方法。

9.伤口愈合

皮质醇执行多种代谢功能和其它功能。在血浆糖皮质激素长时间增加，即所谓“库欣氏综合症(Cushing′s syndrome)”的患者中举例说明多种糖皮质激素作用。库欣氏综合症患者的血浆糖皮质激素长时间增加且展现葡萄糖耐受性异常、2型糖尿病、中心型肥胖和骨质疏松症。这些患者还具有伤口愈合不良和脆性皮肤(W.F.甘农(Ganong，W.F.)医学生理学综述(Review of Medical Physiology).第18版康涅狄格州斯坦福德(Stamford，Conn.)：阿普尔顿和兰格出版公司(Appleton & Lange)；1997)。

已显示糖皮质激素增加感染危险且延迟裸露伤口的愈合(G.M.安斯德(Anstead，G.M.)类固醇、类视色素和伤口愈合(Steroids，retinoids，and wound healing).先进伤口护理(Adv Wound Care)1998；11(6)：277-85)。用糖皮质激素处理的患者在进行手术时的并发症危险增加2-5倍(A.G.迪瑟姆(Diethelm，A.G.)类固醇疗法的并发症的外科处理(Surgical management of complications of steroid therapy).外科年刊(Ann Surg)1977；185(3)：251-63)。

欧洲专利申请案第EP 0902288号揭示一种诊断患者伤口愈合的状态的方法，其包含检测所述伤口中的皮质醇水平。作者认为相对于健康个体的正常血浆水平，伤口流体中的高皮质醇水平与大的未愈合伤口有关(T.C.哈钦森(Hutchinson，T.C)，H.P.斯旺克(Swaniker，H.P.)，通过定量伤口流体中的皮质醇进行伤口诊断(Wound diagnosis by quantitating Cortisol in wound fluids).欧洲专利申请案第EP 0 902 288号，1999年3月17日公开)。

人体内，11.β.-HSD催化皮质醇转化为可的松，且催化可的松转化为皮质醇。啮齿动物体内的11.β.-HSD的平行功能是皮质酮与11-脱氢皮质酮的相互转化(F.J.福乐(Frey，F.J.)，G.埃舍尔(Escher，G.)，B.M.福乐(Frey，B.M.)11β-羟类固醇脱氢酶的药理学(Pharmacology of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase).类固醇(Steroids)1994；59(2)：74-9)。已表征11.β.-HSD的两种同功酶，即11.β.-HSD1和11.β.-HSD2，并且其在功能和组织分布方面互不相同(A.L.阿尔比顿(Albiston，A.L.)，V.R.奥贝赛克拉(Obeyesekere，V.R.)，R.E.史密斯(Smith，R.E.)，Z.S.克左夫斯基(Krozowski，Z.S.)人类2型11β-羟类固醇脱氢酶的克隆和组织分布(Cloning and tissue distribution of the human 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 enzyme).分子细胞与内分泌学(Mol Cell Endocrinol)1994；105(2)：R11-7)。类似GR，11.β.-HSD1在如肝、脂肪组织、肾上腺皮质、性腺、肺、垂体、脑、眼等许多组织中表达(C蒙德(Monder C)，P C.怀特(White P C.)11β-羟类固醇脱氢酶(11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase).维生素与激素(Vitam Horm)1993；47：187-271；P.M.斯图尔特(Stewart，P.M.)，Z.S.克左夫斯基(Krozowski，Z.S.)11β-羟类固醇脱氢酶(11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase).维生素与激素(Vitam Horm)1999；57：249-324；J.斯托克斯(Stokes，J.)，J.诺贝尔(Noble，J.)，L.贝特(Brett，L.)，C.菲利普斯(Phillips，C.)，J.R.瑟克尔(Seckl，J.R.)，C.奥布瑞恩(O′Brien，C.)等人糖皮质激素和盐皮质激素受体和11β-羟类固醇脱氢酶在人类和大鼠眼睛组织中的分布(Distribution of glucocorticoid and mineralocorticoid receptors and 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenases in human and rat ocular tissues).眼科研究与视觉科学(Invest Ophthalmol Vis Sci)2000；41(7)：1629-38)。11.β.-HSD1的功能在于微调局部糖皮质激素作用。已在人类和啮齿动物的皮肤、人类纤维母细胞和大鼠皮囊组织中显示11.β.-HSD活性(M.M.哈马米(Hammami，M.M.)，P.K.希特里(Siiteri，P.K.)人类皮肤纤维母细胞中的11β-羟类固醇脱氢酶活性的调节：糖皮质激素作用的酶促调节(Regulation of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in human skin fibroblasts：enzymatic modulation of glucocorticoid action).临床内分泌学与代谢(J Clin Endocrinol Metab)1991；73(2)：326-34)；M.S.库珀(Cooper，M.S.)，J.莫尔(Moore，J.)，A.菲尔(Filer，A.)，C.D.布克丽(Buckley，C.D.)，M.赫维森(Hewison，M.)，P.M.斯图尔特(Stewart，P.M.)人类纤维母细胞中的11β-羟类固醇脱氢酶：表达和调节视来源组织而定(11beta-hydroxysteroid dehydrogenase in human fibroblasts：expression and regulation depends on tissue of origin).ENDO 2003摘要2003；S.提鲁克兴(Teelucksingh，S.)，A.D.马琪(Mackie，A.D.)，D.布特(Burt，D.)，M.A.麦肯泰尔(Mclntyre，M.A.)，L.布鲁特(Brett，L.)，C.R.爱德华(Edwards，C.R.)通过甘草次酸增强皮肤中的氢皮质酮活性(Potentiation of hydrocortisone activity in skin by glycyrrhetinic acid).柳叶刀(Lancet)1990；335(8697)：1060-3；S.H.斯莱特(Slight，S.H.)，V.K.查卡马里(Chilakamarri，V.K.)，S.纳斯(Nasr，S.)，A.K.德哈拉(Dhalla，A.K.)，F.J.拉米雷斯(Ramires，F.J.)，Y.孙(Sun，Y.)等人通过螺内酯抑制组织修复：盐皮质激素在纤维组织形成中的作用(Inhibition of tissue repair by spironolactone：role of mineralocorticoids in fibrous tissue formation).分子细胞与生物化学(Mol Cell Biochem)1998；189(1-2)：47-54)。

伤口愈合由连续事件组成，包括发炎、纤维母细胞增殖、分泌基质、胶原蛋白产生、血管生成、伤口收缩和上皮形成。其可分成三个阶段；发炎、增殖和重塑阶段(评述于安斯德(Anstead)等人，同上中)。

在外科患者中，用糖皮质激素治疗可增加伤口感染危险且延迟裸露伤口的愈合。已在动物模型中显示束缚应激(restraint stress)减慢皮肤伤口愈合且增加在伤口愈合期间细菌感染的易感性。这些作用通过用糖皮质激素受体拮抗剂RU486处理来逆转(A.M.梅卡多(Mercado，A.M.)，N.奎安(Quan，N.)，D.A.帕吉特(Padgett，D.A.)，J.F.喜来登(Sheridan，J.F.)，P.T.马鲁查(Marucha，P.T.)束缚应激改变伤口部位的白细胞间介素-1和角质细胞生长因子的表达：原位杂交研究(Restraint stress alters the expression of interleukin-1 and keratinocyte growth factor at the wound site：an in situ hybridization study).神经免疫学杂志(J Neuroimmunol)2002；129(1-2)：74-83；I.G.罗佳斯(Rojas，I.G.)，D.A.帕吉特(Padgett，D.A.)，J.F.喜来登(Sheridan，J.F.)，P.T.马鲁查(Marucha，P.T.)在皮肤伤口愈合期间应激诱导的细菌感染的易感性(Stress-induced susceptibility to bacterial infection during cutaneous wound healing).大脑、行为和免疫(Brain Behav Immun)2002；16(1)：74-84)。糖皮质激素通过抑制发炎、降低伤口浓度、抑制伤口挛缩和延迟上皮形成来产生这些作用(安斯德(Anstead)等人，同上)。糖皮质激素通过干扰如IGF、TGF-.β.、EGF、KGF和PDGF等细胞激素和生长因子的产生或作用来影响伤口愈合(H.D.比尔(Beer，H.D.)，R.法世勒(Fassler，R.)，S.沃纳(Werner，S.)在皮肤伤口修复期间糖皮质激素调节的基因表达(Glucocorticoid-regulated gene expression during cutaneous wound repair).维生素与激素(Vitam Horm)2000；59：217-39；G.A.哈蒙(Hamon，G.A.)，T.K.亨特(Hunt，T.K.)，E.M.斯宾塞(Spencer，E.M.)单独全身胰岛素样生长因子-I和与胰岛素样生长因子结合蛋白-3复合的全身胰岛素样生长因子-I对皮质类固醇抑制的伤口的活体内作用(In vivo effects of systemic insulin-like growth factor-I alone and complexed with insulin-like growth factor binding protein-3 on corticosteroid suppressed wounds).生长调节(Growth Regul)1993；3(1)：53-6；M.拉托(Laato，M.)，J.赫诺(Heino，J.)，V.M.卡哈瑞(Kahari，V.M.)，J.尼可斯基(Niinikoski，J.)，B.格丁(Gerdin，B.)表皮生长因子(EGF)防止甲泼尼龙诱导的伤口愈合抑制(Epidermal growth factor(EGF)prevents methylprednisolone-induced inhibition of wound healing).外科研究杂志(J Surg Res)1989；47(4)：354-9；G.F.皮尔斯(Pierce，G.F.)，T.A.马斯托(Mustoe，T.A.)，J.林格尔巴赫(Lingelbach，J.)，V.R.马萨科夫斯基(Masakowski，V.R.)，P.格拉玛特斯(Gramates，P.)，T.F.丢珥(Deuel，T.F.)转化生长因子β逆转大鼠的糖皮质激素诱导的伤口愈合缺陷：巨噬细胞中通过血小板衍生生长因子进行的可能调节(Transforming growth factor beta reverses the glucocorticoid-induced wound-healing deficit in rats：possible regulation in macrophages by platelet-derived growth factor).美国科学院院刊(Proc Natl Acad Sci USA)1989；86(7)：2229-33)。还显示糖皮质激素在活体内减少大鼠和小鼠皮肤中的胶原蛋白合成以及减少大鼠和人类纤维母细胞中的胶原蛋白合成(Y.大石(Oishi，Y.)，Z.W.富(Fu，Z.W.)，Y.大贯(Ohnuki，Y.)，H.加藤(Kato，H.)，T.野口(Noguchi，T.)皮肤胶原蛋白代谢回应于活体内地塞米松处理而变化的分子基础：对合成I型和III型胶原蛋白、胶原酶、和金属蛋白酶的组织抑制剂的作用(Molecular basis of the alteration in skin collagen metabolism in response to in vivo dexamethasone treatment：effects on the synthesis of collagen type I and III，collagenase，and tissue inhibitors of metalloproteinases).英国皮肤病学杂志(Br J Dermatol)2002；147(5)：859-68)。

美国专利申请公开案第2006/0142357号和WO 2005/116002描述具有以下通用结构的11-β-HSD1抑制剂和制备这些抑制剂的某些方法：

显然，从医学观点看，这一类型的11-β-HSD1抑制剂极为重要。因此，需要一种以高纯度有效合成这些化合物(尤其是其光学异构体)的方法，以用于适合于商业生产的大规模制备。

发明内容

在一实施例中，本发明提供一种制备具有式I的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或医药学上可接受的盐的方法：

变数Z为S或O。

R¹选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_3-10环烷基-C_1-8烷基、C_3-10环烯基-C_1-8烷基、芳基、芳基-C_1-8烷基、杂环基、杂环基-C_1-8烷基和卤烷基。在R¹的定义中，任何芳基、环烷基或杂环基残基任选独立地经一个或一个以上C_1-8烷基、芳基、卤素、卤基-C₁-C₈烷基、HO-C₁-C₈烷基、R⁴R⁵N-C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷基-OR⁶、-OR⁶、(C₃-C₁₀)环烷基或C₁-C₈烷基-磺酰基取代。

R²和R³独立地选自C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_3-10环烷基、杂环基、C_3-10环烷基-C_1-8烷基、CN-C_1-8烷基、芳基、芳基-C_1-8烷基、杂环基-C_1-8烷基和卤烷基。在R²和R³的定义中，任何芳基、环烷基或杂环基残基任选独立地经一个或一个以上C_1-8烷基、芳基、卤素、卤基-C₁-C₈烷基、HO-C₁-C₈烷基、R⁴R⁵N-C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷基-OR⁶、-OR⁶、(C₃-C₁₀)环烷基或C₁-C₈烷基-磺酰基取代。

R⁴和R⁵各独立地选自氢、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、-NR⁶R⁶、-S-(C₁-C₈)烷基、芳基和杂环基。在R⁴和R⁵的定义中，任何烷基、烷氧基、杂环基或芳基可经一到三个选自-卤基、未经取代的C₁-C₈烷基、未经取代的C₁-C₈烷氧基、未经取代的C₁-C₈硫烷氧基和未经取代的芳基(C₁-C₄)烷基的取代基取代。

R⁶独立地选自氢、C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、-S-(C₁-C₈)烷基、杂环基和芳基。在R⁶的定义中，任何烷基、杂环基或芳基可经一到三个选自-卤基、未经取代的C₁-C₈烷基、未经取代的C₁-C₈烷氧基、未经取代的C₁-C₈硫烷氧基和未经取代的芳基(C₁-C₄)烷基的取代基取代。

所述方法包含以下步骤：

(a)在胺和烷基化剂R₃-LG存在下使式II化合物与(i)手性碱接触；其中LG为离去基；

(b)使(a)的产物与酸HB接触，形成式I’的盐，其中B为有机或无机阴离子；和

(c)使式I′的盐与碱反应，得到式I化合物。

在另一实施例中，本发明提供另一种制备具有式I的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或医药学上可接受的盐的方法：

所述方法包含在脱质子试剂和烷基化剂R³-LG存在下使式II化合物

与手性碱接触。Z为S或O。

R¹选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_3-10环烷基-C_1-8烷基、C_3-10环烯基-C_1-8烷基、芳基、芳基-C_1-8烷基、杂环基、杂环基-C_1-8烷基和卤烷基；其中任何芳基、环烷基或杂环基残基任选独立地经一个或一个以上C_1-8烷基、芳基、卤素、卤基-C₁-C₈烷基、HO-C₁-C₈烷基、R⁴R⁵N-C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷基-OR⁶、-OR⁶、(C₃-C₁₀)环烷基或C₁-C₈烷基-磺酰基取代。

R²和R³独立地选自C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_3-10环烷基、杂环基、C_3-10环烷基-C_1-8烷基、CN-C_1-8烷基、芳基、芳基-C_1-8烷基、杂环基-C_1-8烷基和卤烷基；其中任何芳基、环烷基或杂环基残基任选独立地经一个或一个以上C_1-8烷基、芳基、卤素、卤基-C₁-C₈烷基、HO-C₁-C₈烷基、R⁴R⁵N-C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷基-OR⁶、-OR⁶、(C₃-C₁₀)环烷基或C₁-C₈烷基-磺酰基取代。

R⁴和R⁵各独立地选自氢、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、-NR⁶R⁶、-S-(C₁-C₈)烷基、芳基和杂环基；其中在R⁴和R⁵的定义中，任何烷基、烷氧基、杂环基或芳基可经一到三个选自-卤基、未经取代的C₁-C₈烷基、未经取代的C₁-C₈烷氧基、未经取代的C₁-C₈硫烷氧基和未经取代的芳基(C₁-C₄)烷基的取代基取代。

R⁶独立地选自氢、C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、-S-(C₁-C₈)烷基、杂环基和芳基；其中在R⁶的定义中，任何烷基、杂环基或芳基可经一到三个选自-卤基、未经取代的C₁-C₈烷基、未经取代的C₁-C₈烷氧基、未经取代的C₁-C₈硫烷氧基和未经取代的芳基(C₁-C₄)烷基的取代基取代。

LG为离去基。

本发明的另一实施例是一种制备式III化合物的方法：

在一实施例中，所述方法包含以下步骤：

(a)在N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(TMEDA)存在下使式IV化合物

与下式的手性碱接触

和

(b)使步骤(a)的产物与异丙基碘反应。

在一实施例中，所述方法进一步包含以下步骤：

(c)使步骤(b)的产物与MeSO₃H接触，形成甲磺酸盐，和

(d)使步骤(c)的甲磺酸盐与NaOH反应，得到式III化合物。

在又一实施例中，所述方法进一步包含在步骤(c)后和在步骤(d)前分离甲磺酸盐的步骤。

本发明的另一实施例是一种制备式V化合物的方法：

所述方法包含

(a)在TMEDA存在下使式(VI)化合物

与下式的手性碱接触

和

(b)使步骤(a)的产物与正丙基碘反应。

附图说明

具体实施方式

以下定义本文所述的方法中单独和组合使用的各种术语。

表述“包含”意思是“包括(但不限于)”。因此，可存在其它未提及的物质、添加剂、载剂或步骤。

本发明描述中的术语“芳基”打算包括具有6到10个环碳原子的芳香环(单环或双环)，诸如苯基(Ph)、萘基和茚满基(即2，3-二氢茚基)。芳基可经C_1-6烷基取代。经取代的芳基的实例为苯甲基和2-甲基苯基。

术语“杂芳基”为具有5到14个环原子(单环或双环)的单环、双环或三环芳香环系统(仅需要一个环为芳香环)，其中一个或一个以上环原子不为碳，诸如氮、硫、氧和硒作为环系统的一部分。在一些实施例中，所述环具有5到10个环原子，诸如5、6、7、8、9或10个。所述杂芳基环的实例为吡咯、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡唑、三唑、四唑、色满、异色满、喹啉、喹喔啉、异喹啉、酞嗪、噌啉、喹唑啉、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噁唑、2，1，3-苯并噁二唑、苯并吡唑；苯并噻唑、2，1，3-苯并噻唑、2，1，3-苯并硒二唑、苯并咪唑、吲唑、苯并二噁烷、茚满、1，5-萘啶、1，8-萘啶、吖啶、酚嗪(fenazine)和二苯并吡喃。

术语“杂环”和“杂环基”是指不饱和以及部分和完全饱和单环、双环和三环，其具有4到14个环原子且具有一个或一个以上杂原子(例如氧、硫或氮)作为环系统的一部分且其余为碳，例如上文所提及的杂芳基以及相应部分饱和或完全饱和杂环。示范性饱和杂环为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、1，4-氧氮杂环庚烷、氮杂环庚烷、邻苯二甲酰亚胺、吲哚啉、异吲哚啉、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪、六氢氮杂环庚烷、3，4-二氢-2(1H)异喹啉、2，3-二氢-1H-吲哚、1，3-二氢-2H-异吲哚、氮杂环辛烷、1-氧杂-4-氮杂螺[4.5]癸-4-烯、十氢异喹啉和1，4-二氮杂环庚烷。另外，杂环基或杂环部分可任选经一个或一个以上氧代基取代。

C_1-8烷基为含有1-8个碳原子的直链或分支链烷基。示范性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、正庚基和正辛基。对于范围“C_1-8烷基”的部分，涵盖其所有亚组，诸如C_1-7烷基、C_1-6烷基、C_1-5烷基、C_1-4烷基、C_2-8烷基、C_2-7烷基、C_2-6烷基、C_2-5烷基、C_3-7烷基、C_4-6烷基等。

C_1-8烷氧基为含有1-8个碳原子的直链或分支链烷氧基。示范性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、正庚氧基和正辛氧基。对于范围“C_1-6烷氧基”的部分，涵盖其所有亚组，诸如C_1-7烷氧基、C_1-6烷氧基、C_1-5烷氧基、C_1-4烷氧基、C_2-8烷氧基、C_2-7烷氧基、C_2-6烷氧基、C_2-5烷氧基、C_3-7烷氧基、C_4-6烷氧基等。

C_2-8烯基为含有2-8个碳原子的直链或分支链烯基。示范性烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-庚烯基和1-辛烯基。对于范围“C_2-8烯基”的部分，涵盖其所有亚组，诸如C_2-7烯基、C_2-6烯基、C_2-5烯基、C_2-4烯基、C_3-8烯基、C_3-7烯基、C_3-6烯基、C_3-5烯基、C_4-7烯基、C_5-6烯基等。

C_3-10环烷基为含有3-10个碳原子的任选经取代的单环、双环或三环烷基。示范性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、双环[2.2.1]庚-2-基、三环[3.3.1.0～3，7～]壬-3-基、(1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基、(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基、1-金刚烷基、降金刚烷基和2，2，3，3-四甲基环丙基。对于范围“C_3-10环烷基”的部分，涵盖其所有亚组，诸如C_3-9环烷基、C_3-8环烷基、C_3-7环烷基、C_3-6环烷基、C_3-5环烷基、C_4-10环烷基、C_5-10环烷基、C_6-10环烷基、C_7-10环烷基、C_8-9环烷基等。另外，所述环烷基部分可经一个或一个以上氧代基取代。

C_3-10环烯基为含有总共3-10个碳原子的任选经取代的环状、双环或三环烯基。示范性环烯基包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基和双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基。对于范围“C_3-10环烯基”的部分，涵盖其所有亚组，诸如C_3-9环烯基、C_3-8环烯基、C_3-7环烯基、C_3-6环烯基、C_3-5环烯基、C_4-10环烯基、C_5-10环烯基、C_6-10环烯基、C_7-10环烯基、C_8-9环烯基等。另外，所述环烯基部分可任选经一个或一个以上氧代基取代。

在本发明的描述中，术语“卤素”和“卤基”打算包括氟、氯、溴和碘。

术语“-杂(C₁-C₈)烷基”是指选自任选经取代的氮、硫和氧的杂原子为核心分子的连接点且连接于C₁-C₈烷基链的部分。

本发明所预想的取代基和变数的组合仅为使得形成稳定化合物的组合。如本文中所使用，术语“稳定”是指化合物具有足以允许制造的稳定性且使化合物的完整性维持足够时间以适用于本文所详述的目的(例如治疗性投与个体以治疗疾病、11-.β.-HSD1抑制、11-.β.-HSD1介导的疾病)。

如本文中所使用，术语“前药”意思是可在生物学条件(活体外或活体内)下水解、氧化或另外反应以提供活性化合物的化合物衍生物。前药的实例包括(但不限于)包括可生物水解基团的化合物衍生物的衍生物和代谢物，诸如可生物水解酰胺、可生物水解酯、可生物水解氨基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解酰脲和可生物水解磷酸酯类似物(例如单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯)。优选地，具有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低碳烷基酯。所述羧酸酯宜通过酯化分子上存在的任一羧酸部分来形成。前药通常可使用熟知方法来制备，诸如伯格氏药物化学与药物发现(Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery)第6版(唐纳德J.亚伯拉罕(Donald J.Abraham)编，2001，威利出版公司(Wiley))和前药的设计与应用(Design and Application of Prodrugs)(H.邦德嘎德(H.Bundgaard)编，1985，哈伍德学术出版社(Harwood Academic Publishers Gmfh))所述的方法。

“互变异构体”是两种或两种以上结构异构体之一，其平衡存在且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式。在本发明的情况下，本发明涵盖以下结构的互变异构体。

如本文中所使用，“水合物”是水分子以一定比率组合作为化合物的晶体结构的组成部分的化合物形式。

如本文中所使用，“溶剂化物”是溶剂分子以一定比率组合作为化合物的晶体结构的组成部分的化合物形式。

如本文中所使用，术语“几何异构体”是指具有相同分子式但原子彼此呈不同非等效位置的化合物。

如本文中所使用，术语“光学异构体”是指具有旋转平面偏振光的能力且具有手性原子的化合物，并且这些化合物通常使用常规R/S构型表示。术语“光学异构体”包括对映异构体和非对映异构体，以及可通过(D)和(L)的名称彼此区别的化合物。

在本发明的描述中，“医药学上可接受的”意思是适用于制备通常安全、无毒且既不在生物学上不当、又不在其它方面不当的医药组合物并包括适用于兽医用途以及人类医药用途。

“医药学上可接受的盐”意思是如上文所定义的医药学上可接受且具有所需药理学活性的盐。所述盐包括由诸如以下有机酸和无机酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、乙醇酸、顺丁烯二酸、丙二酸、草酸、甲烷磺酸、三氟乙酸、反丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、抗坏血酸等。碱加成盐可由诸如以下有机碱和无机碱形成：钠、氨、钾、钙、乙醇胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、胆碱等。本发明中包括本文的任一化学式的医药学上可接受的盐或化合物。

如本文中所使用，视结构而定，短语“医药学上可接受的盐”是指化合物的医药学上可接受的有机酸盐或无机酸盐或有机碱盐或无机碱盐。代表性医药学上可接受的盐包括例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、水溶性和水不溶性盐，诸如乙酸盐、氨芪磺酸盐(amsonate)(4，4-二氨基芪-2，2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙内酰胺苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海卓胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1，1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、磺酸基水杨酸盐、suramate、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。此外，医药学上可接受的盐在其结构中可具有一个以上带电原子。在这种情况下，医药学上可接受的盐可具有多个平衡离子。因此，医药学上可接受的盐可具有一个或一个以上带电原子和/或一个或一个以上平衡离子。

在描述和随附权利要求书中通篇使用以下缩写，且其具有以下含义：

“TMEDA”意思是N，N，N′N′-四甲基乙二胺。

“TMPDA”意思是N，N，N′N′-四甲基丙二胺。

“TMBDA”意思是N，N，N′N′-四甲基丁二胺。

“Ar”意思是芳基。

“Ph”意思是苯基。

“de”意思是非对映异构过量。

“MTBE”意思是甲基叔丁基醚。

“IPA”意思是异丙醇。

“DCM”意思是二氯甲烷。

“MSA”意思是甲烷磺酸(MeSO₃H)。

“Tint”意思是反应混合物的内部温度。

“LCAP”意思是通过HPLC得到的峰面积％。

“TGA”意思是热解重量分析。

本文所述的合成途径中所用的化学物质包括例如溶剂、试剂和催化剂。上述方法还可在本文具体描述的步骤之前或之后另外包括某些步骤以添加或去除合适的保护基，以最终使得合成化合物。此外，各种合成步骤可以交替顺序或次序进行以产生所需化合物。适用于合成适用化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和脱除保护基)为所属领域所知并且包括例如以下文献中所述的方法：R.拉罗克(R.Larock)，有机转化大全(Comprehensive Organic Transformations)，VCH出版社(VCH Publishers)(1989)；T.W.格林(T.W.Greene)和P.G.M.吴慈(P.G.M.Wuts)，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，约翰威利父子出版社(John Wiley and Sons)(1999)；L.费雪(L.Fieser)和M.费雪(M.Fieser)，费雪氏有机合成试剂(Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis)，约翰威利父子出版社(John Wiley and Sons)(1994)；和L.帕曲特(L.Paquette)编，有机合成试剂百科全书(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)，约翰威利父子出版社(John Wiley and Sons)(1995)和其后续版本。

本发明的一些实施例涵盖通过式II化合物的不对称烷基化制备如上文所述的通式I化合物的方法：

式(II)化合物是通过以下通用合成方法来制备：

如果适当脲、硫脲或α-溴羧酸或酯不是市售的，那么适当起始物质可根据美国专利申请公开案第2006/0142357号中所述的方法来制备。

在一实施例中，Z为S，参看噻唑啉酮。变数Z也可为O，参看噁唑啉酮。

在另一实施例中，R₁是选自由

组成的群组。R¹的示范性含义为：

在一实施例中，R₂和R₃独立地选自甲基、异丙基和正丙基。

在另一实施例中，手性碱选自以下这一组碱：

在另一实施例中，手性碱选自

其中：

X选自O、N、S和C_1-8亚烷基；

Y选自C_1-8烷基、芳基和杂环基；且

M选自Li、Na、K、Cs、Cu、Zn和Mg；且

Ar为芳基。

在另一实施例中，手性碱为

在一些实施例中，手性碱选自由以下组成的群组：

其中M如上文所定义。

在一些实施例中，手性碱为麻黄素盐，即：

其中M如上文所定义。因此，在一实施例中，手性碱为(1R，2S)-(-)-麻黄素的盐：在另一实施例中，手性碱为(1S，2R)-(-)-麻黄素的盐：

在所有这些实施例中，“M”的实例为锂离子。

在另一实施例中，R³LG中的离去基LG选自由Cl、Br、I、-OS(O)₂CH₃、-OS(O)₂C₄F₉、-OS(O)₂CF₃和-OS(O)₂(4-CH₃-苯基)组成的群组。

在另一实施例中，胺选自三乙胺、三甲胺、三异丙胺、N，N，N′N′-四甲基乙二胺(TMEDA)、N，N，N′N′-四甲基丙二胺(TMPDA)和N，N，N′N′-四甲基丁二胺(TMBDA)。在这点上，示范性胺为TMEDA。

在另一实施例中，步骤(a)中所用的溶剂选自由苯、甲苯、三氟甲苯、二甲苯、氯苯、二烷基醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷、二甲基甲酰胺(DMF)、卤化烃溶剂、酯溶剂和其混合物组成的群组。在这点上，示范性溶剂为甲苯。

在一实施例中，式II化合物首先与手性碱接触，随后与烷基化剂R³-LG接触。在另一实施例中，式II化合物首先与烷基化剂R³-LG接触，随后与手性碱接触。

在一实施例中，步骤(b)中的酸选自由HCl、H₂SO₄、CH₃C(O)OH、CF₃C(O)OH、MeSO₃H和C₆H₅SO₃H组成。

在另一实施例中，步骤(b)中的酸为MeSO₃H。

在一实施例中，步骤(c)中的碱选自由LiOH、NaOH、KOH和乙酸钠组成的群组。

在另一实施例中，步骤(c)中的碱为NaOH。

在一实施例中，产物的非对映异构过量(de)值为至少85％、90％、95％或98％。

鉴于上述考虑因素和以下特定实例，所属领域的技术人员应了解手性碱、胺、溶剂、酸或碱的特定选择可决定最终产物的手性和/或其de。作所述选择完全在所属领域的技术人员的范围内。

本发明的另一实施例是一种如上文大致所述由式IV化合物

制备式III化合物的方法

在这一实施例中，所述方法包含以下步骤：(a)在TMEDA存在下使化合物IV与下式的手性碱接触，

接着(b)使步骤(a)的产物与异丙基碘反应。

在一实施例中，所述方法进一步包含以下步骤：(c)使步骤(b)的产物与MeSO₃H接触，形成甲磺酸盐；和(d)使步骤(c)的甲磺酸盐与NaOH反应，得到式III化合物。

在一实施例中，步骤(b)的产物具有至少90％、95％或98％的de值。

在另一实施例中，步骤(d)的产物具有至少99％的de值。

本发明的又一实施例为另一种制备式III化合物的方法：

在这一实施例中，所述方法包含(a)在脱质子试剂存在下使式(IV)化合物

与手性碱接触；和(b)使步骤(a)的产物与异丙基碘反应。如本文中通篇所使用，术语“手性碱”涵盖作为碱的手性分子。术语“手性碱”另外涵盖由中性或游离碱脱质子所得到的手性碱。因此，含有如上文所定义的离子“M”的手性碱在形式上是指游离碱的盐。游离碱是指-OH和-NH或-NH₂基团，例如意思是未脱质子的手性碱。

手性碱的说明性实例包括如下：

在一些实施例中，手性碱为

在上述实施例中，所述方法可在脱质子试剂存在下进行。许多脱质子试剂为有机合成领域的技术人员所熟知。举例来说，脱质子试剂包括(但不限于)金属有机物，诸如烷基锂。烷基锂的常见实例为甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂和己基锂。其它脱质子试剂包括金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠和氢化钾。

本发明现将参考以下实例来描述。这些实例并不视为限制本发明的范围，而是仅应以说明性方式起作用。

实例

实例1：制备(5S)-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-5-丙基噻唑-4(5H)-酮(6)

物质	MW	量	mMol	当量	其它
						5-甲基噻唑啉酮(1)	224.32	25.25g	112.56	1	n/a
手性胺(2)	448.64	110.2g	245.6	2	n/a
						正丁基锂(3)	-	181mL	488.7	4	2.7M甲苯
TMEDA(4)	116.21	37mL	245.2	2	d＝0.775g/mL
						正丙基碘(5)	169.99	88mL	900.48	8	d＝1.742g/mL
甲苯	-	160+375mL	-	-	-

使5-甲基噻唑啉酮(1)(25.25g)悬浮于500mL无水甲苯中。在44℃和50毫巴减压下将这一浆料的溶剂蒸馏到160mL总体积。向配备有优莱博(Julabo)LH-50加工冷却器、N₂管线、热电偶和顶置式搅拌器的夹套3L反应器中加入110.2g手性胺(2)固体。用N₂冲洗所述反应器和内含物。通过插管将甲苯(375mL)加入经吹洗的反应器中，产生手性胺(2)的澄清溶液。冷却这一溶液到-15℃。通过插管将丁基锂(3)(181mL，2.7M甲苯溶液)转移到连接于反应器的250mL加料漏斗中。经30分钟逐滴添加丁基锂(3)，内部温度(“Tint”)切勿升到-9.0℃以上。

在Tint恢复为-15.5℃后，通过注射器将TMEDA(4)(37mL)加入反应器中。陈化30分钟后，通过插管逐份加入160mL含5-甲基噻唑啉酮(1)的甲苯浆料，Tint切勿升到-4.5℃以上。接着将Tint调整到16℃并保持反应1小时。这一陈化期后，将Tint再调整到-15.5℃。经15分钟通过插管加入正丙基碘(5)(88mL)，维持Tint低于-12℃。完成正丙基碘(nPrI)添加后，Tint稳定在-14.5℃，并且搅拌混合物16小时。

16小时后，HPLC分析指示残余起始物质小于5％且de为34％。反应器配备有250mL加料漏斗，向其中添加250mL饱和NH₄Cl。快速逐滴添加NH₄Cl且经1.5小时添加饱和溶液，在此期间Tint切勿升到-8.0℃以上。完全中止反应后，使反应器内含物升温到22℃，并搅拌混合物。接着停止搅拌且使各层分离并保持5分钟，随后排出底部水性组分。以先前所提及的方式进行第二次250mL饱和NH₄Cl中止反应。接着用3×200mL 2N AcOH酸化甲苯层并通过搅拌、相分离和排出底部水层进行萃取。通过先前所概述的方法，用200mL饱和NaHCO₃进行最后萃取。接着抛光过滤(polish filtered)处理后的甲苯层，产生800mL澄清溶液。

通过在减压(40℃、60毫巴、旋转蒸发器)下去除甲苯使800mL总体积的甲苯溶液减少到100mL。将这一浓缩甲苯溶液转移到1L三颈圆底烧瓶中，随后用10mL甲苯洗涤。加热混合物到60℃后，经35分钟通过1L加料漏斗添加庚烷(400mL)。完成庚烷添加后，经2小时使均匀溶液缓慢冷却到22℃，产生精细浆料。再将1L庚烷加入所述浆料中，并在22℃下使混合物搅拌48小时。这一时间后，在中等孔隙率的300mL烧结漏斗上过滤浆料，用50mL 0℃庚烷洗涤，并在N₂吹扫下使用室内真空干燥16小时。这一干燥期后，所回收的固体的重量为20.3g(67.7产率)，其LCAP＞98％且de＝27％。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ：9.00(d，1H)，3.75(m，1H)，2.24(m，1H)，2.20(m，1H)，1.68(m，3H)，1.47(comp m，8H)，1.12(m，4H)，和0.84ppm(m，3H)。

实例2：制备(5S)-2-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基氨基)-5-甲基-5-丙基噻唑-4(5H)-酮(8)

物质	MW	量	mMol	当量	其它
						5-甲基噻唑啉酮(7)	222.31	25.0g	112.56	1	n/a
手性胺(2)	448.64	110.2g	245.6	2	n/a
						正丁基锂(3)	-	181mL	488.7	4	2.7M甲苯
TMEDA(4)	116.21	37mL	245.2	2	d＝0.775g/mL
						正丙基碘(5)	169.99	88mL	900.48	8	d＝1.742g/mL
甲苯	-	160+375mL	-	-	-

程序：使5-甲基噻唑啉酮(7)(25.0g)悬浮于480mL无水甲苯中。在44℃和50毫巴减压下将这一浆料的溶剂蒸馏到160mL总体积。向配备有优莱博LH-50加工冷却器、N₂管线、热电偶和顶置式搅拌器的夹套3L反应器中加入110.2g手性胺(2)固体。用N₂冲洗所述反应器和内含物。通过插管将甲苯(375mL)加入经吹洗的反应器中，产生手性胺(2)的澄清溶液。冷却这一溶液到-15℃。通过插管将丁基锂(3)(181mL，2.7M甲苯溶液)转移到连接于反应器的250mL加料漏斗中。经45分钟逐滴添加丁基锂，Tint切勿升到-8.0℃以上。在Tint恢复为-15.5℃后，通过注射器将TMEDA(4)(37mL)加入反应器中。陈化20分钟后，通过插管逐份加入160mL含噻唑啉酮(7)的甲苯浆料，Tint切勿升到-13℃以上。接着将Tint调整到16℃并保持反应30分钟。这一陈化期后，将Tint再调整到-15.5℃。经20分钟通过插管加入正丙基碘(5)(88mL)，维持Tint低于-12℃。完成nPrI添加后，Tint稳定在-14.5℃，并搅拌16小时。

16小时后，HPLC分析指示残余起始物质小于1％且de为41％。反应器配备有250mL加料漏斗，向其中添加250mL饱和NH₄Cl。快速逐滴添加NH₄Cl且经1.5小时添加饱和溶液，在此期间Tint切勿升到-8.0℃以上。完全中止反应后，使反应器内含物升温到22℃，并搅拌混合物。接着停止搅拌且使各层分离并保持5分钟，随后排出底部水性组分。以先前所提及的方式进行第二次250mL饱和NH₄Cl中止反应。接着用3×200mL 2N AcOH酸化甲苯层并通过搅拌、相分离和排出底部水层进行萃取。通过先前所概述的方法，用200mL饱和NaHCO₃进行最后萃取。接着抛光过滤处理后的甲苯层，产生775mL澄清溶液。

在50℃和60毫巴下将澄清甲苯溶液浓缩到100mL，随后将无水辛烷(400mL)加入烧瓶中。在60℃和80毫巴下将这一混合物浓缩到约100mL总体积，接着用辛烷稀释到400mL。使这一溶液缓慢冷却到22℃，产生浆料，搅拌2小时。在中等孔隙率烧结漏斗上过滤所述浆料且在室内真空下在N₂吹扫下干燥过夜，产生11.3g固体。将350mL残留母液浓缩到50mL总体积(60℃、70毫巴)且在冷却到22℃后快速析出白色固体。以与第一批同样的方式过滤这一固体，产生9.9g白色固体。合并两种沉淀物，得到21.2g(71.1％产率)固体，LCAP为90％，de＝43％。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ：9.26(d，1H)，6.21(m，1H)，6.09(m，1H)，3.75(m，1H)，2.86(m，1H)，2.78(d，1H)，1.54(comp m，10H)，1.04(m，1H)，和0.86ppm(m，3H)。应注意：次要异构体也可通过¹H NMR观察。

实例3：制备(S)-5-异丙基-5-甲基-2-((S)-1-苯基乙基氨基)噻唑-4(5H)-酮(11)

物质	MW	量	mMol	当量	其它
						5-甲基噻唑啉酮(9)	233.31	26.3g	112.56	1	96.9％de
手性胺(2)	448.64	110.2g	245.6	2	n/a
						正丁基锂(3)	-	181mL	488.7	4	2.7M甲苯
TMEDA(4)	116.21	37mL	245.2	2	d＝0.775g/mL
						异丙基碘(10)	169.99	90mL	900.48	8	d＝1.70g/mL

甲苯

-

160+375mL

-

程序：使5-甲基噻唑啉酮(9)(26.3g)悬浮于480mL无水甲苯中。在44℃和50毫巴减压下将这一浆料的溶剂蒸馏到160mL总体积。向配备有优莱博LH-50加工冷却器、N₂管线、热电偶和顶置式搅拌器的夹套3L反应器中加入110.2g手性胺(2)固体。用N₂冲洗所述反应器和内含物。通过插管将甲苯(375mL)加入经吹洗的反应器中，产生手性胺(2)的澄清溶液。冷却这一溶液到-15℃。通过插管将丁基锂(3)(181mL，2.7M甲苯溶液)转移到连接于反应器的250mL加料漏斗中。经45分钟逐滴添加丁基锂，Tint切勿升到-8.0℃以上。在Tint恢复为-16.5℃后，通过注射器将TMEDA(4)(37mL)加入反应器中。陈化20分钟后，通过插管逐份加入160mL含噻唑啉酮(9)的甲苯浆料，Tint切勿升到-13.℃以上。接着将Tint调整到16℃并保持反应30分钟。这一陈化期后，将Tint再调整到-16.5℃。经20分钟通过插管加入异丙基碘(10)(90mL)，维持Tint低于-14℃。完成异丙基碘(iPrI)添加后，Tint稳定在-14.5℃，并搅拌16小时。

16小时后，HPLC分析指示残余起始物质小于3％且de为85.8％。反应器配备有250mL加料漏斗，向其中添加250mL饱和NH₄Cl。快速逐滴添加NH₄Cl且经1.5小时添加饱和溶液，在此期间Tint切勿升到-7.0℃以上。完全中止反应后，使反应器内含物升温到22℃，并搅拌混合物。接着停止搅拌且使各层分离并保持5分钟，随后排出底部水性组分。以先前所提及的方式进行第二次250mL饱和NH₄Cl中止反应。接着用3×200mL2N AcOH酸化甲苯层并通过搅拌、相分离和排出底部水层进行萃取。通过先前所概述的方法，用200mL饱和NaHCO₃进行最后萃取。接着抛光过滤处理后的甲苯层，产生630mL澄清溶液。

在减压(50℃和60毫巴)下将这一甲苯层浓缩到90mL总体积。加入辛烷(90mL)，且在上述条件下将浑浊混合物浓缩到50mL总体积。进行对混合物的辛烷稀释的这一循环(每一循环90mL)，直到通过¹H NMR得知辛烷与甲苯的比率为4∶1。加热混合物到65℃(澄清溶液)，且缓慢冷却到35℃，此时使晶种(50mg)悬浮于混浊溶液中。经2小时使所得浆料冷却到22℃并在N2下保持搅拌13小时。通过加料漏斗再分别加入两份100mL辛烷，且在2.5小时用力搅拌后，过滤浆料。在N₂吹扫下使用室内真空干燥固体16小时。获得淡棕色固体(9.8g，54.1％产率)，99％LCAP，89.1％de。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ：9.61(d，1H)，7.32(comp m，5H)，5.19(m，1H)，1.95(m，1H)，1.50-1.45(comp m，6H)，0.95-0.56(comp m，6H)。应注意：次要异构体也可通过¹H NMR观察。

实例4：制备(S)-5-甲基-2-((S)-1-苯基乙基氨基)-5-丙基噻唑-4(5H)-酮(12)

物质	MW	量	mMol	当量	其它
						5-甲基噻唑啉酮(9)	233.31	26.3g	112.56	1	96.9％de
手性胺(2)	448.64	110.2g	245.6	2	68628-85-2
						正丁基锂(3)	-	181mL	488.7	4	2.7M甲苯
TMEDA(4)	116.21	37mL	245.2	2	d＝0.775g/mL
						正丙基碘(5)	169.99	88mL	900.48	8	d＝1.742g/mL
甲苯	-	160+375mL	-	-	-

程序：使5-甲基噻唑啉酮(9)(26.3g)悬浮于500mL无水甲苯中。在44℃和50毫巴减压下将这一浅色浆料的溶剂蒸馏到160mL总体积。向配备有优莱博LH-50工艺冷却器、N₂管线、热电偶和顶置式搅拌器的3L夹套反应器中加入110.2g手性胺(2)固体。向所述反应器和内含物通入N₂。通过插管将甲苯(375mL)加入经吹扫的反应器中，产生手性胺(2)的澄清溶液。冷却这一溶液到-15℃。通过插管将丁基锂(3)(181mL，2.7M甲苯溶液)转移到连接于反应器的250mL加料漏斗中。经45分钟逐滴添加丁基锂(3)，切勿使Tint升到-11.5℃以上。在Tint恢复为-16.5℃后，通过注射器将TMEDA(4)(37mL)加入反应器中。陈化10分钟后，通过插管逐份加入160mL噻唑啉酮(9)存于甲苯中的浆料，切勿使Tint升到-8.5℃以上。接着将Tint调整到16℃并保持反应50分钟。在这一陈化期后，将Tint再调整到-17.0℃。经20分钟通过插管加入正丙基碘(5)(88mL)，将Tint维持在-14℃以下。完成nPrI添加后，Tint稳定在-14.5℃，并搅拌16小时。

16小时后，HPLC分析指示残余起始物质小于0.5％且de为61.2％。反应器配备有250mL加料漏斗，向其中添加250mL饱和NH₄Cl。快速逐滴添加NH₄Cl且经1.5小时添加所述饱和溶液，在此期间切勿使Tint升到-3.1℃以上。完全中止反应后，使反应器内含物升温到22℃，并搅拌混合物。接着停止搅拌且使各层分离5分钟，随后排出底部水性组分。以上述方式进行第二次250mL饱和NH₄Cl中止反应。接着用3×200mL 2NAcOH酸化甲苯层并通过搅拌、相分离和排出底部水层进行萃取。通过上文概述的方法，用200mL饱和NaHCO₃进行最后萃取。接着精过滤处理后的甲苯层，产生750mL澄清溶液。

在减压(60℃和80毫巴)下将这一甲苯层浓缩到90mL总体积。加入辛烷(90mL)，且在上述条件下将浑浊混合物浓缩到60mL总体积。进行对混合物的辛烷稀释的这一循环(每一循环90mL)，直到通过¹H NMR得知辛烷与甲苯的比率为2∶1。加热甲苯/辛烷溶液(60mL总体积)到70℃，得到澄清溶液。Tint到达53℃后，加入50mg晶种。经20分钟使浆料冷却到33℃，接着经35分钟再加热到70℃。接着经2小时使这一混合物冷却到43.5℃，并经30分钟以快速逐滴添加方式将辛烷(160mL)加入浆料中。接着使浆料冷却到22℃并在N₂下保持搅拌16小时。过滤浆料并在室内真空下在N₂吹扫下干燥4小时，产生12.5g(64.8％产率)淡棕色固体，LCAP为98％，de＝85.7％。¹HNMR[(CD₃)₂SO]δ：9.60(d，1H)，7.33(comp m，5H)，5.19(m，1H)，1.68(m，2H)，1.46-1.43(comp m，7H)，1.06(m，1H)，0.86(comp m，3H)。应注意：次要异构体也可通过¹H NMR观察。

实例5：制备高非对映异构过量的(5S)-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-甲基-5-丙基噻唑-4(5H)-酮(6)

程序：在22℃下，在250mL单颈圆底烧瓶中使20.4g粗5-Me/nPr噻唑啉酮(6)悬浮于100mL无水异丙醇中。向这一浆料中添加甲烷磺酸(14)(5.2mL，1.05当量)，在完成添加后完全溶解固体，得到均匀溶液。经25分钟加热到50℃，保持1小时，接着冷却到22℃并在N2下保持16小时。这一时段后，将仍均匀的溶液转移到装备有顶置式搅拌器和500mL加料漏斗的500mL三颈圆底烧瓶中。逐份添加庚烷(285mL)，随后在冰浴中冷却22℃混合物。10分钟(Tint＝8.2℃)后，在12×浆料的庚烷溶液中添加100mg晶种。保持混合物16小时并使其缓慢升温到22℃，产生浓稠白色浆料。过滤这一浆料并干燥(室内真空/N₂吹扫)5小时，得到10.6g MSA盐(13)，95.1％de，母液de＝-42.7％。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ：¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ：9.36(d，1H)，3.75(m，1H)，2.34(s，3H)，2.24(m，1H)，2.20(m，1H)，1.68(m，3H)，1.47(comp m，8H)，1.12(m，4H)，和0.84ppm(m，3H)。应注意：次要异构体也可通过¹H NMR观察。

向250爱伦美氏烧瓶(Erlenmeyer flask)中添加10.6g 5-Me/nPr噻唑啉酮MSA盐(13)。随后用100mL无水DCM溶解这一固体，产生澄清10×溶液。将NaOH(1N，50mL)加入这一溶液中且用力搅拌20分钟。停止搅拌后，将这一两相系统转移到250mL分液漏斗中，并移除上部水层。对有机层进行三次水洗涤(每次75mL)，最终水层的pH值是6.5-7.0。将DCM层抛光过滤到250mL圆底烧瓶中(总共100mL)，并浓缩到20mL总体积(40℃、60毫巴)。将异丙醇(100mL)加入这一溶液中且将总体积浓缩到20mL。再将20mL IPA加入所述烧瓶中，获得3.75×游离碱的IPA溶液。从40℃蒸发器浴温冷却这一混合物后，沉淀出白色固体。过滤这一物质并干燥，得到5.0g产物，64.7％回收率，99.4％LCAP且95.9％de。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ：9.00(d，1H)，3.75(m，1H)，2.24(m，1H)，2.10(m，1H)，1.68(m，3H)，1.47(comp m，8H)，1.12(m，4H)，和0.84ppm(m，3H)。

实例6：制备高非对映异构过量的(5S)-2-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基氨基)-5-甲基-5-丙基噻唑-4(5H)-酮

程序：在22℃下，在250mL单颈圆底烧瓶中使20.4g粗5-Me/nPr噻唑啉酮(8)悬浮于100mL无水异丙醇中。向这一浓稠珍珠白浆料中添加甲烷磺酸(14)(5.5mL，1.05当量)，在完成添加后完全溶解固体，产生均匀溶液。经15分钟将混合物加热到50℃，保持35分钟，接着冷却到22℃并在N₂下保持16小时。这一时段后，将仍均匀的溶液转移到装备有顶置式搅拌器和500mL加料漏斗的1L三颈圆底烧瓶中。经15分钟逐份添加庚烷(268mL，2×，相对于134mL总IPA溶液)，随后在冰浴中冷却22℃混合物。50分钟后，使混合物升温到22℃，并使浓稠白色浆料陈化16小时。过滤这一浆料并干燥(室内真空/N2吹扫)5小时，得到17.5g MSA盐(15)，73.0％产率，99.1％纯度，82.2％de。¹HNMR[(CD₃)₂SO]δ：9.40(d，1H)，6.21(m，1H)，6.09(m，1H)，3.74(m，1H)，2.87(m，1H)，2.81(m，1H)，2.31(s，3H)，1.54(comp m，10H)，1.04(m，1H)，和0.86ppm(m，3H)。

向500爱伦美氏烧瓶中添加17.5g 5-Me/nPr噻唑啉酮MSA盐(15)。随后使这一固体悬浮于175mL无水DCM中，得到浆料。将氢氧化钠(1M，88mL)加入所述浆料中并用力搅拌这一两相混合物16小时。这一时段后，将两相混合物转移到1L分液漏斗中，进行5分钟相分离。从有机相中排出碱性水层，随后对DCM层进行3次130mL H₂O洗涤。最终水溶液的pH值为7.0。抛光过滤DCM层并浓缩到20mL总体积。加入IPA(3.75×，总共65mL)且将整个混合物浓缩到20mL总体积(40℃、60毫巴)。再加入105mL IPA且将这一溶液浓缩到65mL总体积(3.75×，IPA)。接着将这一混合物加热到70℃，接着缓慢冷却到0℃。当Tint为66℃时，经5分钟逐份加入水(52mL)。当Tint＝30.0℃时，得到白色浆料。在22℃下在N₂下搅拌这一白色浆料16小时。这一时段后，在0℃下冷却所述浆料，过滤，并用70mL 60∶40H₂O∶IPA溶液洗涤。在N₂吹扫下在中等孔隙率玻璃料上干燥固体4小时，得到9.4g(73％回收率)白色固体，89％LCAP，93.1％de。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ：9.26(d，1H)，6.21(m，1H)，6.09(m，1H)，3.75(m，1H)，2.86(s，1H)，2.80(s，1H)，1.54(comp m，10H)，1.04(m，1H)，和0.86ppm(m，3H)。应注意：次要异构体也可通过¹H NMR观察。

实例7：制备高非对映异构过量的(5S)-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-异丙基-5-甲基噻唑-4(5H)-酮(19)。

步骤1：

如“装置”章节(上文)中所述，组装20L反应器并放在氮气吹扫下。将(S)-外-2-降冰片基硫脲(16)(801.4g)加入所述反应器中，随后加入3.0L无水乙醇。开始搅拌(142RPM)并随后通过量筒添加2-溴丙酸(17)(509mL)。用400mL无水乙醇冲洗所述量筒并将洗液转移到反应器中。接着加入乙酸钠(965.7g)并随后最后加入1.4L无水乙醇。将反应混合物加热到80℃并在这一温度下陈化3小时，随后冷却到22℃。添加去离子水(13L)并产生少量放热。使混合物恢复到22℃并陈化12小时。通过中等孔隙率烧结玻璃漏斗过滤所得悬浮液。应注意：在这一阶段，在过滤期间将粗物质和与234g硫脲平行反应所得的粗产物合并。由于20L反应器的容量限度，因此这是有必要的。

用去离子水(2L)将残留于反应器中的固体冲洗到漏斗中并用1L去离子水洗涤滤饼。在滤纸上风干固体3小时，接着转移到干燥皿中并在50℃和15托(torr)下干燥，直到TGA分析指示水含量小于3.0％。记录干重(1311g)并将固体转移到干净的20L夹套反应器中。添加MTBE(5.9L)并开始搅拌(120RPM)。将浆料加热到50℃并在这一温度下陈化2小时。接着使混合物冷却到22℃并通过中等孔隙率烧结玻璃漏斗过滤。用MTBE洗涤所收集的固体两次(每次洗涤500mL)并在漏斗上风干1小时。将物质转移到干燥皿中并在50℃和15托下干燥，直到TGA分析记录到水含量小于1.0％。包装干燥固体(分离出1240g，91％产率，＞98A％)。

步骤2：不对称烷基化

将20L反应器放在氮气吹扫下。将(R，R)-手性胺(2)(1761.2g)加入所述反应器中。随后氮气吹扫15分钟。接着加入无水甲苯(6.0L)且开始搅拌。使反应混合物在氮气吹扫下再搅拌15分钟，随后使反应混合物冷却到-5℃。向3L滴液漏斗中加入正丁基锂(3)溶液(2.9L)。达到-5℃的内部温度后，开始逐滴添加正丁基锂，从而确保内部温度不升到0℃以上。使反应混合物冷却到-15℃并陈化30分钟。接着通过插管添加TMEDA(4)(592mL)。在另一个5L三颈圆底烧瓶中，在氮气吹扫下，用无水甲苯(1.6L)将5-甲基噻唑啉酮(18)(400g)制成浆料并保持15分钟。通过插管将所得浆料逐份加入反应器中，调整添加速率和夹套温度以维持内部温度低于0℃。用甲苯(2×450mL)冲洗用于制备基质浆料的圆底烧瓶并将洗液加入反应器中。使反应混合物升温到22℃并在这一温度下陈化30分钟。接着使混合物再冷却到-15℃。通过插管以使得维持温度低于-12.5℃的速率加入异丙基碘(10)(1.42L)，按需要调整夹套温度以控制所产生的放热。在完成异丙基碘添加后20分钟，获得分析样品(根据分析章节中的样品制备方案)。

使反应混合物在-15℃下陈化直到获得大于93％的转化率，接着通过逐滴添加饱和NH₄Cl溶液中止反应，再次调整添加速率和夹套温度以控制所产生的放热。使反应混合物升温到室温并停止搅拌。使各相分离(至少20分钟)并排出下部水层。添加3.0L饱和NH₄Cl溶液且搅拌混合物20分钟。使各相分离且排出下部水层。将乙酸溶液(2M，3.3L)加入反应器中，并搅拌混合物20分钟。使各相分离且排出下部水层。重复这一乙酸洗涤。

将盐水(3.3L)加入反应器中，并搅拌混合物20分钟。使各相分离且排出下部水相。将饱和NaHCO₃溶液(3.3L)缓慢加入反应器中，同时搅拌20分钟。使各相分离(至少20分钟)并排出下部水相。再加入NaHCO₃(3.3L)并排出下部水相。再次将盐水(3.3L)加入反应器中，并搅拌混合物20分钟。使各相分离且排出下部水相。

通过真空蒸馏将200mL粗甲苯溶液样品减少到30mL最终体积。接着将所得悬浮液维持在60℃的温度下。向所述悬浮液中添加100mL庚烷，同时维持温度高于55℃。完成庚烷添加后，经1小时使悬浮液冷却到5℃。将批料保持在5℃下90分钟。接着通过中等多孔玻璃过滤器过滤固体且用最少量(15mL)的冷庚烷(5℃)洗涤滤饼。在55℃真空烘箱中干燥固体16小时。分离出5.25g固体(67.7％产率)。

步骤3(形成MSA盐)

将2L三颈圆底烧瓶放在N₂吹扫下。接着加入粗烷基化产物(19)(84％de；225g)，随后加入异丙醇(1125mL，5体积)。进行搅拌，接着通过加料漏斗加入甲烷磺酸(14)(57.5mL)。将反应混合物加热到50℃并陈化1小时。接着使反应器内含物冷却到18-25℃并陈化1.5小时。接着通过用布氏漏斗(Buchner funnel)过滤来分离固体。使用另一份异丙醇(338mL，1.5体积)从2L圆底烧瓶中冲洗任何残留固体物质。使湿滤饼在漏斗上干燥至少1小时。接着将固体物质转移到干燥皿中并放在50℃真空烘箱中16小时。获得272.2g(88.9％未校正产率，95.98％de)干化合物(20)。

步骤4(形成游离碱(Free basing))：

在配备有机械搅拌器和氮气入口的1000mL三颈圆底烧瓶中，向40g含MSA盐(20)的DCM(10×，400mL)悬浮液中添加5×1N NaOH(200mL)。搅拌这一混合物1小时并转移到分液漏斗中。使各层沉降15分钟，接着分离。接着用5体积DI水洗涤有机层，直到水层的pH值呈中性。通过中等多孔玻璃过滤器过滤有机层(DCM)，随后进行溶剂更换。

进行常压蒸馏以将DCM的体积减少到3.75×(150mL)水平。此时，将IPA(3.75×；150mL)引入烧瓶中且继续常压蒸馏直到批料体积再次达到3.75×(150mL)。再将3.75×(150mL)IPA引入烧瓶中且持续蒸馏直到批料的最终体积为3.75×(150mL)。在这一阶段期间，批料温度等于IPA的沸点(约82℃)。以使得温度维持高于70℃的速率向热的产物的IPA溶液(75±5℃)中添加水(3次；120mL)。经超过1小时使混合物冷却到5℃并保持75分钟。过滤固体，并用最少量(约2×)的冷(5℃)IPA/水混合物(40/60)洗涤。在55℃真空烘箱中干燥固体17小时。分离出27.97g产物(19)(95.1％未校正产率；99.76％de)。

实例8：制备高非对映异构过量的(5S)-2-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基氨基)-5-异丙基-5-甲基噻唑-4(5H)-酮(23)。

步骤1：

将20L反应器放在氮气吹扫下。将(S)-外-2-降冰片烯基硫脲(21)(587g)加入反应器中，随后加入2.97L无水乙醇。开始搅拌，随后通过量筒添加2-溴丙酸(17)(377mL)。接着加入乙酸钠(715g)。将反应混合物加热到80℃并在这一温度下陈化4小时，随后冷却到22℃。添加去离子水(9L)并产生少量放热。使混合物恢复到22℃并陈化12小时。通过中等孔隙率烧结玻璃漏斗过滤所得悬浮液。用去离子水(1.5L)将残留于反应器中的固体冲洗到漏斗中并用0.5L去离子水洗涤滤饼。在滤纸上风干固体3小时，接着转移到干燥皿中并在50℃和3-30托下干燥，直到TGA分析指示水含量小于3.0％。记录干重(728.9g，94％产率)。

步骤2：不对称烷基化

如上所述将20L反应器放在氮气吹扫下。将(R，R)-手性胺(2)胺(1610g)加入反应器中。随后氮气吹扫50分钟。接着加入无水甲苯(5.42L)且开始搅拌。使反应混合物在氮气吹扫下再搅拌10分钟，随后经45分钟使反应混合物冷却到-7.5℃。向滴液漏斗中加入正丁基锂(3)溶液(2.66L)，且开始逐滴添加正丁基锂。在这一添加期间，调整添加速率和夹套温度以确保内部温度不升到0℃以上。添加完成后，用通过插管从高密封瓶中的甲苯转移的无水甲苯(100mL)冲洗滴液漏斗。使反应混合物冷却到-15℃，接着通过插管添加TMEDA(4)(540mL)。在另一个5L三颈圆底烧瓶中，在氮气吹扫下，用无水甲苯(1.45L)将5-甲基噻唑啉酮(22)(361.6g)制成浆料并保持30分钟。通过插管将所得浆料逐份加入反应器中，调整添加速率和夹套温度以维持内部温度低于0℃。用甲苯(2×468mL)冲洗用于制备基质浆料的圆底烧瓶并将洗液加入反应器中。

经1.5小时使反应混合物升温到15℃，并在这一温度下陈化30分钟(冷却器设定为22℃，最高温度＝20℃)。接着经1小时使混合物再冷却到-15℃。通过插管以可将温度维持在-12.5℃以下的速率加入2-碘丙烷(10)(1.3L)，按需要调整夹套温度以控制所产生的放热。

使反应混合物在-15℃下陈化直到获得大于93％的转化率，接着通过逐滴添加饱和NH₄Cl溶液(3.62L)中止反应，再次调整添加速率和夹套温度以控制所产生的放热。使反应混合物升温到室温并停止搅拌。使各相分离且排出下部水层。添加4.82L饱和NH₄Cl溶液且搅拌混合物20分钟。使各相分离且排出下部水层。将乙酸溶液(2M，3L)加入反应器中，并搅拌混合物30分钟。使各相分离且排出下部水层。重复这一乙酸洗涤。将饱和NaHCO₃溶液(3L)缓慢加入反应器中，同时搅拌20分钟。使各相分离(至少20分钟)。排出下部水相。将水(3L)缓慢加入反应器中，同时搅拌20分钟。使各相分离且排出下部水相。

将甲苯层溶剂交换于辛烷中，溶剂的最终比率为约20∶1的辛烷∶甲苯。进行蒸馏，其中内部温度在19℃-54℃范围内，且压力在40-275托范围内。达到所需溶剂比率后，最终体积为3.9L，通过中等孔隙率烧结玻璃漏斗过滤浆料，用两份辛烷(总共1400mL)冲洗。在滤纸上干燥固体1-1.5小时，接着转移到干燥皿中并在45-55℃、3-30托真空烘箱中干燥18-42小时。获得370g白色固体，产率为86％，80.5％de。

步骤3(形成MSA盐)：

将5L反应器放在N₂(g)氛围下。接着加入烷基化产物(23)(80.5％de；303.3g)，随后加入异丙醇(1820mL，6体积)。进行搅拌，接着通过加料漏斗加入甲烷磺酸(14)(78.2mL)。将反应混合物加热到50℃并陈化1小时。接着使反应器内含物冷却到20-24℃并陈化1.5小时。接着通过使用2L中等孔隙率烧结玻璃漏斗过滤来分离固体。再使用两份异丙醇(2×303mL，总共2体积)从5L反应器中冲洗任何残留固体物质。使湿滤饼在漏斗上干燥至少1小时。接着将固体物质转移到干燥皿中且放在50℃、3-30托真空烘箱中16小时。获得367.4g(88.9％未校正产率，96.8％de)干化合物。

将分离的固体(367.4g)再加入反应器中，随后加入异丙醇(1886mL)。进行搅拌且经105分钟将反应器内含物加热到50℃。在这一温度下陈化混合物23小时。接着经2小时使其冷却到20-24℃并再陈化3小时。通过使用8L中等孔隙率烧结玻璃漏斗过滤来分离固体。再使用一份异丙醇(2×269mL)冲洗湿滤饼。使固体物质在漏斗上干燥至少1小时。接着将其转移到干燥皿中并放在50℃真空烘箱中16小时。获得357.2g(97.2％产率，99.3％de)干化合物。

步骤4(形成游离碱)：

将20L反应器放在氮气吹扫下。向反应器中加入甲烷磺酸盐(24)(598.6g)和5.73L二氯甲烷。开始搅拌且经10分钟将2.86L 1N氢氧化钠添加到悬浮液中，使得温度从18.1℃升到21.6℃。搅拌这一混合物1小时，接着停止，并使各层沉降。排出下部有机层。接着排出上部水层(pH＝14)。将有机层放回反应器中进行水洗涤。向反应器中加入2.86L DI水并搅拌这一两相混合物15分钟。接着停止搅拌并使各层沉降。排出下部有机层。接着排出上部水层(pH＝10)。重复水洗涤一次，使得pH值为7。通过中等孔隙率烧结玻璃漏斗过滤最终有机层并将其放回配备有蒸馏器的干净的20L反应器中。

进行真空蒸馏以使体积从7.8L减少到4.0L(6.7×)。温度范围为11℃到40℃，且压力范围为80-180托。当达到4.0L体积时，添加4.0L IPA且重复真空蒸馏直到达到3.0L体积(6.8体积)，并且检测不到DCM含量。此时，经2小时使溶液升温到60℃，接着经10分钟添加2420L DI水，使得温度下降8℃。接着冷却器匀变到35℃，且当内部温度达到41℃时，再添加580mL DI水(总共水＝6.8体积，IPA∶水＝1∶1)。经1小时，溶液温度匀变降到0℃-3℃，接着通过8L中等孔隙率烧结玻璃漏斗过滤溶液。用880mL(2次)70∶30水∶IPA混合物冲洗固体。将所得物质转移到干燥皿中且放在50℃、3-30托真空烘箱中16小时。获得392.3g(89.3％产率，99.3％de)白色固体(23)。

实例9：制备(R)-丙-1，3-二基双(((R)-1-苯基-2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)锂(25)

本文所述的其它手性碱可易于通过类似于以上方案中所示的方法的程序来制备。

实例10：制备(5S)-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-异丙基-5-甲基噻唑-4(5H)-酮的一锅法烷基化反应

向配备有顶置式搅拌器和热电偶的250mL三颈圆底烧瓶中加入5-甲基噻唑啉酮(2g，8.92mmol，1当量)

和胺(8.8g，19.6mmol，2.2当量)

用隔板盖住一个颈，且插入连接于氮气和真空源的针。将烧瓶排空并用氮气回填。通过注射器将甲苯(40mL，20体积，奥尔德里奇(Aldrich)高密封)加入烧瓶中。开始搅拌，并在正压氮气下在隔板中插入针以吹洗氛围。通过注射器添加TMEDA(2.96mL，19.6mmol，2.2当量)，且吹洗氛围5分钟。使溶液冷却到-15℃(+/-5℃)，且经35分钟通过注射器添加正丁基锂(2.6M甲苯溶液)(15.1mL，39.2mmol，4.4当量)。温度不超过-15℃(+/-5℃)。经30分钟使反应锅升温到22℃(+/-3℃)，接着保持90分钟。此时，使反应物冷却到0℃(+/-3℃)并经15分钟添加2-碘丙烷(7.14mL，71.4mmol，8.0当量)。观察到约4℃的少量潜伏放热。经1-2小时使反应物升温到22℃，接着再在22℃下保持16小时。经30分钟通过注射器逐滴添加饱和氯化铵水溶液(16mL，8体积)，从而中止反应。将反应混合物添加到分液漏斗中并分离两个层。发现上部有机层含有1.86g、78％测定产率(未校正)的(5S)-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-异丙基-5-甲基噻唑-4(5H)-酮(立体选择性为87∶13)和110mg、5.5％的起始物质。这一反应流可以与双锅烷基化反应相同的方式处理。

实例11：使用(+)-麻黄素盐酸盐的单锅不对称烷基化

A.使用2.5M正丁基锂的己烷溶液

向配备有顶置式搅拌器和连接于加料漏斗的5孔盖、氮气入口和热电偶的5L反应器中加入5-甲基噻唑啉酮(95.5g，0.426mol，1.0当量)

和(1S，2R)-(+)-麻黄素盐酸盐(103.1g，0.511mol，1.2当量)

通过将氮气吹入入口接头中，接着穿过所连接的出口接头离开，用氮气吹洗反应器45分钟。通过插管添加Me-THF(573mL，493g，6体积)，且再吹洗反应器30分钟。去除氮气出口接头以使得反应器在氮气层下方，接着使反应器冷却到-15℃(+/-3℃)。通过插管将2.5M正丁基锂的己烷溶液(0.815L，2.04mol，4.8当量)加入加料漏斗中。连接于反应器的冷却器设定为-30℃，且经2小时将丁基锂逐滴添加到反应器中以使得内部温度不超过-9℃。完成添加后，经1小时使反应器升温到22℃(+/-3℃)并在这一温度下保持30分钟。此时，开始从惰性圆底烧瓶逐份添加2-碘丙烷(341mL，3.41mol，8.0当量)。添加10分钟，冷却器设定为10℃以吸收少量放热，使温度达到26℃。整个添加耗时25分钟，且冷却器再设定为22℃。在22℃下搅拌这一反应混合物16小时，且通过HPLC分析等分试样，揭露转化率大于99％和77∶23dr。冷却器设定为10℃，且经45分钟通过加料漏斗逐滴添加硫酸(1.05M，907mL，9.5体积)。冷却器再设定为22℃，并且搅拌这一混合物1小时。添加二氯甲烷(478mL，5体积)和水(287mL，3体积)并搅拌10分钟。分离后，排出下部水层(1.4Kg)，通过HPLC分析，并发现含有45g麻黄素(54％)。将单水合硫酸氢钠(20w/v％，907mL，9.5体积)添加到反应器中并搅拌两个层30分钟。排出下部水层(1Kg)，通过HPLC分析，并发现含有19g(23％)麻黄素。

排出有机物(2.2Kg)，通过HPLC分析，并且发现含有所需(5S)-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-异丙基-5-甲基噻唑-4(5H)-酮(101g，89％，77∶23dr)和(+)-麻黄素(2.9g，3％)。需要时此处可再合并单水合硫酸氢钠(20w/v％，907mL，9.5体积)洗涤，以去除过量麻黄素。将有机物放回反应器中且用碳酸氢钠(饱和水溶液)(907mL，9.5体积)洗涤，排出各层，并以类似于以上实例7的步骤3和4的方式使有机物形成盐和游离碱以分离产物。

B.使用6.6M正己基锂的己烷溶液

向配备有热电偶的100mL圆底烧瓶中加入5-甲基噻唑啉酮(5g，22.3mmol，1.0当量)

和(1S，2R)-(+)-麻黄素盐酸盐(5.4g，26.7mmol，1.2当量)。加隔板以密封烧瓶，接着将其排空并用氮气(g)回填。通过注射器添加Me-THF(30mL，6体积)，并使烧瓶冷却到-15℃(+/-3℃)。经20分钟通过注射器将正己基锂的己烷溶液(6.6M，16.2mL，107mmol，4.8当量)逐滴添加到烧瓶中，以使得内部温度不超过-15℃(+/-3℃)。经30分钟使烧瓶升温到22℃(+/-3℃)并且在所述温度下保持45分钟。在22℃(+/-3℃)下经5分钟将2-碘丙烷(17.8mL，178mmol，8.0当量)添加到烧瓶中，并且观察到少量潜伏放热，达到26℃。在22℃(+/-3℃)下搅拌这一反应混合物16小时，接着经90分钟将硫酸(1.05M，47mL，9.5体积)逐滴添加到反应混合物中。在这一添加期间，内部温度不超过26℃。将二氯甲烷(15mL，3体积)和水(10mL，2体积)添加到反应混合物中并搅拌以溶解沉淀物。将各层转移到分液漏斗中并排出下部水层(70g)，通过HPLC分析，并发现含有麻黄素(3.5g，80％)。用单水合硫酸氢钠(20w/v％，47mL，9.5体积)洗涤有机层并使各层分离。排出下部水层(56g)，通过HPLC分析，并发现含有麻黄素(800mg，18％)和(5S)-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-异丙基-5-甲基噻唑-4(5H)-酮和其外消旋体(28mg，0.5％)。

排出有机层(89g)，通过HPLC分析，并发现含有(5S)-2-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-异丙基-5-甲基噻唑-4(5H)-酮(5.1g，85％，76∶24dr)。需要时此处可再合并单水合硫酸氢钠(20w/v％，47mL，9.5体积)洗涤，以去除过量麻黄素。将有机物放回分液漏斗中并用碳酸氢钠(饱和水溶液)(47mL，9.5体积)洗涤。缓慢分离两个层，且再添加盐水(3体积)以辅助分离。最后，分离各层并排出。